Cáncer gástrico en el Complejo Hospitalario Universitario de Vigo en el periodo 2003-2007: ¿Dónde estamos? ¿Hacia dónde vamos?

Cáncer gástrico en el Complejo Hospitalario Universitario de Vigo en el periodo 2003-2007: ¿Dónde estamos? ¿Hacia dónde vamos? TESIS DOCTORAL Memoria para optar al grado de Doctora Presentada por ISABEL OTERO MARTÍNEZ Director de tesis: Profesor Francisco Barreiro Morandeira Santiago de Compostela, 25 de octubre 2014 UNIVERSIDAD DE SANTIAGO DE COMPOSTELA FACULTAD DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE CIRUGÍA D.FRANCISCO BARREIRO MORANDEIRA, Profesor Titular de Cirugía. Director del Departamento de Cirugía de la Facultad de Medicina de la Universidad de Santiago de Compostela, CERTIFICA: Que el trabajo titulado “Cáncer gástrico en el Complejo Hospitalario Universitario de Vigo en el periodo 2003-2007: ¿Dónde estamos? ¿Hacia dónde vamos?”, realizado por Dª ISABEL OTERO MARTÍNEZ, licenciada en Medicina y Cirugía y Especialista en Cirugía General y del Aparato Digestivo, ha sido llevado a cabo bajo mi dirección y se encuentra en condiciones de ser presentado y defendido como Tesis Doctoral ante el tribunal correspondiente para aspirar al grado de DOCTORA en Medicina y Cirugía. Y para que así conste, firmo el presente informe en Santiago de Compostela a 25 de Octubre de 2014 Dr. Francisco Barreiro Morandeira UNIVERSIDAD DE SANTIAGO DE COMPOSTELA FACULTAD DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE CIRUGÍA AGRADECIMIENTOS Me gustaría en primer lugar mostrar mi respeto y agradecimiento a todos los pacientes del estudio, muchos de los cuales ya han fallecido, y a sus familias, porque gracias a su aportación podremos avanzar en el estudio de esta patología del que nos gustaría se beneficiasen otros enfermos. Mi agradecimiento especial: Al Prof. Dr. Francisco Barreiro Morandeira, amigo desde hace muchos años, que accedió con entusiasmo a la propuesta de dirección de esta tesis cuando solicité su ayuda, un tema por el que estaba particularmente interesado desde que se realizó el estudio multicéntrico gallego. Por su confianza y paciencia en mi retraso, porque sabe que se debe a cuestiones laborales. Al Dr. Àngel López Saco, Jefe de Sección y responsable de la Unidad Esofagogástrica del Hospital Xeral hasta su jubilación en abril de 2013. Además de ser mi marido, es mi compañero de profesión, mi referente en dedicación y entrega, con el que tanto he aprendido y compartido. Esta tesis tiene mucha aportación suya, conceptual y de forma. Ha facilitado la base de datos de los pacientes del área del Hospital Xeral. Al Dr. Enzo Vigorita, cirujano con un especial interés en la patología gástrica, me brindó su apoyo incondicional sin importar hora ni momento, dándome ánimo continuo y aportando siempre positividad en las tediosas correcciones. Éste trabajo sería imposible sin él. A la Dra. Hermelinda Pardellas Rivera, compañera en la Unidad Esofagogástrica desde marzo de 2013, que anteriormente desempeñó su trabajo en la del Hospital Xeral. Por su disposición permanente, su compañerismo, por la ayuda con sus conocimientos de estadística, y por participar en la recogida de datos. Al Dr. Enrique Fluiters Casado, médico de familia, con experiencia estadística reconocida en innumerables trabajos, y que a pesar de estar recién intervenido, me ofreció su asesoramiento a la primera llamada de teléfono, dedicándome su tiempo entre sesiones de recuperación cardíaca. Al Dr. Ignacio Maruri Chimeno, compañero en la Unidad Esofagogástrica del Hospital Meixoeiro desde el año 2000, por el duro trabajo que hemos tenido que compartir en todos estos años para consolidarla y de la que estamos orgullosos. Al Dr. Enrique Casal Núñez, Jefe de Servicio de Cirugía del CHUVI, por crear e impulsar las Unidades Funcionales y por su apoyo y confianza a lo largo de los veinticinco años de trabajo que llevamos juntos y que han pasado tan rápido. A Manuela Fontanillo Fontanillo de la Unidad de Apoyo a la Investigación Bioestadística del CHUVI, por su ayuda y las facilidades para el desarrollo de este trabajo. A todos los compañeros, médicos, enfermeras, auxiliares y secretaria del Servicio de Cirugía del Hospital Meixoeiro. También a los compañeros de otros servicios implicados, especialmente el de anestesia, que tanto han contribuido al cuidado perioperatorio de nuestros pacientes. Al Servicio de Archivo General del CHUVI, y en especial a Ana Soto, por su colaboración permanente a la hora de facilitarme las historias clínicas. A Ángel, Marta y Arturo, mi prioridad y las personas que más quiero. Índice Introducción 17 1. INTRODUCCIÓN En los últimos decenios se ha asistido a una progresiva reducción de la incidencia del cáncer gástrico, aunque sigue siendo una neoplasia frecuente y representa la cuarta causa de muerte por cáncer en el mundo. Dato indicativo de la elevada tasa de mortalidad asociada a este tumor. Al mismo tiempo parece que se está produciendo una migración de localizaciones distales a proximales, como también se describen cambios respecto al patrón histológico del tumor, con disminución de los de tipo intestinal de la clasificación de Lauren. En Occidente, en el momento del diagnóstico, más del 85% de los casos se presentan como enfermedad localmente avanzada o metastásica, lo que influye negativamente en las expectativas de curación, a pesar del progreso terapéutico multimodal. Esto es diferente en las formas iniciales del cáncer gástrico o carcinoma gástrico precoz (CGP), en los cuales se registran elevadas tasas de supervivencia. Es imprescindible realizar una adecuada estadificación clínica y patológica de la enfermedad para establecer la terapéutica específica a cada caso, lo que propiciará un mejor pronóstico. El estadiaje tumoral debe evaluar aquellos que están reconocidos como parámetros fundamentales que caracterizan a toda neoplasia, como son el grado de infiltración parietal, la afectación ganglionar y la eventual presencia de metástasis. La afectación de los ganglios, en particular hoy en día, es el punto crítico en la gestión clínica del adenocarcinoma gástrico (es un factor pronóstico de elevado impacto pero de difícil evaluación preoperatoria). Ninguna de las técnicas de estadiaje de las que disponemos en la actualidad, permite una definición precisa de la extensión de la afectación ganglionar en el estudio prequirúrgico. En la fase postoperatoria, en el momento del estudio anatomopatológico de los ganglios, siguen existiendo dudas sobre el correcto criterio en la forma que se va a emplear para la clasificación. La clasificación TNM de la UICC es el sistema mayormente utilizado en todo el mundo a la hora de estadiar la enfermedad, a pesar de lo cual existen otras formas alternativas de clasificación que en ocasiones complementan pero en otras sustituyen o difieren de la más empleada TNM. Es fundamental una adecuada linfadenectomía para establecer un correcto estadiaje, además de su posible implicación como factor terapéutico y pronóstico Introducción 18 1.1 EPIDEMIOLOGÍA El tumor maligno gástrico más frecuente es el Adenocarcinoma, en torno al 90%, el 10% restante corresponde a otros tumores como los linfomas, carcinoides y estromales. Es la quinta neoplasia maligna en Europa con alrededor de 149000 nuevos casos cada año, lo que representa el 4,6% de todos los diagnósticos por tumor maligno (1). Hay países y regiones en los que la incidencia del cáncer gástrico se comporta de forma epidémica, con una afectación superior a 40/100000 habitantes, es el caso de Japón, Corea, China, Chile, Costa Rica y Colombia y algunos países de la Europa del Este. España está en un área de baja incidencia con menos de 15/100000 habitantes pero con diferencias interregionales entre el norte y la zona sur y mediterránea (Figura 1). Figura 1: Estimación incidencia global de los 5 cánceres más relevantes para periodo 2006-2012 en España (SEOM). En los últimos 20 años el estudio del cáncer gástrico ha despertado un notable interés en Occidente debido en primer lugar a los alentadores resultados presentados en las publicaciones japonesas y que difieren mucho de lo habitual en nuestro entorno, donde al tratar de reproducirlo, con un éxito dispar, ha motivado que se genere una notable controversia. En Japón desde la década de los sesenta, los programas de cribado han permitido un aumento neto en el diagnóstico de estos tumores sobre todo en sus estadios iniciales, con una mejoría significativa en términos de supervivencia y economía sanitaria. Estos programas no son operativos en Occidente donde al ser la incidencia mucho menor, la relación coste/beneficio sería desproporcionada. Es por ello que resultaría útil Introducción 19 intentar identificar “grupos de riesgo” para establecer programas de diagnóstico más temprano y menos costosos, entendiendo que aunque este tumor afecta principalmente a pacientes de mayor edad, debe considerarse también, el continuo incremento de la esperanza de vida. El pico de mayor incidencia del cáncer gástrico se sitúa sobre los 70 años, siendo infrecuente antes de los 40. Afecta más a los varones que a las mujeres, aunque con relaciones variables según las series (2, 3, 4). Algunos trabajos han evidenciado que cuando se presenta en pacientes más jóvenes, se asocia a un pronóstico peor (5, 6, 7). En relación con los factores ambientales está clara la predisposición a la aparición del cáncer desde fenómenos socioculturales y laborales, a la dieta y hábitos alimentarios. Esto se ha comprobado al estudiar poblaciones emigrantes desde áreas de incidencia epidémicas a otras de menor incidencia una vez transcurridas dos o tres generaciones y haber asumido los hábitos socioculturales del país receptor apreciándose una equiparación al país al que han emigrado de forma inversa (8, 9, 10). Se han detectado diversos factores dietéticos y de preparación y conservación de los alimentos que guardan relación con la aparición del cáncer gástrico, como la baja ingesta de proteínas o grasas de origen animal, la alta ingesta de carbohidratos con alto contenido en almidón o residuos no digeribles, la alta proporción de proteínas procedentes de origen vegetal, bajo consumo de frutas y verduras, alto consumo de sal y elevado consumo de nitratos y nitritos Las salazones y ahumados como conservantes de los alimentos, aportan hidrocarburos saturados (carcinógenos) y nitratos que aumentan el contenido en nitritos y actúan como promotores frente a factores protectores como la vitamina C y los antioxidantes, que median en la síntesis de óxido nítrico gástrico y bloquean la transformación de los nitritos. El uso de la refrigeración como conservación de los alimentos ha supuesto un gran avance para evitar este problema. Probablemente existe un origen multifactorial en la aparición del cáncer gástrico que incluye aspectos de la dieta que inciden en una mucosa gástrica enferma y desencadenan mutaciones genómicas en varios genes y cromosomas, iniciando los cambios desde la metaplasia a la displasia y finalmente cáncer. Se han barajado distintas situaciones que pueden ser condicionantes en la aparición del cáncer, entre las que destaca: Introducción 20 - Anemia perniciosa. - Ulcera gástrica - Gastritis crónica atrófica y metaplasia intestinal. - Gastropatía hipertrófica. - Grupo sanguíneo A. - Pólipos gástricos. - Cirugía gástrica previa. - Otros factores asociados a hipoclorhidria. - Reflujo gastroesofágico. - Helicobacter Pylori Anemia Perniciosa (Déficit de FI y B12) La incidencia de cáncer gástrico en pacientes con anemia perniciosa ha sido evaluada entre un 5-10%, estimándose que el cáncer gástrico es 20 veces más frecuente en pacientes portadores de esta enfermedad que en sujetos sanos de la población control para grupos de edad relacionados. Sin embargo, la incidencia de cáncer gástrico ha ido disminuyendo y la de la anemia perniciosa ha permanecido estable o ha aumentado, con lo que esta posible situación favorecedora se ha puesto en duda. Ulcera Gástrica Actualmente se acepta que la úlcera gástrica, como tal, no predispone a padecer una lesión maligna, si bien el cáncer de estómago puede presentarse inicialmente como una úlcera de aspecto benigno e incluso epitelizarse con tratamiento médico. Por eso es importante el seguimiento y el estudio endoscópico/biópsico en estos pacientes. Gastritis crónica atrófica y metaplasia intestinal La gastritis crónica atrófica está presente en muchos de los pacientes portadores de cáncer gástrico, pero no se conoce verdaderamente si se comporta como un estado precanceroso. La gastritis atrófica se asocia a la presencia de metaplasia intestinal, que consiste en el reemplazo de la mucosa gástrica normal por una mucosa muy parecida, en cuanto a estructura, a la del intestino. Introducción 21 La presencia de nitritos en la dieta junto con aminas y amidas permite la formación de nitrosaminas y nitrosamidas, sustancias favorecedoras de mutaciones celulares y de la aparición de la metaplasia y la displasia. Cantidades elevadas de estos compuestos nitrogenados se han observado en países con alta incidencia de cáncer gástrico. La metaplasia inducida por estas sustancias favorece la aparición de un tipo específico de cáncer gástrico, formado por células más diferenciadas (tipo intestinal) y de mejor pronóstico que el difuso. En poblaciones en las que el cáncer gástrico es infrecuente, la proporción de gastritis crónica acompañante suele ser menor de un 20%, mientras que en población con alto riesgo la proporción es superior al 70%, en relación con el predominio del patrón enteroide. Un caso especial es el de la gastritis crónica autoinmune que se asocia a la anemia perniciosa y que a veces se conoce como gastritis tipo A. Suele afectar de forma difusa al cuerpo y fundus, dejando el antro libre. Esta enfermedad es heredada mediante un gen dominante simple, a diferencia de la gastritis crónica tipo B que tiene características de herencia mendeliana recesiva. La gastritis crónica atrófica multifocal parece el precursor más común del cáncer gástrico de tipo intestinal. Gastritis hipertrófica Llamada también Enfermedad de Menetrier. Rara y difícil de evaluar, se ha descri- to una posible relación entre ella y el cáncer gástrico. Grupo sanguíneo A Diversos estudios epidemiológicos han demostrado una mayor frecuencia del grupo sanguíneo A, en pacientes con cáncer gástrico. Pólipos En general, es raro que los pólipos gástricos degeneren a cáncer. Existen tres tipos de pólipos principales: hiperplásicos, hamartomatosos y los vellosos. Los pólipos hamartomatosos, similares a los que se presentan en el síndrome de Peutz-Jeghers, son muy raros y no presentan potencial maligno. Introducción 22 Los pólipos hiperplásicos se consideran con escaso potencial maligno, aunque se ha llegado a describir una frecuencia entre 1 a 3% de degeneración. Los pólipos vellosos son los que tienen