Utilidad de la ultrasonografía endoscópica en la evaluación de la región biliopancreática
Full text
1 DepartamentodeMedicina FacultaddeMedicina.UniversidaddeSantiagodeCompostela Febrerode2010 UtilidaddelaUltrasonografíaendoscópicaenla evaluacióndelaregiónbiliopancreática TesisDoctoralpresentadaporJoséLuisUllaRochaparalaobtencióndel gradodeDoctorenMedicina.UniversidaddeSantiagodeCompostela Director:DrAngelAlvarezPrechous.ProfesorTitulardeMedicina. UniversidaddeSantiagodeCompostela
2 AngelAlvarezPrechous,ProfesorTitulardeMedicina,delDepartamentode MedicinadelaFacultaddeMedicinayOdontologíadelaUniversidaddeSantiagode Compostela. HagoconstarqueeltrabajodeInvestigación“UtilidaddelaUltrasonografía endoscópicaenlaevaluacióndelaregiónbiliopancreática”delaqueesautorel licenciadoenMedicinaDJoséLuisUllaRocha,bajomidirección,loconsidero adecuadoparasupresentacióncomoTesisparalaobtencióndelgradodeDoctoren Medicina FirmadoAngelAlvarezPrechous17deFebrerode2010
3 Presentación MiTesisDoctoralconsisteenlacompilacióndemistrabajosdeinvestigaciónquehe desarrolladoalolargodeestosúltimosañosyquehansidopublicadosenRevistasMédicasen lenguainglesa,relacionadosconlaevaluacióndelaUltrasonografíaendoscópicaenelárea biliopancreática;estadifusiónescrucialenelámbitocientíficopuespermiteelintercambiode resultadosquedeestamanerapuedenserdebatidosycotejadoseincorporadosfinalmentea laprácticamédicahabitual. EstaTesissepresentasiguiendoelformatoadjunto,deacuerdoconlasbasesdela UniversidaddeSantiagodeCompostela,adjuntándoseademás,copiadelos3artículos originalespublicadosenRevistasMédicasenlenguainglesaenunperiodorecienteydelas comunicacionesacongresoseuropeosdeecoendoscopiatambiéndelmismoámbito. Los3artículossonestudiosdeámbitoclínicoyepidemiológicoenunHospitalTerciariodentro delaUnidaddeUltrasonografíaendoscópicadelComplexoHospitalariodePontevedra, realizadosentrelosaños2007y2010.ElprimeroeselestudiosobreestudiodelaregiónbiliopancreaticamedianteUltrasonografiaendoscópicaenpacientesconelevacióndeCA19.9 sericoconosindolorabdominal.Elsegundoesunestudiosobreelimpactoglobaldelempleo delaEUSenlavaloracióndelaregiónpancreáticaencuantoalasupervivenciadel adenocarcinomadepáncreasennuestraáreasanitariaalolargode10años.Elterceroesun estudiosobreelempleodediferentequimioterapiaenlasneoplasiasdepáncreasenfunción delosresultadosdelaUltrasonografiaendoscópica(EUS‐PAAF). Estostrabajossuponen,másalládelalaborcotidianadeatenciónalospacientes,un esfuerzoenlaprofundizaciónenelmundodelainvestigaciónylaconfirmacióndeque nuestrosresultadosaportanalgodeluzenlaComunidadCientíficaenelámbitodela Gastoenterologíaenelcampodelapatologíapancreáticaydelárbolbiliar. Enlaintroducciónsehareflejadounapuestaaldíaencuantoalosproblemasdelestudiodela patologíabiliopancreáticaylasdiferentesherramientasdeestudioenesalocalización
