Terapias sistémicas en Psoríase asociada a outras dermatoses

Traballo de fin de grao (Xuño 2023) Traballo de Fin de Grao presentado na Facultade de Medicina e Odontoloxía da Universidade de Santiago de Compostela para a obtención do Grao en Medicina Terapias sistémicas en Psoríase asociada a outras dermatoses. Terapias sistémicas en Psoriasis asociada a otras dermatosis. Systemic therapies for Psoriasis associated with other dermatoses. Autora: Elena Regueiro Mesa Titor: Javier Ángel Labandeira García Departamento: Cirugía y Especialidades Médico-Quirúrgicas Área: Dermatología y Venereología Elena Regueiro Mesa 2 Elena Regueiro Mesa 3 ÍNDICE 1. RESUMEN ..................................................................................................................................... 5 RESUMO ....................................................................................................................................... 6 ABSTRACT ................................................................................................................................... 7 2. ABREVIATURAS ......................................................................................................................... 8 3. INTRODUCCIÓN ......................................................................................................................... 9 3.1 PSORIASIS .............................................................................................................................. 9 3.1.1 Epidemiología .................................................................................................................... 9 3.1.2 Etiopatogenia ..................................................................................................................... 9 3.1.3 Manifestaciones clínicas y diagnóstico .............................................................................. 9 3.1.4 Comorbilidades y tratamiento sistémico de la psoriasis en poblaciones especiales ....... 11 4. OBJETIVOS ................................................................................................................................ 13 5. METODOLOGÍA ....................................................................................................................... 14 5.1 FUENTES Y ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA ............................................................................. 14 5.2 CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y EXCLUSIÓN DE LA BÚSQUEDA ............................................. 15 5.3 SELECCIÓN DE ESTUDIOS .................................................................................................... 15 6. RESULTADOS ............................................................................................................................ 16 6.1 PSORIASIS Y OTRAS DERMATOSIS. DERMATITIS ATÓPICA ............................................... 16 6.1.1 Prevalencia ...................................................................................................................... 16 6.1.2 Inmunopatogenia comparada de Psoriasis y Dermatitis atópica .................................... 16 6.1.3 Dermatitis Psoriasiforme (DP) o Dermatitis Psoriasiforme Espongiótica (DPe) .......... 17 6.1.4 Terapia sistémica de la asociación Psoriasis - Dermatitis atópica ................................. 18 6.1.4.1 Terapias biológicas ...................................................................................................... 19 6.1.4.1.1 Fármacos anti-TNFα ............................................................................................. 19 6.1.4.1.2 Fármacos anti IL-17.............................................................................................. 19 6.1.4.1.3 Fármacos anti IL-12/23p40 y anti IL-23p19 ........................................................ 20 6.1.4.1.4 Fármacos anti IL-4Rα ........................................................................................... 20 6.1.4.1.5 Fármacos anti IL-13.............................................................................................. 20 6.1.4.2 Fármacos anti-JAK ...................................................................................................... 21 6.1.4.3 Terapias sistémicas clásicas y Apremilast ................................................................... 21 6.1.4.4 Tratamiento de la Dermatitis Psoriasiforme inducida por biológicos ......................... 22 6.2 PSORIASIS Y OTRAS DERMATOSIS. LUPUS ERITEMATOSO ................................................ 22 6.2.1 Prevalencia ...................................................................................................................... 22 6.2.2 Inmunopatogenia y genética de la asociación Psoriasis - Lupus eritematoso ................ 22 6.2.3 Características de la asociación Psoriasis - Lupus eritematoso ..................................... 23 6.2.4 Terapia sistémica de la asociación Psoriasis - Lupus eritematoso ................................. 25 6.2.4.1 Terapias sistémicas clásicas y Apremilast ................................................................... 26 Elena Regueiro Mesa 4 6.2.4.2 Terapias biológicas ....................................................................................................... 27 6.2.4.2.1 Fármacos anti-TNFα ............................................................................................. 27 6.2.4.2.2 Fármacos anti IL-12/23p40 y anti IL-23p19......................................................... 27 6.2.4.2.3 Fármacos anti IL-17 .............................................................................................. 28 6.2.4.2.4 Fármacos anti-LFA3 ............................................................................................. 28 6.2.4.3 Fármacos anti-JAK ....................................................................................................... 28 6.3 PSORIASIS Y OTRAS DERMATOSIS. VITÍLIGO ..................................................................... 28 6.3.1 Conceptos fundamentales y prevalencia de la asociación ............................................... 29 6.3.2 Inmunopatogenia y genética de la asociación Psoriasis - Vitíligo .................................. 30 6.3.3 Características de la asociación Psoriasis - Vitíligo ....................................................... 31 6.3.4 Terapia sistémica de la asociación Vitíligo - Psoriasis ................................................... 33 6.3.4.1 Terapias sistémicas clásicas y Apremilast ................................................................... 34 6.3.4.2 Terapias biológicas ....................................................................................................... 36 6.3.4.2.1 Fármacos anti-TNFα ............................................................................................. 37 6.3.4.2.2 Fármacos anti IL-12/23p40 y anti IL-23p19......................................................... 38 6.3.4.2.3 Fármacos anti IL-17 .............................................................................................. 38 6.3.4.2.4 Rituximab.............................................................................................................. 38 6.3.4.3 Fármacos anti-JAK ....................................................................................................... 39 7. DISCUSIÓN ................................................................................................................................. 40 7.1 PSORIASIS Y DERMATITIS ATÓPICA .................................................................................... 40 7.1.1 Prevalencia e inmunopatogenia de la asociación ............................................................ 40 7.1.2 Terapia sistémica de la asociación .................................................................................. 40 7.1.2.1 Terapias biológicas y anti-JAK .................................................................................... 40 7.1.2.2 Terapias sistémicas clásicas y Apremilast ................................................................... 