Estrategias nutricionales para modular la microbiota intestinal en la enfermedad celíaca

FACULTADE DE CIENCIAS GRAO EN NUTRICIÓN HUMANA E DIETÉTICA D.ª Oriana Hernandez Aguilar ESTRATEGIAS NUTRICIONALES PARA MODULAR LA MICROBIOTA INTESTINAL EN LA ENFERMEDAD CELÍACA Traballo Fin de Grao Julio 2024 ÍNDICE RESUMEN .................................................................................................................... 3 ABREVIATURAS ......................................................................................................... 6 1. INTRODUCCIÓN ................................................................................................... 7 1.2 INCIDENCIA, CLASIFICACIÓN Y DIAGNÓSTICO DE LA ENFERMEDAD CELÍACA ......................................................................................................... 10 1.3 ABORDAJE DE LA ENFERMEDAD: DIETA LIBRE DE GLUTEN .................. 15 1.4 MICROBIOTA INTESTINAL EN LA ENFERMEDAD CELÍACA ...................... 16 2. OBJETIVOS .......................................................................................................... 19 3. METODOLOGÍA .................................................................................................... 20 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN .............................................................................. 22 4.1 DIGESTIÓN DEL GLUTEN Y SUS EFECTOS EN LA MUCOSA INTESTINAL EN INDIVIDUOS GENÉTICAMENTE PREDISPUESTOS .......................................... 22 4.2 ALTERACIÓN DE LA MICROBIOTA INTESTINAL EN LA ENFERMEDAD CELÍACA ............................................................................................................... 25 4.3 ALTERNATIVAS DE TRATAMIENTO: ESTRATEGIAS DE MODULACIÓN DE LA MICROBIOTA ........................................................................................................ 28 4.3.1 USO DE PROBIÓTICOS ........................................................................ 29 4.3.2 USO DE PREBIÓTICOS ......................................................................... 35 4.3.3 USO DE SIMBIÓTICOS .......................................................................... 37 4.3.4 TRANSPLANTE FECAL EN PACIENTES CON EC ............................... 38 5. CONCLUSIONES .................................................................................................. 39 6. BIBLIOGRAFÍA ..................................................................................................... 40 3 RESUMEN La celiaquía es una enfermedad gastrointestinal crónica inflamatoria desencadenada por la presencia de gluten en la dieta y múltiples interacciones inmunológicas y medioambientales, en individuos con predisposición genética. Actualmente, el único tratamiento para la enfermedad celíaca es seguir una dieta sin gluten, lo que ayuda a regenerar la mucosa intestinal. Gracias al avance en los últimos años se ha podido profundizar en el conocimiento de la microbiota intestinal, no solo acerca de su composición sino también de su actividad metabólica, confirmándose que desempeña un papel de gran relevancia en la fisiología humana y que su alteración se ha relacionado con diferentes patologías, estando entre ellas la enfermedad celíaca. En este trabajo de fin de grado se ha querido hacer una revisión bibliográfica de la literatura científica más reciente acerca de la alteración de la microbiota en individuos celíacos y la posibilidad de plantear la modulación de esta microbiota como arma terapéutica para disminuir la sintomatología en estos pacientes. Los resultados obtenidos revelan diferencias relevantes en la composición de la microbiota intestinal entre individuos con enfermedad celíaca y aquellos sin la enfermedad. Estas diferencias sugieren que la disbiosis, o desequilibrio microbiano, podría contribuir a la patogénesis de la enfermedad celíaca y a la persistencia de los síntomas incluso en pacientes que siguen una dieta sin gluten. Palabras clave: enfermedad celíaca, microbiota intestinal, probióticos, prebióticos, dieta libre de gluten. 4 RESUMO A enfermidade celíaca é unha enfermidade gastrointestinal inflamatoria crónica desencadeada pola presenza de glute na dieta e por múltiples interaccións inmunolóxicas e ambientais, en individuos con predisposición xenética. Actualmente, o único tratamento para a enfermidade celíaca é unha dieta sen glute, que axuda a restaurar a mucosa intestinal. Grazas ás últimas técnicas de análise, nos últimos anos hubo un avance crecente en canto á composición e actividade da microbiota intestinal, que ten un papel moi relevante na fisioloxía humana e a súa alteración relacionouse con diversas enfermidades inflamatorias do intestino. incluída a enfermidade celíaca. Nesta revisión bibliográfica recóllese información dos últimos anos, onde os pacientes con enfermidade celíaca presentaron unha microbiota modificada, caracterizada por un aumento das bacterias totais e unha diminución das bacterias beneficiosas fronte ás daniñas. Así mesmo, destaca a relevancia de modular a microbiota intestinal como arma terapéutica para reducir os síntomas nestes pacientes. Os resultados obtidos revelan diferenzas relevantes na composición da microbiota intestinal entre os individuos celíacos e os que non teñen a enfermidade. Estas diferenzas suxiren que a disbiose, ou desequilibrio microbiano, pode contribuír á patoxénese da enfermidade celíaca e á persistencia dos síntomas mesmo en pacientes que seguen unha dieta sen glute. Palabras chave: enfermidade celíaca,microbiota intestinal, probióticos, prebióticos, dieta sen glute. 