4 AGRADECIMIENTOS Enesteapartadoquisieramencionaratodasaquellaspersonasquecadadía,consu actitud,hacenmásfácileldesarrollodenuestratareadecuidardenuestrospacientes. QuisieraqueeldesarrollodeestaTesisDoctoralpermitadivulgarelconocimientodela Ultrasonografíaendoscópicaymejorarlasaluddelospacientesenlospróximosaños. MegustaríadarlasgraciasalDoctorÁlvarezPrechous,midirectordeTesis,porhaber confiadoenmídesdeelprimermomento;susánimosysuinestimablecolaboraciónenel diseño,ejecuciónydireccióndelamisma,hansidofundamentales. DeigualmodoamicompañeroyamigoDoctorJavierPazEsquete,Facultativo EspecialistadeÁreaenMedicinaPreventivadelComplexoHospitalariodePontevedra, actualmenteSubdirectorGeneraldeInvestigacióndelaConselleríadeSanidade,su colaboraciónmehapermitidoalcanzareladecuadonivelencuantoaloscálculosestadísticos yvisiónepidemiológicadeconjuntoencadaunodelosartículos. MegustaríaagradeceralDrAntonioGutiérrezdeOlmodelHospitalSanCarlosde MadridporpermitirmeaprenderdesumanolossecretosdelaUltrasonografíaendoscópica radialenelaño1998yalDrJoséCarlosSubtildelaClínicaUniversitariadeNavarrapor habermetransmitidoigualmentesuconocimientodelaUltrasonografíaendoscópica intervencionistaenelaño2006. AtodosmiscompañerosfacultativosdemiServiciodeDigestivodelComplexo HospitalariodePontevedra;sinsuconstanteayudayfinopuntodevistadelasestrategias diagnósticasyterapéuticas,éstanohubierapodidosaliralaluz. AtodoelpersonaldelaUnidaddeEndoscopiadelComplexoHospitalariode Pontevedra,especialmentealexcelenteequipodeEnfermeríaydeAuxiliares,sinsusimpatía ygenerosidadnosepodríanrealizaradiariolosestudiosendoscópicoscontanalta rentabilidadyeficacia.
5 Graciastambiénamifamilia,sinlaqueseríaimposiblediseñarycompletarestaTesis, porsuconstantealientoygenerosidad.Todoslosesfuerzosrealizadosmerecenlapenasi puedenayudaranuestrospacientesygeneraralgunasonrisaennuestrosfamiliares, compañerosyamigos.
6 INDICE Resumen………………………………………………………………………………………………………………...........10 I.Introducción…………………………………………………………………………………………………………........11 I.DescripcióndelatécnicadeUltrasonografíaendoscópica.......…………………………….....11 II.DescripcióndelasvariedadesdeEUSdisponiblesactuales………………………………........14 IIIAprendizajedelaEUSypeculiaridadesanatómicas…………………………………………........15 IV.Laslesionestumoralespancreáticas:altamorbimortalidadypronóstico………….......20 II.Objetivos………………………………………………………………………………………………………………........23 II.ValidezdiagnósticadelaUltrasonografiaendoscópicaenlaregiónbiliopancreática....24 III.ImportanciaglobaldelatécnicaEUSeneladenocarcinomadepáncreas……………......34 IV.FiabilidaddelAbordajehistopatológicoinicialdeunpacienteconLOEpancreática....57 V.Justificación………………………………………………………………………………………………………………..72 VI.Conclusiones………………………………………………………………………………………………………….....73 VII.Referenciasbibliográficas……………………………………………………………………………………......74
7 FOTOS Foto1:EquipoEUSRadialUM‐160. Foto2:EUSsectorialUCT‐140‐ALT5 Foto3:Drenajedeunpseudoquisteennuestrocentroconinsercióndestentplástico.Imagen simultáneaultrasonográficayendoscópica Foto4:Imagendecoledocole(oquistedecolédocotipoIII)enpacienteconGastrectomiatipo BillrothI.Visualizaciónsimultáneaendoscópicayultrasonográfica.EuroEUS2007.Sevilla Foto5:Groovepancreatitis.Estenosisduodenalporpancreatitiscrónicadelsurco biliopancreaticoduodenal.Imagenultrasonográficayendoscópica.EuroEUS.2008.Milan Foto6:QueratosisplantaryEUSradialdeadenocarcinomadecuerpo/coladepáncreas.JClin UltrasoundFeb2008. Foto7:PancreatitiscrónicaenUltrasonografíaendoscópica.JOPMar2007 Foto8:MicrolitiasisvesicularenEUS.JOPMar2007 Foto9:ImagendeEUSdelesióntumoralde12mmencoladepáncreas.JOPMar2007 Foto10:Imagenhistopatológicadeladenocarcinomadepáncreasprecoz.JOPMar2007 Foto11:Imagencitológicadecélulasdetumorneuroendocrinoteñidascon inmunohistoquimicaespecífica.AmJTher.Dec2009 Foto12:Imagendeextensióncitopatológicademetástasisdehepatocarcinomaanivelde cabezadepáncreas.AmJTher.Dec2009 Foto13:ImagendeEUS‐PAAFsobretumorneuroendocrino.AmJTher.Dec2009 Foto14:ImagendeEUSdemetástasisdehepatocarcinomaaniveldecabezadepáncreas.Am JTher.Dec2009
