Síndrome de Hiperemese Cannabinoide : unha complicación en consumidores crónicos

Traballo de fin de grao SÍNDROME DE HIPEREMESE CANNABINOIDE Unha complicación en consumidores crónicos SÍNDROME DE HIPEREMESIS CANNABINOIDE Una complicación en consumidores crónicos CANNABINOID HYPEREMESIS SYNDROME A complication in chronic patients Autora: María Pardilla Andújar Titora 1: Ana María Bermejo Barrera Titora 2: Inés Sánchez Sellero Departamento: Ciencias Forenses, Anatomía Patológica, Ginecología y Obstetricia y Pediatría. Grao en Medicina Xuño 2024 Traballo de Fin de Grao presentado na Facultade de Medicina e Odontoloxía da Universidade de Santiago de Compostela para a obtención do Grao en Medicina María Pardilla Andújar 2 ÍNDICE 1. RESUMEN ..................................................................................................................................... 3 2. ABREVIATURAS .......................................................................................................................... 6 3. INTRODUCCIÓN .......................................................................................................................... 7 3.1 EFECTOS TÓXICOS DEL CANNABIS ............................................................................. 12 3.1.1 SÍNDROME DE HIPEREMESIS CANNABINOIDE ................................................. 14 4. OBJETIVOS ................................................................................................................................. 16 5. METODOLOGÍA ......................................................................................................................... 17 5.1 SELECCIÓN DE LOS ARTÍCULOS .................................................................................. 17 6. RESULTADOS ............................................................................................................................. 20 6.1 DESCRIPCIÓN CLÍNICA ................................................................................................... 20 6.2 PREVALENCIA ................................................................................................................... 21 6.3 FISIOPATOLOGÍA .............................................................................................................. 21 6.4 DIAGNÓSTICO ................................................................................................................... 26 6.5 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL ........................................................................................ 28 6.6 TRATAMIENTO .................................................................................................................. 29 6.6.1 Manejo de la fase aguda ................................................................................................ 30 6.6.2 Tratamiento Profiláctico ............................................................................................... 32 6.6.3 Prevención de la reincidencia ....................................................................................... 32 6.7 COMPLICACIONES Y CASOS FATALES ........................................................................ 33 7. DISCUSIÓN ................................................................................................................................. 38 8. CONCLUSIONES ........................................................................................................................ 41 9. BIBLIOGRAFÍA .......................................................................................................................... 42 10. ANEXO. Tratamientos utilizados en el CHS, principales resultados y limitaciones. .................. 45 Síndrome de Hiperemesis Cannabinoide 3 1. RESUMEN INTRODUCCIÓN: El síndrome de hiperémesis cannabinoide (CHS) se informó por primera vez hace más de 20 años, no obstante, sigue siendo una entidad clínica poco conocida. Son todavía escasos los estudios sobre el mismo, su fisiopatología y tratamiento. La legalización de la marihuana puede incrementar la prevalencia de CHS, por lo que conocer bien este síndrome es importante para los profesionales sanitarios. OBJETIVOS: Describir el CHS analizando en profundidad sus criterios diagnósticos, identificando factores de riesgo o etiológicos que se asocian al consumo crónico de cannabis, contrastando los diferentes tratamientos disponibles y, por último, reflexionando sobre su impacto. METODOLOGÍA: Búsqueda bibliográfica de artículos científicos publicados desde 2018 hasta la actualidad en bases de datos como PubMed, Scopus y Web Of Science además del empleo de libros de texto y recursos online disponibles. RESULTADOS: La clasificación Roma IV cataloga al CHS como un trastorno gastroduodenal funcional, caracterizado por episodios de vómitos estereotipados asociados a dolor abdominal, que puede desencadenar complicaciones y casos fatales. La prevalencia del síndrome está en incremento. Su fisiopatología se basa en el efecto que produce el THC en diferentes receptores del organismo, entre los que destacan el receptor cannabinoide tipo 1, el receptor cannabinoide tipo 2 y el receptor de potencial transitorio V1. El tratamiento del CHS consiste en medidas de apoyo para la fase aguda, haloperidol, lorazepam, droperidol y crema de capsaicina. La nabilona y dronabinol pueden ayudar a la prevención de la reincidencia, siendo la abstinencia al cannabis el método definitivo. CONCLUSIONES: Es importante destacar la necesidad de una mayor investigación en el área del CHS, siendo clave a la hora de adquirir capacidades de diagnóstico y tratamiento precoz, pudiendo así ahorrar recursos y prevenir complicaciones y casos fatales. PALABRAS CLAVE: “Cannabis”, “vómitos cíclicos”, “endocannabinoides”, “baños de agua caliente”, “hiperémesis”, “abstinencia”. María Pardilla Andújar 4 RESUMO INTRODUCIÓN: O síndrome de hiperemese cannabinoide (CHS) informouse por primeira vez hai máis de 20 anos, porén, segue a ser unha entidade clínica pouco coñecida. Son aínda escasos os estudos sobre este, a súa fisiopatoloxía e tratamento. A legalización da marihuana pode incrementar a prevalencia de CHS, polo que coñecer ben este síndrome é importante para os profesionais sanitarios. OBXECTIVOS: Describir o CHS analizando polo miudo os seus criterios diagnósticos, identificando factores de risco ou etiolóxicos que se asocian ao consumo crónico de cannabis, contrastando os diferentes tratamentos dispoñibles e, por último, reflexionando sobre o seu impacto. METODOLOXÍA: Búsqueda bibliográfica de artigos científicos publicados dende 2018 ata a actualidade en bases de datos como PubMed, Scopus e Web Of Science, ademáis do emprego de libros de texto e recursos online dispoñibles. RESULTADOS: A clasificación Roma IV cataloga o CHS coma un trastorno gastroduodenal funcional, caracterizado por episodios de vómitos estereotipados asociados a dor abdominal, que pode desencadear complicacións e casos fatais. A prevalencia do síndrome está en incremento. A súa fisiopatoloxía baséase no efecto que produce o THC en diferentes receptores do organismo, destacando entre eles o receptor cannabinoide tipo 1, o receptor cannabinoide tipo 2 e o receptor de potencial transitorio V1. O tratamento do CHS consiste en medidas de apoio para a fase aguda, haloperidol, lorazepam, droperidol e crema de capsaicina. A nabilona e dronabinol poden axudar á prevención da reincidencia, sendo a abstinencia ao cannabis o método definitivo. CONCLUSIÓNS: É importante salientar a necesidade dunha maior investigación no eido do CHS, sendo chave á hora de adquirir capacidades de diagnóstico e tratamento precoz, sendo quen de aforrar recursos e previr complicacións e casos fatais. PALABRAS CHAVE: “Cannabis”, “vómitos cíclicos”, “endocannabinoides”, “baños de auga quente”, “hiperemese”, “abstinencia”. Síndrome de Hiperemesis Cannabinoide 5 ABSTRACT INTRODUCTION: Cannabinoid hyperemesis syndrome (CHS) was first reported over 20 years ago; however, it remains a poorly understood clinical entity. Studies on CHS, its pathophysiology, and treatment are still scarce. The legalization of marijuana may increase the prevalence of CHS, so a good understanding of this syndrome is important for healthcare professionals. OBJECTIVES: To describe CHS by analyzing its diagnostic criteria in depth, identifying risk factors or etiological factors associated with chronic cannabis use, contrasting the different available treatments, and finally, reflecting on their impact. METHODOLOGY: Bibliographic search of scientific articles published from 2018 to the present in databases such as PubMed, Scopus, and Web of Science, as well as the use of textbooks and available online resources. RESULTS: The Rome IV classification categorizes CHS as a functional gastroduodenal disorder characterized by episodes of stereotyped vomiting associated with abdominal pain, which can lead to complications and fatal cases. The prevalence of the syndrome is increasing. Its pathophysiology is based on the effect of THC on different receptors in the body, including cannabinoid receptor type 1, cannabinoid receptor type 2 and Transient Receptor Potential V1 receptor. Treatment for CHS consists of supportive measures for the acute phase, haloperidol, lorazepam, droperidol, and capsaicin cream. Nabilone and dronabinol may help in relapse prevention, with cannabis abstinence being the definitive method. CONCLUSIONS: It is important to emphasize the need for further research in the area of CHS, as it is key to acquiring diagnostic and early treatment