un claro componente premaligno. En el momento del diagnóstico pueden presentar un 40% de displasia severa y/o carcinoma in situ. Además del tipo histológico, el tamaño y la multiplicidad deben de ser valoradas al considerar el diagnóstico de cáncer. Los pólipos mayores de 2 cm tienen una mayor probabilidad de ser malignos. Cirugía Gástrica Previa La resección gástrica por úlcera benigna previa puede desarrollar la aparición de un cáncer transcurridos generalmente más de quince años. Se postula como causa, la pérdida de células parietales productoras de ácido con la consecuente hipo o aclorhidria, junto a la metaplasia y displasia. Este mismo mecanismo estaría implicado en el mayor riesgo de cáncer en pacientes con gastritis alcalina por reflujo biliar. Otra causa posible que influye en la aparición del cáncer es el aumento del número de bacterias formadoras de nitritos en el tracto digestivo superior y, por tanto, mayor presencia de carcinógenos. Dado que la cirugía de la úlcera péptica es prácticamente inexistente en la actualidad, es normal que el número de cánceres por estomago operado sea cada vez menor. Otros factores asociados a la hipoclorhidria El uso prolongado de los inhibidores de la bomba de protones podrían, teóricamente, conllevar un riesgo aumentado de aparición de fenómenos de metaplasia y displasia. Reflujo Gastroesofágico En la génesis del adenocarcinoma de la unión gastroesofágica cabe señalar la importancia que tiene el reflujo, así como la aparición de metaplasia del epitelio gástrico sobre la mucosa esofágica (Esófago de Barret). Introducción 23 Linfomas MALT Parece existir un riesgo aumentado de padecer ADC gástrico en relación con la infección de Helicobacter Pylori. Helicobacter Pylori En las últimas décadas se ha evidenciado el papel que puede desempeñar el Helicobacter Pylori (HP). En 1994 la International Agency for Research on Cancer (IARC), ha declarado al HP como carcinógeno humano. La infección por HP induce una respuesta inflamatoria en la mucosa que produce la liberación de parte de los neutrófilos y los macrófagos de mediadores químicos y derivados del oxígeno. Estos mediadores ocasionan un stress oxidatívo sobre las células mucosas gástricas con efecto degenerativo. Se estudia desde hace años la posibilidad de una base genética que justifique la presencia de cáncer gástrico en un entorno familiar. Se describen las principales asociaciones etiopatogénicas presentes en la literatura. Las mutaciones del gen hMSH2 perteneciente a la familia de los genes MMR con función de reparación del MISMACTH del ADN, implicado también en el síndrome de Lynch (cáncer colorectal hereditario sin poliposis), que parecen estar asociados a un notable aumento del riesgo de carcinoma gástrico (19 veces más que la población general). Recientemente se habla de la hipótesis de la inducción de la carcinogénesis por parte de mutaciones del gen APC (adenomatous polyposis coli, que está situado en el cromosoma 5q21, que da origen a proteínas implicadas en el crecimiento celular), también responsable de la FAP (poliposis adenomatosa familiar) y del CDH1 (gen oncosupresor que codifica por la E-caderina). En particular se señala que casi el 10% de los pacientes con FAP desarrollan un carcinoma gástrico. Aunque no existen estudios específicos sobre la herencia de los factores genéticos, que estén implicados en el desarrollo de la transformación neoplásica de la mucosa gástrica, la reordenación del TPR-MET (translocated promoter región MET), las alteraciones del K-ras (oncogén implicado en el proceso de apoptosis) y las alteraciones del p- 53 (gen oncosupresor localizado en el cromosoma 17p implicado en la regulación del crecimiento celular), parecen ser los condicionantes con mayor influencia.(11, 12) Un estudio realizado por Correa et al, sobre 19 pacientes con cáncer gástrico, evidenció que la activación del TPR-MET podría ser un evento precoz en la carcinogénesis gástrica y por ello se insiste en un mayor estudio de esta posibilidad. (13) Introducción 24 Gong et al, han descubierto cómo algunas mutaciones del codón 12 del K-ras parecen predecir la progresión de las lesiones precancerosas a carcinoma. (14). Finalmente muchos autores, han revelado que las mutaciones del gen p-53 constituyen un evento precoz en la carcinogénesis gástrica. En particular, la alteración del p53 descrita en Occidente y relacionada con la aparición del cáncer gástrico, consiste en transiciones G:C a A:T. Esta observación no se ha confirmado por parte de los autores japoneses, que en los últimos años encuentran el efecto contrario en la mutación del gen p53, mediante una transición de A:T a G:C. Esto podía justificar el diferente patrón epidemiológico que la enfermedad tiene en Oriente (15). A pesar de que se describe la implicación de distintos factores ambientales y genéticos, que como se ha puesto de manifiesto se relacionan con una mayor probabilidad de desarrollo del cáncer gástrico, ninguno de ellos, hoy en día, se utiliza en campañas de prevención primaria (higiene alimentaria, hábitos saludables etc.), ni como criterio de selección para inclusión en programas de consejo genético. En Occidente, al no definir grupos de riesgo y no disponer de campañas que justifiquen estudios similares a los de países orientales, unido a la inespecífica expresividad clínica de la enfermedad, hace que los diagnósticos se realicen en estadios avanzados, lo que conlleva un peor pronóstico. 1.2 VARIABLES PRONÓSTICAS DE SUPERVIVENCIA El aumento de la radicalidad y extensión de la resección en el cáncer gástrico y el descenso de la morbimortalidad en los últimos años no se ha acompañado, en general, de una elevación similar en los porcentajes de supervivencia que solo han mejorado discretamente. Esto parece explicarse por la interacción de distintas variables cuyo conocimien- to es fundamental para entender mejor los resultados del tratamiento quirúrgico, así como de los tratamientos complementarios. Los factores más ampliamente referidos en distintos estudios en relación a la supervivencia y con influencia más o menos directa, en forma única o combinada son: dependientes del paciente (edad, sexo, duración de los síntomas, comorbilidades asociadas, grupo sanguíneo), dependientes del tumor (localización, tamaño, Borrmann, histología, diferenciación y el TNM) y los dependientes del tratamiento (resecabilidad, tipo de cirugía, linfadenectomía, enfermedad residual y tratamientos adyuvantes)(figura 2). Introducción 25 Figura 2: Esquema factores pronósticos Hay factores pronósticos inmodificables tanto del paciente (edad, sexo) como del tumor (histología, localización) y otros, sobre los que se puede actuar y modificar, por ejemplo la inclusión de neoadyuvancia, cuando es posible, en el proceso terapéutico. Edad y sexo: no hay consenso en relación a la edad y sexo como variable pronostica, pero hay estudios que relacionan la edad menor con peor pronóstico (2, 3, 4, 5, 6, 7). Algunos autores refieren un mejor pronóstico para el sexo femenino (Figura 3) (16, 17, 18). Estadio TNM LocalizaciónAgresividad Pat. Asoc. Biotipo E. Gral. / Edad Procedimiento Capacitación Recursos Tm. Paciente Tratam. PRONOSTICO ( Resultados ) Diagnóst. Cuando Como Cuanto ( Métodos ) ( Extensión ) Factores Pronósticos H R0 (Biol. Molec.) Inmunidad y genética Introducción 32 Figura 6: Subtipos de carcinoma gástrico precoz La existencia de metástasis ganglionares se detecta en el 3 al 20% en función del tipo, más en los deprimidos, en los de diámetro superior a 2 cm. y en los que alcanzan a la submucosa. Lo habitual en los países occidentales es que el diagnóstico se realice en fases avanzadas del tumor (85 a 90% de los casos), con unas posibilidades de operabilidad, resecabilidad y supervivencia a los cinco años muy pobres, en comparación con algunos países orientales. Diversos factores conducen a esta situación de diagnóstico tardío: La biología del tumor: Se cree que desde su inicio pueden transcurrir entre 15-20 años hasta las manifestaciones clínicas. Esto que debería ser una ventaja para el diagnóstico, en la práctica no es así, ya que se carece de métodos diagnósticos sensibles y específicos en esta fase (77,78). Ausencia de síntomas específicos y precoces: La larvada y mimética expresividad clínica retrasa en muchos casos el diagnóstico, con la particularidad añadida de que, frecuentemente, se produce una mejoría con terapia sintomática, sin pruebas diagnósticas que esclarezcan la causa de dichos síntomas. Dificultad de identificación de pacientes de riesgo: No existen marcadores sensibles y específicos para el diagnóstico del cáncer gástrico precoz (79). No es operativo llevar a cabo campañas masivas de detección por motivos socioculturales, económicos, organizativos etc. Aunque se demostró en estudios realizados en Leeds en 1993 por Sue Ling, con los programas de acceso abierto a la endoscopia en pa- Introducción 33 cientes con dispepsia no esporádica, mayores de 50 años, que se conseguía aumentar el diagnóstico en Estadios I al 26% (80). Pólipos gástricos, displasia y metaplasia intestinal; estas patologías deben ser vigiladas, sobre todo los cambios histológicos como son la displasia severa y la metaplasia intestinal incompleta. Las displasias leves o moderadas, es raro que desarrollen cáncer a medio plazo, siendo suficiente los controles endoscópicos e histológicos cada 3-5 años. En las displasias severas, el control debe de realizarse cada 3- 6 meses, y en caso de persistir, debe valorarse la posibilidad de tratamiento quirúrgico preventivo. Métodos diagnósticos: * Marcadores tumorales en sangre. Son sustancias producto del metabolismo celular, pero su cuantía en el CGP suele ser escasa, y la determinación del marcador puede ser normal. No se dispone de ningún marcador que refleje la existencia de un CGP. Los más comúnmente solicitados son el CEA, CA 19,9 y CA 72,4 (38, 39, 40, 41, 44, 45). * Marcadores tumorales en jugo gástrico (como la betaglucoronidasa o la LDH), pero con el inconveniente del sondaje nasogástrico en pacientes asintomáticos. * Radiología: Solo un 8% de la población de alto riesgo se estudia radiológicamente y posiblemente informaría de falsos positivos que llevarían a endoscopias innecesarias. * Endoscopia: De difícil aplicación a grupos de población asintomáticos por su escasa aceptación. La sensibilidad de la endoscopia puede aumentarse empleando colorantes (cromoendoscopia). Se debe insistir en la vigilancia de los pacientes dispépticos porque representan las dos terceras partes de los enfermos con cáncer superficial. Es importante la toma de múltiples biopsias. El resultado de las mismas dependerá de varios factores como la experiencia del endoscopista, características de la propia lesión e incluso de los cortes histológicos que se den a la muestra. 1.6 CARCINOMA GÁSTRICO AVANZADO Es la forma de presentación más frecuente en Occidente. Cuando la afectación llega a la capa serosa, la posibilidad de diseminación peritoneal se estima en el 20%. Introducción 34 La forma de diseminación más frecuente es la linfática, aunque puede invadir directamente órganos vecinos, provocar diseminación celómica y metástasis en otros órganos vía hematógena. A partir de los minuciosos estudios japoneses sobre la afectación linfática en el cáncer gástrico, se ha obtenido la información necesaria a la hora de establecer la linfadenectomía adecuada a cada tumor. Se reconocen cuatro niveles ganglionares (N): - Nivel 1, los ganglios perigástricos que se sitúan alrededor de las dos curvaduras del estómago, y van de la estación 1 a la 6. - Nivel 2, son los ganglios que acompañan a los grandes vasos del tronco celíaco, arteria hepática y esplénica (incluido el hilio esplénico y el origen de la arteria gástrica izquierda), y van de la estación 7 a la 11 (Figura 7). - Nivel 3, son los ganglios del ligamento hepatoduodenal, del mesenterio y posteriores al páncreas, estaciones 12 a 14. - Nivel 4, son los ganglios marginales del colon transverso y ganglios paraaórticos Figura 7: Niveles y grupos ganglionares La secuencia de afectación de los ganglios suele ser ordenada, de primer a segundo nivel etc., aunque no siempre es así, ya que puede haber salto en la afectación. Niveles y Grupos ganglionares 1 3 54 6N1 2 12 7 89 10 11 20 N2 Introducción 35 En Occidente (6ª clasificación) la afectación de los ganglios del nivel 4 se considera como enfermedad metastásica, y se discute en lo referente a la afectación de los del nivel 3, que para algunos son también expresión de enfermedad metastásica (81). Está aceptado que características del tumor como tipo histológico, la diferenciación, el tamaño y la penetración parietal, tienen una clara relación con la afectación ganglionar. La localización del tumor en el estómago determina qué niveles ganglionares es necesario extirpar en función de una linfadenectomía D1 o D2. Un aspecto a tener en cuenta es la posible existencia de las llamadas micro metástasis ganglionares, cuya incidencia no se conoce, pero parece que es mayor de lo esperado (puede llegar al 20% de los ganglios informados como negativos (82, 83, 84, 85). Por contigüidad los órganos afectados pueden ser: duodeno, esófago, colón transverso, hígado y suprarrenal izquierda. Por vía hematógena el hígado, pulmón, sistema nervioso central y el esqueleto. En relación a la sintomatología del cáncer avanzado, ya se comentó su expresión poco específica y larvada, que con frecuencia se interpreta como un trastorno funcional temporal, que invita al tratamiento sintomático, sin investigación causal. El dolor suele ser la manifestación resaltada con más frecuencia por el paciente, seguida de dispepsia, nauseas, vómitos, o la triada clásica de astenia, anorexia y adelgazamiento. Los tumores de localización próximal o distal pueden producir cuadro obstructivo, y otros presentan hemorragia, que en ocasiones puede ser copiosa motivando su asistencia de urgencia, pero la mayoría de las veces es una lenta pérdida hemática que acaba justificando la existencia de anemia microcítica ferropenia crónica que tienen la mayoría de estos pacientes. En la anamnesis, es importante hacer hincapié en la historia clínica familiar de cáncer gástrico, síntomas gástricos previos, tiempo y duración de los mismos así como todos aquellos datos que nos puedan aportar información sobre la posibilidad de la enfermedad (86). 