8 INDICEDETABLAS Tabla1:mediosmaterialesyfármacosdisponiblesparalasUnidadesdeEndoscopiasGallegas RevEspEnfermDig2005. Tabla2.TiposdeexploracionesllevadasacaboyvolumendeendoscopiasenlasUnidadesde Endoscopiagallegas.RevEspEnfermDig2005. Tabla3.Característicasclínicasyhallazgosultrasonográficosenpacientesconelevaciónsérica decifrasdeCA19.9.JOP2007Mar Tabla4.DescripcióndepacientesenroladosenEstudioHospitalTerciariodeCHOP10años 1999‐2008.JournalofGastrointestinalCancer(inpress) Tabla5.Comparacióndelosporcentajesdesupervivenciadeadenocarcinomadepancreasen funcióndequelospacientesseanonodiagnosticadosmedianteEUS.Todoslospacientes enroladosenelestudio.JournalofGastrointestinalCancer(inpress) Tabla6.Comparacióndelosporcentajesdesupervivenciadeadenocarcinomadepancreasen funcióndequelospacientesseanonodiagnosticadosmedianteEUS.Análisisexclusivodelos lospacientesenroladosenelestudioconAnatomíaPatológicadeadenocarcinomade páncreas.JournalofGastrointestinalCancer(inpress) Tabla7.Resultadosdelanálisismultivariantedelospacientesconadenocarcinomade pancreasenestudiodelCHOP10años.JournalofGastrointestinalCancer(inpress) Tabla8.CaracterísticasdelospacientessometidosaEUS‐PAAFen1añoporlesiones pancreáticas.AmericanJournalofTherapeutics2009Dec.16 Tabla9.Tratamientodeltumordepáncreasdeacuerdoaltipohistológico.AmericanJournal ofTherapeutics2009Dec.16
9 FIGURAS Figura1:LaUSE,sedaciónenlasUnidadesdeEndoscopiasdelosHospitalesGallegos.RevEsp EnfDigest2005 Figura2:Supervivenciaglobaldelospacientes(n=358).Estudiosobrelaneoplasiadepancreas. JournalofGastrointestinalCancer2010(inpress) Figura3:SupervivenciaenfuncióndesieldiagnósticoserealizóconosinEUS.Todoslos pacientes(n=358).JournalofGastrointestinalCancer2010(inpress) Figura4:SupervivenciaenfuncióndesieldiagnósticoserealizóconosinEUS.Pacientescon AnatomíaPatológica(n=256).JournalofGastrointestinalCancer2010(inpress) Figura5:Supervivenciaporsexo(n=256).JournalofGastrointestinalCancer2010(inpress) Figura6.Supervivenciasegúneltumorestélocalizadoenunaúnicaporcióndelpáncreasoen másdeuna(n=256).JournalofGastrointestinalCancer2010(inpress) Figura7.Supervivenciasegúnlocalización(n=256).JournalofGastrointestinalCancer2010(in press)
16 Foto3:Drenajedeunpseudoquistetransgástricoennuestrocentroconinsercióndestent plástico.Imagensimultáneaultrasonográficayendoscópica
17 Enlosúltimosañossehandiseñadoequiposquellevanincorporadounsistema conocidocomoelastografia(15)quemideladiferenteconsistencia–comparandoconeltejido adyacente‐delaslesionestumoralesylainyeccióndecontrastesendovenososquepermiten realzarlaslesiones(16).Estosequiposysoftwareestánenelmomentoactualreportando algunasventajasenlatipificacióndelaslesionesaunquesiguesiendoimportanteobtenerun diagnósticoanatomopatológicoomicrobiológicodefinitivomediantelarealizacióndeEUSPAAF. EnlosdosúltimosañoshaaparecidoelCELMI‐EUS(17)‐ inyeccióndecontrastecon ultrasonografíaendoscópicadebajoíndicemecánico‐,ylaultrasonografiaendoscópicaen3D (18)queprontopodránestaralalcancedenuestroServiciosypotenciarlosdiagnósticospor imagen