5 ABTRACT Celiac disease is a chronic inflammatory gastrointestinal disease triggered by the presence of gluten in the diet and multiple immunological and environmental interactions, in individuals with a genetic predisposition. Currently, the sole treatment for celiac disease is adhering to a gluten-free diet, which aids in the healing of the intestinal mucosa. Thanks to the latest analysis techniques, in recent years there has been growing progress regarding the composition and activity of the intestinal microbiota, which plays a highly relevant role in human physiology and its alteration has been related to a variety of diseases. inflammatory bowel diseases, including celiac disease. In this bibliographic review, information from recent years is collected, where patients with celiac disease have shown a modified microbiota, characterized by an increase in total bacteria and a decrease in beneficial bacteria compared to harmful ones. Likewise, the relevance of modulating the intestinal microbiota as a therapeutic weapon to reduce symptoms in these patients is highlighted. The results obtained reveal significant differences in the composition of the intestinal microbiota between individuals with celiac disease and those without it. These differences suggest that dysbiosis, or microbial imbalance, could contribute to the pathogenesis of celiac disease and the persistence of symptoms even in patients following a gluten-free diet. Keywords: celiac disease; gut microbiota; probiotics; prebiotics; gluten free diet. 6 ABREVIATURAS EC: Enfermedad Celíaca. IgA: Inmonuglobulina A. IgG: Inmunoglobulina G. GFD: Dieta Libre de Gluten (del inglés Gluten Free Diet). DMO: Densidad Mineral Ósea. (solo lo uso una vez y lo defino, es necesario)? TGA: Anti-transglutaminasa tipo 2. EMA: Anticuerpos antiendomisio (del inglés Anti-Endomysial Antibody). Ratio V/C: número de vellosidades por cripta. tTG: Transglutaminasa Tisular. APC: Células Presentadoras de Antígenos (del inglés Antigen-presenting cells). MHC II: Complejo Mayor de Histocompatibilidad de clase II. (HLA)-DQ2: Antígeno leucocitario humano o genes HLA-DQ8. Th1; Th2: Células T colaboradoras. CTL: Linfocitos T citotóxicos. NK: Células asesinas naturales (del inglés Natural Killer). WA: Alergia al Trigo (del inglés Wheat Allergy). TGI: Tracto Gastro Intestinal. SIBO: Sobrecrecimiento Bacteriano Intestinal. OMS: Organización Mundial de la Salud. IL-10: Interleucina-10. TNF- a : Factor de Necrosis Tumoral alfa (del inglés. Tumor Necrosis Factor alpha). 7 1. INTRODUCCIÓN En los últimos años, la enfermedad celíaca (EC) y los trastornos relacionados con el gluten han generado mucha polémica ya que es una patología cuya prevalencia a nivel mundial ha aumentado en los últimos 20 años, siendo en Europa del orden entre 1 de cada 100 individuos (Lohi et al., 2007) A menudo se utilizan términos de forma equívoca para referirse a estas patologías, dado que las condiciones son similares entre ellas y los síntomas muy heterogéneos (Jansson-Knodell y Rubio-Tapia, 2024). Por ello, para ofrecer el tratamiento adecuado, es crucial distinguir entre todas las patologías asociadas con el gluten y aprender a reconocer cada una de ellas (Jansson-Knodell y Rubio-Tapia, 2024) 1.1. ENFERMEDAD CELIACA Y TRASTORNOS RELACIONADOS CON EL GLUTEN La Sociedad Española de Gastroenterología Hepatología y Nutrición Pediátrica (SEGHNP) define la EC como un trastorno crónico del sistema inmunológico que ocasiona una intolerancia permanente al gluten, proteína que se encuentra de forma habitual en la composición de algunos cereales como el trigo, centeno, cebada, avena y derivados. Esta enfermedad es muy frecuente, en Europa se estima que afecta a al menos 1 persona de cada 100 (Vecino López y Castro Millán, 2020) Al ser un trastorno crónico inmunológico los pacientes presentan anticuerpos específicos frente al gluten (anticuerpos IgA antitransglutaminasa 2 y anti-endomisio) y evidencia de atrofia de las vellosidades en una biopsia del intestino delgado, siendo esto la principal diferencia con el resto de condiciones asociadas al gluten (Catassi et al., 2022) Puede manifestarse en niños y adultos de diversas maneras. La mayoría de los pacientes presenta signos de malnutrición, baja estatura y pérdida de peso, o síntomas como dolor abdominal, diarrea crónica y náuseas. Entre las manifestaciones extraintestinales se encuentran la dermatitis herpetiforme, déficit de vitaminas, anemia ferropénica, estomatitis aftosa, niveles elevados de aminotransferasas y manifestaciones neurológicas como ataxia o convulsiones (Cortés et al., 2022). 8 El consenso de expertos, definió el término “trastornos relacionados con el gluten” como todas las enfermedades precipitadas por la exposición al gluten en la dieta y rechaza el uso de intolerancia o sensibilidad al gluten como sinónimo de la enfermedad celíaca (Ludvigsson et al., 2013) En su lugar, define la sensibilidad al gluten no celíaca como un conjunto de manifestaciones, ya sean inmunológicas, morfológicas o sintomáticas que surge de ingestión de gluten en pacientes en los que se ha descartado la enfermedad celíaca (Ludvigsson et al., 2013) A diferencia de la enfermedad celíaca, las personas con sensibilidad al gluten no celíaca pueden mostrar signos de una respuesta inmune innata, pero no presentan aumentos en los anticuerpos específicos de la celiaquía ni en la enteropatía. Además de ser una condición diferente de la alergia al trigo, mediada por inmunoglobulinas E (Ig-E) (Jansson- Knodell y Rubio-Tapia, 2024) Algunas veces, se puede confundir la EC con sensibilidad al gluten no celíaca debido a que esta última puede dar lugar a síntomas gastrointestinales y extra gastrointestinales parecidos a la EC (Ludvigsson et al., 2013) Para distinguir entre ambas, el consenso formado por expertos en gastroenterología, histopatología, pediatría, neurología y dermatología procedentes de diferentes países recomienda una evaluación sistemática, análisis de estudios en el que se recopila toda la información generada por investigaciones clínicas de un tema determinado (Clínica Universidad de Navarra, 2023) para excluir la enfermedad celiaca y otras afecciones inflamatorias. Estableciendo como principal diferencia la falta de predisposición genética y anticuerpos en la sensibilidad al gluten no celíaca (Ludvigsson et al., 2013). Es crucial diferenciar entre ambas patologías, ya que esto determina el tratamiento a largo plazo y el manejo de los pacientes. Cabe