Relación entre β-hcg libre, PAPPA y translucencia nucal en el primer trimestre de embarazo y peso fetal al nacimiento

Tesis doctoral Relación entre β-hcg libre, PAPPA y translucencia nucal en el primer trimestre de embarazo y peso fetal al nacimiento El peso fetal al nacimiento es el mayor determinante de salud perinatal. En este trabajo de tesis, estudiamos la relación y el papel como predictores del peso fetal al nacimiento de los parámetros que utilizamos para el cribado combinado de primer trimestre. Se analizaron los datos de 2794 gestantes que dieron a luz en el Hospital Clínico Universitario de Santiago. El estudio conrma una relación entre las alteraciones del peso fetal y factores epidemiológicos susceptibles de ser modicados en las consultas preconcepcionales. Hemos encontrado una relación signicativa de la MoM PAPP-A y el peso fetal al nacimiento, de forma que, abrimos la posibilidad a la detección de alteraciones del crecimiento fetal y posibles tratamientos para su corrección, en etapas precoces de la gestación. 2022 Relación entre β-hcg libre, PAPPA y translucencia nucal en el primer trimestre de embarazo y peso fetal al nacimiento Santiago de Compostela, 2022 Programa de doctorado en Investigación Clínica en Medicina Elena María Turrado Sánchez Elena María Turrado Sánchez ESCUELA DE DOCTORADO INTERNACIONAL DE LA USC TESIS TESIS DE DOCTORADO RELACIÓN ENTRE β-hCG libre, PAPPA y TRANSLUCENCIA NUCAL EN EL PRIMER TRIMESTRE DE EMBARAZO Y PESO FETAL AL NACIMIENTO Elena Mª Turrado Sánchez ESCUELA DE DOCTORADO INTERNACIONAL DE LA UNIVERSIDAD DE SANTIAGO DE COMPOSTELA PROGRAMA DE DOCTORADO EN INVESTIGACIÓN CLÍNICA EN MEDICINA SANTIAGO DE COMPOSTELA 2023 DECLARACIÓN DEL AUTOR/A DE LA TESIS D./Dña. Elena Mª Turrado Sánchez Título de la tesis: Relación entre β-hcg libre, PAPPA y translucencia nucal en el primer trimestre de embarazo y peso fetal al nacimiento Presento mi tesis, siguiendo el procedimiento adecuado al Reglamento y declaro que: 1) La tesis abarca los resultados de la elaboración de mi trabajo. 2) De ser el caso, en la tesis se hace referencia a las colaboraciones que tuvo este trabajo. 3) Confirmo que la tesis no incurre en ningún tipo de plagio de otros autores ni de trabajos presentados por mí para la obtención de otros títulos. 4) La tesis es la versión definitiva presentada para su defensa y coincide la versión impresa con la presentada en formato electrónico. Y me comprometo a presentar el Compromiso Documental de Supervisión en el caso que el original no esté depositado en la Escuela. En Santiago de Compostela, 22 de noviembre de 2022. Firma electrónica AUTORIZACIÓN DEL DIRECTOR/TUTOR DE LA TESIS Relación entre β-hcg libre, PAPPA y translucencia nucal en el primer trimestre de embarazo y peso fetal al nacimiento D. MANUEL MACÍA CORTIÑAS INFORMA: Que la presente tesis, se corresponde con el trabajo realizado por Dña. Elena Mª Turrado Sánchez, bajo mi dirección/tutorización, y autorizo su presentación, considerando que reune l os requisitos exigidos en el Reglamento de Estudios de Doctorado de la USC, y que como director de ésta non incurre en las causas de abstención establecidas en la Ley 40/2015. De acuerdo con lo indicado en el Reglamento de Estudos de Doctorado, declara también que la presente tesis de doctorado es idónea para ser defendida en base a la modalidad de Monográfica con reproducción de publicaciones, en los que la participación de la doctoranda fue decisiva para su elaboración y las publicaciones se ajustan al Plan de Investigación. En Santiago a 28 de Julio de 2023. El doctorando, Elena Mª Turrado Sánchez, declara no tener ningún conflicto de interés en relación con la tesis doctoral. En Santiago de Compostela, a 22 de noviembre de 2022. Fdo: Elena María Turrado Sánchez 14 En las 2794 gestantes que participaron en el estudio, la media de edad fue 32,89 años. La raza mayoritaria fue la caucásica (97,6%). El IMC medio fue de 24,82 al comienzo de la gestación, y la ganancia ponderal media que se produjo fue de 12,8 Kg. El 46% de las gestantes estaban en su primer embarazo, siendo secundigestas el 36,7% de las participantes. La gran mayoría eran mujeres sanas (80,9% sin antecedentes médicos de interés). En cuanto a patologías que aparecieran durante la actual gestación, el 20,9% presentaron alguna complicación en el trascurso del embarazo como la preeclampsia o endocrinopatías tales como la diabetes o el hipotiroidismo gestacional. Encontramos relación de la vía de parto con el IMC materno y con el peso fetal. En cuanto a las variables del estudio que influyeron en el peso fetal al nacimiento, observamos una clara relación entre el IMC materno al comienzo de la gestación y las alteraciones del peso fetal. Así, la presencia de bajo peso en la madre constituye un factor de riesgo para presentar un feto con retraso del crecimiento intrauterino; mientras que la obesidad se relaciona con mayor riesgo de macrosomía fetal. La ganancia de peso durante la gestación también es un factor determinante en el peso fetal a término. Las mujeres fumadoras presentaron un riesgo de CIR del 17,8% en nuestra población. El hecho de tener diabetes gestacional supone un riesgo de tener un recién nacido macrosómico de 57,1% a pesar de ser embarazos controlados estrictamente tanto desde el punto de vista obstétrico como endocrinológico. En cambio, la hipertensión pregestacional no actuó en nuestra muestra de forma determinante sobre el peso fetal. En el trascurso del embarazo, la existencia de una diabetes gestacional que requiera tratamiento con insulina hace aumentar la posibilidad de macrosomía hasta el 26,2%, mientras que en aquellos casos que no requieren insulina la posibilidad es del 15,9%. 15 La preeclampsia es un factor de riesgo clásico de CIR. En nuestra población las mujeres diagnosticadas de preeclampsia tuvieron fetos con retraso de crecimiento en un 23,3%; si se trataba de una hipertensión aislada, sin otros datos de preeclampsia esta cifra fue de 14,3%. Cuando estudiamos la relación y el papel como predictores del peso fetal al nacimiento de los parámetros que utilizamos para el cribado combinado de primer trimestre, encontramos una relación significativa de la MoM PAPP-A y el peso fetal al nacimiento. De tal forma, que cuando la MoMPAPP-A en el primer trimestre presenta cifras extremadamente bajas (<0,3) la OR para dar a luz a un feto con peso <p10 para su edad gestacional y sexo es de 2,74. Con cifras de MoM PAPP-A bajas (0,3-0,44) esta OR es de 1,52. En cuanto a los otros parámetros del CCPT, en nuestra población ni las cifras de f-hCG ni la medición de la translucencia nucal permiten estimar qué pacientes están en mayor riesgo de tener recién nacidos con alteraciones del peso al nacimiento. Este estudio confirma una relación entre las alteraciones del peso fetal y factores epidemiológicos susceptibles de ser modificados en las consultas preconcepcionales. Asimismo, evidencia la posible predicción del crecimiento fetal por debajo del percentil 10 en el primer trimestre, dada su relación con la MoM PAPP-A. Estos resultados abren la puerta a su uso como predictor del peso a término al comienzo del embarazo, lo que puede dar lugar a futuras investigaciones sobre tratamientos que eviten la aparición de los trastornos del crecimiento fetal. A pesar de esto, se necesitan datos adicionales, antes de poder recomendar su uso definitivo en la práctica clínica. 17 ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN ........................................................................ 23 1.1. El peso fetal ............................................................................ 23 1.1.1. Estimación del peso fetal .............................................. 24 1.2. Fetos grandes para edad gestacional ....................................... 27 1.2.1. Definición ..................................................................... 27 1.2.2. Epidemiología ............................................................... 28 1.2.3 Etiología ....................................................................... 28 1.2.4 Diagnóstico ................................................................... 31 1.2.5 Complicaciones ............................................................ 32 1.3. Fetos pequeños para edad gestacional .................................... 34 1.3.1 Definición ..................................................................... 34 1.3.2 Epidemiología ............................................................... 36 1.3.3 Etiología ....................................................................... 36 1.3.4 Diagnóstico ................................................................... 40 1.3.5 Complicaciones ............................................................ 43 1.4. PAPPA .................................................................................... 46 1.4.1 Introducción .................................................................. 46 1.4.2 Niveles .......................................................................... 47 1.4.3 Funciones ...................................................................... 48 1.4.4 Aplicaciones en obstetricia ........................................... 49 1.5. β-HCG..................................................................................... 50 1.5.1 Introducción .................................................................. 50 1.5.2 Niveles .......................................................................... 51 1.5.3 Funciones ...................................................................... 52 1.5.4 Aplicaciones en obstetricia ........................................... 53 1.6. Translucencia Nucal ............................................................... 54 ELENA Mª TURRADO SÁNCHEZ 18 1.6.1 Introducción .................................................................. 54 1.6.2 Técnica de medición ..................................................... 55 1.6.3 Aplicaciones en obstetricia ........................................... 57 2. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS ....................................................... 61 3. MATERIAL Y MÉTODOS ......................................................... 65 3.1 Tipo de diseño, población y entorno ....................................... 65 3.2. Metodología ............................................................................ 67 3.2.1 Variables de estudio ...................................................... 67 3.2.1.1 Variables epidemiológicas ................................... 68 3.2.1.1.1 Edad ............................................................ 68 3.2.1.1.2 Índice de masa corporal al inicio de la gestación ..................................................... 68 3.2.1.1.3 Ganancia ponderal durante la gestación ....... 68 3.2.1.1.4 Tabaquismo ................................................. 68 3.2.1.1.5 Raza/Etnia ................................................... 69 3.2.1.1.6 Historia obstétrica previa ............................ 69 3.2.1.2 Variables clínicas ................................................. 69 3.2.1.2.1 Antecedentes personales ............................. 69 3.2.1.2.2 Patologías relacionadas con la gestación .... 69 3.2.1.2.3 Medición de la translucencia nucal ............. 70 3.2.1.2.4 Edad gestacional al nacimiento .................... 71 3.2.1.2.5 Peso fetal al nacimiento ................................ 71 3.2.1.2.6 Sexo fetal ...................................................... 71 3.2.2 Determinaciones............................................................ 71 3.2.2.1 PAPPA .................................................................. 71 3.2.2.2 f-hCG ................................................................. 72 3.2.3 Tratamiento estadístico ................................................. 72 4. RESULTADOS ............................................................................. 77 4.1 Análisis descriptivo de la población a estudio. ....................... 77 Índice 19 4.1.1 Edad .............................................................................. 78 4.1.2 IMC ............................................................................... 79 4.1.3 Ganancia ponderal ........................................................ 80 4.1.4 Raza .............................................................................. 81 4.1.5 Tabaquismo .................................................................. 82 4.1.6 Antecedentes personales ............................................... 83 4.1.7 Paridad .......................................................................... 