skills, thereby saving resources and preventing complications and fatal cases. KEYWORDS: "Cannabis", "cyclic vomiting", "endocannabinoids", "hot water baths", "hyperemesis", "abstinence". María Pardilla Andújar 6 2. ABREVIATURAS • 2-AG: 2-Araquidonoilglicerol • AEA: N-Araquidonoiletanolamina • CAST: Cannabis Abuse Screening Test • CB1: Receptor cannabinoide tipo 1 • CB2: Receptor cannabinoide tipo 2 • CBC: Cannabicromeno • CBD: Cannabidiol • CBG: Cannabigerol • CBN: Cannabinol • CBV: Cannabidivarina • CHS: Cannabinoid Hyperemesis Syndrome • CUD: Trastorno por consumo de cannabis • CVS: Cyclic Vomiting Syndrome • D2: Receptor de Dopamina • DM1: Diabetes Mellitus tipo 1 • ECG: Electrocardiograma • EPOC: Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica • FA: Fibrilación Auricular • FDA: Food and Drug Administration • FENa: Excreción fraccionada de sodio • GI: Gastrointestinales • HPA: Hypothalamic-Pituitary-Adrenal • I.V.: Intravenosa • N/V: náuseas/vómitos • NMD: Neumomediastino • RMN: Resonancia Magnética Nuclear • TC: Tomografía Computerizada • TFG: Trabajo Fin de Grado • THC: Tetrahidrocannabinol • THC-COOH: 11-Nor-Carboxi-9-Tetrahidrocannabinol • THCV: Tetrahidrocannabivarina • TRPV1: Receptor de potencial transitorio V1 Síndrome de Hiperemesis Cannabinoide 7 3. INTRODUCCIÓN El consumo de cannabis ha experimentado un aumento significativo en su popularidad en las últimas décadas. A medida que su uso se generaliza y se vuelve más aceptado socialmente, se evidencian más efectos negativos para la salud asociados a su consumo crónico. El aumento de la frecuencia de consumo y la potencia del cannabis utilizado, junto a la proliferación de formas alternativas de consumo y al uso de dispositivos de vapor, plantean nuevos desafíos tanto para la salud pública como para la práctica clínica (1) El Cannabis es la droga ilegal más consumida entre la población española, sin importar el rango de edad. Su principal consumo es en forma de marihuana o hachís. Por el contrario, el consumo de cannabinoides sintéticos en España está poco extendido entre la población (1). Según la Encuesta sobre Alcohol y Drogas en Población General en España EDADES, en 2020 el 37,5% de los encuestados admitió el consumo de cannabis alguna vez en su vida, el 10,5% durante el último año y el 8% durante el último mes, un 2,9% declaró consumirlo a diario (1). Estas cifras se han visto aumentadas en la Encuesta EDADES del 2022 (Fig. 1), ascendiendo al 40,9% el consumo de cannabis alguna vez en la vida, al 10,6% en el último año y 8,6% último mes. No obstante, parece que el consumo diario (2,8%) se mantiene en niveles similares a los de la encuesta previa (2). Figura 1. Informe de la prevalencia del consumo de cannabis (%) en los últimos años y edad media de inicio en el consumo de cannabis en la población española de 15-64 años (2). María Pardilla Andújar 8 El cannabis es la sustancia ilegal más consumida entre la población española de 15 a 64 años (EDADES 2022). Este consumo destaca en varones jóvenes. Los hombres empiezan a consumir cannabis antes que las mujeres (18,1 y 19,1 años, respectivamente), situándose la edad media de inicio en torno a 18,5 años (Fig. 1). Según la encuesta realizada en estudiantes de 14 a 18 años (ESTUDES), la edad de inicio en este grupo poblacional es de 14,9 años, la más baja de todas las sustancias ilegales. Además, la incidencia de consumo entre los estudiantes de 14 a 18 años se encuentra en aumento. La disminución de la percepción de riesgo y el aumento de la disponibilidad, junto con la percepción entre la población del cannabis como la sustancia ilegal más accesible, son factores que se relacionan directamente con este aumento en las prevalencias y frecuencias de consumo (1). En la mayoría de los casos, el consumo de cannabis es ocasional o por tener la experiencia de probar la droga por curiosidad. No obstante, algunos consumidores presentan un patrón de consumo problemático (1). En 2022, 603.497 personas entre 15 y 64 años obtuvieron una puntuación ≥4 puntos en la escala CAST (Cannabis Abuse Screening Test). La escala CAST es un instrumento de cribado cuyo objetivo consiste en identificar patrones o conductas de riesgo asociadas al consumo de cannabis en el último año. Para ello formula 6 preguntas (Tabla 1). Un resultado ≥4 es considerado problemático. Esto está en relación con el hecho de que en los últimos 10 años el Cannabis haya sido la segunda sustancia que más admisiones a tratamiento ambulatorio por abuso o dependencia ha generado en la población general, por detrás de la cocaína (1). Tabla 1. Cuestionario CAST (1). Pregunta Opciones de respuesta 1. ¿Ha fumado cannabis antes del mediodía? Nunca Raramente De vez en cuando Bastante a menudo Muy a menudo 2. ¿Ha fumado cannabis estando solo/a? 3. ¿Ha tenido problemas de memoria al fumar cannabis? 4. ¿Le han dicho los amigos o miembros de su familia que debería reducir el consumo de cannabis? 5. ¿Ha intentado reducir o dejar de consumir cannabis sin conseguirlo? 6. ¿Ha tenido problemas debido a su consumo de cannabis (disputa, pelea, accidente, mal resultado escolar, bajo rendimiento laboral)? ¿Cuáles? En nuestro país, en el año 2021, en un 22,9% de las muertes debidas a reacción aguda a drogas ha estado presente el cannabis. Para ser más exactos, el cannabis ha estado presente en 208 defunciones notificadas en ese año (2). La planta de la Marihuana, Cannabis sativa (Fig. 2), ha sido cultivada desde hace siglos por los humanos. Su uso data del año 3.900 aC (3). Contiene más de 600 componentes farmacológicamente activos. Esta planta se utilizó con fines medicinales durante varios cientos de años, presentando gran cantidad de aplicaciones (4). La Marihuana puede ser cultivada de manera natural o se pueden producir y consumir cannabinoides sintéticos que intentan simular los efectos de la cultivada naturalmente. Entre los sintéticos, los más conocidos son “Cloud 9”, “Spice”, “herbal incense”, “K2” y “Mojo” (3). Síndrome de Hiperemesis Cannabinoide 9 El Cannabis es rico en fitocannabinoides, cuyas estructuras químicas se muestran en la figura 3. Corresponden a grupos de C21 o C22 de compuestos terpenofenólicos que contienen principalmente delta-9-tetrahidrocannabinol (THC), Δ9-tetrahidrocannabivarina (THCV), cannabidiol (CBD), cannabinol (CBN), cannabigerol (CBG), cannabicromeno (CBC) y cannabidivarina (CBV) (4). Esta planta también contiene compuestos fenólicos, entre los que destacan los flavonoides. El principal agente psicoactivo del cannabis es el THC. Este compuesto se une a los receptores cannabinoides del cerebro que median la emesis, el apetito y el estado de ánimo. Es por ello, por lo que la marihuana se denomina cannabinoide (5). Además, el THC se considera el componente más importante debido a sus propiedades farmacológicas y efectos tóxicos. Figura 2. Lámina de Cannabis sativa L. Disponible en: https://www.cannabismed.org/?lng=es Figura 3. Estructura química de los fitocannabinoides (4). María Pardilla Andújar 16 4. OBJETIVOS El objetivo principal de este Trabajo de Fin de Grado es explorar y analizar en profundidad el Síndrome de Hiperemesis Cannabinoide. Contando con la revisión exhaustiva de la literatura científica disponible y la presentación de casos relevantes, entre los que se encuentran fallecimientos, este TFG busca proporcionar una visión integral de esta condición, así como contribuir al conocimiento en el campo de la medicina. Para ello se ha evaluado y sintetizado la evidencia científica, planteando los siguientes objetivos específicos: • La descripción del Síndrome de Hiperemesis Cannábica, síndrome poco conocido por los profesionales sanitarios, revisando la información científica disponible sobre sus causas potenciales, mecanismos fisiopatológicos subyacentes y clínica característica. • Analizar la información disponible sobre los criterios diagnósticos para filiar adecuadamente el cuadro clínico. • Identificar los factores etiológicos y/o de riesgo asociados al consumo crónico de cannabis que pueden contribuir a o detonar la aparición del síndrome. • Revisar la literatura científica reciente sobre la eficacia de los tratamientos empleados. • Valorar el grado de dificultad y las limitaciones asociadas a estudios cuya población consume tóxicos ilegales. • Reflexionar sobre su impacto en la salud pública, con el propósito de identificar enfoques activos y áreas que requieren información adicional. Síndrome de Hiperemesis Cannabinoide 17 5. METODOLOGÍA Para elaborar este Trabajo de Fin de Grado se ha llevado a cabo una revisión de la literatura médica más reciente disponible sobre el tema, realizando una búsqueda estructurada a partir de una primera fase para la elaboración de la introducción, justificación y contextualización del tema elegido. Para realizarla, se han empleado los siguientes recursos: capítulos de libros de texto sobre Farmacología y Patología Digestiva, artículos científicos a partir de diferentes bases de datos, así como documentos y recursos online disponibles en la página web del Gobierno de España, Ministerio de Sanidad. La búsqueda de artículos se ha llevado a cabo a través de las bases de datos PubMed, Scopus y Web Of Science, seleccionándose aquellos publicados en los últimos 5 años, en inglés y español. Las palabras clave empleadas en PubMed, de acuerdo con la terminología “Mesh” y mediante los operadores booleanos “AND” y “OR” fueron: “cannabis”, “hyperemesis”. En Scopus y WOS los términos empleados fueron “cannabis” e “hyperemesis”. No obstante, en WOS se añadió a la búsqueda la palabra “death”. 