destacar que la sensibilidad al gluten no celíaca se ha descrito como una condición transitoria. En pacientes con esta condición, los expertos recomiendan una dieta libre de gluten (GFD) de 12 a 24 meses antes de reevaluar 9 la intolerancia al gluten, mientras que en aquellos diagnosticados con EC llevarán de por vida una dieta exenta de gluten (Cortés et al., 2022) Por último, la alergia al trigo se caracteriza por una respuesta mediada por IgE a las proteínas del trigo. Esta reacción puede desencadenarse tanto por la ingestión (alergia alimentaria) como por la inhalación (alergia respiratoria, “asma del panadero” o anafilaxia inducida por el ejercicio dependiente del trigo) (Jansson-Knodell y Rubio-Tapia, 2024) Produciendo, en todos los casos, síntomas típicos de alergia en la piel o anafilaxia como por ejemplo urticaria, erupciones cutáneas, angioedema, problemas gastrointestinales (dolor abdominal y vómitos), síntomas respiratorios, rinitis alérgica, asma y, en ciertos casos, anafilaxia. La aparición de estos síntomas es generalmente inmediata y puede durar desde unos minutos hasta tres horas tras la exposición al trigo (Jansson-Knodell y Rubio-Tapia, 2024) (véase Figura 1). Figura 1. Síntomas asociados a las diferentes patologías relacionadas con el gluten. Adaptado de Jansson-Knodell y Rubio-Tapia (2024) 16 Según lo mencionado anteriormente, son múltiples los factores implicados en la EC, y los estudios muestran que, una dieta sin gluten mejora las lesiones de la mucosa en pacientes con enfermedad celíaca, sin embargo, no corrige la respuesta inmune intestinal (Mandile et al., 2022) Las observaciones mencionadas indican que otros factores patogénicos están implicados en la aparición de la enfermedad (Sacchetti y Nardelli, 2020). Algunos estudios han encontrado disbiosis intestinal en adultos y/o niños con enfermedad celíaca, pero no en los controles sanos, lo que sugiere que el microbioma intestinal es un factor adicional que contribuye a la patogénesis de la enfermedad celíaca (Sacchetti y Nardelli, 2020) 1.4 MICROBIOTA INTESTINAL EN LA ENFERMEDAD CELÍACA El organismo humano está habitado por múltiples microorganismos que abarca bacterias, virus, arqueas, eucariotas, protozoos y su genoma colectivo “microbioma”, siendo mayoritariamente bacterias que superan en número a las propias células humanas en gran medida (Sacchetti y Nardelli, 2020) Cada persona tiene una microbiota intestinal única que cumple funciones importantes como el metabolismo de nutrientes, el mantenimiento de la barrera mucosa intestinal, la regulación del sistema inmunitario y la protección contra patógenos. Esta microbiota está formada por distintas especies de bacterias, clasificadas por género, familia, orden y filo. La composición de la microbiota intestinal se establece en los primeros años de vida, influenciada por factores como la gestación, el tipo de parto, la alimentación con leche, el período de destete y el uso de antibióticos (Rinninella et al., 2019) La microbiota intestinal es un factor clave para la salud general del individuo, y la dieta es fundamental en la modulación de su composición y función, afectando la homeostasis inmunológica y la regulación metabólica. La alteración de la microbiota da lugar a disbiosis, caracterizada por la modificación de las comunidades constituyentes, afectando su variabilidad y equilibrio (Bascuñán et al., 2020) 17 La barrera intestinal, siendo la superficie más extensa en contacto con el medio ambiente, está compuesta no solo por una barrera anatómica como los enterocitos, sino también por el mucus, las enzimas digestivas, el sistema inmunológico, el sistema nervioso entérico y la microbiota intestinal (Caio et al., 2020) Dicha microbiota, se refiere a la comunidad de microorganismos que habitan a lo largo de todo el tracto gastrointestinal (TGI) con un gradiente de concentración cráneo-caudal, encontrándose en el colon la mayor concentración de bacterias. El microbioma alberga aproximadamente 3 millones de genes que generan una gran variedad de metabolitos, en contraste con los aproximadamente 23 mil genes que constituyen el genoma. (Caio et al., 2020) Si se habla de todo el TGI, ocupa una superficie entre 250-400 m2 y recibe unas 60 toneladas de comida a lo largo de la vida, de allí que sea uno de los lugares más importantes de intercambio entre el individuo, la población de microorganismos y antígenos del cuerpo. Antiguamente, se estimaba el número de microorganismos que habitan el TGI alrededor de 1014, lo que representa 10 veces más células bacterianas que humanas y 100 veces más contenido genómico (microbioma) que el genoma humano. Como consecuencia, la interacción entre la microbiota y el huésped es de gran relevancia para mantener la integridad intestinal. (Caio et al., 2020) Los hábitos dietéticos pueden modificar la microbiota del intestino y el equilibrio dentro del huésped, pudiendo acabar en disbiosis, una condición donde el equilibrio entre las cepas que colonizan el intestino se rompe, p.ej una depleción de Bacteroidetes y Firmicutes y por el contrario, un aumento de Proteobacterias y Actinobacterias. Estudios recientes han demostrado consistentemente que la microbiota alterada (es decir, disbiosis) se asocia con algunas enfermedades intestinales crónicas, todas las cuales están relacionadas con la alteración de la homeostasis inmunitaria y manifestaciones autoinmunes (Bascuñán et al., 2020) 18 Los avances en las técnicas de secuenciación masiva desarrollados en los últimos años ha promovido el avance en la comprensión del microbioma humano al posibilitar la detección y descripción de microorganismos que no se podían determinar con las técnicas clásicas de microbiologías (Bascuñán et al., 2020) Gracias a este desarrollo, múltiples grupos de investigación han estudiado la composición de la microbiota intestinal en pacientes con enfermedad celíaca. En líneas generales, se han observado variaciones en la cantidad de especies bacterianas, su diversidad y proporciones en personas con enfermedad celíaca. Uno de los cambios más consistentes es la disminución en la diversidad y la cantidad relativa de Firmicutes/Bacteroidetes con propiedades antiinflamatorias y un aumento de aquellas con potencial inflamatorio en estos pacientes en comparación con personas sanas (Bascuñán et al., 2020) Lo antes mencionado, se traduce en una cantidad elevada de bacterias en general, pero con una proporción reducida de bacterias beneficiosas en comparación con las perjudiciales. Estos hallazgos apoyan la aparición de disbiosis intestinal en pacientes celíacos que mejora después de la abstinencia del gluten (Caio et al., 2020). 