Caracterización del perfil neuropsicológico de la SCA36 y adaptación al español de una herramienta de cribado del síndrome cognitivo-afectivo cerebeloso

TESIS DE DOCTORADO CARACTERIZACIÓN DEL PERFIL NEUROPSICOLÓGICO DE LA SCA36 Y ADAPTACIÓN AL ESPAÑOL DE UNA HERRAMIENTA DE CRIBADO DEL SÍNDROME COGNITIVO-AFECTIVO CEREBELOSO Rocío Martínez-Regueiro ESCUELA DE DOCTORADO INTERNACIONAL EN CIENCIAS DE LA SALUD PROGRAMA DE DOCTORADO EN NEUROCIENCIA Y PSICOLOGÍA CLÍNICA SANTIAGO DE COMPOSTELA 2019 DECLARACIÓN DE LA AUTORA DE LA TESIS CARACTERIZACIÓN DEL PERFIL NEUROPSICOLÓGICO DE LA SCA36 Y ADAPTACIÓN AL ESPAÑOL DE UNA HERRAMIENTA DE CRIBADO DEL SÍNDROME COGNITIVO-AFECTIVO CEREBELOSO Dña. Rocío Martínez Regueiro Presento mi tesis, siguiendo el procedimiento adecuado al Reglamento, y declaro que: 1) La tesis abarca los resultados de la elaboración de mi trabajo. 2) En su caso, en la tesis se hace referencia a las colaboraciones que tuvo este trabajo. 3) La tesis es la versión definitiva presentada para su defensa y coincide con la versión enviada en formato electrónico. 4) Confirmo que la tesis no incurre en ningún tipo de plagio de otros autores ni de trabajos presentados por mí para la obtención de otros títulos. En Santiago de Compostela, 28 de Julio de 2019 Fdo Rocío Martínez-Regueiro AUTORIZACIÓN DE DIRECTORES/TUTORA DE LA TESIS CARACTERIZACIÓN DEL PERFIL NEUROPSICOLÓGICO DE LA SCA36 Y ADAPTACIÓN AL ESPAÑOL DE UNA HERRAMIENTA DE CRIBADO DEL SÍNDROME COGNITIVO-AFECTIVO CEREBELOSO Dña. María Jesús Sobrido Gómez (directora) D. Manuel Arias Gómez (director) Dña. Montserrat Fernández Prieto (directora) Dña. María Teresa Carrillo de la Peña (tutora) INFORMA/N: Que la presente tesis, corresponde con el trabajo realizado por D/Dña. Rocío Martínez Regueiro, bajo mi dirección, y a utorizo su presentación , considerando que reúne l os r equisitos exigidos en el R eglamento de Estudios de Doctorado de la USC, y que como director de ésta no incurre en las causas de abstención establecidas en Ley 40/2015. En Santiago de Compostela, 27 de Julio de 2019. Fdo. María Jesús Sobrido Gómez Fdo. Manuel Arias Gómez Fdo. Montserrat Fernández-Prieto Fdo. María Teresa Carrillo de la Peña DECLARACIÓN ECONÓMICA Y ÉTICA DE LA TESIS CARACTERIZACIÓN DEL PERFIL NEUROPSICOLÓGICO DE LA SCA36 Y ADAPTACIÓN AL ESPAÑOL DE UNA HERRAMIENTA DE CRIBADO DEL SÍNDROME COGNITIVO-AFECTIVO CEREBELOSO La presente tesis se ha llevado a cabo gracias a la financiación de tres subproyectos coordinados "ISCIII/PI12/03011, PI12/00373 y PI12/00742/Cofinanciado FEDER". Rocío Martínez-Regueiro ha sido beneficiaria de las siguientes subvenciones públicas en régimen de concurrencia competitiva: Beca Lanzadera CIBERER; contrato predoctoral de formación en investigación en salud (PFIS) ISCIII/FI14-00510/Cofinanciada FEDER; y ayuda para la movilidad del personal investigador (M-AES) ISCIII/MV16-00009/Cofinanciada FEDER. Todos los estudios se han llevado a cabo bajo la aprobación del Comité Ético de Investigación Clínica (CEIC) de Galicia. Los códigos de registro del proyecto coordinado son 2012/182, 2012/183 (el principal para el presente trabajo) y 2012/184. El código de registro del proyecto vigente a fecha de hoy es 2018/115. El capítulo realizado en colaboración con el Departamento de Neurología del Massachusetts General Hospital y Harvard Medical School cuenta también con la aprobación del Partners Human Research Committee. Las hojas de información y consentimientos informados correspondientes aparecen en la sección de anexos. La autora de la tesis declara no tener conflictos de intereses. En Santiago de Compostela, 28 de Julio de 2019 Fdo Rocío Martínez-Regueiro AGRADECIMIENTOS He prometido ser breve a la hora de mencionar a todas aquellas personas que han hecho posible que hoy me encuentre escribiendo estas palabras, ya que son muchas a las que tengo que agradecer el haber llegado hasta aquí y cerrar esta tesis tan atípica en muchos aspectos. Voy a ver si lo consigo. Quiero agradecer a mis directoras y director de tesis, la Dra. Sobrido, el Dr. Arias y la Dra. Fernández- Prieto por haberme dado la oportunidad de crecer en este grupo y darme la libertad para poder encontrar lo que me apasiona. Gracias por aunar fuerzas para sacar adelante este trabajo. Pero, sobre todo, por hacerme llegar visiones desde ópticas tan diferentes y tan enriquecedoras sobre lo científico y, por qué no decirlo, la vida en general. A mi tutora, la Dra. Carrillo de la Peña, por sus ánimos y apoyo en todas mis decisiones; gracias por haberme abierto la puerta a la docencia. Aprovecho también para agradecer al Departamento de Psicología Clínica, especialmente a quienes conformáis el área de Psicobiología: gracias por las enseñanzas de todos estos años, tanto de un lado como del otro del pupitre. Al Dr. Ángel Carracedo, por acogerme, por apoyarme “en lo diferente” y por hacer que las cosas parezcan fáciles. A la Dra. Raquel Cruz por todo el tiempo que me ha dedicado y siempre tener un hueco para resolver mis infinitas dudas. Gracias también a toda la FPGMX por todo este tiempo y por tan buenos recuerdos navideños. Gracias también a mis dos directores de estancia. A la Dra. Ayuso, por invitarme a las “reuniones del ojo” de las que tanto he aprendido y a las historias de camino a cualquier parte; fueron tres meses reveladores a muchos niveles, gracias de verdad. I would like to thank Dr. Schmahmann for giving me the exceptional opportunity to work with his outstanding team, words are not enough to express the gratitude that I felt. Also, thanks to Marygrace, Jason, Samantha, Franziska and, of course, Xavier for their patience and kindness. Quiero en este punto hacer una mención especial a toda la Asociación Galega de Ataxias (AGA) y a sus familiares, por su esfuerzo, su ilusión y su dedicación. Quisiera poder devolveros todo el cariño que me XVII ÍNDICE GLOSARIO DE TÉRMINOS………………………………………………… 1 1. INTRODUCCIÓN………………………………………………………………. 3 1.1. NEUROANATOMÍA GENERAL DEL CEREBELO 3 1.1.1. Estructura macroscópica y microscópica………....…. 4 1.1.2. Conexiones aferentes y eferentes…………………...…… 11 1.2. MANIFESTACIONES DE LOS TRASTORNOS CEREBELOSOS 15 1.2.1. Síndrome cerebeloso motor (CMS) y síndrome vestíbulo-cerebeloso (VCS)……….…………………...… 15 1.2.2. Síndrome cognitivo-afectivo cerebeloso o síndrome de Schmahmann (CCAS)…….……….…… 16 1.3. ELPAPEL DEL CEREBELO EN LA COGNICIÓN SOCIAL 19 1.4. LAS ATAXIAS ESPINOCEREBELOSAS AUTOSÓMICAS DOMINANTES (SCAS) 23 1.4.1. Concepto y clasificación.…………………….……….…… 24 1.4.2. Perfil neuropsicológico de las SCAs…………….…... 25 1.4.3. SCA36 o “Ataxia da Costa da Morte” ……...….…... 39 1.5. HERRAMIENTAS DE EVALUACIÓN NEUROPSICOLÓGICA EN ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS CON AFECTACIÓN MOTORA 42 1.5.1. Validación de herramientas de cribado……..……... 43 2. HIPOTESIS Y OBJETIVOS GENERALES 47 3. CAPÍTULO I. FENOTIPO COGNITIVO-AFECTIVO DE LA SCA36 49 3.1. OBJETIVOS……………………………………..…….….……….…… 50 3.2. MATERIAL Y MÉTODOS.………………………….……….…… 50 XVIII 3.3. RESULTADOS……………………………..…….….……….…… 53 3.4. DISCUSIÓN…………………………………….…….……….…… 58 4. CAPÍTULO II. COGNICIÓN SOCIAL EN LA SCA36 63 4.1. OBJETIVOS…………………………………….…….……….…… 65 4.2. MATERIAL Y MÉTODOS……………………….……….…… 65 4.3. RESULTADOS……………………………………….……….…… 67 4.4. DISCUSIÓN…………………….……………………….…….…… 70 5. CAPÍTULO III. VALIDACIÓN PRELIMINAR DE LA ESCALA DE SCHMAHMANN EN CASTELLANO 75 5.1. OBJETIVOS 76 5.2. TRADUCCIÓN AL CASTELLANO Y VALIDACIÓN PARA DIVERSOS NIVELES EDUCATIVOS 5.2.1. Material y métodos…………………………..……….…… 77 5.2.2. Resultados……………………………………….…...…….…… 80 5.2.3. Discusión………………………………..……….………….…… 84 5.3. APLICACIÓN A PACIENTES CON SCA36 5.3.1. Material y métodos………………..……….……….…… 85 5.3.2. Resultados…………………….………………………….…… 88 5.3.3. Discusión……………………..………………….……….…….97 6. RESUMEN DE LOS PRINCIPALES HALLAZGOS 105 7. CONCLUSIONES 109 8. BIBLIOGRAFÍA 113 9. ANEXOS 141 1 GLOSARIO DE TÉRMINOS Los términos usados en esta tesis doctoral no han sido, por lo general, traducidos de su lengua original ya que se utilizan universalmente con esta nomenclatura, por lo que su traducción no sería útil y sería fuente de confusión durante la lectura del presente trabajo. Se ha empleado igualmente el término “subtest”, propuesto por los autores originales, para referirnos a cada una de las dimensiones evaluadas por la escala del CCAS o escala del síndrome de Schmahmann 99mTc-ECD-SPECT: tomografía computarizada de emisión de fotones simples con etilencisteína dímero 18FDG-PET: tomografía por emisión de positrones mediante fludeoxiglucosa ASGRE: Ataxia Study Group Rating Scale BDI-II: Inventario de Depresión de Beck - II Benton JLO: Test de Orientación de Líneas de Benton BNT-15: Boston Naming Test, versión abreviada de 15 ítems CIE-10: Clasificación internacional de enfermedades-10.ª edición CCAS: síndrome cognitivo-afectivo cerebeloso DSM-V: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-5th Edition 2 2 Especificidad: probabilidad de que para un sujeto sano se obtenga un resultado negativo FAB: Frontal Assessment Battery FDR: false discovery rate, corrección del p-valor en comparaciones múltiples fMRI: imagen por resonancia magnética funcional HARS: Hamilton Anxiety Rating Scale IAPS: Inherited Ataxia Progression Scale ICARS: International Cooperative Ataxia Rating Scale INAS: Inventory of Non-Ataxia Symptoms KSCS: Klockgether Scaling of cerebellar symptoms MMSE: Mini-Mental Scale Examination NOP56: es un gen de codificación de proteínas. La expansión de una repetición GGCCTG de 3-8 copias a 1500-2500 copias en un intrón de este gen da lugar a la SCA36. RM: resonancia magnética RMET: Reading the mind in the eyes test SARA: Scale for the Assessment and Rating of Ataxia Sensibilidad: probabilidad de que para un paciente se obtenga en la prueba un resultado positivo SCA: spinocerebellar ataxia TMT-B: Trail Making Test – part B WCST: Wisconsin Card Sorting Test Z-score/puntuación Z: puntuación tipificada que expresa la distancia, en términos de desviaciones típicas, en que se encuentra un individuo o un grupo poblacional, respecto a la media de referencia. 3 3 1. INTRODUCCIÓN La palabra cerebelo, que proviene del término latino cerebellum (“cerebro pequeño” o “cerebrito”), designa a una de las tres partes del rombencéfalo -en él se integran también la protuberancia y el bulbo raquídeo-. La masa del cerebelo representa aproximadamente el 10% del total del encéfalo. En una persona adulta su peso medio es de unos 135-150 g y mide alrededor de 10 cm de ancho y 5 cm de alto. Sin embargo, es una de las zonas con mayor densidad de neuronas, ya que alberga aproximadamente la mitad de las neuronas del encéfalo. Su arquitectura guarda similitudes con la del cerebro,al presentar una superficie externa plegada –consecuencia del desarrollo de los lóbulos, lobulillos y folia, separados por numerosas fisuras-, sustancia blanca y estructuras nucleares profundas, pero cuyas peculiaridades explicaremos en los siguientes apartados. 1.1. NEUROANATOMÍA GENERAL DEL CEREBELO El cerebelo se ubica en la fosa craneal posterior, dorsal a la protuberancia y al bulbo raquídeo;mediante tres pares de pedúnculos (cerebelosos), que delimitan el cuarto ventrículo, recibe y envía conexiones a distintas regiones del sistema nervioso (Rubin & Safdieh, 2008). Pese a su forma irregular, se pueden distinguir tres caras principales (Figura 1): 1) superior, separada de los lóbulos occipitales del cerebro por la tienda del cerebelo; 2) inferior, directamente apoyada sobre la duramadre que recubre las fosas cerebelosas, con un amplio surco que alberga otro pliegue de las meninges denominado hoz del cerebelo; y 3) anterior, que sólo es visible si se seccionan los Introducción 4 Rocío Martínez-Regueiro 4 tres pares de pedúnculos unidos a ella; presenta una superficie cóncava que constituye el techo del IV ventrículo. Figura 1. Anatomía externa del cerebelo. Adaptado de Felten, O'Banion, & Maida, (2016) con permiso de reproducción (anexo I) 1.1.1. Estructura macroscópica y microscópica El cerebelo, que consta de dos hemisferios cerebelosos laterales unidos por el vermis medial (Figura 1), puede estudiarse de distintas maneras, siguiendo criterios morfológicos, filogenéticos y funcionales. La superficie cerebelosa presenta dos fisuras transversales que nos sirven para dividirlo en lóbulos y lobulillos (Figura 2-A): a) Lóbulo anterior: separado del lóbulo posterior por la fisura primaria, está compuesto por los lóbulos del I al IV, y tiene 5 Introducción 5 asociados el lobulillo cuadrangular y el ala del lobulillo central. b) Lóbulo posterior (o medio): está situado por debajo del lóbulo anterior. Es la parte más grande del cerebelo yestá formada por los lóbulos del VI al IX y los lobulillos simple, semilunar superior, semilunar inferior, digástrico y la amígdala del cerebelo (que es su proyección inferior y más medial). Dichos lobulillos están separados por la fisura posterior-superior (o postsemilunar), la horizontal, la predigástrica (o prepiramidal) y la retrotonsilar (o retroamigdalina). c) Lóbulo floculonodular: está separado del lóbulo posterior por la fisura posterolateral (o uvulonodular)y constituido por el lóbulo X y por el flóculo y el nódulo. Estos lóbulos numerados del I al X tienen diferente origen como veremos en siguientes apartados. El cerebelo se puede dividir en otras tres partes,según su desarrollo evolutivo (Delgado-García, 2001): a) Arquicerebelo: es la región filogenéticamente más antigua, y está formado por el lóbulo floculonodular. Es el único componente del cerebelo que encontramos en los peces. b) Paleocerebelo:esta región está constituida por el lóbulo anterior, la úvula y la pirámide del vermis. Ya lo encontramos en anfibios superiores. c) Neocerebelo: está formado por las porciones laterales de los hemisferios y por la porción del vermis superior integrada dentro del lóbulo posterior. Sólo se encuentra en los mamíferos y su desarrollo es máximo en los seres humanos. 6 Rocío Martínez-Regueiro 6 Figura 2. (A) Representación de un corte sagital medial del rombencéfalo; (B) Esquema del teórico “despliegue” de la superficie del cerebelo de las imágenes superiores; (C) Nomenclatura del cerebelo: la parte izquierda ilustra la clasificación propuesta por Larsell’s (1952) donde propone un sistema numérico de lóbulos para vermis y hemisferios; y la parte derecha muestra la nomenclatura clásica para el cerebelo humano (la homología de esos lóbulos viene indicada usando el mismo color de cada lado). Adaptado de Paulsen & Waschke (2012); Rubin & Safdieh (2008); Voogd & Glickstein (1998) con permiso de reproducción (anexo I). 