Usos terapéuticos del cannabis

UNIVERSIDAD DE SANTIAGO DE COMPOSTELA FACULTAD DE MEDICINA Y ODONTOLOGÍA TRABAJO DE FIN DE GRADO USOS TERAPÉUTICOS DEL CANNABIS AUTOR: GALINDO CERNADAS, ANTÍA TUTORA: BERMEJO BARRERA, ANA MARÍA Departamento: TOXICOLOGÍA Curso académico: 2020-2021 Convocatoria: Julio 1 RESUMEN Desde que W. O’Shaughnessy, realizó su estudio Sobre los preparados de cáñamo indio, o gunjah (Cannabis Indica), en 1839, se han ido realizando cada vez más estudios entorno a los efectos y propiedades de esta planta. No obstante, y a pesar de que tanto el cannabis como sus principios activos y propiedades terapéuticas han sido estudiadas y son conocidas desde hace siglos, todavía existe cierta controversia en cuanto a las implicaciones legales y éticas de su uso y vías de administración, también en cuanto a las consecuencias adversas para la salud. Objetivos: Analizar e identificar los posibles efectos terapéuticos del cannabis y sus usos, conocer cuáles son los metabolitos secundarios que aportan mayor eficacia terapéutica sobre las distintas patologías, su uso y efectos sobre el paciente. Material y métodos: Se ha realizado una revisión bibliográfica exhaustiva de estudios finalizados, metaanálisis y series de casos, recogidos en las principales bases de datos biomédicas, con restricción de fecha debido al volumen de documentación y con el fin de que sea una revisión lo más actualizada posible, sin imponer restricción de idioma. Conclusiones: Aún queda mucho por saber sobre los efectos de la mayoría de los componentes químicos del cannabis. Hay numerosa evidencia científica que respalda el uso de cannabis en el dolor neuropáticos, epilepsia refractaria al tratamiento y náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia, siempre que se hayan agotado las demás líneas de tratamiento. Existe un beneficio real que justifica la revisión de la legislación actual con respecto al cannabis. Es necesario ampliar las investigaciones a largo plazo para conocer los posibles eventos adversos derivados de su uso en el tratamiento de las distintas afecciones. PALABRAS CLAVE: Cannabis medicinal, dolor, epilepsia, esclerosis múltiple, náuseas y vómitos, ansiedad y trastornos del sueño. 2 RESUMO Dende que W. O’Shaughnessy, realizou o seu estudio Sobre os preparados de cáñamo indio, o gunjeh (Cannabis Indica),en 1839, fóronse realizando cada vez máis estudos entorno aos efetos e propiedades desta pranta. Non obstante, e a pesar de que o cannabis coma os seus principios activos e propiedades terapéuticas foron estudadas e son coñecidas dende hai siglos, ainda hai certa polémica sobre as implicacións legais e éticas do seu uso e vías de administración, tamén sobre as consecuencias adversas para a saúde. Obxetivos: Analizar e identificar os posibles efectos terapéuticos do cannabis e os seus usos, coñecer cales son os metabolitos secundarios que proporcionan unha maior eficacia terapéutica sobre as diferentes patoloxías, o seu uso e efectos sobre o paciente. Material e métodos: Realizouse una revisión bibliográfica íntegra de estudos finalizados, metaanálises e series de casos, recollidos nas principais bases de datos biomédicas, con restriccións de data debido ao volumen de documentación e co fin de sexa una revisión o máis actualizada posible, sen imponer restricción de idioma. Conclusións: Ainda queda moito por saber sobre os efectos da mayoría dos componentes químicos do cannabis. Hai numerosa evidencia que respalda o uso de cannabis n ador neuropática, na epilepsia refractaria ao tratamento e nas náuseas vómitos inducidos pola quimioterapia, sempre que se esgotaran as demáis liñas de tratamento. Existe un beneficio real que xustifica a revisión da lexislación actual co respecto do cannabis. É preciso ampliar as investigación a longo prazo para coñecer os posibles eventos adversos do seu uso no tratamento das diferentes afeccións. PALABRAS CLAVE: Cannabis medicina, dor, epilepsia, esclerose múltiple, náuseas e vómitos e ansiedade e trastornos do soño. 3 ABSTRACT Since W. O'Shaughnessy, conducted his study on Indian hemp preparations, or gunjah (Cannabis Indica), in 1839, more and more studies have been carried out on the effects and properties of this plant. However, and despite the fact that cannabis and its active principles and therapeutic properties have been studied and known for centuries, there is still some controversy regarding the legal and ethical implications of its use and routes of administration, also in terms of adverse health consequences. Objectives: To analyze and identify the possible therapeutic effects of cannabis and its uses, to know which are the secondary metabolites that provide greater therapeutic efficacy on the different pathologies, their use and effects on the patient. Material and methods: An exhaustive bibliographic review of completed studies, metaanalysis and case series, collected in the main biomedical databases, has been carried out, with date restriction due to the volume of documentation and in order to be a review as much up-to-date possible, without imposing language restriction. Conclusions: There is still much to know about the effects of most of the chemical components of cannabis. There is extensive scientific evidence supporting the use of cannabis in neuropathic pain, treatment-refractory epilepsy, and chemotherapy-induced nausea and vomiting, provided that other lines of treatment have been exhausted. There is a real benefit that justifies the revision of the current legislation regarding cannabis. Long-term research needs to be expanded to understand the possible adverse events derived from its use in the treatment of different conditions. KEY WORDS: Medical cannabis, pain, epilepsy, multiple sclerosis, nausea and vomiting, anxiety and sleep disorders. 