Etiología e importancia de la alimentación en la Enfermedad de Crohn

Etiología e importancia de la alimentación en la Enfermedad de Crohn. Etiology and the importance of diet in Crohn’s Disease Curso académico 2016-2017 FACULTADE DE FARMACIA Olalla Díaz Boada 2 ÍNDICE ABREVIATURAS 3 RESUMEN 5 INTRODUCCIÓN 6 1. ETIOLOGÍA 10 1.1 FACTORES GENÉTICOS 11 1.2 FACTORES AMBIENTALES 13 1.3 FACTORES BACTERIANOS 16 2. TRATAMIENTO 25 2.1 FUTUROS TRATAMIENTOS 29 3. ALIMENTACIÓN EN LA ENFERMEDAD DE CROHN 30 4. ALTERACIONES EN LA VIDA DE LOS PACIENTES 35 CONCLUSIONES 37 BIBLIOGRAFÍA 38 AGRADECIMIENTOS 44 3 ABREVIATURAS AIEC = Adherent Invasive Escherichia Coli. ATG16L1 = Autophagy-related protein 16-1 (proteína, y gen que la codifica, implicados en la autofagia de bacterias intracelulares) (18) CARD15/NOD2 = Caspase recruitment domain-containing protein 15 (proteína codificada por el NOD2) / Nucleotide-binding oligomerization domain containing 2 (proteína citosólica que reconoce peptidoglicanos de bacterias intracelulares) (18) CU = Colitis Ulcerosa EC = Enfermedad de Crohn EII = Enfernedades Inflamatorias Intestinales GALT = Gut Associated Lymphatic Tissue = Tejido Linfático Asociado al Intestino (es un compartimento mayor del sistema inmune poblado por linfocitos que migran ahí desde los vasos sanguíneos) (44). HLA-B27 = Human leukocyte antigen B27 IL-2 =Interleucina 2 (promueve la proliferación de células T)(45) IL-10 = Interleucina 10 (principal citocina antiinflamatoria. Inhibe la síntesis de IL-1, IL-6 y TNF-α por los macrófagos)(45) IL23R = Interleukin 23 receptor (proteína, y gen que la codifica, que participan en la regulación de la respuesta inmune innata y adaptativa)(11,18) IRGM = Immunity-related GTPase family M protein (gen relacionado con autofagia de bacterias intracelulares) (11) LAM = Lipoarabinomanano. ManLAM = LipoArabinoManano Manosilado. 4 MAP = Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis. Nlrp6 = NOD-like receptor family pyrin domain containing 6 (gen relacionado con la regulación de la respuesta inmune innata y adquirida)(17) PTPN2 = Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 2 (gen relacionado con la regulación de la respuesta inmune innata y adaptativa) (11) TGI = Tracto Gastrointestinal TMF = Transplante de microbiota fecal (Fecal Microbiota Transplant) TNFα = Factor de Necrosis Tumoral α (citoquina defensiva y pro-inflamatoria) (46) TNF-AIP3 = Tumor necrosis factor, alpha induced protein 3 (gen relacionado con la regulación de la respuesta inmune innata adaptativa) (11) 5 RESUMEN En esta revisión bibliográfica se intenta agrupar información interesante acerca de distintos aspectos relacionados con la Enfermedad de Crohn (EC), la cual forma parte del grupo de las Enfermedades Inflamatorias Intestinales (EII) y cuya incidencia está aumentando en los últimos años, curiosamente, a medida que el mundo se occidentaliza. El objetivo de este trabajo es elaborar una discusión crítica de la bibliografía consultada llegando a conclusiones sobre la etiología de la enfermedad, sus tratamientos, el efecto de la dieta sobre ella y cómo afecta en la vida de los pacientes. This literature review attempts to arrange some relevant information about key aspects of Crohn’s Disease. This pathological condition is part of the Inflammatory Bowel Diseases, and its incidence rate has been rising in recent years, curiously at a time the world is being “westernized”. The aim of this study is to develop a critical discussion of the referred bibliography and come to conclusions about the etiology of the disease, its treatment, the effect of diet on it and how it affects on patients’ lives. Palabras clave: Enfermedad de Crohn, Enfermedades Inflamatorias Intestinales, dieta, microbiota intestinal, genética, MAP. Key words: Crohn’s Disease, Inflammatory Bowel Disease, diet, intestinal microbiota, genetics, MAP. 6 INTRODUCCIÓN La Enfermedad de Crohn (EC) forma parte, junto con la Colitis Ulcerosa (CU), de las denominadas Enfermedades Inflamatorias Intestinales (EII). Ambas son trastornos crónicos que cursan con episodios de inflamación en el tracto gastrointestinal (TGI), con otros de remisión (1, 2). Los síntomas y signos de estas dos afecciones son muy similares, siendo peor la EC respecto a la CU en cuanto a la frecuencia de recaídas, de cirugías y a su pronóstico (1). Los más comunes son: diarrea sanguinolenta, fiebre, pérdida de peso, dolor abdominal y/o vómitos (3). La principal diferencia entre la EC y la CU es la posible afectación, en la EC, de cualquier parte del TGI, pudiendo contar con zonas dañadas de manera discontinua, aunque los órganos que se ven más comúnmente afectados son los dos intestinos (2, 3, 4) y, más concretamente, el íleon (5). En el caso de la CU, las posibilidades de afectación se reducen al intestino grueso y a zonas continuas de lesión. Otra diferencia entre ambas es el tipo de inflamación, siendo transmural en la EC y mucosal o submucosal en la CU (3). La EC no presenta, a día de hoy, una etiología definida (3, 6, 7). La bibliografía señala, en general, un carácter multifactorial, que incluye factores genéticos, que determinan los inmunológicos asociados, ambientales y microbiológicos (3, 8, 9). Debido a la heterogeneidad clínica que presenta la EC, es muy difícil crear una clasificación que ayude a establecer categorías para esta enfermedad y facilitar así su