41 7.1.2.3 Dermatitis Psoriasiforme inducida por biológicos ....................................................... 41 7.2 PSORIASIS Y LUPUS ERITEMATOSO .................................................................................... 42 7.2.1 Prevalencia, inmunopatogenia y características de la asociación .................................. 42 7.2.2 Terapia sistémica de la asociación .................................................................................. 42 7.2.2.1 Terapias sistémicas clásicas y Apremilast ................................................................... 42 7.2.2.2 Terapias biológicas y anti-JAK .................................................................................... 43 7.3 PSORIASIS Y VITÍLIGO ......................................................................................................... 43 7.3.1 Prevalencia, inmunopatogenia y características de la asociación .................................. 43 7.3.2 Terapia sistémica de la asociación .................................................................................. 44 7.3.2.1 Terapias sistémicas clásicas y Apremilast ................................................................... 44 7.3.2.2 Terapias biológicas y anti-JAK .................................................................................... 45 8. CONCLUSIONES ....................................................................................................................... 47 9. REFERENCIAS........................................................................................................................... 48 Elena Regueiro Mesa 5 1. RESUMEN Introducción: La psoriasis es una enfermedad autoinflamatoria crónica de base genética con repercusión multisistémica. Los pacientes con psoriasis moderada-grave pueden requerir terapias sistémicas causantes de efectos clínicos adversos, especialmente cuando se asocia a otras enfermedades autoinmunes concomitantes. Este hecho, asociado a la escasez de guías clínicas y protocolos terapéuticos que aborden el tema, dificulta la elección del tratamiento más adecuado para ambas enfermedades. Objetivo: Realizar una exhaustiva revisión de la literatura médica que permita proporcionar una herramienta útil y precisa que facilite la toma de decisiones en el tratamiento sistémico de la psoriasis en presencia de otras enfermedades cutáneo-sistémicas. Metodología: Se llevó a cabo una revisión bibliográfica de la literatura médica existente en las bases de datos PubMed y Cochrane Library. La selección de artículos científicos se basó en la aplicación de criterios de inclusión y exclusión. Resultados: Los estudios incluidos muestran resultados significativos en el tratamiento sistémico de la psoriasis cuando ésta se asocia a otras dermatosis. Se seleccionaron las tres enfermedades cutáneo-sistémicas más relevantes (dermatitis atópica, lupus eritematoso y vitíligo) en relación con la psoriasis. Conclusión: Padecer psoriasis incrementa el riesgo de desarrollar comorbilidades adicionales. Es necesaria más investigación para comprender la patogénesis y la terapia sistémica de la psoriasis asociada a otras dermatosis. Esta revisión permite establecer protocolos de tratamiento basados en la evidencia y proponer futuras líneas de investigación. Palabras clave: Psoriasis, dermatitis atópica, lupus eritematoso, vitíligo, asociación, concomitante, coexistencia, terapias sistémicas. Elena Regueiro Mesa 6 RESUMO Introdución: A psoríase é unha enfermidade autoinflamatoria crónica de base xenética con repercusión multisistémica. Os pacientes con psoríase moderada-grave poden requirir terapias sistémicas causantes de efectos clínicos adversos, especialmente cando se asocia a outras enfermidades autoinmunes concomitantes. Este feito, xunto á escaseza de guías clínicas e procolos terapéuticos que aborden o tema, dificulta a elección do tratamento máis axeitado para ambas as enfermidades. Obxectivo: Realizar unha exhaustiva revisión da literatura médica que permita proporcionar unha ferramenta útil e precisa que facilite a toma de decisións no tratamento sistémico da psoríase en presenza doutras enfermidades cutáneo-sistémicas. Metodoloxía: Levouse a cabo unha revisión bibliográfica da literatura médica existente nas bases de datos PubMed e Cochrane Library. A selección de artigos científicos basouse na aplicación de criterios de inclusión e exclusión. Resultados: Os estudos incluidos amosan resultados significativos no tratamento sistémico da psoríase cando esta se asocia a outras dermatoses. Seleccionáronse as tres enfermidades cutáneo-sistémicas máis relevantes (dermatite atópica, lupus eritematoso e vitilixe) en relación coa psoríase. Conclusión: Padecer psoríase incrementa o risco de desenvolver comorbilidades adicionais. É necesaria máis investigación para comprender a patoxénese e a terapia sistémica da psoríase asociada a outras dermatoses. Esta revisión permite establecer protocolos de tratamento basados na evidencia e propoñer futuras liñas de investigación. Palabras clave: Psoríase, dermatite atópica, lupus eritematoso, vitilixe, asociación, concomitante, coexistencia, terapias sistémicas. Elena Regueiro Mesa 7 ABSTRACT Introduction: Psoriasis is a chronic autoinflammatory disease with a genetic basis that has multisystemic effects. Patients with moderate-to-severe psoriasis may require systemic therapies that can cause adverse clinical effects, especially when associated with other concomitant autoimmune diseases. This fact, combined with the shortage of clinical guidelines and therapeutic protocols addressing this issue, makes it difficult to choose the most appropriate treatment for both diseases. Objective: To carry out a thorough review of the medical literature to provide a useful and accurate tool that facilitates decision-making in the systemic treatment of psoriasis in the presence of other cutaneous-systemic diseases. Methods: A bibliographic review of existing medical literature in the PubMed and Cochrane Library databases was carried out. The selection of scientific articles was based on the application of inclusion and exclusion criteria. Results: The included studies demonstrate significant results in the systemic treatment of psoriasis when it is associated with other dermatoses. The three most relevant cutaneoussystemic diseases (atopic dermatitis, lupus erythematosus and vitiligo) were selected in relation to psoriasis. Conclusion: Suffering from psoriasis increases the risk of developing additional comorbidities. Further research is needed to understand the pathogenesis and systemic therapy of psoriasis associated with other dermatoses. This review allows for the establishment of evidence-based treatment protocols and proposes future lines of investigation. Keywords: Psoriasis, atopic dermatitis, lupus erythematosus, vitiligo, association, concomitant, coexistence, systemic therapies. Elena Regueiro Mesa 8 2. ABREVIATURAS AA: Alopecia Areata aCL: Anticuerpos anticardiolipina ADN: Ácido desoxirribonucleico AL: Anticoagulante lúpico ANA: Anticuerpos antinucleares ANE: Anticuerpos frente a antígenos nucleares extraíbles APs: Artriris psoriásica BSA: Body Surface Area DA: Dermatitis Atópica DM2: Diabetes Mellitus tipo 2 DP: Dermatitis Psoriasiforme DPe: Dermatitis Psoriasiforme Espongiótica DLQI: Dermatology Life Quality Index EA: Efectos Adversos ECV: Enfermedad cardiovascular EII: Enfermedad Inflamatoria Intestinal HLA: Human Leukocyte Antigen IFN-γ: Interferón gamma IgE: Inmunoglobulina E IgG1: Inmunoglobulina G1 IL: Interleucina JAK/STAT: Janus Quinasas- Transductor de la Señal y Activador de la Transcripción LE: Lupus Eritematoso LECS: Lupus Eritematoso Cutáneo Subagudo LED: Lupus Eritematoso Discoide LES: Lupus Eritematoso Sistémico LMP: Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva MHC: Major Histocompatibility Complex MM: Micofenolato de Mofetilo MTX: Metotrexato PASI: Psoriasis Area Severity Index PDE4: Fosfodiesterasa 4 PSO: Psoriasis PUVA: Psolareno y radiación ultravioleta-A SNPs: Single Nucleotide Polymorphisms TH: T helper cell TNF-α: Tumor Necrosis Factor alpha UVBbe: Radiación ultravioleta-B de banda estrecha VIH: Virus de la Inmunodeficiencia Humana VT: Vitíligo VTns: Vitíligo no segmentario VTs: Vitíligo segmentario Elena Regueiro Mesa 9 3. INTRODUCCIÓN 3.1 PSORIASIS La psoriasis (PSO) es una enfermedad autoinflamatoria crónica recidivante y de base genética. Es considerada actualmente un síndrome con repercusión en diversos órganos y sistemas, que afecta mayoritariamente a la piel en forma de placas eritemato-descamativas (1,2). 