19 2. OBJETIVOS El objetivo del presente trabajo ha sido el de realizar una revisión bibliográfica de la literatura científica más relevante sobre las alteraciones de la microbiota intestinal en los individuos con enfermedad celíaca para poder establecer la posibilidad de llevar a cabo nuevas estrategias nutricionales para modular dicha microbiota y de este modo mejorar la sintomatología y mejorar la calidad de vida de estos pacientes. Para lograr dicho objetivo se han planteado los siguientes objetivos parciales: • Entender el proceso digestivo del gluten, y la alteración que supone en la mucosa intestinal de individuos predispuestos. • Identificar las alteraciones de la microbiota intestinal durante el desarrollo de la enfermedad. • Comprobar si el uso de probióticos, prebióticos y simbióticos influyen positivamente en la clínica de la enfermedad. • Definir, en base a los resultados, alternativas nutricionales para el tratamiento de la enfermedad celíaca. 20 3. METODOLOGÍA Par la elaboración de este trabajo se efectuó una búsqueda bibliográfica en las bases de datos PubMed y Web of Science (WOS). También se emplearon, en menor medida, otras bases de datos como SciELO y CrossRef. La búsqueda se llevó a cabo entre el el 26 de enero 2024 y el 30 abril de 2024 empleando como parlabras clave: enfermedad celíaca, microbiota intestinal, probióticos, prebióticos, dieta libre de gluten, disbiosis, empleado “AND¨ como operador booleano. La selección de los estudios realizó siguiendo los siguientes criterios de inclusión y exclusión: • Criterios de inclusión: - Cumplir con los objetivos planteados. - Población comprendida desde el nacimiento hasta los 50 años. - Fecha de publicación del artículo ser igual o menor a 10 años, exceptuando aquellos más antiguos incluidos en artículos originales de investigación necesarios para definiciones y unificación de criterios. - Idioma del artículo inglés o español. - Artículos del tipo metaanálisis, artículos revisión, ensayos y estudios de cohortes, casos y controles. • Criterios de exclusión - Estudios basados en individuos de descendencia africana o japonesa, debido a la irrelevancia de su predisposición genética con respecto al tema estudiado. - Todos aquellos artículos que tuvieran una antigüedad mayor a 10 años, así como en los que el idioma de publicación fuera diferente al inglés o el español, a excepción de aquellos que no cumplieran con los criterios de inclusión pero tuvieran alguna imagen de relevancia. Se obtuvieron un total de 463 resultados, y se realizó una lectura extensa de un total de 38 artículos, incluyendo metaanálisis, revisiones sistemáticas, estudios de cohorte y 21 artículos de revisión. En la Figura. 3 se encuentra esquematizado un diagrama de flujo de la selección de artículos empleada. Figura. 3 Esquema de la selección de artículos empleada. Total de artículos encontrados en bases de datos (n=263). Artículos no seleccionados por criterios de exclusión (n=123). Artículos seleccionados tras lectura de título y resumen (n=140). Artículos excluídos por no cumplir con los objetivos (n=85). Artículos leídos de manera exhaustiva y elegidos para la realización de la revisión sistemática (n=55). Artículos excluídos por estar duplicados (n=17) Total de artículos para la realización del trabajo (n=38). 22 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN 4.1 DIGESTIÓN DEL GLUTEN Y SUS EFECTOS EN LA MUCOSA INTESTINAL EN INDIVIDUOS GENÉTICAMENTE PREDISPUESTOS La digestión de las proteínas del gluten se inicia en la boca, sin embargo, la mayoría de la descomposición proteica se da en el estómago, donde la enzima pepsina descompone las proteínas en péptidos más grandes, dejando el gluten parcialmente digerido. Esta hidrólisis parcial hace que los polipéptidos de gluten de mayor tamaño lleguen al intestino delgado, específicamente al duodeno. Como resultado, péptidos grandes con secuencias inmunogénicas pasan mucho tiempo en la luz intestinal, lo que aumenta las posibilidades de contacto de los péptidos con el epitelio intestinal, (Bascuñán et al., 2020) El gluten contiene un número elevado de residuos de prolina, lo que lo hace resistente a la digestión enzimática de las proteasas intestinales (Alhassan et al., 2019) causando el efecto tóxico que contribuye al proceso inflamatorio en individuos susceptibles (Bascuñán et al., 2020) Los polipéptidos del gluten, incluyendo gliadina, gluteína, secalina y hordeína atraviesan, sin digerir, la submucosa intestinal a través de mecanismos paracelulares y transcelulares. La enzima transglutaminasa tisular (tTG) modifica los polipéptidos del gluten, haciendo que sean reconocidos por células presentadoras de antígenos (APC). Estas células APC muestran los péptidos de gliadina modificados en moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase II, junto con ciertos genes como el HLA-DQ2 o el HLADQ8, a las células T auxiliares (Th1 y Th2), iniciando así una respuesta inmunitaria adaptativa. Esto inicia una respuesta inmunitaria adaptativa. Como resultado, se activan los linfocitos T citotóxicos (CTL) y las células natural killer (NK), lo que causa la muerte de las células intestinales y daño en la capa submucosa del intestino (Cortés et al., 2022) Las citoquinas liberadas por las células Th2 estimulan la diferenciación de células B en células plasmáticas, que producen anticuerpos contra la tTG y péptidos de gliadina. Esta 23 inflamación resultante causa la