4 1. INTRODUCCIÓN La primera referencia del uso de cannabis como medicamento se halló en China, en la farmacopea más antigua del mundo, el Pen-ts’ao ching, compilada en el primer siglo de esta era, que se basa en tradiciones transmitidas de forma oral desde la época del emperador Shen-Nung que vivió durante los años 2700 a.C. Las indicaciones para el consumo de cannabis de este recopilatorio incluían: dolor reumático, estreñimiento, trastornos del aparato reproductor femenino, malaria y otros. En el comienzo de la era cristiana, Hua T'o, fundador de la cirugía china (110-207 d.C ), utilizó un compuesto de la planta, tomado con vino, para anestesiar a los pacientes durante las operaciones quirúrgicas (1). En la India, el uso del cannabis estaba muy extendido tanto como medicina como droga recreativa. Se cree que esto puede deberse a que el cannabis mantuvo una asociación directa con la religión y que se le atribuyeron virtudes sagradas a esta planta. El Atharva Veda (una colección de textos sagrados de autor desconocido) menciona al cannabis como una de las cinco plantas sagradas, refiriéndose a ella como una fuente de felicidad, donante de alegría y portadora de libertad. Lo que hizo que el consumo de cannabis se convirtiese en parte de numerosos rituales religiosos en esa región. Su uso médico y religioso del cannabis probablemente comenzaron a la par alrededor de 1000 años a.C. La planta se utilizó para innumerables funciones como: analgésico anticonvulsivo, hipnótico, tranquilizante, anestésico, antiinflamatorio, antibiótico, antiparasitario, antiespasmódico, digestivo, estimulante del apetito, diurético, afrodisíaco o anafrodisíaco, antitusivo y expectorante (2). En Europa, la evidencia histórica y arqueológica sugiere la presencia del cannabis antes de la era cristiana. Parece que la planta fue traída por invasores escitas, originarios de Asia Central y llegaron cerca del Mediterráneo (3). En el año 450 a.C., Heródoto describió una ceremonia fúnebre escita y afirmó que inhalaban los vapores obtenidos de la quema de semillas de cannabis con fines ritualistas y eufóricos. Esa descripción fue confirmada más tarde por arqueólogos que encontraron semillas de cannabis carbonizadas en tumbas escitas en Siberia y Alemania (2), (3). Desde el inicio de la era cristiana, hasta el siglo XVIII, el uso de cannabis con usos terapéuticos continúo de forma intensa en la India y fue extendiéndose a Oriente Medio y África. En Arabia, se menciona el uso de cannabis en compendios médicos y se encuentran referencias a esta planta en más de 8 textos musulmanes. El cannabis fue introducido en África muy probablemente a través de comerciales árabes, relacionados con la India. Esto se evidencia por la similitud de los métodos de preparación de la planta para su consumo en ambas regiones. En América, el uso de cannabis se sospecha que comenzó en América del Sur. En el siglo XVI, las semillas de la planta llegaron a Brasil, a través de las rutas de esclavos africanos. En el medio rural de este país existen informes del uso de esta planta para el dolor de muelas y cólicos menstruales. 5 En cuanto a la medicina occidental, durante los siglos XIX y XX y el uso de cannabis por parte de médicos europeos existen algunos informes en los que se relata el uso de semillas o medicamentos homeopáticos. No obstante, la introducción del cannabis en la medicina occidental no se produjo hasta mediados del siglo XIX a través de los trabajos de W. B. O’Shaughnessy (4) y del libro de Jacques-Joseph Moreau, Hachís y orientación mental. Estudios psicológicos (1845), fue uno de los primeros en aplicar la farmacología a base de hierbas de forma sistemática para el tratamiento de enfermedades mentales, entre ellas el cannabis (1). Ambas contribuciones científicas tuvieron un gran impacto en la medicina occidental, debido a la escasez de tratamiento para enfermedades infecciosas como la rabia, el cólera y el tétanos. El uso médico de la droga se fue extendiendo por toda Europa y luego América del Norte. En 1860 tuvo lugar la primera conferencia clínica sobre cannabis en Estados Unidos, organizada por la Sociedad Médica de Ohio. En las primeras décadas del siglo XX, el uso médico del cannabis decayó considerablemente. Asociado principalmente a la dificultad de obtener efectos replicables en los distintos estudios y pacientes, debido a la variabilidad en muestras de las plantas. En este momento no se había aislado el principio activo de la planta, usando en tinturas o extractos con concentraciones variables de cannabinoides según modo de preparación, origen, etc (3). Con la aparición de los medicamentos a finales del siglo XIX, con el desarrollo de vacunas y la aparición de analgésicos eficaces el cannabis fue dejado de lado poco a poco que culminó con restricciones legales que limitaban el uso médico y la experimentación con esta planta. En la segunda mitad del siglo XX, el cannabis alcanzó gran importancia social debido a que su consumo con fines hedonista se disparó. En Estados Unidos, hasta la década de 1950, el consumo de cannabis estaba restringido a barrios de inmigrantes negros e hispanos. Desde la década de 1960, el uso recreativo de esta droga se extendió rápidamente entre la población joven del mundo occidental. En Estados Unidos, el porcentaje de adultos jóvenes que habían consumido cannabis al menos una vez pasó del 5% en 1967 a 68% en 1980. El consumo de la misma sigue siendo elevado en la actualidad. En 1964, Gaoni y Mechoulam identificaron la estructura química del ∆9-THC, lo que supuso el incremento de los estudios sobre los componentes activos del cannabis (5). El punto álgido en las publicaciones sobre el cannabis se alcanzó en la década de los 70. Después de ello el número de publicaciones descendió en las siguientes dos décadas. Hasta que en la década de los 90 se describieron receptores específicos para los cannabinoides en el sistema nervioso y el posterior aislamiento de la anandamida (cannabinoide endógeno) (1). Por todo ello, el número de publicaciones en lo referente a los posibles usos y efectos terapéuticos de esta planta se ha mantenido en aumento en las últimas décadas. Además del auge en la elaboración de productos derivados de esta planta a nivel nutricional y cosméticos. 6 1.1 CANNABIS Y SUS PRINCIPIOS ACTIVOS 1.1.1 LOS COMPONENTES DEL CANNABIS La planta Cannabis sativa L. también conocida como marihuana o cáñamo, pertenece al grupo de arbustos herbáceos de 1 a 2 m de altura, ampliamente distribuida en áreas templada y tropicales y originaria de Asia Central. Principalmente se conocen tres especies: Cannabis sativa, Cannabis indica y Cannabis ruderalis (6). La planta Cannabis sativa tiene más de 545compuestos conocidos, de los cuales más de 100 han sido clasificados como cannabinoides, sustancias químicas únicas de esta planta (7). El ser humano presenta una serie de receptores de membrana multifuncionales que responden a moléculas que sin ser cannabinoides se comportan como tales, son los endocannabinoides. Los endocannabinoides son lípidos bioactivos que al interaccionar con esta proteínas de membrana, causan efectos biológicos similares a los cannabinoides pero fisiológicamente controlados. El grado de actividad psíquica permite la diferenciación de los cannabinoides. El delta-9- tetrahidrocannabinol (THC), aislado por primera vez en 1964, es la principal sustancia química psicoactiva que interviene en la mayor parte de los efectos de la intoxicación, produce una variedad de efectos que incluyen alteraciones de la función motora y cognitiva, analgesia y efectos psicotrópicos. Existen cuatro estereoisómeros de THC, pero solo el isómero (-) - trans se produce de forma natural. El ∆9-THC y el cannabidiol, aunque no es intoxicante, afecta el estado de ánimo y la cognición, constituyen el 95% de los principios activos de esta planta. Hay otros cannabinoides como el cannabinocromeno, cannabiciclol, cannabielsaoina, cannabigerol, cannabinidiol o cannabitriol (figura 1) (8). Fig. 1: Estructura molecular de cannabinoides naturales presentes en el cannabis. 