3.1.1 Epidemiología Su prevalencia varía ampliamente a nivel mundial afectando al 2,3% de la población española (3), cifra que es sensiblemente superior a la estimada en estudios de años anteriores (1,4%) (4). Si bien la enfermedad puede afectar a cualquier edad presenta un inicio bimodal con un primer pico de aparición temprana a los 16 y 20 años y un segundo pico de aparición tardía entre los 57 y 60 años (5). 3.1.2 Etiopatogenia Se trata de un trastorno inflamatorio no infeccioso de etiología multifactorial resultado de la interacción entre la predisposición genética individual, la disregulación del sistema inmunológico y los distintos factores ambientales que pueden desencadenar la enfermedad (6). Está mediada inmunológicamente a través de la interacción patológica de las células epidérmicas, la respuesta inmune celular principalmente T tipo 1 (TH1) y tipo 17 (TH17) y las numerosas moléculas biológicas de señalización estimuladas por dichos factores (7,8). Presenta herencia poligénica que se sustenta en patrones de agregación familiar, con una concordancia de la enfermedad entre dos y tres veces mayor en gemelos monocigóticos que en dicigóticos (9,10). Además también existen genes propios de las psoriasis reguladores de la inflamación y la inmunidad asociados a alelos del gen HLA-C, en concreto, al HLA-Cw6 (10). En los individuos con susceptibilidad genética, el inicio o las exacerbaciones de la enfermedad suelen estar precedidas de un grupo de factores desencadenantes importantes que pueden hacer que una psoriasis preexistente se manifieste o agrave. Entre ellos destacan las infecciones (Streptococcus Pyogenes, VIH), el estrés psicológico y los fármacos (betabloqueantes, antimaláricos, litio, interferón), especialmente la retirada brusca de esteroides. Otros factores a tener en cuenta serían los traumatismos físicos (fenómeno de Koebner), la hipocalcemia, la exposición solar, el embarazo, la obesidad, el tabaquismo y el alcohol (6,11–16). 3.1.3 Manifestaciones clínicas y diagnóstico Las manifestaciones dermatológicas de la psoriasis pueden ser muy variadas y presentarse en forma de máculas, pápulas, placas y pústulas asociadas frecuentemente a prurito y dolor (17). Elena Regueiro Mesa 16 6. RESULTADOS En la elaboración de este trabajo se han detectado siete enfermedades cutáneo-sistémicas asociadas a la PSO. De ellas fueron seleccionadas las tres más relevantes para adaptar un tema tan extenso a la normativa de un Trabajo de Fin de Grado. Para facilitar su exposición y comprensión, las poblaciones especiales a estudio han sido ordenadas alfabéticamente, agrupando también en subapartados sus características y las de los tratamientos disponibles en cada asociación. 6.1 PSORIASIS Y OTRAS DERMATOSIS. DERMATITIS ATÓPICA Los siguientes apartados revisan las características de dicha asociación y el uso de las terapias sistémicas más adecuadas. 6.1.1 Prevalencia La información disponible en esta asociación es escasa. Sin embargo, existe evidencia de que la PSO y la DA pueden coexistir (25–29). Según un estudio publicado (retrospectivo 7 años; n = 1392 pacientes con PSO, n = 912 pacientes con DA, n = 30 pacientes con PSO y DA) la prevalencia de PSO y DA concomitantes era de 1,5%. De esos 30 pacientes con ambas enfermedades un 43% eran caucásicos y un 27% asiáticos, y la PSO precedía más frecuentemente a la DA que viceversa (67% vs. 23%), con inicio simultáneo de ambas en un 10% de los casos (27). El estudio más largo (revisión sistemática y metaanálisis; n = 20.523 pacientes con PSO, n = 1.405.911 pacientes con DA) recopiló una serie de 31 estudios, de los cuales 8 observaron que la prevalencia de DA en pacientes con PSO variaba entre 0,17%-20% (prevalencia combinada del 2%) y 7 que la prevalencia de PSO en pacientes con DA variaba de 0,3%-12,6% (prevalencia combinada del 2%) (28). Datos recientes también sugieren una asociación entra la PSO y la atopia. Han et al. (25) observaron en adultos coreanos con DA (cohorte, 35.685 pacientes) un mayor riesgo de desarrollar PSO comparado con los controles. 6.1.2 Inmunopatogenia comparada de Psoriasis y Dermatitis atópica Clásicamente, PSO y DA eran consideradas como entidades mutuamente excluyentes, con una polarización de la PSO orientada hacia la vía T-helper 1 (Th1) y de la DA hacia la T-helper 2 (Th2). En los últimos años, su posible asociación ha sido reconocida y se han descubierto locus genéticos alterados compartidos por ambas enfermedades (30,31). Elena Regueiro Mesa 17 Son enfermedades inflamatorias cutáneas con una inmunopatogénesis compartida y mediada por células T, las cuales liberan citoquinas proinflamatorias que alteran el crecimiento y la diferenciación de los queratinocitos epidérmicos (31,32). En la actualidad se sabe que la DA es una enfermedad heterogénea de la cual se han descrito varios fenotipos: DA asiática, DA pediátrica y DA europea-americana. Como se aprecia en la Figura 5 (29), la PSO está mediada principalmente por células Th17, sus citoquinas asociadas (IL-17, IL-23) y TNF-α, mientras que la DA en general está fuertemente relacionada con las células Th2 y la producción de IL-4 e IL-13 (31–34). Además, la activación de las vías Th1 y Th22 con la producción de IL-12/IFN-γ e IL-22, respectivamente, es observada en ambas patologías. Así mismo, en poblaciones asiáticas y pediátricas la DA también depende de la vía Th17 (33,34). Otro punto a destacar es que la vía inmune de la DA varía dependiendo de si la enfermedad se encuentra en un estadío agudo o crónico. En las lesiones agudas se observa la activación de las vías Th2/Th22 y una menor activación del eje Th17. Sin embargo, con la cronicidad de la enfermedad se intensifica la respuesta Th2/Th22 y la vía Th1, pero no el eje Th17 (34). 6.1.3 Dermatitis Psoriasiforme (DP) o Dermatitis Psoriasiforme Espongiótica (DPe) La DP o DPe, también conocida como Psoriasis Eccematosa (PE) describe una situación clínica a la que se ha aludido con el paso de los años pero que no se encuentra como tal definida en la literatura médica. Los pacientes con DP presentan típicamente un solapamiento de patrones clínico-histológicos entre la PSO y la DA, en los que se aprecia una combinación de Figura 5. Superposición de los mecanismos inmunes en psoriasis y dermatitis atópica. Adaptado de: Tsai et al. (2022)31. DA, Dermatitis atópica. IFN, Interferon IL, Interleucina. PSO, Psoriasis. Th, T-helper cell. TNF, Tumor Necrosis Factor. Elena Regueiro Mesa 18 eccema en las flexuras y lesiones psoriásicas distribuidas por el tronco y las extremidades (35,36). Se trata de una dermatosis inflamatoria que puede manifestarse en pacientes con ciertas enfermedades como PSO, déficits nutricionales, VIH y COVID-19 (37,38). En ocasiones también puede desencadenarse tras el uso de tratamientos farmacológicos (ver siguiente) apartado) que provocan un desbalance entre las vías inmunes Th1/Th17 de la PSO y Th2/Th22 de la DA (39). 