7 Introducción 7 Hay una tercera segmentación posible del cerebelo, si atendemos a sus diferentes aferencias y eferencias; se establecen tres unidades funcionales (Figura 3) que coinciden con la clasificación filogenética (Stoodley & Schmahmann, 2016): Figura 3. Lesiones asociadas con el síndrome motor cerebeloso (izquierda) y el síndrome afectivo cognitivo cerebeloso (derecha). Extraído de Stoodley & Schmahmann (2009) con permiso de reproducción (anexo I). a) Cerebelo vestibular: se corresponde con la parte del vermis del lóbulo IX (úvula), el lóbulo X completo, vermis y hemisferios (lóbulo floculonodular) y el vermis del lóbulo I/II (língula). Las conexiones vestibulocerebelosas son esenciales para el control de los movimientos oculares, la orientación intra y extrapersonal en el espacio, el control postural y el equilibrio. b) Cerebelo sensoriomotor: se corresponde principalmente con el lóbulo anterior (lóbulos del II al V, y partes adyacentes del lóbulo VI) y el lóbulo VIII. Concretamente, gracias a estudios de meta-análisis sobre neuroimagen podemos hacer una representación funcional u homúnculo cerebeloso (Figura 4), homólogo al de Penfield a nivel cortical: en este caso, pies y piernas estarían representados en los lóbulos II, III y VIII; las manos en lóbulos IV, V y VIII, y los movimientos orofaciales 14 Rocío Martínez-Regueiro 14 límbico al cerebelo. Las fibras descienden desde los diferentes lóbulos cerebrales por la corona radiada y la capsula interna, hasta sinaptar en los núcleos pontinos. Desde dichos núcleos las fibras musgosas decusan llegando a la corteza del hemisferio cerebeloso contralateral. Su función es transmitir información desde áreas asociativas del córtex (parietales y prefrontales) y áreas motoras frontales hasta la corteza cerebelosa. Las vías eferentes cerebelosas están constituidas por los axones de las células de Purkinje. Pese a que algunos de estos axones salen directamente de la corteza cerebelosa, la mayoría terminan haciendo sinapsis con las neuronas de los núcleos cerebelosos profundos,y de ahí abandonan el cerebelo, conformando las siguientes vías: Tractos fastigiovestibular y fastigiorreticular: se originan en el núcleo fastigio y se proyectan hacia los núcleos vestibulares y la formación reticular, que conecta, a su vez, con las neuronas motoras de la medula espinal. Interviene en la regulación del tono muscular, la postura y los reflejos medulares. Tracto uncinado de Rusell: conecta el flóculo y con los núcleos vestibulares. Interviene en el control de los movimientos oculares. Tracto dentotalámico: se origina en el núcleo dentado yse proyecta hacia diversos núcleos del tálamo contralateral, para posteriormente ascender hasta la corteza cerebral premotora, principalmente, pero también hacia otras regiones corticales y áreas paralímbicas. Interviene no solo en la coordinación motora sino también en la regulación de las emociones y la cognición. Tracto dentadorrúbrico:va desde el núcleo dentado la región parvocelular del núcleo rojo contralateral, cuyos axones se proyectan sobre la oliva inferior. Tractos interpósitos: estas fibras se originan en el núcleo interpuesto (núcleo globoso y emboliforme). La más importante de estas vías proyecta al núcleo rojo, de donde parten axones hacia el núcleo ventral intermedio del tálamo que, a su vez, envía axones hacia la corteza cerebral motora y sensorial. Sin embargo, hay fibras que también proyectan hacia la formación reticular, 15 Introducción 15 colículos y oliva inferior. Su función se relaciona con mecanismos que facilitan la tonicidad de los músculos flexores. 1.2. MANIFESTACIONES DE LOS TRASTORNOS CEREBELOSOS El cerebelo no es solo el gran regulador de la actividad motora, con una importancia clave en el control de la postura, la marcha y el movimiento voluntario, sino que además modula las reacciones vestibulares yplanifica y predice las actividades motoras.En los últimos años también se está confirmando su rol en procesos cognitivos y emocionales; por este motivo la semiología de la disfunción cerebelosa debe incluir las disfunción cognitiva y afectiva. Así, tal y como proponen Mario Manto y Peter Mariën (Manto & Marien, 2015) vamos a describir las tres “piedras angulares” de la ataxiología clínica,que derivan de la región cerebelosa afectada (Figura 5).En concreto, el síndrome cognitivo-afectivo cerebeloso será tratado con más profundidad en un apartado específico posterior. Los síndromes que vamos a describir pueden coexistir o aparecer de manera aislada después de lesiones circunscritas: Figura 5. Conectividad del cerebelo sensoriomotor, cognitivo y vestibular (adaptado de Manto & Marien, 2015) 1.2.1. Síndrome cerebeloso motor (CMS) y síndrome vestíbulo-cerebeloso (VCS) El síndrome cerebeloso motor (CMS) constituye la expresión clínica del fallo cerebeloso en la coordinación motora, la marcha y en 16 Rocío Martínez-Regueiro 16 la realización de secuencias de actos motores coordinados, así como como el cálculo de la amplitud y fuerza con las que hay que realizar un movimiento (Delgado-García, 2001): a) Disartria: dificultades fono articulatorias del habla, con peculiar separación y acentuación de todas las sílabas (palabra escandida). b) Ataxia apendicular con dismetría, disdiadococinesia, hipotonía y prueba del rebote positiva. c) Trastorno de la marcha ypostura: reducción de la velocidad de los pasos, aumento de la base de sustentación y dificultad o imposibilidad para la marcha en tándem. El síndrome vestíbulo-cerebeloso (VCS) produce diversas alteraciones: a) Mareos, vértigo y desequilibrio. b) Movimientos oculares: nistagmo, sacadas hipo e hipermétricas, etc. La sintomatología descrita en este apartado, aparte de evaluarse en la práctica clínica habitual, también se cuantifica utilizando escalas estandarizadas tales como la International Cooperative Ataxia Rating Scale –ICARS- (Trouillas et al., 1997) (y sus versiones: breve Brief Ataxia Rating Scale –BARS- (Schmahmann, Gardner, MacMore, & Vangel, 2009) yla modificada MICARS) o la Scale for the Assessment and Rating of Ataxia –SARA- (Schmitz-Hubsch et al., 2006). 1.2.2. Síndrome cognitivo-afectivo cerebeloso o síndrome de Schmahmann (CCAS) La disfunción del lóbulo posterior cerebeloso da lugar a trastornos cognitivos yemocionales. Pese a que ya a principios del siglo XIX varias descripciones de casos clínicos sugerían una posible asociación entre la patología cerebelosa y diversos trastornos cognitivos y afectivos,no se tuvo en consideración, durante décadas, el posible papel del cerebelo en estos procesos. Posteriormente, a mediados del siglo XX, se publicaron trabajos donde se volvía a poner de manifiesto 17 Introducción 17 la posible relación del cerebelo con la cognición y las emociones (Snider & Eldred, 1948);posteriormente tal hipótesis cobró más fuerza y corroboración (Dow, 1974);así, en 1986, H. C. Leiner hipotetizó, basándose en sus observaciones sobre la evolución filogenéticamente “más nuevas” podrían intervenir en funciones cognitivas y mentales, de la misma manera que las estructuras filogenéticamente “más antiguas” intervendrían en funciones motoras (Leiner et al., 1986). Sin embargo, no fue hasta 1998 cuando Schmahmann y Sherman establecieron el concepto de síndrome cerebeloso cognitivo y afectivo (“cerebellar cognitive affective syndrome”) (CCAS) (Schmahmann & Sherman, 1998), en el que incluyeron cuatro tipo de manifestaciones principales: 1) disfunción ejecutiva (alteraciones de flexibilidad mental, atención, razonamiento abstracto, memoria de trabajo, memoria visual y memoria verbal); 2) disfunción visuoespacial; 3) alteraciones del lenguaje (anomia, agramatismo, disprosodia, disminución de la fluencia verbal); 4) trastornos afectivos y conductuales (depresión, apatía, comportamientos aberrantes, labilidad emocional, conducta desinhibida). A continuación, se detallan algunas evidencias clínicas y estudios científicos relacionados con cada uno de estos clústeres de síntomas neuropsicológicos,incluyendo algunos trabajos previos y posteriores a la publicación del trabajo de Schmahmann y Sherman: a) Función ejecutiva: son varios los estudios que correlacionan la actividad cerebelosa con diversas funciones ejecutivas. Los primeros estudios de (Kim, Ugurbil, & Strick, 1994) mostraban una activación del núcleo dentado mucho mayor cuando los individuos realizaban una tarea de resolución de problemas, que cuando realizaban una tarea motora simple. Años más tarde,se realizó un estudio (Vielhaber, Ebert, Feistner, & Herrmann, 2000) donde pacientes con atrofia cerebelosa presentaban alteraciones en la memoria de trabajo y la atención así como incapacidad de inhibición de respuesta. Estudios posteriores apoyaron también la contribución del cerebelo en diferentes niveles del procesamiento ejecutivo (Bellebaum & Daum, 2007). 18 Rocío Martínez-Regueiro 18 b) Habilidades visuoespaciales: en esta área destacan los trabajos de Molinari, estudiando con PET a pacientes con diversas patologías cerebelosas (Molinari, Petrosini, Misciagna, & Leggio, 2004): encontraron que al realizar de tareas,que requerían rotación mental de imágenes, la activación cerebelosa era mayor. En conjunción con otro estudio previo (Neau, Arroyo-Anllo, Bonnaud, Ingrand, & Gil, 2000), postularon que el daño cerebeloso no tendría por qué causar un deterioro en el procesamiento de la información visual simple, pero sí podría afectar atareas más complejas, tales como la construcción o rotación mental de objetos. c) Lenguaje: uno de los primeros trabajos que evidenciaron activación cerebelosa durante el procesamiento lingüístico fue el llevado a cabo por Petersen, Fox, Posner, Mintun, & Raichle, (1989) quienes hallaron una activación del lóbulo frontal izquierdo y del cerebelo contralateral cuando la tarea implicaba generar verbos, pero no cuando la tarea requería simplemente leer una lista de nombres. A partir de este trabajo, una gran una variedad de estudios asociaron trastornos lingüísticos, como agramatismo, anomia o disprosodia, a otras disfunciones cerebelosas, tanto en niños como en adultos (De Smet, Paquier, Verhoeven, & Marien, 2013; Leggio, Silveri, Petrosini, & Molinari, 2000; Marien, Engelborghs, Fabbro, & De Deyn, 2001). d) Síntomas neuropsiquiátricos: cuando las lesiones cerebelosas involucran el cerebelo límbico (vermis y núcleo fastigio) suelen manifestarse diversos grados de desregulación emocional, que a su vez pueden englobarse principalmente en cinco dominios neuropsiquiátricos, los cuales se especifican en la Tabla 2. Dichos comportamientos pueden ser conceptualizados como respuestas por exceso (hipermétricas) o por defecto (hipométricas) a los estímulos externos o internos. 19 Introducción 19 Tabla 2. Manifestaciones neuropsiquiátricas en pacientes con patología cerebelosa, organizados entorno a los cinco dominios principales, en función de las características de su sintomatología (adaptado de (Schmahmann, Weilburg, & Sherman, 2007) Respuestas exageradas, positivas, liberadas o hipermétricas Respuestas disminuidas, negativas, restringidas o hipométricas Control atencional Inatención, distractibilidad, hiperactividad, comportamientos compulsivos y rituales Rumiación, perseveración dificultad para cambiar el foco de atención, pensamientos obsesivos Control emocional Impulsividad, desinhibición, labilidad emocional, sentimientos incongruentes, ansiedad, agitación Anhedonia, anergía, desesperación, tristeza, disforia, depresión Espectro autista Estereotipias, autoestimulación Comportamientos evitativos, sobrecarga sensorial Espectro psicótico Pensamientos ilógicos, paranoias, alucinaciones Falta de empatía, mutismo, apatía, embotamiento Habilidades sociales Hostilidad, agresividad, irritabilidad, comportamiento desafiante Pasividad, inmadurez, dificultad con los límites y señas sociales, credulidad excesiva 1.3. EL PAPEL DEL CEREBELO EN LA COGNICIÓN SOCIAL La cognición social se define como la capacidad de las personas de percibir, interpretar y responder a los estados mentales de sus semejantes (Korman, Voiklis, & Malle, 2015). El interés por los fenómenos sociales,que caracterizan la naturaleza social del ser humano, ha sido abordado por diferentes disciplinas (sociología, psicología evolutiva, psicología social, etc.); este hecho ha proporcionado perspectivas muy diferentes sobre tales fenómenos, que han sido considerados desde simples procesos neurobiológicos hasta complejas representaciones dela interacción entre individuos (Beer & Ochsner, 2006). A pesar de que existen evidencias científicas importantes derivadas de estos estudios, la psicología de la cognición social tiene corta vida como área independiente. Los modelos que 20 Rocío Martínez-Regueiro 20 tratan de organizar el conocimiento en esta área son todavía muy provisionales y, a veces, solo específicos y válidos para enfermedades concretas (Quemada, Rusu, & Fonseca, 2017). En los últimos años, autores relevantes en esta área de conocimiento coinciden en que la cognición social está integrada por cuatro componentes (Roman et al., 2012): a) Procesamiento emocional:evalúa información emocionalmente relevante,que induce respuestas somáticas pero que también cambios mentales adicionales (Damasio, 1994).Aquí se incluyen la percepción, comprensión y regulación emocional, que acaban por generar una conducta social. Relacionados con este concepto, no podemos olvidar el extenso trabajo de Ekman (Ekman, 1999), fundamental en el avance del conocimiento sobre el procesamiento de caras y emociones.Sus investigaciones han propiciado el desarrollo de herramientas de evaluación ahora muy usadas, como por ejemplo el “Test de 60 caras de Ekman” (Ekman & & Friesen, 1976),o la “Batería de Afecto de Florida”(Bowers, Blonder & Heilman, 1999). b) Teoría de la Mente (ToM):se refiere a la capacidad de una persona para inferir las intenciones, sentimientos y creencias de otras;es uno de los dominios más estudiados dentro del constructo de la cognición social. El término “Teoría de la Mente” acuñado ya en 1983 (Premack & Woodruff, 1978), engloba una serie de procesos como:falsas creencias de primer y segundo orden, atribución de intenciones, comprensión del lenguaje encubierto (ironía, metáfora, engaño, humor e insinuaciones), comprensión delas “meteduras de pata”, e inferencia de estados mentales a través de la expresión de la mirada. Las investigaciones de Simon Baron-Cohen, centradas en el trastorno del espectro autista, han dado lugar al mayor volumen de herramientas usadas para evaluar todos los procesos relacionados con la ToM (Baron-Cohen, 2019),tales como el “Test de Faux Pas” o el Test de la “Lectura de la Mirada”. Estos test en conjunción con estudios de neuroimagen han sido de gran 21 Introducción 21 utilidad para profundizar en el conocimiento de la conectividad funcional entre regiones cerebelosas y áreas cerebrales involucradas en aspectos específicos de la cognición social (Clausi et al., 2019). c) Percepción social: es la capacidad que permite identificar roles, y reglas dentro de un contexto social (Toomey, Schuldberg, Corrigan, & Green, 2002); son procesos perceptivos que dirigen nuestra atención hacia detalles sociales determinados (tanto con pistas verbales y no verbales). d) Estilo o sesgo atribucional: refleja el proceso mental por el que las personas atribuimos causalidades a lo que nos acontece, ya sea positivo o negativo (Ochsner, 2008). Las personas tendemos a hacer atribuciones internas (cuando la causa de algún evento se atribuye a uno mismo) o externas (cuando la causa se atribuye a otras personas o circunstancias). Estos diferentes aspectos de la cognición social han sido estudiados en diversas patologías, aunque el mayor volumen de investigación lo encontramos en autismo y esquizofrenia. En el área de las enfermedades neurodegenerativas, destacan los trabajos sobre deterioro de diferentes áreas de la cognición social en la enfermedad de Huntington (Larsen, Vinther-Jensen, Nielsen, Gade, & Vogel, 2016; Sprengelmeyer et al., 2016) y en la enfermedad de Parkinson (Esteves et al., 2018; Palmeri et al., 2017). Muchostrastornos del comportamiento, que se han descrito dentro del síndrome de Schmahmann,se generan directamente por la discapacidad del individuo para comprender y controlar los estímulos sociales de su entorno,es decir, dependen de alteraciones de su cognición social. Son numerosas las referencias bibliográficas sobre la disfuncionalidad del cerebelo en diversos trastornos psiquiátricos, en los que el procesamiento emocional y social aparece alterado; es el mayor número de estudios se concentra en los trastornos del espectro autista y esquizofrenia Así, se han encontrado anomalías en cerebelo derecho, en Crus I/II,que están relacionadas con fenotipos graves de 22 Rocío Martínez-Regueiro 22 autismo (D'Mello & Stoodley, 2015),y muestran también correlaciones con la red neural por defecto, que parece tener un papel fundamental en la ToM (Buckner, Krienen, Castellanos, Diaz, & Yeo, 2011). Pacientes con esquizofrenia también mostraron una disminución en la actividad del cerebelo posterior derecho durante una tarea de teoría verbal de la ToM (Mothersill, Knee-Zaska, & Donohoe, 2016) pero sin embargo, aumentó la actividad del cerebelo posterior izquierdo durante una tarea de ToM,que requería de procesamiento espacial (Pedersen et al., 2012). Sin embargo, hay menos estudios sobre cognición social en patologías cerebelosas primarias, tales como ataxias espinocerebelosas o ictus limitados al cerebelo. En la literatura se encuentran algunos estudios en SCA1, SCA2, SCA6 y SCA7, que encuentran diferencias en el procesamiento en estímulos emocionales con respecto a la población control (D'Agata et al., 2011a; Sokolovsky, Cook, Hunt, Giunti, & Cipolotti, 2010). Otros estudios similares, pero con patologías cerebelosas como ictus u otro tipo de ataxias, también encuentran un patrón de alteración en la ejecución de tareas de ToM con respecto a población control (Abel et al., 2007; Hoche, Guell, Sherman, Vangel, & Schmahmann, 2016).En otro grupo de pacientes con patología cerebelosa diversa (varios subtipos de SCAs, y otras ataxias), se encontraron déficits metalingüísticos relacionados con aspectos de la comunicación social (por ejemplo, metáforas o frases ambiguas), que contrastaban con habilidades gramaticales y semánticas relativamente conservadas (Guell, Hoche, & Schmahmann, 2015). Este patrón de déficits apoyaría la denominada teoría de la “Dismetría del Pensamiento”, que afirma que los déficits cognitivos cerebelosos siguen una lógica similar alos déficits motores: la lesión cerebelosa afecta a la modulación de los movimientos pero no a su generación; es decir, se produciría un desajuste lingüístico, pero no se afectaría la generación del lenguaje en sí.Esta teoría se extiende al resto de procesos cognitivos, y concuerda con las teorías que consideran al cerebelo como un modulador de dichos procesos, que actualiza la información y envía retroalimentación adaptativa a la corteza cerebral (Andreasen & Pierson, 2008). Desde este punto de vista, el cerebelo en sí no sería 23 Introducción 23 responsable de ninguna función cognitiva en particular, sino que guiaría su buena ejecución por parte de otras estructuras neocorticales cerebrales que sí se encargan de procesos específicos. 1.4. ATAXIAS ESPINOCEREBELOSAS AUTOSÓMICAS DOMINANTES (SCAS) La palabra “ataxia” se utiliza habitualmente para nombrar una alteración del movimiento derivada de disfunción del cerebelo y/o de sus múltiples conexiones. Por tanto, la ataxia no es una enfermedad en sí misma, sino un síntoma de diferentes procesos morbosos.Sin embargo, son las enfermedades heredodegenerativas, que afectan al cerebelo y/o a sus conexiones, las que principalmente se conocen ahora por el nombre de ataxias.El diagnóstico y clasificación de las ataxias degenerativas ha ido cambiado a lo largo del tiempo, teniendo en cuenta distintos pilares del conocimiento (manifestaciones clínicas, anatomía patológica y herencia). Actualmente, según el patrón de herencia se distinguen cuatro grupos;la tabla 3 muestra las principales ataxias hereditarias. Tabla 3. Clasificación de las ataxias (adaptado de Klockgether & Paulson (2011) ATAXIAS HEREDITARIAS 1. Ataxias autosómicas recesivas 1.1 Ataxia de Friedreich (FRDA) 1.2 Ataxia telangiectasia (AT) 1.3 Ataxia autosómica recesiva con apraxia oculomotora tipo 1 (AOA1) 1.4 Ataxia autosómica recesiva con apraxia oculomotora tipo 2 (AOA2) 1.5 Ataxia espástica autosómica recesiva de Charlevoix-Saguenay (ARSACS) 1.6 Ataxia con deficiencia aislada de vitamina E (AVED) 1.7 Síndrome de Marinesco-Sjögren (SMS) 1.8 Ataxias autosómicas recesivas debidas a mutaciones POLG (MIRAS, SANDO) 1.9 Xantomatosis cerebrotendinosa (CTX) 30 Rocío Martínez-Regueiro 30 SCA15/16 La ataxia espinocerebelosa tipo 15/16 es un subtipo poco común de ADCA tipo I (Gardner, 2008; Storey & Gardner, 2012), que está causada por una variante en heterocigosis en el gen ITPR1 (3p26), así como por deleciones. Se caracteriza por ataxia cerebelosa y temblor. En un estudio de tres pacientes italianos (Castrioto et al., 2011) se encontró deterioro de la memoria verbal tanto inmediata como demorada, así como déficit atencional. Sin embargo, no se objetivaron deterioro de la fluencia verbal fonológica ni síntomas de demencia. SCA17 Esta SCA se produce por la expansión del triplete CAG/CAA en el gen TBP (6q27), que codifica una proteína de unión a la caja TATA (Koide et al., 1999). Sus principales síntomas son ataxia, demencia y movimientos involuntarios, tales como distonía y corea. Debe destacarse la presencia de demencia en la mitad de los pacientes estudiados (Lasek et al., 2006). En casi la mitad de los pacientes también se evidenciaron cambios de personalidad, y en algunos de ellos también estaban presentes distintos tipos de fobias, distimia y trastorno obsesivo compulsivo. En total, 11 de los 12 pacientes incluidos presentaban algún trastorno neuropsiquiátrico. Un caso estudiado por Nielsen et al. (2012), con una puntuación baja en el MMSE, sufrió un rápido avance de deterioro cognitivo, con problemas de atención y de compresión verbal, así como un síndrome disejecutivo severo; también se le detectaron alteraciones de memoria, lenguaje, anomia, alexia, agrafia, acalculia, apraxia y deterioro de habilidades visuoespaciales, acompañadas de risa inapropiada. SCA19/22 Está causada por una mutación heterocigótica en el gen KCND3 (1p13) (Chung, Lu, Cheng, & Soong, 2003; Schelhaas, Verbeek, Van de Warrenburg, & Sinke, 2004; Verbeek et al., 2002). 31 Introducción 31 Los miembros afectados de la primera familia descrita (Schelhaas et al., 2003), presentaban tendencia a cociente intelectual bajo, deterioro de ciertas funciones ejecutivas como memoria de trabajo, comprensión verbal y no-verbal, flexibilidad cognitiva e inhibición de respuesta. También evidenciaron alteración de habilidades visuoespaciales y clínica depresiva. Sin embargo, el lenguaje estaba alterado en los test de vocabulario y denominación. Algunos años después, se confirmó el bajo cociente intelectual de algunos pacientes con este tipo SCA y los síntomas psiquiátricos, que incluían depresión, apatía, ansiedad, agresividad y trastorno obsesivocompulsivo (Huin et al., 2017). En lo referente a las funciones cognitivas, presentaban alteraciones en funciones visuoespaciales y memoria demorada. No obstante, funciones ejecutivas como atención, memoria de trabajo, planificación e inhibición estaban preservadas en la mayoría de los individuos. La comprensión auditiva, único dominio del lenguaje evaluado, era normal. SCA21 La SCA21 está causada por una variación genética localizada en 7p21.3-p15.1 (Vuillaume et al., 2002). Se ha notificado afectación intelectual grave en algunos de los paciente e importantes trastornos psiquiátricos como impulsividad, agresividad o apatía (Delplanque et al., 2014). Las evaluaciones confirmaron un trastorno cognitivo severo, que incluía déficits en la atención y memoria de trabajo, así como otras funciones ejecutivas como planificación y razonamiento abstracto. Todos los pacientes presentaban alteraciones de la memoria episódica y a corto plazo, lenguaje y habilidades visuoespaciales, todo ello indicativo de un intenso síndrome tanto cognitivo como afectivo (Braga-Neto, Pedroso, Barsottini, & Schmahmann, 2015). 32 Rocío Martínez-Regueiro 32 SCA28 La alteración genética de la SCA28 ha sido localizada en 18p11.22- q11.2 (Cagnoli et al., 2006). Los primeros síntomas fueron desequilibrio, incoordinación de la marcha y la presencia de nistagmo. En un estudio reciente (Szpisjak et al., 2017) se encontró un rendimiento alterado en funciones ejecutivas como la memoria de trabajo; los pacientes también tenían alterada la memoria visuoespacial y semántica, así como la fluencia verbal. Sin embargo, el resto de las funciones asociadas al lenguaje estaban intactas. La Tabla 5 proporciona una visión general de los estudios incluidos en esta revisión, detallando los tamaños muestrales y otros datos de interés, resumiendo los principales hallazgos organizados según los cuatro dominios principales del síndrome cognitivo-afectivo cerebeloso. 33 Introducción 33 Tabla 5. Estudios revisados, características de la muestra y principales resultados SCA subtipo País N muestral Edad Media±D.T. Dominios CCAS Edad de inicio y/o duración de la enfermedad (años) Información motora/atáxica Referencia (en cursiva, artículos con dos o más subtipos de SCA) FE ViSp Psiq Leng SCA1 Alemania 11 48.6±9.4 + - N.I. + E.I. 40.0±6.0 D.D: 8.9±5.4 Síndrome cerebeloso moderado, habla comprensible y ataxia de las extremidades (Burk et al., 2003) Alemania 6 45.7±9.9 + N.I. + + E.I. 36.3±7.6 D.E. 9.3±6.4 SARA = 12.5±4.7 INAS = 2.2±0.8 (Klinke et al., 2010) Reino Unido 2 36 - - N.I. - E.I. 30 – 31 D.E. 5 - 6 Ataxia de tronco leve, ataxia de las extremidades superiores y disartria (Sokolovsky, Cook, Hunt, Giunti, & Cipolotti, 2010) Italia 20 47.4±11.4 + + + + D.E. 9.3 ± 5.2 SARA = 12.53 ± 6.40 (Fancellu et al., 2013) China 8 47.0±9.6 + + N.I. - E.I. 39.1±7.7 D.E. 10.0±4.9 ICARS = 34.5 ± 23.4 (Ma, Wu, Lei, & Zhang, 2014) SCA2 (cont.) Italia 18 48.06±12.18 + - - + E.I. 36.83±13.94 D.E. 11.22±6.62 IAPS estadio = 2 - 3 (Le Pira et al., 2002) Alemania 14 44.0±13.4 + - N.I. + E.I. 35.4±13.5 D.E. 8.4±5.9 Síndrome cerebeloso moderado, habla comprensible y ataxia de las extremidades (Burk et al., 2003) 34 Rocío Martínez-Regueiro 34 SCA2 Alemania 3 53.0±4.6 + N.I. - - E.I. 44.7±3.2 D.E. 8.3±1.5 SARA = 3.8±1.4 INAS = 1.0±1.0 (Klinke et al., 2010) Reino Unido 3 49 – 55 + - N.I. + E.I. 37 -44 D.E. 5 - 13 Ataxia de tronco leve, ataxia de las extremidades superiores y disartria (Sokolovsky et al., 2010) Italia 12 48 ± 10 + N.I. + N.I E.I. 37±10 D.E. 11±5 ICARS = 29 ± 5 (D'Agata et al., 2011) Italia 17 47±11 + + - + E.I. 38±10 D.E. 10±6 ICARS = 33 ± 10 (Orsi et al., 2011) República Checa 12 23 – 62 + + + + E.I. 41.1±9.7 D.E. 8.7±5.7 BARS = 11.6 ± 4.4 (Valis et al., 2011) Italia 22 43.6±8.3 + + + + D.E. 10.3 ± 6.7 SARA = 14.29 ± 6.56 (Fancellu et al., 2013) China 2 46.5±16.3 + + N.I. + E.I. 38.0 ± 14.1 D.E. 8.5±2.1 ICARS = 41.0 ± 25.5 (Ma et al., 2014) Cuba 41 39.32±10.15 + N.I. N.I. + E.I. 28.13 ±9.19 D.E. 11.52±5.96 SARA = 16.40 ± 3.55 (Rodriguez-Labrada et al., 2014) Cuba 37 40.08±11.68 + N.I. N.I. + Estudio de fase preatáxica SARA = 1.07±1.42 INAS = 1.85±1.44 (Velázquez-Pérez et al., 2014) México 14 37.2±15.9 + + N.I. N.I. D.E. 11.14±11.48 SARA = 17.2± 8.5 (Hernyez-Castillo et al., 2016) Italia 9 47.6±10.2 + + N.I. - D.E. 3.8±4.1 ICARS = 29.6± 8.2 (Olivito et al., 2017) 35 Introducción 35 SCA3 Estados Unidos 6 43 – 64 + N.I. + + E.I. 35 - 54 ASGRE = 3 - 5 (Zawacki, Grace, Friedman, & Sudarsky, 2002) Alemania 11 52.1±10.8 + - N.I. - E.I. 41.5±11.3 D.E. 11.4±3.4 Síndrome cerebeloso moderado, habla comprensible y ataxia de las extremidades (Burk et al., 2003) Reino Unido 6 37 – 50 + - N.I. - D.E. 6 - 12 Diversos grados de ataxia, ataxia de las extremidades superiores y disartria (Garrard, Martin, Giunti, & Cipolotti, 2008) Alemania 15 42.2±9.6 + N.I. + + E.I. 37.2±11.0 D.E. 5.7±3.5 SARA = 8.2±6.4 INAS = 1.1±1.3 (Klinke et al., 2010) Brasil 38 34.7±10.1 + + + + D.E. 7.3±4.4 ICARS = 39.4±23.7 SARA = 13.2±9.1 (Braga-Neto et al., 2012) Brasil 32 46.78±11.47 + - + - E.I. 36.72±10.91 D.E. 10.09 ±5.78 SARA = 13.6 ± 6.3 (Lopes et al., 2013) Alemania 11 40±9.3 N.I. + - - D.E. 5.1 ± 2.8 SARA = 10.2 ± 7.1 (Roeske et al., 2013) China 15 39.53±9.13 + + - + E.I. 35.07±7.32 D.E. 4.60±3.46 SARA = 8.43±4.43 (Wang et al., 2013) China 22 37.05±6.10 + + - + E.I. 32±4.49 D.E. 5.15±3.62 