destrucción de las vellosidades intestinales, lo que lleva a su atrofia, dificultando la absorción de nutrientes (Cortés et al., 2022) La enfermedad celíaca afecta específicamente la mucosa del intestino delgado, sin comprometer la submucosa, la capa muscular ni la serosa. La gravedad y extensión de las alteraciones histológicas determinan el grado de compromiso funcional del intestino, lo que explica la amplia variabilidad en las manifestaciones clínicas de la enfermedad (Humbert Yagüe y Yuste Yuste, 2000). La relación V/C normal oscila aproximadamente entre 3:1 y 5:1. La atrofia de las vellosidades se define como un aplanamiento de la superficie secundario al acortamiento y embotamiento de las vellosidades intestinales. El grado de acortamiento puede ser variable: la atrofia vellosa total ocurre cuando la relación V/C varía de 0:1 a 1:1 y la atrofia vellosa parcial cuando varía de 1:1 a 4:1 (Serra y Jani, 2006) Se investigaron los efectos del gluten en la dieta de macacos juveniles sensibles al gluten. Tras la introducción del gluten en su alimentación, los animales desarrollaron diarrea crónica y mostraron niveles elevados de IgA, IgG y antigliadina en la sangre. Además, se observaron cambios en la morfología del intestino delgado, como un embotamiento de las vellosidades y una hiperplasia de las criptas, junto con un aumento en la cantidad de linfocitos intraepiteliales en biopsias duodenales. Estos cambios clínicos, histológicos y serológicos se normalizaron cuando se alimentaron con una dieta libre de gluten, pero volvieron a aparecer cuando se reintrodujo el gluten en la dieta (Bascuñán et al., 2020) En otro estudio, de tres grupos de niños hasta los 18 años de edad, se mostró a través de biopsias duodenales, mejora significativa en la relación V/C en 33 individuos celíacos después de la introducción de la dieta libre de gluten y se normalizó completamente en todos los pacientes al cabo de dos años, llegando a ser incluso más alta que en el grupo control de 76 pacientes sanos (Mandile et al., 2022) 24 En la EC no tratada, las vellosidades del intestino delgado se atrofian en el borde en cepillo de los enterocitos apicales, donde se encuentra la lactasa. Esto causa una deficiencia parcial de la enzima lactasa, resultando en malabsorción de lactosa e intolerancia a la lactosa secundaria, que puede revertirse con la adherencia a la dieta sin gluten. (Alkalay, 2021) Debido al daño de las vellosidades del intestino delgado, necesarias para la absorción de micronutrientes y macronutrientes, la enfermedad celíaca conduce principalmente a la desnutrición secundaria por malabsorción (Alkalay, 2021). La mala absorción de nutrientes, especialmente en la enfermedad celíaca activa, puede resultar en deficiencias de micronutrientes esenciales. Asimismo, una deficiencia de vitaminas liposolubles como consecuencia de una mala absorción de grasas (Abdi et al., 2023). Dicha malabsorción está directamente relacionada con atrofia de las vellosidades de la mucosa intestinal. Esta es la causa de la malabsorción de aminoácidos y grasas, así como de las deficiencias de micronutrientes, que incluyen calcio, hierro, zinc, cobre, vitaminas A, D, E y K, folato y piridoxina (Mędza y Szlagatys-Sidorkiewicz, 2023) En el estudio realizado por Wierdsma et al. (2013), se estudiaron 80 pacientes recién diagnosticados con EC y se comparó con el nivel de vitaminas y minerales de 24 individuos sanos, el 87% de los pacientes con EC, incluidos los obesos, tenían al menos un valor de vitamina o mineral por debajo del límite inferior de referencia Específicamente, se encontró que el 7,5% de los pacientes presentaba niveles bajos de vitamina A, el 14,5% tenía una deficiencia de vitamina B6, el 20% mostraba carencia de ácido fólico y el 19% de vitamina B12. Además, el 67% de los pacientes con enfermedad de Crohn presentaba deficiencia de zinc, el 46% tenía una reducción en las reservas de hierro y el 32% sufría de anemia. 25 Tabla 4. Prevalencia de déficit de nutrientes en el diagnóstico. Adaptado de: Mędza y Szlagatys-Sidorkiewicz (2023). 4.2. ALTERACIÓN DE LA MICROBIOTA INTESTINAL EN LA ENFERMEDAD CELIACA La composición de la microbiota intestinal varía mucho y se considera normal en una microbiota sana, dependiendo de la edad, etnia, estilo de vida y hábitos alimentarios. Sin embargo, estas variaciones pueden tener grandes implicaciones en los trastornos intestinales y extraintestinales. La disbiosis, definida como una alteración en la microbiota, puede ser causa o consecuencia de estos trastornos. Determinar si el cambio es beneficioso o perjudicial es a menudo difícil. En términos de salud, estos cambios pueden representar un 32 Figura 4. Funciones biológicas de la microbiota intestinal con posibles nuevas terapias basadas en el microbioma en desarrollo como estrategias complementarias en la EC. Adaptado de: Rossi et al., (2023) Se ha descubierto que Lactobacillus casei es eficaz para restaurar la arquitectura normal de la mucosa intestinal; y estudios sobre Lactobacillus rhamnosus GG sugieren que este probiótico podría proteger la mucosa intestinal del daño inducido por la respuesta inmunitaria a la gliadina (Chibbar y Dieleman, 2019) En cuanto a la microbiota duodenal y colónica, se han identificado patrones distintos de descomposición de la gliadina en muestras de tejido del intestino delgado de pacientes con enfermedad celíaca, lo que indica que ciertos microorganismos podrían contribuir a esta actividad proteolítica. Aunque la diversidad microbiana en el intestino delgado pueda ser menor, la presencia de una alta cantidad de proteínas de gluten en el lumen intestinal favorece el crecimiento de bacterias proteolíticas (Bascuñán et al., 2020) La diversidad de bacterias que tienen la capacidad de descomponer proteínas y péptidos del gluten en el intestino humano plantea la posibilidad de investigar nuevos enfoques terapéuticos para tratar la enfermedad celíaca (Bascuñán et al., 2020) Los probióticos en la EC podrían modular la composición y función de la microbiota, lo que