6.1.4 Terapia sistémica de la asociación Psoriasis - Dermatitis atópica La siguiente Tabla 4 resume las terapias sistémicas recomendadas en cada enfermedad y cuando éstas están asociadas. DA, Dermatitis atópica. MTX, Metotrexato. PSO, Psoriasis. +: eficacia confirmada. -: contraindicado. +/-: puede ser eficaz. *: ineficaz pero no contraindicado. */+: eficaz solo en una de las dos enfermedades. PSO DA PSO-DA Comentarios Anti TNF-α + +/- +/- No asociar a azatioprina. Anti IL-17 + * */+ Anti IL-12/23p40 + +/- +/- Anti IL-23p19 + +/- +/- Anti IL-4Rα * + */+ Anti IL-13 * + */+ Anti-JAK +/- + +/- Fototerapia + + + Metotrexato + + + No asociar a azatioprina. Ciclosporina + + + Corticoesteroides + + - En concomitancia puede agravar ambas y precipitar eritrodermia y PSO pustulosa. Azatioprina * + */+ No asociar a anti TNF-α y MTX. Acitretina + +/- - Mal tolerada en PSO-DA: xerosis cutánea. Eficaz en eccema crónico de manos. Apremilast + +/- +/- Tabla 4. Terapias sistémicas recomendadas en psoriasis, dermatitis atópica o en la asociación de ambas. Elena Regueiro Mesa 19 6.1.4.1 Terapias biológicas En una revisión sistemática de 313 artículos se han reportado 2049 casos de pacientes con erupciones cutáneas paradójicas tras el empleo de terapias dirigidas. De todas ellas los anti- TNFα estuvieron involucrados en el 91,2% de todos los casos, seguidos de los anti IL-17 (3,5%), los anti IL-4Rα (2,7%), los anti IL-12/23 (2,4%) y los anti IL-23 (0,01%) (40). 6.1.4.1.1 Fármacos anti-TNFα Las reacciones psoriasiformes y eccematosas son uno de los principales EA cutáneos asociados a los inhibidores de TNF-α (infliximab, adalimumab, etanercept, certolizumab pegol y golimumab) (41). Por un lado, su eficacia es bien documentada en la psoriasis al inhibir indirectamente la señalización de IL-17 a través de la regulación de la producción de IL-23 (42). Sin embargo, son varios los estudios (43–45) que han informado de la aparición o empeoramiento de la psoriasis en pacientes tratados con anti-TNFα, frecuentemente cuando se usan en pacientes con EII y enfermedades reumáticas inflamatorias sistémicas. Por otro lado, el empleo de anti-TNFα puede tener un efecto neutro o incluso beneficioso en la DA aunque no parecen existir estudios clínicos. En casos aislados de DA moderada-grave existe cierta mejoría clínica en pacientes tratados con infliximab (46) y etanercept (47). Sin embargo, el desarrollo de reacciones eccematosas ha sido investigado en varios estudios (48–51), notificándose exacerbaciones de DA hasta en un 5-20% de los pacientes que han sido tratados con estos agentes, siendo infliximab el más implicado (48,50), seguido de adalimumab y etanercept y muy pocos casos con certolizumab y golimumab (40). Se postula que el mecanismo implicado en estas exacerbaciones es un cambio de fenotipo de Th1 hacia Th2 (39), lo que se asocia con aumento de la eosinofilia e IgE en pacientes psoriásicos (52). 6.1.4.1.2 Fármacos anti IL-17 Según una revisión sistemática también se han comunicado casos de erupciones psoriasiformes asociadas a inhibidores de IL-17 y concretamente 9 de ellos asociados a secukinumab (53). Un estudio retrospectivo (2 años; n = 115 pacientes tratados con secukinumab durante 17,2 meses; n = 70 pacientes tratados con ixekizumab durante 9,2 meses) reportó 4 pacientes (2,2%), 3 tratados con secukinumab y 1 con ixekizumab que desarrollaron erupciones eccematosas. Los anti IL-17 bloquean la vía Th1, lo que explicaría la aparición de eccema en estos pacientes (54). En contraposición, solo han sido comunicados dos casos de DA asociada a brodalumab (55,56). Un ensayo clínico aleatorizado en fase 2 incluyó a 41 pacientes con DA tratados con secukinumab para evaluar su eficacia. Sin embargo, los resultados obtenidos en la semana 16 no mostraron una mejoría clínica ni inmunohistoquímica significativa en comparación con el placebo (57). Elena Regueiro Mesa 20 6.1.4.1.3 Fármacos anti IL-12/23p40 y anti IL-23p19 Ustekinumab es un fármaco que bloquea la subunidad p40 de la IL-12 e IL-23. Aunque el mecanismo subyacente de las reacciones eccematosas inducidas por estos fármacos no está bien definido, se cree que es desencadenado por el bloqueo de la vía Th1 (IL-12) y Th17 (IL-23), lo que induce un desbalance a favor de la respuesta Th2 (58). Han sido descritos casos aislados de DA como un efecto adverso del uso de ustekinumab en el tratamiento de la psoriasis en pacientes con niveles elevados de IgE (59). En otro estudio, 23 pacientes con DA fueron tratados con ustekinumab. De ellos, 8 pacientes (34,8%) obtuvieron una remisión completa de la DA, 7 (30,4%) una remisión parcial y 8 (34,8%) no obtuvieron ninguna respuesta (60). Según otros estudios este fármaco puede tener un efecto neutro o incluso beneficioso en el tratamiento de la DA y parece ser bien tolerado y seguro, aunque se requiere más investigación para evaluar su efectividad y seguridad a largo plazo (61,62). Recientemente se ha visto que ustekinumab puede ser un tratamiento efectivo en reacciones psoriasiformes producidas por los anti-TNFα con una remisión completa en 12 de los 14 pacientes a estudio (85,7%) y una remisión parcial en 2 pacientes (14,3%) (63,64). En cuanto a los fármacos anti IL-23p19, existen varias hipótesis que justifican el hecho de que puedan producir erupciones eccematosas, pero ninguna ha sido estudiada en detalle. Se han encontrado tres casos aislados que sugieren la aparición de estas reacciones en pacientes con PSO tratados con estos fármacos, dos de ellos relacionados con guselkumab (65,66) y uno con risankizumab (67). Sin embargo, no hay evidencia de que tildrakizumab produzca este efecto adverso y en un caso aislado parece tener resultados excelentes en PSO y DA coexistentes (68). 6.1.4.1.4 Fármacos anti IL-4Rα El dupilumab es un anticuerpo monoclonal antagonista del receptor α de la IL-4 que actúa inhibiendo a la IL-4 e IL-13, mediadores clave en la vía inmune tipo Th2. En la actualidad es considerado como el único agente biológico aprobado en el tratamiento de la DA moderadasevera por su eficacia y seguridad (69). No obstante, a pesar de la buena eficacia algunos pacientes desarrollan erupciones eccematosas localizadas, especialmente en la cara y el cuello. Según un estudio de cohortes retrospectivo, un 23% (17/73) de los pacientes tratados con dupilumab desarrollaron nuevas áreas de dermatosis con predilección por la zona facial (14/17) y morfología eccematosa (12/17) (70). Un efecto adverso más común es la aparición de reacciones psoriasiformes (71,72) en pacientes tratados con este fármaco, ya que la inhibición de la IL-4 puede ocasionar un desbalance hacia las vías Th1 y Th17 involucradas en la PSO. 6.1.4.1.5 Fármacos anti IL-13 Recientemente se ha aprobado tralokinumab, un inhibidor específico de la IL-13 que ha mostrado ser eficaz y bien tolerado en pacientes adultos con DA moderada-grave. En los Elena Regueiro Mesa 21 ensayos clínicos de fase 3 fue superior al placebo en las primeras 16 semanas de tratamiento, con mejoras del prurito y de la calidad de vida. También fue más efectivo que el placebo en combinación con corticoesteroides tópicos (73). Lebrikizumab ha demostrado eficacia y seguridad en un ensayo clínico aleatorizado de fase 3 en pacientes con DA y asoció mejores resultados en combinación con corticoesteroides tópicos (74). No existe evidencia de PSO inducida o agravada durante el tratamiento de DA con estos fármacos. 6.1.4.2 Fármacos anti-JAK En la DA existe una desregulación de la vía JAK/STAT (Janus Quinasas-Transductor de la Señal y Activador de la Transcripción), asociada a un aumento de la respuesta Th2, activación de eosinófilos, supresión de células T reguladoras y liberación de citoquinas proinflamatorias (IL-4, IL-5, IL-13). Por tanto, los anti-JAK pueden mostrar eficacia clínica a través de la atenuación o supresión de varias vías inmunes asociadas a DA (75). En la actualidad han sido aprobados tres fármacos anti-JAK, baricitinib (anti-JAK1/2) (76), upadacitinib (anti-JAK1) (77) y abrocitinib (anti-JAK1) (78) para el tratamiento de la DA moderada-grave. Los tres mostraron resultados consistentes de seguridad y eficacia en los ensayos y no se ha identificado en la literatura PSO inducida por anti-JAK durante el tratamiento de DA. Datos recientes muestran cuatro casos de pacientes con características superpuestas de PSO y DA, que tras ser tratados con los tratamientos de referencia para ambas enfermedades pasaron a recibir upadacitinib. Se consiguió una remisión completa de ambas patologías pero el estudio contaba con un bajo número de pacientes y el seguimiento del mismo fue breve (77). 