5.1 SELECCIÓN DE LOS ARTÍCULOS Este proceso ha sido realizado por un único investigador. Las duplicidades fueron eliminadas con la ayuda de la aplicación Mendeley Reference Manager. La selección de los artículos se basa en los criterios de inclusión y exclusión que se describen a continuación. ― CRITERIOS DE INCLUSIÓN o Se han incluido revisiones narrativas, revisiones sistemáticas, reporte de casos, estudios observacionales, de cohortes y análisis cualitativos. o Publicados en inglés o castellano. o Estudios de los últimos 5 años (de 2018 a 2023, ambos inclusive). o Estudios realizados en humanos. ― CRITERIOS DE EXCLUSIÓN o Artículos centrados en mujeres embarazadas. o Artículos centrados en población pediátrica. o Estudios centrados exclusivamente en el síndrome de vómitos cíclicos o diagnóstico de otras enfermedades ocasionadas por el consumo crónico de cannabis que tienen como consecuencia los vómitos. o Publicados en un idioma diferente al inglés o castellano. o Aquellos demasiado breves. o Todos a los que no se pudo acceder al texto completo. o Estudios publicados antes de 2018. María Pardilla Andújar 18 La primera búsqueda se realizó en PUBMED el día 27/10/23, la cual se modificó por otra nueva búsqueda el 14/01/2024, en la que se encontró: Con las palabras “Cannabis” AND “Hyperemesis”, se obtuvieron 278 resultados, con el Filtro: Last 5 years se redujeron a 184, de los cuales 100 eran accesibles (Free full text). Al añadir el término NOT “Gravidarum” a la búsqueda los resultados se redujeron a 89. Search: ((cannabis) AND (hyperemesis) AND ((ffrft[Filter]) AND (2018:2024[pdat]))) NOT (gravidarum) Filters: Free full text. ((("cannabis"[MeSH Terms] OR "cannabis"[All Fields] OR "cannabi"[All Fields] OR "cannabis s"[All Fields]) AND ("hyperemesis gravidarum"[MeSH Terms] OR ("hyperemesis"[All Fields] AND "gravidarum"[All Fields]) OR "hyperemesis gravidarum"[All Fields] OR "hyperemesis"[All Fields]) AND ("loattrfree full text"[Filter] AND 2018/01/01:2024/12/31[Date - Publication])) NOT "gravidarum"[All Fields]) AND (ffrft[Filter]) Translations: cannabis: "cannabis"[MeSH Terms] OR "cannabis"[All Fields] OR "cannabi"[All Fields] OR "cannabis's"[All Fields] hyperemesis: "hyperemesis gravidarum"[MeSH Terms] OR ("hyperemesis"[All Fields] AND "gravidarum"[All Fields]) OR "hyperemesis gravidarum"[All Fields] OR "hyperemesis"[All Fields] ffrft[Filter]: loattrfree full text[subset] El día 12/04/24, se realiza una nueva búsqueda en PUBMED con los términos “Cannabis” and “hyperemesis” and “death” sin aplicar el criterio de inclusión establecido de estudios de los últimos 5 años, con el fin de encontrar algún resultado más para nuestro trabajo. Se encuentra 1 artículo del año 2016 que se incluye en este TFG. La segunda búsqueda se realizó a través de SCOPUS el día 27/10/23, obteniendo los siguientes resultados: Con la búsqueda de las palabras “Cannabis” AND “Hyperemesis” se encontraron 458 resultados, que se redujeron a 278 al añadirle el filtro de los publicados en los últimos 5 años, entre los cuales 128 eran accesibles a texto completo. TITLE-ABS-KEY (cannabis AND hyperemesis) AND PUBYEAR > 2017 AND PUBYEAR < 2024 AND (LIMIT-TO (OA, "all") ) TITLE-ABS-KEY (cannabis AND hyperemesis) AND PUBYEAR > 2017 AND PUBYEAR < 2024 AND (LIMIT-TO (OA , "all" ) ) AND (LIMIT-TO (AFFILCOUNTRY, "Spain") ) Por último, se realizó la búsqueda en la base de datos Web Of Science el día 27/10/2023, obteniendo: Con las palabras “Cannabis” and “hyperemesis” 404 resultados, que al añadirle el filtro: “Last 5 years” y “Free full test” se redujeron a 119. Además, se realizó la búsqueda de los términos “Cannabis” and “hyperemesis” and “death” con los que se encontraron 9 publicaciones. Citation Report: (TS=(cannabis)) AND TS=(hyperemesis) and 2023 or 2022 or 2021 or 2020 or 2019 (Publication Years) and All Open Access (Open Access) and 2019 or 2020 or 2021 or 2022 or 2023 (Publication Years). Síndrome de Hiperemesis Cannabinoide 19 A través de las credenciales de la Universidad de Santiago de Compostela es posible acceder a varias plataformas de la web de la Biblioteca Universitaria con el fin de localizar capítulos de libros electrónicos relevantes para el tema a tratar. Con los términos “Cannabinoid hyperemesis” y “Cannabis” se encontraron varios libros de los que fueron consultados un total de 2. Finalmente, fue consultada la página web del Ministerio de Sanidad https://pnsd.sanidad.gob.es/profesionales/sistemasInformacion/informesEstadisticas/home.ht m para acceder a las estadísticas más actuales sobre el consumo de Cannabis y drogas ilegales en nuestro país. Para la lectura fueron preseleccionados 239 artículos, de los cuales 43 fueron seleccionados finalmente para la elaboración de este trabajo. La figura 7 muestra el diagrama de flujo seguido para la selección de los artículos que se incluyen en la presente revisión sistemática. Figura 7. Proceso de selección de estudios. Diagrama de Flujo Prisma. María Pardilla Andújar 20 6. RESULTADOS 6.1 DESCRIPCIÓN CLÍNICA El CHS consiste en un trastorno gastrointestinal funcional que pertenece a la misma familia de los síndromes de náuseas crónicas, vómitos crónicos y vómitos cíclicos. El trastorno se asocia con episodios de vómitos cíclicos clásicos relacionados con el consumo regular de cannabis. Otros aspectos de interés sobre la presentación incluyen dolor abdominal, que comienza en el epigastrio y se irradia de manera difusa (12). Es frecuente la asociación de la reducción del dolor abdominal tras baños o duchas calientes ocasionando bienestar entre los ataques. Simplificando, su presentación clínica se asemeja al síndrome de vómitos cíclicos “clásico” en una persona con antecedentes de consumo de cannabis, dato crucial en el diagnóstico de esta entidad (13). La clasificación Roma IV clasifica al CHS como un trastorno gastroduodenal funcional caracterizado por episodios de vómitos estereotipados en el contexto del consumo regular (forma crónica y a menudo diaria) de cannabis, que se alivia con el abandono progresivo de dicho consumo (13) (14). El CHS es una afección cíclica, se intercalan períodos semanales o mensuales de enfermedad con intervalos asintomáticos. Se estima que un 60% de los pacientes ha llegado a reportar más de siete episodios por año. Este síndrome se puede dividir en tres fases: prodrómica, hiperemética y de recuperación (15). • FASE PRODRÓMICA: Precede a la fase aguda de hiperémesis. Puede comenzar varios meses o años antes (15). Consiste en un pródromo prolongado con náuseas matutinas, ansiedad y una serie de síntomas autonómicos, como sudoración, enrojecimiento y aumento de la sed, observándose una intensidad mayor de los síntomas por la mañana (11). Los hábitos alimentarios se mantienen normales, criterio diferencial con los trastornos de la conducta alimentaria, observando poca o nula pérdida de peso. En esta etapa no tienen la necesidad compulsiva de tomar duchas con agua caliente. Existe la tendencia a continuar o incluso aumentar el consumo de cannabis, buscando el alivio de sus síntomas alegando al efecto antiemético de la sustancia (15). • FASE HIPEREMÉTICA: Suele durar de 24 a 48 horas. Esta fase está definida por náuseas y vómitos intensos e incoercibles (hasta cinco veces por hora). Los síntomas son resistentes a los tratamientos antieméticos convencionales. Además, son acompañados con dolor abdominal leve y difuso en la mayoría de los casos. Durante esta fase se observa la necesidad compulsiva de tomar duchas calientes para aliviar temporalmente los síntomas. Este alivio está directamente relacionado con la temperatura: cuanto más caliente está el agua, más efectiva es, hecho que puede causar quemaduras en algunos casos. Los pacientes tienen disminución del apetito y, en esta fase sí se observa pérdida de peso. Es en este momento cuando los pacientes acuden a Urgencias, donde se someten a numerosos exámenes cuyos resultados suelen ser negativos. En la gastroscopia se pueden encontrar datos de gastritis y esofagitis debida a los vómitos. Los pacientes suelen encontrarse ligeramente deshidratados, pero hemodinámicamente estables (15). Además, también suelen experimentar una sobrecarga simpática con taquicardia, sofocos e hipertensión (12). Síndrome de Hiperemesis Cannabinoide 21 Dicha fase se mantiene hasta que los pacientes cesan el consumo de cannabis, entrando así en la fase de recuperación (11). • FASE DE RECUPERACIÓN: Comienza tras la abstinencia de cannabis. Los síntomas desaparecen en unos pocos días. Vuelve el hábito alimentario normal y disminuye la conducta de vómitos y baños. No obstante, los síntomas reaparecen si se reanuda el consumo (15). La desaparición total de los síntomas puede tardar semanas o meses tras el último consumo de cannabis (11). El patrón cíclico que caracteriza al CHS generalmente es debido a la recurrencia del consumo de cannabis (11). Un estudio realizado por Venkatesan et al. (2020) que incluía 25 series de casos (n=271) concluyó que había una duración media de consumo de 6,6 ± 4,3 años antes de la aparición de los síntomas. Además, observaron el patrón de baños compulsivos en agua caliente en un 71,5% de los pacientes a estudio (16). 