7 Pese al interés científico y terapéutico sobre los cannabinoides, su farmacocinética y farmacodinámica aún no se comprende totalmente, lo que dificulta la investigación de los mismos. En cuanto a los cannabinoides con aplicaciones terapéuticas la información es aún más reducida. La farmacocinética de estos compuestos está estrechamente relacionada con su vía de administración (9). 1.1.2. EL SISTEMA ENDOCANNABINOIDE El sistema endocannabinoide es un sistema de señalización complejo que incluye receptores cannabinoides, sus ligandos endógenos y enzimas biosintéticas e hidrolíticas (10). Se han identificado receptores de cannabinoides en nuestro organismo, se trata de los receptores CB1 y CB2, forman parte de la familia de receptores 7-transmembrana, acoplados a proteínas G inhibidoras (GPCRs). El receptor CB1, está codificado por el gen CNR1, es un polipéptido de 472 aminoácidos, es el más abundante y de mayor distribución en el organismo, se localiza principalmente en el SNC y en el SNP, así como en algunos tejidos periféricos (p.ej. leucocitos bazo, glándulas endocrinas, los linfocitos T y B). Además de la forma canónica larga de CB1R, se han identificado 2 isoformas adicionales, resultantes de un empalme alternativo. Las propiedades farmacológicas y fisiológicas se desconocen todavía (11). El receptor CB2, está codificado por el gen CNR2, es un polipéptido de 360 aminoácidos, de menor abundancia y distribución, se localiza principalmente a nivel del sistema inmunitario y células hematopoyéticas. Se le hace responsable de la modulación de procesos inflamatorios e inmunitarios, por lo que es objeto de estudios por su potencial intervención en procesos tumorales. Se han identificado 2 isoformas del CB2R, una de las cuales se expresa predominantemente en los testículos en niveles más bajos en las regiones de recompensa del cerebro, mientras que la otra se expresa principalmente en el bazo y niveles más bajos del cerebro (11). Los cannabinoides endógenos como la anandamida (AEA) y el 2-araquidonoilglicerol (2-AG) del mismo modo que los cannabinoides exógenos (THC) se unen a los receptores CB1. La AEA es un agonista parcial de alta afinidad del CB1R y casi inactivo en CB2R; mientras que 2-AG actúa como agonista completo de ambos CBR con afinidad moderada baja. Se ha informado que tanto la AEA como el 2-AG interactúan con varios receptores, entre ellos el canal TRPV1 (receptor de potencial transitorio V1), que es activado por AEA. Tiene un papel significativo en la transmisión sináptica y la regulación del dolor. Ambos endocannabinoides se producen a demanda. La AES es catalizada a partir de N- acil-fosfatidiletanolamina por la fosfolipasa D específica o por otras rutas que no involucran el N-acil-fosfatidiletanolamina. El 2-AG se produce a partir del diacilglicerol por la lipasa diacilglicerol α o β, aunque la mayoría de la transmisión sináptica que media el 2-AG en el cerebro adulto es generada por α-diacilglicerol. El paso limitante en la producción de ambos endocannabinoides son N-acil-fosfatidiletanolamina y el diacilglicerol, se convierten en fosfatidiletanolamina por N-aciltransferasa y fosfoinosítidos por fosfolipasa C, respectivamente (12). Una vez dentro del espacio celular, al tratarse de compuestos hidrófobos sin carga, estos no pueden difundirse libremente como otros neurotransmisores. Aunque hay varias 8 teorías de cómo se realizaría el transporte dentro de la célula, no hay ninguna hipótesis clara (11). La AEA es degradada por la amida hidrolasa de ácido graso (FAAH) en ácido araquidónico libre y etanolamina, mientras que el 2-AG se hidroliza principalmente por la monoacilglicerol lipasa (MAGL) en ácido araquidónico y glicerol, podrían intervenir otras enzimas, como la ciclooxigenasa-2 y varias lipoxigenasas (12)(11). El sistema endocannabinoide es un sistema de neurotransmisión que controla y modula muchos procesos biológicos básicos y ejerce su actividad en el sistema nervioso y en los tejidos periféricos, con participación directa en la plasticidad sináptica y neuroprotección, control del dolor, estado de ánimo y comportamiento y muchos otros. Por ello es importante conocer y comprender el funcionamiento y el papel que desempeña el sistema endocannabinoide. 1.2. EPIDEMIOLOGÍA El cannabis es la droga ilícita más consumida en España, un 10.5% en el último año (2019/2020) (13), seguida de la cocaína. La tendencia de su consumo al menos una vez en la vida desde el 2015 ha ido en aumento. La prevalencia de su consumo en hombres (14.6%) duplica al de las mujeres (6.3%). Entre los consumidores en los últimos 30 días la preferencia de consumo es en forma de las flores de la planta, suponiendo un 48.7% del total de consumidores, en forma de resina o hachís el 20.6% y ambos el 30.8% (figura 2). El principal método de consumo de cannabis entre los consumidores en los últimos 30 días es fumando porros suponiendo el 97.8 en hombres y 98.1 en mujeres. En hombres comprendidos en edades de 15 a 24 años está extendido el policonsumo de sustancias psicoactivas e incluye muy frecuentemente (en el 90% de los casos) el consumo de alcohol, tabaco y cannabis. Además, ha aumentado el riesgo percibido ante el consumo de cannabis en la población, tanto de forma habitual, como de forma esporádica y hay una mayor percepción de riesgo en las mujeres. El cannabis es la droga que se percibe como más disponible. El 59.4 % de la población cree que le sería fácil o muy fácil conseguir cannabis en 24h. Fig. 2 Evolución del consumo de cannabis en las últimas décadas en España 15 Mark A. Ware y col (20) realizaron un ensayo clínico en el que evaluaron el potencial analgésico del ∆-9 THC en concentraciones de 0%, 2.5%, 6% y 9.4%. Los participantes hicieron ciclos de 14 días en los que los cinco primeros inhalaron una única dosis de 25mg tres veces al día, seguido de un período de nueve días sin fármaco. Se informó de una disminución en la intensidad media diaria de dolor con la concentración de 9.4% de THC frente a la de 0%. Las preparaciones con concentraciones intermedias produjeron grados de alivio intermedios, pero no significativos. Los participantes que recibieron ∆-9 THC al 9.4% informaron una mejora en la conciliación del suelo y una mejor calidad del sueño en relación con el ∆-9 THC al 0%. Los eventos adversos que más se reportaron fueron dolor de Cabeza, ojos secos, sensación de ardor en áreas de dolor neuropático, mareos, entumecimiento y tos. Los autores concluyeron que una sola inhalación de 25 mg de cannabis herbal con tetrahidrocannabinol al 9,4% tres veces al día durante cinco días redujo la intensidad del dolor, mejoró el sueño y fue bien tolerado. Aconsejaron la realización de más estudios de seguridad y eficacia a largo plazo y recalcaron la necesidad de una reconsideración de los agentes cannabinoides como analgésicos. 