6.1.4.3 Terapias sistémicas clásicas y Apremilast La fototerapia, el metotrexato y la ciclosporina son útiles en ambas enfermedades y su eficacia es bien conocida (31). Aunque los corticoesteroides sistémicos son eficaces para tratar ambas enfermedades, en PSO se desaconseja generalmente su uso, quedando reservados para situaciones especiales. No obstante, no deberían ser administrados en pacientes en los que coexisten LE y PSO ya que pueden agravar ésta última y precipitar la aparición de formas graves como eritrodermia o psoriasis pustulosa generalizada (79,80). La azatioprina es considerada como una terapia efectiva en el tratamiento de la DA (81) pero no debería asociarse a fármacos anti-TNFα ni a MTX ya que se incrementa el riesgo de padecer un linfoma hepatoesplénico de células T (81,82). La acitretina es un retinoide con eficacia demostrada en pacientes psoriásicos. Existen datos recientes que afirman su eficacia en el eccema crónico de manos, aunque puede ser mal tolerada en pacientes con PSO que padecen DA debido a la xerosis cutánea que produce (83). Elena Regueiro Mesa 22 El apremilast es un fármaco inhibidor de la fosfodiesterasa 4 (PDE4) con eficacia conocida en el tratamiento de la PSO (84). En el caso de la DA existe actualmente algún ensayo clínico (85), estudio de series (86) y caso clínico (87) sobre su efecto neutro o incluso beneficioso en esta enfermedad. 6.1.4.4 Tratamiento de la Dermatitis Psoriasiforme inducida por biológicos En casos leves se intentaría mantener el mismo tratamiento biológico y añadir un agente tópico. Si esto no es efectivo puede ser necesario cambiar a otro agente biológico que pertenezca a la misma clase o incluso a una molécula diana diferente y añadir tratamiento sistémico adicional que sea beneficioso para PSO y DA (88). 6.2 PSORIASIS Y OTRAS DERMATOSIS. LUPUS ERITEMATOSO Los siguientes apartados desarrollan los principales hallazgos sobre esta asociación y su influencia en el tratamiento de ambas condiciones cuando coexisten en un mismo paciente. 6.2.1 Prevalencia La PSO es una enfermedad inflamatoria crónica inmunomediada frecuentemente asociada a comorbilidades pero que raramente coexiste con enfermedades autoinmunes del tejido conectivo como lupus eritematoso (LE), dermatomiositis o esclerodermia. Dentro de las conectivopatías, la asociación entre LE y PSO es la más descrita en la actualidad quedando limitada a series cortas y casos aislados (89–91). De acuerdo con un estudio (retrospectivo 10 años; 9420 pacientes con PSO) (90), el 0,69% de los pacientes con PSO tenían LE y un 1,1% de pacientes con LE padecían PSO. Estos datos son similares a los obtenidos por otro estudio reciente (retrospectivo 2 años; 20630 pacientes con LE) (91), según el cual el 0,70% de los pacientes con LE presentaban PSO asociada. De ese porcentaje la gran mayoría eran mujeres (80%) de raza caucásica (53,30%). En el mismo estudio ha sido descrito que los pacientes con PSO tienen casi tres veces más riesgo de ser hospitalizados por LES en comparación con pacientes sin PSO. Los casos coexistentes de PSO y LE son extremadamente raros en niños (92). 6.2.2 Inmunopatogenia y genética de la asociación Psoriasis - Lupus eritematoso Numerosas similitudes han sido sugeridas entre PSO y LE, incluyendo factores inmunógenos, genéticos, epigenéticos y ambientales. Tanto PSO como LE son enfermedades inmunomediadas en las que se cree que debe existir un factor inmunogénico en común relacionado con el equilibrio entre las principales poblaciones de linfocitos Th (Th1, Th2 y Th17). Como se ha comentado anteriormente, la PSO está mediada por una respuesta inmune principalmente Th17 y, en menor medida, Th1 y Th22 (91). Elena Regueiro Mesa 23 Por un lado, el LE presenta un predominio hacia las respuestas inmunes Th2 que conducen a la producción de linfocitos B disfuncionales y autoanticuerpos dirigidos contra antígenos. En su conjunto se forman inmunocomplejos que se depositan en los vasos de diferentes tejidos y órganos. Por otro lado, ha sido demostrado que la IL-17, IL-22 e IL-23 producidas por una sobrerregulación de las células Th17, constituyen un mecanismo compartido por ambas enfermedades (91,93). PSO y LE también comparten una disfunción transcripcional del factor RUNX1 debido a polimorfismos comunes (18). Otra similitud genética adicional ha sido el descubrimiento de dos Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) o polimorfismos de un solo nucleótido (rs.8016957 y rs.4649203) comunes a ambas enfermedades, con capacidad para inducir la sobreproducción de ciertas citoquinas (IL-12, IL-17 e IL-23) (94). La siguiente Figura 6 muestra varias placas eritematosas en áreas fotoexpuestas en un paciente con LECS (flechas). 6.2.3 Características de la asociación Psoriasis - Lupus eritematoso En la Tabla 5 se resumen los hallazgos mencionados en apartados anteriores y las principales características de la asociación. PSO LE Inmunopatogenia Sobrerregulación Th17 y sus citoquinas (IL-17, IL-22, IL-23). Genética RUNX1 y SNPs (rs.8016957 y rs.4649203). Tabla 5. Características de la asociación psoriasis - lupus eritematoso. Figura 6. LECS en área fotoexpuesta (pecho) y psoriasis en brazos. Tomada de García-Arpa et al. (2020)95. Elena Regueiro Mesa 24 Inicio temporal PSO puede preceder a LE y viceversa o ser concomitantes (90). Sexo y etnia Mujeres de raza caucásica (90,91). Sin predominio de sexo en PSO-LE inducida por drogas (90). Formas clínicas más frecuentes Placas (87,3%), cuero cabelludo (7,9%), pustulosa (4,8%), APs (1,6%) (96). Riesgo de eritrodermia en asociación con LE (90). Estudio de casos y controles: incremento de 2,3 veces la prevalencia de la comorbilidad del LE en pacientes con APs (97). Lupus eritematoso sistémico (LES) (45%), LE discoide (17%), LE inducido por drogas (12%) (90). Gravedad y complicaciones En pacientes con LE solo se encontró vasculitis, afectación renal (nefritis lúpica) y neurológica, todas ellas con una frecuencia significativamente menor en pacientes con PSO coexistente. La PSO recién diagnosticada en pacientes con LE no implica un curso más grave del mismo (96). Fotosensibilidad Más frecuente en ambas condiciones. Según Zalla et al. la fotosensibilidad ocurrió en el 50% de sus pacientes con asociación de PSO-LE, y fue secundaria al LE en el 70% de los casos. La erupción polimórfica lumínica fue considerada la causa más frecuente de fotosensibilidad en pacientes psoriásicos con LE, ocurriendo en un 32% (90). Laboratorio Asociación PSO-LE muestra una afectación más frecuente de los parámetros en comparación con PSO aislada. Valores en concomitancia: hipocomplementemia (50,8%), anti-ADN (55,6%), anti-SSA/Ro (36,5%), anti-SSB/La (17,5%), anti-Sm (27%), anti-RNP (27%), anti-Jo-1 (7,9%), aCL (28,6%), AL (42,9%) y factor reumatoide (23,8%) (96). Concomitancia PSO-LE muestra una afectación menos frecuente de los parámetros en comparación con LE aislado. Valores en lupus eritematoso: hipocomplementemia (76,9%), anti-ADN (70,3%), anti-SSA/Ro (49,5%), anti-SSB/La (26,9%), anti-Sm (31%), anti-RNP (39,9%), anti-Jo-1 (15,7%), aCL (31,2%), AL (47,4%) y factor reumatoide (38,1%) (96). Comorbilidades Pacientes con LE y PSO aislados tienen predilección por otros trastornos autoinmunes y, por tanto, existe un mayor riesgo de sufrirlos en pacientes con LE y PSO asociados (93). Elena Regueiro Mesa 25 Diagnóstico Anteriormente se sugería que el anticuerpo anti-SSA/Ro podría ser un marcador diagnóstico de la superposición PSO-LE, además de estar relacionado con un mayor riesgo de fotosensibilidad (98). En la actualidad dicha teoría no ha sido confirmada y se aboga más por una minuciosa historia clínica y anamnesis en todo paciente con PSO asociada a fotosensibilidad. También se recomienda una biopsia de piel e inmunofluorescencia directa, así como un análisis de sangre que incluya los anticuerpos referidos anteriormente (ANA, anti-ADN y anti-ANE) y un fototest en caso de indicación (90). aCL, Anticuerpos anticardiolipina. AL, Anticogulante lúpico. ANA, Anticuerpos antinucleares. ANE, Anticuerpos frente a antígenos nucleares extraíbles. APs, Artritis psoriásica. IL, Interleucina. LE, Lupus eritematoso. LES, Lupus eritematoso sistémico. PSO, Psoriasis. SNPs, Single Nucleotide Polymorphisms. Th, T-helper cell. 6.2.4 Terapia sistémica de la asociación Psoriasis - Lupus eritematoso