podría retrasar el desarrollo de la enfermedad. Además, son capaces de regular la respuesta inmune, degradar receptores de toxinas, competir por nutrientes y producir sustancias inhibidoras de patógenos (Marasco et al., 2020) En una revisión realizada por Tremblay et al. en 2021, los investigadores evaluaron la eficacia de un probiótico compuesto de múltiples cepas en niños con EC que presentaban síntomas persistentes a pesar de seguir una dieta sin gluten. El estudio incluyó a un grupo de niños, asignándolos aleatoriamente para recibir un probiótico o un placebo durante un período específico. Los resultados mostraron una mejora significativa en los síntomas gastrointestinales, como la reducción del dolor abdominal y la hinchazón, así como mejoras 33 en la consistencia de las heces, en el grupo que recibió el probiótico en comparación con el grupo que recibió el placebo. Estos hallazgos sugieren que el probiótico multicepa puede ayudar a aliviar el malestar asociado con los síntomas gastrointestinales en niños con enfermedad celíaca, incluso cuando siguen una dieta sin gluten (Tremblay et al., 2021) Un estudio por Lindfors et al. (año) concluyó que probióticos específicos tal como Lactobacillus fermentum o Bifidobacterium lactis, tienen un rol protector contra los efectos tóxicos de la gliadina en las células intestinales, resultando en la inhibición dosis-dependiente del aumento de la permeabilidad epitelial inducida por gliadina y la estimulación de la producción de IL-10 por parte de las células reguladoras T. De hecho, la activación de la inflamación mediante la inducción de la cascada de citoquinas por la vía NFkB es una de las principales causas de los síntomas. En el mismo estudio, se demostró como otras cepas de bifidobacterias son capaces de mejorar la composición bacteriana intestinal alterada en la EC, reduciendo la inflamación (Marasco et al., 2020) Olivares et al.(2014) descubrió que B. longum CECT 7347 podría ayudar a mejorar el estado de salud de los pacientes pediátricos con EC que tienden a mostrar alteraciones en la composición de la microbiota intestinal y una respuesta inmune sesgada incluso con una dieta sin gluten. La calidad de vida de estos pacientes puede mejorar al conseguir mejora en el percentil de peso y talla, normalización de los niveles de anticuerpos tTG-IgA, descenso en los niveles de linfocitos T, avance en síntomas como diarrea y vómitos, entre otros (Olivares et al., 2014) Aunque la dieta exenta de gluten a largo plazo puede mejorar los síntomas de los pacientes con EC, todavía padecen disbiosis de la flora intestinal. Efectivamente, hasta el momento, adoptar una dieta libre de gluten de forma estricta es el único tratamiento efectivo para la enfermedad (Wu et al., 2021) Sin embargo, investigaciones recientes indican que los probióticos, combinados con una dieta sin gluten, pueden ayudar a restaurar la microbiota intestinal en pacientes con enfermedad celíaca. Estudios han demostrado que la proporción de Firmicutes a Bacteroides, así como la presencia de Actinobacteria, disminuyen en niños con enfermedad celíaca en comparación con individuos sanos. En un estudio, niños con dieta 34 sin gluten recibieron probióticos orales que contenían dos cepas de Bifidobacterium (B632 y BR03) durante un período de 3 meses, en comparación con los niños con dieta sin gluten que no recibieron suplementos de probióticos, la proporción de Firmicutes a Bacteroides y la abundancia de Actinobacteria aumentaron más aún, que cuando sólo se adherían a la dieta; además, parece ser básicamente similar a la composición de la flora fecal de niños sanos. La administración de probióticos ha evidenciado una relación inversa entre la presencia de Firmicutes y la actividad proinflamatoria del TNF-a (Wu et al., 2021) Asimismo, el tratamiento con probióticos ha revelado la presencia de ciertos filos microbianos, en particular Synergistetes, los cuales muestran una correlación negativa con los niveles de ácido acético y ácidos grasos de cadena corta totales, sugiriendo un posible papel en la restauración del equilibrio microbiótico. Un régimen de tratamiento probiótico de seis semanas ha demostrado ser eficaz para reducir la gravedad de los síntomas similares al síndrome del intestino irritable en pacientes con enfermedad celíaca que siguen una dieta libre de gluten estricta. Además, este tratamiento se asocia con cambios en la composición de la microbiota intestinal, caracterizada por un aumento en la presencia de bifidobacterias, observados en la Tabla 6. (Wu et al., 2021) . Tabla 6. Efecto de los probióticos en la EC con GFD. Adaptado de Wu et al., (2021) 35 4.3.2 USO DE PREBIÓTICOS La definición de prebiótico según en consenso de la Asociación Científica Internacional para Probióticos y Prebióticos por sus siglas en inglés ISAPP se entiende como un sustrato fermentado de manera selectiva por los microorganismos del huésped, confiriéndole a este un efecto beneficioso (Marasco et al., 2020) (Danielle, 2022) Se han evaluado varios compuestos para determinar su función como prebióticos. Los ejemplos más comunes incluyen los fructooligosacáridos (FOS), los galactooligosacáridos (GOS) y los transgalactooligosacáridos (TOS) (Wagh et al., 2022) Los prebióticos son resistentes a la hidrólisis por enzimas digestivas y no se absorben en la parte superior del TGI, llegando al intestino grueso, donde son fermentados, promoviendo el crecimiento de ciertos microorganismos beneficiosos (Wagh et al., 2022) Los ácidos grasos de cadena corta se producen durante la fermentación de carbohidratos por la microbiota intestinal, y los principales productos son acetato, propionato y butirato, que pueden ser útiles como fuentes de energía, si el aporte de carbohidratos es insuficiente (Krupa-Kozak et al., 2017) Entre las terapias propuestas más recientemente, los prebióticos han emergido como una opción prometedora y segura en conjunto con la dieta libre de gluten (Marasco et al., 2020) Los prebióticos tienen la capacidad de favorecer el crecimiento y la actividad de cepas