4.2.2. DOLOR CRÓNICO: El dolor crónico es una condición común difícil de tratar en el campo del manejo del dolor. Uno de cada cinco adultos en Europa sufre de dolor moderado a intenso. De media, el 38% de los pacientes europeos con dolor crónico informaron de un mal manejo del dolor. Además, el dolor crónico puede tener un impacto significativo en la calidad de vida (21). El dolor crónico se define como aquel dolor que persiste al menos un mes más que la lesión causal y que permanece una vez que dicha lesión ha desaparecido. El dolor crónico está integrado por un componente sensorial o nociceptivo, un componente afectivos y uno cognitivo o evaluativo, además es considerado un síndrome, o un conjunto de manifestaciones psíquicas, conductuales y sociales que tienden a considerar el dolor persistente, como una enfermedad en sí misma. Tiene un alto impacto en los individuos y en la sociedad. En este estudio consideraremos dolor crónico aquel de duración igual o superior a 3 meses. Mark A. Ware y col (22) realizaron un estudio de cohortes para evaluar los problemas de seguridad en pacientes con dolor crónico no canceroso que consumen cannabis como parte de su régimen de manejo del dolor. Los principales objetivos de este estudio fueron evaluar el riesgo de efectos adversos asociados con el cannabis cuando este se usa en el tratamiento del dolor crónico y como objetivos secundarios evaluar la eficacia del cannabis en el dolor crónico, incluida la intensidad del dolor y la calidad de vida. Se reclutaron 431 participantes, 215 en el grupo de cannabis y 216 controles a los que se les hizo un seguimiento de un año. La puntuación media de la intensidad del dolor al inicio del estudio fue significativamente más alta en el grupo de cannabis que en el grupo de control. En comparación con los consumidores de cannabis, más pacientes de control usaban opioides (55% en el grupo de cannabis vs. 66% en el grupo de control), 16 antidepresivos (47% vs. 59%) o anticonvulsivos (44% frente a 55%) al inicio del estudio. Los participantes recibieron una media de 2.5g/día dosis diaria. El riesgo de tener al menos un evento adverso grave no fue significativamente diferente entre los grupos. El número total de eventos adversos graves fue similar en los grupos de cannabis y control (40 y 56 respectivamente). Los eventos adversos más comunes en el grupo de cannabis fueron dolor abdominal, obstrucción intestinal y nefrolitiasis. Ninguno se consideró fueran eventos adversos relacionado con el estudio del cannabis. Al final del estudio 31 de los eventos adversos en el grupo del cannabis se había resuelto por completo. El 88.4% de los participantes del grupo de cannabis y el 85.2% del grupo de control experimentaron al menos un eventos adverso no grave. El riesgo de tener al menos un efecto adverso no grave no difirió significativamente entre ambos grupos. Se registró una tasa de incidencia de 4.61 eventos/persona-año en el grupo de cannabis, que fue significativamente mayor a la del grupo de control que fue de 2.85 evento/persona-año. Los eventos adversos que ocurrieron más de una vez en consumidores de cannabis se evaluaron como “muy probables” estos fueron: somnolencia, amnesia, tos, náuseas, mareos, estado de ánimo eufórico, hiperhidrosis y paranoia. El aumento de la dosis diaria de cannabis no dio lugar a mayores riesgos de eventos adversos graves o eventos adversos no graves. No se hallaron diferencias significativas en las funciones neurocognitivas, pulmonares y controles sanguíneos en los sujetos después de 6 y 12 meses de estudios en los usuarios de cannabis y controles. Tanto el componente sensorial del dolor, como el perfil de estado de ánimo mejoraron en los consumidores de cannabis frente a los controles. Los autores concluyeron que el consumo de cannabis no aumentó el riesgo de eventos adversos graves, pero sí se asoció a un aumento de los eventos adversos no graves, siendo el perfil de reacciones adversas similar al de los productos cannabinoides farmacéuticos. En definitiva, el estudio sugiere que los eventos adversos del cannabis medicinal son modestos y comparable cuantitativa y cualitativamente a los cannabinoides recetados. Indicaron también la necesidad de ampliar la muestra y el tiempo de estudio para así poder detectar eventos adversos raros y evaluar los efectos a largo plazo sobre las funciones pulmonares y neurocognitivas. Poli P. y col (21) realizaron un estudio no aleatorizado en el que evaluaron los efectos del consumo de cannabis y los beneficios asociados en pacientes diagnosticados con diversos dolores crónicos (fibromialgia, radiculopatía, dolor de cabeza, artritis, diversas formas de dolor neuropático y otras condiciones caracterizadas por dolor crónico). Participaron 338 pacientes que fueron tratados con una decocción de Bedrocan al 19% durante 12 meses además de su terapia farmacológica habitual. Se realizaron registros a los 1, 3, 6 y 12 meses. Los eventos adversos más comunes fueron similares a la sedación (somnolencia y sedación). 214 pacientes completaron el seguimiento y continuaron la terapia la menos 12 meses. Como resultado de este estudio se registró una reducción estadísticamente significativa del dolor desde el inicio del estudio hasta los 12 meses de seguimiento 17 (figura 5). También se registraron mejorías en la discapacidad del dolor, en la ansiedad y la depresión. Los autores concluyeron que la terapia con cannabis como complemento de una terapia analgésica tradicional puede ser una herramienta eficaz para mejorar el manejo del dolor crónico y sus consecuencias en la dimensión funcional y psicológica. Los autores indicaron que era necesario realizar ensayos controlados para confirmar estas conclusiones. J. H. Osorio y col (23) realizaron un estudio retrospectivo analítico en el que participaron 53 pacientes que presentaban dolor crónico de tipo musculoesquelético. Se analizó la respuesta a cinco soluciones oleosas de extracto de cannabis, con diferentes concentraciones en miligramos por 20 mililitros. Solución 1: 30-30 CBD-THC, 10 pacientes; solución 2: 175-7.3 CBD-THC, 11 pacientes; solución 3: 87-3.65 CBD-THC, 11 pacientes; solución 4: 2-40 CBD-THC , 10 pacientes y solución 5: 1-20 CDB-THC, 11 pacientes. Se suministraron 2 gotas vía sublingual cada 8 horas, durante un mes. Se evaluó la intensidad del dolor antes y después del tratamiento con la escala numérica del dolor. Como resultado de este estudio se registró una reducción del dolor significativa en todos los grupos con respecto a los datos previos al tratamiento. Los autores concluyeron que pese a las limitaciones del estudio (falta de ensayos comparativos para las distintas formulaciones y vías de administración, el reducido tamaño de la muestra y el sesgo en la selección de pacientes) el cannabis es un analgésico prometedor del que deben ampliar su estudio. El manejo del dolor es la indicación terapéutica más estudiadas del cannabis. Los investigadores han descubierto el potencial terapéutico del cannabis para tratar el dolor Fig.5 Valores medios de la intensidad del dolor y la discapacidad del dolor al inicio del estudio y seguimiento 18 neuropático y el dolor crónico. Pese a la variedad de vías de administración y preparados en su mayoría se han hallado resultados prometedores para el tratamiento de este síntoma. 