1.7 MÉTODOS DIAGNÓSTICOS 1.7.1 Radiología con contraste: Aunque fue una prueba fundamental en el estudio diagnóstico de esta patología, en la actualidad se emplea cada vez menos. Resulta ser una buena prueba para diagnosticar tumores relativamente avanzados, pero tiene en ocasiones, el problema del diagnósti- Introducción 36 co en las lesiones precoces, a veces solventado por estudios de doble contraste (Figura 8) . Figura 8: Estudio radiológico con contraste 1.7.2 Estudio endoscópico: Es el estudio fundamental que nos permitirá conocer la localización del tumor y la toma de biopsias para el procesado anatomopatológico (Figura 9). La fiabilidad de la endoscopia ronda el 100%. No es suficiente con la impresión macroscópica de la lesión para el endoscopista, siempre se debe confirmar con toma de biopsias y así impedir tanto falsos positivos como falsos negativos. La toma de biopsia es obligatoria ante toda lesión gástrica, con independencia de su aspecto endoscópico. Se deben tomar todas aquellas biopsias que sean necesarias para confirmar el tipo de tumor y en ocasiones del resto de mucosa si se sospecha posible afectación multicéntrica. La citología por cepillado directo de la lesión es un método menos empleado pero que en ocasiones puede complementar el estudio. Introducción 37 Figura 9: Imagen en gastroscopia La utilización de colorantes en la endoscopia (cromoendoscopia), sobre todo en aquellas lesiones menos definidas, permiten una mejor visualización de la lesión para esclarecer la zona a biopsiar. La tinción permite reconocer más fácilmente el tejido anormal, por la captación que hace la mucosa de estos colorantes y ayudan a detectar lesiones al realzar sus bordes y características. La ECO-endoscopia es una técnica cada vez más utilizada que nos aporta información de la penetración del tumor (T), en la pared gástrica, con una precisión cercana al 90%, y además nos puede dar información de los ganglios próximos (precisión entre 50- 80%) o de la presencia de ascitis. Su limitación, por ahora, es ser una información técnico-dependiente. La ECO-endoscopia fue introducida en 1980 y utilizada como instrumento de estadificación en el cáncer gástrico a partir de 1992. Las limitaciones al inicio en relación a la pequeña ventana ecográfica, han sido superadas con la introducción de sondas más finas de mayor resolución que además permiten la posibilidad de punción de los ganglios aumentados de tamaño y con posibilidad de afectación neoplásica, la valoración de ascitis y presencia de carcinomatosas peritoneal. La ECO- endoscopía permite valorar cinco capas en el contexto de la pared gástrica que se corresponden a mucosa, muscular de la mucosa, submucosa, muscular propia y serosa. La capacidad de distinguir estos detalles anatómicos hace que esta técnica sea un instrumento muy eficaz para estudiar la profundidad de afectación de la pared (Figura 10). Es una técnica que define muy bien la diferencia entre T1/T2 y T3/T4. El estudio eco-endoscópico en la estadificación del cáncer gástrico se considera con un grado de Introducción 38 evidencia nivel A, (en las publicaciones se describen niveles de precisión que oscilan entre 85% y 93%). La ECO-endoscopia para la estadificación de los ganglios todavía no tiene un nivel de evidencia suficiente, aunque en la literatura se encuentran datos que llegan a un 80% (87) de precisión diagnóstica (esto es más evidente para la información N0), la sensibilidad disminuye cuanto mayor es la afectación ganglionar al no diferenciar entre ganglios metastásicos y los inflamatorios. La ECO-endoscopia no es una técnica adecuada para el estudio de las metástasis (M) en el momento actual aunque puede tener una precisión superior al 80%, como publican Lee et al, en la información sobre la existencia de ascitis y por tanto la posibilidad de carcinomatosas (88). Hacen falta más estudios que confirmen estos resultados. Figura 10: Imágenes de Ecoendoscopia 1.7.3 Marcadores tumorales: No tenemos ningún marcador específico que permita diagnosticar el cáncer en estadios iniciales. Se dispone de antígenos tumorales de mediana sensibilidad y especificidad, cuya determinación es de ayuda en el control clínico de los pacientes con enfermedad avanzada o para el diagnóstico precoz de recidiva tumoral tras cirugía. El antígeno carcinoembrionario (CEA), es una alfaglucoproteina descubierta por Gold y Freedman, a partir de tumores colónicos y que está ampliamente distribuida en casi todos los tejidos humanos, secreciones y fluidos, excepto en la mucosa gástrica nor- Introducción 39 mal. En el cáncer gástrico avanzado, los niveles plasmáticos están elevados en el 45% de los casos y llega al 60% si la determinación se hace en el jugo gástrico. El uso de otros marcadores como el CA 19,9, CA 72,4 puede aportarnos más información en el mismo sentido, aumentando la sensibilidad en los estadios avanzados. Los niveles de pepsinógeno I y II en sangre disminuyen cuando la mucosa gástrica es atrófica, reflejando su estado morfológico y funcional, y sirven como marcadores de gastritis crónica atrófica (lesión precursora) y de cáncer gástrico. En Japón se utiliza como método de detección inicial del CGP, que además es más económico y fácil de realizar (89). 1.7.4 La tomografía axial computerizada (TAC): Resulta una exploración imprescindible, sobre todo a la hora de descartar la existencia de metástasis (Figura 11). La introducción del TAC helicoidal y más recientemente del TAC multicapas, ha mejorado la velocidad de adquisición de las imágenes y la resolución de las mismas (90). A pesar de los avances en la calidad de las imágenes sigue siendo, también, una exploración técnico dependiente, esta afirmación se valora por muchos autores que subrayan el concepto de que los resultados del estudio TAC, en relación a la profundidad de infiltración parietal, dependa de las capacidades interpretativas del radiólogo, a pesar del elevado potencial resolutivo de la técnica. La precisión del TAC helicoidal para el T ya era del 70% y añadiendo el gesto de la distensión gástrica (hidroTC), sube alrededor del 80% Este dato está confirmado por un trabajo de Wei et al que informa que a pesar de esto se puede diagnosticar una tasa significativa de falsos positivos, para T3 del 25% y para los T2 del 19%. Para los tumores T1 y T4 esta precisión disminuye todavía más, 50% y 78% respectivamente (91). Se encuentran problemas a la hora de diferenciar entre nivel de afectación del tumor entre T1 y T2 y entre T3 y T4. En lo que respecta a los ganglios el TAC tiene dos limitaciones por un lado el criterio dimensional (N+ si tamaño mayor de 8 mm) y por otro la imposibilidad de diferenciar entre ganglios neoplásicos y ganglios inflamatorios en relación al aumento de tamaño. La fiabilidad del TAC para el estadiaje ganglionar N es baja, oscilando entre el 20% y 70% según autores, y siempre en el contexto técnico dependiente. Para el diagnóstico de las metástasis M, el TAC se considera la técnica “gold stándar”, con una sensibilidad en torno al 90%. Los límites de la técnica están en relación Introducción 40 a la imposibilidad de valorar micrometástasis o carcinomatosis peritoneal de mínimos implantes. Figura 11: Imágenes de TAC 1.7.5 La resonancia magnética (RMN): No aporta mucho más que el TAC y es más cara. Tiene interés en el caso de la necesidad de evitar radiaciones, o cuando existen alergias a contrastes iodados y también en situación de insuficiencia renal. 1.7.6 La tomografía por emisión de positrones (PET/TAC): Se puede utilizar para determinados casos dudosos con otras exploraciones, sobre todo a la hora de esclarecer metástasis microscópicas hepáticas o pulmonares, con alta sensibilidad y especificidad, pero menos efectiva para diagnosticar afectación peritoneal. La información a mayores que aporta sobre el TAC es el aumento de especificidad en hacer distinción entre lesiones neoplásicas y no neoplásicas La información que aporta el PET en el cáncer gástrico, no es útil para valorar la afectación de la pared, al no distinguir entre las distintas capas del estómago, y no es adecuada para la información sobre los ganglios, al no diferenciar entre la captación del tumor primitivo y la de los ganglios perigástricos. Su mayor rendimiento se da en la infor- Introducción 41 mación sobre las metástasis a distancia (ovarios, pulmón, suprarrenales) y finalmente ganglios neoplásicos alejados del tumor primitivo (Figura 12) (92) Figura 12: Imágenes PET 1.7.7 Laparoscopia Diagnóstica: El uso de la técnica para la estadificación en esta patología comienza en 1990. Resulta de alta precisión para la evaluación de la extensión locorregional, fundamentalmente metástasis peritoneales o hepáticas no detectadas por el TAC, pero con dificultad para valorar invasión en los tumores de la cara posterior con posibilidad de afectación del retroperitoneo. Permite la toma de muestras y el lavado peritoneal para citología (Figura 13) (93). El rendimiento de la laparoscopia aumenta si se dispone de ecografía endoscópica intraoperatoria. Su mayor precisión es, con respecto a las técnicas radiológicas, en el diagnóstico de neoplasias con afectación extraserosa. Es también fundamental a la hora de seleccionar pacientes candidatos a neoadyuvancia (T3·-T4). Algunos autores establecen sensibilidad del 70% para los T3 y del 90% para los T4 (94). La laparoscopia de gran fiabilidad para T y M, no lo es tanto para la afectación ganglionar debido a la complejidad del drenaje linfático gástrico y el nuevo criterio numérico de la nueva clasificación TNM en lugar del topográfico. Introducción 48 En lo que respecta a la revisión de la clasificación japonesa para el cáncer gástrico y sus guidelines, se establecía un criterio anatómico para la pN en función de la localización de los ganglios afectados con relación al tumor primario. Los perigástricos eran los del primer nivel, los situados alrededor del tronco celíaco y sus ramas, los del segundo nivel y los del tercer nivel los situados a distancia. Tendríamos N0 si no hay afectación, N1 afectados los del primer nivel, N2 los del segundo y N3 los del tercero. El criterio topográfico permite aportar información sobre la extensión de la cirugía realizada y sobre el grado de afectación ganglionar, mediante biopsias a diferentes niveles, en los casos en los que no hay pieza de linfadenectomía, como es el caso de los tumores irresecables, en resecciones paliativas o en pacientes candidatos a neoadyuvancia. Es posible transformar la categoría anatómica en numérica, pero no a la inversa (102). El problema de la clasificación topográfica es la de estandarizarla en la práctica diaria en occidente, donde la prevalencia del cáncer es inferior. El sistema numérico es más simple y fácil de reproducir. La información topográfica y la numérica no son excluyentes sino complementarias. En lo referente a la disección ganglionar, se define como D0 (nula o incompleta de los ganglios del nivel 1), D1 (completa de los ganglios del nivel 1 pero no los del nivel 2) y D2 (completa de los ganglios del nivel 1 y 2 y no de los del 3), la D3, no realizada en Occidente (todos los ganglios del nivel 1, 2 y 3). La clasificación japonesa de 2010 elimina la localización del tumor primario para definir los diferentes niveles ganglionares y establece el criterio nuevo del tipo de gastrectomía. Otra cambio es el concepto de la eliminación de la linfadenectomía D3, que aumentaba la morbilidad sin mejorar la supervivencia respecto a la D2. Los tumores gástricos que invaden el esófago, debe añadirse en la linfadenectomía los grupos 110 en la D1 y los grupos 19, 20, 110 y 111 en la linfadenectomía D2. La esplenectomía se sigue incluyendo al realizar una linfadenectomía D2 en los tumores mayores de T2 de tercio proximal, en los que se realiza una gastrectomía total. En ensayos japoneses se estudia la posibilidad de evitar la esplenectomía sin afectar la supervivencia, en este tipo de tumores. Introducción 49 T1a Mucosa T1b Submucosa T2 Muscular P. T3 Subserosa T4a Serosa T4b otras estruct. N0 N1 N2 N3a N3b 1-2 3-6 7-15 > 15 IA IB IIA IIB IB IIA IIB IIIA IIA IIB IIIA IIIB IIB IIIA IIIB IIIB IIIC Metast. Citol. + IV Metast M0 M1 Estadios TNM 7ª edición 2009 Cáncer Gástrico Cáncer precoz Figura 17 1.9 TRATAMIENTO Figura 18: Esquema tratamiento TRATAMIENTO INDIVIDUALIZADO PACIENTE Tm. PROCEDIMIENTO Y RECURSOS Equilibrio Edad E. General Comorbilidades Histología Localización Estadio Indicación y Técnica Experiencia “ Sentido común “ Intención “curativa” o “paliativa” Introducción 50 1.9.1 Tratamiento Quirúrgico La resección es la principal opción terapéutica en el tratamiento del cáncer gástrico. La cirugía con intención curativa debe perseguir una resección con ausencia de tumor residual (R0), bordes libres y linfadenectomía adecuada. Incluso las cirugías resectívas paliativas, sin contraindicaciones severas, ayudan a mejorar la calidad de vida del paciente y aumentan ligeramente la supervivencia. Solo en casos con riesgo elevado por comorbilidades asociadas y en enfermedad tumoral extensa, la opción es restrictiva. En ocasiones la hemorragia u obstrucción hacen reconsiderar la indicación de una cirugía paliativa. Hay que tener en cuenta situaciones terapéuticas diferentes en función del estadio tumoral. Se debate en la literatura las opciones terapéuticas en el caso de carcinoma precoz, con abordajes quirúrgicos que garanticen el máximo resultado con la menor agresión posible (resección mucosa endoscópica, resecciones parciales). Por el contrario en el cáncer avanzado, muchos autores insisten en la indicación de realizar la cirugía resectiva más extensa posible. En la actualidad, se considera que el tratamiento del cáncer gástrico debe de tener un enfoque multimodal, aunque se reconoce el papel protagonista al tratamiento resectivo quirúrgico, capaz de influir sensiblemente en los resultados en términos pronósticos (Figura 18). La introducción de la quimioterapia y radioterapia en el tratamiento del cáncer gástrico (excluyendo los tratamientos paliativos), tienen el objetivo de reducir la presencia de enfermedad residual. La adyuvancia y neoadyuvancia persiguen un fin común que es la curación La adyuvancia pretende eliminar las células tumorales residuales después de una intervención, y la neoadyuvancia la de reducción de estadio del tumor y por tanto aumentar la posibilidad de resección con intención curativa. La adecuada estadificación del tumor resulta ser el factor determinante en la elección de la estrategia terapéutica más adecuada al paciente. Por este motivo se analiza el tratamiento del cáncer gástrico en función de su división por estadio. En el carcinoma precoz hay que tener en cuenta la posibilidad de multicentricidad, la existencia de metástasis ganglionares al afectarse la submucosa y su buen pronóstico. Se realizaran resecciones con margen adecuado que permitan una mejor funcionalidad. Introducción 51 Las principales guías acuerdan en utilizar tratamientos conservadores como la resección mucosa endoscópica (EMR) y la resección local laparoscópica (LLR), solo en los carcinomas gástricos muy precoces sin afectación ganglionar. En otras situaciones se recomienda la gastrectomía asociada a una linfadenectomía más o menos extensa. 