ICARS = 28.14±9.40 (Feng et al., 2014) China 8 44.1±8.1 + + N.I. + E.I. 36.8 ± 6.3 D.E. 7.4±3.7 ICARS = 36.8 ± 16.6 (Ma et al., 2014) Brasil 28 49.7±9.7 + + + + E.I. 36.4 ± 7.8 D.E. 13.5 ± 7.3 SARA = 15.7 ± 7.3 (Moro et al., 2017) 36 Rocío Martínez-Regueiro 36 SCA6 (cont.) Alemania & Austria 12 57.5±10.4 + - N.I. - E.I. 47.9±12.0 D.E. 9.2±11.6 Diversos grados de ataxia de tronco, ataxia de las extremidades superiores y disartria (Globas et al., 2003) Reino Unido 9 35 – 75 + - N.I. - D.E. 1 - 17 Diversos grados de ataxia de tronco, ataxia de las extremidades superiores y disartria (Garrard et al., 2008) Japón 18 52.1±11.7 + + - + E.I. 52.1±11.7 D.E. 12.6±8.2 ICARS = 36.4±12.0 (Suenaga et al., 2008) Reino Unido 27 47 - 79 + - N.I - E.I. 50±22 D.E. 9±2 Diversos grados de ataxia de tronco, ataxia de las extremidades superiores y disartria (Cooper et al., 2010) Alemania 8 60.0±8.9 + N.I. + - E.I. 51.0±6.8 D.E. 9.0±5.4 SARA = 12.6±4.8 INAS = 0.1±0.4 (Klinke et al., 2010) Países Bajos 29 - N.I. N.I. N.I. + N.I. SARA = 15.8 (van Gaalen et al., 2014) Estados Unidos 12 61±8 + - N.I. - D.E. 6±4 ICARS = 27±19 (Pereira et al., 2017) Estados Unidos 24 41 – 74 + + N.I. + D.E. 11.0±9.8 ICARS = 31.1±16.5 (Rentiya, Khan, Ergun, Ying, & Desmond, 2017) 37 Introducción 37 SCA6 Japón 13 65.3±9.92 + - N.I. + E.I. 52.39±10.30 D.E. 14.25±5.96 SARA = 16.5±8.2 (Tamura et al., 2017) SCA7 Reino Unido 3 38 – 50 + - N.I. + E.I. 29 – 38 D.E. 5 - 12 Ataxia de tronco leve, ataxia de las extremidades superiores y disartria (Sokolovsky et al., 2010) SCA8 Reino Unido 7 21 – 57 + N.I. + N.I. E.I. 13 - 47 Diversos grados de sintomas motores, incluida disartria (Zeman et al., 2004) Finlyia 10 39.9±5.4 + - - + E.I. 19 - 34 KSCS = 1 - 15 (Lilja, Hamalainen, Kaitaranta, & Rinne, 2005) SCA10 Mexico 18 18 – 44 N.I. N.I. + N.I A O. 18- 44 D.E. 2 - 34 Diversos grados de ataxia de tronco, ataxia de las extremidades superiores y disartria (Rasmussen et al., 2001) Brasil 28 46.8±11.6 + + + + E.I. 31.7 ± 7.6 D.E. 15.5 ± 12 SARA = 9.9 ± 4.5 (Moro et al., 2017) SCA12 India 12 60.57±8.73 N.I. N.I. + N.I. E.I. 51.33±8.98 D.E. 9.24±5.10 ICARS = 41.20±13.81 (Choudhury et al., 2017) SCA14 Francia & Alemania 2 52 - 58 + N.I. - N.I. E.I. 17 - 53 Diversos grados de sintomas cerebelosos, incluida disartria (Klebe et al., 2005) Noruega 9 18 – 54 + - + + E.I. 10 – 45 SARA = 0 - 14 (Wedding et al., 2013) 38 Rocío Martínez-Regueiro 38 SCA15 Italia 3 67 - 73 + N.I. N.I. - E.I. 60 - 66 Dificultades en la marcha, deterioro del equilibrio y disartria (Castrioto et al., 2011) SCA17 Alemania 12 41.1±14.6 + N.I. + N.I. D.E. 1 – 21 ICARS = 0 - 71 (Lasek et al., 2006) Dinamarca 1 44 + + + + E.I. 40 Ataxia leve de las extremidades inferiores con una marcha ligeramente anómala, pero sin ataxia de las extremidades superiores (Nielsen et al., 2012) SCA19/ 22 Países Bajos 6 51 – 87 + + + - E.I. 27 – 45 Ataxia score = 6 – 79/100 (Schelhaas et al., 2003) Francia 13 24 – 80 - + + - E.I. 2 - 66 Diversos grados de sintomas cerebelosos, incluida disartria (Huin et al., 2017) SCA21 Francia 3 25 – 54 + + + + E.I. 34 SARA = 14 (Delplanque et al., 2014) SCA28 Hungría 5 27 – 60 + + N.I. + E.I. 14 – 18 SARA = 4.5 - 14 (Szpisjak et al., 2017) SCA36 Japón 12 53.1±3.2 + + + + E.I. 48 – 58 D.E. 7 – 21 SARA = 9 - 34 (Abe et al., 2012) FE=funciones ejecutivas; ViSpat=habilidades visuoespaciales; Psiq=síntomas psiquiátricos y/o comportamiento anómalo; Leng=habilidades lingüísticas; + = deterioro; - = preservado; N.I. = no información. 39 Introducción 39 1.4.3.SCA36 La SCA36 está causada por una expansión del hexanucleótido GGCCTG, localizada en el intrón 1 del gen NOP56 (20p13).Su mutación fue descrita en 2011 en pacientes japoneses (Kobayashi et al., 2011), y poco después por nuestro grupo de investigación en pacientes gallegos (Garcia-Murias et al., 2012),aunque el fenotipo clínico ya había sido perfilado unos 4 años antes (Arias et al., 2008). Se han comunicado otros casos de SCA36 en otras regiones de España (Albacete, Cataluña y Madrid), Francia, Portugal, Italia, Polonia, China y USA (Ikeda et al., 2012; Lee et al., 2016; Obayashi et al., 2014; Sarto et al., 2013; Sugihara et al., 2012; Valera et al., 2017). En Galicia, la SCA36 representa aproximadamente el 21% de las ataxias del adulto con patrón de herencia dominante, según datos de la Fundación Pública Galega de Medicina Xenómica,por lo que debe considerarse como la SCA más prevalente en nuestra Comunidad Autónoma. La edad de inicio de la clínica es variable, entre la cuarta y sexta década de vida;las primeras manifestaciones suelen ser desequilibrio e inestabilidad postural,seguidos de ataxia apendicular y disartria, es decir un perfil inicial de ADCAIII. Sin embargo, a medida que avanza la enfermedad, aparecen otras disfunciones como hipoacusia, fasciculaciones linguales y afectación piramidal, por lo que se encuadraría en una ADCA I light (Arias, Garcia-Murias, & Sobrido, 2017). En la Figura 6 podemos ver la sintomatología de inicio y los signos clínicos de una cohorte de pacientes gallegos. La hipoacusia es un síntoma característico de la SCA36. Aunque suele presentarse meses o años después del desequilibrio salvo en casos concretos de pacientes sometidos a trauma acústico laboral. La evolución de la pérdida auditiva es lenta y progresiva. Se trata de una hipoacusia neurosensorial retrococlear, dato que se deduce tanto por el estudio de la audiometría tonal supraliminar como por el de la logoaudiometría (Labella-Caballero et al, datos propios). El perfil del umbral auditivo más frecuente al comienzo, evidenciado por la gráfica de la audiometría tonal liminar, tiene forma de “campana”,con un mayor deterioro de las frecuencias graves y agudas y una relativa conservación de las frecuencias medias, a pesar lo cual, la 47 47 2. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS GENERALES El síndrome cerebeloso motor de la SCA36 ha sido bien caracterizado en estudios previos de nuestro grupo y otros. En fases tempranas de la enfermedad, en las que la RM cerebral estructural no revela anormalidades, ya se puede observar mediante 18FDG-PET un hipometabolismo localizado en el hemisferio cerebeloso derecho. El proceso degenerativo progresivo de la SCA36 acaba por afectar a todo el cerebelo y, en distintas etapas, al tronco cerebral, nervio auditivo, vía piramidal y vías sensitivas centrales. La hipótesis principal de este trabajo es que en paralelo con el síndrome motor, la hipoacusia y las alteraciones de motoneurona, los pacientes con SCA36 probablemente presentan sintomatología de la esfera afectiva, conductual, cognitiva general y social como corresponde al síndrome cerebeloso cognitivo y afectivo (CCAS), cada vez más reconocido entre las manifestaciones de enfermedades del cerebelo. Los objetivos específicos que nos hemos planteado son: 1) Caracterizar el fenotipo cognitivo y conductual de los pacientes con SCA36. Este objetivo se desglosa en dos: i. Verificar si en la SCA36 aparece un patrón neuropsicológico coincidente con los síntomas del CCAS; ii. Evaluar la cognición social en pacientes de SCA36 a través de la atribución emocional de caras. Hipotesis y objetivos generales 48 Rocío Martínez-Regueiro 48 2) Adaptar y validar la escala CCAS en castellano para el cribado del síndrome cognitivo-afectivo cerebeloso. Cada uno de estos objetivos generales se aborda en un capítulo independiente de este trabajo de tesis. 49 49 3. CAPÍTULO I FENOTIPO COGNITIVO-EMOCIONAL DE LA SCA36 En las tres últimas décadas se le atribuye al cerebelo un papel, cada vez más relevante, en procesos cognitivos de alto nivel (Buckner, 2013). Sin embargo, pese a que los estudios sobre el papel del cerebelo en las funciones superiores fueron in crescendo, no sería hasta 1998 cuando Schmahmann and Sherman acuñasen el término “síndrome cerebeloso cognitivo-afectivo”, cuyo perfil de síntomas hemos detallado anteriormente. Las SCA más comunes en todo el mundo son SCA1, SCA2, SCA3, SCA6 y SCA7, ycomo hemos visto en la introducción del presente trabajo, todas presentan déficits de tipo neurocognitivo, incluidas la fluidez verbal, la memoria, las funciones ejecutivas y, en algunos casos, las funciones visuoespaciales (Klinke et al., 2010). Se han observado alteraciones intelectuales y psiquiátricas más graves en algunas SCAs, como SCA10, SCA12 y SCA31 (Adachi et al., 2015; Dohlinger, Hauser, Borkert, Luft, & Schulz, 2008; Matsuura & Ashizawa, 1993). Por tanto, la mayoría de las SCAs presentan síntomas coincidentes con el CCAS. Pero pese a ello, en bastantes de los subtipos de SCAs no se ha establecido un perfil de alteración cognitivo y/o emocional, ni se ha prestado igual atención a este tipo de síntomas como a las manifestaciones motoras. En SCA36 se ha realizado un estudio en pacientes japoneses con síntomas motores avanzados de SCA36 (Abe et al., 2012) donde se Fenotipo cognitivo-afectivo de la SCA36 50 Rocío Martínez-Regueiro 50 detectó mediante el análisis desglosado de los ítems de instrumentos de cribado un síndrome disejecutivo moderado,asociado a depresión leve y apatía. No obstante, no se encuentra en la literatura ningún otro trabajo que detalle el perfil de manifestaciones neurocognitivas a lo largo de los diferentes estadios de esta patología espinocerebelosa. 3.1. OBJETIVOS El objetivo específico fue investigar la presencia del CCAS en una cohorte bien definida de personas portadoras de la mutación SCA36 en diferentes etapas de la enfermedad. 3.2. MATERIAL Y MÉTODOS 3.2.1. Participantes Treinta personas con la mutación de SCA36 confirmada genéticamente participaron en el estudio, dando su consentimiento por escrito para participar en nuestro estudio, aprobado por el Comité de Ética de Investigación Médica de Galicia (anexo II). Los participantes, que eran todos diestros, incluían 19 mujeres (edad media: 53±13 años) y 11 hombres (edad media: 57±12 años). Se registraron sus datos sociodemográficos, nivel educativo y tratamientos farmacológicos. Diez de ellos tomaban medicamentos antidepresivos. Todos los participantes sabían leer y escribir, ninguno tenía una enfermedad mental o física grave, una lesión cerebral adquirida o abuso de drogas. Los participantes con agudeza visual reducida realizaron las pruebas con visión corregida. 3.2.2. Examen neurológico y auditivo Los años transcurridos desde el inicio de la enfermedad se estimaron según el recuerdo de los pacientes de la edad en que notaron el primer síntoma. No hemos utilizado esta variable, "duración de la enfermedad", en nuestros análisis. Si bien este es un parámetro relevante, también tiene limitaciones importantes en los trastornos de inicio tardío, lento y progresivo, como la SCA36. Este dato puede estar sesgado por varios hechos, como por ejemplo, edad actual, si ha vivido con otros familiares afectados, eventos de la vida, o el conocimiento de ser portador de mutación. Además, establecer la edad 51 Fenotipo cognitivo-afectivo de la SCA36 51 de inicio depende de lo que se considera la primera manifestación de la enfermedad, que puede variar para diferentes individuos. Se realizó un examen neurológico completo y estandarizado, así como una evaluación auditiva para todos los participantes. El tiempo entre la evaluación neuropsicológica, la motricidad y el examen auditivo fue inferior a tres meses en todos los casos. La gravedad de las manifestaciones motoras se midió a través de la escala SARA, compuesta por ocho ítems que suman una puntuación total entre 0 (sin ataxia) y 40 (ataxia grave). De acuerdo con la puntuación, los participantes del estudio se dividieron en dos grupos: SARA <3 = etapa preatáxica (síntomas cerebelares motor inespecíficos o ausentes; N = 8) y SARA ≥ 3 = etapa atáxica (N = 22). Para determinar el umbral de percepción de voz humana, utilizamos una lista de palabras españolas disilábicas (Cardenas & Marrero Aguiar, 1992), transmitidas por un audiómetro Starkey Acoustic Analyzer AA30, calibrado de acuerdo con la normativa IEC 645-1 ANSI S 3.6-1996, tipo 2 e IEC 645-2 ANSI S3.6 1996, tipo B a través del lector Panasonic XBS. La lista de palabras se presentó a los pacientes del estudio a través de auriculares para cada oído de forma independiente. 3.2.3. Evaluación neuropsicológica El examen cognitivo y emocional se llevó a cabo con una extensa batería de pruebas neuropsicológicas, que incluyó herramientas de cribado como MMSE (Folstein, Folstein, McHugh & Fanjian, 2002) y FAB (Dubois, Slachevsky, Litvan, & Pillon, 2000) para la cognición general y los inventarios autoinformados BDI-II (Beck, Steer & Brown, 2011) y HARS (Lobo et al., 2002), para la depresión y la ansiedad respectivamente. Se usaron las siguientes pruebas para evaluar diferentes dominios involucrados en el CCAS: 1) atención y memoria de trabajo, a través de la subescala de dígitos directos e inversos de la WAIS-III (Wechsler, 1997), en la cual el participante debe recordar inmediatamente una serie de dígitos; 2) fluidez verbal, tanto fonológica (PVF) como semántica (SVF) (Pena-Casanova et al., 2009), donde se les pide a los participantes que produzcan listas de 52 Rocío Martínez-Regueiro 52 palabras de acuerdo con ciertas reglas; 3) habilidades lingüísticas: por un lado, evaluamos la comprensión verbal con el Token Test (Spreen, & Benton, 1969), en la que se deben colocar unas fichas de acuerdo con instrucciones verbales; y por otro la capacidad de denominación por confrontación visual con el BNT-15, donde los participantes deben nombrar quince objectos presentados visualmente (Goodglass, Kaplan, & Barresi, 2005); 4) funciones ejecutivas, empleando: el TMT-B(Pena-Casanova, Quinones-Ubeda, Quintana-Aparicio et al., 2009), que mide la atención alterna y la velocidad de procesamiento mediante la tarea de conectar números y letras alternativamente; el Test de Stroop (Golden, 1978), donde deben leer tres listas de nombres de colores y colores en sí lo más rápido posible (y con estas tres listas hemos calculado el índice de interferencia de Stroop, mediante el método Golden); y con el Test de clasificación de tarjetas de Wisconsin (WCST) (Heaton, Chelune, Talley, Kay, & Curtis, 1993), donde tarjetas diferentes en color, forma y número de figuras representadas deben emparejarse según un patrón no conocido de antemano; 5) habilidades visuoespaciales, a través del test de Orientación de Líneas de Benton (Benton JLO) (Benton, Varney, & Hamsher, 1978), que mide la capacidad de juzgar la orientación y los ángulos de las líneas en el espacio. Se programaron dos sesiones en días diferentes para cada participante con el fin de administrar todas las pruebas, de acuerdo con las pautas propuestas para cada instrumento (Strauss, Sherman, & Spreen, 2006).La sala donde se llevaron a cabo las evaluaciones era una estancia tranquila, con luz y ambiente agradables, donde no se permitió la entrada de acompañantes durante la realización de las pruebas. Las personas con SARA ≥ 3 no fueron evaluados para TMT-B, ya que las habilidades motoras son esenciales para su correcta ejecución. De manera similar, los pacientes que no entendieron el 100% de las palabras (o lo hicieron por encima del umbral para la voz humana, ≈60dB) no fueron evaluados para el test de Token, para la cual una buena audición es crucial; así,la N de pacientes evaluada con este test fue de 10. 