84 4.1.8 Patologías obstétricas ................................................... 84 4.1.9 Duración de la gestación .............................................. 85 4.1.10 Sexo fetal .................................................................... 86 4.1.11 Peso fetal al nacimiento ................................................ 86 4.1.12 Vía de parto ................................................................. 87 4.2 Relación entre peso fetal al nacimiento y vía de parto ........... 87 4.3 Relación entre imc materno y vía de parto ............................. 88 4.4 Tablas de peso fetal según edad gestacional y sexo en nuestra población .................................................................... 88 4.5 Niveles de pappa según edad gestacional ............................... 94 4.6. Niveles de f-hCG según edad gestacional ............................ 98 3.7. Valoración de la translucencia nucal (TN) según la longitud cráneo raquis (CRL) ............................................... 100 4. 8 Variables que influyen en el peso fetal al nacimiento .......... 103 4.8.1 IMC materno .............................................................. 103 4.8.2 Ganancia ponderal ...................................................... 104 4.8.3 Tabaquismo ................................................................ 105 4.8.4 Antecedentes personales ............................................. 105 4.8.5 Patologías obstétricas ................................................. 107 4.8.6 Relación entre la PAPP-A y el peso fetal al nacimiento ................................................................. 109 4.8.7 Relación entre fβ-hCG y peso fetal al nacimiento ...... 114 4.8.8 Relación entre translucencia nucal y peso fetal al nacimiento ................................................................. 118 ELENA Mª TURRADO SÁNCHEZ 20 5. DISCUSIÓN ................................................................................ 123 5.1 Parámetros epidemiológicos que influyen en el peso fetal al nacimiento ......................................................................... 125 5.2 Patologías obstétricas y peso fetal al nacimiento .................. 128 5.3 PAPP-A y peso fetal al nacimiento ....................................... 130 5.4 fβ-hCG y peso fetal al nacimiento ........................................ 135 5.5 Translucencia nucal y peso fetal al nacimiento ..................... 137 6. CONCLUSIONES ....................................................................... 141 7. ANEXOS ...................................................................................... 145 Anexo I. Ditame do comité de ética .............................................. 147 Anexo II. Relación entre β-hCG, PAPPA y translucencia nucal en el primer trimestre de embarazo y peso fetal al nacimiento ............................................................................. 149 Anexo III. Publicación .................................................................. 151 Anexo IV. Autorización de la Publicación ................................... 167 Anexo V. Autorización de personas coautoras ............................. 171 8. ÍNDICES COMPLEMENTARIOS ........................................... 177 8.1. Índice de tablas ...................................................................... 177 8.2 Índice de Figuras ................................................................... 179 8.3 Índice de Gráficas ................................................................. 180 BIBLIOGRAFÍA ............................................................................. 183 INTRODUCCIÓN 23 1. INTRODUCCIÓN 1.1. EL PESO FETAL El crecimiento fetal está determinado por la interacción del potencial de crecimiento predeterminado del mismo modulado por la salud del feto, la placenta y la madre. Un 30-50% del peso viene determinado por factores genéticos mientras que el resto por factores ambientales. 1 El material genético de la madre tiene mayor influencia en el peso fetal que el del padre, pero ambos influyen. El peso fetal es un indicador de muerte perinatal, nos permite conocer tanto el estado del feto como prever algunas complicaciones en la madre. Tanto en los países desarrollados como en vías de desarrollo, el peso al nacimiento es probablemente el factor único más importante que condiciona la mortalidad neonatal. 2 Es importante destacar que más del 60% de las muertes neonatales se asocian con bajo peso al nacimiento, debido a restricción del crecimiento intrauterino, prematuridad o ambos. 3 El peso al nacer también es un marcador de riesgo de enfermedades no trasmisibles en la vida adulta, siendo las enfermedades cardiovasculares, la diabetes tipo 2 y la obesidad las más destacadas. Por esta razón, el estudio del crecimiento fetal y de las alteraciones del crecimiento independientemente de la edad gestacional, debe incluirse como una parte importante de la prevención tanto de la mortalidad en los primeros años de la vida, como de la morbilidad causada por estas enfermedades tan prevalentes en la vida adulta. ELENA Mª TURRADO SÁNCHEZ 30 Tabla 2: Patologías asociadas a peso fetal excesivo Elaboración propia  Factores ambientales Podemos observar mayor incidencia de fetos GEG en madres obesas, diabéticas o con ganancia ponderal excesiva durante la gestación. 27 La macrosomía es una complicación frecuente en gestantes diabéticas, especialmente si ésta no se controla adecuadamente. En estas pacientes, la macrosomía asocia, además, una distribución desproporcionada que resulta en ratios pecho-cabeza y hombroscabeza mayores que en fetos macrosómicos de mujeres no diabéticas. También se observa un aumento de la grasa corporal y de los pliegues cutáneos en extremidades superiores. Esto aumenta el riesgo de lesiones, especialmente el de distocia de hombros en estos fetos. El riesgo de macrosomía aumenta con el peso materno pregestacional. Por lo tanto, la mayor parte de recién nacidos macrosómicos nacen de madres obesas independientemente de la existencia de diabetes gestacional o no. Introducción 31 La ganancia de peso durante la gestación también se relaciona con la macrosomía. La cantidad de peso ganado que se asocia a macrosomía es menor en mujeres obesas que en aquellas con normopeso. Las mujeres con IMC normal que aumentan más de 16 kg presentan un riesgo 2,5 veces mayor de macrosomía que aquellas que ganan entre 11,3 y 15,9 kg. Incluso algunos estudios afirman que, con el aumento del sobrepeso y obesidad en gestantes, estos factores parecen tener mayor impacto que la diabetes materna. 28 Tabla 3: Factores de riesgo asociados a peso fetal excesivo Factores de riesgo CONSTITUCIONALES - Hijo previo >4000 gr - IMC materno elevado - Multiparidad (>4) - Etnia (africana o latina) - Peso al nacimiento materno >4000 gr - Edad materna <17 años - Diabetes previa - Obesidad paterna Factores de riesgo GESTACIONALES - Aumento excesivo de peso en la gestación - Sexo masculino - Gestación cronológicamente prolongada - Diabetes gestacional Elaboración propia 1.2.4 Diagnóstico El diagnóstico de macrosomía en la población general a través de la exploración clínica es limitado. Los estudios prospectivos que evalúan la medición sínfisis-fundus y las maniobras de Leopold para la detección de macrosomía hallaron una sensibilidad del 10-43% y VPP del 28-53%. La probabilidad de detección es mayor si la ELENA Mª TURRADO SÁNCHEZ 32 población estudiada es aquella de alto riesgo para macrosomía, como serían gestaciones postérmino o gestantes con diabetes. 29 En cuanto al diagnóstico ecográfico de macrosomía, la circunferencia abdominal (CA) es el parámetro más importante. Cuando este valor es > a 350 mm es predictivo de macrosomía, tanto de haya medido en 2 dimensiones como en una estimación elíptica. Cuando la CA es >p90 o está 2-3 semanas por encima de la edad gestacional, esto constituye un marcador precoz de macrosomía a pesar de que en ese momento el peso fetal estimado sea normal. 30 Los estudios sobre la predicción ecográfica de la macrosomía muestran resultados muy dispares, con sensibilidades que varían del 12 al 75%. Sólo al 50% de los fetos de >4500 gr se les predice correctamente el peso al nacimiento con un error <10%. La ACOG considera que la ecografía es mejor para descartar que para diagnosticar la macrosomía, ya que tiende a sobreestimar el peso fetal. 31 Sin embargo, otras publicaciones concluyen que la ecografía es mejor para diagnosticar que para descartar esta anomalía del crecimiento fetal. 32 1.2.5 Complicaciones A medida que aumenta el peso fetal por encima de los 4000 gr empiezan a aumentar las complicaciones tanto maternas como neonatales. El principal riesgo materno asociado a la macrosomía es el aumento del riesgo de cesárea. Con pesos mayores a 4500 gr el riesgo de cesárea en mujeres en las que se intenta un parto vaginal es al menos el doble que en los controles 33 . El riesgo relativo de cesárea urgente cuando el peso fetal es mayor a 4000 gr es de 1,98. Aumentan tanto las cesáreas de emergencia independientemente de su indicación Introducción 33 como las cesáreas por falta de progresión del trabajo de parto. El parto se prolonga tanto en su primer como en su segundo estadio. En estas pacientes también aumenta el riesgo de lesiones perineales (aumento del riesgo 2-3 veces de desgarros de tercer y cuarto grado) especialmente si el parto se complica con una distocia de hombros (DH) y de hemorragia postparto 34 . Probabilidad de complicaciones maternas (a) y fetales (b) asociadas a macrosomía, según peso fetal al nacimiento:(a) Cesárea por parto detenido (); desgarros de esfínter (--), hemorragia postparto (…); y 8B) Distocia de hombros (), parálisis braquial (--), fracturas (…) Gráfica 1: Probabilidad de complicaciones materno/fetales según peso fetal 35 Modificado de Beta J, Khan N, Khalil A et al. Maternal and neonatal complications of fetal macrosomia: systematic review and meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol 2019; 54:308-318. John Wiley and sons License number 5599251123618 La mortalidad del feto macrosómico es más elevada. Cuando el peso está entre 4000 y 4500 gr la mortalidad es de 2 por mil en no diabéticas y 8 por mil en diabéticas. Cuando el peso es > a 5000 gr, la mortalidad aumenta a un 15 por mil y 40 por mil respectivamente. Las lesiones fetales que se asocian con más frecuencia a la macrosomía y la DH son la fractura de clavícula y el daño en los nervios del plexo braquial, específicamente C5 y C6 que puede producir parálisis de Erb-Duchenne. La necesidad de ventilación mecánica también es mayor en los recién nacidos > 4000 gr, especialmente en aquellos ELENA Mª TURRADO SÁNCHEZ 34 >5000 gr, donde la posibilidad de requerir ventilación mecánica al nacimiento se multiplica por 4. Asimismo, estos niños muestran un riesgo mayor de Apgar <3 al primer minuto de vida, síndrome de distrés respiratorio y aspiración meconial. 36 Otras patologías que se observan con mayor frecuencia en los recién nacidos macrosómicos son la hipoglucemia y la policitemia, que si bien son más frecuentes en hijos de madre diabética también muestran una mayor frecuencia en recién nacidos macrosómicos de madres sin diabetes. En cuanto a los efectos a largo plazo, diversos estudios vinculan la macrosomía fetal con mayor riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2, obesidad y síndrome metabólico en la infancia o en la edad adulta 37 , 38 . 