1.9.1.1 Resección endoscópica mucosa (EMR) y disección submucosa endoscópica (ESD): La EMR es un procedimiento endoscópico que consiste en la extirpación del tracto de mucosa afecto por el carcinoma gástrico precoz (106, 107, 108). La curación por esta técnica está condicionada a que no exista afectación en la pieza de la submucosa que aumentaría la posibilidad de difusión a los ganglios (porcentajes entre 1 a 20%) (109,110). En estos casos se realizará una gastrectomía con linfadenectomía (111). En Japón, gracias a la elevada tasa de carcinomas precoces detectados en los estudios de cribado poblacional, se ha intentado establecer las características del tumor que más se pueden asociar a la presencia de metástasis ganglionares (tamaño tumor, Borrmann, diferenciación, signos microscópicos de afectación linfática) (112, 113, 114, 115, 116, 117), para aumentar lo más posible el porcentaje de pacientes que se puedan beneficiar del tratamiento endoscópico. Con el resultado de estos trabajos, la indicación de la mucosectomía endoscópica ha sido ampliada. De la EMR de neoplasias mucosas de diámetro máximo de menos de un centímetro y no ulcerada, se ha pasado a las EMR de las que llegan hasta 3 centímetros con infiltración hasta la capa superficial de la submucosa (110,118). Ono et al, publican en 2001 una serie de 445 pacientes con carcinoma precoz sometidos a EMR, inferiores a 3 cm, no ulcerados, bien a moderada diferenciación (se excluye los de afectación de la submucosa), con baja tasa de morbilidad, seguimiento a 38 meses, y sin mortalidad, aconsejando la EMR como tratamiento de elección en los cánceres precoces confinados a la mucosa (119). La introducción de la ESD ha permitido una ampliación de las resecciones en el tratamiento endoscópico del cáncer precoz al permitir la disección de lesiones hasta 3 cm, ulceradas y con un grado de infiltración que llega al plano más superficial de la submucosa, aunque puede aumentar el riesgo de complicaciones como el sangrado y la perforación, como demuestran muchos estudios realizados en centros de alta especialización (7- 8%) (120, 121, 122). Introducción 52 Los buenos resultados a favor de la EMR y ESD en Oriente siguen siendo debatidos en Occidente, sobre todo por la escasa experiencia sobre el tema, los trabajos europeos y americanos son escasos y de series pequeñas (123), y por la falta en la literatura de estudios randomizados controlados de comparación entre técnicas endoscópicas y cirugía convencional (124). 1.9.1.2 Resección local laparoscópica. Con el desarrollo de las técnicas laparoscópicas a partir del inicio de los años noventa, se introduce el concepto de resección local laparoscópica (125) para el cáncer gástrico precoz sin afectación extraserosa ni ganglionar. Bajo esta definición se integran dos procedimientos diferentes, Laparoscopic Wedge Resection (LWR) y Laparoscopic Intrragastric Resection (LIR). Estos dos procedimientos han sido descritos ampliamente en la literatura (125,126), tienen una indicación diferente según la localización del tumor primitivo. Para neoplasias de la curvatura mayor o de la pared anterior del estómago está más justificada la resección de una porción que contenga todo el espesor de la pared gástrica mediante LWR, para el tumor localizado en la pared posterior o en el tercio superior, de peor acceso laparoscópico, está más indicado el abordaje intragástrico LIR. Estos dos procedimientos se suelen asociar a la biopsia del ganglio centinela, que nos pueda dar más información de la necesidad de la linfadenectomía a realizar. Este concepto fue introducido por Morton en 1992 (127) y aplicado con éxito en el cáncer de mama y el melanoma. Hay estudios opuestos, a favor y en contra del ganglio centinela en los tumores sólidos gastrointestinales (128, 129, 130, 131). En el caso del estómago se debe a la complejidad del drenaje linfático. No hay acuerdo en el tipo de trazador a utilizar, el tiempo de administración y en el método de identificación de los ganglios linfáticos marcados. Kitagawa et al (129, 131, 132), están entre los primeros en introducir esta técnica en los tumores menores de 4 cm y que no han sido tratados por resección mucosa endoscópica (EMR), utilizan un radiomarcador y un colorante vital. Obtienen resultados satisfactorios hasta en el 97%. Contra esta opinión están los que defienden que la obstrucción de un vaso linfático puede condicionar un drenaje aberrante y la aparición de las denominadas “skip metástasis”. Introducción 53 Isozaki et al (133), refieren un porcentaje de falsos negativos para los tumores T1 del 29% para la técnica del ganglio centinela, lo que traduce el verdadero problema fisiopatológico que es el punto crítico de esta técnica. 1.9.1.3 Gastrectomía subtotal y total La resección parcial o total del estómago sigue representando el centro del algoritmo del tratamiento del cáncer gástrico no mestastásico. Desde el inicio de las primeras gastrectomías hace más de cien años, hasta hace poco, continuaba la controversia sobre la necesidad de extensión de la resección gástrica. En un estudio de 1988 en 62 centros europeos, sobre 16594 pacientes, se evidenciaba que el 44% de los cirujanos en presencia de una neoplasia antral de tipo difuso de Lauren, realizaban una gastrectomía total (69). En Estados Unidos, según los datos del registro del American College of Surgeons de 1993, el 19% de los pacientes con cáncer del tercio distal del estómago, era candidato a una gastrectomía total (134). Según la literatura internacional el margen de seguridad en la resección se debe situar a 6 cm en el tumor de tipo intestinal y a 8 cm en el de tipo difuso (135, 136, 137, 138, 139). Este margen se puede conseguir también en una gastrectomía subtotal correctamente realizada, tanto en un tumor de tercio inferior como en algunos de tercio medio. Es por esto que la gastrectomía total de principio propuesta por McNeer et al en 1974, nunca ha tenido un consenso unánime en la literatura científica internacional (140). Numerosos estudios comparativos entre gastrectomía total y subtotal no han evidenciado diferencias significativas, en términos de complicaciones postoperatorias y en los resultados (141, 142, 143, 144, 145, 146). Finalmente el trabajo de 1999 de Bozzetti et al (147), en un estudio multicéntrico comparando los dos tipos de gastrectomía, sobre 1372 pacientes con tumores gástricos dístales, no evidenciaba ninguna diferencia en términos de morbilidad y mortalidad postoperatoria ni de supervivencia. Además la gastrectomía total se asociaba a un peor estado nutricional y peor calidad de vida con respecto a la subtotal, por lo que el estudio concluye que la gastrectomía subtotal es la técnica de elección en los tumores medio-dístales gástricos (148, 149, 150, 151) En la mayor parte de los tumores de cuerpo se realiza una gastrectomía total, salvo en aquellos pequeños de curvadura mayor que permitan conservar estómago proximal, ya que aporta mejor calidad de vida. Introducción 54 En los tumores dístales no suele haber problema con el margen superior, pero en ocasiones plantea más problemas el inferior al no poder sobrepasar los 3 cm en el duodeno. La gastrectomía total sigue siendo la técnica de elección indiscutible para los tumores del tercio superior gástrico. A pesar de esto se describen técnicas de resección parcial, sobre todo en los tumores del cardias, con esofagogastrectomías polares superiores (152, 153, 154, 155, 156), que no se pueden considerar una alternativa a la gastrectomía total (suelen conllevar una escasa linfadenectomía). Los tumores del cardias (en la 7ª edición considerados como tumores esofágicos), presentan un tratamiento dispar, desde la gastrectomía total en los Siewert tipo III, esofaguectomia y gastrectomía en el Siewert tipo I, y por último los de tipo II depende muchas veces de la decisión del cirujano ante el caso en concreto. En algunos casos es preciso realizar esofagogastrectomía total e interposición de colon (Figuras 19 y 20). Figura 19: Tumores de cardias. Clasificación de Siewert I II III AEG I AEG II AEG III Esofagogastrectomía polar superior Gastrectomía total ampliada a esófago distal Resecciones Básicamente 2 procedimientos Introducción 55 Figura 20: Tumores de cardias AEG I AEG I - II AEG III AEG I - II AEG I AEG I Introducción 56 En Japón, se realizan resecciones con preservación pilórica (PPG) en tumores de tercio medio bien diferenciados, con tamaño inferior a 3 cm, que afectan a mucosa o submucosa y en los peor diferenciados deprimidos si son hasta 3 cm en la mucosa y 1 cm en la submucosa, añadiendo una linfadenectomía de los ganglios perigástricos, de la gástrica izquierda y hepática común (Figura 21) (157, 158) Figura 21: Resección gástrica con preservación pilórica (PPG) Para la reconstrucción gástrica hemos de buscar aquella que aporte una mejor funcionalidad y mejor calidad de vida. En las gastrectomías subtotales la reconstrucción más frecuente es la Y de Roux (el Bilrroth II está en declive). En la gastrectomía total ocurre lo mismo y es la Y de Roux la más utilizada, aunque también existen técnicas con pseudoreservorios como las de Tanner o la de Nakayama (interposición de asa yeyunal, para las gastrectomías totales en tumores de tercio superior de buen pronóstico y en pacientes más jóvenes) (Figura 22). Introducción 57 Gastrect. Parcial Reconstrucciones Circuito Duodenal Exclusión duodenal B - II B - I GYD Y-R Gastrect. Total Reconstrucciones Circuito duodenal Exclusión Duodenal Henley Nakayama Tanner Y - Roux Figura 22: Tipos de reconstrucciones Introducción 64 patológica del lecho tumoral), muchos trabajos han publicado una correlación con una mejor supervivencia a distancia. Para las respuestas de tipo intermedio todavía no está validado (199, 200). A la espera de encontrar un esquema terapéutico capaz de inducir una elevada tasa de respuesta completa o de validar instrumentos predictivos de respuesta (PET, TAC, estudios biomoleculares), que permitan seleccionar antes o durante la terapia a los pacientes que puedan responder a la misma, se continúa en la búsqueda de asignar una categoría pronóstica más adecuada a la respuesta histopatológica. Se han desarrollado distintos estudios de fase III, con nivel de evidencia I, entre los que destaca el MAGIC trial (Medical Research Council Adjuvant Gastric Infusional Chemoteraphy) (201), que pretendía evaluar el efecto de la quimioterapia perioperatoria en la supervivencia global. Se utilizaba el esquema ECF (epirubicina, cisplatino y fluoracilo). Se consiguió con aceptable morbilidad, una supervivencia significativa a los 5 años del 36% frente al 23% del grupo de solo cirugía. Estos resultados animaron a otros grupos a realizar estudios similares. Un planteamiento parecido es el del grupo francés del año 2007 (FNLCC/FFCD) con resultados similares. Otros ensayos recientes con epirubicina, cisplatino y capecitabina (en lugar del fluoracilo), y otro grupo al que se añade el bevacizumab. Los resultados de estos ensayos se verán en unos años, pero hay grupos que ya proponen que en los pacientes con baja posibilidad de realizar una resección R0, estadiados por ecoendoscopia como T3-T4, no deben ser intervenidos de entrada, sino sometidos a neoadyuvancia. Posteriormente realizar la cirugía con linfadenectomía D2 o supra D1 (sin esplenectomía ni pancreatectomía). Si en la pieza se confirma la existencia de ganglios positivos u otros factores de riesgo, se completara el tratamiento con adyuvancia. La eficacia de la quimioterapia preoperatoria puede depender de diversos factores que influyan en el grado de respuesta, así la localización tumoral, diferenciación, tipo histológico, se describen en publicaciones como factores asociados a la respuesta (202, 203). Distintos estudios obtienen conclusiones diferentes sobre la morbilidad postoperatoria después de la quimioterapia. Es fundamental que la linfadenectomía realizada sea D2 (204, 205, 206), ésta es una de las críticas que se hace tanto al estudio MAGIC en el que la linfadenectomía D2 solo se realizó en el 40% de los casos, como al trial de la FFCD en el que la media de los ganglios extirpados fue de 19. La quimioterapia neoadyuvante (MAGIC) consta de tres ciclos preoperatorios y tres postoperatorios, cada ciclo de tres semanas consiste en: Epirubicina 50 mg/m2 en Introducción 65 bolo IV el día 1, Cisplatino 60Mg/m2 IV con hidratación el día1 y 5-Fluoracilo 200mg/m2 diario por 21 días en infusión continua. Se realizan modificaciones cuando se produce mielosupresión o trombocitopenia, y de fluoracilo en caso de estomatitis, síndrome mano-pie (eritrodisestesia palmar-plantar) y diarreas. En pacientes con cardiopatía isquémica, se valorará la fracción de eyección por ecocardiograma, si es menor del 50%, no se debe administrar epirubicina. Los estudios de fase II para la radioquimioterapia neoadyuvante, han demostrado algunos resultados pero están a la espera de conclusiones definitivas con series más amplias (207,208). 1.9.2.2 Adyuvancia: La terapia adyuvante como complemento de la cirugía apunta hacia una completa “esterilización” de la enfermedad con la destrucción de las células neoplásicas eventuales en circulación. El efecto deseado es evitar o retardar la recidiva de la enfermedad y determinar una mejoría de la supervivencia. Sobre la adyuvancia también existen temas controvertidos como indicación, momento tras la cirugía, por cuanto tiempo y el esquema terapéutico. Es el estándar de tratamiento con más difusión en Occidente tras la cirugía, se trata del Intergroup 0116, más conocido como McDonald (209,210). A los pacientes a los que se les ha realizado una cirugía R0, la quimioradioterapia postoperatoria ha aumentado de forma significativa la supervivencia. Las críticas a este estudio vienen porque en muchos casos el nivel de linfadenectomía era inferior a una D2 y la quimioradioterapia solo compensaría el subtratamiento quirúrgico (lo más frecuente en Occidente). A pesar de ello se sigue considerando la piedra angular del tratamiento radioquimioterápico en la adyuvancia del cáncer gástrico. La interpretación de los trabajos sobre la terapia adyuvante es dificultosa a causa de la falta de homogeneidad de los tratamientos quirúrgicos, en particular de la linfadenectomía. Hoy se asume que el tratamiento multimodal mejora los resultados del tratamiento quirúrgico aislado, estableciéndose varios supuestos: Pacientes con resección R0, con linfadenectomía supra D1/D2. Si el tumor es hasta T2 y los ganglios negativos, no precisan adyuvancia. Si la linfadenectomía fue menor a supra D1/D2, existen menos de 15 ganglios en la pieza o el índice ganglionar es desfavorable, se debe de aplicar adyuvancia. Introducción 66 Los estadios localmente avanzados de la enfermedad (T3-T4 o N positivos), son los que mayormente se benefician de un tratamiento antiblástico postoperatorio que se debe iniciar no más tarde de las 4 a 8 semanas desde la exéresis quirúrgica (211,212). En las últimas décadas se han empleado distintos tipos de drogas quimioterápicas pasando desde el Thiotepa y la 5-Fluorodeoxyurindina (213,214), a combinaciones de 5- Fu y Nitrosurea (215, 216, 217, 218, 219), o asociación de 5-FU y Mitomicina C (220 a 224), 5- Fu y antraciclinas (225 a 231). Los resultados de estas combinaciones han sido poco satisfactorios y solo raramente han documentado una mejoría significativa de la supervivencia. La radioquimioterapia adyuvante (McDonald) (209,210) se inicia entre 20 a 40 días posterior a la cirugía, con 425 mg/m2 de fluoracilo al día y 20 mg/m2 día y durante 5 de leucovorin. La radioterapia se inicia 28 días después del inicio del primer ciclo de quimioterapia. Consiste en 4500 GY a 180 cGy diarios, 5 días a la semana (25 sesiones), aplicada sobre el lecho tumoral, los ganglios regionales y dos centímetros más allá de los márgenes distal y proximal de la resección. Se continúa con fluoracilo y leucovorin en las mismas dosis en los primeros 4 y 3 últimos días de la radioterapia. Al mes de completar la radioterapia se administran dos ciclos de 5 días de fluoracilo y leucovorin separados por un mes. En Japón la situación es diferente, allí se obtienen con la gastrectomía y linfadenectomía D2, los mejores resultados (sin ninguna adyuvancia), con supervivencias a 5 años (71%), superiores a las que se obtienen en Occidente. Realizan estudios sobre adyuvancia como el uso de fluopirimidina oral que parece que mejora los resultados con respecto a la cirugía sola (232). 