53 Fenotipo cognitivo-afectivo de la SCA36 53 3.2.4. Análisis estadístico Las puntuaciones directas individuales se convirtieron en puntuaciones Z utilizando la media y la desviación típica de los datos normativos como referencia. Las puntuaciones Z indican el número de desviaciones estándar que se desvía dicho individuo en relación a su población normativa. Por lo tanto, un valor negativo de la puntuación Z indica un rendimiento peor que la población normal en el dominio correspondiente. Las referencias para los datos normativos, ajustadas por edad, sexo y nivel de educación, según corresponda, se incluyen en la sección anterior. Para los test de cribado comparamos los resultados de nuestros grupos de estudio con los puntos de corte respectivos (MMSE ≤ 23, FAB ≤ 12, BDI-II ≥ 13 y HARS ≥ 14). Para todas las demás pruebas, las puntuaciones Z se promediaron en individuos en estadio preatáxico yen estadio atáxico por separado, y se comparó con distribución normal (mediana 0) mediante la prueba no paramétrica de los rangos con signo de Wilcoxon. Las asociaciones entre el grado de deterioro motor y las puntuaciones Z para las diferentes medidas cognitivas se calcularon con el coeficiente de correlación de Spearman, incluyendo a todos los participantes sin diferenciar entre grupos. Se aplicó un ajuste parcial por edad y nivel educativo para los puntajes MMSE y FAB, que no estaban corregidas para esas variables. Teniendo en cuenta la cantidad de pruebas cognitivas y motoras realizadas y los subgrupos analizados, para controlar el problema de las comparaciones múltiples, se calculó el false discovery rate (FDR). Así, sólo un valor de p ajustado para FDR (q-valor) ≤ 0.05 se consideró significativo. Para analizar los datos utilizamos el software IBM SPSS Statistics 21 para Windows (SPSS Inc., Chicago, EE. UU.). 3.3. RESULTADOS Una vez formados los grupos según los datos obtenidos gracias a la escala SARA, hemos analizados los datos clínicos y demográficos para cada una de las agrupaciones de participantes,según se muestra en la Tabla 6. 54 Rocío Martínez-Regueiro 54 Tabla 6. Datos demográficos y características clínicas de los participantes Grupo Preatáxico (N = 11) Grupo Atáxico (N = 19) Tratamiento antidepresivo (nº de personas) 1 9 Sexo 9F/2M 10F/9M Media±Desviación Típica Edad (años) 42±6 63±11 Nivel educativo (años) 13±4 8±3 Duración de la enfermedad (años) desde el primer síntoma N.A. 12±9 Puntuación SARA (max. 40) 0.73±1.1 16.7±10.1 Total de palabras entendidas (%) 100±0 87±20 Umbral de audición (dB) 47±10 68±14 M = mujeres; H = hombres; N.A. = No aplica; dB = decibelios Los participantes en estadio preatáxico no tenían una puntuación clínicamente relevante (es decir, se situaban por debajo del umbral de corte establecido) ni en el MMSE ni en el FAB. Entre las personas en estadio atáxico, un participante obtuvo una puntuación por debajo del punto de corte en el MMSE y ocho pacientes estuvieron por debajo de dicho umbral en el FAB, correlacionando ambas medidas con el deterioro motor de manera significativa (Tabla 7). En el caso de la medida de los síntomas depresivos, cuatro individuos en estadio preatáxico y doce en estadio atáxico obtuvieron puntuaciones clínicamente significativas en el BDI-II, mientras que dos en estadio preatáxico yocho en estadio atáxico tuvieron un nivel de ansiedad significativo medido con la HARS. Tanto la depresión como la ansiedad se correlacionaron significativamente con el grado de disfunción motora medida mediante SARA. 55 Fenotipo cognitivo-afectivo de la SCA36 55 Tabla 7. Resultados de los test neuropsicológicos según grupo y correlación con el deterioro motor medido con la escala SARA Puntuaciones directas GRUPO PREATÁXICO GRUPO ATÁXICO Correlación con SARA Test cribado (p.corte) Individuos con puntuaciones más allá del punto de corte/Total R Spearman (pvalor) MMSE (≤ 23) 0/11 1/19 -0.72 (<0.001) FAB (≤ 12) 0/11 8/19 -0.74 (<0.001) BDI-II (≥ 13) 4/11 12/19 0.46 (0.011) HARS (≥ 14) 2/11 8/19 0.48 (0.014) Z Scores Media (D.T.) p-valor Media (D.T.) p-valor Funciones ejecutivas WAIS-III Digit Span Directo -0.17 (0.76) 0.959 0.09 (0.55) 0.789 -0.014 (0.953) Digit Span Inverso 0.01 (0.73) 0.643 -0.25 (0.91) 0.247 -0.295 (0.194) TMT parte B -0.91 (0.84) 0.007 N.A. N.A. STROOP Lista 1 Palabra -0.28 (0.48) 0.113 -2.14 (0.79) <0.001 -0.927 (<0.001) Lista 2 Color -0.33 (0.71) 0.196 -2.34 (0.87) <0.001 -0.873 (<0.001) List 3 Palabra/Color -0.04 (0.66) 0.799 -1.55 (0.89) <0.001 -0.777 (<0.001) Interferencia 0.27 (0.61) 0.182 0.45 (0.72) 0.017 0.265 (0.157) (continua) 63 63 4. CAPÍTULO II COGNICIÓN SOCIAL EN LA SCA36 El componente afectivo del CCAS abarca alteraciones neuropsiquiátricas que se pueden ver reflejadas en el comportamiento y las interacciones sociales (Schmahmann et al., 2007); es decir presentan un trastorno de la cognición social. El término ‘cognición social’ se ha definido, en un sentido amplio, como aquellos aspectos mentales que permiten y forman la experiencia del individuo en sociedad. Por tanto, eneste tipo de interacciones la capacidad de reconocer las expresiones de los rostros y las emociones reflejadas es esencial. Aunque no se conocen con exactitud los mecanismos por los que el cerebelo participa en el procesamiento de estímulos emocionales, hay evidencias de su implicación. Estas proceden del estudio de pacientes con patologías cerebelosas (Abel et al., 2007; Hoche et al., 2016b) asociadas a déficits en tareas de la Teoría de la Mente (ToM), -o dicho de otra manera, de la capacidad de atribuir pensamientos e intenciones a otras personas-, así como estudios de individuos sanos que muestran activación cerebelosa durante las tareas de ToM (Calarge, Andreasen, & O'Leary, 2003; Guell, Gabrieli, & Schmahmann, 2018).Los pacientes con degeneración cerebelosa mostraron una conectividad funcional disminuida en regiones como crus I-II, lóbulo IX y VIII, con proyección a áreas cerebrales involucradas en aspectos específicos de la cognición social (Clausi et al., 2019). En la actualidad, no se dispone de gran volumen de investigación sobre la cognición social en Cognición social en la SCA36 64 Rocío Martínez-Regueiro 64 las diferentes ataxias espinocerebelosas. Los estudios disponibles están realizados en aquellas SCAs más prevalentes, como la SCA2 y la SCA7 que parecen tener un mayor deterioro del procesamiento de atribución de emociones (Giocondo & Curcio, 2018). Por tanto, la degeneración cerebelosa presente en la SCA36 podría conllevar alteración de las funciones relacionadas con la cognición social al igual que en otros subtipos de SCAs y, a su vez, proporcionar una base para investigar el papel del cerebelo en este tipo de procesamiento. 4.1. OBJETIVO Determinar si en los pacientes con SCA36 existe un déficit en el procesamiento emocional de caras humanas. 4.2. MATERIAL Y MÉTODOS 4.2.1. Participantes Los participantes para este estudio fueron reclutados en colaboración con la Asociación Galega de Ataxias (AGA): los portadores de la mutación de SCA36, donde se incluyeron 23 pacientes (12 mujeres y 11 hombres; edad media 57 ± 12 años); y controles (23 adultos sin antecedentes personales ni familiares de patología cerebelosa, emparejados por edad, sexo y nivel educativo con el grupo de portadores). Los criterios de exclusión para ambos grupos fueron: no saber leer ni escribir, padecer alguna enfermedad mental o física grave, daño cerebral adquirido de cualquier etiología, y antecedentes de abuso de sustancias. Todos los participantes tenían agudeza visual normal o corregida. Todos los participantes recibieron explicación sobre el estudio de forma verbal y escrita recogida en la hoja de información y consentimiento aprobados por el Comité Ético de Investigación Clínica (CEIC) de Galicia (anexo III). Previamente a la evaluación neuropsicológica y neurológica, se realizó una breve anamnesis en la que se recogieron datos 65 Cognición social en la SCA36 65 sociodemográficos de cada uno de los participantes, tales como sexo, edad y nivel educativo. 4.2.2. Aplicación del test RMET en pacientes con SCA36 Para este estudio se utilizó la versión revisada del Test de Lectura de la Mirada (‘Reading the Mind in the Eyes’ Test –RMET-) (Baron- Cohen, Simon, Wheelwright, Hill, Raste, & Plumb, 2001) en castellano. El RMET consta de 36 fotos de mujeres y hombres, impresas en escala de grises, en las que puede verse únicamente el área que rodea los ojos. Cada participante tiene que elegir la palabra, de las cuatro que rodean cada imagen, que mejor describía lo que la persona de la foto está pensando o sintiendo. Solo una de las cuatro respuestas se considera correcta. Las respuestas se puntuaron como 0 (fallo) y 1 (correcto), por lo que la puntuación máxima fue de 36. Además de esta puntuación total se calcularon otras tres subescalas que, en función de la valencia de los ítems y según la clasificación de (Harkness, Sabbagh, Jacobson, Chowdrey, & Chen, 2005) informan de las distintas valencias: positiva (8 ítems), negativa (12 ítems) y neutra (16 ítems). La evaluación neuropsicológica realizada con este instrumento, junto con el resto de las medidas cognitivas resumidas en el siguiente apartado, se realizó en una sola sesión. La duración de dicha sesión osciló entro los 40-60 minutos, y se llevó a cabo en una estancia sin estímulos distractores y sin la presencia de acompañantes. La aplicación de todas las escalas se realizó siguiendo las normas de aplicación propuestas por cada uno de sus autores (Strauss, Sherman, & Spreen, 2006). 4.2.3. Otras medidas cognitivas Tanto al grupo de SCA36 como a los controles se les administró en la misma sesión de evaluación, con una pausa entre ellos, los siguientes test de cribado: MMSE,para la detección de demencia y 66 Rocío Martínez-Regueiro 66 cognición general; FAB,para identificar síndrome disejecutivo; y el cuestionario autoinformado BDI.II para síntomas depresivos. 4.2.4. Examen neurológico En todos los pacientes con SCA36 se llevó a cabo un examen neurológico estandarizado, inmediatamente posterior a la evaluación neuropsicológica. Este examen fue llevado a cabo por dos neurólogos del equipo de investigación, que emplearon la escala SARA, descrita en el apartado 3.2.2., para cuantificar el grado de deterioro motor. La evaluación fue llevada a cabo en una sala diferente, que contaba con todo el aparataje necesario para la correcta ejecución del examen, tales como camilla, sillas y espacio óptimo para la movilidad de los pacientes. En base a la puntuación obtenida, los pacientes fueron divididos en dos grupos: SARA < 3 = estadio preatáxico (síntomas cerebelosos motores no presentes o inespecíficos)y SARA ≥ 3 = estadio atáxico. En base a esta clasificación, los controles emparejados también fueron divididos en dos grupos: Grupo Control 1 (aquellos que emparejaban con los pacientes en estadio preatáxico) y Grupo Control 2 (los que emparejaban con los pacientes en estadio atáxico). 4.2.5. Análisis estadístico Cada uno de los grupos de personas con SCA36 (estadio preatáxico y atáxico) se comparó con su correspondiente grupo control, emparejados por edad y sexo. Aplicamos el test no paramétrico U de Mann–Whitney para comparar los datos demográficos y puntuaciones neuropsicológicas entre los grupos-. Para comparar las puntuaciones extraídas del RMET entre pacientes y controles se empleó también el test no paramétrico U de Mann–Whitney. Para descartar que esta comparación estuviese influida por otras variables, se realizó una regresión logística exacta para cada una de las puntuaciones de RMET, junto con BDI y FAB en el modelo. 67 Cognición social en la SCA36 67 Tomando el conjunto de todos los participantes con SCA36 (fase preatáxica y fase atáxica) llevamos a cabo una regresión logística lineal (stepwise) tomado como variable dependiente la intensidad de los síntomas motores (puntuaciónSARA) y como variable independiente la puntuación del RMET, incluyendo en el modelo edad, sexo, años de escolarización, FAB, MMSE y BDI. Un valor p≤ 0.05 se consideró significativo. Para estos análisis se utilizó el software estadísitoco SAS/STAT® 14.3 y SPSS™ 21, ambos para Windows. 4.3. RESULTADOS La Tabla 8 muestra los datos demográficos y clínicos de los participantes con SCA36 y controles, así como el resultado de la comparación entre ellos. En el MMSE ninguno de los participantes puntuó por debajo del punto de corte para el cribado de demencia.Ambos grupos de individuos con SCA36 presentaron una diferencia significativa con el grupo control en test de cribado de depresión (BDI-II). El grupo de pacientes en fase atáxica presentó también diferencias con los controles en el desempeño del test FAB de funciones ejecutivas. Tabla 8. Datos demográficos y clínicos de 23 portadores de SCA36 y controles emparejados en edad, sexo y nivel educativo Grupo Preatáxico Grupo Control 1 p Grupo Atáxico Grupo Control 2 p N 9 9 - 14 14 - M/H 7/2 7/2 - 5/9 5/9 - Edad (años) 45±7 45±7 0.931 65±8 65±7 0.874 Escolaridad 11±3 12±3 0.546 9±3 8±2 0.874 MMSE 28.6±1.4 29.6±1.0 0.113 27.3±2.0 28.4±1.2 0.137 FAB 17.2±1.6 17.4±0.7 0.666 13.1±2.5 16.6±1.3 0.001 BDI-II 7.6±9.4 0.9±1.8 0.024 14.9±10.6 3.3±3.4 0.001 SARA 0.7±1.0 - - 15.9±6.8 - - Grupo Control 1 = controles emparejados con los participantes en fase preatáxica; Grupo Control 2 = controles emparejados con los participantes en fase atáxica. 