6.2 PREVALENCIA Existe dificultad a la hora de reconocer el síndrome tanto por parte de los pacientes como de los médicos. Desde que en 2004 se acuñase el término de CHS, las publicaciones sobre el mismo han aumentado constantemente. Al igual que la prevalencia, no está claro si este aumento se debe al aumento del consumo real de cannabis o al aumento de informes debido a la mayor aceptación y legalización del cannabis. Actualmente podemos encontrar legalizado el consumo de cannabis en países como Uruguay, Canadá, Sudáfrica, Países Bajos (únicamente en los “coffee shops”), algunos estados de Estados Unidos y, recientemente, en Alemania. En países como Portugal se ha despenalizado su uso y, en el caso de España, su consumo es parcialmente legal, restringiéndose al ámbito privado. La ingesta crónica diaria de cannabis durante aproximadamente 5 años suele dar lugar a los episodios de vómitos cíclicos en individuos predispuestos. La cantidad de cannabis implicada no es conocida con exactitud, aunque se ha descrito en la literatura como “pesada” y se ha comunicado en unidades de “blunts, conos, porros y bongs”. No obstante, es difícil cuantificar qué podemos considerar como dosis alta de cannabis (13). A veces, los pacientes también pueden informar de un aumento reciente en el consumo de cannabis o de un cambio en la fuente de compra, lo que podría indicar un cambio en la potencia del cannabis consumido (17). 6.3 FISIOPATOLOGÍA Los efectos psicótropos del cannabis son atribuidos principalmente al THC. Los cannabinoides son sustancias muy lipófilas de vida media muy larga, por lo que tienen gran facilidad para cruzar la barrera hematoencefálica y acumularse en la grasa corporal (15). Debido a esta propiedad, tras un consumo crónico, se produce un incremento del riesgo de intoxicación en situaciones de ayuno y lipólisis (12). Cuando el sistema endocannabinoide se expone a bajas dosis de THC, se produce el efecto antiemético, dando lugar a la inhibición del esfínter gastroesofágico, la peristalsis y la reducción de secreción de ácido. Además, la activación de los receptores CB1 en el SNC María Pardilla Andújar 22 participa en la regulación del eje simpático y del hipotalámico-pituitario-suprarrenal, previniendo la sobreestimulación. En el CHS se observa el efecto contrario, el THC induce la emesis. Es por ello por lo que se habla de un efecto bifásico y dependiente de la dosis de cannabis (18). Los factores contribuyentes a la fisiopatología del THC aún no están bien definidos. No obstante, se considera que la dosis acumulativa de marihuana, junto con factores genéticos, el “estrés” psicológico subyacente (en el cual se incluye antecedentes de estrés postraumático e incluso historia de abuso físico y/o sexual) podrían considerarse posibles “desencadenantes” que activarían una cascada de retroalimentación negativa sobre la propiedad antiemética del THC (13). Encontramos diferentes hipótesis publicadas en la literatura que intentan explicar la fisiopatología de este síndrome, de las cuales se describen a continuación las principales: • Activación de los receptores CB1 centrales. Estos receptores son responsables de muchos de los efectos clínicos conocidos del cannabis como, por ejemplo, la alteración de la función cognitiva, relajación, estimulación del apetito, analgesia y efecto antiemético. Este último puede explicarse por la estimulación de los receptores CB1 del centro del vómito del troncoencéfalo. Ahora bien, la sobreestimulación de los receptores CB1 periféricos podría ocasionar un efecto proemético, superando el efecto antiemético central descrito anteriormente (15). • Alteración del eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal. La activación de los receptores CB1 centrales puede ocasionar la alteración de este eje promovido por el consumo crónico de cannabis, alterando el equilibrio de los sistemas regulados por el mismo: saciedad, sed, digestión y termorregulación (15). • Variaciones genéticas. Una alteración en las enzimas hepáticas que metabolizan los cannabinoides como son los polimorfismos genéticos del sistema P450, puede ocasionar la acumulación tóxica de los metabolitos (15). Por otro lado, trastornos del estado de ánimo, ansiedad y depresión, se asocian con respuestas desreguladas al estrés, pudiendo tener asociación con trastornos de náuseas y vómitos. Además, las personas con trastornos del estado de ánimo están relacionadas con una ingesta mayor de cannabis, lo que podría proporcionar un vínculo con este síndrome. Se han observado mutaciones en genes que codifican los receptores CB1, CB2, TRPV1 o enzimas catabólicas del THC. Por ejemplo, la mutación COMT se ha observado en pacientes con CHS; mutación CYP2C9 que podría conducir a la acumulación de THC en el cerebro; mutación en DRD2… (19). • Acumulación de lípidos cannabinoides. El THC es un compuesto muy soluble en lípidos que posee una vida media muy larga. Esta propiedad facilita su acumulación en la grasa corporal. Además, puede atravesar la barrera hematoencefálica acumulándose así en la grasa cerebral (15). En situaciones de estrés o ayuno el organismo descompone las grasas pudiendo liberar parte de la reserva de THC y producir un “efecto de reintoxicación” (14). • Receptores TRPV1. La exposición prolongada al cannabis puede ocasionar una desensibilización en las vías de señalización de TRPV1, dando lugar a una alteración en la motilidad gástrica y emesis (20). Estos receptores se activan ante estímulos nocivos, calor o agonistas como la capsaicina con la finalidad de enviar señales de dolor al cerebro. Síndrome de Hiperemesis Cannabinoide 23 Además, están implicados en las vías que controlan las náuseas y vómitos; CB1 inhibiría la actividad neuronal y TRPV1 la activaría. Cabe destacar que el THC tiene efectos mínimos en estos receptores, pero el cannabidiol, cannabinol y el AEA y 2-AG son los encargados de activar y desensibilizar al receptor TRPV1. Además, existe relación entre la señalización de TRPV1 y el estrés, ocasionando una regulación positiva de los receptores TRPV1 con el estrés crónico que puede dar lugar a hiperalgesia visceral (11). La figura 8 muestra de forma resumida los principales mecanismos fisiopatológicos encontrados en la literatura científica que explicarían el CHS. La teoría predominantemente aceptada se basa en la desensibilización y/o regulación negativa del CB1 ocasionada por la activación durante un largo periodo de tiempo del receptor CB1 por la exposición crónica al THC, sumado a cambios en las enzimas relacionadas con los cannabinoides endógenos debidos a dicha exposición. Estos dos factores dan lugar a la desregulación del sistema endocannabinoide. Existen estudios que han demostrado esta Anulación gastrointestinal El THC actúa sobre el receptor CB1 y CB2 como un agonista parcial. Acumulación de lípidos cannabinoides El TCH es un cannabinoide liposoluble que se puede acumular. Polimorfismos genéticos en P450 Diferencias en el citocromo P450 cambian la tasa metabólica basal para el THC. •CB1 se encuentra en el sistema nervioso entérico reduciendo el vaciado gástrico. • CB1 se encuentra en la zona gatillo quimiorreceptora evitando vómitos. •La activación entérica de CB1 mediante el THC puede anular la respuesta antiemética de la zona gatillo quimiorreceptora. •El THC puede acumularse en la grasa cerebral. •Durante el estrés o la privación de comida, el cuerpo descompone la grasa y una gran reserva de THC es liberada. • Denominado “efecto de reintoxicación”. •El metabolismo del THC más lento en el hígado conduce a hipersensibilidad y efectos proeméticos. •Hay más de 100 metabolitos de THC con rangos de potencia diferentes. •Isoformas de THC P450: CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4. Figura 8. Principales mecanismos propuestos para explicar el CHS (14). María Pardilla Andújar 24 desensibilización del receptor CB1 en roedores tras la administración de dosis altas de agonistas de CB1 apoyando así esta teoría. Además, otros estudios a través de la tomografía por emisión de positrones demostraron que los consumidores diarios de cannabis tenían menos receptores CB1 que los no fumadores, en las regiones corticales (incluida la ínsula que está implicada en las náuseas). Es probable que esta alteración de la señalización normal de los endocannabinoides influya en las náuseas y vómitos. En la figura 9 se representan esquemáticamente distintos factores que pueden contribuir al CHS (11). Las náuseas y los vómitos pueden estar asociados a la desregulación de la activación del eje hipotálamo pituitario suprarrenal (HPA −hypothalamic-pituitary-adrenal−) y cambios en el sistema endocannabinoide. En situaciones de estrés basal, el hipotálamo activa la glándula pituitaria con el fin de enviar señales neuroendocrinas a las glándulas suprarrenales que se encargarán de liberar glucocorticoides. Los cambios en el sistema endocannabinoide del hipotálamo podrían dar lugar a la desregulación de esta respuesta al estrés. Por otro lado, el receptor CB1 puede aumentar la excitabilidad de la amígdala basolateral promoviendo el estrés y la ansiedad y, potenciando así, náuseas y vómitos tras dosis altas y exposición prolongada al THC. La activación del sistema nervioso simpático de manera anormal está asociada con CVS y CHS. La actividad del Sistema nervioso simpático y del HPA es mayor por la mañana, hecho que coincide con el incremento en la sintomatología del CHS y CVS. Además, CVS y CHS se acompañan frecuentemente de síntomas simpáticos como sudoración, sed, enrojecimiento, hipertensión y taquicardia. El consumo prolongado de cannabinoides puede desregular el mecanismo de señalización simpático. Con frecuencia, los pacientes con CHS cursan con un vaciamiento gástrico ralentizado. La gastroparesia produce náuseas y vómitos. Se formula la hipótesis de que los efectos proeméticos de la inhibición de la motilidad intestinal debido a los cannabinoides pueden anular los efectos antieméticos. A mayor dosis, mayor es el efecto inhibitorio. El sistema endocannabinoide del hipotálamo está implicado en la termorregulación. Dosis bajas de THC se asocian a