4.3.CANNABIS Y EPILEPSIA La epilepsia es un trastorno del Sistema Nervioso Central (SNC) en el que la actividad cerebral se vuelve anormal y provoca episodios de movimientos involuntarios, que pueden afectar una parte o todo el cuerpo, es un trastorno de convulsiones recurrentes no provocadas. A nivel mundial, se estima que 2,4 millones de personas son diagnosticadas con epilepsia cada año y tiene una incidencia acumulada anual de 67,77 por 100.000 personas. La epilepsia farmacorresistente se define como la imposibilidad de detener todas las convulsiones en un paciente que tuvo ensayos adecuados de al menos dos medicamentos apropiados, como el síndrome de Dravet y el síndrome de Lennox-Gastaut, en los que es habitual tener convulsiones farmacorresistentes tanto generalizadas como focales. En las dos últimas décadas se han aprobado nuevos medicamentos, pero no han reducido la proporción de pacientes con epilepsia intratable. En los últimos años, se ha generado un enorme interés sobre los efectos beneficiosos de los productos de cannabis por sus propiedades antiepilépticas en modelos animales, para el tratamiento de la epilepsia resistente o refractaria a los fármacos. David Gloss y col (24) realizaron una revisión de ensayos clínicos controlados aleatorizados para evaluar la eficacia y la seguridad de la marihuana y los cannabinoides cuando se utilizan como monoterapia o como tratamiento complementario para los pacientes con epilepsia. Hallaron 4 ensayos con un total de 48 pacientes, en cada uno de ellos se empleó el canabidiol como principio activo del tratamiento, administrado por vía oral o por inhalación. El tratamiento antiepiléptico habitual se mantuvo en todos los casos, se distribuyeron en grupos de casos y controles. Los autores concluyeron que, pese a la baja calidad de los ensayos analizados, no se halló suficiente evidencia para recomendar el uso de cannabis como tratamiento para la epilepsia. Un reciente estudio publicado en 2020 por Orrin Devinsky y col (25) analizó la eficacia del cannabidiol con y sin clobazam concomitante se evaluó en análisis estratificados de cuatro grandes ensayos controlados aleatorios, dos en el síndrome de Lennox ‐ Gastaut y dos en el síndrome de Dravet. Los pacientes elegibles tenían al menos ocho ataques epilépticos o cuatro ataques convulsivos durante un período inicial de 28 días fueron asignados al azar a CBD altamente purificado derivado de plantas a una dosis de 10 o 20 mg / kg / día solución oral o placebo equivalente durante un período de tratamiento de 14 semanas. Se observó a un total de 714 pacientes, con tamaños de muestra similares para cada ensayo: 396 con Síndrome de Lennox-Gastaut y 318 con Síndrome de Dravet; 429 tratados con CBD adicional (240 con clobazam y 189 sin clobazam) y 285 con placebo adicional. En la cohorte de S. Lennox-Gastaut, 73 pacientes recibieron 10mg/kg/día de CBD, 162 19 recibieron 20mg/kg/día de CBD y 161 recibieron placebo. En la cohorte de S. Dravet, 66 pacientes recibieron 10mg/kg/día de CBD, 128 recibieron 20 mg/kg/día de CBD y 124 recibieron placebo. Los resultados del metaanálisis sobre el cambio en la frecuencia de las convulsiones fue favorable al CBD versus placebo, independientemente de la coterapia con clobazam. Los modelos apoyan un efecto positivo del CBD independientemente de la presencia de clobazam. Los eventos adversos que más se produjeron fueron la somnolencia, erupción cutánea y neumonía. Los autores concluyeron que el metaanálisis estratificado de los cuatro ensayos aleatorios, doble ciego y controlados con placebo en el síndrome de Lennox ‐ Gastaut y el síndrome de Dravet demostró una reducción significativa de las convulsiones con CBD en comparación con placebo en pacientes con o sin tratamiento de base con clobazam, tanto para la variable principal de eficacia del cambio en la frecuencia de las convulsiones y el criterio de valoración secundario con al menos una reducción del 50% en la frecuencia de las convulsiones. La mejoría estimada con respecto al placebo fue mayor para el criterio de valoración principal en los pacientes con o sin clobazam, lo que sugiere que el efecto anticonvulsivo del CBD aumenta en presencia de clobazam. El perfil de seguridad del CBD fue más favorable en los grupos sin clobazam. Además, los autores consideraron los factores de confusión debido al sesgo de prescripción de clobazam que potencialmente reduce la probabilidad de una respuesta al CBD. Este metaanálisis proporciona evidencia estadística de la reducción de frecuencia de convulsiones en el síndrome de Lennox- Gastaut y en el síndrome de Dravet con el tratamiento de CBD sin clobazam. Sidra Zaheer y col (26) realizaron una revisión bibliográfica para revisar los ensayos controlados aleatorizados hasta la fecha. Incluyeron un total de 6 artículos que se realizaron entre 1978 y 2017. Los criterios de inclusión incluyeron los ensayos que informaron una disminución de la frecuencia de las convulsiones y se realizaron durante al menos 12 semanas. En todos los ensayos revisados los pacientes continuaron con sus fármacos antiepileoticos habituales junto con CBD o placebo. En el estudio de 1978, de Mechoulam y Carlini (27) llevaron a cabo un ensayo clínico doble ciego, con un total de 9 pacientes con epilepsia resistente al tratamiento. Se distribuyeron al azar 4 al grupo de CBD y 5 al grupo de placebo. El grupo de CBD recibieron 200mg de CBD al día durante 3 meses. Dos de los pacientes de este grupo no tuvieron convulsiones durante los 3 meses de tratamiento, el tercero tuvo una mejoría parcial y el cuarto no observó ninguna mejoría. En 1980, Cunha y col (28) realizaron un ensayo doble ciego. Se incluyeron 15 pacientes con epilepsia secundaria generalizada con foco temporal, 8 de ellos en el grupo de tratamiento y 7 en el grupo de placebo. En el grupo de tratamiento recibieron una dosis variable de 200-300mg de CBD durante 8-18 semanas. Cuatro de los pacientes del grupo de tratamiento no sufrieron convulsiones, tres tuvieron una mejoría parcial y el restante no tuvo ningún efecto. 