IIIAprendizaje.Peculiaridadesanatómicasdelaexploración Setratadeunatécnicaobservador‐dependienteporelloescapitallanecesidaddeuna formaciónreglada,tantosiesposible,enmodelosanimales(19)comoyaenhumanosguiado porendosonografistasexpertos(20).Porotraparteexisteunagrancantidadderecursostanto enpapelcomoelectrónicosonlineoensoportedeDVDquepermitenquelosjóvenes endoscopistasseintroduzcanenesteapasionantemundodelaUltrasonografía. Hayunaseriedeinconvenientesquepuedencondicionarlasexploraciones ultrasonográficas.Ladificultadprincipalvienedadaporcirugíapreviaquepuedecondicionar unacorrectavisualización,éstaesunacircunstanciarelativamenteinfrecuenteque generalmenteeraconsideradacomocontraindicaciónrelativa(21). EnunestudiopresentadopormícomocomunicaciónoralalCongresoeuropeo (EUROEUS2007Sevilla)enpacientesconunagastrectomiaparcialpreviaalolargode4años (2003‐2007)(empleandounequipodeultrasonografiaradialEUSUM160ennuestroHospital sólohemosrealizadounaEUSbiliopancreáticaaunnúmerototalde10pacientes,loque representaun5%delasexploracionesultrasonográficasaltas.
18 Enlacirugiagástricaprevia,seencontraron3situaciones:BillrothIsólo5pacientes conlossiguientesdiagnósticos:(quistedecoledocotipoIII‐ coledococele‐ (Foto4), adenocarcinomadecoladepáncreas,ampulomayexploraciónnormal).EnelBillrothII3 pacientes(pancreatitiscrónica,adenocarcinomadecolayadenocarcinomadecabeza).Enla gastroyeyunostomia(1recaídagástricaextraluminalyunaexploraciónnormal).La gastrectomiatipoBillrothInosupusoningunalimitaciónenlasexploraciones,mientrasquela tipoIIylaGastroyeyunostomiasíoriginarondificultadesencuantoalaexploraciónsobre todoniveldeláreadelacabezapancreáticaylaviabiliar,siendosolventadasconmayor duracióndelaspruebasyunamayorlaboriosidad.
19 Foto4:Imagendecoledocole(oquistedecolédocotipoIII)enpacienteconGastrectomiatipo BillrothI.Visualizaciónsimultáneaendoscópicayultrasonográfica
20 IVLaslesionespancreáticasaltamorbimortalidad.Importanciadeldiagnósticocorrectoprecoz Cualquiersignoquenosayudealaposibilidadderealizarundiagnósticotempranodel adenocarcinomadepáncreasesimportante.Asíalgunaslesionescutáneascomolaqueratosis palmo‐plantar(Foto6)(22)sehavistoquetieneuncarácterparaneoplásico(23),aunquede carácternoespecífico,síjuegaunpapelrelevantenosóloencuantoaldiagnóstico,sinoque sehavistoqueunavezresecadalaneoplasiaprimaria,sureapariciónpuedeindicarlarecidiva tumoral(24). Enestepuntoesimportantetipificardeformacorrectalaslesioneshalladasenel páncreaspuesexistencondicionesbenignasquepuedenconfundirconlesionestumorales.La (EUS–PAAF)puedeservirparadiferenciartodaslasdiferentesentidadescuandolamuestrase obtienedelazonarepresentativa. TambiénlaEUSradialpermitediferenciarciertassituacionesenlasqueeldiagnóstico diferencialesmuyimportante.Enunestudiopresentadopormícomocomunicaciónoral (CongresoEuropeoEUROEUS2008Milán)alolargodelaño2007sobre330exploraciones altasrealizadasennuestrocentro,seencontraron19pancreatitiscrónicayen2casosse apreciabaunaparticularformadeéstaconocidacomoGroovepancreatitisopancreatitisdel surco(Foto5)queoriginaestenosisreversibleduodenal,enrelaciónalconsumodealcohol quecausaundeficientedrenajedelconductodeSantorini.Loshallazgostípicosenla ultrasonografiaconunpatrónmoteadoanecoicoentreelduodenoyelpáncreaspermitióel diagnósticodiferencialyevitóunacirugíaagresivainnecesaria.