hipertermia, al contrario que las altas, que están asociadas a hipotermia tras activar los receptores CB1. El hecho de que las náuseas y vómitos puedan disminuir tras baños o duchas calientes podría estar explicado porque esta práctica contrarrestaría la hipotermia que se acompaña de náuseas y altas dosis de THC, y por la activación del TRPV1. Por último, se formula la teoría de la predisposición individual a desarrollar el CHS, pues no todos los consumidores de cannabis desarrollan el síndrome. Diferentes polimorfismos genéticos o trastornos del estado de ánimo, entre los que destacan depresión o ansiedad, están asociados a respuestas desreguladas ante el estrés y se relacionan con una mayor probabilidad de desarrollar este tipo de trastorno. Además, existe una correlación entre los pacientes con trastornos del estado de ánimo y el consumo excesivo de cannabis (11). Por otro lado, existe una teoría entre la población general, con escasa evidencia científica, sobre una posible contaminación en el cannabis, de pesticidas, por ejemplo, que pueda ser la causante de este síndrome. Los síntomas de envenenamiento por pesticidas son bien diferentes a los síntomas del CHS, lo que añade poco respaldo a esta teoría (11). Síndrome de Hiperemesis Cannabinoide 25 Figura 9. Factores contribuyentes al CHS (11). María Pardilla Andújar 32 Tabla 5 (Continuación). Resultados de estudio de cohortes retrospectivos sobre la eficacia de diferentes fármacos en el tratamiento del CHS (27). TRATAMIENTO AMBULATORIO (n=427) • Antieméticos (ondansetrón, prometazina, proclorpezina) 364 (85.3%) • Antihistamínicos (difenhidramina, hidroxizina) 294 (68.9%) • Inhibidores de la bomba de protones (omeprazol, pantoprazol, lansoprazol) 133 (31.2%) • Antagonistas de los receptores H2 (famotidina, ranitidina) 109 (25.5%) • Crema de capsaicina 159 (37.2%) • Opioides (metadona, hidrocodona, oxicodona) 54 (12.6%) • Metoclopramida 39 (9.1%) • Olanzapina 37 (8.7%) • Benzodiacepinas (alprazolam, lorazepam, diazepam) 19 (4.4%) Ante la ausencia de estudios que confirmen o rechacen la eficacia de otras terapias para el CHS, es vital que las personas con sospecha de CHS no dejen de recibir medicamentos profilácticos que resulten útiles en los pacientes con CVS. En el anexo se presentan de forma tabulada los datos más relevantes de los estudios identificados, seleccionados y revisados en el presente TFG, relativos a los tratamientos utilizados en el CHS, en particular, el diseño de cada estudio, su objetivo, el tratamiento ensayado, los resultados principales, así como sus posibles sesgos y limitaciones. 6.6.2 Tratamiento Profiláctico Existe una revisión realizada por Venkatesan et al. (2019) en la que plantean la carencia de estudios rigurosos que hagan referencia a la utilización de un tratamiento profiláctico en el CHS. Tampoco existen indicios claros de que el CHS requiera un tratamiento farmacológico específico distinto al utilizado para la profilaxis del CVS. Además, diferentes estudios demuestran que los consumidores crónicos de cannabis presentan baja frecuencia de respuesta a la profilaxis con antidepresivos tricíclicos. No obstante, otros casos informan de tasas de respuesta >80% a los fármacos tricíclicos (23). 6.6.3 Prevención de la reincidencia Una vez realizado un adecuado tratamiento de los síntomas agudos y tras observar estabilidad del cuadro clínico en el paciente, los profesionales sanitarios deberían promover la abstinencia de cannabis en los pacientes (11). Hoy en día, el único tratamiento eficaz que previene la reincidencia de la enfermedad es el cese total del consumo de cannabis. Una vez que el paciente detiene el consumo, los síntomas del CHS suelen resolverse espontáneamente en el transcurso de los días (15). Síndrome de Hiperemesis Cannabinoide 33 Por otro lado, abstenerse del consumo de cannabis puede resultar un desafío si a una persona se le diagnostica un trastorno por consumo de cannabis (CUD). No hay datos sobre cuántas personas con CHS presentan CUD concomitante. De hecho, los agonistas CB1, podrían ayudar a disminuir los síntomas de abstinencia, pero su administración en el CHS necesita una monitorización cuidadosa porque pueden intensificar estos síntomas al aumentar la activación del receptor CB1 (11). También se debe tener en cuenta que la presencia de síntomas como ansiedad, insomnio, irritabilidad, tensión y pérdida de apetito pueden alertar de un síndrome de abstinencia de cannabis. La eficacia de antidepresivos tricíclicos, como la amitriptilina, para el control de los síntomas de abstinencia, ha sido demostrada en diversos estudios, aunque se deben tener en consideración sus efectos secundarios. Hoy en día se están evaluando nuevos fármacos como el dronabinol, que proporciona una dosis controlada de THC. Asimismo, se ha demostrado que el tratamiento de los trastornos de ánimo concomitantes, como puede ser la ansiedad, reduce la necesidad de atención médica y la frecuencia de episodios de vómitos en el CHS (12). Cabe mencionar también la nabilona, cannabinoide sintético derivado del THC presente en el cannabis, como opción de tratamiento de las náuseas y vómitos en pacientes con CHS. Aún faltan datos sobre los efectos secundarios, como por ejemplo acumulación y toxicidad, debidos a su uso prolongado que podrían ocasionar una exacerbación de las náuseas y vómitos, en lugar de curarlos (14). Recomendar la privación de consumo, la atención de un equipo multidisciplinar, así como la derivación para tratamiento por abuso de sustancias, además de la práctica de terapias cognitivo-conductuales junto con entrevistas motivacionales pueden ser de gran ayuda en el proceso de abstinencia del cannabis (15) (23). Es importante abordar específicamente la paradoja de que el cannabis cause vómitos cíclicos a pesar de sus beneficios médicamente conocidos del tratamiento de los vómitos (20). 6.7 COMPLICACIONES Y CASOS FATALES El Síndrome abordado puede llegar a producir complicaciones importantes que no se deben pasar por alto. Éstas pueden ir desde la pérdida de volumen hasta la rotura de la pared esofágica (14) y son debidas principalmente a los vómitos. Los efectos clínicos de la depleción de volumen sobresalen entre las complicaciones relacionadas con el CHS. En la literatura se han descrito casos de depleción de volumen grave que dieron lugar a lesión renal aguda o a otras alteraciones electrolíticas graves con rabdomiólisis (3). Las alteraciones electrolíticas más frecuentes son la hipopotasemia y la hipofosfatemia. Además, los vómitos intensos y persistentes también pueden ocasionar broncoaspiración, neumonitis, neumomediastino o lesión de la pared esofágica, pudiendo llegar a provocar un desgarro de Mallory-Weiss (13) (24) (3). Asimismo, las alteraciones electrolíticas no tratadas pueden desencadenar convulsiones, shock, anomalías cardíacas y hasta edema cerebral en casos raros. También se han descrito casos de quemaduras producidas por las duchas calientes utilizadas por estos pacientes para paliar el dolor (25). La consecuencia más grave relatada ha sido la muerte, como documentan los casos publicados por Nourbakhsh et al. (2019) (28). María Pardilla Andújar 34 Encontramos distintos informes de casos de diferentes complicaciones en la literatura. Entre ellos destaca el caso de un paciente de 41 años descrito por Chaudhari et al. (2019) con Encefalopatía de Wernicke debida al CHS. Este paciente había acudido al hospital en estado epiléptico secundario a hiponatremia por vómitos intensos. Las convulsiones se resolvieron tras la corrección de electrolitos. Respecto a la anamnesis, se destaca el consumo crónico de cannabis de cepas cultivadas en su patio. Su examen neurológico tras estabilizarse mostró déficits de memoria, incluyendo confabulaciones y delirios. Los estudios de rutina fueron negativos salvo la RMN (Resonancia Magnética Nuclear) en la que describieron hiperintensidades talámicas bilaterales en T2 FLAIR MRI (29). Los resultados de la exploración hicieron que sospechasen de Encefalopatía de Wernicke, por lo que se pautó tiamina intravenosa produciendo una mejora en la sintomatología del paciente. La encefalopatía de Wernicke es producida por el déficit de tiamina. Ocasiona un trastorno neurológico que cursa con disfunción oculomotora, ataxia cerebelosa y pérdida de memoria. Es mucho más frecuente en alcohólicos, pero también se han descrito casos en contextos de trastornos malignos, cirugías gastrointestinales, hiperémesis gravídica y en otras afecciones que producen desnutrición grave. Es importante tener en cuenta los posibles déficits vitamínicos en los pacientes, sean alcohólicos o no, identificándolos de forma precoz para poder tratarlos de forma temprana, evitando así graves consecuencias como esta encefalopatía (29). Hernández Ramos et al. (2019) describieron el caso de un paciente de 24 años con antecedentes de consumo crónico de cannabis desde hacía 10 años y un episodio de neumomediastino (NMD). Había acudido al servicio de urgencias con un cuadro de náuseas e hiperémesis junto a vómitos biliosos con epigastralgia y dolor torácico mal definido. Observaron palidez cutánea, frecuencia respiratoria normal, sin trabajo respiratorio y con leve enfisema subcutáneo laterocervical en la exploración física. La RX evidenciaba signo de la pleura en el margen izquierdo de la silueta cardiomediastínica. En el TC torácico se observaron burbujas aéreas en mediastino y enfisema subcutáneo en los espacios laterocervicales profundos. Los autores pusieron de manifiesto la asociación entre el CHS y el NMD secundario a los intensos vómitos repetidos del síndrome (30). Thakker et