diagnóstico y tratamiento. A pesar de ello, la Organización Mundial de Gastroenterología, recomienda la llamada “Clasificación de Montreal” (10), que facilita la división de los casos de esta patología según su extensión y comportamiento, teniendo también en cuenta la edad del paciente en el momento del diagnóstico, la localización de las lesiones y el patrón evolutivo de la enfermedad (5). En esta Tabla 1 se recogen los grupos que establece esta clasificación: 7 Edad al diagnóstico Localización Patrón evolutivo A1: < 16 años L1: ileal B1: inflamatorio A2: 17-40 años L2: colónica B2: obstructivo o fibroestenosante A3: > 40 años L3: ileocolónica B3: fistulizante L4: gastrointestinal alta (se añade a cualquiera de las anteriores si está presente) Se añade a cualquiera de las anteriores si hay participación perianal. Tabla 1. Clasificación de Montreal para la EC, utilizada desde 2006 (11). Aquí se puede observar la posibilidad de afectación de distintas zonas del TGI en la EC (3,4). En los últimos años se ha observado un incremento de los casos de EC, sobre todo después de la II Guerra Mundial y entre los años 60 y 70, siendo actualmente un padecimiento común en los países occidentales (1, 3, 7, 12). Este incremento alcanzó una meseta de 7 nuevos casos/105 habitantes por año en estos puntos del planeta. En otras zonas, donde su incidencia ha sido baja hasta el momento (sur de Europa, Asia y los países subdesarrollados), comienza a aumentar coincidiendo con la globalización y occidentalización de esas naciones (7,12). Ello le da una mayor fuerza a la importancia de los factores ambientales (7,12, 13, 14), apareciendo tres teorías que, más o menos acertadas, intentan explicar este posible papel del ambiente en esta patología: higiene, infecciones y la cadena de frío a la que se someten los alimentos (13, 14). Además, cada vez adquiere una presencia más notable la importancia de la dieta (1). Según Lautenschläger et al. (3), las personas afectadas por las EII en Europa en 2014 fueron 2,2 millones, siendo la prevalencia de la EC similar a la de la CU y de las EII en general y de unos 50-250 casos/100000 enfermos por año. En el caso de España también se ha observado un aumento progresivo a lo largo del tiempo, teniendo en cuenta que estos datos fueron recopilados en 2009 (12). 8 Figura 1. Mapa mundial con prevalencias de EC en el año 2015: Rojo = más altas, Amarillo = intermedias, Azul = más bajas, Gris = sin datos (15). Otros aspectos epidemiológicos a considerar son el sexo, la edad y la etnia. En el primer caso, algunos estudios dan más número de casos a los hombres, otros a las mujeres y otros a ninguno de los dos. Por lo tanto, son datos muy controvertidos y poco relevantes. Con respecto al segundo punto, se observa un aumento del número de enfermos entre los 20 y los 30 años del paciente, así como en los últimos años de vida del mismo, aunque cabe decir que en este último caso el aumento será un poco menor. De igual modo, acerca del tercer aspecto, se subraya la incidencia más alta de EC en la población blanca, mientras que la más baja pertenece a la asiática. De todas maneras, los estudios realizados con asiáticos emigrantes en países occidentales, mostraron que esta diferencia se debía, principalmente, a los distintos modos de vida (diferenciándose, sobre todo, en las dietas que consumían). Esta es una de las razones por las que se le empieza a dar más valor a los factores ambientales en esta dolencia. Por último, y también relacionado con la etnia, destacar el hecho de que se ha observado una prevalencia estable de la EC, de 2 a 4 veces mayor sobre cualquier otra etnia e independiente al lugar, en la raza judía (12). Las elevadas cifras de enfermos, que además están en aumento; la falta de un predominio claro con respecto al sexo; los porcentajes parecidos en mortalidad en la población en general y la mayor incidencia, en esta población, de cáncer colorrectal (12), han llevado, en 9 los últimos años, a un aumento en el interés por esta enfermedad y, por consiguiente, a la realización de nuevos estudios y descubrimientos relacionados con ella. Sobre esta base, el objetivo de esta revisión es evaluar la información existente, respecto a esta patología, en cuanto a: - su etiología. - sus tratamientos actuales o futuros. Pero, sobre todo, concluir si determinados alimentos que ingieren estos enfermos afectan o no a la enfermedad, evaluando su papel en el desarrollo de la EC por haberse observado que algunas variaciones en la dieta llevan a alteraciones en el percurso de esta afección, como por ejemplo, seguir la de tipo semivegetariano, que provoca efectos preventivos de las recaídas en la EC (1). 16 La elevada afectación de EC, de hermanos nacidos seguidos en el tiempo, en comparación a como sería esa afectación si naciesen más separados, hace pensar que los factores ambientales bajo los que viven dichos hermanos juegan un papel muy importante en la enfermedad (13). Por último, la alta frecuencia de casos de cónyuges afectados por la enfermedad, también apoya esta hipótesis (13). 