20 Ames y col (29) llevaron a cabo un ensayo clínico doble ciego, en el que participaron 12 pacientes institucionalizados con retraso mental con convulsiones no controladas, se asignaron 6 pacientes para cada grupo (tratamiento y placebo). Los pacientes del grupo de tratamiento recibieron 300mg de CBD durante una semana y 200 mg de CBD durante las siguientes tres semanas. No se notificaron diferencias en la frecuencia de las convulsiones. Trembly y col (30) realizaron un ensayo cruzado con 12 pacientes. Los 12 pacientes fueron tratados con placebo durante 6 meses, seguido de 300mg de CBD o placebo en un ensayo cruzado que duró 12 meses adicionales. No se registraron cambios en la frecuencia de las convulsiones. Devinsky y col (31) incluyó a 162 pacientes con síndrome de Dravet y síndrome de Lennox-Gastaut en un análisis de seguridad y se incluyó un subgrupo con 137 pacientes en el análisis de eficacia. Los pacientes fueron tratados con 2-5mg/kg de CBD por día durante 12 semanas. La reducción de la frecuencia de las convulsiones mensuales en el grupo de eficacia fue de 36.5%, con la mayor reducción registrada en los pacientes con convulsiones atónicas y focales. Devinsky y col (32) en 2017 realizó un ensayo clínico doble ciego. En este, se asignaron al azar 120 niños y adultos jóvenes con síndrome de Dravet y epilepsia farmacorresistente. Los pacientes del grupo de tratamiento recibieron 20mg/kg/día de CBD durante 14 semanas, incluida una fase de titulación de 2 semanas. La frecuencia media de las convulsiones disminuyó de 12.4 a 5.9 en el grupo de tratamiento y de 14.9 a 14.1 en el grupo de placebo. En el grupo de tratamiento, el 43% y el 27 % del grupo de placebo tuvieron una reducción >50% en la frecuencia de las convulsiones. En el grupo de tratamiento el 5% dejó de tener convulsiones durante el tratamiento. Por le contrario, el 75% sufrió efectos adversos como somnolencia, diarrea, vómitos, fatiga y pirexia. Los autores concluyeron que los cannabinoides son una interesante alternativa a los tratamientos convencionales en el caso de epilepsias refractarias al tratamiento habitual y la necesidad de ampliar la investigación en este campo. Michal Tzadok y col (33) realizó un estudio retrospectivo que describe el efecto del cannabis medicinal enriquecido en niños con epilepsia intratable. La cohorte incluyó 74 niños en edades comprendidas entre 1-18 años con epilepsia intratable resistente a más de 7 fármacos antiepilépticos. Cuarenta y nueve de los participantes (66%) también fracasaron en una dieta cetogénica, un implante estimulador del nervio vago o ambos. Los participantes fueron tratados con una fórmula de CBD y THC en proporción 20:1 durante al menos 3 meses. La dosis de CBD varió entre 1 y 20 mg/kg/día. Se observó que el tratamiento con CBD produjo un efecto positivo significativo sobre la carga de las convulsiones. El 74.89% de los niños informaron de una reducción en la frecuencia de las convulsiones y un 13niños informaron de una reducción del 75-100% de las convulsiones, 25 niños informaron de un 50-75% de reducción, 9 niños informaron de una reducción del 25-50% y 19 informaron una reducción inferior al 25%. Cinco pacientes informaron de un empeoramiento de las convulsiones, que llevaron a la 21 abstinencia de CBD. Además, observamos una mejora en el comportamiento y el estado de alerta, el lenguaje, la comunicación, las habilidades motoras y el sueño. Las reacciones adversas incluyeron somnolencia, fatiga, trastornos gastrointestinales e irritabilidad que llevaron a la retirada del consumo de cannabis en 5 pacientes. Los autores concluyeron que los resultados del estudio son muy prometedores y que están justificados los estudios con ensayos clínicos prospectivos y bien diseñados con cannabis medicinal enriquecido con CBD. 4.4.CANNABIS Y ESCLEROSIS MÚLTIPLE La esclerosis múltiple es una enfermedad neurológica inflamatoria autoinmune crónica caracterizada por desmielinización en el SNC causada por ataques inflamatorios mediados por el sistema inmunitario. Conduce a una neurodegeneración progresiva y a una discapacidad. Los síndromes típicos en el momento de la presentación incluyen pérdida visual monocular debida a neuritis óptica, debilidad de las extremidades o pérdida sensorial, visión doble o ataxia. Un curso clínico progresivo se desarrolla en muchas de las personas afectadas, lo que eventualmente conduce a problemas de movilidad y cognición. Existe una necesidad insatisfecha de nuevas opciones de tratamiento, especialmente para las formas progresivas de la enfermedad. Tanto los estudios preclínicos como los clínicos sugieren que el cannabis y los cannabinoides individuales mejoran los signos de disfunción motora en modelos experimentales de esclerosis múltiple. En 2014, Vijayshree Yadav y col (34), realizaron una revisión bibliográfica de la literatura concerniente a las terapias y medicinas alternativas en la esclerosis múltiple. Entre las distintas sustancias que llevaron a estudio se encontraba el cannabis y los cannabinoides, en extractos orales, spray oromucoso y fumado. Se identificaron 9 estudios. Extractos orales de cannabinoides: Un ensayo clínico realizado por Zajicek J y col (35) de 630 pacientes que se dividieron en pacientes con esclerosis múltiple remitente-recidivante, esclerosis múltiple primaria progresiva y esclerosis múltiple secundaria progresiva. El estudio duró 15 semanas y no se obtuvo evidencia de que el extracto de THC con CBD, ni el THC sintético tuvieses mayor efecto que el placebo en la disminución de la espasticidad primaria medida por la escala de Ashworth. Sin embargo, un número significativo de pacientes informaron una reducción de los síntomas de espasticidad (dolor) en los grupos de tratamiento. Los espasmos musculares y del sueño también mejoraron en los grupos de tratamiento. Un segundo ensayo clínico de los mismos autores (36) de 249 pacientes con esclerosis múltiple estable de 12 semanas de duración. Se registró que la proporción de pacientes que lograron alivio de la rigidez muscular fue del 29.4% en el grupo de tratamiento en comparación con el 15.7% del grupo placebo. Además, se observó mejoría en los valores secundarios (dolor, sueño) en el grupo de cannabis. 