1.3. FETOS PEQUEÑOS PARA EDAD GESTACIONAL 1.3.1 Definición A lo largo de la historia se han usado múltiples términos para describir a aquellos niños que nacían con bajo peso para su edad gestacional. Hoy en da, los ms usados son “pequeño para edad gestacional” (PEG) y “crecimiento intrauterino restringido” (CIR). La definición más común se basa en la ecografía, considerando que un feto es pequeño cuando su peso estimado se encuentra por debajo del percentil 10 para su edad gestacional y sexo; sin embargo, se han propuesto otras muchas definiciones atendiendo a otros criterios. Cuando un feto es pequeño, resulta importante distinguir si se trata de un feto constitucionalmente pequeño (PEG) o si existe una restricción en su crecimiento (CIR). También representa un reto detectar a aquellos fetos que, aunque no son pequeños presentan una restricción de crecimiento respecto a su potencial genético. Para Introducción 35 alcanzar este objetivo, puede ayudarnos customizar el percentil en función de características maternas y paternas. Varios estudios demuestran que las tablas de crecimiento fetal personalizadas detectan mejor a aquellos fetos en riesgo de resultados perinatales adversos 39 , 40 . Así pues, podríamos definir a un feto PEG como aquel que presenta un peso inferior al p10 para su EG debido a factores constitucionales incluyendo la estatura, peso, etnia y paridad materna. Este grupo de niños no presentarían incremento de la morbimortalidad respecto a los fetos con peso normal 41 . En contraposición, el feto CIR sería aquel no alcanza su potencial de crecimiento debido a factores ambientales. Este grupo de fetos son los que están en riesgo de resultados perinatales adversos y de presentar con mayor frecuencia ciertas patologías en la vida adulta (hipertensión, hiperlipemia, diabetes mellitus…) 42 . Para distinguir estas dos situaciones que tienen un pronóstico tan distinto debemos alejarnos de la definición basada únicamente en el percentil e incorporar otros factores hemodinámicos y/o bioquímicos, caractersticas maternas…que nos ayuden en la toma de decisiones para disminuir la morbimortalidad. El estudio hemodinámico del feto a través del Doppler permite diferenciar los fetos PEG de los CIR y clasificar a estos últimos en función de su morbimortalidad. Atendiendo a estos criterios, el feto PEG sería aquel con un peso fetal estimado (PFE) entre el percentil 3 y 10 para su EG y sexo que no presenta alteraciones hemodinámicas. Por el contrario, el feto CIR tiene un crecimiento inferior al percentil 3 o entre el percentil 3 y 10 pero asocia alteraciones hemodinámicas que reflejan una alteración placentaria. ELENA Mª TURRADO SÁNCHEZ 36 1.3.2 Epidemiología Los datos acerca de la incidencia de esta patología varían en función de la población estudiada y la edad gestacional que se considere. Muchos artículos emplean el término PEG para incluir a fetos con retraso de crecimiento intrauterino y a aquellos que son constitucionalmente pequeños. En nuestro medio, la incidencia de CIR grave es de un 3% de los embarazos. Este tipo de CIR causa el 30% del total de la mortalidad perinatal y morbilidad severa 43 . Sin embargo, parece que esta patología es más frecuente en países de bajos recursos. Se estima que el 10% de los niños que nacen a término en los países desarrollados son pequeños para su EG, esta cifra alcanza el 20% en los países en vías de desarrollo 44 . 1.3.3 Etiología Las causas de la restricción del peso fetal pueden dividirse en 3 grupos: maternas, fetales y placentarias. Identificar esta causa no siempre es fácil y se estima que no llega a diagnosticarse en el 40% de los casos. De estos, en un tercio la alteración del crecimiento se debería a motivos genéticos y 2/3 ambientales.  Causas maternas Las mujeres que tuvieron un retraso de crecimiento al nacimiento tienen el doble de riesgo de que su descendencia nazca con un peso inferior al percentil 10. Además, aquellas mujeres que tuvieron un recién nacido de bajo peso tienen alto riesgo de recurrencia de esta patología, que es mayor cuantos más hijos con crecimiento restringido hayan tenido. Este hecho nos habla de posibles factores genéticos implicados en la etiología de esta condición. Introducción 37 Existen enfermedades que condicionan que el flujo útero placentario o la disponibilidad de oxígeno estén disminuidos. Cuando una mujer afecta de alguna de estas patologías se queda embarazada, el feto tiene dificultades para alcanzar su máximo potencial de crecimiento. Algunas de estas son: Hipertensión crónica, insuficiencia renal crónica, diabetes mellitus, lupus, síndrome antifosfolípido, enfermedades cardíacas y pulmonares crónicas, anemia crónica severa, malformaciones uterinas… Si la gestante está expuesta a determinados teratógenos, también puede desencadenarse una alteración del crecimiento fetal: warfarina, antiepilépticos, agentes antineoplásicos, antagonistas del ácido fólico… La exposición a tóxicos como el tabaco y el alcohol también han demostrado relacionarse con el PEG/CIR, así como la polución ambiental. En nuestro medio el tabaco es el responsable del 13,9% de los casos de restricción del crecimiento y el riesgo es proporcional al consumo 45 . En cuanto a las técnicas de reproducción asistida (TRA), algunos estudios demuestran que las gestaciones únicas conseguidas con estos métodos tienen mayor incidencia de PEG que aquellas concebidas naturalmente. Este hallazgo puede explicarse por la concurrencia en estas pacientes de factores de riesgo como la edad materna avanzada, la existencia de patologías previas como la hipertensión…ms que por la técnica de reproducción propiamente dicha. El 10% del peso del feto se debe a factores nutricionales maternos tales como el peso materno pregestacional y la ganancia de peso durante el embarazo. También influye en el peso fetal con la altitud a la que resida la gestante. Con cada 500 m sobre los 2000m, el peso fetal se reduce una media de 65 gr. Otros factores maternos que repercuten en el bajo peso fetal son las edades extremas y un período intergenésico corto 46 . ELENA Mª TURRADO SÁNCHEZ 38  Causas fetales 1. Infecciones: suponen de un 5-10% de los retrasos de crecimiento. - Citomegalovirus (CMV): es la infección congénita más frecuente en nuestro medio. Es la primera causa en Estados Unidos de sordera, daño y parálisis cerebral 47 . La prevalencia de esta enfermedad es difícil de cuantificar ya que la mayor parte de los casos son asintomáticos. Aunque la mujer presente inmunidad, se pueden adquirir nuevas cepas en el embarazo, lo que hace que esta patología resulte especialmente compleja en materia de prevención. Aunque la transmisión es mayor en el tercer trimestre, la mayoría de estos fetos nacen sanos. Por el contrario, aquellos fetos que se infectan en segundo y sobre todo en el primer trimestre son los que tienen mayor riesgo de afectación. El CMV provoca que las células del sincitiotrofoblasto sean más vulnerables a la apoptosis y alteran la circulación placentaria lo que explica que pueda manifestarse en forma de retraso del crecimiento fetal entre otras manifestaciones. - Rubeola: la mayor incidencia de la enfermedad está en los países en vías de desarrollo. La afectación fetal se produce sobre todo cuando se adquiere en el primer trimestre siendo rara a partir de las 17 semanas. La teratogenicidad es debida a varios factores. El efecto citopático del virus puede desencadenar apoptosis e inhibición de la mitosis a través de alteraciones en el citoesqueleto que provocan una detención parcial del desarrollo 48 . - Varicela: la varicela congénita se presenta con mayor frecuencia cuando se adquiere entre las 8 y 20 semanas de gestación. Afecta al sistema músculo esquelético y en sistema nervioso autónomo 49 . Introducción 39 - HIV: la infección por HIV se ha relacionado con aumento del riesgo de aborto, muerte fetal, retraso de crecimiento, bajo peso al nacer, parto prematuro y alteraciones del neurodesarrollo 50 . El bajo peso también se ha relacionado con el uso de terapias antirretrovirales durante la gestación, con estudios que indican una incidencia de un 23% de CIR y asociación a malos resultados perinatales 51 . - Malaria: la restricción de crecimiento asociada a esta infección se debe a vascularización anómala, alteración en la expresión de hormonas de crecimiento, dificultad en el transporte de nutrientes y un proceso de inflamación y activación de la respuesta inmune 52 . 2. Alteraciones genéticas Las alteraciones en el cariotipo solo están presentes en un 2% de las restricciones de crecimiento que no asocian anomalías morfológicas.  Causas placentarias La placenta constituye el principal órgano de aporte de nutrientes y oxígeno durante la vida intrauterina. Así pues, las alteraciones en su morfología o funcionamiento conllevan una repercusión en el crecimiento y desarrollo fetal. Generalmente, cuando el retraso de crecimiento se asocia a alteraciones en el Doppler, este es el reflejo de la adaptación del feto a una situación de desnutrición e hipoxia crónica debido a una insuficiencia placentaria. En esta situación hay una insuficiente invasión del trofoblasto en las arterias espirales maternas que conlleva un déficit en la vasodilatación fisiológica que se produce en la gestación normal. Si en estos casos monitorizamos las resistencias de las arterias uterinas, detectaremos un aumento de las mismas, similar a ELENA Mª TURRADO SÁNCHEZ 46 1.4. PAPPA 1.4.1 Introducción PAPP-A es el acrónimo de proteína-A plasmática asociada al embarazo ya que fue descubierta hace más de 40 años en altas concentraciones en el suero de mujeres gestantes 74 . Sus niveles son 10.000 veces mayores en las mujeres embarazadas que en las no lo están 75 . Su función biológica era en ese momento desconocida, pero se observó que se expresaba en la placenta humana, sin embargo, no estaba presente en las ratas gestantes 76 . También se objetivó que en el primer trimestre de los embarazos de fetos portadores de trisomía 21 (Síndrome de Down), los niveles de PAPP-A están por debajo de lo normal, este hecho hizo que la determinación de esta hormona fuera ampliamente usada en diagnóstico prenatal 77 . Su expresión se regula mediante un gen localizado en el cromosoma 9q33.1 78 . La secuencia de la PAPP-A humana contiene 1547 residuos con una asociación única de módulos conocidos de varias proteínas diferentes. En el suero de la mujer gestante, la gran mayoría de la PAPP-A está presente en forma de complejo unido por disulfuro heterotetramérico compuesto por 2 subunidades de PAPP-A de 200kDa y dos subunidades de la proforma de la proteína básica de los eosinófilos (pro-MBP), denominado PAPP-A/pro-MBP 79 . Figura 1. Estructura esquemática de la PAPP-A 80 Modificado de Ziolkowska K, Tobola-Wrobel K, Dydowicz P, Zurawski S, Pietryga M, Wysocka E. The significance of maternal blood pregnancy-associated plasma protein A (PAPP-A) and free beta-subunit of human chorionic gonadotropin (β-hCG) levels for the risk assessment of fetal trisomy 18 during the first prenatal testing between 11 and 13+6 weeks of pregnancy. Ginekol Pol. 2020;91(12):748-754. doi: 10.5603/GP.a2020.0126. PMID: 33447994. Permiso CC BY Dominio proteolítico Complejo Cys Complejo Cys Interfaz de dimerización Cys dimerización Unión Zn Introducción 47 A principios de la década de los 90, varios laboratorios observaron una nueva actividad proteolítica que dependía del insulinlike growth factor (IGF) contra la proteína de unión a IGF-4 (IGFBP- 4) en medios de cultivo de gran variedad de células, como fibroblastos, osteoblastos, células del músculo liso vascular 81 , 82 , 83 , 84 … Esta proteasa se clasificó como una metaloproteinasa altamente glicosilada con un peso molecular mayor a 200kD. Sin embargo, la proteína responsable de esta actividad proteolítica continuó siendo desconocida hasta que Lawrence et al. la aislaron con éxito en medios de cultivo de fibroblastos humanos y la identificaron mediante espectrometría de masa y sondas moleculares como la PAPP-A 85 . Estudios posteriores demostraron que la PAPP-A tenía claramente funciones fuera del embarazo. 1.4.2 Niveles El desarrollo de electroinmunoanálisis específicos y sensibles ha permitido no sólo la detección de PAPP-A circulante en el primer trimestre, sino también la medición precisa de esta molécula a lo largo de la gestación. La PAPP-A es una glicoproteína grande (peso molecular de 750.000 daltons) producida por el sincitio trofoblasto 86 . En la mayoría mujeres la PAPP-A es detectable a partir de las cinco semanas de gestación. Los niveles aumentan exponencialmente, con un tiempo de duplicación de una a tres semanas. Después del primer trimestre, el ritmo de producción de esta molécula desciende ligeramente, pero los niveles continúan subiendo durante todo el embarazo hasta el parto 87 . Después de este, la PAPP-A desaparece de la circulación con una vida media de tres a cuatro días 88 . Esta observación sugiera que la PAPP-A tiene características biológicas únicas en comparación con otras proteínas placentarias como el lactógeno placentario y la beta 1 glicoproteína, que alcanzan un ELENA Mª TURRADO SÁNCHEZ 48 plateau durante el tercer trimestre y se asemejan más a la curva de crecimiento de la placenta. Además de sintetizarse en la placenta, la PAPP-A se presenta en una amplia variedad de tejidos y órganos reproductores (como los testículos y el endometrio) y no reproductores (como el riñón y el colon), pero en concentraciones mucho más bajas que en la gestación. La PAPP-A es secretada también por los osteoblastos, células de la capa granulosa del ovario y por células musculares lisas vasculares. 