Uno de los principales retos en pacientes con LE-PSO se presenta a la hora de elegir un tratamiento que sea adecuado en ambas enfermedades, pues ciertas terapias óptimas para una de ellas pueden no ser eficaces o incluso empeorar la otra y viceversa. La siguiente Tabla 6 resume los principales tratamientos sistémicos para ambas enfermedades y cuando éstas se asocian. PSO LES PSO-LES Comentarios Metotrexato + + + Fármaco de 1ª elección. Acitretina + +/- +/- Ciclosporina + + + En casos severos: trombocitopenia, nefritis lúpica. Azatioprina * + */+ Micofenolato de Mofetilo +/- + +/- Fumaratos + +/- +/- Evitar uso a largo plazo o en combinación con inmunosupresores: riesgo de LMP. Fototerapia + - - Antipalúdicos - + - Corticoesteroides + + - Contraindicados en PSO. Apremilast + +/- +/- Tabla 6. Terapias sistémicas recomendadas en psoriasis, lupus eritematoso sistémico o en la asociación de ambos. Elena Regueiro Mesa 32 Distribución de las lesiones Según el mismo estudio (142), un 52,4% presentaba lesiones parcialmente superpuestas, un 38,1% lesiones de VT y PSO en diferentes áreas y en un 9,5% las lesiones psoriásicas estaban confinadas a áreas afectadas por VT. Otros datos (143) sugieren que el VT y PSO se distribuyen separadamente en el 47,3% de los casos, mientras que un 34,2% aparecen como lesiones superpuestas. Comorbilidades Existe un mayor riesgo de que las personas con VT desarrollen otras enfermedades inmunomediadas, y este riesgo también se aplica a los pacientes con PSO y VT coexistentes. Artritis, enfermedad tiroidea, alopecia areata, DM2, penfigoide ampolloso, esclerosis múltiple (144), liquen plano (145), enfermedad de Crohn (146), anemia hemolítica autoinmune y LES (147) son algunas patologías relacionadas. Un estudio de casos y controles (n = 463 pacientes con VT no segmentario) revela que la inflamación y prurito de las máculas de VT y la historia familiar de ECV son los elementos más significativos para predecir la aparición conjunta de ambas enfermedades (148). Otros hallazgos indican que existe correlación entre la presencia de PSO en pacientes con VT y determinados factores como la edad avanzada, etnia judía, obesidad, historia familiar de PSO, ECV, DM2, hiperlipidemia, fármacos que puedan inducir PSO, tabaquismo e hipertensión, así como una mayor mortalidad por todas las causas (148). DM2, Diabetes Mellitus tipo 2. ECV, Enfermedad cardiovascular. MHC, Major Histocompatibility Complex. PSO, Psoriasis. SNP, Single Nucleotide Polymorphism. VT, Vitíligo. (A) (B) Figura 9. (A) VT y psoriasis guttata (círculos). (B) VT y psoriasis en dorso de manos. Tomadas de Lee et al. (2017)146 y Santos et al. (2014)149 . Elena Regueiro Mesa 33 6.3.4 Terapia sistémica de la asociación Vitíligo - Psoriasis En la actualidad existe una comprensión limitada sobre los mecanismos etiopatogénicos involucrados en la aparición simultánea de PSO y VT, lo que dificulta establecer pautas terapéuticas debido a la falta de experiencia clínica y protocolos bien definidos. Aunque existen recomendaciones basadas en la evidencia científica para tratar el VT (150), la coexistencia de PSO y VT puede suponer un desafío, ya que implica utilizar terapias efectivas para ambas enfermedades y evitar aquellas que puedan empeorar una de las dos afecciones. A continuación, se detallan los principales tratamientos sistémicos recomendados para PSO y VT no segmentario, reflejados en la Tabla 9. PSO VT PSO- VTns Comentarios Fototerapia + + +/- Terapia de 1ª elección en VTns. Preferente UVBbe frente a PUVA. Corticoesteroides + + +/- Terapia de 2ª elección en VTns activo rápidamente progresivo o fracaso de fototerapia. Valorar combinación de minipulsos orales y UVBbe. Contraindicados en PSO. Apremilast + + +/- Terapia de 3ª elección en VTns activo rápidamente progresivo o fracaso de fototerapia. Ciclosporina + +/- +/- Terapia de 4ª elección en VTns activo rápidamente progresivo o fracaso de fototerapia. Azatioprina * +/- **/+ Terapia de 4ª elección en VTns activo rápidamente progresivo o fracaso de fototerapia. Metotrexato + +/- +/- Mayor eficacia en combinación con corticoides. Ciclofosfamida ? +/- ? Micofenolato de Mofetilo +/- +/- +/- Acitretina + +/- +/- Fumaratos + ? ? Tacrolimus + ? ? Anti TNF-α + +/-- +/-- Etanercept puede ser eficaz en concomitancia. Anti IL-12/23p40 + +/- +/- Anti IL-23p19 + ? ? Anti IL-17 + +/-- +/-- Tabla 9. Terapias sistémicas recomendadas en psoriasis, vitíligo o en la asociación de ambas enfermedades. Elena Regueiro Mesa 34 6.3.4.1 Terapias sistémicas clásicas y Apremilast La eficacia de la fototerapia es ampliamente reconocida en PSO y constituye la primera línea de tratamiento en VTns generalizado (afectación >15-20% de la superficie corporal) o inestable (151). Algunas publicaciones comparan la eficacia entre las distintas modalidades de fototerapia: ➢ En una revisión sistemática y metaanálisis, Bae et al. (152) dedujeron que la radiación UVB de banda estrecha (UVBbe) en monoterapia es de elección frente a PUVA, al observarse mayores tasas de repigmentación y menos efectos secundarios con la primera. Además, para una mejor efectividad del tratamiento es necesario prolongar su duración, con un período mínimo de 6 meses con el fin de evaluar la respuesta a la fototerapia. ➢ Otros estudios han evaluado el efecto sinérgico de la combinación de fototerapias con tratamientos tópicos y también sistémicos, tales como corticoides e inmunosupresores tópicos (153), corticoides sistémicos (154), azatioprina (155) y, recientemente, anti-JAK (156) y apremilast (157). La combinación de luz láser e inmunosupresores tópicos también ha mostrado ser más eficaz que la monoterapia con luz láser (158). Sin embargo, las terapias combinadas estuvieron relacionadas con una mayor incidencia de efectos adversos. Si bien los corticoesteroides sistémicos son una opción eficaz para tratar el VTns y la PSO, su uso en el tratamiento de ésta última puede ser complicado debido a los inconvenientes mencionados en asociaciones previas. ➢ Publicaciones anteriores (154,159,160) sugieren que el uso de estos fármacos por un período de tiempo no superior a 6 meses podría ser una opción efectiva en el abordaje del VTns activo rápidamente progresivo o que no responde a fototerapia. La terapia oral con minipulsos (Tabla 10) es el método de elección para reducir los efectos secundarios asociados al uso prolongado de dosis elevadas de corticoesteroides, y consiste en la administración cíclica de dosis menores de estos fármacos en forma de pulsos. Sin embargo, a diferencia del vitíligo activo, los minipulsos orales no han mostrado ser efectivos en la repigmentación del vitíligo estable (151). ➢ Una revisión sistemática reciente (161) afirma no encontrar una diferencia significativa en la estabilización de la enfermedad entre el grupo de tratamiento con minipulsos orales de corticoesteroides y los demás grupos de tratamiento comparativos (azatioprina, MTX, minociclina y fototerapia). Sin embargo, el grupo Rituximab +/-- +/- ? Terapia de 4ª elección en VTns activo rápidamente progresivo o fracaso de fototerapia. Anti-JAK +/- +/- +/- PSO, Psoriasis. PUVA, Psolareno y radiación ultravioleta-A. UVBbe, Radiación ultravioleta- B de banda estrecha. VTns, Vitíligo no segmentario. +: eficacia confirmada. +/-: puede ser eficaz. *: ineficaz pero no contraindicado.