68 Rocío Martínez-Regueiro 68 Tabla 9. Comparación de las puntuaciones RMET en portadores y controles Grupo Preatáxico Grupo Control 1 p Grupo atáxico Grupo Control 2 p RMET-36 23.3±3.4 27.4±4.5 0.063 14.5±3.7 16.8±5.0 0.247 RMET-19 13.0±2.0 15.7±2.0 0.014 7.6±2.6 9.1±3.4 0.280 %Positivo 68.1±17.8 65.3±21.5 0.796 38.8±17.1 46.3±27.7 0.796 %Neutro 63.2±11.5 77.8±16.0 0.031 42.5±10.9 45.0±15.0 0.631 %Negativo 63.9 ±14.4 80.6±15.6 0.031 35.8±14.7 47.5±18.4 0.143 RMET-36 = puntuación directa corregida según (Huerta-Ramos & Ferrer-Quintero, 2016); RMET-19 = puntuación directa corregida según (Redondo & Herrero- Fernandez, 2018); % Positivo = porcentaje de respuestas correctas ante ítems con valencia positiva; % Neutro = porcentaje de respuestas correctas ante ítems con valencia neutra; % Negativo = porcentaje de respuestas correctas ante ítems con valencia negativa Media±desviación típica; p para el test U de Mann-Whitney, las significaciones nominales están resaltadas en negrita. El análisis comparativo de las puntuaciones del RMET se muestra en la Tabla 9. El grupo de participantes en fase preatáxica se alcanzaron puntuaciones menores que los controles para el RMET total de 19 ítems (p = 0.014).Este grupo de portadores SCA36 tuvo un menor número de respuestas correctas en los ítems de valencia negativa (p = 0.031) y en los de valencia neutra (p = 0.031), pero no mostraron diferencias con los controles en los ítems de valencia positiva. Para el grupo de pacientes en fase atáxica no se observó diferencia con respecto los controles en ninguna de las puntuaciones evaluadas. No obstante, todas las puntuaciones del grupo en fase atáxica fueron significativamente menores que las del grupo en fase preatáxica (Figura 9). Al efectuar las regresiones logísticas exactas realizadas para comprobar el efecto de las diferencias entre grupos en las medidas del FAB y BDI en las puntuaciones del RMET, ninguna de las comparaciones mostradas en la Tabla 9 resultó significativa. 69 Cognición social en la SCA36 69 Figura 9. Porcentaje de aciertos de ítems con valencia positiva, negativa y neutra en individuos del grupo preatáxico y atáxico Para la regresión logística lineal entre la afectación motora medida con la escala SARA y cada una de las puntuaciones RMET, (junto con el resto de variables de grupo), el modelo se completó en dos pasos: en el primero se introdujo la variable FAB y en el segundo el porcentaje de negativos, como muestra la Tabla 10. 70 Rocío Martínez-Regueiro 70 Tabla 10. Modelo de regresión logística lineal Modeloa Coeficientes no estandarizados Coeficientes tipificados t Sig. B Error típ. Beta 1 (Constante) 47,344 8,040 5,888 ,000 FAB -2,511 ,549 -,797 -4,578 ,001 2 (Constante) 48,342 6,226 7,765 ,000 FAB -1,913 ,468 -,607 -4,084 ,002 % negativos -,207 ,069 -,448 -3,012 ,012 a. Variable dependiente: SARA 4.4. DISCUSIÓN La cognición social se refiere a los procesos mentales implicados en situaciones de interacción social y que adecuan los comportamientos en tales contextos. Por ello, es parte esencial de la cognición humana y tiene cada vez más importancia en el estudio de la cognición en general, y en la posible afectación de sus diferentes esferas en patologías particulares. Por esta razón, el objetivo principal del presente capítulo fue examinar la cognición social en portadores de la mutación de SCA36, en concreto el procesamiento de emociones en diferentes caras humanas. Con el fin de abordar este objetivo, se exploraron personas con SCA36 en distintos estadios de la enfermedad. Cuando comparamos los portadores con controles equiparados en edad, sexo y nivel educativo, se apreciaron síntomas depresivos en todos los estadios de la enfermedad, además de síndrome disejecutivo en las etapas más avanzadas, lo cual es coherente con los trabajos descritos en la literatura hasta el momento sobre el perfil de la SCA36 (Abe et al., 2012) y otras ataxias (Almeida-Silva, Hallak, Junior, & Osorio Fde, 2013). En la literatura previa sobre el fenotipo de la SCA36 no encontramos ningún estudio que se centrase en los aspectos relacionados con la cognición social, que sí se encuentran alterados en otras patologías de 71 Cognición social en la SCA36 71 tipo cerebeloso (Adams, Schweitzer, Molenberghs, & Henry, 2019; Fernandez-Sotos et al., 2019; Green, Horan, & Lee, 2019). En este estudio en el que valoramos el procesamiento de las emociones de caras, lo que constituye un constructo de la cognición social, ya se visualiza una tendencia en participantesen estadio preatáxico un déficit en la identificación de caras con valencia negativa y con valencia neutra, aunque no parece mantenerse si se tiene en cuenta los síntomas disejecutivos y depresivos. Se han incluido estas dos variables en el modelo ya que, a pesar de no encontrar una evidencia firme de cómo la disfunción ejecutiva y los síntomas depresivos afectan al procesamiento emocional de caras (Liao, Wang, Lin, Chan, & Zhang, 2017; Murphy, Millgate, Geary, Catmur, & Bird, 2019; Petroni et al., 2011),estas son dos variables que diferencian al grupo de casos y controles en nuestro estudio. Sin embargo, el reconocimiento de caras negativas -junto con los déficits en función ejecutiva-,avanza a medida que lo hace la enfermedad, incluso controlando para variables como la edad (Rutter et al., 2019).Estos hallazgos están en línea con los encontrados en otras patologías cerebelosas donde los pacientes tienen más dificultades para reconocer emociones con valencia negativa que los estímulos neutros (D'Agata et al., 2011a; Hoche et al., 2016). Diversos estudios con fMRI ponen de manifiesto que el cerebelo está inmerso en un circuito relacionado con el procesamiento de los estímulos aversivos y emociones desagradables (Moulton et al., 2011; Stoodley, & Schmahmann, 2009), concretamente la parte posterior del cerebelo, y más específicamente en los lóbulos VI, Crus I y VII. Este circuito cerebelo-límbico (Schmahmann, 2010) involucraría regiones identificadas hasta ahora con el procesamiento del contenido emocional de la expresión, como la amígdala y la ínsula (Haxby, Hoffman, & Gobbini, 2000). En relación a la alteración de estos circuitos (Turner et al., 2007) se postula que los pacientes con lesiones cerebelosas pueden experimentar sentimientos desagradables en respuesta a estímulos aterradores, pero que no logran reclutar estructuras cerebrales que normalmente se involucran en esta tarea (p. ej., amígdala), y en su lugar se activan circuitos límbicos 78 Rocío Martínez-Regueiro 78 angloparlantes del artículo original de la escala (edad media 40±16 años, y nivel educativo 16.28±1.16 años). 5.2.1.2. Traducción y adaptación de la escala CCAS al castellano Para elaborar la versión española de la escala de Schmahmann se llevaron a cabo las siguientes tareas: Traducción y revisión de los enunciados. Realizamos los siguientes pasos (Beaton, Bombardier, Guillemin, & Ferraz, 2000): a) contacto con los autores del cuestionario original, quienes nos autorizaron a llevar a cabo la adaptación y validación de la escala; b) traducción de la escala original del inglés al español; c) traducción inversa (de la versión traducida al castellano de nuevo al inglés) por un equipo de traductores nativos sin contacto con la traductora del texto original al castellano; d) formación de un comité revisor integrado por los autores de la escala original –uno de ellos bilingüepara comparar la traducción inversa con el original inglés, e) corrección de discrepancias en el enunciado de los ítems entre la versión original en inglés y la obtenida por traducción inversa. Adaptación transcultural de los ítems. Se adaptaron las otras tres escalas alternativas disponibles (material suplementario del artículo original), realizando adaptaciones al castellano en los subtest, según los criterios mostrados a continuación: oFluencia semántica. Se mantuvo la traducción literal de los ítems originales de cada versión de la escala. oFluencia fonológica.Se escogieron las letras “F, P, A, M” para cada versión en función de los estudios encontrados en población hispanohablante sobre las letras óptimas para la evaluación de este tipo de fluencia verbal (García-Laredo, Maestú, Castellanos, Molina, & Peréz-Moreno, 2015; Mungas, Reed, Haan, & González, 2005). oCambio de categoría. Se mantuvo la traducción literal de los ítems originales de cada versión de la escala. 79 Validación preliminar de la escala de Schmahmann en castellano 79 oRegistro verbal. Para que la cotidianidad de las palabras a memorizar no influyese en su recuerdo, se buscaron palabras con la misma frecuencia en el español oral que las palabras de la versión en inglés de la escala. Además se eligieron aquellas que pertenecieran a la misma categoría gramatical que las originales y se priorizaron aquellas palabras con mayor similitud semántica con las originales. Se utilizó un estudio análogo (Alonso, Fernandez, & Díez, 2011) al empleado en la validación original para la comprobación de puntuaciones de frecuencias (Brysbaert & New, 2009) (ver anexo V). oDigit Span (directos e inversos): se mantuvieron las series de números originales en todas las versiones. oCubo (dibujo y copia): se mantuvo la figura original. oRecuerdo verbal:Para la adaptación de las pistas y los ítems de elección múltiple, que se emplean en el caso de que la persona no recuerde las palabras, se realizó el mismo procedimiento descrito para el registro verbal (ver anexo VI). oSemejanzas:se mantuvo la traducción literal de los ítems originales de cada versión de la escala. oGo No-Go: se mantuvieron las series de números originales en todas las versiones. oAfectividad: se mantuvo la traducción literal de los ítems originales. Equivalencia de la escala CCAS en castellano. Una vez realizada la adaptación de cada una de las escalas alternativas (1A, 1B, 1C, 1D) se administró el cuestionario de la manera descrita en el apartado 5.2.1.1. a los participantes en el estudio, de manera que todos fueron evaluados con las cuatro versiones contrabalanceadas para las subescalas de fluencia semántica, fluencia fonológica, cambio de categoría y semejanzas. Para el resto de las subescalas (registro y recuerdo verbal, digit span directos e inversos y go no-go) se administraron únicamente los ítems correspondientes a cada versión. Para ello los participantes fueron asignados a uno de los cuatro grupos aleatoriamente, 80 Rocío Martínez-Regueiro 80 usando el software Research Randomizer (Urbaniak, & Plous, 2013). Se realizó está evaluación con cuatro versiones diferentes con una doble intención: 1) crear versiones equivalentes de la escala original para evitar los efectos de práctica en administraciones repetidas, 2) disponer de datos alternativoslos subtest principales en el caso de que éstos no fuesen equivalentes a los originales. 5.2.1.3. Análisis estadístico Se utilizó el test no paramétrico U de Mann–Whitney para comparar, en cada subescala, las puntuaciones de los voluntarios hispanohablantes con los angloparlantes. Para analizar la correlación entre las puntuaciones en cada una de las subescalas, la edad y nivel educativo se aplicó el coeficiente R de Spearman de una cola. Se empleó el test de Kruskal-Wallis para llevar a cabo la comparación entre grupos de diferente nivel educativo en función de las puntuaciones de las subescalas. En todos los casos se aceptó una significación estadística a partir de un valor de p < 0.05 Para llevar a cabo estos cálculos estadísticos utilizamos el software SPSS™ 21 para Windows (SPSS Inc., Chicago, USA). 5.2.2. Resultados En la tabla 11 se resumen las características sociodemográficas de los controles hispanohablantes y los angloparlantes del artículo original (Hoche et al., 2018). 81 Validación preliminar de la escala de Schmahmann en castellano 81 Tabla 11. Características sociodemográficas de los individuos a estudio Hispanohablantes Angloparlantes N 55 55 Edad (años) 43±10 40±16 Sexo 39M/16H N.D. Años escolaridad 17±3 16±1 M = Mujeres; H = Hombres; N.D.= sin datos No todas las distribuciones de las puntuaciones de cada una de las subescalas cumplían los supuestos de normalidad, por lo que se aplicaron test no paramétricos para comprobar si había diferencias entre las puntuaciones obtenidas en la muestra de hispanohablantes y angloparlantes (Tabla 12). Tabla 12. Comparación de las puntuaciones de las subescalas entre hispanohablantes y angloparlantes Hispanohablantes Angloparlantes Media±D.T. Media±D.T. p Fluencia semántica Animales 23.73±5.1 25.71±5.5 0.076 Fluencia fonológica F vs F 13.49±4.5 18.45±5.3 <0.001 Fluencia alternante Verdura vs Profesión 14.31±3.1 15.20±3.7 0.209 Digit Span Directos 6.98±0.8 7.02±0.7 0.806 Digit Span Inversos 5.20±0.8 5.33±1.0 0.236 Cubo 14.98±0.1 14.59±1.4 0.087 Recuerdo verbal 13.04±2.1 13.21±2.0 0.680 Semejanzas 7.78±0.4 7.71±0.5 0.478 Go-NoGo 1.56±0.5 1.80±0.5 0.080 Afectividad 5.96±0.15 5.96±0.19 0.661 D.T. = desviación típica 82 Rocío Martínez-Regueiro 82 La única subescala para la que se obtuvo una diferencia significativa en la puntuación de hispanoparlantes y angloparlantes fue la fluencia fonológica con la letra F en castellano. Se llevó a cabo la misma comparación con el resto de las subescalas de las diferentes versiones. El número de palabras producidas que empiecen por F en inglés (18.45±5.3) fue similar al de palabras con P en castellano (17.25±4.2; p = 0.290). Posteriormente se combinó la muestra de hispanohablantes anterior con 36 personas más, para abarcar mayor rango de nivel educativo en la validación española (entre 8 y 22 años de escolarización). Se realizó la asignación a cada grupo y el proceso de evaluación de igual manera que los 55 controles anteriores.Se muestran los datos demográficos en la tabla 13 del total de los participantes (N = 91): Tabla 13. Características demográficas de la cohorte de controles hispanohablantes 1A 1B 1C 1D TOTAL N 22 24 22 23 91 Edad (años) 40±13 40±14 39±12 37±12 39±13 Sexo 13M/9H 16M/8H 13M/9H 13M/10H 55M/36H Escolaridad ≤8 años 2 6 4 2 14 9–12 años 4 2 3 5 14 13-18 años 10 11 13 12 46 ≥19 años 6 5 2 4 17 M = Mujeres; H = Hombres Solamente se analizaron los datos correspondientes a las subescalas que conforman la versión final de la escala en castellano. Se observó un mayor número de correlaciones entre el nivel educativo y la puntuación de cada subtest, que entre dichas puntuaciones y la edad (Tabla 14). 