21 Foto5:Groovepancreatitis.Estenosisduodenalporpancreatitiscrónicadelsurco biliopancreaticoduodenal.Imagenultrasonográficayendoscópica
22 Foto6:ImagendequeratosisplantarenpacienteconadenocarcinomapancreáticoenEUS
23 OBJETIVOS LosobjetivosconcretosdemiTesisDoctoralfueronlossiguientes: 1.ValorarlarentabilidadyutilidaddelaUltrasonografíaEndoscópicaenunaunidadde EndoscopiaencasodepacientesreferidosconelevaciónséricadelCA19.9,tantosipresentan dolorabdominalono.Evaluarsilapatologíadetectadaimplicaunarelevanciaclínicaparalos pacientes. 2.ValorarsielempleodelaUltrasonografíaendoscópicatienerepercusiónenlasupervivencia globaldelospacientesconadenocarcinomadepáncreasalolargode10añosenunHospital Terciario. 3.Ensituacionesenlasqueunpacienteesremitidoporlesióntumoralaniveldelaglándula pancreática,elempleodelaEUS‐PAAFvalorarsirepercuteenundiferentemanejoterapéutico encuantoalaquimioterapiaprescrita.
24 ESTUDIO1.DeterminacióndeloshallazgosenEUSporpacientesconelevaciónséricadeCA 19.9,conosindolorabdominal Introducción LaUltrasonografiaendoscópicaradialhasidoampliamenteutilizadaalolargodel mundo,asideformaespecialenlasenfermedadesbiliopancreáticas.Sudesarrollocreciente haconducidoalcambioenelmanejoclínicodelospacientesconestaspatologías,no obstanteseconsideraquetodavíadeberíasermásextendidadadoslosaltosbeneficios logradosconlamisma(25)paraelcorrectomanejodenuestrospacientes.Sehamostradomuy efectivatantoenpatologíasbenignascomopancreatitisagudas(26),crónicas(27)olitiasis biliar(28)einclusoenladeteccióndepequeñostumorespancreáticos(29),enesteúltimo apartadoalgunosautoresconsideranquedeberíaserempleadacomotécnicainicialevitando elusodeotrastécnicasdiagnósticas(30)yestaconsideraciónesclavedebidoaquesetratade unaneoplasiatieneunpobrepronóstico(31).ElCA19.9elprincipalmarcadortumoral serológicotieneunaaltasensibilidad(32),peroconbajaespecificidad(33).AsíelCA19.9 séricoseelevaenotraspatologíasbenignas(34)como:pancreatitisaguda,pseudoquiste pancreático,colangitis,colecistitis,cirrosis,procesosrespiratorios,(incluyendo bronquiectasias,tuberculosis,asbestosis,asmabronquial,fibrosispulmonar,neumonía idiopáticaintersticial,quistesrenales,ytrastornosreumatológicos(SindromedeSjögren, ArtritisReumatoides,SíndromedeSharp,arteritisdecélulasgigantes,dermatopolimiositisy polialgiareumatica).Ademástambiénpuedeverseelevadoconneoplasiasmalignasdeotros tramosdeltractogastrointestinal(35).PortodoelloconsiderandoquelaEUSpermitevalorar bienlaregiónbilio‐ páncreaticadesdelaregióngastroduodenal,esporloquedecidimos determinarlaspatologíasmásfrecuentementeimplicadasenpacientesconelevacióndeCA 19.9séricoconysindolorabdominal.