al. (2020) describen otro caso de CHS complicado por NMD en un hombre de 18 años con historia de vapeo diario y consumo crónico de cannabinoides. El paciente acudió al servicio de urgencias tras 5 días de náuseas, vómitos y dolor abdominal intratables. El TC de tórax mostraba aire alrededor del corazón, regiones hiliares, esófago y columna, confirmando así la presencia de NMD. Por lo tanto, este paciente fue diagnosticado de CHS complicado con NMD (31). El CHS complicado con NMD es una afección rara del consumo crónico de cannabis. Es por ello por lo que se debe ser cauteloso y obtener una historia social detallada (31). Tras la observación de estos dos casos clínicos aislados, no se debe pasar por alto el CHS como una posible causa de NMD en sujetos jóvenes. Igualmente se debe considerar la posible presencia de NMD en la exploración clínica de pacientes jóvenes que cursen un CHS (30). Síndrome de Hiperemesis Cannabinoide 35 La importancia de recoger una historia social detallada no sólo puede ser de utilidad en afecciones raras como la anterior, sino que puede ayudar a evitar pruebas innecesarias, así como a pautar el tratamiento adecuado de manera precoz. Mbakop et al. (2023) describen el caso de una paciente de 23 años con Diabetes Mellitus tipo 1 (DM1) no controlada, en el que realizar una anamnesis adecuada inicialmente podría haber supuesto un gran avance para el diagnóstico. Ésta había acudido en múltiples ocasiones a Urgencias por ataques de náuseas y vómitos intratables durante los últimos dos años, acompañados muchas veces por dolor abdominal. Debido a su antecedente de DM no controlada, el diagnóstico de presunción era el de gastroparesia diabética, siendo así tratada con procinéticos. Las pruebas complementarias realizadas (TC y estudio de vaciamiento gástrico) fueron normales. En su última visita a Urgencias fue interrogada más a fondo, revelando un consumo crónico de cannabis desde hacía años. Además, informó de la mejoría de sus vómitos agudos al tomar baños de agua caliente en casa. Por ello, es de gran importancia recoger el historial farmacológico y de exposición o consumo de tóxicos en todos los pacientes, incluidos los que tienen una enfermedad conocida (32). Entre las complicaciones del CHS también se han descrito casos de Lesión Renal Aguda. Bellamy et al. (2023) presentan el caso de un varón de 42 años, sin antecedentes médicos de interés, que acudió a urgencias por episodios de náuseas y vómitos incesantes de un día de evolución. Se constataron 12 vómitos aproximadamente, uno o dos por hora, con breve mejoría tras la toma de una ducha tibia; además de dolor epigástrico que se irradiaba al pecho y la garganta. Destacaba el consumo diario de cannabis de 20 años de evolución de 7-10 gramos de marihuana semanalmente. No consumía tabaco ni otra droga ilícita. A lo largo de los últimos tres años había realizado cuatro visitas a urgencias por el mismo motivo, habiéndose producido el último episodio hacía cuatro semanas. Los episodios de náuseas y vómitos solían ser matinales, habiéndose resuelto tras tratamiento antiemético a las 48-72 horas (durante las cuales se abstuvo de consumir cannabis) (33). Tras la exploración física y las pruebas de laboratorio, se observó insuficiencia renal aguda con FENa (Excreción fraccionada de sodio) del 0.2%, probablemente debida a la deshidratación producida por las pérdidas gastrointestinales (vómitos) y a la reducción de ingesta oral durante el episodio agudo. La insuficiencia renal aguda se resolvió tras la rehidratación con la administración de líquidos por vía i.v. (33). Por último, se han notificado casos de muerte como consecuencia del CHS. Nourbakhsh et al. (2019) publicaron tres casos de muerte, el de una mujer de 27 años, el de un hombre de 27 años y el de otro hombre de 31 años con antecedentes de CHS. Los tres habían acudido a Urgencias describiendo náuseas y vómitos durante los días anteriores a su fallecimiento y se les había pautado tratamiento sintomático. En el primer caso, la mujer de 27 años había sido encontrada inconsciente y con respiración agónica en su hogar. Su pareja había iniciado la maniobra de reanimación cardiopulmonar. Las pruebas bioquímicas realizadas en urgencias mostraron “hipoglucemia (glucemia sérica= 34 mg/dl), creatinina (3.4 mg/dl) y urea elevadas (85.0 mEq/L), además de transaminasas, creatinina quinasa y troponina elevadas”. Estos datos indicaban deshidratación hiponatrémicahipoclorémica acompañada de concentraciones elevadas de urea y creatinina con una relación urea/creatinina >100. La paciente se fue deteriorando clínicamente y dos horas después de María Pardilla Andújar 36 haber sido encontrada, se certificó su fallecimiento. La paciente mostraba un historial de náuseas y vómitos desde hacía 8 años, que se habían estudiado a través de pruebas de laboratorio, pruebas de imagen y endoscopias, de las que no se había podido extraer ningún resultado concluyente. Era destacable el historial de consumo de cannabis de larga evolución. La autopsia informó de un “infarto focal en forma de cuña, cortical y tubular, y hemorragia aguda en el riñón derecho, hemorragia muscular en la punta de la lengua y pulmones congestionados, pero ninguna otra enfermedad natural contribuyente o hallazgos que puedan explicar la enfermedad crónica, náuseas y vómitos”. Determinaron que la causa de la muerte había sido “complicaciones del CHS” y fue catalogada como “natural” (28). El segundo caso se trataba de un hombre de 27 años, encontrado muerto en su residencia. Informaron más de 10 vómitos al día durante los 5-6 días anteriores a su fallecimiento, causa por la que acudió al ambulatorio en el que le diagnosticaron de intoxicación alimentaria. En su historia constaban antecedentes de abuso de sustancias como alcohol y marihuana, informando de consumo de abundantes cantidades de cannabis diarias y del desarrollo de episodios de vómitos cíclicos. No obstante, estos vómitos habían desaparecido con el ingreso a un programa de rehabilitación de drogas. La autopsia mostró deshidratación, ojos hundidos y membranas mucosas resecas. Los estudios bioquímicos exponían los siguientes resultados: “Sodio 136 mEq/L, Cloruro 101.1 mEq/L, Urea 111.2 mg/dL, Glucosa 72.1 mg/dl”. De estas exploraciones complementarias se extrajeron las siguientes conclusiones: deshidratación grave apoyada por el hallazgo de mucosas y membranas secas, ojos hundidos, niveles disminuidos de sodio y elevación de los niveles de urea que desencadenaron insuficiencia renal aguda. Determinaron que la causa de la muerte se debió a las “complicaciones del uso crónico de cannabis” y la forma como “natural” (28). El tercer caso describe a un hombre de 31 años muerto en su cama. El fallecido tenía antecedente de esclerosis múltiple y trastornos convulsivos desde hacía 6 años. Además, constaban antecedentes de náuseas y vómitos crónicos acompañados de abundantes ingresos, no habiéndose encontrado una causa clara que los produjese. Era destacable el consumo de cannabis desde hacía 13 años. La noche anterior a su muerte, había ingresado en urgencias tras experimentar náuseas y vómitos durante 10 días. Fue dado de alta tras la administración de clorpromazina y ondansetrón y comprobar la estabilidad hemodinámica. La autopsia reveló un corazón con fibrosis intersticial en parches, congestión hepática leve e hipertrofia de la muscular propia gástrica. La histología mostró decoloración alrededor del núcleo caudado derecho e infiltración linfocítica perivascular en ambas cortezas. Los riñones tenían afectados casi el 50% de los glomérulos y se encontraron múltiples granulomas pulmonares. Los estudios de electrolitos vítreos aportaron los siguientes datos: “sodio 136.0 mEq/L, cloruro 120.0 mEq/L, urea 17.1 mg/dL, glucosa <20 mg/dl.” En este caso no se encontraron alteraciones bioquímicas o electrolíticas. En los estudios toxicológicos postmortem, fármacos como diazepam y clorpromazina se encontraban en concentraciones en rango terapéutico, no detectándose fármacos antiepilépticos. Las complicaciones del trastorno convulsivo debidas a la esclerosis múltiple fueron atribuidas como causa de la muerte y la forma fue natural. En consecuencia, debido a la asociación de las convulsiones con la esclerosis múltiple y la ausencia de anomalías electrolíticas e insuficiencia renal asociadas al CHS, no es posible establecer como la causa de la muerte el CHS. No obstante, se apreció la presencia del CHS y consideraron las convulsiones como posible causa de la muerte. El caso evidencia la Síndrome de Hiperemesis Cannabinoide 37 importancia de establecer una ruta fisiopatológica entre el CHS y la posible causa o contribución (28). En el primer y segundo casos descritos se confirmaron alteraciones electrolíticas significativas en las muestrasde humor vítreo. Las concentraciones de sodio y cloruro se encontraban disminuidas y los niveles de urea y creatinina considerablemente elevados. Los episodios intensos de vómitos repetitivos pudieron ser los causantes de estas anormalidades electrolíticas. Los vómitos se atribuyeron al CHS debido a los antecedentes de consumo de los fallecidos y tras haber descartado cualquier otra causa que pudiera producirlos. No obstante, en el tercer caso descrito, cuya muerte no se atribuyó al CHS, la concentración de urea y creatinina en humor vítreo se encontraba en rangos normales (28). Además, Soota et al (2016) habían publicado otros dos casos de muerte producida por deshidratación debida al CHS. Un hombre de 41 años con historial de consumo crónico de cannabis desde hacía 20 años era hallado sin vida en su domicilio. Sufría episodios