1.9.2.3 Inmunoterapia: La estimulación del sistema inmunitario mediante preparados de derivación bacteriana, incrementando los mediadores citoquímicos de la respuesta inflamatoria, podía ser de ayuda en fase adyuvante en determinar una barrera “inmunitaria” a la difusión de la neoplasia. El estudio más relevante sobre este tema es el de Sakamato et al (233) es un metaanálisis sobre el uso de un extracto de estreptococo (OK 432), en adición a la Mitomicina C después de gastrectomía curativa. Los autores relatan una mejoría significativa de la supervivencia en los pacientes tratados con quimioinmunoterapia con respecto a los tratados solo con Mitomicina C. Son resultados que requieren validación. Introducción 67 1.9.2.4 Quimioterapia intraperitoneal: El fundamento de la quimioterapia intraperitoneal está en la elevada frecuencia de recidiva peritoneal en las neoplasias con afectación extraserosa. Fujimoto et al (234), en una publicación de 1999 compararon las curvas de supervivencia de 71 pacientes T3-T4 a los que se administró quimiohipertermia peritoneal con Mitomicina C después de cirugía, y 70 pacientes T3-T4 a los que se le hizo solo cirugía, relatando una disminución de la tasa de recidiva peritoneal en el grupo tratado con quimioterapia intraperitoneal, con una mejoría de la supervivencia (62% versus 49%). Resultados similares publicados por Yu et al (235). Yonemura et al (236), describen un beneficio de supervivencia cuando se aplica quimiohipertermia peritoneal más cirugía con respecto a cuándo se realiza quimioterapia intraperitoneal y cirugía o solo cirugía, con un factor pronóstico independiente para la hipertermia de la cavidad abdominal. Los resultados orientales no se confirman en occidente por la ausencia de la quimioterapia hipertérmica (237, 238, 239). 1.9.2.5 Radioterapia intraoperatoria: Ante los fracasos de la radioterapia sola en el tratamiento adyuvante del cáncer gástrico relatados en las publicaciones al inicio de los años noventa (226,240), con el fin de incrementar el control locorregional de la neoplasia, se introdujo el concepto de radiación intraoperatoria del lecho tumoral (IORT). A pesar de lo cual, las publicaciones en la literatura médica no concluyen sobre el beneficio de esta técnica (241, 242, 243). 1.9.2.6 Quimioterapia paliativa: En los pacientes a los que no se ha podido realizar una cirugía con opción curativa o ante recidivas, existe la opción de la quimioterapia paliativa. El concepto de terapia paliativa se funde en algunos casos con el de terapia neoadyuvante, a causa de la inesperada eficacia de algunos esquemas terapéuticos “paliativos”, capaces de inducir una regresión tumoral que permite el abordaje quirúrgico y posibilidad de resección (cirugía de rescate), con mejor supervivencia de los resecados con respecto a los que no se resecan. Persiste una tasa elevada de pacientes que no se benefician de esta terapia por falta de respuesta o progresión de la enfermedad. Existen diferentes opciones terapéuticas con combinación de distintos quimioterápicos, por lo que sería deseable investigar la existencia de posibles biomarcadores que permitiesen individualizar los tratamientos. Introducción 68 Las combinaciones de 5 Fluoracilo/Cisplatino con o sin una Antraciclina, así como las combinaciones con Irinotecán y Docetaxel son opciones de tratamientos razonables en el cáncer gástrico avanzado. Dadas las limitaciones de las combinaciones clásicas de quimioterapia en el tratamiento de los pacientes con cáncer gástrico avanzado, parece importante explorar el papel de nuevos citostáticos y de las nuevas dianas terapéuticas. El Xeloda (Capecitabina) es un quimioterápico oral selectivo de gran eficacia, con una ventaja de supervivencia tanto en monoterapia como asociado a otros antineoplásicos. Xeloda se transforma en el antineoplásico 5-Fluoracilo directamente en el interior de la célula cancerosa, quedando así protegidas las células sanas. Del 15% al 20 % de los cánceres gástricos sobre-expresan HER2, siendo candidatos a recibir terapias dirigidas con Trastuzumab (Herceptin*), se trata de un anticuerpo monoclonal humanizado IgG1 contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2). Los pacientes cuyos tumores sobreexpresan HER2 tienen una supervivencia libre de enfermedad más corta si se compara con los pacientes cuyos tumores no sobreexpresan HER2. El Trastuzumab inhibe la proliferación de células humanas tumorales que sobreexpresan HER2, además es un potente mediador de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC).La sobreexpresión HER2 puede valorarse por técnicas inmunohistoquímicas en bloques tumorales fijados. La ampliación del gen HER2 puede detectarse usando hibridación in situ con sondas fluorescentes (FISH) o hibridación in situ con sondas cromogénicas (CISH) de bloques tumorales fijados. Los pacientes se elegirán para ser tratados con Trastuzumab si muestran fuerte sobreexpresión de HER2, descrita como una calificación 3+ por la inmunohistoquímica o como resultado positivo por FISH o CISH. Introducción 69 Intensidad de tinción Patrón de tinción Sobreexpresión de HER2 0 No se observa tinción o la tinción de membrana se observa en <10 % de las células tumorales Negativo 1+ Ligera/levemente perceptible, tinción de membrana en >10 % de las células tumorales Negativo 2+ Tinción completa de la membrana débil a moderada en >10 % de las células tumorales Débil a Moderada 3+ Tinción completa de la membrana de moderada a fuerte en >10 % de las células tumorales Moderada a fuerte Tabla 1: Determinación de HER2 El resultado se considera positivo por FISH si la relación entre el número de copias del gen HER2 por célula tumoral es mayor o igual a 2 veces el número de copias del cromosoma 17 o bien que el número de copias del gen HER2 por célula tumoral sea mayor de 4 en el caso de que no se emplee el cromosoma 17 como control. Se considera un resultado positivo por CISH si existen más de 5 copias del gen HER2 por núcleo en más del 50% de las células tumorales. La adición de Herceptin* a la quimioterapia (Capecitabina o 5-Fluoracilo y Cisplatino), en el cáncer gástrico metastásico, incrementa la supervivencia en aquellos pacientes con sobreexpresión HER2 (3+ ó 2+/FISH+) respecto a los no tratados con Herceptin* y a los de baja expresión (0/1+ con FISH+) (244,245). 2. Justificación y Objetivos Justificación y Objetivos 73 2. JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS Desde hace una década aproximadamente, diversos autores y publicaciones describen una disminución progresiva en las cifras de cáncer gástrico, a nivel occidental. En Galicia, desconociendo la tasa real de incidencia del cáncer gástrico, se sabe según datos de la Dirección Xeral de Saude Pública, que desde 1980 la tasa de mortalidad ha pasado de los 35 casos/100.000 habitantes/año, para el hombre y en torno a 25/100.000/año en la mujer, a 23,4 y 16/100.000/año, respectivamente, expresado en tasas brutas y aplicado a todas las edades (Figuras 27). Esto supone ser la segunda causa de mortalidad por tumores digestivos tras el cáncer de colon, para ambos sexos, si bien la supervivencia tras el tratamiento en el cáncer gástrico es menor. En occidente, la tasa de incidencia y la de mortalidad son próximas, esto viene a confirmar la letalidad de este tumor. Figura 27: Tasa bruta anual por 105 habitantes por sexo. Periodo 1980-2007.Todas las edades. Galicia. Justificación y Objetivos 80 Se constató la baja concentración de intervenciones por cirujano, con un promedio de 2,6/cirujano/año (518 intervenciones / 99 cirujanos), lo que suponía una gran dispersión en el tratamiento de esta patología (Figura 33). Figura 33: Intervenciones por cirujano/año E.MC.G La morbilidad fue del 35% y la mortalidad operatoria del 12%. Se estudió la morbimortalidad en relación a una serie de parámetros como eran la edad mayor o menor de 70 años, la existencia o no de comorbilidades, y el tipo de gastrectomía y tipo de linfadenectomia. A este respecto, se reflejó que la morbilidad se incrementaba en presencia de patología mayor asociada y en los pacientes de más edad. No se registraron diferencias importantes, en términos de morbilidad, entre la extensión de la gastrectomía o de la linfadenectomía. Sin embargo la pancreatectomía distal se asociaba a un 75% de complicaciones. En cuanto a la mortalidad operatoria se evidenció que se triplicaba en los pacientes mayores, respecto a los menores de 70 años (18% vs 6%) y lo mismo ocurrió al comparar la mortalidad en la gastrectomía total en menores (6%) y mayores de 70 años (27%). Igualmente se comprobó que las gastrectomías paliativas (D0) se lastraron con una mortalidad de 30% en los pacientes mayores frente al 6% en los menores de 70 años. De forma similar se observó que la linfadenectomía D2 tenía una mortalidad operatoria del 2% en los más jóvenes y se incrementaba al 27% en los mayores (Figura 34, 35, 36). La mortalidad asociada a la pancreatectomía fue del 37%, del 20% en las esplenectomías y del 21% en relación con las reintervenciones. Justificación y Objetivos 81 Figura 34: Mortalidad en Edad/Patología mayor asociada Figura 35: Mortalidad en edad y tipo de gastrectomía Figura 36: Mortalidad en edad/Linfadenectomía Del estudio multicéntrico gallego (E.MC.G.) se desprendían como principales conclusiones: Justificación y Objetivos 82 1- Era necesario dotar de información y recursos a las Asistencias Primaria y Especializada, debiendo informar también a la propia Administración, en la procura de una mayor anticipación diagnóstica. 2- Parecía evidente la necesidad de crear Unidades Funcionales especializadas, con protocolos comunes. 3- El tratamiento quirúrgico debería individualizarse y seleccionar el adecuado a cada caso. Así mismo tendrían que dirigirse todos los pacientes a un pequeño grupo de cirujanos con especial formación y dedicación a esta patología y que se integraría en Unidades Funcionales Multidisciplinarias. A partir de los resultados obtenidos del estudio multicéntrico gallego, que los hospitales implicados asumieron, con la idea de modificar aquellas pautas que podrían mejorarlos, decidimos estudiar en qué medida transcurridos tres años del estudio, dichas pautas se habían incorporado en nuestra área y actividad y, en definitiva, si mejorarían los resultados en esta patología. 2.1 HIPÓTESIS DEL ESTUDIO La creación de una Unidad Funcional con dedicación específica y enlaces multidisciplinarios supone un beneficio asistencial en pacientes con cáncer gástrico. Partiendo de la idea del trabajo precedente, se decide realizar una revisión de los cánceres gástricos que han sido tratados en el área sanitaria del Complexo Hospitalario Universitario de Vigo (CHUVI desde 2004) que engloba al H. Xeral-Cíes y H. Meixoeiro, durante los años 2003 a 2007 y estudiar esta patología en relación a distintos aspectos como son: los pacientes, en tres grupos de edad (mayores de 80 años, de 70 a 79 y menores de 70), evaluar el enfoque diagnóstico y cómo mejorarlo para lograr obtener estadios más precoces, analizar y establecer medidas que mejoren la asistencia hospitalaria en todo el proceso perioperatorio, averiguar si se han producido cambios en la histología de los tumores y en su localización. Revisar también las técnicas quirúrgicas realizadas, el tipo de resecciones y linfadenectomías, y la morbimortalidad. El objetivo final sería la propuesta de un protocolo asistencial estandarizado para esta patología y adecuado a las distintas variables del tumor y de los pacientes. Justificación y Objetivos 83 2.2 OBJETIVOS DEL ESTUDIO Estudiar esta patología en relación a la edad de los pacientes (en tres grupos de edad, mayores de 80 años, de 70 a 79 y menores de 70). Evaluar el diagnóstico de extensión en estadiaje preoperatorio y su relación con el estadio definitivo Valorar si se producen cambios en la histología de los tumores y en su localización. Evaluar las técnicas quirúrgicas realizadas, el tipo de resecciones y linfadenectomías, valorando el beneficio del funcionamiento de un equipo quirúrgico con dedicación a esta patología. Evaluar la supervivencia en función de variables relacionadas con el paciente, con el tumor y con la cirugía. 2.3 DISEÑO Y MÉTODOS 2.3.1 Tipo de diseño: Estudio observacional retrospectivo de los pacientes intervenidos en el Hospital Xeral y Meixoeiro de Vigo (CHUVI) por los Servicios de Cirugía General y Digestiva, en el periodo 2003-2007, a partir de la base de datos de dicha patología. Se completa el registro con datos del seguimiento de 5 años obtenidos a partir del Ianus. 2.3.2 Población del estudio: La población de referencia del área sanitaria para ambos hospitales es de 437.191 habitantes, de los que se excluyen los menores de 15 años que son 72.669, con lo que queda en 364.512 de los que 190.901 son mujeres y 173.611 son hombres. No está incluida el área correspondiente al hospital privado/concertado POVISA de unos 140.000 habitantes. Las poblaciones del área son: Arbo, Bayona, Cangas, A Cañiza, Covelo, Creciente, Fornelos, Gondomar, La Guardia, Moaña, Mondariz, Mondariz Balneario, Justificación y Objetivos 84 Mos, Las Nieves, Nigran, Oia, Pazos de Borben, Ponteareas, Porriño, Redondela, Rosal, Salceda de Caselas, Salvatierra de Miño, Tomiño, Tuy y Vigo. 2.3.3 Descripción de la muestra: Un total de 325 pacientes fueron intervenidos entre el 1 de enero del 2003 y 31 de diciembre de 2007, de los que 170 corresponden al Hospital Xeral y 155 al Hospital Meixoeiro. 