22 Un tercer ensayo clínico llevado a cabo por Vaney C y col (37) con 57 pacientes con potencia insuficiente no encontró evidencia significativa en la espasticidad objetiva o en la frecuencia de espasmos informada por el paciente. En los dos primeros ensayos clínicos de potencia adecuada, significativamente más pacientes tratados con cannabinoides informaron de una reducción del dolor, mientras que las medidas de discapacidad y los resultados del cuestionario de salud no fueron significativamente diferentes entre los grupos. Cannabinoides en aerosoles oromucosos: Wade DT y col (38) realizaron un ensayo clínico controlado aleatorizado con 160 pacientes, de 6 semanas de duración evaluó el efecto del aerosol Sativex. La escala analógica visual de espasticidad fue la única medida que mejoró la puntuación significativamente. Las puntuaciones en las medidas de espasticidad evaluadas con las escala de Ashworth no cambiaron entre los grupos. Un ensayo clínico aleatorizado de Rog DJ y col (39) de 66 participantes de 5 semanas de duración en el que se estudiaba la relación del dolor neuropático con la esclerosis múltiple encontró que los cannabinoides oromucosos eran superiores para reducir la intensidad media del dolor en un 50%. Otro ensayo clínico aleatorizado de Kavia RB y col (40) de 135 participantes de 10 semanas de duración no encontró mejoría en el número de episodios de incontinencia con Sativex. En cambio, disminuyó el número de micciones diario significativamente. Un ensayo clínico aleatorizado con 337 pacientes y 15 semanas de duración observó que el temblor no mejoró con Sativex. Collin C. y col (41) en un ensayo clínico aleatorizado de 337 pacientes que duró un total de 15 semanas observó que el temblor no mejoró con Sativex. Cannabis fumado: En este caso se revisaron dos estudios de clase III (opinión de expertos, basados en la experiencia clínica; estudios descriptivos o informes de comités de expertos). Un estudio cruzado realizado por Corey-Bloom J. y col (42) en el que participaron 37 pacientes durante 2 semanas. Informó de una reducción de la espasticidad siguiendo las escala de Ashworth, en el grupo de cannabis. El dolor, medida secundaria, también mejoró en este grupo. Como efecto adverso los sujetos mostraron un rendimiento cognitivo reducido. Greenberg HS y col (43) realizaron un estudio doble ciego aleatorizado controlado con placebo con 20 pacientes, 10 de ellos con esclerosis múltiple y 10 de ellos sin enfermedad, en el que comparó los efectos del cannabis en la postura y propiocepción de los pacientes. Encontró que tanto los pacientes con esclerosis múltiple como los no enfermos obtuvieron peores resultados en las medidas de postura y equilibrio 10 minutos después de fumar un cigarrillo de marihuana. Después de la corrección de Bonferroni, el efecto sólo fue significativo para pacientes con esclerosis múltiple. 23 En lo referente al cannabis y los cannabinoides los autores concluyeron que los estudios con cannabinoides tienen limitaciones: los estudios fueron de corta duración, los efectos secundarios prominentes del tratamiento desenmascararan a los pacientes la asignación de tratamiento, la escala de Ashworth utilizada puede ser insensible a los cambios de espasticidad. Estos factores pueden contribuir a los efectos discordantes de los cannabinoides en las medidas de espasticidad objetivas y subjetivas. Valerio Chiurchiù y col (44) realizaron una revisión de estudios preclínicos y clínicos. En ellos, una gran cantidad de estudios preclínicos demostraron de manera convincente el papel neuroprotector, neuromodulador e inmunomodulador de los cannabinoides y los endocannabinoides, y su capacidad para aliviar los síntomas y las anomalías del comportamiento de enfermedades neurológicas. Dentro de la misma revisión se examinaron varias preparaciones de cannabinoides en estudios clínicos para evaluar su eficacia en humanos. Una revisión sistemática realizada por Koppel y col (45) analizó los resultados de seguridad y eficacia de ensayos clínicos aleatorios que compararon cannabinoides con placebo en tres trastornos neurológicos, entre ellos se incluía la esclerosis múltiple, publicados en los 50 años previos a la revisión (1948-2013). En la que se mostró que la evidencia de eficacia de los estudios publicados es, en general, débil, en condiciones clínicas distintas de la espasticidad asociada a la esclerosis múltiple y el dolor neuropáticos, y en el caso de preparaciones distintas de nabiximol. En otra revisión sistemática y metaanálisis rigurosa realizada por Whiting y col (46) que considera 10 afecciones clínicas diversas, en general se encontró que los medicamentos a base de cannabis son efectivos para la mayoría de los resultados clínicos explorados. En este metaanálisis sólo se consideraron los ensayos clínicos aleatorizados que comparaban preparaciones de cannabinoides con ningún tratamiento, placebo o tratamiento estándar, sólo si incluían un mínimo de 25 pacientes. Se confirmó que los medicamentos a base de cannabis eran, más efectivos que el placebo en los resultados primarios de los estudios seleccionados en afecciones como la espasticidad debido a esclerosis múltiple. Los autores concluyeron que los resultados obtenidos de diferentes ensayos clínicos sugieren que los cannabinoides son capaces de controlar la espasticidad en pacientes con esclerosis múltiple, pero no confieren neuroprotección en la esclerosis múltiple progresiva. Se diseñaron ensayos clínicos como los de Ramil y col (47) y Rossi y col (48) con la finalidad de investigar el efecto neuroprotector de los fármacos basados en cannabinoides, no mostraron ningún impacto sobre la modulación de la progresión de la enfermedad. Además, las formulaciones como Sativex y Bedrocam son de naturaleza extremadamente heterogénea, lo que hace que los resultados de los estudios clínicos sean incomparables y contribuyen a la evidencia no concluyente de la eficacia de los cannabinoides en la mayoría de los estudios clínicos. Uma Suryadevara y col (49) realizaron una revisión en la que se analizan los beneficios percibidos y los efectos adversos para la salud mental del consumo de cannabis en 24 personas con trastornos o enfermedades cerebrales crónicos (esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, trastorno bipolar y esquizofrenia). Los estudios indicaron que el consumo de cannabis disminuía algunos síntomas asociados a estos trastornos. Se ha demostrado que el cannabis medicinal, sobre todo el nabiximol y el THC, reduce el dolor y la espasticidad en personas con esclerosis múltiple, pero tiene efectos adversos negativos. Además, los pacientes con esclerosis múltiple a menudo sufren disfunción grave en la vejiga debido a la interrupción de la transmisión neuronal entre el cerebro y la vejiga. Alguna evidencia sugiere que el nabiximol, pero no el dronabinol o el extracto de cannabis oral, mejoran la función motora de la vejiga en pacientes con esclerosis múltiple. Como eventos adversos, Pavisian B. y col (50) y Honarmand K. y col (51) indicaron que los pacientes con esclerosis múltiple que fuman