83 Validación preliminar de la escala de Schmahmann en castellano 83 Tabla 14. Correlación de las puntuaciones de las subescalas con edad y nivel educativo de los controles hispanohablantes Edad Nivel educativo r p r p Fluencia semántica Animales -0.151 0.076 0.311 0.001 Fluencia fonológica P -0.066 0.268 0.338 0.001 Fluencia alternante Verdura vs Profesión -0.086 0.208 0.290 0.003 Digit Span Directos -0.200 0.029 0.288 0.003 Digit Span Inversos -0.304 0.002 0.180 0.043 Cubo -0.401 <0.001 0.338 0.001 Recuerdo verbal -0.353 0.000 0.328 0.001 Semejanzas -0.077 0.235 -0.033 0.380 Go-NoGo -0.068 0.262 0.244 0.100 Afectividad -0.178 0.046 0.266 0.005 TOTAL -0.227 0.030 0.454 <0.001 r de Spearman; en negrita p-valores ≤ 0.05 Se realizó una comparación entre grupos de escolarización debido a su mayor correlación con las puntuaciones de los subtest (Tabla 15). Para aquellos subtest que mostraron diferencias significativas entre alguno de los diferentes grupos, se adjuntaron en los anexos VIII-XIII las tablas con las puntuaciones tipificadas de cada uno de ellos (salvo para “dibujo del cubo”, por depender su puntuación de una característica dicotómica (presencia de 3D: si/no). Enla Figura 10 del siguiente apartado –en la que también se representan las puntuaciones para angloparlantes-,se muestra la distribución de las puntuaciones de los subetest. La mayoría de ellas se encuentra por encima del punto de corte establecido en la escala original para cada subescala. 84 Rocío Martínez-Regueiro 84 Tabla 15. Descriptivos de las subescalas según el nivel educativo de la muestra hispanohablante Nivel educativo (años) K-W ≤ 8 a. 9-12 a. 13-18 a. ≥ 19 a. H p Fluencia semántica Animales 18.6±3.4 23.9±3.7 23.4±5.3 25.7±5.1 15.8 0.001 Fluencia fonológica P 12.9±3.9 17.7±4.0 17.3±4.1 18.6±5.1 11.9 0.008 Fluencia alternante Verdura vs Profesión 11.4±2.0 14.9±3.6 13.8±2.8 15.8±2.9 21.5 <0.001 Digit Span Directos 6.1±0.9 6.6±0.8 6.9±0.8 7.2±0.9 10.4 0.016 Digit Span Inversos 4.6±1.1 4.8±0.8 5.1±0.8 5.2±0.8 4.8 0.186 Cubo 12.4±4.7 15±0 14.9±0.3 15±0 19.6 <0.001 Recuerdo verbal 10.4±2.6 11.4±3.7 12.5±2.4 13.5±2.0 12.0 0.007 Semejanzas 7.7±0.5 7.9±0.5 7.8±0.4 7.8±0.4 2.3 0.505 Go-NoGo 1.2±0.6 1.2±0.8 1.4±0.7 1.7±0.5 4.6 0.203 Afectividad 5.9±0.4 5.8±0.4 6.0±0 6.0±0 0.01 1 TOTAL 92.2±7.8 106.2±7.5 106.4±7.6 111.1±6.9 29.5 <0.001 K-W = prueba de Kruskal-Wallis; en negrita p-valores ≤ 0.05 5.2.3. Discusión La aplicación de un instrumento en otra lengua diferente no pasa por ser una mera traducción de dicha herramienta, sino que para utilizar con garantía una escala o cuestionario es necesario comprobar que mide de igual manera que la original. Para ello, deberá pasar por un proceso de validación cuyos criterios mínimos para asegurar la calidad del instrumento: traducción, adaptación, validación de las propiedades psicométricas y redacción de las normas del instrumento en los distintos idiomas (Carvajal et al., 2011). Así, una vez realizadas las traducciones y adaptaciones necesarias de la escala original, hemos conseguido la versión en castellano sea equivalente a la versión americana para la población normativa de misma media de edad y nivel educativo (ver anexo VII). 85 Validación preliminar de la escala de Schmahmann en castellano 85 Sin embargo, pese a que la mayoría de los controles hispanohablantes evaluados estaban por encima del punto de corte establecido para cada subtest, se ha visto una reducción de las puntuaciones según disminuye el nivel educativo, por lo que sería óptimo comparar más controles de bajo nivel educativo y verificar cuales son las distribuciones normativas. En este apartado no se han propuesto nuevos puntos de corte por no considerar el tamaño muestral como suficiente para introducir este cambio en la escala. No obstante, los resultados indican que tanto la variable edad, como sobre todo la variable nivel educativo pueden influir negativamente en la buena ejecución de los diferentes subtest de la escala. 5.3. APLICACIÓN DE LA ESCALA A PACIENTES CON SCA36 5.3.1. Material y métodos 5.3.1.1. Participantes Se incluyeron 21 participantes (12 mujeres y 9 hombres; edad media 57±12 años), portadores de la mutación causante de SCA36, con diverso grado de afectación clínica. El grado de afectación motora, medido con SARA, fue la variable usada para dividir a los participantes en dos grupos: fase preatáxica y fase atáxica, siguiendo idénticos criterio que en los capítulos 1 y 2 de la presente tesis doctoral. Los años de media de escolarización de los pacientes fueron 9.7±3. Los participantes de ambos grupos (preatáxico y atáxico) fueron emparejados por edad, sexo y nivel educativo con 21 participantes control nuevos, no incluidos en el estudio 5.2. Los criterios de exclusión para ambos grupos fueron: no saber leer ni escribir, padecer alguna enfermedad mental o física grave, haber sufrido daño cerebral adquirido, y tener antecedentes de abuso de sustancias. Todos los participantes tenían visión normal o corregida. El diseño del estudio, así como el protocolo de información y consentimiento de los participantes, fueron aprobados por el Comité Ético de Investigación Clínica de Galicia (ver anexo III). 86 Rocío Martínez-Regueiro 86 5.3.2.2. Evaluación neuropsicológica Se administró la escala CCAS final validada (anexo VII) a todos los participantes. A ambos grupos se les administraron, además, los siguientes test de cribado: MMSE, para la detección de demencia y cognición general; FAB, para identificar síndrome disejecutivo; y el cuestionario autoinformado BDI-II para detectar síntomas depresivos. Esta evaluación neuropsicológica se realizó en una sola sesión. La duración de dicha sesión osciló entro los 40-60 minutos, dependiendo del grado de deterioro motor y/o cansancio de cada participante, y se llevó a cabo en una estancia sin estímulos distractores y sin la presencia de acompañantes. Se tuvieron en cuenta, para confirmar la presencia del síndrome cognitivo-afectivo cerebeloso y poder así categorizar a los pacientes como tal, las valoraciones exhaustivas sobre funciones ejecutivas, lenguaje, habilidad visuoespacial y afectación emocional realizadas en el estudio 1 del capítulo 1, donde todos los pacientes del grupo atáxico presentaron déficits coincidentes con las características del síndrome. En el grupo de los participantes en estadio preatáxico del capítulo 1, solo se presentaron algunos síntomas característicos del síndrome de Schmahmann, por lo que no podrían ser categorizados estrictamente como positivios para el síndrome. 5.3.3.3. Examen neurológico En todos los individuos con SCA36 se llevó a cabo un examen neurológico estandarizado, posteriormente a la evaluación neuropsicológica. La severidad de los síntomas y articulación del lenguaje fue medida con la escala SARA,descrita en capítulos anteriores. Esta evaluación se realizó en otra sala diferente al examen cognitivo, que disponía de todo el material necesario para la correcta ejecución de las todas las pruebas: camilla, sillas y espacio para caminar. 87 Validación preliminar de la escala de Schmahmann en castellano 87 5.3.2.4. Análisis estadístico Usamos el test no paramétrico U de Mann–Whitney para todas las comparaciones entre las puntuaciones de los grupos de portadores SCA36 con sus respectivos grupos control. Para la correlación de las puntuaciones de las subescalas con la edad, nivel educativo y/o SARA, se aplicó el coeficiente R de Spearman de una cola, tomando tanto los dos grupos control como uno único e igual procedimiento para los dos grupos SCA36. En la Tabla 16 se resumen brevemente los análisis llevados a cabo para confirmar la fiabilidad y validez de la escala, y los estadísticos empleados. Tabla 16. Análisis de la fiabilidad y validez de la escala Criterio Propiedad Estadístico Nivel aceptado Motivo de no realización Fiabilidad Consistencia interna Alfa de Cronbach ≥ 0,70 - Test-retest Spearman, Pearson, Kappa ≥ 0,80 Única medición Inter-observador Spearman, Pearson, Kappa ≥ 0,80 Única evaluadora Validez Aparente - - Realizado por los autores originales De contenido Método Delphi, etc. - Realizada por los autores originales De criterio Concurrente Spearman, Pearson ≥ 0,80 No existe instrumento previo Predictiva Spearman, Pearson ≥ 0,80 Sin “patrón de oro” De constructo Análisis factorial KMO, Bartlett ≥ 0,70 No realizado para la escala original Convergentedivergente Multirasgomultimétodo, etc 0,4-0,70 Diagnóstica Sensibilidad, Especificidad ≈ 0.80 - Discriminante Multirasgomultimétodo, etc. 0,4 - 0,70 Sin grados establecidos de severidad En negro = test realizados; en gris = test no realizados. KMO = coeficiente KaiserMeyer-Olkin; Bartlett = prueba de esfericidad de Bartlett. 94 Rocío Martínez-Regueiro 94 Tabla 17. Correlaciones entre las subescalas de la escala del CCAS FS FF FA DSD DSI Cu RV Se GnG Af Fluencia semántica 1 Fluencia fonológica 0.655 1 Fluencia alternante 0.430 0.351 1 Digit Span Directos 0.383 0.073 0.079 1 Digit Span Inversos 0.538 0.462 0.441 0.300 1 Cubo 0.541 0.505 0.283 0.034 0.319 1 Recuerdo verbal 0.271 0.342 0.233 0.069 0.400 0.420 1 Semejanzas 0.531 0.315 0.411 0.289 0.495 0.371 0.337 1 Go-NoGo 0.376 0.168 0.091 0.433 0.149 0.098 0.079 0.028 1 Afectividad 0.315 0.392 0.500 0.090 0.434 0.278 0.239 0.183 0.365 1 El alfa de Cronbach total de la escala fue de 0,818. Al borrar cada uno de los ítems, este coeficiente se mantenía en valores más bajos, entre 0,768 y 0,822, tal y como se muestra en la tabla 18. Estos datos indican que la consistencia interna medida por el coeficiente alfa de Cronbach no aumenta cualitativamente con la eliminación de ninguno de los ítems. Tabla 18. Estadísticos total-subescalas r r corregida Alfa de Cronbach si se elimina el ítem Fluencia semántica 0.703 0.754 0.768 Fluencia fonológica 0.541 0.599 0.785 Fluencia alternante 0.407 0.494 0.798 Digit Span Directos 0.366 0.282 0.822 Digit Span Inversos 0.488 0.647 0.782 Cubo 0.428 0.518 0.795 Recuerdo verbal 0.306 0.400 0.810 Semejanzas 0.436 0.543 0.794 Go-NoGo 0.428 0.280 0.817 Afectividad 0.467 0.493 0.798 95 Validación preliminar de la escala de Schmahmann en castellano 95 Validez diagnóstica Cómo medida de precisión diagnóstica, se llevó a cabo un estudio de sensibilidad y especificidad mediante la elaboración de la curva ROC para la escala, tomando los puntos de corte de la escala original como referencia. Se muestran los datos desglosados para cada subtest en la Tabla 19, y los índices de sensibilidad y especificidad para el total de la escala en la Tabla 20 (Tablas de contingencia, anexo XV). Tabla 19. Puntuación en los subtest de la escala para casos y controles P.corte PFA-VP (%) CG2-VN (%) PFP-VP (%) CG1-VN (%) Fluencia semántica ≤15 9/14 (64.3) 14/14 (100) 2/7 (28.6) 7/7 (100) Fluencia fonológica ≤9 9/14 (64.3) 12/14 (85.7) 2/7 (28.6) 7/7 (100) Fluencia alternante ≤9 8/14 (57.1) 14/14 (100) 1/7 (14.3) 6/7 (85.7) Digit Span Directos ≤5 6/14 (42.9) 10/14 (71.4) 3/7 (42.9) 6/7 (85.7) Digit Span Inversos ≤3 6/14 (42.9) 13/14 (92.9) 1/7 (14.3) 7/7 (100) Cubo ≤11 12/14 (85.7) 8/14 (57.1) 4/7 (57.1) 6/7 (85.7) Recuerdo verbal ≤10 11/14 (78.6) 4/14 (28.6) 4/7 (57.1) 6/7 (85.7) Semejanzas ≤6 4/14 (28.6) 14/14 (100) 2/7 (28.6) 7/7 (100) Go-NoGo =0 5/14 (35.7) 13/14 (92.9) 0/9 (0) 7/7 (100) Afectividad ≤4 7/7 (50) 14/14 (100) 0/9 (0) 7/7 (100) PFA-VP: pacientes en fase atáxica que son verdaderos positivos; CG2-VN: controles del grupo 2 que son verdaderos negativos; PFP-VP: participantes en fase preatáxica que son verdaderos positivos; CG1-VN: controles del grupo 1 que son verdaderos negativos Tabla 20. Sensibilidad y especificidad de la escala de acuerdo a los criterios de posibilidad, probabilidad y certeza de CCAS Grupo atáxico Grupo preatáxico TOTAL Sensibilidad Especificidad Sensibilidad Especificidad Fallo en una subescala (Posible CCAS) 100% 14% 100% 57% Fallo en dos subescalas (Probable CCAS) 100% 43% 57% 100% Fallo en tres o más subescalas (Certeza CCAS) 79% 71% 43% 100% 96 Rocío Martínez-Regueiro 96 Si tomamos todo el grupo en su conjunto, de casos (sin distinción entre los grados de enfermedad) y controles, el diagnostico de posible presencia de CCAS (fallo en una subescala) presenta una sensibilidad del 100% y una especificidad del 24%. Presencia probable de CCAS (fallo en dos subescalas) presenta una sensibilidad del 86% y una especificidad del 62%. Certeza de presencia de CCAS (fallo en tres o más subescalas) presenta un sensibilidad del 67% y una especificidad del 81%, que producen una curva ROC (Figura 12) cuya área es 0.863 (p < 0.0001) Figura 12. Curva ROC para la certeza de CCAS Por último, para la puntuación total del test encontramos en ambos grupos de portadores SCA36 diferencias significativas con los controles, tal y como se muestra en la Tabla 21. 97 Validación preliminar de la escala de Schmahmann en castellano 97 Tabla 21. Puntuación total de la escala del CCAS/síndrome de Schmahmann en casos y controles Grupo Preatáxico Grupo Control 1 p Grupo Atáxico Grupo Control 2 p Media±D.T. 87±16 105±6 0.011 70±15 94±11 <0.001 Puntuación mínima en el grupo 67 97 - 45 80 - Puntuación máxima en el grupo 107 113 - 97 114 - Grupo Control 1 = controles emparejados con los participantes en fase preatáxica; Grupo Control 2 = controles emparejados con los participantes en fase atáxica. 