2.3.4 Criterios de inclusión y exclusión de pacientes: Se incluyeron en el estudio todos los pacientes intervenidos por ambos servicios de cirugía en el periodo del estudio, fuesen resecados o no. Se excluyeron aquellos otros pacientes diagnosticados por esta patología pero que por distintas causas no han llegado a ser intervenidos. 2.3.5 Cálculo del tamaño de la muestra: Según el estudio multicéntrico gallego, en el año 2000, la mortalidad operatoria fue del 12%. Si consideramos esta mortalidad, para un tamaño muestral de 325 pacientes y nivel de confianza del 95%, el error máximo de precisión seria del 3,533%. 2.3.6 Procedencia de los sujetos: Registro de la base de datos de los pacientes intervenidos por adenocarcinoma gástrico en el Hospital Xeral y Meixoeiro de Vigo. 2.3.7 Método de recogida de datos: A través de las bases de datos creadas para esta patología por ambos servicios, desde 1985 en el Hospital Xeral y 1990 en el Hospital Meixoeiro. Base que se rellena al cumplimentar las hojas de recogida de datos de la historia clínica, protocolo operatorio, informe de alta y protocolo de seguimiento en consulta (Páginas 187 a 192). Se ha utilizado además información del Ianus así como llamadas telefónicas para obtener información de pacientes perdidos. Justificación y Objetivos 85 2.3.8 Variables del estudio: Hospital de referencia Procedencia (hospital, especialista, médico de cabecera, medicina privada) Características del paciente (sexo, edad, ASA, peso, talla, IMC) Síntomas clínicos Grupo sanguíneo Analítica: hemoglobina, hematocríto, proteínas totales, albumina, hierro, marcadores tumorales. Método diagnóstico (endoscopia, tomografía axial computerizada, estudio radiológico con contraste, ecografía, radiología simple, operatorio). Retraso diagnóstico Estadiaje preoperatorio TAC Tratamiento sintomático previo Tratamiento neoadyuvante Tipo de ingreso (urgente, programando) Programación quirúrgica (urgente, programada) Fecha intervención Cirujano Resecabilidad Tipo de intervención (gastrectomía total, gastrectomía subtotal, gastroenterostomía, laparotomía exploradora, otras) Linfadenectomía Cirugía asociada Intención terapéutica (curativa, paliativa) Justificación y Objetivos 86 Características tumorales (localización, tamaño, Borrmann, multifocalidad) Características histológicas tumorales (tipo, diferenciación) Estadiaje postoperatorio (VI y VII clasificación TNM) Morbilidad Reintervenciones Mortalidad operatoria Estancia hospitalaria Tratamiento adyuvante/paliativos Reingresos Éxitus Supervivencia 2.3.9 Análisis estadístico: Se realiza un análisis descriptivo de todas las variables recogidas en el estudio correspondientes tanto a la fase preoperatoria, de intervención, como postoperatoria, indicando frecuencias y porcentajes para las variables cualitativas y medias y desviación estándar o mediana y rango intercuartílico para las variables cuantitativas. Se estimaron como significativas probabilidades mayores del 95%, es decir cuando la probabilidad de error sea menor del 5%, o lo que es lo mismo, p menor de 0,05. Las variables numéricas, como los marcadores analíticos, IMC, etc se someten a una verificación de normalidad mediante test de Kolmogorov Smirnof. Las que cumplan el supuesto de normalidad se analizan mediante ANOVA en las que existan más de dos grupos, y T de Student en las que haya sólo dos grupos, obteniendo las medias y sus intervalos de confianza. Las que no cumplan el supuesto de la normalidad se analizan mediante las correspondientes alternativas no paramétricas, U de Mann-Whitney para comparar dos grupos o Kruskal-Wallis para más de dos. Justificación y Objetivos 87 Para la asociación entre variables cualitativas antes y después de la intervención se utilizaron el estadístico Chi-Cuadrado o bien Mc-Neamar según proceda. En las tablas 2x2, se usaron el estadístico exacto de Fisher a dos colas. En los casos en que pudiesen existir casillas con frecuencias esperadas por debajo de 5 y no pudiese solventarse reagrupando los datos, se aplica la corrección de continuidad de Yates. Se estudia la supervivencia con un análisis bivariante, mediante el método de Kaplan-Meier, usando el log-rank para comparar las curvas de supervivencia. En un segundo tiempo, se realiza un análisis multivariante de Regresión de Cox, considerando como factores pronósticos aquellas variables que fueron significativas en el análisis bivariante, presentando los resultados mediante Odss ratio de cada factor con su intervalo de confianza. Se estudiaron previamente las posibles variables de control tanto de confusión como de interacción. Para el análisis estadístico referido, se ha utilizado un procesador SPSS 15.0 para Windows. 2.3.10 ASPECTOS ÉTICOS Y LEGALES El acceso y tratamiento de los datos clínicos de estos pacientes se realizó de forma disociada conforme a las condiciones obligadas por la Ley 41/2002 básica reguladora de la autonomía del paciente y de derechos y obligaciones en materia de información y documentación clínica; la Ley 3/2005, modificación de la Ley 3/2001, reguladora del consentimiento informado y de la historia clínica de los pacientes; y el Decreto 29/2009, de 5 de febrero, por el que se regula el uso y acceso a la historia clínica electrónica, así como lo relativo al cumplimiento de la Ley 15/1999, de protección de datos de carácter personal. La base de datos del estudio será anonimizada. Se trata de un estudio retrospectivo, empleando la base de datos de los servicios de cirugía general y digestiva de ambos hospitales. Esta base se realizó como parte del trabajo habitual ya que permitía contrastar la calidad de nuestros resultados. En ningún momento se ha faltado a la ética con los datos recogidos, los pacientes vivos en seguimiento comprueban que sus datos se archivan tras las entrevistas con ellos. Justificación y Objetivos 88 En las llamadas a domicilio, la secretaria del servicio tras identificarse, explica el motivo de la llamada y que los datos solicitados (la mayor parte pertenecen a fallecidos), son para completar el historial y todas las personas entrevistadas han accedido a contestar, expresando además su agradecimiento por el interés. Solo tres personas se han encargado de la recogida de la base de datos, en ambos Hospitales Pensamos que con los resultados que se obtengan del presente estudio se podría beneficiar a los futuros pacientes con esta patología al permitirnos establecer, en sus conclusiones, un mejor enfoque que propicie diagnósticos y estadios más precoces y un entorno terapéutico adecuado al paciente, con posible descenso de la morbimortalidad. 3. Resultados Resultados 96 Los 37 pacientes que presentaron otros tumores previos al diagnóstico del carcinoma gástrico fueron 13 urológicos (35%), fundamentalmente tumores de la próstata, cáncer de colon/recto 10 (27%), hematológicos 5 (13,5%), mama 3 (8%), pulmón 1 (2,7%) e hipófisis 1 caso (2,7%). 3.1.5 Síntomas En relación a la sintomatología, y además de la anemia (síntoma más común) se constataron por orden de frecuencia: disminución de peso 180 pacientes (55,38%), astenia/anorexia 176 pacientes (54,15%), dolor 168 pacientes (51,7%), síndrome dispéptico 110 pacientes (33,9%), vomitos102 (31,4%), sangrado 80 (24,6%), nauseas 44 (13,5%), disfagia 9 (2,9%) y masa palpable en otros 9 casos (2,9%) (Figura 47). Figura 47: Síntomas 3.1.6 Grupos sanguíneos Dentro de los grupos sanguíneos: A+ fue el más frecuente con 145 casos (44,6%), seguido del 0+ 93 (28,6%), 0- 21 (6,5%), A- 19 (5,8%), B+ 14 (4,3%), AB+ 13 (4%), B- un caso (0,3%) y AB- otro caso (0,3%) y 18 sin clasificar (Figura 48). Resultados 97 Figura 48: Grupos sanguíneos 3.1.7 Valores analíticos La hemoglobina presentó valores entre 4 y 16 g/dl, con una media de 9,89 y una mediana de 10. La anemia es la alteración analítica más frecuente, expresada por un valor de hemoglobina inferior a 13 g/dl (70,5%), y menor de 9 g/dl (37,6%) (Figura 49). Figura 49: Valor hemoglobina Resultados 98 El valor del hematocrito fue inferior a 39 % en 226 casos (69,6%). Los valores de hierro estaban por debajo de 50 microgramos/dl en 159 pacientes (49%). Solo presentaban hipoproteinemia 101 pacientes (31%), considerando valores por debajo de 6,4 g/dl, y valores de albumina inferiores a 3,4 g/dl en 81 pacientes (25%). Los marcadores tumorales (MT) realizados fueron el CEA, CA 19,9 y CA 72,4. El CEA determinado en 259 casos, resultó superior o igual a 5 ng/ml en 54 pacientes (21%) (rango 5,2 a 361 y moda de 5,8), el CA19,9 determinado en 237 casos, resultó superior a 37 U/ml en 56 pacientes (23,6%)(rango 37,2 a 12773 y moda de 37,2) y el CA 72,4 determinado en 159 casos, era superior a 6 U/ml en 44 pacientes (27,7%) (rango 6,6 a 6639 y moda de 9,9). 3.2 Pruebas diagnósticas La prueba diagnóstica habitual fue la endoscopia en 284 casos (87,4%), y de confirmación posterior cuando la primera prueba diagnóstica fue otra (excepto en los diagnósticos operatorios), con estudio de confirmación biópsico. En 15 casos (4,6%), la primera prueba fue un TAC/ECO, el tránsito baritado en 13 (4%), y a través de una intervención en 13 pacientes (4%), nueve de ellos en el transcurso de otra cirugía y cuatro por urgencia (Figura 50). Figura 50: Método diagnóstico inicial El TAC como prueba de extensión preoperatoria presentó baja sensibilidad para T1-T2, T3-T4, estudio de N y M y la especificidad solo fue superior al 80% para la Resultados 99 información de los ganglios y llegó al 96% en el diagnóstico de la existencia de metástasis (Figura 51). Figura 51: Sensibilidad/especificidad TAC El TAC como prueba de extensión y estadio preoperatorio se realizó en 300 casos (92,3%), aportó una sensibilidad para T1/T2 del 57% y para T3/T4 de 44,6%, siendo la especificidad de 43% y 60% respectivamente. El estudio de los ganglios informó de una sensibilidad de 42% y especificidad del 83%. El informe del TAC para las metástasis tuvo una sensibilidad del 30% (llegando al 36% si se excluyen los casos considerados metastásicos por ser N3) y una especificidad de 96%. En el periodo del estudio (2003-07), no se ha realizado ninguna ecoendoscopia como prueba diagnóstica. En 130 pacientes (40%) se había realizado tratamiento sintomático, previo al estudio diagnóstico, con inhibidores de la bomba de protones, antieméticos y/o hierro, fundamentalmente (Figura 52). Figura 52: Tratamiento previo Resultados 100 El retraso diagnóstico, en relación con el inicio de los síntomas, presentó una distribución media de 5,7 meses, con extremos situados desde el hallazgo quirúrgico casual a los que presentaban doce o más meses de clínica (20,3%), la mediana fue de 5 meses (Figura 53). Figura 53: Retraso diagnóstico En 20 pacientes (6,15%) había antecedentes de familiares en primer grado con historia de cáncer gástrico. 3.3 Cirujanos participantes Han participado en la cirugía 28 cirujanos que se han repartido en tres grupos; un primer grupo con 4 cirujanos que pertenecían a la unidad de cirugía esofagogástrica (UEG), un segundo grupo con 19 cirujanos que no pertenecen a la unidad, y el tercer grupo con 6 residentes (un residente está incluido en su grupo y en el de los cirujanos ajenos a la unidad) (Figura 54 y 55). Resultados 101 Figuras 54: Grupos de cirujanos Figuras 55: Intervenciones por grupo de cirujanos Figura 56: Número de intervenciones/año por cirujano Resultados 102 El primer grupo ha realizado el 55,1% de las cirugías, con una media de 44,7 intervenciones por cirujano (rango 23-70), el segundo grupo 36%, con media de 6,15 intervenciones por cirujano (rango 1-16), y el grupo de residentes 8,9% de cirugías, media de 4,8 intervenciones por residente (rango 2-13) (Figura 56 a 59). Figura 57: Intervenciones grupo Unidad Esofagogástrica Figura 58: Intervenciones grupo no Unidad Esofagogástrica Figura 59: Intervenciones grupo residentes Resultados 103 3.4 Localización tumoral La localización del tumor presentó un predominio de áreas inferiores y medias con 137 y 102 casos respectivamente (42,15% y 31,4%), en tercio superior 51 (15,7%), afectación global del estomago 22 (6,8%) y de muñón gástrico en 13 (4%) (Figura 60). Figura 60: Localización tumoral 3.5 Tipo de cirugía La cirugía se realizó de forma programada en 320 pacientes (98,5%) y con carácter urgente en 5 (1,5%) cuatro casos por perforación y uno por sangrado incontrolable (Figura 61). Figura 61: Cirugía programada/urgente Se realizó laparoscopia diagnostica previa en 20 casos (6,15%), en 12 fue el único gesto, y en los 8 restantes se realizaron 2 gastrectomías subtotales y 1 gastrectomía total laparoscópicas, y reconversión en 3 gastrectomías totales y 1 subtotal laparotómicas y 1 laparotomía exploradora (Figura 62). Resultados 104 Figura 62: Cirugía laparoscópica En los resecados la cirugía se planteó con intención curativa en 123 casos (46,4%) y paliativa en 142 (53,6%). Los pacientes resecados fueron 265 (81,5%) y los no resecados 60 (18,5%) (Figura 63 y 64). Figura 63: Resecabilidad serie/intención Figura 64: Intención en resecados Resultados 105 En función del tipo de intervención hubo predominio de gastrectomías subtotales 164 (61,9%), (dos de ellas por laparoscopia y 7 gastrectomías polares), seguido de gastrectomías totales 101 (38,1%), (una de ellas por laparoscopía) (Figura 65). Figura 65: Procedimientos quirúrgicos En los 60 pacientes no resecados se realizaron 12 laparoscopias diagnósticas (3,7%), 24 laparotomías exploradoras (7,38%), y 24 gastroenterostomías (7,38%). Se efectuaron 115 procedimientos asociados en 92 pacientes resecados, entre las que se incluyen 36 colecistectomías, 35 esplenectomías, 10 resecciones de colon, 9 resecciones hepáticas, 5 resecciones intestinales, 5 pancreatectomías dístales, 4 apendicectomías, 3 anexectomías y 8 procedimientos varios (Figura 66). Figura 66: Procedimientos asociados Resultados 112 Para la N: N0 en 89 casos (27,4%), N1 en 104 (32%), N2 en 48 (14,8%), N3 en 22 (6,8%) y los 62 Nx (19%), (corresponden a los 60 pacientes no resecados y 2 pacientes con linfadenectomía en los que no hay información concluyente por parte del patólogo) (Figura 79). Figura 79: 6ª clasificación N Las metástasis estaban presentes en 91 pacientes (28%), relacionándose con 54 casos de carcinomatosis (59,3%). La distribución fue: peritoneales 52 (57,1%), ganglionares (más de 15 ganglios afectados) 22 (24,2%), hepáticas en 15 (16,5%) y finalmente 2 casos con metástasis hepáticas y peritoneales (Figura 80). Figura 80: Metástasis Resultados 113 La clasificación por estadios se distribuye entre: Estadio Tis, dos casos (0,6%), Estadio Ia 32 (9,8%), Estadio Ib 30 (9,2%), Estadio II 55 (16,9%), Estadio IIIa 50 (15,4%), Estadio IIIb 19 (5,8%), Estadio IV en 115 (35,4%) y sin clasificar 22 (6,8%) (Figura 81). Figura 81: 6ª clasificación Estadios Solo 42 tumores (12,9%) fueron considerados como “Precoces”, estando afectada la mucosa (T1a) en 19 (45,2%) y con afectación de mucosa y submucosa (T1b) en 23 (54,8%). Los tipos morfológicos fueron: tipo I protrusivo 18 (42,8%), del tipo II plano, 1 en IIa (2,2%), 5 en IIb (12%) y 5 en IIc (12%) y 13 del tipo III ulcerado (31%) (Figura 82). Figura 82: Tumores precoces Resultados 114 En 8 casos (19%) de tumores “early” existían ganglios positivos, tres de ellos con afectación de la capa mucosa y los cinco restantes tenían afectada la submucosa. Realizamos un estudio comparativo con la 7ª clasificación TNM para evaluar diferencias entre los estadios que pudieran tener implicación terapéutica y pronostica. 