1.3. FACTORES BACTERIANOS Cada vez hay más información que otorga importancia creciente a las bacterias en el desarrollo de la EC, tanto de las bacterias presentes en el medio ambiente (13), es decir, las exógenas, como de las existentes en nuestra propia microbiota, las endógenas (13, 19). Según Martinez-Medina et al. (9), los pacientes con EII presentan un número mayor de bacterias ligadas a su superficie epitelial (biofilm) en estómago e intestinos que los individuos sanos. De acuerdo con esta idea, Danese et al. (14), señalan la existencia, con mayor normalidad, de un recuento más numeroso de bacterias en zonas de lesión en los enfermos de EC y una microbiota de menor riqueza y con mayor porcentaje de bacterias dañinas, lo que puede desencadenar las crisis. Se ha demostrado también que las bacterias entéricas son capaces de producir inflamación en animales deficientes en interleuquinas 2 y 10 y en el factor de necrosis tumoral α (TNFα). Esta inflamación no tiene lugar en situaciones asépticas o libres de gérmenes (9). Por último, la presencia cada vez más obvia del MAP en estos pacientes (13, 14, 16), ha conllevado la realización de múltiples estudios para comprobar su implicación en la afección. ENDÓGENAS La microbiota es el conjunto de microorganismos que viven, de manera natural y en mutualismo, en nuestro TGI (4, 19). La zona mejor estudiada es el colon distal, en el intestino grueso (22). En la edad adulta, puede contener de 1013 a 1014 microorganismos, entre los que se encuentran unas 1100 especies diferentes, más o menos, de las cuales, unas 160, varían según el individuo (22). Así, 17 se estima que el contenido en genes de la microbiota es entre 100 (4) y 150 (22) veces mayor que el del genoma humano. En la actualidad, la microbiota se considera ya como un tejido o incluso un órgano con funciones propias dentro del organismo (23, 24). La microbiota intestinal humana juega un papel clave en numerosos procesos metabólicos, nutricionales o inmunológicos. Una alteración o perturbación en su composición afecta a estas funciones, y, por tanto, a la salud humana (22). La microbiota ayuda a proteger al huésped contra la enfermedad inhibiendo la proliferación y/o colonización de patógenos, lo cual logra colonizando áreas con mucho potencial como hábitat, compitiendo por los nutrientes y provocando el aumento de la capa de mucus (4, 19). Además, contribuye al desarrollo y estimulación del sistema inmune, destacando su efecto en el Tejido Linfático Asociado al Intestino (GALT) (4). En definitiva, una microbiota normal y sana va a generar un entorno en el intestino que dificulta el crecimiento de patógenos entéricos (25). La flora intestinal también interactúa con las células huésped dando el apoyo funcional necesario para mantener la homeostasis (19). Fermenta aminoácidos y sacáridos, produciendo substancias como ácidos grasos de cadena corta o ácido butírico (4). Degrada proteínas y carbohidratos indigestos (4) y transforma ácidos biliares primarios (4, 19) en alrededor de 20 ácidos biliares secundarios (19). Todos estos productos del metabolismo son importantes en el mantenimiento de un equilibrio fisiológico. Los ácidos grasos de cadena corta, producidos por Lactobacilli y Bifidobacteria en condiciones anaerobias, son fundamentales en el mantenimiento de una mucosa sana y ayudan en la formación de interleuquinas antiinflamatorias (4). El ácido butírico, de efecto antiinflamatorio, presenta también otras funciones importantes como el control de la proliferación, la diferenciación y la apoptosis de los colonocitos, o la mejora de la barrera defensiva del colon (4). Los ácidos biliares secundarios promueven, dependiendo de cuál de los 20 diferentes estemos hablando, la creación de radicales libres de oxígeno y de promotores de crecimiento tumoral o inhiben el crecimiento de patógenos (19). Esto 18 último sugiere que el metabolismo de estos ácidos biliares secundarios, puede tener efectos beneficiosos y/o dañinos en el intestino (19), pudiendo promover o evitar la aparición de la enfermedad dependiendo del ácido concreto implicado. La microbiota presenta, adicionalmente, funciones nutricionales. Regula la absorción de muchos nutrientes e interviene en la producción de vitaminas y enzimas y en la síntesis de componentes útiles en la nutrición de la mucosa colónica y requeridos para la renovación celular (4). En situaciones de microbiota y mucosa intestinales sanas y en equilibrio, la relación entre el huésped y su flora intestinal es de mutualismo (19). Si este equilibrio desaparece por determinados factores ambientales (consumo de antibióticos, otros fármacos o probióticos, cambios en la dieta, consumo de tabaco,… (25)) o intrínsecos (genética del individuo), los resultados son potencialmente devastadores para el huésped (19). Para entender mejor el papel de las bacterias endógenas en el organismo, es necesario saber qué bacterias pueblan nuestro intestino (9), aspecto difícil hasta el momento, ya que muchas especies son anaerobias y presentan serias dificultades de cultivo (23). A pesar de ello sí hay ciertos datos y se sabe de la presencia de ciertas bacterias e incluso de su variación en caso de EII o EC. La composición de la flora intestinal varía dependiendo de la zona del TGI en la que nos encontremos (4, 22). El estómago es el que menor cantidad y diversidad de bacterias contiene, seguido por el intestino delgado y el grueso, el colon (22), donde predominan Clostridium tipos IV y XIV, Bacteroidetes, Bifidobacterium y Enterobacteriaceae (4). La microbiota también cambia en las distintas etapas de la vida de una persona. En el período prenatal, es estéril (4). En el nacimiento, si el bebé pasa a través del canal del parto, se produce una colonización por la flora vaginal o anal materna (4,22) de Bacteroidetes, Bifidobacterium, Prevotella y Lactobacilus spp. (4). Si, por el contrario, el bebé nace por cesárea, la colonización se llevará a cabo, principalmente, mediante la flora dérmica o las bacterias ambientales (4, 22). Durante la lactancia materna, predominan los microorganismos Bifidobacteria spp. (4) y otras bacterias anaerobias facultativas como los 19 Enterobacteriaceae, Enterococcus spp, Streptococcus spp y Staphylococcus spp (22).