1.4.3 Funciones La PAPP-A es un importante modulador de la acción local de la IGF a través de la proteólisis de las IGFBP 89 . Su sustrato fisiológico primario es la IGFBP-4, aunque también se ha descrito actividad proteolítica contra IGFBP-2 y 5 90 . La IGFBP-4 se considera una IGFBP inhibidora porque se une a IGF-I e IGF-II con alta afinidad, lo que restringe su interacción con los receptores IGF de las células. La PAPP-A escinde el IGFBP-4 en fragmentos de baja afinidad de unión, liberando el IGF para activar al receptor. De esta forma, la acción de la IGF aumenta sin cambios en la expresión del ligando ni el receptor. La actividad como proteasa de la PAPP-A serviría para amplificar la acción de la IGF. Aunque es posible que la PAPP-A también tenga funciones independientes de la IGF 91 , múltiples estudios confirman que la proteólisis de la IGFBP-4 es la principal función in vivo de la PAPP-A 92 . Los IGF promueven localmente la mitosis y la diferenciación celular y son de especial relevancia tanto en la embriogénesis como en la regulación del crecimiento fetal y placentario. Al actuar liberando IGF, la PAPP-A se comporta como modulador del crecimiento y proliferación celular. Introducción 49 Figura 2: Mecanismo de acción de la PAPP-A 93 Modificado de Álvarez Silvares E, Vázquez Rodríguez M, Castro Vilar L, et al. Niveles de proteína placentaria A asociada a la gestación: Predictor de macrosomía fetal en gestantes no diabéticas.Clin Inv Gin Obs 2014 Jul; 41 (3) 112-121 DOI: 10.1016/j.gine.2013.05.006. Elsevier Permiso CC BY 1.4.4 Aplicaciones en obstetricia En 1992 aparecen las primeras publicaciones que describen la relación entre niveles plasmáticos bajos de PAPP-A y el riesgo fetal de padecer síndrome de Down. 94 Esta relación es la base del uso actual más frecuente de la determinación de la PAPP-A, el despistaje de cromosomopatías en el embarazo. Existen múltiples publicaciones que relacionan las variaciones en los niveles de PAPP-A con complicaciones fetales. Una de estas relaciones es la que asocia los niveles bajos de PAPP-A con los estados hipertensivos del embarazo. 95 Esta relación también es ELENA Mª TURRADO SÁNCHEZ 50 ampliamente usada en la clínica, en protocolos de predicción de preeclampsia en primer trimestre, considerando que este riesgo es alto si el valor de PAPP-A es inferior a 0,4 múltiplos de la mediana (MoM). 96 Posteriormente, se ha estudiado y relacionado los bajos o extremadamente bajos niveles de PAPP-A con otras patologías como en retraso de crecimiento intrauterino 97 , el aborto 98 y la diabetes gestacional 99 , pero estas relaciones a diferencia de las anteriores, no han sido trasladadas a la práctica clínica y son necesarios más estudios al respecto. 1.5. β-HCG 1.5.1 Introducción La hormona gonadotrofina coriónica humana o gonadotropina coriónica humana (hCG) es una proteína que se sintetiza en los tejidos embrionarios. Se constituye de 2 cadenas de aminoácidos denominadas alfa y beta (α y β). Las cadenas están unidas de forma no covalente por un puente sulfidrilo, ninguna de ellas tiene actividad por sí misma, pero sí cuando se recombinan. La subunidad α es común a otras hormonas como la hormona luteinizante (LH), la folículo estimulante (FSH) y la tirotropina hipofisaria (TSH), mientras que la β es diferente a la de otras hormonas y es la que le confiere especificidad. Su secreción está relacionada con la masa de tejido trofoblástico, de tal forma que la rápida elevación que ocurre entre las semanas 3ª y 9ª del embarazo coincide con la proliferación de las vellosidades trofoblásticas inmaduras. La disminución en la cantidad de tejido trofoblástico observado entre la 10ª y 18ª semana de Introducción 51 embarazo también se asocia a la concentración de hCG en suero. Desde allí al término de la gestación existe incremento en el dímero de la hCG que es proporcional al tamaño placentario y de las vellosidades coriales; esto significa que su elevación se debe a proliferación e invasión placentaria, mientras que su disminución obedece a reducción del tejido trofoblástico o una transformación de él en un órgano de transferencia 100 . 1.5.2 Niveles Las concentraciones de hCG en suero y orina varían sustancialmente durante el embarazo y entre individuos; esto provoca que su utilidad sea baja para datar un embarazo. Se considera que sus variaciones son las más grandes en comparación con cualquier otra hormona o metabolito en individuos sanos. En la quinta semana de embarazo, se han comunicado concentraciones desde 20 mUI/ml a 8900 mUI/ml, que ha conducido a partos únicos normales a término 101 . Una explicación para estas amplias variaciones es que la activación de un pequeño número de receptores celulares de la hCG produce una respuesta similar a cuando se activan todos, debido a las limitaciones en las respuestas de la adenosina monofosfato cíclico, proteín kinasa o proteína G celular. Esta teoría se conoce como “fenómeno del receptor ahorrador de LH/hCG” 102 ELENA Mª TURRADO SÁNCHEZ 52 Edad gestacional en semanas Figura 3: Variabilidad en los niveles de hCG según EG 103 Modificado de Tim I. M. Korevaar, Eric A. P. Steegers, Yolanda B. de Rijke, Sarah Schalekamp-Timmermans, W. Edward Visser, Albert Hofman, Vincent W. V. Jaddoe, Henning Tiemeier, Theo J. Visser, Marco Medici, Robin P. Peeters. Reference ranges and determinants of total hCG levels during pregnancy: the Generation R Study. Eur J Epidemiol. 2015; 30(9): 1057–1066. Permiso CC BY. La hCH puede ser detectada en plasma casi inmediatamente después de la concepción. El embrión de 8 células la produce y llega al torrente circulatorio 1 día después de la implantación del blastocisto, alcanzando niveles de 100mUI/ml a las 4 semanas de la fecha de la última regla. Su nivel aumenta rápidamente en plasma, duplicándose sus concentraciones casi cada 31 horas. Su pico se produce alrededor de la semana 10 de embarazo entorno a unas 100000 mUI/ml, para luego descender y mantenerse durante el resto del embarazo entorno a 10000-15000 mUI/ml. 1.5.3 Funciones La hCG interactúa con el receptor LHCG y promueve el mantenimiento del cuerpo lúteo durante el inicio del embarazo hCG UI/L Introducción 53 causando que este secrete progesterona. Debido a su carga altamente negativa, la hCG podría comportarse como un enlace placentario para el desarrollo de inmunotolerancia materna a nivel local durante el primer trimestre. Las células endometriales tratadas con hCG inducen un incremento en la apoptosis de las células T. Estos hallazgos sugieren que la hCG podría facilitar la invasión del trofoblasto. 104 Debido a su semejanza con la LH, la hCG también se usa clínicamente para inducir la ovulación y para aumentar la producción de testosterona en el testículo. La gonadotropina coriónica humana también juega un papel en la diferenciación celular y proliferación y podría activar la apoptosis. 1.5.4 Aplicaciones en obstetricia La determinación de hCG en orina y plasma ha sido de gran utilidad clínica en el diagnóstico del embarazo normal y también de sus patologías. Se ha utilizado en el diagnóstico de embarazo ectópico, amenaza de aborto, aborto, huevo huero… También es útil en el cribado de trisomías y fundamental para el estudio y seguimiento de enfermedades gestacionales del trofoblasto y tumores ováricos. Actualmente también, su uso es muy frecuente para la inducción de la ovulación en tratamientos de reproducción asistida. En el embarazo ectópico, la cuantificación de la hCG junto con los hallazgos ecográficos, son fundamentales para establecer el diagnóstico, indicar el tratamiento y valorar la evolución del mismo. En las últimas décadas se ha extendido el uso de la fracción libre de la βhCG en el screening de trisomía 21 durante el embarazo. Se estima que cuando el nivel de esta hormona está por encima de 1,9 MoM el riesgo de síndrome de Down es alto. Actualmente este marcador se usa de forma combinada con la PAPP-A y la medición de ELENA Mª TURRADO SÁNCHEZ 54 la translucencia nucal en lo que se denomina el cribado combinado de aneuploidías del primer trimestre. La cuantificación de βhCG resulta útil también en el diagnóstico y seguimiento de la enfermedad gestacional del trofoblasto. Como la cantidad de hCG en sangre u orina es proporcional, sobre todo durante las primeras semanas del embarazo, a la cantidad de tejido trofoblástico presente, en las enfermedades en las que existe una proliferación exagerada del mismo, la producción hormonal debe ser también exagerada. 1.6. TRANSLUCENCIA NUCAL 1.6.1 Introducción Entre la semana 11ª y 14ª de gestación, momento en que el sistema linfático fetal está en desarrollo y la resistencia de la circulación placentaria es alta, todos los fetos desarrollan una colección de líquido cuantificable ecográficamente en la zona de la nuca denominada translucencia nucal (TN). La aparición de edema a este nivel, se asocia a muy variadas situaciones patológicas. La gran variedad etiológica sugiere que no existe un mecanismo fisiopatológico único por lo que se han propuesto varias teorías: - Teoría del fallo cardíaco: explica la asociación entre TN aumentada y malformaciones cardíacas 105 . - Teoría de la congestión venosa: puede explicar diversas etiologías como la compresión fetal tras rotura prematura de membranas, la compresión del mediastino superior en una hernia diafragmtica o al “tórax en embudo” en algunas displasias esqueléticas, o al fallo del drenaje linfático Introducción 55 secundario a la disminución de movimientos en algunas alteraciones neuromusculares 106 . - Teoría de la alteración de las proteínas de la matriz extracelular: esta alteración en la piel de la nuca fetal (especialmente del colágeno tipo VI), explicaría el incremento de a TN en algunos síndromes asociados a afección del tejido conectivo, como ocurre en las trisomías 21, 18 y 13 107 . - Teoría del desarrollo anormal del sistema linfático: explicaría la fisiopatología del incremento de la TN en el síndrome de Turner, en el que se han descrito la hipoplasia de la nuca o el linfedema congénito. 108 La desaparición de este edema después de la semana 14 no debe interpretarse como un hallazgo tranquilizador ya que el sistema linfático a partir de esta semana se ha desarrollado lo suficiente para drenar estas colecciones. Sin embargo, si la desaparición ocurre antes de esta semana, se relaciona con un discreto mejor pronóstico en cuanto a alteraciones en el cariotipo fetal. 1.6.2 Técnica de medición La utilidad de la medida de la TN depende de la adhesión a la técnica de medición estándar descrita por la Fetal Medicine Foundation (FMF) de Londres 109 . La normalidad de la medición de la TN puede considerarse en base a un punto fijo (2,5,3 o 3,5 mm), un percentil establecido según la longitud cráneo raquis (CRL) en el momento de la medición o mediante múltiplos de la mediana (MoM). El CRL ideal para realizar la medición de la TN debe estar entre 45 y 84 mm, que corresponde a una edad gestacional entre 11+0 y ELENA Mª TURRADO SÁNCHEZ 62 - Describir la frecuencia en nuestra población de determinadas patologías obstétricas, así como la frecuencia de cada vía de parto y factores que influyen en la misma. - Establecer unas tablas de normalidad del peso fetal al nacimiento a término en nuestro medio, según edad gestacional y sexo fetal. - Describir la relación existente entre los parámetros epidemiológicos estudiados y el peso fetal al nacimiento. - Describir la relación entre las patologías obstétricas descritas y el peso fetal al nacimiento. MATERIAL Y MÉTODOS 65 3. MATERIAL Y MÉTODOS 3.1 TIPO DE DISEÑO, POBLACIÓN Y ENTORNO Se trata de un estudio unicéntrico que incluye embarazadas a seguimiento en las Unidades Asistenciales del Servicio de Obstetricia de la XXI de Santiago de Compostela e Barbanza, que cumplan los criterios de inclusión y exclusión que a continuación se detallan y que, tras la entrega y explicación de la correspondiente hoja de información del protocolo de estudio, aceptaron ser incluidas en el mismo y firmaron el correspondiente consentimiento informado. El ámbito de estudio son las gestantes mayores de edad que dieron a luz desde el 1 de marzo de 2015 al 1 de marzo de 2017 y que habían realizado el cribado combinado de cromosomopatías del primer trimestre en nuestro centro. Los criterios de inclusión: Embarazadas mayores de edad que realicen el screening de trisomía 21 y 18 en el primer trimestre mediante la determinación en sangre de PAPPA y f-hCG y la medición de la translucencia nucal en el Complejo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela entre las 11+0 y 13+6 semanas de gestación que acepten ser incluidas en el estudio y firmen el consentimiento informado para participar en el mismo, previa adecuada explicación del protocolo y entrega de la hoja de información al paciente. Los criterios de exclusión: Gestaciones múltiples, datos incompletos, cariotipo fetal anormal, pérdidas gestacionales. ELENA Mª TURRADO SÁNCHEZ 66 Se recogieron datos de las mujeres que dieron a luz en el Complejo Hospitalario Universitario de Santiago entre el 1 de marzo de 2015 al 1 