3.8 Clasificación TNM 7ª En esta 7ª clasificación la T se distribuye en: Estadio Tis dos casos (0,6%), T1a con 18 (5,6%), T1b en 22 (6,8%), T2 en 23 (7,1%), T3 en 48 (14,8%), T4a en 97 (29,8%), T4b en 95 (29,2%) y Tx en 20 (6,2%). Por lo que respecta a la N, la distribución fue de N0 89 (27,4%), N1 50 (15,4%), N2 51 (15,7%), N3a 47 (14,5%), N3b 26 (8%) y Nx 62 (19,1%). En la 7ª clasificación ya no está presente el concepto de metástasis para N3 (más de 15 ganglios infiltrados) y solo se considera la existencia de M1 cuando la citología del líquido peritoneal es positiva o existen metástasis a distancia del tumor primario. Si se aplica la 7ª clasificación, son 71 los pacientes con metástasis. En los 16 pacientes con citología positiva, 14 presentaban metástasis macroscópicas y en los dos restantes no se evidenciaron. Los estadios también se modifican desdoblándose el estadio II en A y B y formando tres estadios III (A, B y C). Aplicando estos cambios resultan: Estadio Tis 2 (0,6%), Estadio IA 32 (9,8%), Estadio IB 18 (5,5%), Estadio IIA 17 (5,2%), Estadio IIB 39 (12%), Estadio IIIA 29 (8,9%), Estadio IIIB 33 (10,1%), Estadio IIIC 59 (18,1%%) y Estadio IV 75 (22,8%), y sin clasificar 21 (6,8%)(Figura 83). . Figura 83: Estadios 6ª/7ª clasificación Resultados 115 3.9 Morbilidad postoperatoria La morbilidad postoperatoria, excluida la menor (que no aumenta el riesgo ni la estancia), se presentó en 135 casos (41,5%), y sí se disoció por causa quirúrgica o no quirúrgica, la de tipo quirúrgico ocurrió en 56 casos (41,5%) y médica en 41 (30,4%). Se consideró mixta en 38 (28,1%) (Figura 84). Figura 84: Morbilidad postoperatoria La morbilidad relacionada con la cirugía fue: fístula 36, colección abdominal 30, ileo prolongado 20, infección de herida 15, sangrado 11, infección de vía central 9, evisceración 4 y oclusión intestinal 4. Los eventos médicos se distribuyeron entre los de tipo neumológico 47, cardiocirculatorio 17, deterioro progresivo 11, sépsis de origen desconocido 6 e ictericia 2 (Figuras 85 y 86). . Figuras 85: Eventos en morbilidad quirúrgica Resultados 116 Figuras 86: Eventos en morbilidad no quirúrgica Destacan dentro de la morbilidad mayor, complicaciones severas como son las fístulas, colecciones intraabdominales y sangrado. Se diagnosticaron 30 pacientes con abscesos/colecciones intraabdominales que en 13 casos tenían relación con la existencia de una fístula. Se trataron de forma conservadora 21 (67,8%), por radiología intervencionista cuatro (19%) y 9 reintervenidos (5 drenaje operatorio y 4 en asociación a la corrección de una fístula). En 35 pacientes resecados (13,2%) se evidenció fístula en el postoperatorio; 12 esofagoyeyunales (34,3%), 16 duodenales (45,7%), 3 yeyunales (8,6%), 2 gastroyeyunales (5,8%), 1 de colon (2,8%) y una pancreática (2,8%). Hay una fístula biliar en un paciente no resecado (Figura 87). Figura 87: Fístulas En total se reoperó a 31 pacientes (11,7%) de los 265 resecados: 12 por fistula (38,7%), 5 por sangrado (16,1%), 4 por colecciones/abscesos intraabdominales (12,9%), 4 Resultados 117 por oclusión (12,9%), 4 por evisceración (12,9%) y un caso por apendicitis aguda y otro retirada de un drenaje emigrado (3,2%) cada uno (Figura 88). Figura 88: Reintervenciones De los 35 pacientes con fístula se interviene a 12 (34,3%); 4 por fístula esofagoyeyunal (33,3%), 4 por fístula duodenal (33,3%), 2 por fístula yeyunal (16,8%), una fístula gastroyeyunal y otra de colon (8,4%) cada uno (Figura 89). Figura 89: Reintervención por fístula 3.9.1 Morbimortalidad operatoria en función de distintas variables La morbilidad global fue 41,5% y la mortalidad 12,6% (Figura 90), mostrando valores con diferencia significativa en presencia de patología mayor asociada (Figura 91). Resultados 118 Figura 90: Morbimortalidad global Figura 91: Morbimortalidad/Patología mayor asociada Morb p: 0,008 Mort p: 0,016 Las complicaciones fueron similares según el tipo de resección y destaca la elevada mortalidad en los no resecados (Figura 92 y 93). Figura 92: Morbimortalidad/Procedimiento Resultados 119 Figura 93: Morbimortalidad/Gastrectomía Morb p: ns Mort p: ns Se estudió la morbimortalidad en relación con la edad (Figura 94). Destacan los resultados peores en el grupo de más edad, con una mortalidad operatoria significativamente mayor. Figura 94: Morbimortalidad/Edad Morb p: ns Mort p: 0,030 No apreciamos diferencias en el estudio de morbimortalidad de toda la serie (resecados y no resecados) en función del grupo de cirujanos, pero si se dieron en la mortalidad operatoria de los pacientes resecados, con una menor incidencia en el grupo de UEG (Figura 95, 96). Resultados 120 Figura 95: Morbimortalidad serie/Grupo de cirujanos Morb p: ns Mort p: ns Figura 96: Morbimortalidad resecados/Grupo cirujanos Morb p: ns Mort p: 0,049 Se evidenció que también existían diferentes resultados respecto a la mortalidad operatoria cuando se comparaban el grupo de cirujanos no pertenecientes a la UEG con el grupo de la UEG y los residentes que operan tutelados en la misma (Figura 97). Resultados 121 Figura 97: Morbimortal resecados/Dos grupos de cirujanos Morb p: ns Mort p: 0.015 En función de la linfadenectomía, el estudio de la morbilidad no presentó diferencias significativas, pero sí la mortalidad operatoria que fue significativamente inferior en la D2 (Figura 98). Figura 98: Morbimortalidad/Linfadenectomía Morb p: ns Mort p: 0,029 En la valoración de las complicaciones por gestos quirúrgicos añadidos, se tuvo en cuenta fundamentalmente la esplenectomía , pancreatectomía y las reintervenciones, éstas últimas lastradas con alta mortalidad (Figura 99). Resultados 128 Supervivencia en meses 6050403020100 Supervivencia acumulada 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Función de supervivencia 3.13 Supervivencia En Occidente la tasa de supervivencia a 5 años suele ser inferior al 30% situación diferente a lo que sucede en Oriente, Japón y Corea sobre todo, con tasas muy superiores. La tasa relativa de supervivencia a 5 años por cáncer gástrico compara la supervivencia observada en personas con este tumor con la supervivencia esperada en las personas sin este cáncer. Esta tasa de supervivencia ha mejorado gradualmente en los últimos 30 años. Una de las causas por las que la tasa de supervivencia general es desfavorable en occidente consiste en que en la mayoría de los casos el tumor se detecta en fases avanzadas. Se valoró la supervivencia global de la serie que estuvo en torno al 30% ( con una mediana de 19,56 +/- 2,58 meses) y en el estudio bivariante la relacionada con distintas variables como: resección (p: 0,000) intención curativa/paliativa (p:0,000), cirugía R0 (p: 0,000), características tumorales como localización (p: ns), histología (p: ns), diferenciación (p: ns), tamaño (p: 0,027), Borrmann (p: 0,017), células en anillo de sello (p: ns), T1 a T4 (p: 0,000), N+/- (p: 0,000) y sus distintas escalas pN (p: 0,000) y metástasis (p: 0,000). De la cirugía se valoró, tipo de gastrectomía (p: ns), linfadenectomía (p: 0,000) y ajustada por estadios agrupados, iníciales (p: 0,049), intermedios (p: 0,004) y avanzados (p: ns), y finalmente por estadio tumoral (p: 0,000). Finalmente en función de los grupos de edad (p: ns) y de cirujanos (p: ns) (Figura 111 a 133). Figura 111: Supervivencia global Resultados 129 Supervivencia en meses 6050403020100 Supervivencia acumulada 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 SI NO RESECCION Funciones de supervivencia p: 0,000 Supervivencia en meses 6050403020100 Supervivencia acumulada 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 PALIATIVA CURATIVA Intencion Funciones de supervivencia p: 0,000 Supervivencia en meses 6050403020100 Supervivencia acumulada 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 R2 R1 R0 RESECCIÓN Funciones de supervivencia p: 0,000 Figura 112: Supervivencia/Resección Figura 113: Supervivencia/Cirugía R0 Figura 114: Supervivencia/Intención Resultados 130 Supervivencia en meses 6050403020100 Supervivencia acumulada 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 MIXTO INTESTINAL DIFUSO Tipo histológico Funciones de supervivencia Supervivencia en meses 6050403020100 Supervivencia acumulada 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 BIEN MODERADA MAL Grado de diferenciación Funciones de supervivencia Supervivencia en meses 6050403020100 Supervivencia acumulada 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 SI NO ANILLO SELLO Funciones de supervivencia Figura 115: Supervivencia/Histología Figura 116: Supervivencia/Diferenciación Figura 117: Supervivencia/Anillo sello p: ns p: ns p: ns Resultados 131 Supervivencia en meses 6050403020100 Supervivencia acumulada 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 ALL Muñon U M L LOC.TUMORAL Funciones de supervivencia Supervivencia en meses 6050403020100 Supervivencia acumulada 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 MAYOR DE 4 cm MENOR O IGUAL 4 cm TAMAÑO TUMORAL Funciones de supervivencia Figura 118: Supervivencia/Borrmann Figura 119: Supervivencia/Tamaño tumor Figura 120: Supervivencia/Localización Supervivencia en meses 6050403020100 Supervivencia acumulada 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 TIPO IV TIPO III TIPO II TIPO I BORRMANN Funciones de supervivencia p: 0,017 p: 0,027 p: ns Resultados 132 Supervivencia en meses 6050403020100 Supervivencia acumulada 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 SUBTOTAL TOTAL TIPO GASTREC Funciones de supervivencia p: ns Supervivencia en meses 6050403020100 Supervivencia acumulada 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 D0 D2 D1 TIPO LINFADENECTOMÍA Funciones de supervivencia p: 0,000 Supervivencia en meses 6050403020100 Supervivencia acumulada 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 D2 D1 Tipo linfadenectomía Funciones de supervivencia p: 0,049 Figura 121: Supervivencia/Gastrectomía Figura 122: Supervivencia/Linfadenectomía Figura 123: Superv/Linfad/Est. Iniciales Resultados 133 Supervivencia en meses 6050403020100 Supervivencia acumulada 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 D2 D1 Tipo de Linfaden Funciones de supervivencia p: 0,004 Supervivencia en meses 6050403020100 Supervivencia acumulada 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 TIS T4 T3 T2 T1 T sexta edición Funciones de supervivencia Supervivencia en meses 6050403020100 Supervivencia acumulada 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 D2 D1 Tipo linfadenectomía Funciones de supervivencia p: ns p: 0,000 Figura 124: Superv/Linfad/Est. Intermedios Figura 125: Superv/Linfad/Est. Avanzados Figura 126: Supervivencia/pT Resultados 134 Supervivencia en meses 6050403020100 Supervivencia acumulada 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 SI NO METÁSTASIS Funciones de supervivencia p: 0,000 Supervivencia en meses 6050403020100 Supervivencia acumulada 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 POSITIVO NEGATIVO AFECTACIÓN GANGLIONAR Funciones de supervivencia p: 0,000 Supervivencia en meses 6050403020100 Supervivencia acumulada 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 N3 N2 N1 N0 N SEXTA EDICIÓN Funciones de supervivencia p: 0,000 Figura 127: Supervivencia/N+/- Figura 128: Supervivencia/pN Figura 129: Supervivencia/Metástasis Resultados 135 Supervivencia en meses 6050403020100 Supervivencia acumulada 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 S/C IV IIIB IIIA II IB IA CIS SEXTA EDICIÓN Funciones de supervivencia p: 0,000 Supervivencia en meses 6050403020100 Supervivencia acumulada 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 S/C IV IIIC IIIB IIIA IIB IIA IB IA CIS SÉPTIMA EDICIÓN Funciones de supervivencia p: 0,000 Supervivencia en meses 6050403020100 Supervivencia acumulada 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 RESIDENTES NO UNIDAD EG UNIDAD EG GRUPOS_CIRUJANOS Funciones de supervivencia p: ns Figura 130: Supervivencia/Estadios 6ª clasificación Figura 131: Supervivencia/Estadios 7ª clasificación Figura 132: Supervivencia/Grupo de cirujanos Resultados 136 Supervivencia en meses 6050403020100 Supervivencia acumulada 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 MAYOR DE 80 DE 70 A 80 HASTA 69 EDAD Funciones de supervivencia p: ns Figura 133: Supervivencia/Edades A partir de los análisis de supervivencia bivariantes realizados por el método de Kaplan-Meier, se han identificado los factores que presentan diferencias significativas en lo referente al tiempo de supervivencia y partiendo de dichos datos, hemos planteado un modelo de riesgos proporcionales por regresión de Cox. La variable dependiente es el tiempo de supervivencia en meses, el estado se ha definido en función del evento mortalidad y como covariables se han introducido todas las que fueron significativas en la fase bivariante. La metodología empleada ha sido la de “pasos hacia delante” en función del estadístico de Wald. La bondad de ajuste del modelo se expresa como -2 logaritmo de verosimilitud. Para cada covariable incluida en el modelo, se ha obtenido el cociente de riesgo (odss ratio) con su intervalo de confianza, así como el valor del coeficiente de regresión y su error típico. Las covariables que han tenido mayor peso en el estudio de regresión, odss ratio con intervalo de confianza de 95%, han sido: metástasis, cirugía R0, nivel ganglionar de afectación pN, linfadenectomía y resección (Tabla 3). Así mismo se presentan las variables no incluidas en el modelo con su correspondiente probabilidad (Tabla 4). Resultados 137 Tabla 3: Covariables de mayor peso Variables que no están en la ecuación(a) a Chi - cuadrado residual = 6,144 con 6 gl Sig. = ,407 Puntuación gl Sig. Borrmann ,483 1 ,487 Tamaño Tum 1,373 1 ,241 pT 2,203 1 ,138 Estadio 2,655 1 ,103 Inteción 2,075 1 ,150 N+/N- ,972 1 ,324 Tabla 4: Covariables no incluidas Coeficient e Error Típico Sig. OR 95,0% IC OR Inferior Superior Inferior Superior Inferior Superior Metástasis 1,278 0,152 ,000 3,589 2,662 4,839 R0 ,458 ,127 ,000 1,581 1,234 2,026 N0 a N3 ,441 ,094 ,000 1,554 1,294 1,868 Linfadenectom ía - ,545 ,137 ,000 ,580 ,443 ,758 Resección -1,011 ,527 ,055 ,364 ,129 1,023 