de náuseas, vómitos y dolor abdominal desde hacía 10 años. No se encontraron patologías en las pruebas complementarias realizadas en ese periodo. Había sido hospitalizado ocho meses antes de su fallecimiento debido a una deshidratación hiponatrémica grave. Además, cinco días antes de su muerte se exacerbaron sus síntomas de náuseas, vómitos y dolor, que no cedían con ningún tratamiento. La autopsia mostró: “evidencia de deshidratación, necrosis esofágica aguda con coloración negra del esófago distal, neumonía focal en el lóbulo inferior derecho. La química vítrea mostró un patrón de deshidratación hiponatrémica (Na 134 mmol/L, Cl 78 mmol/L, BUN 88 mg/dL y Cr 2,8 mg/dL)”. Además, en las pruebas toxicológicas se obtuvo un resultado positivo para el consumo de marihuana. Determinaron que la causa de la muerte fue “deshidratación hiponatrémica debida a la exacerbación del CHS” (34). El segundo caso descrito por estos autores correspondía a un hombre de 48 años, que tenía antecedentes de fibromialgia, ansiedad, depresión, trastorno de somatización y episodios de náuseas y vómitos que no cedían con tratamiento. Fue encontrado en su bañera sin vida. La autopsia reveló “evidencia de deshidratación, necrosis esofágica aguda y neumonía focal temprana en el pulmón derecho, probablemente por aspiración. Las determinaciones realizadas en humor vítreo demostraron deshidratación hiponatrémica severa”. Las pruebas toxicológicas fueron positivas para THC, THC-COOH, 7-amino-clonazepam y pregabalina. Determinaron que la causa de la muerte fue debida a deshidratación hiponatrémica por un probable CHS (34). Los vómitos propios del CHS, que no ceden con tratamiento, sumados a las duchas con agua caliente pueden desembocar en la deshidratación grave de los sujetos, además de producir diversas alteraciones electrolíticas. La deshidratación es una de las causas más comunes de lesión aguda prerrenal (28). María Pardilla Andújar 38 7. DISCUSIÓN El aumento de consumo de cannabis, sobre todo entre los más jóvenes, unido a la normalización de su uso, ha llevado a un aumento en las visitas a urgencias debido a sus efectos tóxicos, entre ellas, también las asociadas al CHS (2). Existe dificultad para reconocer el síndrome por parte de los pacientes y médicos. La clasificación Roma IV ha descrito al CHS como un trastorno gastroduodenal funcional y ha establecido una serie de criterios diagnósticos para ayudar a su detección. No obstante, en la actualidad, nos encontramos con dos problemas clave a la hora de diagnosticar este síndrome. Por un lado, no hay consenso sobre los síntomas clínicos definitorios y, por otro lado, las diferentes formas de presentación en el paciente que pueden no indicar claramente un CHS. Estos hechos unidos a la ilegalidad del cannabis en muchos países y a la falta de conciencia sobre este síndrome, hacen que se presenten grandes dificultades a la hora de realizar una determinación precisa de su prevalencia, así como en la implementación de estrategias efectivas de prevención y control (3) (11) (22). El aumento constante en las publicaciones sobre el CHS desde que se acuñó el término en 2004 plantea interrogantes sobre su prevalencia real. Específicamente, la discusión sobre si este aumento se debe al incremento del consumo real de cannabis o a una mayor conciencia y reporte del síndrome debido a la creciente aceptación y legalización del cannabis en varios países. La disponibilidad legal del cannabis en ciertas regiones puede influir en la percepción pública del riesgo asociado con su consumo y, por lo tanto, en la búsqueda de atención médica por parte de los pacientes que experimentan síntomas relacionados con el CHS (11). Hoy en día, ha aumentado mucho el conocimiento sobre esta entidad, los episodios de vómitos estereotipados, junto al dolor epigástrico que no cede ante tratamiento farmacológico, únicamente con el abandono progresivo de su consumo, son de utilidad en el diagnóstico. Sin embargo, para ello, debemos tener el dato del consumo real de cannabis, el cual no es fácil de obtener pues, la naturaleza estigmatizada del consumo de cannabis puede influir en la exactitud de la información proporcionada por los pacientes. Este problema enfatiza la importancia de la realización de una historia social detallada. El hecho de que el CHS presente tres fases con características distintivas puede ayudarnos a la comprensión de su naturaleza cíclica y de la evolución de la enfermedad (3) (22). El CHS es un síndrome complejo que presenta una serie de factores que interactúan entre sí, haciendo que su fisiopatología sea muy heterogénea y aún no esté completamente comprendida. Se discuten múltiples hipótesis que intentan explicar este efecto proemético del THC en el CHS. Estas incluyen la sobreestimulación de los receptores CB1 periféricos, la alteración del eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal, variaciones genéticas, acumulación de lípidos cannabinoides, la desensibilización de los receptores TRPV1 y la predisposición individual (14) (15) (19) (20). Estos mecanismos potenciales revelan la complejidad de la interacción entre el cannabis y el sistema gastrointestinal, así como la influencia de factores genéticos y ambientales en la manifestación del CHS. En definitiva, la fisiopatología del CHS implica una interacción compleja entre el cannabis, el sistema endocannabinoide y varios sistemas fisiológicos y genéticos. Aunque se han propuesto varias hipótesis, aún queda mucho por entender sobre los mecanismos precisos que subyacen a este síndrome emergente. Una Síndrome de Hiperemesis Cannabinoide 39 comprensión más completa de estos mecanismos podría conducir a enfoques de tratamiento más efectivos y estrategias de prevención para el CHS. Los criterios Roma IV, la propuesta de datos de interés que se deben recoger en la anamnesis realizada por Venkatesan et al. (2019) (23), junto a los criterios clínicos que podrían facilitar el diagnóstico expuestos por Simonetto et al. (15), pueden guiar a los profesionales a diagnosticar el CHS en su práctica clínica. No obstante, existen puntos débiles en estas propuestas, así, no se ha establecido un tiempo concreto de duración de abstinencia de consumo de cannabis para la resolución de los síntomas; asimismo, es necesaria una definición más precisa de consumo crónico (3). Tampoco se conoce con exactitud la duración media de consumo de cannabis necesaria para la aparición de los síntomas. El dolor epigástrico que acompaña a la aparición de los vómitos no se enfatiza en los criterios Roma IV, y, el “baño de agua caliente” se incluye como criterio de apoyo a pesar de que se puede observar en la mitad de los pacientes con CVS que no son consumidores de cannabis (35). Es por ello, por lo que los “baños de agua caliente” no se consideran patognomónicos del CHS. Venkatesan et al. (2019) proponen una serie de criterios que recogen detalles más específicos sobre los patrones de consumo y orientan sobre el tiempo de seguimiento médico que precisan estos pacientes (23). Es necesario una revisión de los criterios diagnósticos existentes con el fin de establecer unos universales que ayuden al diagnóstico precoz del síndrome (descartando enfermedades como CVS, la gastroenteritis viral y distintas afecciones con síntomas similares), así como la investigación sobre posibles pruebas complementarias que sean de utilidad para un correcto diagnóstico de esta entidad. En lo que respecta al tratamiento, es destacable la ausencia de un protocolo de tratamiento específico para el CHS, lo que lleva a un enfoque de ensayo y error utilizando diferentes fármacos. La eficacia de estos tratamientos varía y no hay un consenso sobre cuál es el más efectivo. Además, encontramos artículos con poca evidencia científica, basados en reportes de casos principalmente, con restricciones en la muestra y con problemas en la recopilación de datos. La única medida que consigue aliviar permanentemente los síntomas del CHS es el cese definitivo del consumo de cannabis (15) (25). Se mencionan varios fármacos utilizados en el tratamiento como antieméticos, antipsicóticos, benzodiacepinas y opioides. Sin embargo, muchos de ellos muestran una eficacia limitada. Además, se discute la importancia del manejo agudo de los síntomas, que incluye la reposición de líquidos, la corrección de los trastornos electrolíticos y el tratamiento del dolor, evitando así posibles efectos adversos con consecuencias graves que pueden llegar al fallecimiento del paciente. También, se destaca la utilidad de los fármacos que actúan sobre la señalización dopaminérgica, serotoninérgica, de sustancia P y TRPV1 (11) (19) (20). Por otro lado, existe poca evidencia en lo relativo a un tratamiento profiláctico específico para el CHS (23). Se discuten también posibles tratamientos para los síntomas de abstinencia, como puede ser el dronabinol o la nabilona, y se señala la importancia de un enfoque integral que aborde tanto los síntomas agudos como la prevención de la reincidencia a través de la abstinencia del cannabis (12) (14) (15). Este apartado resalta los desafíos existentes en el tratamiento del CHS y la necesidad de investigaciones adicionales para desarrollar estrategias de tratamiento más efectivas. Por último, el apartado sobre las complicaciones y casos fatales relacionados con el CHS aborda una serie de aspectos críticos que merecen una atención especial en la práctica clínica y en la investigación médica. Se mencionan casos de muerte, lo que subraya la gravedad de María Pardilla Andújar 40 esta condición y la necesidad de una mayor conciencia entre los profesionales de la salud