de marzo de 2017. En este período, tuvieron lugar en nuestro centro 5273 nacimientos. De ellos, 4970 nacimientos fueron de gestaciones únicas, 294 de gestaciones gemelares y 9 nacidos de gestaciones triples. De las 4970 mujeres con embarazos únicos, no se pudieron completar los datos de estudio en 734. De las 4236 restantes, aceptaron participar en el mismo mediante la firma del consentimiento informado 2794 de ellas. En el trabajo se ha utilizado esta población para valorar la posible relación entre los parámetros usados para realizar el cribado combinado de cromosomopatías del primer trimestre y el peso fetal al nacimiento. Para el análisis de los datos se diseñó un estudio epidemiológico, observacional, analítico, longitudinal y prospectivo. La información de los datos epidemiológicos y clínicos se obtuvieron a partir de la revisión de las historias clínicas de cada una de las pacientes almacenadas en IANUS (plataforma de la integración de sistemas y registro de información clínica, Indra), una vez obtenido el permiso por parte del Comité de Ética de Investigación de Santiago- Lugo (CEI-SL) en la reunión del 24 de febrero de 2015 con código de registro 2015/049 (Anexo I). Se recopilaron y codificaron los datos clínicos en el Cuaderno de Recogida de Datos (CRD) específico del estudio, protegiendo la identidad de los pacientes. Sólo los miembros del equipo investigador y las autoridades sanitarias, que tienen el deber de guardar confidencialidad, tuvieron acceso a los datos recogidos en dicho cuaderno. El desarrollo del proyecto se realizó respetando la Declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial de 1964 y ratificaciones de las asambleas siguientes (Tokio, Venecia, Hong Kong y Sudáfrica) sobre principios éticos para las investigaciones médicas en seres humanos, la Orden SCO/256/2007, de 5 de febrero, por la que se Material y Métodos 67 establecen los principios y las directrices detalladas de Buena Práctica Clínica y el Convenio relativo a los derechos humanos y la biomedicina, hecho en Oviedo el 4 de abril de 1997 y sucesivas actualizaciones. Todo dato clínico recogido de los pacientes a estudio fue separado de los datos de identificación personal de tal modo que se aseguró en todo momento el anonimato del paciente, respetando la Ley de Protección de Datos de Carácter Personal (Ley Orgánica 15/1999, de 13 de diciembre), el RD 1720/2007 de 21 de diciembre, por el que se aprueba el Reglamento de desarrollo de la ley Orgánica 15/1999, la Ley 41/2002, de 14 de noviembre (básica reguladora de la autonomía del paciente y de derechos y obligaciones en materia de información y documentación clínica), así como la Ley 3/2001 de 28 de mayo (reguladora del consentimiento informado y de la historia clínica de los pacientes), la Ley 3/2005, de 7 de marzo, de modificación de la Ley 3/2001 y el Decreto 29/2009 de 5 de febrero, por el que se regula el acceso a la historia clínica electrónica. Respecto al consentimiento informado (Anexo II) se entregó y explicó pormenorizadamente a cada paciente durante su ingreso en el servicio de Obstetricia y se puso a disposición de las mismas un teléfono y un correo electrónico para cualquier rectificación, aclaración o revocación posterior del consentimiento. 3.2. METODOLOGÍA 3.2.1 Variables de estudio Las variables estudiadas en el conjunto de pacientes se agruparon en: variables epidemiológicas y clínicas. Estos parámetros se recogieron mediante un cuestionario (Anexo III) realizado a las pacientes durante su ingreso en el servicio de Obstetricia para ELENA Mª TURRADO SÁNCHEZ 68 finalización del embarazo y comprobadas mediante revisión del historial electrónico de cada una de ellas. 3.2.1.1 Variables epidemiológicas Para el estudio de las variables epidemiológicas se tuvieron en cuenta a todas las pacientes incluidas en el estudio, quedando un tamaño muestral tras aplicar los criterios de inclusión y exclusión anteriormente citados, de 2794 mujeres. 3.2.1.1.1 Edad Se recogió la edad de la mujer al inicio de la gestación de la historia clínica electrónica. 3.2.1.1.2 Índice de masa corporal al inicio de la gestación Mediante un cuestionario se recogió cual era la talla y peso de la mujer al comienzo del embarazo, posteriormente se confirmó este dato mediante revisión de la historia clínica electrónica donde estaba registrada la estatura y el peso en la primera consulta, bien en los centros de atención primaria del área sanitaria o en el hospital en caso de pacientes con indicación de seguimiento hospitalario de la gestación. 3.2.1.1.3 Ganancia ponderal durante la gestación Mediante cuestionario y revisión de la historia clínica electrónica de las gestantes, se calculó la diferencia entre el peso en la primera consulta gestacional y el de la última asistencia previa al parto. 3.2.1.1.4 Tabaquismo Se incluyó en el cuestionario entregado a la paciente un apartado donde indicaba si se había consumido tabaco durante la gestación, independientemente del número de cigarrillos. Se Material y Métodos 69 consideraron “no fumadoras” a todas aquellas pacientes que dejaron de fumar en el momento que conocieron que estaban embarazadas. 3.2.1.1.5 Raza/Etnia Se recogió la raza o etnia de las pacientes mediante cuestionario, clasificándolas en los siguientes grupos: caucásica, negra, árabe, hispana, gitana y asiática. 3.2.1.1.6 Historia obstétrica previa Revisamos en la historia clínica electrónica de las gestantes el número de gestaciones previas a la actual y el desenlace de las mismas, recogiendo número de partos, cesáreas, abortos o ectópicos sufridos con anterioridad. 3.2.1.2 Variables clínicas 3.2.1.2.1 Antecedentes personales Mediante revisión de la historia clínica electrónica y cuestionario a la mujer se recogieron los antecedentes de patología tiroidea (hipo e hipertiroidismo pregestacional), diabetes mellitus, hipertensión arterial (HTA) y otras enfermedades (enfermedad inflamatoria intestinal, esclerosis múltiple…) preexistentes. 3.2.1.2.2 Patologías relacionadas con la gestación Se registró la aparición durante el embarazo de varias patologías: - Alteraciones tiroideas de nueva aparición (hiper o hipotiroidismo) - Hipertensión arterial gestacional definida como tensión arterial superior a 140/90 mmHg de aparición a partir ELENA Mª TURRADO SÁNCHEZ 70 de la semana 20 de gestación y que no se acompaña de otros síntomas como proteinuria. - Preeclampsia, definida como HTA de nueva aparición después de la semana 20 asociada a proteinuria, disfunción orgánica materna clínica o analítica o disfunción útero placentaria. - Diabetes gestacional diagnosticada mediante sobrecarga oral de glucosa de 75 gr. Esta prueba fue realizada a todas las embarazadas sin diagnóstico previo de diabetes entre la semana 24 y 28 de gestación. El día de la prueba y tras ayuno previo de 8- 14 horas se extrae sangre y acto seguido se administra por vía oral 75 g de glucosa en un vehículo acuoso de 250-300 ml en el transcurso de 5 minutos. Posteriormente y con la mujer sentada y sin fumar se toman muestras de sangre venosa tras 1 y 2 horas. Se consideró diagnóstico de DMG el hallazgo de un valor igual o superior a los siguientes valores: basal 92 mg/dl, 1 hora 180 mg/dl o 2 horas 153 mg/dl. Se subdividió a estas pacientes en dos grupos en función del requerimiento o no de insulina para alcanzar los controles glucémicos adecuados. - Otras patologías durante la gestación: en este apartado se recogieron los casos de colestasis gravídica, corioamnionitis… 3.2.1.2.3 Medición de la translucencia nucal Se revisó el informe de la ecografía de primer trimestre de todas las gestantes para registrar el tamaño en mm de la TN. Esta exploración se realizó entre la semana 11+0 y la 13+6 de gestación en la Unidad de Ecografía del Servicio de Obstetricia del Hospital Material y Métodos 71 Clínico Universitario de Santiago y en la Unidad de Ecografía del Hospital Gil Casares dentro del protocolo habitual de exploraciones ecográficas en el embarazo del Servicio de Obstetricia siguiendo los criterios de la Fetal Medicine Foundation. También se registró la longitud cráneo raquis en el momento de la ecografía a efectos de cálculo del percentil de TN según CRL. 3.2.1.2.4 Edad gestacional al nacimiento Se calculó la edad gestacional en días a la que finalizó cada gestación usando la fecha probable de parto que indicaba el informe de la ecografía de primer trimestre. Para el cálculo de la relación entre los parámetros bioquímicos y ecográficos del primer trimestre y el peso fetal al nacimiento, se excluyeron los nacimientos producidos antes de la semana 37+0. 3.2.1.2.5 Peso fetal al nacimiento Mediante revisión de la historia clínica electrónica de las pacientes incluidas en el estudio, se registró el peso al nacimiento en gramos de todos los recién nacidos. 3.2.1.2.6 Sexo fetal - Varón - Mujer 3.2.2 Determinaciones 3.2.2.1 PAPPA Se determinó el valor de PAPPA y MoM PAPPA dentro del protocolo de cribado combinado del primer trimestre (CCPT). La ELENA Mª TURRADO SÁNCHEZ 78 4.1.1 Edad La edad media de las pacientes de la muestra fue de 32,89 años, con un máximo de 47 y un mínimo de 16 años (gráfico 1). Gráfico 2: Distribución según edad de la muestra Número Resultados 79 4.1.2 IMC En cuanto al índice de masa corporal previo a la gestación en las pacientes del estudio, encontramos que la media fue de 24,82 Kg/m2; con un IMC mínimo de 15,81 y máximo de 58,41. Agrupando a las pacientes según su IMC vemos que el 1,7% (48 mujeres) tenían bajo peso (IMC<18) al quedarse embarazadas; el 60,3% pertenecían al grupo de peso normal (IMC ≥ 18 y <25); un 24,7% de la muestra eran pacientes con sobrepeso (IMC ≥ 25 y <30) y tuvimos un 13,3% de pacientes que eran obesas (IMC>30) al inicio de la gestación. (gráfica 2). Por lo tanto, el 38% de nuestras pacientes presenta un peso superior a lo normal en el momento de conseguir la gestación. Gráfico 3: Distribución según IMC BAJO PESO NORMOPESO SOBREPESO OBESIDAD NÚMERO ELENA Mª TURRADO SÁNCHEZ 80 4.1.3 Ganancia ponderal Analizando la variación de peso que tuvieron estas mujeres a lo largo del embarazo encontramos que la media fue una ganancia de peso de 12,8 kg. El mínimo fue una pérdida ponderal de 14 kg y el máximo, una ganancia de 33 Kg. VARIACIÓN PONDERAL Gráfico 4: Variación ponderal durante la gestación NÚMERO Resultados 81 4.1.4 Raza En cuanto a la raza de las pacientes estudiadas, en su gran mayoría (97,6%) pertenecían a la raza caucásica. El resto de razas son muy minoritarias en nuestra población a estudio correspondiendo el 0,7% a raza negra, 0,3% eran mujeres de origen árabe, 1% pacientes hispanoamericanas, 0,2% correspondieron a etnia gitana y sólo 3 pacientes (0,1%) eran de origen asiático. Gráfico 5: Distribución según raza ELENA Mª TURRADO SÁNCHEZ 82 4.1.5 Tabaquismo Estudiando el hábito tabáquico en las pacientes a estudio, encontramos que sólo el 11,6% de nuestras pacientes reconocían haber fumado en el transcurso del embarazo. Gráfico 6: Distribución según tabaquismo Resultados 83 4.1.6 Antecedentes personales Valoramos a continuación, los antecedentes personales de las gestantes. La mayoría de ellas (80,9%) no tenían ningún antecedente personal de interés. El 18,3% tenían 1 patología previa a la gestación y el 0,8%, 2 antecedentes. Analizando las patologías que se encontraron con más frecuencia en nuestra muestra, tuvimos 7 (0,3%) pacientes con diabetes mellitus, 17 pacientes hipertensas pregestacionales (0,6%), 132 mujeres tenían hipotiroidismo (4,9%) y 12 hipertiroidismo (0,4%). Gráfico 7: Antecedentes personales AP NO SI ELENA Mª TURRADO SÁNCHEZ 84 4.1.7 Paridad Cuando evaluamos los antecedentes obstétricos de nuestras pacientes, encontramos que el 46,1% de ellas eran primigestas; 36,7% secundigestas y el 12,7% tercigestas, siendo excepcional (4,8%) que el número de gestaciones previas a la estudiada fuera superior a 3. Nº DE GESTACIÓN Gráfico 8: Número de gestaciones 4.1.8 Patologías obstétricas Estudiamos también las patologías que aparecieron en el curso de la gestación y que podían tener alguna repercusión en el peso fetal. Encontramos que el 79,1% tuvieron una gestación normoevolutiva. El 6,6% de las pacientes fueron diagnosticadas de diabetes gestacional. 