Éstas, en la edad adulta, son minoritarias porque han sido substituídas por las bacterias anaerobias obligadas durante la introducción de la alimentación sólida (4, 22). La microbiota de los adultos presenta una gran variabilidad interindividual con gran influencia genética (4). La mayoría de los microorganismos que habitan en el colon se dividen, principalmente, en dos grandes grupos: Firmicutes e incluyendo Clostridium, Enterococcus, Lactobacillus y Ruminococcus, y Bacteroidetes con Bacteroides y Prevotella (22). A estas dos divisiones principales, Tomasello et al. (4), incluyen otras 2: las Actinobacteria y las Proteobacteria. Se ha podido comprobar que en la mucosa sana hay un alto número de bacterias anaerobias cuya función es bloquear la colonización o infección de la mayoría de patógenos entéricos humanos (25). De hecho, una disfunción normal en la EC se caracteriza por un aumento de bacterias anaerobias facultativas (Enterococcus y Streptococcus) y una disminución de las obligadas Gram+ (Ruminococcaceae y Lachnospiraceae) (25). Por ejemplo, el filo Anaerostipes, abundante en individuos sanos, que convierte el lactato en butirato, se ve reducido en personas con EII, especialmente si son fumadores (19). También se ha observado que la presencia de las Fusobacteria, representadas por las Faecalibacterium, y más concretamente por Faecalibacterium praunitzii (9), se ve reducida en los afectados por la EC, respecto a los individuos sanos (4, 9, 19, 25). Esta alteración afecta a la salud del individuo porque los beneficios de este microorganismo son: dar energía a los colonocitos, mantener la salud de todo el intestino y tener fuertes propiedades antiinflamatorias (19). Adicionalmente, el filo Firmicutes presenta un menor recuento en enfermos con EII (13, 4).Otros grupos de bacterias, sin embargo, son más abundantes en pacientes de EC como las Proteobacteria (Clostridium genus cluster XIVa o Escherichia) (9, 25) o las Prevotella (19). Otra observación, según Bärbel Stecher (25), es que no hay muchas concordancias respecto a la variación de Bacteroides: algunos estudios observan un aumento en enfermos con EII, mientras que otros observan una disminución. La misma fuente (25) no percibe cambios importantes en la cantidad de Lactobacilli y Actinobacteria entre enfermos y sanos. 20 La aparición en mayor cantidad, en enfermos de EII, de Methanobrevibacter smithii, un microorganismo que produce metano de efectos nocivos para ciertas funciones intestinales como la motilidad, hace pensar que su presencia puede ligarse a la sintomatología de la enfermedad (19). Se ha detectado también la presencia de ciertos patógenos oportunistas en enfermos de EC: Enterobacter, Proteus, Haemophilus y Klebsiella (9). Los patógenos oportunistas entéricos humanos pertenecen a un grupo de familias bacterianas que forman parte de las Proteobacterias y que son: Enterobacteriaceae, Vibrionaceae y Campylobacteriaceae, principalmente (25). Éstas permanecen, de forma normal, en cantidades minoritarias en la microbiota, pero su aumento es característico de las alteradas (25). Algunos de estos patógenos oportunistas, como Klebsiella pulmoniae, Proteus mirabili, Vibrio cholerae, Clostridium difficile o Enterococcus spp, podrían beneficiarse de una inflamación intestinal para expandirse y causar daño en el intestino (25). La determinación de ADN de microorganismos en granulomas de pacientes de EC ha abierto nuevas líneas de investigación (7, 25). Así se ha sugerido como posible agente causal de la EC, un patotipo nuevo de Escherichia coli, el Adherent Invasive Escherichia Coli (AIEC) (25). Este se detecta frecuentemente en elevada cantidad en la mucosa del íleon de los enfermos (13) que , además, presentan anticuerpos sistémicos contra él (25). El AIEC está presente en individuos sanos pero, en respuesta a una inflamación, se cree que crece en elevado número, promoviendo de esta manera la enfermedad en humanos con EII. Una de las razones que explican esta invasión, expone que el intestino inflamado ofrece modificaciones como la disrupción del epitelio mucoso con un aumento del derramamiento de células epiteliales por acción de los mediadores de la inflamación, o el aumento de la producción de mucus que pueden ser aprovechadas por determinadas bacterias, las que sobrevivan a ese medio (hipótesis de la comida) (25). De hecho, el AIEC, no presenta factores de virulencia, sino que lleva a cabo una adhesión e invasión de las células epiteliales del intestino que promueve su fagocitosis por los macrófagos y, por un mecanismo aún desconocido, es capaz de persistir en el citoplasma provocando el daño (13). Por ello, Stecher (25), lo clasifica como patógeno oportunista. 