sobre sus posibles complicaciones (28). La identificación precoz y el manejo adecuado del CHS son fundamentales para prevenir resultados adversos graves. En resumen, destaca la importancia de reconocer esta afección, comprender sus posibles complicaciones y abordarla de manera adecuada para prevenir resultados adversos graves. Me gustaría concluir este apartado mencionando las diferentes limitaciones que he encontrado. En primer lugar, limitaciones en la investigación, la novedad del síndrome junto a que el consumo de cannabis sea su fundamento hacen que exista una cantidad, aunque creciente, todavía limitada de estudios sobre el tema. Además, muchos de los estudios disponibles son de naturaleza observacional o retrospectiva, lo que limita la capacidad para sacar conclusiones definitivas en lo que respecta al CHS, dicho de otra manera, dadas las limitaciones existentes en la literatura actual, es importante destacar la necesidad de una mayor investigación en el área del CHS, con un enfoque en estudios prospectivos, controlados y bien diseñados. Síndrome de Hiperemesis Cannabinoide 41 8. CONCLUSIONES Tras la revisión bibliográfica realizada en el presente TFG sobre el Síndrome de Hiperemesis Cannabinoide, se pueden extraer las siguientes conclusiones: 1. El CHS consiste en un trastorno gastrointestinal funcional que asocia episodios de vómitos cíclicos, náuseas y dolor abdominal epigástrico. Su principal desencadenante es el consumo crónico de cannabis. 2. La prevalencia de consumo de cannabis está en aumento, en consonancia con la banalización de su uso. Se estima que la ingesta crónica diaria de cannabis durante 5 años aproximadamente puede desencadenar este síndrome en individuos predispuestos. 3. Podemos basar el diagnóstico en los Criterios Roma IV. Distintas revisiones posteriores han ido añadiendo criterios adicionales a los descritos por Roma IV, no logrando aún establecer una serie de criterios definitivos. 4. Diferentes hipótesis intentan explicar la fisiopatología de este síndrome. La activación de los receptores CB1 centrales, la alteración del eje hipotalámico-pituitario- suprarrenal, una desensibilización de los receptores TRPV1, la propiedad lipofílica del THC, así como diferentes variantes genéticas, son las más aceptadas. 5. En cuanto al tratamiento de este síndrome, los antieméticos convencionales no son eficaces. En primer lugar, se debe manejar la fase aguda con medidas de apoyo, reposición hidroelectrolítica y tratamiento del dolor. Se ha observado eficacia para el control de las náuseas, vómitos y dolor con Lorazepam, Haloperidol, Droperidol y crema de capsaicina. 6. Tras la estabilidad del cuadro clínico y el adecuado tratamiento de los síntomas agudos, se debe promover la abstinencia del cannabis para el cese definitivo de los síntomas, para ello la atención por un equipo multidisciplinar, junto a terapias cognitivoconductuales, pueden fomentar la resolución definitiva del cuadro. 7. La mayoría de los estudios encontrados proceden de países en los que el consumo de cannabis está legalizado. El hecho de que sea una droga ilegal en la mayoría de los países hace que el CHS sea poco conocido por los profesionales sanitarios y la población, ocasionando dificultades en su filiación y diagnóstico. Además, el carácter observacional o retrospectivo de los estudios disponibles limita la capacidad para sacar conclusiones definitivas. 8. Cada vez son más los países que optan por políticas de legalización de esta sustancia, lo que puede derivar en un efecto de normalización del cannabis por la sociedad. Los profesionales de la salud debemos ser conocedores de los efectos que puede tener el abuso de esta droga, adquiriendo capacidades de diagnóstico y tratamiento precoz de los diferentes síndromes que puedan desencadenarse. Así se evitaría la realización de pruebas innecesarias y se reduciría el tiempo de ingreso de muchos pacientes, ahorrando recursos y previniendo complicaciones y casos fatales. María Pardilla Andújar 48 Aziz et al. (2020) (38) Reporte de un caso n=1 Presentar el caso de una mujer de 41 años con CHS tratado con éxito con la aplicación tópica de capsaicina. Capsaicina tópica al 0.1%, 3 veces al día. Resolución casi completa de los síntomas de la paciente tras la aplicación de Capsaicina con la posología documentada. El uso de capsaicina tópica para el tratamiento de CHS parece prometedor, como se informó anteriormente en varias publicaciones de casos. La forma de uso y cumplimiento de capsaicina por el paciente. Incapacidad para relacionar el alivio de los síntomas con el uso de capsaicina tópica en algunos pacientes. Se necesitan más estudios para respaldar este hallazgo y utilizarlo como una opción de tratamiento de primera línea. Burillo-Putze et al. (2022) (39) Estudio retrospectivo Visitas durante 2018 y 2019 n=29 Describir la incidencia, la clínica y características de atención de los pacientes tratados por CHS en un servicio de urgencias y los resultados asociados con el uso de capsaicina tópica. Capsaicina tópica 0.075% tras haber agotado otros tratamientos. Presenta la primera serie de casos de CHS en un servicio de urgencias en España. La incidencia encontrada ayudará a calcular el tamaño de la muestra para futuros estudios prospectivos. Se observó una reducción significativa de las náuseas a los 60 minutos y una resolución completa de los vómitos en el 29% de los tratados con capsaicina, en comparación con el 0% del grupo placebo. Carácter retrospectivo. No fue posible obtener algunos datos (consumo, razón del menor uso de capsaicina en el grupo repetido y tiempos de tratamiento). No fue posible estandarizar la dosis de capsaicina, ni el área y lugar de aplicación. Centro de estudio único que cuenta con área de toxicología clínica en servicio de urgencias. Es posible que los datos no representen la realidad del resto de población. Síndrome de Hiperemesis Cannabinoide 49 Trajkovski et al. (2021) (40) Estudio cruzado, aleatorizado, triple ciego, de tres periodos, con aleatorización en bloques estratificados por sitio para recibir haloperidol u ondansetrón, con un cruce posterior a la alternativa después de un lavado de 7 días. n=30 Evaluar si el Haloperidol i.v. (0.05 mg/kg o 0.1 mg/kg) era superior al Ondansetrón i.v. 8 mg en pacientes que presentaban CHS. Haloperidol i.v. 0.05 mg/kg o 0.1 mg/kg Ondansetrón i.v. 8 mg El resultado primario fue el cambio en las puntuaciones de dolor y náuseas a las 2h en comparación con el valor inicial. Los resultados secundarios incluyeron el éxito del tratamiento antiemético de rescate y tiempo hasta el alta. El haloperidol en dosis única de 0,05 mg/kg o 0.1 mg/kg i.v. junto con la rehidratación con cristaloides intravenosos, es superior al ondansetrón en dosis única (8 mg) para el SHC. Si bien la evidencia más allá de 2 h es limitada, el haloperidol produce una mejoría clínicamente significativa de las náuseas y el dolor abdominal 2 h después de la dosis. Diseño de estudio poco complejo. Muestra muy pequeña que puede dar desequilibrios en los grupos de probabilidad al inicio del estudio. La finalización precoz puede sobreestimar los efectos del tratamiento, la pérdida del seguimiento durante 24/48h limita la estimación de la efectividad más allá de las 2h. Análisis no apareado sin cruzar, representación gráfica complicada de los resultados, sin discusión sobre antieméticos alternativos. Lee et al. (2019) (41) Revisión retrospectiva de historias clínicas en urgencias entre enero de 2006 y diciembre de 2016. n=76 37 tratadas con droperidol 39 no Demostrar la reducción de la estancia hospitalaria en pacientes tratados con droperidol. Droperidol 0.025 mg i.v. El uso de droperidol para tratar las náuseas y vómitos asociados al CHS resultó en una reducción general del uso de antieméticos y reducción de la estancia hospitalaria. Hubo una reducción estadísticamente significativa de la duración de la estancia en el grupo de tratamiento con droperidol, comparada al grupo de tratamiento sin droperidol. La FDA emitió una advertencia de recuadro negro para droperidol por el mayor riesgo de prolongación del intervalo QT y posible arritmia, lo que limitó su uso. Sin embargo, estudios más amplios demostraron que droperidol es seguro y eficaz en el tratamiento de la agitación en pacientes de urgencias. María Pardilla Andújar 50 Parvataneni et al. (2019) (42) Estudio de un caso n=1 Estudiar el efecto del Aprepitant como tratamiento de náuseas y vómitos en el CHS Aprepitant Cuando se inició aprepitant, respondió bien, tolerando los alimentos en incrementos graduales y fue dada de alta sin síntomas. Al bloquear los receptores NK1 y, por tanto, bloquear la unión de la sustancia P a los receptores NK1, el aprepitant controla las náuseas y vómitos. Mecanismos similares al descrito para la capsaicina tópica que al unirse a los receptores TRPV1, disminuye la liberación de sustancia P aminorando náuseas y vómitos. Sugieren un papel de la sustancia P en la vía antiemética. Dado el éxito de este medicamento en el paciente, se necesitan más estudios para evaluar la eficacia de aprepitant en el CHS. Diseño del estudio: estudio de un caso. Kheifets et al. (2019) (43) Serie de casos n=4 Mostrar 4 casos de pacientes con CHS sometidos a tratamientos convencionales sin éxito. El Clonazepam ayudó a resolver los síntomas. Benzodiazepinas (Clonazepam) El tratamiento temprano y apropiado con Benzodiazepinas puede poner fin a la hiperémesis y prevenir complicaciones graves y pruebas costosas e innecesarias. Pequeño tamaño de la muestra, comorbilidades médicas y falta de medios objetivos para medir los resultados a largo plazo.