45 de ellas (1,6%) requirieron insulina para su tratamiento, mientras que 141 (5%) fueron tratadas con medidas dietéticas y ejercicio físico. El 10,7% de nuestra muestra fue diagnosticada de patología tiroidea en la gestación (298 mujeres), siendo la gran mayoría (10,4%) hipotiroideas y sólo el 0,3 % hipertiroideas. El 1,9% (52) de las NÚMERO DE GESTANTES Resultados 85 pacientes de la muestra presentaron una preeclampsia y el 1,6% (46) tuvieron HTA gestacional sin otros datos de PE. En un 2,2% de las gestantes aparecieron otro tipo de patologías relacionadas con la gestación (colestasis gravídicas, hiperémesis gravdicas…) 4.1.9 Duración de la gestación La edad gestacional media en la que finalizó el embarazo en la muestra a estudio fue de 277,93 días. El mínimo fue de 181 días y el máximo de 293. La mediana en esta muestra fue de 280 días (40 semanas) Tabla 4: EG fin gestación (días) N Válidos 2794 Media 277,93 Mediana 280,00 Mínimo 181 Máximo 293 Gráfico 9: EG fin gestación (días) NÚMERO ELENA Mª TURRADO SÁNCHEZ 86 4.1.10 Sexo fetal En el período que estudiamos la distribución por sexo fetal fue prácticamente del 50%. Nacieron 1329 mujeres (49,8%) y 1338 varones (50,2%). Tabla 5: Distribución según sexo fetal al nacimiento SEXO FETAL y Frecuencia Porcentaje Porcentaje válido Porcentaje acumulado Válidos Mujer 1329 49,8 49,8 49,8 Varón 1338 50,2 50,2 100,0 Total 2667 100,0 100,0 4.1.11 Peso fetal al nacimiento El peso fetal al nacimiento tuvo una media de 3322 gr con un mínimo de 1610 gr y un máximo de 5040 gr. PESO FETAL AL NACIMIENTO Gráfico 10: Distribución del peso al nacimiento NÚMERO Resultados 87 4.1.12 Vía de parto La vía de parto fue un parto espontáneo de vértice en 1719 mujeres (64,5%). Finalizaron mediante parto instrumental 445 embarazos (15,2% ventosas y 1,5% fórceps). En esta muestra el porcentaje de mujeres que fueron sometidas a una cesárea fue del 18,9% (503 pacientes). Gráfico 11: Vía de parto 4.2 RELACIÓN ENTRE PESO FETAL AL NACIMIENTO Y VÍA DE PARTO Se analizó entonces la influencia del peso fetal al nacimiento sobre la vía de parto. Tabla 6: Relación entre peso fetal al nacimiento y vía de parto PESO FETAL AL NACIMIENTO VÍA PARTO BAJO PESO PESO NORMAL MACROSOMÍA PARTO ESPONTÁNEO 171 (63,8%) 1408 (65,8%) 140 (54,1%) INSTRUMENTAL 39 (14,6%) 376 (17,6%) 30 (11,5%) CESÁREA 58(21,6%) 356 (16,6%) 89 (34,4%) PEV VENTOSA FÓRCEPS CESÁREA ELENA Mª TURRADO SÁNCHEZ 94 4.5 NIVELES DE PAPPA SEGÚN EDAD GESTACIONAL A continuación, estudiamos los valores de PAPP-A según el momento de la determinación, excluimos aquellos partos que se produjeron pretérmino (<259 días), por lo que nos quedamos con 2667 muestras. El valor mínimo obtenido fue de 0,32 mUI/mL y el máximo 33,5 mUI/mL, con una media de 4,25 mUI/mL y una mediana de 3,41 mUI/mL. Figura 7: Distribución y f. densidad PAPP-A Realizamos también el percentilado de la PAPP-A según la edad gestacional en la que fue realizada la determinación. Para ello ajustamos un modelo de regresión no lineal: Resultados 95 Figura 8: Percentilado de PAPP-A según edad gestacional en el momento de la extracción A partir de este percentilado establecimos 3 grupos:  PAPP-A BAJA: valor de PAPP-A por debajo del p5 para su EG  PAPP-A NORMAL: valor de PAPP-A entre el p5 y el 95 para su EG  PAPP-A ALTA: valor de PAPP-A por encima del p95 para su EG Tabla 11: Clasificación en grupos según valor de PAPP-A GRUPOS N.º CASOS PAPP-A BAJA 188 (5,15%) PAPP-A NORMAL 2288 (89,59%) PAPP-A ALTA 191 (5,27%) ELENA Mª TURRADO SÁNCHEZ 96 Se obtuvo el zscore de la PAPP-A (zPAPP-A) según la EG. Los niveles séricos de PAPP-A fueron convertidos a valores de múltiplos de la mediana (MoM), mediante la corrección por edad gestacional, etnicidad, hábito tabáquico, peso materno y forma de concepción, usando Automated chemiluminescent immunometric assay (IMMULITE2000® Siemens). El valor mínimo de MoM PAPP-A en nuestra población fue 0,14 y el máximo 8,55, la media fue 1,04. También establecimos 3 grupos de pacientes según el valor de la MoM PAPP-A: Tabla 12: Clasificación en grupos según valor de MoM PAPP-A GRUPOS N.º CASOS MoM PAPP-A BAJA 179 (4,78%) MoM PAPP-A NORMAL 2303 (90,19%) MoM PAPP-A ALTA 185(5,03%) Resultados 97 Tabla 13: Percentilado de PAPPA según EG en el momento de la extracción EGPrueba p5 p25 p50 p75 p95 60 0,165 0,296 0,445 0,669 1,202 61 0,176 0,316 0,476 0,715 1,286 62 0,188 0,338 0,509 0,765 1,375 63 0,201 0,362 0,544 0,818 1,471 64 0,215 0,387 0,582 0,875 1,573 65 0,230 0,414 0,622 0,936 1,683 66 0,246 0,443 0,666 1,001 1,800 67 0,263 0,474 0,712 1,071 1,925 68 0,282 0,507 0,762 1,145 2,059 69 0,301 0,542 0,815 1,225 2,202 70 0,322 0,580 0,871 1,310 2,355 71 0,345 0,620 0,932 1,401 2,519 72 0,369 0,663 0,997 1,499 2,694 73 0,394 0,709 1,066 1,603 2,882 74 0,422 0,758 1,140 1,714 3,082 75 0,451 0,811 1,220 1,834 3,296 76 0,483 0,868 1,304 1,961 3,526 77 0,516 0,928 1,395 2,098 3,771 78 0,552 0,993 1,492 2,243 4,033 79 0,590 1,062 1,596 2,399 4,314 80 0,632 1,135 1,707 2,566 4,614 81 0,675 1,214 1,826 2,745 4,935 82 0,722 1,299 1,953 2,936 5,278 83 0,773 1,389 2,089 3,140 5,646 84 0,827 1,486 2,234 3,359 6,038 85 0,884 1,589 2,389 3,592 6,458 86 0,946 1,700 2,556 3,842 6,908 87 1,011 1,818 2,733 4,110 7,388 88 1,082 1,945 2,924 4,395 7,902 89 1,157 2,080 3,127 4,701 8,452 90 1,237 2,225 3,345 5,028 9,040 91 1,323 2,379 3,577 5,378 9,669 92 1,416 2,545 3,826 5,752 10,342 93 1,514 2,722 4,092 6,153 11,061 94 1,619 2,911 4,377 6,581 11,831 95 1,732 3,114 4,682 7,038 12,654 96 1,853 3,331 5,007 7,528 13,534 97 1,981 3,562 5,356 8,052 14,476 ELENA Mª TURRADO SÁNCHEZ 98 4.6. NIVELES DE F-HCG SEGÚN EDAD GESTACIONAL Para analizar los valores de fβ-hCG según la edad gestacional también aquellos que nacieron pretérmino (N=2492). El valor mínimo fue de 0,66 mUI/mL y el máximo 425 mUI/mL con una media y una mediana de 42,5 y 34 respectivamente. Figura 9: Distribución y f. densidad BhCG Los niveles de fβ-hCG son muy variables y no se relacionan de manera adecuada con la edad gestacional ya que existen tramos para los que la edad gestacional en el momento de la prueba no tiene efecto sobre la fβ-hCG (aproximadamente entre los días 70 y 84, y entre 89 y 94): Resultados 99 Figura 10: Relación entre nivel de B-hCG y edad gestacional en el momento de la extracción Debido a la variabilidad en los valores de la fβ-hCG en el embarazo, su distribución en percentiles según edad gestacional no es adecuada. Los valores de fβ-hCG se convirtieron en MoM β-hCG con valores desde 0,15 a 83 con una media de 1,265 y una mediana de 0,96. Esta variable la dividimos en tres grupos:  MoM β-hCG BAJA: por debajo del p5  MoM β-hCG NORMAL: entre el p5 y el p95  MoM β-hCG ALTA: por encima del p95 ELENA Mª TURRADO SÁNCHEZ 100 Tabla 14: Clasificación en grupos según valor de MoM B-hCG GRUPOS N.º CASOS MoM β-hCG BAJA 129 (4,82%) MoM β-hCG NORMAL 2404 (90,17%) MoM β-hCG ALTA 134 (5,02%) 3.7. VALORACIÓN DE LA TRANSLUCENCIA NUCAL (TN) SEGÚN LA LONGITUD CRÁNEO RAQUIS (CRL) Para realizar el percentilado del TN, nos quedamos con aquellos individuos que tienen la medición tanto de TN como del tamaño, que no sean pretérmino y cuyo CRL estuviera entre 45 y 84 mm en el momento de la ecografía; en total 2667. El valor medio de la TN en nuestra muestra fue de 1,2 mm, con un mínimo de 0,2 y un máximo de 3,7 mm. Figura 11: Distribución y f. densidad TN Resultados 101 Para obtener el percentilado, ajustamos un modelo de regresión no lineal: TN ~ pb(LCRTN), donde pb denota la función de suavizado, utilizando la distribución Box-Cox Normal (o Box-Cox Cole and Green) para modelar la variable TN. Así obtuvimos el percentilado de la TN según CRL en nuestra población: Tabla 15: Percentilado de TN según EG Size p5 p25 p50 p75 p95 45 0,554 0,793 0,990 1,213 1,584 46 0,566 0,810 1,011 1,239 1,618 47 0,577 0,826 1,031 1,264 1,650 48 0,589 0,842 1,052 1,289 1,683 49 0,600 0,859 1,072 1,314 1,716 50 0,612 0,875 1,093 1,339 1,749 51 0,623 0,892 1,113 1,364 1,781 52 0,635 0,908 1,133 1,389 1,814 53 0,646 0,924 1,154 1,414 1,846 54 0,657 0,940 1,174 1,439 1,879 55 0,668 0,956 1,194 1,463 1,911 56 0,679 0,972 1,213 1,488 1,942 57 0,690 0,987 1,233 1,511 1,973 58 0,701 1,002 1,251 1,534 2,002 59 0,711 1,017 1,269 1,556 2,031 60 0,720 1,030 1,286 1,577 2,059 61 0,730 1,044 1,303 1,597 2,086 62 0,739 1,057 1,319 1,617 2,111 63 0,747 1,069 1,334 1,636 2,136 64 0,755 1,081 1,349 1,654 2,159 65 0,763 1,091 1,362 1,670 2,180 66 0,769 1,101 1,374 1,684 2,199 67 0,775 1,109 1,384 1,697 2,216 68 0,780 1,116 1,393 1,708 2,230 69 0,784 1,122 1,401 1,717 2,242 70 0,788 1,127 1,407 1,724 2,251 71 0,791 1,131 1,412 1,731 2,260 72 0,793 1,135 1,417 1,737 2,267 ELENA Mª TURRADO SÁNCHEZ 102 Size p5 p25 p50 p75 p95 73 0,796 1,138 1,421 1,742 2,275 74 0,798 1,142 1,426 1,748 2,282 75 0,801 1,146 1,430 1,753 2,289 76 0,804 1,150 1,435 1,759 2,297 77 0,807 1,154 1,440 1,766 2,305 78 0,810 1,158 1,446 1,772 2,314 79 0,813 1,163 1,451 1,779 2,323 80 0,816 1,167 1,457 1,786 2,332 81 0,819 1,172 1,463 1,793 2,341 82 0,822 1,176 1,469 1,800 2,351 83 0,826 1,181 1,474 1,807 2,360 84 0,829 1,186 1,480 1,815 2,369 Gráfico 12: TN según CRL Resultados 103 Los valores de TN según CRL los dividimos en 3 grupos:  Valores de TN por debajo del percentil 5%: “bajo”  Valores de TN entre el percentil 5% y el 95%: “normal”  Valores de TN por encima del percentil 95%: “alto” Resumen de la variable: Tabla 16: Clasificación en grupos según TN TN Bajo 113 (4,21%) Normal 2436 (91,36%) Alto 118 (4,43%) 4. 8 VARIABLES QUE INFLUYEN EN EL PESO FETAL AL NACIMIENTO Se estudió la relación entre las características de las gestantes y el peso fetal de los recién nacidos, poniendo especial interés en aquellas que influyen de forma significativa sobre el peso fetal. 4.8.1 IMC materno El índice de masa corporal de la gestante al inicio del embarazo influye de forma significativa en el peso fetal al nacimiento (p 0,00). Así observamos que las mujeres con IMC<18, tienen mayor riesgo de tener un recién nacido con bajo peso al nacimiento (26,1% vs 11%) mientras que las mujeres obesas tienen una mayor proporción de fetos >p90 respecto a las que tienen un IMC normal (13,2% vs 6,8%). ELENA Mª TURRADO SÁNCHEZ 110 Figura 13: Efecto de zPAPPA sobre gPF Sin embargo, esta relación no es estadísticamente significativa cuando comparamos recién nacidos de peso normal y macrosómicos. Cuando usamos los grupos de MoM PAPP-A (<p5, p5-95 y >p95) y analizamos su relación con el peso al nacimiento según edad gestacional y sexo fetal comprobamos que hay diferencias significativas entre los tres grupos; las diferencias son especialmente significativas entre el grupo con MoM PAPP-A <p5 y el normal (p0,00003) y entre el MoM PAPP-A <p5 y >p95 (p0,0000001): Resultados 111 Figura 14: Boxplot para zPF según grupos de MoMPAPP-A Observamos también que la probabilidad de tener un recién nacido con bajo peso disminuye a medida que aumenta la MoM PAPP-A de forma estadísticamente significativa (p=8,9x10-7) Figura 15: Efecto de MoMPAPPA sobre gPF ELENA Mª TURRADO SÁNCHEZ 112 Nuevamente, esta relación no es significativa para predecir la posibilidad de macrosomía. Para analizar la relación entre la MoM PAPPA y el peso fetal al nacimiento dividimos esta variable en 4 grupos: MoM PAPPA muy baja (<p2, corresponde a 0,3), baja (p2-p10, entre 0,3 -0,44), normal (p10-p90, entre 0,44-1,56) y alta (>p90, >1,56). Tabla 25: Distribución en grupos según nivel de MoM PAPP-A MoMPAPP-A Muy bajo 95 (2,01%) Bajo 226 (7,28%) Normal 2052 (80,70%) Alto 294 (10,01%) Relacionamos esta nueva variable con los grupos de peso fetal al nacimiento: Tabla 26: Relación entre grupos de MoMPAPPA y grupos de peso fetal al nacimiento gPF gMoMPAPPA Bajo_peso Normo_peso Sobrepeso TOTAL Muy bajo 35 (23,81%) 57 (73,81%) 26 (2,38%) 118 Bajo 53 (14,81%) 175 (78,84%) 37 (6,35%) 265 Normal 220 (10,25%) 1537 (79,82%) 213 (9,93%) 1970 Alto 39(5,88%) 233 (86,97%) 42 (7,14%) 314 Las diferencias observadas fueron estadísticamente significativas. La OR para tener un recién nacido de bajo peso en las mujeres con MoM PAPPA muy baja fue de 2,74 (IC 95% 1,32-5,6), con MoM PAPPA baja 1,52 (IC 0,99-2,33) y con MoMPAPPA alta 0,53 (IC95% 0,29-0,94). Resultados 113 Cuando valoramos la relación entre los grupos de MoM PAPPA y el peso fetal alto (>p90), no encontramos que la relación fuera estadísticamente significativa. Figura 16: Efecto de MoM PAPPA sobre el grupo sobrepeso En la Figura podemos observar que el efecto de MoMPAPP-A sobre el grupo (sobrepeso Vs normopeso) es lineal y creciente hasta valores en torno a 1,25, y que a partir de ese punto deja de tener efecto. Es decir: para valores de MoMPAPP-A inferiores a ~1,25, a mayor MoMPAPP-A mayor probabilidad de pertenecer al grupo de sobrepeso, mientras que para valores superiores a 1,25 el MoMPAPP- A no tiene efecto sobre dicha probabilidad. Utilizando pues valores de MoMPAPP-A inferiores a 1,25 (con nuevos tamaños muestrales: 1485 en el grupo normal, y 167 en el grupo sobrepeso), existiría una relación estadísticamente significativa entre los valores de MoM PAPP-A y la probabilidad de tener un recién nacido macrosómico (p 0,0081) ELENA Mª TURRADO SÁNCHEZ 114 El valor estimado para MoMPAPPA es positivo y estadísticamente significativo, con