bacterianas potencialmente beneficiosas para la salud en el intestino, especialmente Bifidobacterium y Lactobacillus. Por este motivo, su capacidad para regular la actividad de la microbiota intestinal podría ser aprovechada para tratar los síntomas asociados con la enfermedad (Marasco et al., 2020) Los prebióticos se han utilizado con éxito para restaurar el equilibrio de la microbiota en pacientes con enfermedades inflamatorias intestinales. Un estudio tuvo como objetivo evaluar el efecto de la inulina enriquecida con oligofructosa sobre las características y la 36 actividad de la microbiota intestinal en niños con enfermedad celíaca tras seguir una GFD. Treinta y cuatro niños con diagnóstico de EC que seguían una GFD durante al menos 6 meses fueron asignados aleatoriamente a un grupo placebo (n = 16) o a un grupo Synergy 1 (n = 18), de acuerdo con el protocolo del estudio descrito en detalle por Krupa-Kozak et al. Durante la intervención de 3 meses, los niños del grupo placebo consumieron 7g de maltodextrina por vía oral, mientras que los niños del grupo Synergy 1 consumieron 10g por vía oral de inulina enriquecida con oligofructosa como suplemento de la GFD. La maltodextrina fue seleccionada como placebo porque se digiere en el intestino delgado, a diferencia de los prebióticos, que llegan intactos al colon (Krupa-Kozak et al., 2017) Los hallazgos principales se relacionaron con el cambio en las concentraciones fecales de metabolitos bacterianos provocado por la administración de prebióticos. En este estudio, la adición de Synergy 1 a la dieta sin gluten de niños con enfermedad celíaca modificó el perfil de ácidos grasos de cadena corta en las heces, aumentando especialmente la concentración de acetato. Por tanto, cabe esperar que la acidificación del entorno intestinal, debido a la producción excesiva de ácidos grasos de cadena corta, podría estar relacionada con cambios en la composición bacteriana. Esto potencialmente favorecería el crecimiento de microbiota beneficiosa mientras reduce el número de especies patógenas (Krupa-Kozak et al., 2017) Este es el primer estudio que evalúa el efecto de los prebióticos en la microbiota intestinal de niños con enfermedad celíaca. Los resultados anteriormente mencionados, sugieren que la suplementación con Synergy 1 durante una dieta sin gluten podría ser un enfoque terapéutico prometedor para modular la microbiota intestinal y su actividad (Krupa- Kozak et al., 2017) La restauración de especies beneficiosas, como estas productoras de ácidos grasos de cadena corta, podría tener un impacto positivo en la función de la barrera intestinal y el sistema inmunológico del huésped (Rossi et al., 2023) 37 4.3.3 USO DE SIMBIÓTICOS El crecimiento de los probióticos en el intestino grueso podría mejorarse mediante la combinación sinérgica con prebióticos; para ello se ha creado el término “simbiótico”, que define un producto en el que se añade un prebiótico específicamente para favorecer el crecimiento del probiótico deseado (Marasco et al., 2020) Un estudio piloto realizado por Demiroren et al. en 2020 exploró los efectos de un simbiótico, que combina probióticos y prebióticos, sobre la función de la barrera intestinal en niños con enfermedad celíaca. El objetivo era determinar si la intervención simbiótica podría mejorar la integridad de la barrera intestinal influyendo en la expresión de proteínas de unión estrecha, cruciales para mantener dicha integridad (Demiroren, 2020) Se incluyeron en este estudio ochenta y dos pacientes con niveles elevados de anti-tTG. Los pacientes se dividieron aleatoriamente en dos grupos. El grupo simbiótico fue tratado con una dosis diaria de un simbiótico que incluía probióticos de múltiples cepas como Enterococcus faecium, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus rhamnosus, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium longum, 625 mg de fructooligosacáridos y vitaminas A, B1, B2 y B6 El grupo de control no recibió ningún medicamento. Se compararon los valores de anti-tTG al inicio y en las mediciones repetidas y el cambio porcentual en los niveles de anti-tTG entre los grupos, reduciéndose a la mitad. Los resultados del estudio fueron prometedores, mostrando una mejora en la integridad de la barrera intestinal, evidenciada por un aumento en la expresión de estas proteínas en el grupo que recibió el simbiótico. La respuesta inmunitaria al gluten es fundamental en la patogenia de la enfermedad celíaca, por lo que la modulación de esta respuesta es de gran interés para las intervenciones terapéuticas (Demiroren, 2020) 38 4.4 TRANSPLANTE FECAL EN PACIENTES CON EC Estudios recientes han comenzado a explorar el uso de trasplantes fecales en el tratamiento de la enfermedad celíaca. Investigaciones lideradas por Collado et al. (2009) mostraron diferencias en la microbiota fecal entre niños y adultos con EC y personas sanas, encontrando una mayor abundancia de Bacteroides, Clostridium y Staphylococcus, así como recuentos más altos de Clostridium histolyticum y Eubacterium rectale (Collado et al., 2009) Sin embargo, la selección de donantes y el procedimiento en sí son complejos, y no hay suficientes estudios que demuestren la seguridad y eficacia de los trasplantes fecales en pacientes con EC. Hasta la fecha, se han publicado pocos informes de casos (Van Beurden et al., 2016) En un caso de un hombre de 68 años con enfermedad celíaca refractaria de más de 10 años, condición en la que persiste la malabsorción y atrofia de las vellosidades a pesar del seguimiento de una correcta GFD, el paciente presentaba infección recurrente por Clostridium difficile con recaídas durante meses. Como última alternativa, se recurrió al transplante fecal, curando la infección y aliviando los síntomas de la enfermedad celíaca. Seis meses después, no se observó atrofia de las vellosidades en las biopsias duodenales (Van Beurden et al., 2016) Sin embargo, cabe mencionar que otros estudios indican que los trasplantes fecales conllevan ciertos riesgos; una selección inadecuada del donante podría exponer al receptor a un estado de disbiosis de la microbiota intestinal, empeorando los síntomas abdominales, y esto podría aplicarse también en el caso de la enfermedad celíaca. Por lo tanto, es necesaria mucha más investigación en este campo (Saviano et al., 2023) . 