21 Otro dato sabido es que las bacterias asociadas al mucus están aumentadas en las EII y ciertas bacterias degradadoras de mucus fueron encontradas, en mayor número, en el intestino inflamado de pacientes con EC, como pueden ser Ruminococcus gnavus y Ruminococcus torques (25). Como se puede deducir, la composición de la microbiota es compleja, variada y cambiante. La falta de equilibrio en su composición se asocia a la EC o a situaciones que promueven su desarrollo (25). Además, aún no se ha establecido si es causa o efecto de la patología (25). Los cambios en la composición de la microbiota pueden deberse a múltiples factores. Algunos autores han señalado que la composición está determinada por la genética del individuo principalmente. La relación entre las bacterias comensales y la genética del huésped es difícil de establecer, sin embargo, algunos aspectos como el efecto de la conocida mutación del gen NOD2 ya han sido probados (19). Aún así, se ha determinado que algunos factores ambientales, como el destete o el modo de nacimiento (4, 22), pueden influir en ella (13,19). El tabaco es un factor ambiental claramente relacionado con la modificación de la microbiota (13). Como consecuencia, se produce una disminución en la producción de butirato por las bacterias, lo que desestabiliza la homeostasis intestinal, empeora la función de la barrera epitelial y dificulta la regulación y el desarrollo de las células T (19). La administración de algunos antibióticos por vía oral, como ciprofloxacino o metronidazol, da lugar a reducciones significativas en la proporción de ciertas bacterias que producen componentes orgánicos importantes para la homeostasis (19). Por útimo, la dieta condiciona extremadamente las poblaciones bacterianas intestinales. Así, por ejemplo, se han observado diferencias significativas en las poblaciones de Clostridium o de Bifidobacterias entre poblaciones con hábitos alimentarios diversos (7). De cualquier manera, la mayoría de individuos se puede clasificar en 3 grupos o fenotipos, dominados por 3 géneros bacterianos diferentes: Bacteroides, Prevotella o Ruminococcus, independientemente a la edad, sexo o nacionalidad del individuo (22). 22 Otro apoyo a las ideas expuestas aquí, es la hipótesis de los radicales libres de O2. Esta teoría defiende que, por una incompleta oxidación del O2, relacionada muy frecuentemente con una disbiosis, se producen estos radicales libres que aumentan la reacción inflamatoria, lo cual lleva a un aumento en la producción de los mismos, otra vez y, por consiguiente, se produce el daño al tejido. Este círculo vicioso está, además, más relacionado con la dieta occidental, donde se comen más grasas y azúcares refinados (4, 25). Finalmente y de acuerdo con Asakura et al. (7), podemos concluir que los microorganismos dañinos para nuestro intestino son: Bacteroides, Enterococcus faecalis (el cual expresa una metaloproteasa que compromete la integridad epitelial y favorece la colitis (25)), Enterobacter clocae, Helicobacter spp., Fusobacterium spp, AIEC, Eubacterium y Peptrostreptococcus. Sin embargo, los que se exponen como beneficiosos son: Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp., Streptococcus salivarus, Prevotella, Saccharomyces boulardii y Escherichia coli. EXÓGENAS El origen microbiano de la EC es una teoría que se ha postulado en numerosas ocasiones aunque no ha sido clínicamente probada (12). Se han llevado a cabo numerosos estudios para proponer el o los gérmenes implicados en la EC. Por un lado, algunos estudios detectaron una presencia elevada en macrófagos y células gigantes de Lysteria monocitogenes en enfermos, mientras que otros no encontraron diferencias entre sanos y enfermos (13). Por otro, se propusieron la Chlamydia tracomatis, E. coli, Cytomegalovirus y Saccharomices cerevisiae como posibles desencadenantes de la EC (14). Otros autores, describen, además del E. coli, a los géneros de Clostridium, Campylobacter o a variantes de pseudomonas con pared (12). Además, ciertos autores citan al MAP (14, 16, 20) y al virus del sarampión (20) como posibles causantes de la enfermedad, junto con algunos de los microorganismos anteriores (16). Esta última idea del virus del sarampión como posible participante en la etiología de la enfermedad, está prácticamente desechada por el hecho de que el sarampión está disminuyendo entre la población en las últimas décadas, al contrario que la EC (13,14). 23 La conclusión de toda esta información, debido a una mayor coincidencia entre los autores sobre su participación, es que el E. coli, la Yersinia enterocolítica y el MAP son las bacterias con más probabilidades de tener algún papel importante en el desarrollo de la EC. De entre todos los microorganismos, el que más ha suscitado atención y al que se le han dedicado más estudios, es el MAP (12), que se trata de un patógeno intracelular de crecimiento lento (29) que puede causar una infección sistémica o una inflamación crónica del intestino en muchas especies animales distintas, incluyendo a los primates (21). En 1913, se estableció la hipótesis de que el MAP y la EC podrían estar relacionados al observar una gran similitud con la enfermedad de Johne en ganado, cuya etiología es una infección por MAP (7, 16, 26). De hecho, las úlceras y la inflamación intestinal en zonas enfermas del segmento ileocecal en esta afección presentan similitudes con las observadas en la EC (7). Otro factor que da fuerza a esta teoría es el curioso dato que nos indica que muchos genes relacionados con una mayor