**/+: puede ser eficaz solo en una de las dos enfermedades. ?: eficacia desconocida. +/--: eficacia escasa. Elena Regueiro Mesa 35 de pacientes con mejores resultados fue el que recibió terapia con UVBbe y minipulsos de corticoesteroides. En la actualidad ha sido registrado un caso de mejoría del VT en un paciente tratado con apremilast por su PSO concomitante (162). Un estudio piloto aleatorizado (157) también ha mostrado una mayor eficacia al combinar apremilast con radiación UVBbe en los fenotipos IV a VI que en monoterapia. En contraposición, un tercer estudio no encontró un beneficio adicional en la combinación de ambas terapias (163). La eficacia de la ciclosporina en el tratamiento de la PSO es ampliamente reconocida y, aparentemente, también en vitíligo. En un estudio abierto (n= 18 pacientes con VT progresivo), el 61% de los tratados con ciclosporina (3 mg/Kg/día durante 12 semanas) lograron la estabilización de la enfermedad y un 81% la repigmentación de las lesiones (164). En un ensayo aleatorizado y controlado (165), el tratamiento con ciclosporina mostró una estabilización más rápida del vitíligo activo que los minipulsos orales de dexametasona (84% y 88%, respectivamente). Aunque la azatioprina no es ampliamente efectiva en el tratamiento de la PSO, su uso no está contraindicado. En un estudio randomizado (155), un grupo de 60 pacientes con VT fueron tratados con azatioprina (0,6-0,75 mg/Kg) y PUVA y otro grupo únicamente con PUVA, Tabla 10. Estudios en los que se ha utilizado la terapia oral con minipulsos de corticoesteroides para controlar la actividad de la enfermedad en el vitíligo. UVBbe, Radiación ultravioleta-B de banda estrecha. aRepigmentación leve (≤25%), moderada (26-50%), buena (51-75%) y excelente (>76%). Elena Regueiro Mesa 36 observándose una mayor repigmentación de las lesiones en el primero (58,4% vs. 24,8%, respectivamente). Un estudio adicional (166) observó una menor eficacia de la azatioprina en comparación con los minipulsos de corticoesteroides en el momento de detener la progresión del VT e inducir la repigmentación. El metotrexato es un fármaco indicado en la terapia de la PSO pero existe escasa investigación sobre su eficacia en el tratamiento del VT progresivo. Mientras que en algunas publicaciones (167) (n= 20 pacientes con VT inestable; 15 mg/semana MTX por 6 meses) han mostrado resultados satisfactorios en el tratamiento del VT inestable (repigmentación y estabilización en el 70% y 90% de los pacientes, respectivamente), en otros (168) (n= 6 pacientes con VT inestable; 25 mg/semana MTX por 6 meses) no se observó mejoría clínica. En un tercer estudio (169) (n= 42 pacientes con VT), 14 pacientes fueron tratados con MTX (15 mg/semana por 3 meses), 14 con minipulsos orales de dexametasona (5 mg/día en 2 días consecutivos/semana por 3 meses) y 14 con ambas terapias durante el mismo tiempo. Los resultados mostraron que la combinación de minipulsos de corticoesteroides y MTX disminuía la propagación del VT y aumentaba la repigmentación de las lesiones, con una mejor tolerabilidad y menores efectos adversos que cada una de ellas por separado. Otros inmunosupresores como la ciclofosfamida siguen presentando una eficacia desconocida en el tratamiento de la PSO. La evidencia de su uso en VT queda limitada a una serie de casos aislados (n= 33 pacientes con VT) en los que se administró una dosis de 50 mg dos veces al día durante 3 meses. De ellos, el 87,8% (29/33) mostró una notable mejoría en la repigmentación de las lesiones (170). Al contrario que la ciclofosfamida, el micofenolato de mofetilo presenta una eficacia incierta en PSO pero es posible que tenga efectividad. Aunque la evidencia es escasa, un estudio prospectivo aleatorizado (171) analizó su efecto (2 x 1g/día por 3 meses) en pacientes con VT (n= 50), en comparación con minipulsos de dexametasona (2,5 mg, 2 días consecutivos durante 3 meses). El grupo de pacientes tratados con minipulsos logró una remisión de la enfermedad en un 80%, frente al 72% de los tratados con MM. Además de la eficacia comprobada en PSO, la acitretina cuenta con un estudio reciente (172) en el que se demuestra que la combinación de la misma con UVBbe puede ser eficaz en el abordaje del VT, con una repigmentación significativamente más rápida y mejoría de los niveles de cadherina-E (proteína mediadora de la adhesión entre melanocitos y queratinocitos). Actualmente no existe evidencia sobre la influencia de los fumaratos en vitíligo, al contrario que en la PSO, de efectividad conocida. Tampoco han sido encontradas publicaciones que respalden el uso sistémico de tacrolimus en VT, quedando limitado a uso tópico y en combinación con otras terapias como corticoesteroides y fototerapia (173). Sin embargo, sí existen publicaciones que sostienen que el tacrolimus oral es una alternativa eficaz y segura en casos graves de PSO (174). 6.3.4.2 Terapias biológicas La aparición de VT es un efecto secundario poco frecuente de la terapia biológica, con una incidencia de 1 caso por cada 5437 pacientes (175). Han sido registrados casos aislados de VT Elena Regueiro Mesa 37 inducido por fármacos biológicos, aunque estos mismos fármacos también han demostrado mejorar ambas condiciones. En una revisión sistemática (176) de 21 estudios, 140 pacientes desarrollaron VT mientras recibían un agente biológico, de los cuales 118 pacientes (84,3%) experimentaron VT de novo y 22 (15,7%) una exacerbación del VT preexistente. Los fármacos anti TNF-α fueron el agente biológico más involucrado (82,6%), seguidos por anti-CD52 (7%), anti IL-12/23 (4,7%), anti IL-17 (2,3%), anti-CD20 (2,3%), anti IL-6 (1,2%) y anti CTLA-4 (1,2%). La indicación de terapia biológica más frecuente fue espondilitis anquilosante (29,1%), psoriasis (22,1%), Crohn (14%) y artritis reumatoide (12,8%). Además, en un 84,6% se vieron afectadas las extremidades, tronco y cara. Un estudio retrospectivo multicéntrico (175) registró la aparición de dos grupos de pacientes tras recibir terapia biológica: uno de 18 pacientes con VT de novo y otro de 18 pacientes con VT preexistente. En el grupo con VT de novo el tiempo promedio entre el inicio del agente biológico y la aparición de VT fue de 13,9 ± 16,5 meses, un 66,6% (12/18) continuaron tomando el fármaco biológico, observándose empeoramiento en el 11,8% (2/18) de los casos y mejoría y estabilización con repigmentación de la piel en un 83,3% (15/18). En el grupo con VT preexistente el tiempo medio transcurrido entre la administración del biológico y la manifestación del VT fue de 13,8 ± 22,9 meses y de ellos el 43,7% (7/18) empeoró, el 50% (8/18) se estabilizó y el 6,2% (1/18) mostró repigmentación parcial de la piel. 6.3.4.2.1 Fármacos anti-TNFα La eficacia de estos fármacos ha sido comprobada previamente en el tratamiento de PSO. Además, se ha propuesto que estos agentes podrían ser de utilidad en VT, pues TNF-α induce la destrucción de melanocitos e inhibe la diferenciación de los mismos (177). También existe una estrecha relación entre esta citoquina y la despigmentación característica del VT, ya que sus niveles son más elevados en las zonas afectadas y están correlacionados con la severidad de la enfermedad (178). Un estudio de cohortes (n= 11442 pacientes) (178) estableció que la incidencia de VT en pacientes tratados con anti TNF-α era mayor en comparación con los no expuestos (5,9/10000 vs. 2,5/10000, respectivamente). También observó un mayor riesgo de VT en pacientes menores de 40 años tratados con etanercept, seguido de infliximab y adalimumab. Además, los sujetos diagnosticados de espondilitis anquilosante a tratamiento con estos fármacos presentaron un riesgo significativamente mayor de padecer VT, en comparación con los diagnosticados de enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa. Otros datos sugieren que adalimumab es el anti TNF-α implicado con mayor frecuencia, seguido de infliximab, etanercept y certolizumab (175,176). Algunas publicaciones descartan el empleo de estos agentes por su baja eficacia en la repigmentación de las lesiones vitiliginosas, y por su riesgo de inducir VT de novo o empeorar el ya preexistente (177,179,180). No obstante, en un estudio distinto se registró una mejoría en un paciente con PSO y VT tratado con etanercept después de 24 semanas (181). Elena Regueiro Mesa 38 6.3.4.2.2 Fármacos anti IL-12/23p40 y anti IL-23p19 Prácticamente no existe información sobre la eficacia de ustekinumab en VT. La única publicación con buena respuesta al fármaco ha sido en un paciente con PSO, VT y AA concomitantes (182). Otros estudios han reportado un total de 19 casos de VT de novo y 1 caso de progresión de VT preexistente tras el uso de ustekinumab (175,183,184). Actualmente tampoco existen datos que expliquen el efecto de los anti IL-23p19 en VT, excepto por un caso aislado de VT con repigmentación acrofacial tras usar tildrakizumab subcutáneo (185). 