Discusión 144 actualidad en las biopsias endoscópicas, que permite que los pacientes que presentan tumores que sobreexpresan HER2 (calificación 3+ por inmunohistoquímica o como resultado positivo por FISH o CISH) puedan ser tratados con Trastuzumab. En 2011 se publicó un documento de consenso para la utilización de este quimioterápico en el cáncer gástrico avanzado (272). Los tumores avanzados T3/T4 han supuesto el 58,8% frente a 34,5% de tumores T1/T2. No fueron clasificados el 6,2%. En lo que respecta a los ganglios han resultado positivos 53,6% y negativos 27,4%, con un 19% sin clasificar. Las metástasis estaban presentes en 28% de los pacientes. En nuestra serie hubo 42 tumores precoces (12,9%), con predominio del tipo I (42,8%), seguido del tipo III (31%). En 19% de los “early” existía afectación ganglionar, lo que justifica la conveniencia de realizar una linfadenectomia en estos tumores precoces, de baja incidencia en occidente, que suelen tener una alta probabilidad de curación. No parece aconsejable que deban extrapolarse, de forma generalizada y de momento, otros procedimientos y recursos que son válidos en áreas donde el diagnóstico de tumores precoces es muy elevado. La clasificación TNM sigue teniendo un papel pronóstico indiscutible (2, 6, 50, 62, 96). Al valorar la relación entre las distintas características tumorales y esta clasificación, se evidenció un alto grado de significación estadística en la mayor parte de los parámetros estudiados. En particular la profundidad de la infiltración de la pared gástrica (pT) y el grado de afectación ganglionar (pN), son los factores más frecuentemente relacionados con el pronóstico, tanto en publicaciones orientales como occidentales (2, 97). El impacto de la presencia de metástasis es crucial. El único parámetro que no presentó significación al comparar el tipo histológico fue la T, pero sí se dio con la N (p: 0,000) y la M (p: 0,000) (Tablas 5, 6, 7). /histología Discusión 145 Histología Ganglios Difuso Intestinal Mixto p: 0,000 N0 16% 81,3% 2,7% N1 24,7% 66% 9,3% N2 34,8% 50% 15,2% N3 63,6% 27,3% 9,1% Tabla 6: pN/histología Histología Tumor Difuso Intestinal Mixto p: ns T1 18,8% 78,1% 3,1% T2 26,2% 64,6% 9,2% T3 33% 58,5% 8,5% T4 40,2% 53,7% 6,1% Tabla 5: pT/histología Histología Metástasis Difuso Intestinal Mixto p: 0,000 M0 27,1% 65,7% 7,2% M1 53,1% 38,3% 8,6% Tabla 7: pM/histología Diferenciación Tumor Mal Moderada/Bien p: 0,000 pT1 31% 69% pT2 58,2% 41,8% pT3 58,1% 41,9% pT4 73,3% 24,7% Tabla 9: pN/diferenciación Diferenciación Ganglios Mal Moderada/Bien p: 0,002 pN0 42,1% 57,9% pN1 58,2% 41,8% pN2 75% 25% pN3 73,7% 26,3% La diferenciación tumoral presentó significación al comparar T (p: 0,000), N (p: 0,002) y M (0,050) (Tablas 8, 9, 10). Tabla 8: pT/diferenciación Discusión 146 Diferenciación Metástasis Mal Moderada/Bien p: 0,050 M0 57,1% 42,9% M1 70.6% 29,4% Tamaño Tumor < /= 4 cm >4 cm p: 0,000 pT1 75,7% 24,3% pT2 41,4% 58,6% pT3 32% 68% pT4 18% 82% Tamaño Ganglios </= 4 cm >4 cm p: 0,011 pN0 47,6% 52,4% pN1 39,6% 60,4% pN2 26,1% 73,9% pN3 14,3% 85,7% Tamaño Metástasis </= 4 cm >4 cm p: 0,016 M0 41,7% 58,3% M1 22,9% 77,1% El tamaño tumoral presentó significación con T (p: 0,000), con N (p 0,011) y l M (p: 0,016) (Tablas 11, 12, 13). La clasificación de Borrmann parece tener relación con el tamaño tumoral, la afectación ganglionar y las metástasis. Existió significación con T (p: 0,003), con N (p: 0,040) y con M (p: 0,002) (Tablas 14, 15, 16). Tabla 10: pM/diferenciación Tabla 11: pT/tamaño tumoral Tabla 12: pN/tamaño tumoral Tabla 13: pM/tamaño tumoral Discusión 147 Tumor Borrmann pT2 pT3 pT4 p: 0,003 Tipo 1 27,8% 61,1% 11,1% Tipo 2 42,1% 52,6% 5,3% Tipo 3 39,8% 40,7% 19,5% Tipo 4 17,6% 44,1% 38,2% Ganglios Borrmann pN0 pN1 pN2 pN3 p: 0,040 Tipo 1 55,6% 38,9% 5,6% 0 Tipo 2 22,2% 50% 22,2% 5,6% Tipo 3 27,4% 41,9% 21,4% 9,4% Tipo 4 13,2% 47,1% 25% 14,7% La permeación vasculolinfática presentó significación con los tres parámetros, T (p: 0,012), N (p: 0,000) y M (p: 0,013) (Tablas 17, 18, 19). Tumor Permeación VL pT1 pT2 pT3 pT4 p: 0,012 NO 82,5% 65,3% 54,5% 69,6% SI 17,5% 34,7% 45,5% 30,4% Tabla 17: Permeación VL/pT Tabla 14: Borrmann/pT Tabla 15: Borrmann/pN Tabla 16: Borrmann/pM Metástasis Borrmann pM0 pM1 p: 0,002 Tipo 1 83,3% 16,7% Tipo 2 89,5% 10,5% Tipo 3 84,7% 15,3% Tipo 4 61,8% 38,2% Discusión 148 Ganglios PermeaciónVL pN0 pN1 pN2 pN3 p: 0,000 NO 44,3% 41,1% 8,9% 5,7% SI 18,1% 37,1% 32,4% 12,4% Las presencia de células en anillo de sello no tuvo significación con T (p: ns), pero sí para la afectación ganglionar (p: 0,000) y para las metástasis (p: 0,046) (Tablas 20, 21, 22). Tumor Cel. Anillo sello pT1 pT2 pT3 pT4 p: ns NO 80% 79,2% 80,8% 67,4% SI 20% 20,8% 19,2% 32,6% Ganglios Anillo sello pN0 pN1 pN2 pN3 p: 0,000 NO 38,6% 40,1% 16,4% 4,8% SI 16,1% 37,5% 25% 21,4% Metástasis Anillo sello pM0 pM1 P: 0,046 NO 83,3% 16,7% SI 71,4% 28,6% La multifocalidad tumoral, solo presente en 16 casos, no tuvo significación estadística al relacionarla con la T ni con la N y si con la M (p: 0,044). Metástasis Permeación VL pM0 pM1 p: 0,013 NO 85,6% 14,4% SI 73,3% 26,7% Tabla 22: anillo de sello/pM Tabla 21: anillo de sello/pN Tabla 20: anillo de sello/pT Tabla 19: Permeación VL/pM Tabla 18: Permeación VL/pN Discusión 149 En el periodo del estudio se utilizó la 6ª clasificación a la hora de estadiar los tumores. Posteriormente se revisó si la aplicación de la 7ª a los mismos casos, podría haber supuesto cambios en dicha estadificación que hubiesen influido en el pronóstico. Se apreció que no existían grandes cambios en los estadios más precoces y en los avanzados. La 7ª clasificación identifica subgrupos de pacientes con diferentes pronósticos. La supervivencia en relación al estadio cambia con respecto a la 6ª edición, demostrando un mejoría pronostica sobre todo en relación al parámetro N, en particular en la separación de la categoría N3a y N3b. Hay suficiente evidencia que confirma la existencia de una relación proporcional directa entre el número de ganglios resecados y la supervivencia. Esta relación ha sido atribuida al efecto terapéutico de la linfadenectomía, aunque también puede deberse a un fenómeno de migración de estadio (100), dado que al resecar más ganglios mejora la clasificación N. En base a estos datos, la definición de linfadenectomía óptima depende de la clasificación T (pT1 10 ganglios, pT2 20 y pT3-4 30 ganglios), aunque en términos generales y en función de los métodos de análisis, la resección de entre 12 y 22 ganglios puede ser considerada adecuada. En cualquier caso deberían resecarse tantos ganglios regionales como sea posible, limitando la morbilidad asociada a una linfadenectomia radical (102). Serian necesarios estudios multicéntricos con aportación de más casos y con una linfadenectomia estandarizada, para sacar conclusiones que nos permitan establecer comparaciones con las series orientales, que encuentran una mejoría pronostica con la aplicación de esta séptima clasificación. El beneficio de la aplicación de la 7ª edición TNM en occidente es más difícil de demostrar, ya que ésta supone una mejora fundamentalmente para estadios intermedios mucho menos frecuentes en nuestro entorno, donde los tumores localmente avanzados suelen ser habituales. Paciente: El cáncer gástrico es un tumor mucho menos frecuente que el de colón, mama, o próstata, pero con una tasa de mortalidad superior. La mayor esperanza de vida influye en su aparición en personas de más edad, en nuestro estudio este tumor se ha diagnosticado en edades superiores a los 70 años en 56,6%, siendo cada vez más frecuente la indicación Discusión 150 de cirugía en pacientes mayores de 80 años (en el E.MC.G la mitad de los pacientes superaba los 70 años), pero en los menores de esta edad, la frecuencia fue de 43,4%, pacientes en los que el diagnóstico en estadios menos avanzados habría mejorado su supervivencia. La incidencia de cáncer gástrico en menores de 50 años es baja (273) (8% en E.MC.G y 7% en nuestra serie). En las edades comprendidas entre los 50 y 70 años es del 36,4%, este grupo, por su expectativa de vida, debiera ser particularmente tenido en cuenta en el esfuerzo diagnóstico a nivel de Asistencias Primaria y Especializada. La distribución por sexos sigue siendo discretamente superior en el varón, (56,3%) frente a la mujer (43,7%) en nuestra serie. El Centro Nacional de Epidemiología Carlos III publica una estimación en 2011, de una incidencia de 5,3/100.000 casos de cáncer gástrico en la mujer y de 12,1/100.000 en el hombre. El paciente occidental suele tener unas características físicas diferentes al oriental sobre todo en relación a su biotipo y peso, en nuestra área es frecuente el sobrepeso a pesar de tratarse de pacientes oncológicos, la media del IMC fue de 26 (rango entre 13,67 y 74,7). La obesidad suele dificultar la intervención, en particular la linfadenectomía, al encontrarse los grupos ganglionares rodeados de un tejido linfograso muy friable, prolongando el tiempo quirúrgico. (274, 275) El riesgo anestésico ASA se distribuyó entre; ASA 1 - 2 (49,5%) y ASA 3 - 4 (50,5%), siendo habitual mayor ASA en los pacientes de más edad. Las comorbilidades también fueron más frecuentes en función de la edad, 46,8% en los menores de 70 años, 64,8% en los de 70 a 80 y un 78% en los mayores de 80. La hipertensión 37,6%, cardiopatía 14,2%, diabetes 13,3% y EPOC 12,7% fueron las patologías asociadas más comunes. El grupo sanguíneo A+ fue el más frecuente con 44,6% seguido del 0+ con 28,6%. La anemia (70,2%), es el síntoma más habitual, hipocroma y microcítica, generalmente bien tolerada, pero en ocasiones causante de cuadros sincopales con ausencia de sintomatología digestiva, y que justifican el ingreso a través de urgencias. La triada de descenso de peso, astenia y anorexia se presentó en la mitad de nuestros pacientes así como el dolor. Los vómitos se dieron en un tercio de los casos y menos frecuente fueron otros síntomas como el sangrado, masa palpable o disfagia. Dentro de las determinaciones analíticas y en función de los valores de referencia del laboratorio, presentaron como expresión de la anemia, una hemoglobina inferior a 13 Discusión 151 Mortalidad operatoria Hb< 9g/dl NO SI p: 0,006 NO 92% 8% SI 81,1% 18,9% g/dl, 70,2% de los pacientes, siendo en 37,6% de valor inferior a 9 g/dl. En la mitad de los casos se asociaba ferropenia (49%). El grado de malnutrición reflejado por hipoproteinemia o hipoalbuminemia se presentó en 31% y 24,6% respectivamente. En el periodo del estudio no se solicitó de forma habitual consulta a la Unidad de Nutrición. En la actualidad forma parte del protocolo asistencial que todos los pacientes con neoplasia gástrica se valoren preoperatoriamente y con vistas al seguimiento postquirúrgico. La anemia (hemoglobina <9 g/dl) y la desnutrición (albumina <3g/dl) tuvieron relación tanto en la presencia de patología mayor asociada como en la morbimortalidad operatoria (Tabla 23 a 28) (276). Tabla 23: Hb< 9 g/dl/patología mayor asociada Patología mayor asociada Hb < 9g/dl NO SI p: 0,037 NO 42,6% 57,4% SI 30,2% 69,8% Tabla 24: Hb< 9 g/dl/morbilidad Morbilidad Hb < 9 g/dl NO SI p: 0,027 NO 62,5% 37,5% SI 49,1% 50,9% Tabla 25: Hb< 9 g/dl/mortalidad Discusión 152 Terapéutica: La resección sigue siendo la principal opción terapéutica. La cirugía con intención curativa debe perseguir una resección con ausencia de tumor residual (R0), bordes libres y linfadenectomía adecuada. Aunque en la actualidad se considera que el tratamiento del cáncer gástrico debe de tener un enfoque multimodal, el papel protagonista lo tiene el tratamiento resectivo quirúrgico, capaz de influir sensiblemente en los resultados en términos pronósticos. La correcta estadificación del tumor es determinante en la elección de la estrategia terapéutica más adecuada al paciente. La cirugía se realizó en nuestra serie de forma programada en 98,5% de los casos, siendo necesaria la de urgencia en cuatro por perforación y uno por sangrado incoercible. La cirugía urgente al asociarse a una complicación suele presentar un peor pronóstico como publican Vasas y col en 2012 (277). Patología mayor asociada Albumina< 3 g/dl NO SI p: 0,011 NO 42,7% 57,3% SI 28,6% 71,7% Tabla 26: Albumina <3 g/dl/patología mayor asociada Morbilidad Albumina< 3 g/dl NO SI p: ns NO 73,9% 26,1% SI 49% 51% Tabla 27: Albumina<3g/dl/morbilidad Tabla 28: Albumina <3 g/dl/morbilidad Mortalidad operatoria Albumina< 3 g/dl NO SI p: 0,000 NO 92% 8% SI 75,5% 24,5% Discusión 153 En el periodo 2003/07 se iniciaba en nuestro centro la cirugía laparoscópica para el cáncer gástrico. Al principio únicamente como gesto diagnóstico y solo en 6,15% de los casos y un tímido comienzo en la cirugía de resección. Actualmente, además de TAC y la ecoendoscopia, la laparoscopia forma parte del arsenal de pruebas para establecer el estadio preoperatorio y con ello la terapéutica quirúrgica y posibilidad de neoadyuvancia. A partir de esta revisión, en el siguiente quinquenio 2008/2012, la laparoscopia diagnóstica previa se ha realizado en el 37,5% de los casos y las resecciones laparoscópicas se han incrementado (gastrectomía total laparoscópica 25% y gastrectomías subtotal laparoscópica 19%) con linfadenectomías D1 y D2 según protocolo. Desde la unificación de la UEG es la vía de acceso y tipo de resección habitual en la cirugía del cáncer gástrico (90% de laparoscopia diagnostica previa, con 82,5% de gastrectomía total y 73,3% de gastrectomía subtotal realizadas por laparoscopia). El diagnóstico frecuente en estadios avanzados condicionó que la cirugía se plantease con intención curativa en 46,4% de los pacientes y paliativa en 53,6%, además de 60 casos no resecados. El concepto de cirugía con “intención” curativa/paliativa tiene un enfoque subjetivo e impreciso por parte del cirujano, sobre todo al tratar a pacientes de más edad y debe adecuarse al concepto fundamental de realizar, si es posible, una resección R0 con linfadenectomía apropiada. La resecabilidad fue de 81,5%, con predominio de gastrectomías subtotales 61,9%, frente a las totales 38,1%, como corresponde al predominio de tumores distales y de tipo enteroide. Actualmente la gastrectomía total de principio propuesta por McNeer, no tiene la misma aceptación (140), y se defienden resecciones con margen de seguridad de 6 cm para los tumores de tipo intestinal y de 8 cm para los difusos, y siempre en función de la localización del tumor en el estómago. Para la reconstrucción digestiva hemos de emplear aquella técnica que aporte una mejor función y calidad de vida con menor complejidad. La más ampliamente utilizada es el montaje en Y de Roux pero también se utilizaron pseudoreservorios en las gastrectomías totales como el Tanner o el Nakayama que aportan una mejor tolerancia al paso del bolo alimentario, además de mantener el circuito duodenal en el caso de la