lo que la probabilidad de tener sobrepeso frente a tener peso normal aumenta al aumentar el valor de MoMPAPPA, para valores de MoMPAPPA inferiores a 1,25. Figura 17: Efecto de MoM PAPPA (valores <1,25) sobre macrosomía fetal 4.8.7 Relación entre fβ-hCG y peso fetal al nacimiento Los valores de MoM fβ-hCG no parecen tener relación con el peso fetal al nacimiento ajustados por edad gestacional y Sexo (zPF). Resultados 115 Figura 18: Relación entre MoM B-hCG y zPF Esta variable tiene valores extremos que distorsionan mucho los resultados como vemos en el siguiente gráfico: ELENA Mª TURRADO SÁNCHEZ 116 Gráfico 14: Relación entre valores de B-hCG y zPF Si eliminamos los valores atípicos y nos quedásemos solo con MoM fβ-hCG <1 (N:1312) nos encontramos que hay una relación lineal y estadísticamente significativa (p<0,001) entre MoM fβ-hCG y peso fetal al nacimiento. Resultados 117 Gráfico 15: Relación entre MoM fβ-hCG y peso fetal al nacimiento (sin valores atípicos) Para analizar la relación entre MoM fβ-hCG y el peso fetal al nacimiento, también dividimos esta variable en grupos:  Valores de MoMBhCG por debajo del percentil 2% (0,29): “muy_bajo”  Valores de MoMBhCG entre el percentil 2% (0,29) y el 10% (0,45): “bajo”  Valores de MoMBhCG entre el percentil 10% (0,45) y el 90% (1,89): “normal”  Valores de MoMBhCG por encima del percentil 90% (1,89): “alto” ELENA Mª TURRADO SÁNCHEZ 118 Tabla 27: Relación entre grupos de MoM fβ-hCG y peso fetal al nacimiento. gPF gMoMBhCG Bajo_peso Normo_peso Sobrepeso TOTAL Muy bajo 28 (7,5%) 58 (82,5%) 29 (10%) 115 Bajo 51 (14,13%) 171 (79,35%) 37 (6,52%) 259 Normal 212 (9,8%) 1558 (80,3%) 214 (9,9%) 1984 Alto 48 (9,83%) 212 (79,91%) 49 (10,26%) 309 Cuando dividimos esta variable en grupos y la relacionamos con los grupos de peso fetal, las diferencias no son estadísticamente significativas (p=0,06) Figura 19: Boxplot zPF según MoM fβ-hCG 4.8.8 Relación entre translucencia nucal y peso fetal al nacimiento Cuando estudiamos la relación entre la TN ajustada por el CRL fetal en el momento de la medición (zTN) con el peso fetal al nacimiento ajustado por edad gestacional y sexo, no encontramos que exista una relación estadísticamente significativa (p=0,23) Resultados 119 Gráfica 16: Relación entre zTN y zPF Para estudiar esta relación, también la dividimos en grupos:  Valores de TN por debajo del percentil 5%: “bajo”  Valores de TN entre el percentil 5% y el 95%: “normal”  Valores de TN por encima del percentil 95%: “alto Tabla 28: Relación entre grupos de TN y grupos de PF gPF gTN Bajo_peso Normo_peso Sobrepeso Muy bajo 5 (1,87%) 38 (1,78%) 5 (1,94%) Bajo 17 (6,37%) 181 (8,42%) 23 (8,91%) Normal 227 (84,64%) 1725 (80,67%) 202 (77,91%) Alto 19 (7,12%) 196 (9,13%) 29 (11,24%) TOTAL 268 2140 259 ELENA Mª TURRADO SÁNCHEZ 126 adiposidad en la descendencia. En consonancia con los trabajos existentes al respecto 117 , en nuestra población encontramos una clara relación entre IMC pregestacional y ganancia ponderal durante el embarazo y peso fetal al nacimiento. En nuestra casuística, la probabilidad de tener un recién nacido macrosómico en mujeres obesas es de un 13,2% mientras que esta probabilidad es del 6,8% en mujeres con normopeso. En el extremo contrario, encontramos que las mujeres con IMC<18 tienen un 26,1% de probabilidades de dar a luz un recién nacido con peso inferior al p10; esta probabilidad se sitúa en el 11% en mujeres con IMC normal. Además, observamos una relación lineal y creciente entre ganancia ponderal en el embarazo y peso fetal al nacimiento. Esto nos proporciona en la consulta pregestacional, argumentos para aconsejar un buen control del peso corporal previo y durante la gestación, con el objetivo de evitar alteraciones en el crecimiento fetal que puedan conllevar eventos adversos tanto durante la gestación como en la vida adulta. Asimismo, también encontramos una clara relación entre el tabaquismo y el peso fetal. En nuestra casuística, las mujeres fumadoras tenían un riesgo relativo de 2,17 de tener un recién nacido con peso <p10 para su edad gestacional. Múltiples trabajos han demostrado que el tabaquismo materno durante el embarazo puede disminuir el peso fetal, incrementando el riesgo de bajo peso al nacimiento y parto pretérmino, mostrando asociación tanto con la dosis como con el tiempo de exposición 118 , 119 . Se han sugerido varios mecanismos para explicar por qué el tabaco afecta al crecimiento intrauterino. El monóxido de carbono (CO) tiene una gran afinidad por la hemoglobina y a medida que aumentan los niveles de carboxihemoglobina en las arterias umbilicales, se inhibe la llegada de oxígeno a las células lo que conlleva un estado de hipoxia. Además, los índices de resistencia de las arterias uterinas y umbilicales aumentan a medida que aumenta la exposición al tabaco, de una forma Discusión 127 dosis dependiente. El bajo peso puede ser el efecto de este aumento de resistencias con la consecuente disminución en el aporte sanguíneo y de oxígeno al feto 120 . La presencia de diabetes mellitus en la madre se relaciona con múltiples eventos adversos en el embarazo, tanto en la madre como en el feto. En nuestra población a estudio el porcentaje de mujeres diabéticas antes de la gestación es pequeño (0,3%). Sin embargo, se observa una clara influencia de esta patología sobre el peso fetal. El 57,1% de las mujeres diagnosticadas de diabetes pregestacional tuvieron recién nacidos con peso superior al p90 para su edad gestacional. Estas cifras concuerdan con las de un estudio prospectivo que incluyó a 340 gestantes con DM tipo 1, donde se observó una frecuencia de fetos GEG (>p90) del 41% y fetos macrosómicos (>4000 gr) del 18% 121 . También observamos un incremento leve de fetos con retraso de crecimiento respecto a las mujeres sanas (10% vs 14,3%). El riesgo de retraso de crecimiento parece ser mayor en aquellas diabéticas que tienen vasculopatía asociada. En conclusión, sólo el 28,6% de las mujeres con diabetes mellitus tuvieron un recién nacido con normopeso, a pesar de someterse al control estricto tanto a nivel de endocrinología como por parte de obstetricia. La hipertensión pregestacional se ha relacionado con un aumento de los fetos con retraso de crecimiento. En comparación con las gestantes normotensas, las gestantes con HTA crónica presentan un incremento del riesgo de bajo peso al nacimiento (OR 2,7), parto pretérmino (OR 2,7), ingreso en UCIN (OR 3,2) y muerte perinatal (OR 4,2) 122 . Sin embargo, según nuestros datos, las diferencias en cuanto al peso fetal en estas mujeres en comparación con el grupo de normotensas no fueron estadísticamente significativas (p 0,853). Si bien es cierto que el porcentaje de mujeres con esta patología sólo representa el 0,6% de la casuística. ELENA Mª TURRADO SÁNCHEZ 128 Por lo tanto, el estado nutricional de la madre, su ganancia ponderal, así como las patologías previas como la diabetes, la hipertensión o los hábitos tóxicos como el tabaquismo van a influir de forma importante sobre el peso fetal al nacimiento. 5.2 PATOLOGÍAS OBSTÉTRICAS Y PESO FETAL AL NACIMIENTO Según la guía de asistencia práctica de la SEGO sobre diabetes mellitus y embarazo, hasta un 12% de las embarazadas presentarán diabetes mellitus gestacional en el transcurso del embarazo, dependiendo de la estrategia de cribado utilizada. 123 En nuestra casuística, el método que usamos fue el diagnóstico en un solo paso mediante sobrecarga oral de glucosa de 75g a todas las gestantes en la semana 24-28 sin diagnóstico previo de diabetes. Obtuvimos en esta muestra un 6,6% de mujeres diagnosticadas de diabetes mellitus gestacional. El 24,19% de las mujeres diagnosticadas de DMG requirieron insulinización para el adecuado control de glucemias y es en este grupo donde observamos más fetos con peso >p90 al nacimiento. El porcentaje de fetos con crecimiento excesivo en este grupo de pacientes fue del 26,2%, presentando diferencias estadísticamente significativas respecto a las mujeres no diabéticas (p<0,001). Asimismo, se observó también en este grupo de pacientes insulinizadas un descenso estadísticamente significativo de los fetos con peso al nacimiento <p10 (2,4% vs 10,2% en gestantes no diabéticas). Cuando analizamos el grupo de gestantes con diabetes mellitus gestacional que no requirieron insulinización, también observamos un aumento de fetos >p90 (15,9% vs 9,4%) y una disminución de los fetos con bajo peso (9,1% vs 10,1%), si bien, las diferencias en este grupo de DMG que no requieren insulina no resultaron estadísticamente significativas. Este hallazgo nos hace Discusión 129 suponer que, a mayor gravedad de la diabetes, mayor repercusión tendrá sobre el peso fetal al nacimiento. La preeclampsia es una patología multisistémica caracterizada por la aparición de hipertensión y proteinuria en la segunda mitad de la gestación que asocia una importante morbi-mortalidad tanto materna como fetal. Esta patología se caracteriza por una disminución del flujo sanguíneo uteroplacentario por lo que, desde hace años, es un factor de riesgo importante de retraso de crecimiento intrauterino y representa la causa más frecuente de CIR en los fetos cromosómicamente normales. Aunque la causa exacta continúa siendo desconocida, se cree que el origen de la preeclampsia está en una inadecuada transformación de las arterias espirales en el inicio de la gestación. Como resultado, la perfusión del espacio intervelloso se reduce o se hace irregular, lo que provoca que la placenta produzca y libere factores vasoactivos a la circulación materna y contribuya a una respuesta inflamatorio exagerada y a una disfunción de las células endoteliales de la madre. 124 Por estos motivos, se asume de forma general que la preeclampsia está asociada a CIR. De hecho, múltiples estudios epidemiológicos confirman que las mujeres con preeclampsia tienen mayor riesgo de tener recién nacidos con peso inferir al percentil 10. En nuestra casuística, las mujeres diagnosticadas de preeclampsia tuvieron un riesgo relativo de tener un recién nacido con peso <p10 del 2,3 (23,3% vs 9,8%), estas diferencias fueron estadísticamente significativas. Curiosamente, algunos estudios también revelan que las mujeres con preeclampsia tienen una tasa mayor de fetos grandes para edad gestacional al nacimiento que las gestantes normotensas, y esta asociación es más significativa cuando la preeclampsia debuta de forma tardía en la gestación 125 - 126 . Rasmussen e Irgens analizaron 670000 embarazos del Registro Médico de Nacimientos de Noruega entre 1967 y 1998 y encontró que ELENA Mª TURRADO SÁNCHEZ 130 las tasas de recién nacidos con peso al nacimiento por encima del percentil 90 y 97,5 eran ligeramente pero significativamente más elevados (OR 1,1-1,5) en mujeres con preeclampsia tardía (definida como aquella que se presenta con 37 semanas o más) que las mujeres con nacimientos a término sin preeclampsia. Estos hallazgos concuerdan con nuestros resultados, ya que encontramos que en las mujeres con preeclampsia el porcentaje de recién nacidos macrosómicos fue ligeramente mayor que en las que no desarrollaron esta complicación en el embarazo (9,7 vs 11,6%). Estos hallazgos pueden deberse a otros factores de confusión como el sobrepeso u obesidad materna, el incremento de peso excesivo en la gestación o la diabetes mellitus gestacional que pueden asociarse tanto a un incremento del riesgo de preeclampsia como a un aumento del peso fetal al nacimiento. Como conclusión, las patologías que se desarrollan en el embarazo y de forma especialmente destacada, la diabetes gestacional que requiere tratamiento con insulina pueden modificar el peso fetal. En la preeclampsia nos encontramos mayor tasa de desviaciones del peso normal tanto por defecto (CIR en relación a preeclampsia precoz) como por exceso (macrosomía en relación a preeclampsia tardía). 