susceptibilidad a sufrir la EC, están asociados a la inmunidad contra bacterias intracelulares, al igual que los relacionados a una mayor afectación por el MAP (27), como afirma Monif G. R. (28) al describir la EC como resultado de una alteración inmunológica en el TGI que afecta a la tolerancia contra los antígenos selectivos del MAP. Esta micobacteria infecta, principalmente, a los macrófagos intestinales (20). Sobrevive en su interior evitando el proceso natural de fusión con los lisosomas mediante un mecanismo similar al que utiliza el Mycobacterium tuberculosis (20, 29, 30). Este microorganismo se internaliza en la mucosa intestinal del huésped y entra en las células M de las placas de Peyer mediante el traspaso a través de los enterocitos o de las células Goblet. Además, si el sistema inmune no funciona adecuadamente, se puede replicar en la mucosa intestinal de manera muy eficaz (20). Se ha relacionado la virulencia de las cepas de MAP con algunas de sus estructuras celulares. Así, los glucolípidos fenólicos y los glucopeptidolípidos (31) y el ManLAM o lipoarabinomanano manosilado de su membrana celular, se han relacionado con su capacidad de supervivencia en el interior de los macrófagos (30, 31). Este último provoca 24 una reorganización extrema de los lípidos de la membrana y previene la fusión del fagosoma y el lisosoma (30). Otros componentes relacionados con la virulencia del MAP, son los constituidos por trehalosa, como el DIM, que presenta capacidad de inhibición de la permeabilidad de la membrana celular; el sulfolípido de trehalosa, que se encuentra en la periferia de la pared celular y presenta la aptitud de favorecer la entrada de la bacteria junto con evitar la maduración del fagosoma infectado, o la trehalosa-6,6-dimicolato (TDM o factor cuerda) que favorece la inflamación crónica debido a su naturaleza (31). Este último, será más común en unas cepas que en otras dependiendo de su estructura (31) y presenta diferentes conformaciones que se han relacionado con su comportamiento (32): en forma de micelas, no resulta tóxico, mientras que sí lo es en forma de monocapa. Esta molécula aporta patogenicidad al microorganismo porque inhibe la formación del fagolisosoma y favorece el mantenimiento de la respuesta granulomatosa (32). Sin embargo, existen algunos aspectos que crean algo de controversia sobre esta teoría. Primeramente, a pesar de existir muchos pacientes de EC que presentan el MAP (20, 27, 33), es cierto que aún no se ha conseguido detectar en el 100% de ellos, posiblemente por su difícil detección en las células (20). En segundo lugar, si el MAP fuese el causante de la EC, los habitantes de áreas rurales deberían presentar un riesgo de padecer esta dolencia mucho mayor, debido a la asociación de este microorganismo a estos modos de vida, pero esto no es así (20). Esta última asociación se corrobora en un estudio en el que se descubre que los quesos artesanales y caseros de oveja o cabra en la Toscana son una fuente importante de MAP (34). Otro punto más en contra es el hecho de que el tratamiento con TNFα, si la etiología de la EC fuese responsabilidad del MAP, debería empeorar el pronóstico o incluso aumentar el número de enfermos. Por el contrario, esta terapia se asocia a un número menor de casos de la enfermedad (20). Por último, y no menos importante, aunque hay estudios que son optimistas con la terapia combinada antimicobacteriana, llegando a decir que se promueve la cura de los síntomas y de la mucosa (27, 33, 35, 36), otros no observan eficacia alguna en enfermos de EC (7, 16). 25 2. TRATAMIENTO Una característica importante del tratamiento de esta enfermedad es que no tiene capacidad curativa, sino que es un tratamiento sintomático (2, 37) dirigido a mantener e incrementar los períodos de remisión de la patología (2, 17). Al presentar, la EC, muchos grados, sintomatologías y áreas afectadas diferentes, no existe un tratamiento universal. En contraposición, existen guías a las que acudir y donde se indica la medicación más aceptada por los distintos especialistas, dependiendo de todos esos factores (38). Esta variedad de tratamientos hace que haya una serie de fármacos donde elegir: ANTIBIÓTICOS Esta terapia se basa en las muchas evidencias que implican, a las bacterias, en los orígenes de la EC o causas de sus síntomas. Esta opción es importante porque se han visto beneficios en su administración, durante 3 meses, comparables con los de los antiTNF, pero con menores efectos adversos y menos costes (16). Se han probado muchas como terapia primaria para intentar variar la microflora y minimizar las colonizaciones y/o invasiones bacterianas (39), pero las primeras pruebas que sugirieron que sería beneficioso el uso de antibióticos para tratar la EC, aparecieron al comparar la utilización de metronidazol, nitroimidazol con espectro contra anaerobios, el tratamiento convencional y placebo (39). Otros de estos buenos resultados con antibióticos son los descritos por Chamberlin et al. (39), que señalan los del ciprofloxacino sólo y en combinación con metronidazol, o el tratamiento con rifaximina, efectiva en el mantenimiento de la remisión. Feller et al. (16), obtuvieron datos positivos combinando nitroimidazol y clofazimina y con ciprofloxacino. También señalan que la clofazimina sola presenta buenos resultados y que, aunque no se sabe la causa, se intuye que se debe a su efecto inmunomodulador. Por último, los mismos autores (16), encuentran pequeñas evidencias esperanzadoras en el uso de la claritromicina sola en esta enfermedad. 