39 5. CONCLUSIONES El estudio detallado sobre la digestión del gluten ha revelado que este proceso es complejo y específico. La ingestión de gluten en personas con predisposición genética a la enfermedad celíaca activa una respuesta inmunitaria inapropiada. Los péptidos derivados del gluten, al interactuar con las células del sistema inmunitario en el intestino, provocan una inflamación crónica. La transglutaminasa tisular (tTG) modifica estos péptidos, lo que aumenta su inmunogenicidad. Las células T del sistema inmune reconocen estos péptidos modificados, desencadenando una cascada de respuestas inflamatorias que dañan la mucosa intestinal. La implicación de la microbiota intestinal en la enfermedad celíaca es importante, ya que abre nuevas posibilidades terapéuticas. Mejorar la disbiosis y ajustar la composición de la flora intestinal, mediante dieta, terapia basada en bacterias que producen inhibidores de proteasas específicas que interfieren con las actividades glutenásicas bacterianas y transplante parece prometedor. Para ello, es necesario investigar opciones terapéuticas basadas en enzimas de origen microbiano capaces de digerir completamente el gluten en el tracto gastrointestinal, ya que estas podrían mejorar notablemente el tratamiento de la enfermedad celíaca y la calidad de vida de los pacientes. La administración de Bifidobacterias y Lactobacilos muestra potencial en el restablecimiento de la composición de la microbiota intestinal y en pre-digerir el gluten en el intestino, lo que podría reducir la inflamación relacionada con la ingesta de gluten, la permeabilidad intestinal y la producción de citoquinas y anticuerpos. Sin embargo, requiere un enfoque personalizado, ya que su efectividad puede variar entre individuos. Además, la variabilidad en la composición de productos disponibles comercialmente puede afectar su efectividad. Es fundamental realizar más estudios clínicos bien diseñados para establecer las cepas y dosis óptimas que sean seguras y efectivas para los pacientes celíacos. 40 6. BIBLIOGRAFÍA Abdi, F., Zuberi, S., Blom, J.-J., Armstrong, D., y Pinto-Sanchez, M. I. (2023). Nutritional Considerations in Celiac Disease and Non-Celiac Gluten/Wheat Sensitivity. Nutrients, 15(6), 1475. https://doi.org/10.3390/nu15061475 Alhassan, E., Yadav, A., Kelly, C. P., y Mukherjee, R. (2019). Novel Nondietary Therapies for Celiac Disease. Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology, 8(3), 335- 345. https://doi.org/10.1016/j.jcmgh.2019.04.017 Alkalay, M. J. (2021). Nutrition in Patients with Lactose Malabsorption, Celiac Disease, and Related Disorders. Nutrients, 14(1), 2. https://doi.org/10.3390/nu14010002 Bascuñán, K. A., Araya, M., Roncoroni, L., Doneda, L., y Elli, L. (2020). Dietary Gluten as a Conditioning Factor of the Gut Microbiota in Celiac Disease. Advances in Nutrition, 11(1), 160-174. https://doi.org/10.1093/advances/nmz080 Belei, O., Jugănaru, I., Basaca, D.-G., Munteanu, A. I., y Mărginean, O. (2023). The Role of Intestinal Microbiota in Celiac Disease and Further Therapeutic Perspectives. Life, 13(10), 2039. https://doi.org/10.3390/life13102039 Caio, G., Lungaro, L., Segata, N., Guarino, M., Zoli, G., Volta, U., y De Giorgio, R. (2020). Effect of Gluten-Free Diet on Gut Microbiota Composition in Patients with Celiac Disease and Non-Celiac Gluten/Wheat Sensitivity. Nutrients, 12(6), 1832. https://doi.org/10.3390/nu12061832 Caio, G., Volta, U., Sapone, A., Leffler, D. A., De Giorgio, R., Catassi, C., y Fasano, A. (2019). Celiac disease: A comprehensive current review. BMC Medicine, 17(1), 142. https://doi.org/10.1186/s12916-019-1380-z Catassi, C., Verdu, E. F., Bai, J. C., y Lionetti, E. (2022). Coeliac disease. The Lancet, 399(10344), 2413-2426. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(22)00794-2 Chibbar, R., y Dieleman, L. A. (2019). The Gut Microbiota in Celiac Disease and probiotics. Nutrients, 11(10), 2375. https://doi.org/10.3390/nu11102375 41 Cortés, P., Harris, D. M., y Bi, Y. (2022). Systematic approach to celiac disease: A comprehensive review for primary providers. Romanian Journal of Internal Medicine, 60(2), 93-102. https://doi.org/10.2478/rjim-2022-0002 De Palma, G., Nadal, I., Medina, M., Donat, E., Ribes-Koninckx, C., Calabuig, M., y Sanz, Y. (2010). Intestinal dysbiosis and reduced immunoglobulin-coated bacteria associated with coeliac disease in children. BMC Microbiology, 10(1), 63. https://doi.org/10.1186/1471-2180-10-63 Demiroren, K. (2020). Can a Synbiotic Supplementation Contribute to Decreasing Anti-Tissue Transglutaminase Levels in Children with Potential Celiac Disease? Pediatric Gastroenterology, Hepatology y Nutrition, 23(4), 397. https://doi.org/10.5223/pghn.2020.23.4.397 Department of Pathology, Ankara University School of Medicine, Ankara, Turkey, Ensari, A., Marsh, M. N., y Wolfson College, University of Oxford, Oxford, UK. (2019). Diagnosing celiac disease: A critical overview. The Turkish Journal of Gastroenterology, 30(5), 389-397. https://doi.org/10.5152/tjg.2018.18635 Hill, C., Guarner, F., Reid, G., Gibson, G. R., Merenstein, D. J., Pot, B., Morelli, L., Canani, R. B., Flint, H. J., Salminen, S., Calder, P. C., y Sanders, M. E. (2014). The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic. Nature Reviews Gastroenterology y Hepatology, 11(8), 506-514. https://doi.org/10.1038/nrgastro.2014.66 Hrunka, M., Janda, L., Šťastná, M., Pinkasová, T., Pecl, J., Kunovský, L., Dítě, P., y Jabandžiev, P. (2023). Celiac Disease: Promising Biomarkers for Follow-Up. Journal of Gastrointestinal and Liver Diseases, 32(4), 536-544. https://doi.org/10.15403/jgld- 4926 Humbert Yagüe, P., y Yuste Yuste, R. (2000). Nuevos conceptos sobre la enfermedad celíaca. Gastroenterología y Hepatología, 23(6), 290-299.