5.3 PAPP-A Y PESO FETAL AL NACIMIENTO Cuando se examinan embriones humanos en el primer trimestre no se ha conseguido mostrar una comunicación directa entre el espacio intervelloso y los vasos maternos. Se ha sugerido que la nutrición al comienzo del primer trimestre es histiotrópica, originándose en la secreción de las glándulas deciduales. A mitad del primer trimestre se sustituye por un fluido de similar composición que proviene del plasma materno y al final del mismo por sangre materna completa. Se ha propuesto que este mecanismo protege al embrión en Discusión 131 desarrollo de los radicales libres 127 . Este proceso de placentación explica que la nutrición fetal en primer trimestre se lleva a cabo por diferentes medios que en el resto del embarazo. Este hecho proporciona una base racional por la que analizar diversos factores presentes en el primer trimestre como predictores del peso fetal. Varios estudios se han centrado en la PAPP-A simplemente por la razón práctica de tenerla disponible dentro del despistaje del síndrome de Down. Sin embargo, la PAPP-A forma parte del sistema que controla las insuline like growth factors (IGF) en el trofoblasto. La PAPP-A es una proteasa para la proteína fijadora del IGF (IGFBP) por lo que tiene un papel clave modulando la actividad de las IGF. Debido a que la PAPP-A destruye a la IGFBP, bajos niveles de PAPP- A se relacionan con elevación de los niveles de IGFBP y, por lo tanto, reducción de los niveles de IGF libre. Los IGFs tienen un papel clave en el crecimiento fetal y controlan el consumo de glucosa y aminoácidos en el trofoblasto 128 . Por lo tanto, la asociación entre PAPP-A y crecimiento fetal es biológicamente plausible. Desde el año 1981 podemos encontrar múltiples publicaciones que relacionan las variaciones en los niveles de la PAPP-A con complicaciones fetales. Así, la primera de ellas que asocia los niveles bajos de PAPP-A con los estados hipertensivos de la gestación se debe a Toopk et al 129 . En la actualidad, esta relación es una realidad clínica, empleada en muchos hospitales en el protocolo de predicción de la preeclampsia cuando los valores de la PAPP-A son inferiores a 0,4 múltiplos de la mediana (MoM). Existen en la literatura, incontables publicaciones que relacionan los marcadores analíticos y ecográficos del primer trimestre de embarazo y acontecimientos adversos durante la gestación. En 2004 se publica el estudio FASTER 130 donde se recogen datos de 34271 gestaciones. En este trabajo los niveles de PAPP-A por debajo del p5 se relacionan con aborto, CIR, preeclampsia, hipertensión gestacional, ELENA Mª TURRADO SÁNCHEZ 132 parto pretérmino, muerte intrauterina, rotura prematura de membranas pretérmino y desprendimiento de placenta normalmente inserta 131 . Artículos posteriores encuentran una relación directa y positiva entre los niveles de PAPP-A en primer trimestre y las mediciones ecográficas de la longitud del fémur (LF) y circunferencia abdominal (CA) en el segundo trimestre 132 . En nuestro estudio la OR para tener un recién nacido de bajo peso en las mujeres con MoM PAPPA muy baja fue de 2,74 (IC 95% 1,32-5,6), con MoM PAPPA baja 1,52 (IC 0,99-2,33) y con MoMPAPPA alta 0,53 (IC95% 0,29-0,94). Estos datos apuntan a que la PAPP-A puede ser predictor del peso fetal al nacimiento ya que el riesgo de tener un feto con peso por debajo del p10 disminuye a medida que aumenta el valor de MoM PAPP-A. En un metaanálisis publicado sobre este tema que incluyó 32 estudios con 175240 gestaciones, se concluye que la PAPP-A <p5 se relaciona de forma moderada con eventos adversos en la gestación y si consideramos <p1 esta relación pasa a ser fuerte. Sin embargo, los valores predictivos son bajos, por lo que la mayoría de mujeres que tienen PAPP-A baja tendrán una gestación normal y la mayoría de mujeres que tienen eventos adversos (feto muerto intraútero, DPPNI, CIR…) tendrn PAPP-A en niveles considerados normales 133 . Este resultado es acorde al reflejado en nuestra población, ya que, aunque el hecho de presentar una MoM PAPP-A en niveles muy bajos (por debajo de 0,3) puede llegar a casi triplicar la probabilidad de tener un feto con bajo peso para edad gestacional, la mayoría de mujeres con MoM PAPP-A por debajo de este nivel dieron a luz a niños con peso entre p10 y p90 y, por lo tanto, considerados de peso normal. La relación entre PAPP-A aumentada y macrosomía también aparece reflejada en la literatura114. En un estudio que incluyó 1371 casos encuentran que cuando la PAPP-A es >p90 la OR ajustada para Discusión 133 macrosomía es de 2,9 134 . Un estudio español que incluye a 121 gestantes encuentra que los valores de PAPP-A expresados en MoM se comportan como un predictor independiente de macrosomía fetal, sin estar influidos por factores maternos o parámetros ecográficos fetales precoces, de tal forma que un valor de MoM PAPP-A por encima de 1.89 puede predecir la macrosomía fetal con una especificidad superior al 80%94. Sin embargo, esta relación no se observa en la mayoría de grandes estudios. El estudio FASTER encuentra relación entre macrosomía y PAPP-A  p 95 pero no de forma estadísticamente significativa. Afirman que existe una relación negativa entre los bajos niveles de PAPP-A y el riesgo de macrosomía. En nuestra casuística, el hecho de que la PAPP-A esté en niveles >1,56 (>p90) parece actuar como protector de la aparición de bajo peso fetal, ya que, en este grupo de pacientes, con MoM PAPP-A alta solo un 5,88% de los recién nacidos presentaron bajo peso, a diferencia de las pacientes con MoM PAPP-A muy baja (23,81%), baja (14,81%) y normal (10,25%). Además, al igual que en el estudio FASTER, las mujeres con valores muy bajos de MoM PAPP-A en el primer trimestre (<0,3) presentan una probabilidad muy baja de tener un recién nacido macrosómico (2,38%vs 9,93% cuando el valor de MoM PAPP-A es normal). Como ya se ha comentado, Lawrence et al. demostraron la actividad proteasa del IGF unido a la proteína-4 (IGFBP-4): cuando los IGF están unidos a la BP-4, no pueden interaccionar con su receptor de superficie. Sin embargo, cuando la PAPP-A fragmenta dicho complejo, los IGF se liberan, permitiendo su unión con los receptores celulares. Los IGF promueven localmente la mitosis y la diferenciación celular y son de especial relevancia tanto en la embriogénesis como en la regulación del crecimiento fetal y placentario. Al actuar liberando IGF, la PAPP-A se comporta como modulador del crecimiento y proliferación celular. ELENA Mª TURRADO SÁNCHEZ 134 Este mecanismo de acción explica la relación de los niveles bajos de PAPP-A con el retraso de crecimiento intraútero y lógicamente es capaz de justificar por qué niveles elevados de PAPP- A se relacionan con fetos macrosómicos, aunque la literatura al respecto para confirmar este último punto sea contradictoria. En este trabajo obtuvimos que la probabilidad de tener un recién nacido con sobrepeso aumentaba a medida que se incrementaba el valor de MoM PAPP-A de forma lineal y creciente hasta valores en torno a 1,25, y que a partir de ese punto dejaba de observarse esta tendencia. Es decir: para valores de MoM PAPP-A inferiores a ~1,25, a mayor MoM PAPP-A mayor probabilidad de pertenecer al grupo de sobrepeso, mientras que para valores superiores a 1,25 el MoM PAPP- A no tiene efecto sobre dicha probabilidad. Utilizando pues valores de MoM PAPP-A inferiores a 1,25, existiría una relación estadísticamente significativa entre los valores de MoM PAPP-A y la probabilidad de tener un recién nacido macrosómico (p 0,0081) El valor estimado para MoM PAPPA es positivo y estadísticamente significativo, con lo que la probabilidad de tener sobrepeso frente a tener peso normal aumenta al aumentar el valor de MoM PAPPA, para valores de MoM PAPPA inferiores a 1,25 pero no para valores superiores a esta cifra, lo cual clínicamente resta importancia a la posible predicción de macrosomía a través de este parámetro. Así pues, los valores extremos de la MoM PAPPA pueden actuar como predictores precoces de alteraciones del crecimiento fetal. Sobre todo, sería importante según estos resultados prestar especial atención a aquellas gestantes que presentan en primer trimestre valores de MoM PAPPA inferiores a 0,3 ya que el riesgo de que presenten un crecimiento fetal por debajo del p10 es casi el triple que aquellas que Discusión 135 presentan un valor de MoM PAPPA normal en el cribado combinado del primer trimestre. 5.4 FΒ-HCG Y PESO FETAL AL NACIMIENTO Desde hace algunas décadas, se ha investigado la relación entre las cifras de fβ-hCG y resultados adversos en la gestación. Algunos de estos estudios encontraron que las pacientes con cifras bajas de esta hormona en el primer trimestre tenían más probabilidades de sufrir abortos espontáneos, muerte fetal intraútero, retraso de crecimiento intrauterino, parto pretérmino, bajo peso al nacimiento y Apgar más bajos. Los resultados de los estudios que han investigado la relación entre la fβ-hCG y el crecimiento fetal han resultado poco concluyentes. Morssink et al. realizaron un estudio de casos y controles comparando 73 embarazos con recién nacidos pequeños para edad gestacional, 87 gestaciones con parto pretérmino y 292 controles normales. No encontraron asociación de los niveles de fβ-hCG con la restricción de crecimiento ni con el parto pretérmino 135 . Krantz et al., en otro estudio con 8000 pacientes, encontraron que los niveles de fβ-hCG extremadamente bajos (< percentil 1) estaban asociados con un riesgo relativo de CIR de 2,7 pero el efecto no era significativo tras el ajuste por la PAPP-A. 136 Otros estudios encuentran que los niveles de fβhCG tienen una correlación negativa con la longitud del fémur y la circunferencia abdominal en el segundo trimestre. 137 Existe cierta contradicción en la literatura revisada acerca de esta relación entre fβhCG y el peso fetal. Una posible explicación para esta discrepancia es la edad gestacional a la que se determina esta hormona. Los niveles de fβ-hCG aumentan hasta la semana 10 de gestación y después disminuyen, alcanzando una meseta en torno a la semana 20. Aquellos estudios en los que la fβ-hCG se determinó a edades gestacionales ELENA Mª TURRADO SÁNCHEZ 142 mujeres y 50,2% varones. El peso medio de los recién nacidos fue de 3322 gramos. El 64,5% de los nacimientos fueron partos espontáneos. Hubo un 18,9% de cesáreas y 16,7% de partos instrumentales. Influyeron de forma significativa sobre la vía de parto el peso fetal y el IMC materno. 4. Variables epidemiológicas que influyen en el peso fetal al nacimiento: encontramos relación con el peso fetal al nacimiento del IMC materno al comienzo de la gestación, así como con la ganancia ponderal durante la misma. El tabaquismo duplica el riesgo de tener un recién nacido de bajo peso. La presencia de diabetes mellitus supone un factor de riesgo importante de presentar macrosomía fetal (57,1%). 5. Patologías obstétricas que influyen en el peso fetal al nacimiento: La diabetes gestacional es un factor de riesgo de macrosomía, sobre todo en las mujeres que requieren tratamiento con insulina (26,2% de fetos macrosómicos). La hipertensión gestacional y la preeclampsia aumentan el riesgo de crecimiento restringido. Basándonos en estas conclusiones, podemos afirmar que una de las principales fortalezas de este trabajo es la elaboración de tablas propias de percentilado de peso fetal al nacimiento para recién nacidos de ambos sexos, ya que la mayoría de estudios usan tablas estandarizadas que pueden no corresponder a las características particulares de una población en concreto. Por otro lado, obtuvimos resultados significativos que vinculan el valor de MoM PAPPA en primer trimestre con el peso fetal al nacimiento, lo que abre la puerta a su posible uso en la predicción de las alteraciones del peso fetal. Es destacable también que todos los parámetros y determinaciones analíticas usadas ya se realizan de forma habitual en la práctica Conclusiones 143 clínica, por lo que su aplicación para la predicción de trastornos del crecimiento no supondría un incremento en las pruebas diagnósticas a utilizar en las gestantes. En cuanto a las debilidades del mismo, cabe destacar que fue necesario excluir los datos recogidos sobre recién nacidos pretérmino ya que el escaso número no permitía establecer cuál era el percentil al nacimiento si este se producía antes de la semana 37 de gestación (259 días). 7. ANEXOS Anexos 147 ANEXO I. DITAME DO COMITÉ DE ÉTICA Anexos 149 ANEXO II. RELACIÓN ENTRE β-hCG, PAPPA Y TRANSLUCENCIA NUCAL EN EL PRIMER TRIMESTRE DE EMBARAZO Y PESO FETAL AL NACIMIENTO TÍTULO: RELACIÓN ENTRE β-hCG, PAPPA y TRANSLUCENCIA NUCAL EN EL PRIMER TRIMESTRE DE EMBARAZO Y PESO FETAL AL NACIMIENTO HOJA DE RECOGIDA DE DATOS Edad: Raza: Peso (al inicio del embarazo): Peso (al final del embarazo): Estatura: Paridad: G P C A E Enfermedades previas al embarazo: Diabetes HTA Hipotiroidismo Hipertiroidismo Otras Enfermedades durante el embarazo: Diabetes HTA Hipotiroidismo Hipertiroidismo Otras PEGATINA Anexos 151 ANEXO III. PUBLICACIÓN Año publicación 2023 Título de la revista Reproductive Sciences ISSN 1933-7191 Editorial Springer Autores y filiación Elena Turrado Sánchez, MD1 Virginia de Miguel Sánchez, MD1 Manuel Macia Cortiñas, MD1 1 Complejo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela. SPAIN Impacto JCR (2.9). 36/85 Obstetrics & Gynecology (Q2) Autorización revista uso de la publicación Si Contribución Concepto, diseño, análisis, redacción. Link https://link.springer.com/article/10.1007/s43032-023- 01270-4 DOI 10.1007/S43032-023-01270-4