32 CONSUMO ALTO MODERADO ESCASO EXCLUSIVO Ref. DIETA OCCIDENTAL derivados animales, grasas saturadas, dulces y postres frutas, verduras y legumbres 41 NUTRICIÓN ENTERAL nutrientes directamente al TGI 42 DIETA SEMIVEGETARIANA leche, huevos y cereales pescado (1 x semana) carne (1 x 2 semanas) 1 DIETA VEGETARIANA vegetales 1 DIETA MEDITERRÁNEA cereales en grano entero, frutos secos, verduras, agua, aceite de oliva (lípidos) aves de corral y vino pescado, marisco, carne y huevos 41 DIETA JAPONESA arroz, té, pescado, yougurt natural, frutas y vegetales grasas saturadas y carne 1 Tabla 3. Definición de las distintas dietas expuestas. DIETA OCCIDENTAL Los alimentos con un bajo consumo en esta dieta están asociados a un menor riesgo de padecer EII (14). Además, la toma de gran cantidad de proteína no es beneficiosa porque su metabolismo da lugar a una serie de productos que son tóxicos para el intestino (4), volviendo propensos, a los enfermos de EC, a las recaídas. Este tipo de alimentación aumenta el riesgo de sufrir desórdenes metabólicos (4) y, ciertos alimentos como las bebidas con cola o el chocolate consumidos en esta dieta, están muy asociados a la EC y CU (7). Adicionalmente, Carbonnel et al. (13) han observado que el azúcar refinado favorece la aparición de la enfermedad, es decir, que es un factor de riesgo para la EC (12, 14) y, Tomasello et al. (4), que las grasas poseen una relación con la disbiosis y la proliferación de Bilophila wadsworthia, la cual promueve la inflamación. Además, en esta dieta, existe un 33 alto consumo de ácidos grasos saturados y bajo de los poliinsaturados. El desequilibrio en el consumo de estos últimos está asociado a un aumento del riesgo de EC y CU (4). En general, parece que favorece el aumento de número de las bacterias dañinas de la microbiota y el desarrollo y/o progresión de las EII (19). Otros indicadores vistos por Chiba et al. (1) son la producción de mucha proteína C y la existencia de inflamación intestinal. Sin embargo, aumentando un poco el consumo de verduras y fibras, el pH del intestino se basifica, previniendo el crecimiento de patógenos potenciales (4). NUTRICIÓN ELEMENTAL O ENTERAL Este tipo de nutrición no presenta beneficios claros como terapia 1ª o adjunta en las EII (14), aunque otros autores detectan puntos positivos en su uso como apoyo a una buena alimentación (38). Además, Power et al. (22), exponen que ciertos suplementos dietéticos, como la inulina y los fructooligosacáridos, pueden promover el crecimiento de grupos concretos de bacterias. De todas maneras, Dignass et al. (38), alertan de que esta dieta parece ser menos efectiva que otras medicaciones, como pueden ser los corticoesteroides. DIETA TRADICIONAL JAPONESA (WASHOKU) Es definida como una de las dietas más saludables. Esto se demuestra con el hecho de que el incremento en el consumo diario de carne animal, grasas y leche que ha tenido lugar en Japón en los últimos años, unido al descenso en el consumo de arroz, es decir, la occidentalización de la dieta japonesa, se ha relacionado con un aumento en la incidencia de EII (1). DIETA SEMIVEGETARIANA Con ella se consiguen prevenir recaídas en la EC. Están documentados casos de mantenimientos largos de las remisiones, apoyados por una concentración de proteína C normal. Otro posible enfoque es el consumo de dietas vegetarianas para tratar y prevenir una gran variedad de enfermedades crónicas. (1). 34 DIETA MEDITERRÁNEA Es conocida como una de las más saludables que existen, lo cual es debido a la interacción entre los distintos nutrientes, no sólo por los nutrientes aislados. Además, los alimentos que más se consumen, son los que producen componentes químicos antioxidantes y que están ligados a una menor incidencia de EC. Otro uso beneficioso es su combinación con probióticos, ya que ambos consiguen una variación en la composición de la microbiota más beneficiosa (41). En definitiva, una alta adherencia a la dieta mediterránea disminuye la mortalidad y la incidencia de numerosas enfermedades crónicas, entre ellas la de la EC y, por tanto, está asociada a una mejor calidad de vida. Todo ello está demostrado mediante la reducción leve de los marcadores de inflamación y de las bacterias Proteobacterias y Bacillobacter, y el aumento de las Bacteroidetes e Clostridium durante el seguimiento de esta dieta (41). Entre todos los nutrientes, se ha visto que los carbohidratos tienen un papel muy importante. Esto es así porque se demostró una variación rápida y reversible de las bacterias dominantes, tras mudar el tipo de carbohidratos principales no digeribles, de hecho, son la primera fuente de energía bacteriana (22). Son beneficiosos porque, según Tomasello et al. (4), su fermentación da lugar a unos productos que mantienen el intestino sano. Además de esto, se sabe que algunas bacterias, por ejemplo las Bacteroidetes, poseen un gran número de genes codificadores de enzimas que participan en el metabolismo de los carbohidratos, permitiendo así ir cambiando de fuente de energía. Por ello, las variaciones en la composición de la microbiota con la dieta, se pueden explicar por los distintos sustratos que pueden utilizar las diferentes bacterias para obtener energía (22). Por todo