5.3.4. Discusión El síndrome cognitivo-afectivo cerebeloso es un conjunto sintomático que debe ser reconocido y explorado de manera rutinaria en la práctica clínica. Sin embargo, en la actualidad la exploración de todos sus dominios requiere una media de dos horas de evaluación con las herramientas cotidianas de las que disponemos. Por ello, es necesario un instrumento de evaluación rápido y que recoja de manera estandarizada todos los aspectos de este síndrome. Así, decidimos traducir y adaptar la primera escala de cribado del CCAS existente en la literatura, que solo se encontraba desarrollada por el equipo del Dr. Schmahmann y en inglés, y validarla en nuestra población de SCA36, bien filiada y donde ya habíamos confirmado la presencia del síndrome con una amplia batería de test. La metodología escogida para la adaptación de la escala ha consistido en una traducción/retrotraducción, y realizando equivalencias lingüísticas y culturales de todas sus dimensiones. Para su validación, ya que no existe un consenso establecido para ello, hemos realizado un test para asegurar su fiabilidad (alfa de Cronbach) y otro para asegurar su validez (diagnostica, en este caso). Se han realizado cambios sustanciales con respeto a la escala original, como por ejemplo medir la fluencia fonológica con la letra P en castellano, debido a las diferencias significativas que se encontraron entre hispanohablantes y angloparlantes con la letra F. 98 Rocío Martínez-Regueiro 98 Este resultado podría ser considerado, a priori, un artefacto estadístico; sin embargo, debido a la literatura previa sobre el tema (Artiola i Fortuny & Mullaney, 1997; Artiola i Fortuny, Heaton, & Hermosillo, 1998; Velazquez-Cardoso, Marosi-Holczberger, Rodriguez-Agudelo, Yanez-Tellez, & Chavez-Oliveros, 2014) y otras validaciones en lengua castellana (Casals-Coll et al., 2013; Pena- Casanova, Quinones-Ubeda, Gramunt-Fombuena et al., 2009) se ha decido que la letra P era más apropiada para medir la fluencia fonológica en castellano. Otro cambio relevante con respecto a la original, es la elección de las cinco palabras de la dimensión de “recuerdo verbal” por otras con igual frecuencia oral en español que las originales en inglés, ya que es un factor clave que influye en el recuerdo de las mismas (Baddeley, 2003; Carreiras, Alvarez, & Devega, 1993; Connine, Mullennix, Shernoff, & Yelen, 1990). En esta fase de traducción y adaptación de la escala, además se ha generalizado su aplicación con respecto a la original, ya que se ha ampliado el rango de edad de aplicación de la escala (desde los 18 a los 75 años). Además, se han proporcionado datos estandarizados para todos los rangos de niveles educativos (desde 8 años de escolarización hasta el grado máximo académico), contenidos en los archivos anexos de este manuscrito. Sin embargo, debido a que el tamaño muestral de alguno de estos extractos poblacionales es aún limitado, se recomienda seguir aumentando la muestra para una correcta estandarización.La escala en su forma actual no es válida para aplicación en población infanto-juvenil, la cual se está desarrollando actualmente por el grupo del Dr. Schmahmann. Por otra parte, también hemos ampliado el rango de nivel educativo de aplicación de la escala. Se confirma la influencia negativa de la edad avanzada y, sobre todo, la escolaridad en el rendimiento en la escala CCAS. Para tener en cuenta estos posibles efectos, se aportan datos tipificados (tablas anexas XIII-XVIII) para cada una de los subtest en las que más influyen las variables edad y nivel educativo, excepto para el subtest “dibujo del cubo”.En el caso de que la ejecución del dibujo no sea la correcta (no estén presentes 99 Validación preliminar de la escala de Schmahmann en castellano 99 las doce líneas o no sea un dibujo tridimensional), la escala original añade el subtest “copia del cubo”, que es una tarea más restringida y visualmente guiada (Figura 11). En base a lo expuesto, existen puntuaciones por debajo de los puntos de corte (que en principio las podríamos suponer como patológicas), que pueden estar en realidad en un rango de normalidad en determinado extracto poblacional (Yokomizo et al., 2018). Eso ocurre con la aplicación de muchas otros test (Borda et al., 2018; Kim, Sunwoo, Sohn, Lee, & Hong, 2016) debido a que los puntos de corte globales son referencias establecidas para estudios generalizados, pero no para el análisis de casos particulares. Diversos estudios se han encontrado con este mismo tipo de sesgo en otras escalas, cuyas puntuaciones se han adaptado para diferentes edades y/o niveles educativos (del Ser Quijano et al., 2004; Escribano-Aparicio et al., 1999). Por otra parte, el hecho de contar con herramientas que puedan ser aplicables en adultos mayores, es un valor añadido debido a la tendencia mundial de poblaciones envejecidas y del incremento en la esperanza de vida (Shanhu et al., 2019). A nivel clínico, son necesarias también escalas de este tipo para la evaluación de enfermedades de inicio tardío, como es el caso de la SCA36. En la fase de validación de la escala, comprobamos que es instrumento fiable, ya que las mediciones realizadas por las diferentes dimensiones de la escala son estables y consistentes, con un elevado nivel de correlación entre ellas. Además, no sería aconsejable desechar ninguno de los componentes de la escala, ya que su eliminación no aumentaría de forma considerable el valor del alfa de Cronbach (Celina Oviedo & Campo Arias, 2005), que muestra un valor calificado como aceptable por la comunidad científica. Esta fiabilidad debiera ser mejorada con un estudio que incluyese test-retest y medidas interjueces. La validez diagnóstica se ha calculado utilizando los puntos de corte originales de la escala, obteniendo los índices de sensibilidad y especificidad para la muestra de pacientes con SCA36 (en los que se detectó con anterioridad la presencia del CCAS) y sus controles 100 Rocío Martínez-Regueiro 100 emparejados por edad y nivel educativo. Pese a que los valores obtenidos en estas dos medidas no se pueden considerar como satisfactorios (Altman & Bland, 1994), hay que resaltar que para el punto de corte 2 oprobable CCAS, se encuentra un 100% de sensibilidad para los pacientes en fase atáxica (es decir, la escala clasifica a todos los pacientes como positivos para el CCAS) y un 100% de especificidad en controles del grupo 1 (esto es, que todos los controles son catalogados como negativos para el CCAS). Estos resultados son debidos a una de las principales limitaciones de este estudio, que es que nuestra cohorte de pacientes no es homogénea en cuanto a nivel educativo. Así, los pacientes que se encuentran en un estadio más avanzado de la enfermedad y que pudieran presentar consecuentemente los síntomas del síndrome cognitivo-afectivo con más frecuencia y gravedad, no son valorables con los puntos de corte establecidos en la escala original, ni sus respectivos controles.Por el contrario, los participantes que están en una fase preatáxica pero que su nivel educativo es el más cercano al establecido en la escala original, no todos presentan el patrón de síntomas del síndrome de Schmahmann o lo hacen incipientemente, tal y como se muestra el capítulo 1. Las exhaustivas valoraciones realizadas en el capítulo primero, que han sido las que nos han permitido categorizar a los pacientes como positivos para el CCAS, pudieran ser otro factor de error que pueden estar afectando a los índices de sensibilidad y especificidad (sobre todo en el caso de aquellos participantes que se encuentren en fase preatáxica), ya que tienen dos limitaciones principales:1) que la batería de pruebas escogida para estos casos no sea la óptima, y por tanto tenga desajustes para diagnosticar el CCAS como tal; y 2) que el tiempo que ha transcurrido entre esta evaluación y la aplicación de la escala haya influido negativamente en los resultados. Todos los hechos expuestos hasta el momento, junto con el pequeño tamaño muestral, han contribuido a que los índices de sensibilidad y especificidad no sean los óptimos para considerar validada esta escala a nivel diagnóstico, que es un factor clave al ser un instrumento de cribado. 101 Validación preliminar de la escala de Schmahmann en castellano 101 Otro dato relevante y que aporta valor a la escala, ya que en general, los instrumentos de los que disponemos están muy bien diseñados para señalar alteración, pero no detectan niveles anteriores de disfunción que aún no se encuentran en rango clínico para ser considerados déficit en sí. Por ello, que el diseño de la presente escala nos proporcione dos tipos diferentes de medidas (por puntos de corte y por puntuación bruta total) hace que sea un instrumento óptimo para realizar seguimiento a los pacientes y poder valorar el avance del deterioro de los síntomas cognitivos, pese a que los mismos se mantengan en rango de normalidad si los comparásemos con su población normativa. En el presente trabajo no se ha tenido en cuenta la puntuación bruta porque sería conveniente realizar un estudio longitudinal a los pacientes para comprobar su eficacia de medida según evoluciona la enfermedad. El sistema de valoración de puntos de corte para cada subtest, tal y como también destacan los autores en la población original, es a nuestro conocimiento único en la literatura y es la primera vez que se introduce esta aproximación en un instrumento de cribado cognitivo. Por todo ello, podemos afirmar que la escala es un instrumento potencialmente útil para detectar la presencia del CCAS, pero también para monitorear los cambios cognitivos a lo largo del tiempo, y ver como emergen nuevos déficits o, por el contrario, como mejoran ciertos dominios en el caso de seguimientos de rehabilitación (Tirapu Ustárroz & Muñoz-Céspedes, 2001). Para la posible realización de seguimiento en los pacientes, hemos adaptado y disponemos de datos válidos para, por lo menos, una escala alternativa más, que sería de gran utilidad para evitar sesgos en las evaluaciones repetidas y efectos de habituación. Sin embargo, por no ser objetivo de este trabajo y no disponer de evaluaciones a pacientes con dicha versión alternativa, ni tener un estudio válido que determine que es equivalente a la versión original, no se incorporan dichos datos y será objeto de trabajos futuros. Un instrumento de estas caracterísiticas para la detección del síndrome cognitivo afectivo cerebeloso permitirá, en primer lugar, una estandarización de los resultados y conseguiremos extrapolar datos de 102 Rocío Martínez-Regueiro 102 estudios de diferentes culturas y compararlos entre sí, ya que hasta ahora la detección del CCAS se venía realizando con extensas baterías de test, pero sin ningún protocolo fijo intergrupal. Pero por otro lado, esta escala permitirá incorporar el cribado del CCAS en la práctica clínica rutinaria, ya que su aplicación ronda los 10-15 minutos, lo que ayudará a poner de manifiesto la importancia de la detección de los síntomas cognitivos en este tipo de patologías. Antes de la aparición de síntomas motores clínicamente evidentes (Maas, van Gaalen, Klockgether, & van de Warrenburg, 2015), se pueden detectar alteraciones cognitivas y afectivas tempranas al menos en algunos subtipos de SCAs, como ocurre en numerosas enfermedades neurodegenerativas tales como el Parkinson o la enfermedad de Huntington.Precisamente para estas enfermedades neurodegenerativas se están desarrollando escalas adaptadas que permitan baremar con precisión tanto manifestaciones cognitivas como afectivas en los diferentes estadios de las patologías (Fernández- Bobadilla et al., 2017; García-Ramos García, 2010).Así, dichas manifestaciones tempranas podrían considerarse como marcadores fiables de progresión de la enfermedad (Paulsen, Miller, Hayes, & Shaw, 2017), por lo que en esta nueva era (mal llamada “preclínica”, ya que si hay manifestaciones clínicas, pero de tipo neuropsicológico) donde disponemos de datos sobre personas portadoras de mutación pero que aún no han desarrollado los primeros síntomas motores, la escala CCAS/Schmahmann puede ser una herramienta eficaz y de instauración necesaria. Consecuentemente, el reconocimiento de los primeros síntomas del CCAS sería conveniente e informativo incluirlo en la lista de la clínica inicial de la SCAs (Globas et al., 2008), caracterizando al estadio preatáxico como un puente entre el presintomático y el atáxico. No obstante, esta validación preliminar no está exenta de limitaciones. Además de las que hemos ido enumerando, hay que sumarle que se ha probado su eficacia en una enfermedad concreta, como es la SCA36, pero no en otro tipo de patologías, tales como pacientes con daño cerebeloso derivado de ictus o tumores. 103 Validación preliminar de la escala de Schmahmann en castellano 103 Sin embargo, sí es un instrumento que cumple con muchos de los criterios propuestos para la validación de una escala. Hemos demostrado que: 1) es viable y útil: se aplica en unos 15 minutos, a pacientes con diferentes grados de deterioro motor, y tanto en un contexto de oficina como a pie de cama; 2) es fiable: su consistencia interna, medida con el alfa de Cronbach, es aceptable; 3) detecta pacientes como positivos para el CCAS, por lo que puede ser usado antes que las clásicas escalas validadas en demencia. Estas propiedades psicométricas deben ser mejoradas con cohortes de pacientes más amplias y diversas, pero consideramos que la versión española de la escala que proponemos en el presente trabajo la podemos considerar como equivalente a la versión original. 111 7. CONCLUSIONES 1. Las personas con SCA36 muestran un déficit cognitivo y afectivo leve-moderado, consistente con el síndrome de Schmahmann, detectable con test neuropsicológicos convencionales desde etapas tempranas de la enfermedad. Este hallazgo refuerza el rol del cerebelo en la monitorización y coordinación de funciones no motoras. 2. El estado preatáxico en SCA36 presenta leve deterioro de la fluencia verbal fonológica, así como síntomas de depresión y ansiedad. Estos síntomas se agravan en el estado atáxico, cuando también aparece deterioro de la fluencia verbal semántica y disfunción ejecutiva. 3. El reconocimiento de emociones en caras humanas, especialmente aquellas con valencia negativa, está ya afectado en la etapa preatáxica de SCA36. Esta manifestación correlaciona con la severidad de los síntomas motores a medida que la enfermedad avanza. Este hallazgo apoya el papel del cerebelo en la cognición social. 4. La versión española de la escala para el cribado del síndrome cognitivo-afectivo cerebeloso (escala del síndrome de Schmahmann) fue traducida y adaptada formal, lingüística y culturalmente de la original. Esta versión adaptada cumple los criterios de fiabilidad y viabilidad. Su validez diagnostica debe ser confirmada en una muestra más amplia de pacientes con SCA y otras patologías cerebelosas. 5. La versión española de la escala del síndrome de Schmahmann es una herramienta de cribado con un gran potencial en el uso clínico. Rápida y fácil de aplicar, la escala detecta a todos los pacientes con SCA36 que previamente habían sido diagnosticados con síndrome cognitivo-afectivo cerebeloso usando una batería convencional de test. 8. BIBLIOGRAFÍA Abe, K., Ikeda, Y., Kurata, T., Ohta, Y., Manabe, Y., Okamoto, M., . . . Koizumi, A. (2012). Cognitive and affective impairments of a novel SCA/MND crossroad mutation asidan. European Journal of Neurology, 19(8), 1070-1078. doi:10.1111/j.1468- 1331.2012.03669.x Abel, C. G., Stein, G., Galarregui, M., Garretto, N., Mangone, C., Genovese, O., . . . Sica, R. E. (2007). Social cognition and theory of mind assessment in non-demented patients with isolated cerebellar degeneration. 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