cannabis sufren un deterioro cognitivo más grave que aquellos que no son consumidores. Además, aquellos que fuman cannabis rinden mal en las pruebas de velocidad de procesamiento de la información, memoria de trabajo, funcionamiento ejecutivo y percepción visuoespacial en comparación con los pacientes con esclerosis múltiple que no fuman cannabis. Y como Romero K. y col (52) demostraron, se ha correlacionado el consumo de cannabis con una reducción del volumen de sustancia gris y blanca en las regiones temporales, medial y lateral, el tálamo, los ganglios basales y las regiones prefrontales. Los autores concluyeron que en general, los estudios revisados indican que el consumo de cannabis puede disminuir la espasticidad y el dolor asociados con la esclerosis múltiple, pero el consumo crónico de cannabis tiene un efecto perjudicial sobre la cognición en los pacientes con esclerosis múltiple. Leos Landa y col (53) realizaron una revisión que cubre las principales sustancias activas de la planta de cannabis y sus mecanismos de acción, centrándose en dos afecciones, el dolor por cáncer y la espasticidad en la esclerosis múltiple. En la década de los 90 Schon y col (54) describió el beneficio de los efectos de fumar resina de cannabis en un paciente con esclerosis múltiple. En el que describe una mejora sustancial del nistagmo peduncular adquirido. Sin embargo, el paciente no respondió favorablemente la nabilona o a cápsulas de aceite de cannabis. Por otro lado, Page y col (55) publicó un trabajo donde pidió a los 420 participantes que describieran sus creencias sobre el cannabis. El 96% de ellos consideró que el cannabis es potencialmente útil. El 43% tuvo su propia experiencia con la planta, sin embargo, sólo el 16% estaban relacionados con la esclerosis múltiple. Estos pacientes informaron una mejoría en los síntomas generales de la esclerosis múltiple (espasticidad, dolor y ansiedad/depresión). Esto se correlaciona con los datos publicados por Clark AJ. y col (56) un año después, donde la espasticidad, el dolor, el estrés, el sueño y el estado de ánimo mejoraron sustancialmente en los 34 pacientes tratados con cannabis fumado para tratar de aliviar los síntomas relacionados con la esclerosis múltiple. 31 Se realizó un estudio (91) en el que se encuestó a 1240 consumidores de cannabis que adquirían el producto en dispensarios. Se excluyo del estudio aquellos que indicaron que tenían certificación médica para el consumo. El 65% de los 1000 pacientes informó haber consumido cannabis para aliviar el dolor y el 74% informó haber consumido cannabis para promover el sueño. Entre los encuestados para el dolor, el 80% informó que era muy útil o extremadamente útil, y la mayoría que tomaban analgésicos de venta libre o analgésicos opioides informaron reducir o suspender el uso de estos medicamentos debido al consumo de cannabis. Entre los encuestados que tomaban cannabis para dormir, el 84% lo encontró muy o extremadamente útil, y la mayoría de los que tomaban somníferos de venta libre o recetados informaron reducir o suspender el uso de esos medicamentos. Los autores concluyeron que el uso de cannabis produjo una disminución del uso de analgésicos recetados o somníferos. En un estudio realizado por Yih-Ing Hser y col (92) tomaron los datos longitudinales de un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en el que participaron 302 adultos consumidores de cannabis, que se distribuyeron en dos grupos, uno de reducción del consumo de cannabis y otro de aumento de consumo de cannabis, con el fin de observar cómo afecta el cannabis a la ansiedad, depresión, calidad del sueño y calidad de vida. Aunque no hubo diferencias entre los grupos, el 35,8% de la muestra total indicó ansiedad clínicamente significativa y el 15,5% depresión al inicio del estudio. Un alto porcentaje (68,9%) de la muestra del estudio informó de mala calidad del sueño. En comparación con aquellos sin reducciones en el consumo de cannabis, los individuos que redujeron el consumo de cannabis durante el ensayo demostraron una reducción significativamente mayor de la ansiedad, la depresión y mejoras en la calidad del sueño a lo largo del tiempo. 5. CONCLUSIONES Aún queda mucho por saber sobre los efectos de la mayoría de los componentes químicos del cannabis, su eficacia, definir las dosis correctas, cuál es la mejor forma de administración y los efectos secundarios. No obstante, hay bibliografía suficiente para justificar la eficacia del cannabis como tratamiento complementario del dolor neuropático, epilepsia refractaria al tratamiento y el tratamiento de las náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia. Hasta el momento, las posibles aplicaciones del cannabis y los cannabinoides son siempre tras agotar las líneas terapéuticas establecidas hasta la fecha. Del mismo modo, se ha demostrado que el CBD es útil en el tratamiento de la ansiedad en el momento agudo. La bibliografía científica expone que el método de administración más frecuentemente utilizado ha sido sublingual o absorción oromucosa, no por ello debe considerarse la más eficaz, pero sí probablemente la más conveniente y fácil. 32 En patologías como la esclerosis múltiple deberán realizarse estudios más completos y a largo plazo, para determinar si el tratamiento con cannabinoides supone un beneficio frente al posible perjuicio de deterioro cognitivo del paciente. Existe un beneficio real que justifica la revisión de la legislación actual con respecto al cannabis, ya que esto supone una barrera para la investigación de sus propiedades y aplicaciones. Dada la situación actual, con la existencia de cannabinoides preparados y sintéticos, la seguridad y calidad de los mismos está regulada, facilitando la posibilidad de ampliar los estudios con proporciones estandarizadas. Se desconocen los efectos secundarios del cannabis a largo plazo por falta de investigaciones de alta calidad que lo respalden, pero sí parece haber una asociación entre el cannabis y el deterioro neurológico y riesgo de dependencia. El deterioro neurológico incluye pérdida de memoria, de atención, de la toma de decisiones, planificación y trastornos psicológicos. Aunque es difícil extrapolar los datos recogidos de consumidores de uso ilícitos de cannabis. 6. BIBLIOGRAFÍA 1. Zuardi AW. History of cannabis as a medicine: A review. Rev Bras Psiquiatr. 2006;28(2):153–7. 2. Cannabis in Medical Practice: A Legal, Historical and Pharmacological ... - Google Libros [Internet]. [cited 2021 Jul 5]. Available from: https://books.google.es/books?id=1AWGDhIOvk0C&dq=therapeutic+cannabis& lr=&source=gbs_navlinks_s 3. Cannabinoids as Therapeutic Agents [Internet]. Cannabinoids as Therapeutic Agents. 2019 [cited 2021 Jul 5]. 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