ello, podemos concluir, que los alimentos asociados a la EC son la carne, el pescado, el marisco, las grasas, los dulces, la pastelería y la comida rápida (7) y, los beneficiosos, las verduras, la fruta y las legumbres (4). También es recomendado, por Asakura et al. (7), la eliminación de levaduras y de la leche. Además, con todos estos datos se puede percibir la importancia de la dieta para gozar de una buena salud. Por lo tanto, y a pesar de la falta de conclusiones concluyentes, no se debe 35 subestimar el papel de la nutrición como soporte para los enfermos de EC (38). Este posible papel de la disbiosis todavía tiene que ser esclarecido como causa de la inflamación, o si ella se produce por un síndrome metabólico inducido por el consumo de ciertos alimentos (7). Finalmente, deben ser expuestos el gran interés que existe actualmente en el desarrollo de la nutrigenómica, que intenta estudiar el efecto de alimentos concretos en los genes para conseguir entender mejor el mecanismo de afectación de la dieta al metabolismo del huésped y que, otra propiedad positiva de la dieta, es la manera en que modula los sistemas inmune, respiratorio y digestivo de los neonatos cuyas madres la consumen, de tal forma que puede incluso afectar al resto de la vida del bebé (41). 4. ALTERACIONES EN LA VIDA DE LOS ENFERMOS Además de los síntomas relacionados con la inflamación del intestino, que ya de por si son muy incapacitantes e incluso pueden llevar a problemas de desnutrición si el órgano está muy dañado, el 25-35% de estos enfermos presentan una o más manifestaciones extraintestinales (43). Estos síntomas y signos, de acuerdo con Repiso et al. (43), se dividen en tres grupos: - Relacionados con la colitis: mucocutáneos, reumatológicos y oftalmológicos. - Relacionados con enfermedades del intestino delgado: nefrolitiasis y colelitiasis. - No relacionados con ninguno de los anteriores: manifestaciones hepáticas, amiloidiosis y tromboembolismo. También es muy común que estas personas sufran de déficit de hierro o de anemia, que debe ser identificada y tratada y puede ser la causante de los síntomas de fatiga y letargia que muchos de ellos presentan (38). Como se puede observar, todas son alteraciones serias y que pueden condicionar la vida de estos pacientes, incluso haciendo que pierdan la capacidad de trabajar. Otro problema importante reside en el momento en que son operados, ya que, dependiendo de la cantidad de intestino que se les retire, la técnica aplicada y si se lleva a 36 cabo una anastomosis o no, la pérdida de función será mayor o menor, pero nunca nula. Por ello siempre se intenta que sea la última opción a aplicar en el enfermo (38). La alteración más impactante que se da en estas personas, se produce al realizar una colectomía con posterior implantación de una colostomía. Esto se debe a que, para los pacientes, resulta un shock tanto físico, por el hecho de ver esos cambios en su cuerpo, como psicológico, ya que van a necesitar de apoyo para acostumbrarse a su nueva forma de vivir al perder la capacidad de control de la defecación y la presencia de esa bolsa a la vista. 37 CONCLUSIONES Tras la lectura y análisis de la información consultada en la bibliografía, pueden alcanzarse las siguientes conclusiones. Aunque está clara la importancia de la disbiosis en estos pacientes, los demás factores tienen, también, su importancia en la enfermedad. Todos presentan su papel: la disbiosis afecta más a unas personas que a otras, debido, posiblemente, a causas genéticas, al igual que ciertas personas son más propensas que otras a tener una mayoría de determinadas bacterias en su microbiota. Por estas razones, podemos concluir que esta enfermedad es multifactorial pero, con los datos existentes actualmente, emplazando su base en el factor bacteriano: disbiosis o agentes externos. Entre los microorganismos que se han expuesto como posibles implicados en la EC, destaca el MAP, debido a las semejanzas entre la EC y la enfermedad de Johne en el ganado. Sin embargo, aún no se ha establecido su papel como agente causal en la enfermedad. Las terapias existentes son sólo paliativas. Por ello, la terapéutica ideal futura es la personalizada: tratar a la persona para restaurar el desequilibrio concreto que presenta en su flora intestinal teniendo en cuenta su genética, así como con antibióticos específicos para los agentes dañinos exógenos o endógenos que pueda presentar. Existe una clara e importante relación dieta-microbiota, pero es necesario llevar a cabo más estudios para determinar si podría alcanzarse un tratamiento primario, a través de la modulación de la microbiota mediante la dieta, o, solamente, una terapia adyuvante eficaz para la EC. A pesar de ello, se puede deducir que la toma de una dieta constituida por un bajo consumo de carne, pescado, grasas y azúcares refinados y, elevado, en frutas, legumbres y verduras, va a favorecer un mejor desarrollo de la enfermedad. Por último, debe insistirse en la necesidad de más estudios en nutrigenómica y de los agentes externos implicados en la etiología de esta enfermedad, incluido el MAP, para poder abordar, en el futuro, una terapia curativa. 38 BIBLIOGRAFÍA 1. Mitsuro Chiba, Kunio Nakane, Yuko Takayama, Kae Sugawara, Hideo Ohno, Hajime Ishii, Satoko Tsuda, Tsuyotoshi Tsuji, Masafumi Komatsu, Takeshi Sugawara. 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