6.3.4.2.3 Fármacos anti IL-17 Diversos estudios han reportado altas concentraciones de IL-17 en pacientes con VT, sugiriendo la posibilidad de que esta citoquina sea un objetivo terapéutico prometedor. Un ensayo clínico (n= 8 pacientes con VT no segmentario preexistente) observó que el 87,5% de los pacientes mostraba un empeoramiento de la enfermedad con nula repigmentación tras el uso de secukinumab (186). Otro estudio ha registrado un caso de VT de novo tras ser tratado con el mismo fármaco (175). Sin embargo, en un caso reciente aislado de PSO secukinumab fue eficaz en el tratamiento y resolución del VT inducido por adalimumab. Tras interrumpir adalimumab y comenzar con secukinumab, la clínica psoriásica mejoró significativamente y la repigmentación gradual de las lesiones vitiliginosas fue visible al año (187). En la actualidad solo han sido recopilados dos casos de inicio de VT tras comenzar terapia con ixekizumab (188,189). 6.3.4.2.4 Rituximab Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico que se une a la proteína CD20 presente en los linfocitos B, contribuyendo a su eliminación del organismo. Los estudios analizados muestran una eficacia escasa o nula en PSO, pudiendo incluso agravarla. No obstante, aún se desconoce cómo la eliminación de células B, siendo una enfermedad mediada por linfocitos T, puede afectar a la PSO (190–192). Con respecto al VT solamente ha sido descrito un caso de progresión de la enfermedad tras iniciar tratamiento con el fármaco (175). En una serie de casos, 5 pacientes con VT diseminado y activo fueron tratados con dos infusiones intravenosas de 500 mg de rituximab con una diferencia de 2 semanas entre cada una. Tras 6 meses de seguimiento, el 60% de los pacientes mostraron una mejoría clínica significativa, el 20% experimentó una mejoría leve y el 20% restante no presentó cambios en su condición (193). Elena Regueiro Mesa 39 6.3.4.3 Fármacos anti-JAK Los fármacos inhibidores de JAK son considerados en la actualidad como una diana en el tratamiento del VT y su eficacia está siendo investigada en ensayos clínicos. Algunos autores sugieren que tofacitinib puede ser efectivo en el abordaje del VT, al haberse observado una significativa repigmentación de las lesiones con el mismo (194). Otra publicación sugiere que tofacitinib combinado con fototerapia (UVBbe) puede ser una opción eficaz en pacientes con AA, PSO y VT concomitantes (195). Un informe reporta una mejoría clínica y una rápida repigmentación de las lesiones vitiliginosas con ruxolitinib oral en un paciente con VT y AA coexistentes (196), aprobado por la FDA recientemente en su forma tópica para el tratamiento del VTns (197). Por último, un ensayo clínico randomizado en fase 2b (n= 364 pacientes con VTns activo) concluyó que riclecitinib vía oral fue efectivo y bien tolerado tras 48 semanas de estudio (198). Elena Regueiro Mesa 40 7. DISCUSIÓN 7.1 PSORIASIS Y DERMATITIS ATÓPICA 7.1.1 Prevalencia e inmunopatogenia de la asociación La asociación entre PSO y DA es la mejor documentada de todas las analizadas en el estudio, probablemente debido a que es la que con mayor frecuencia se presenta en un mismo individuo, ya sea de forma simultánea o consecutiva. Además, la PSO parece preceder a la DA en la mayoría de los casos. Ambas son consideradas enfermedades inflamatorias cutáneas inmunomediadas por células T, con una polarización de la PSO hacia la vía Th1 y Th17 y de la DA hacia la vía Th2, aunque pueden presentar activación de otras vías como Th22. En poblaciones asiáticas y pediátricas la DA también puede depender de la vía Th17. 7.1.2 Terapia sistémica de la asociación 7.1.2.1 Terapias biológicas y anti-JAK Identificar la coexistencia de ambas enfermedades puede ayudar a orientar la elección de una u otra terapia sistémica. Por ello, es importante considerar el efecto de los fármacos biológicos sobre las distintas vías inmunes de los pacientes que padecen PSO y DA, aunque muchas veces dichos efectos no responden a un fármaco biológico en concreto, sino que pueden ser intrínsecos a la inmunopatogenia propia de las enfermedades. En los casos estudiados deducimos que la terapia biológica puede producir un efecto neutro de una enfermedad sobre la otra, pero también un efecto beneficioso o perjudicial. Los fármacos anti TNF-α son los agentes biológicos que más efectos adversos cutáneos producen, principalmente infliximab y, en menor medida, adalimumab, etanercept, certolizumab o golimumab. Son eficaces en PSO y pueden ser útiles en el tratamiento de DA. El desarrollo de erupciones eccematosas es una condición aparentemente emergente en pacientes a tratamiento con fármacos anti IL-17. Los datos existentes, aunque limitados, sugieren ser eficaces en PSO pero no parecen tener ningún efecto en el tratamiento de la DA, sin contraindicaciones conocidas para su uso en ésta última. Los fármacos anti IL-12/23p40 y anti IL-23p19 han mostrado ser eficaces en PSO y de cierta utilidad en DA, aunque las evidencias son limitadas y quizás no sean las mejores opciones de tratamiento en comparación con otras alternativas disponibles. La eficacia de dupilumab es bien conocida en el tratamiento de DA y no existen publicaciones que avalen su eficacia en PSO, aunque tampoco existen contraindicaciones conocidas para su uso. Es necesaria una mayor investigación que justifique los mecanismos inmunopatológicos del desarrollo de PSO durante el tratamiento con dupilumab en pacientes con DA. Elena Regueiro Mesa 41 Los fármacos anti IL-13 son eficaces en DA, sobre todo cuando se asocian a corticoesteroides tópicos. No existe evidencia de su eficacia en PSO ni tampoco de PSO inducida o agravada durante el tratamiento de la DA. Los inhibidores de JAK han mostrado eficacia en DA y ser potencialmente eficaces en PSO. Al igual que en el caso interior tampoco existe evidencia de PSO inducida o agravada durante el tratamiento de la DA, lo que hace de estos fármacos una alternativa terapéutica prometedora. No obstante, son necesarios más estudios que valoren su posible seguridad y efectividad en ambas condiciones. 7.1.2.2 Terapias sistémicas clásicas y Apremilast No existe un consenso o protocolo terapéutico que concuerde en un tratamiento óptimo cuando DA y PSO coexisten, pero se ha observado que la fototerapia, el MTX y la ciclosporina son efectivos en ambas condiciones, por lo que son consideradas como las opciones terapéuticas más adecuadas. Aunque los corticoesteroides sistémicos han demostrado ser eficaces en el manejo de la PSO y DA por separado, no está recomendado su uso cuando ambas se presentan de forma simultánea, debido al riesgo de agravar ambas patologías y precipitar la aparición de eritrodermia y PSO pustulosa. A pesar de ser eficaz en DA, la azatioprina carece de utilidad en PSO y no debe combinarse con MTX ni anti TNF-α, evitando así incrementar el riesgo de linfoma T hepatoesplénico. Acitretina es eficaz en PSO y podría ser útil en el eccema crónico de manos, pero está desaconsejada en pacientes con PSO y DA por producir xerosis cutánea. Apremilast es útil en el tratamiento de la PSO y puede tener un efecto neutro o beneficioso en la DA. En líneas generales, se requiere de una mayor investigación para comprender las bases moleculares y genéticas de las reacciones psoriasiformes y eccematosas, con la finalidad de identificar los factores predisponentes y estrategias que permitan una correcta prevención de estos efectos adversos a través de la individualización del paciente. 7.1.2.3 Dermatitis Psoriasiforme inducida por biológicos La dermatitis psoriasiforme constituye un reto terapéutico para el médico pues el diagnóstico puede ser desafiante y es con frecuencia difícil de tratar debido a la pobre respuesta a terapias convencionales, por lo que estos pacientes pueden llegar a requerir tratamientos específicos. En casos leves se puede agregar un agente tópico al tratamiento biológico existente. Por el contrario, si esta actividad no es efectiva puede ser necesario cambiar a otro agente biológico y añadir un tratamiento sistémico adicional. Elena Regueiro Mesa 48 9. REFERENCIAS 1. Gisondi P, Del Giglio M, Girolomoni G. 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