25 Pacientes Serealizóunestudiodescriptivoretrospectivodelosdatosdenuestrospacientes remitidosalaunidaddeUltrasonografíaEndoscópicadesde1deOctubrede2004hastael30 deSeptiembrede2005enunHospitalde650camasconunáreasanitariade250.000 habitantes. Todoslospacientesfueronenviadosanuestraunidadpararealizaciónde Ultrasonografíaendoscópicaradialconlassospechadepatologíabiliopancreáticayque presentabanelevaciónséricadeCA19.9(=>37UI/ml)comodeterminaciónobtenidaenla semanapreviaalarealizacióndeEUS,fueronincluidosennuestroestudio.Lospacientescon pancreatitisaguda,dilatacióndelavíabiliarolesiónocupantedeespaciobiliopancreática visualizadaspreviamenteenecografíaabdominalpercutáneaoenTACabdominalfueron excluidos.Entotalseincluyeron22pacientesennuestroestudio. Lospacientesfuerondivididosendoscategorías:pacientesconelevaciónasintomática deCA19‐9ypacientescondolorabdominaldeetiologíadesconocidayelevacióndeCA19.9 Métodos TodoslospacientesincluidosennuestroestudiofueronsometidospreviamenteaTac helicodal.LaUltrasonografiaendoscópicafuerealizadaconunequipoOlympusUM160.El áreabiliopancreáticafueexploradaempleandolasfrecuenciasde5y7.5MHZconestas menoresfrecuencias,seconsiguenmásprofundasexploraciones,noserealizóUltrasonografía endoscópicasectorialniColangiopancreatografiaretrogradaendoscópica(CPRE)
32 quistesrenalesoencualquierotralocalizaciónquetambiénpuedenprovocarelevacióndeCA 19.9. Lasexploracionesmenosagresivas,talcomolaecografíaabdominalpercutáneason lasdeprimeraelecciónparainvestigareláreabiliopancreática;recientementela ultrasonografiaendoscópicahaadquiridounpapelcadavezmásrelevante(46)enelestudio deestospacientes.Durantevariosaños,lacolangiopancreatografíaretrógradaendoscópica (CPRE)fueconsideradalaprueba“goldstandard”paraeldiagnósticodepancreatitiscrónica (ClasificacióndeCambridge)(47).Hoyendía,laUltrasonografiaendoscópicapuedesernoya equiparableparaeldiagnósticodePancreatitiscrónicaalaCPREbiensólaobienasociadaal análisisdeljugopancreáticotrasestimulodesecretina(48).Apesardelpequeñonúmerode casos,laultrasonografíaendoscópicapermitiódescubrirpatologíasnoobservadasconotras técnicasyexcluirlapresenciadeneoplasiaspancreáticas.EstaobservaciónsugierequelaEUS deberíaserusadamásfrecuentementeyquesurealizaciónconresultadonegativopara neoplasia,permiteunamásrazonableseguridadparaelpaciente(30) Porotraparte,unasituaciónclínicacomúnesladelospacientesquepresentan dolorabdominal,enloscualessesospechaunorigendelmismoanivelbilio‐pancreático. Comosiempreelprimerpasodeestudioeslaaproximaciónmenosinvasivaconecografía abdominal.Laultrasonografiaendoscópicahaemergidocomounaimportanteayudaeneste punto(46),conunasuperiorcapacidadalaantiguatecnologíadelTAChelicoidal,aunquecon eladvenimientodelTACmulticorte,laresolucióndeambassehanequiparado(49),aunque posiblementeconuncostedelaEUSinferior(50). Ennuestroestudioel86%delospacientescondolorabdominalpresentaban pancreatitiscronicaconunrangodeCA19‐9entre38‐153UI/ml.Lossíntomasclínicoseran dedolorabdominalepigástricoleve.Enningunodeloscasosdepancretitiscrónica diagnosticadaporEUS,sesolicitóladeterminacióndeIgG4sérica(51),teniendoencuentaque entodosellossereportabaunantecedenteepidemiólogicoclarodeconsumodealcohol
33 Esimportanteseñalarquesepudodetectarunadenocarcinomadecoladepancreas enunapacientede75añosconestudiospreviosnegativos(Ecoabdominal,TAC)enuna pacientecondolorabdominalirradiadoaespaldayleveelevacióndeCA19.9.Enestepaciente larealizacióndeResonanciamagnética(52),alavistadelhallazgodeEUS,tampocóconstatóla presenciadeneoplasia.Consideradostodoslosdatossedecidiórealizarcirugíacon pancreatectomía,enbaseúnicamentealosresultadosdeEUS,confirmándoseenlaAnatomia patológicalapiezaquirúrgicaelhallazgodeadenocarcinomaconbordelibreysinadenopatias. Actualmenteestapacienteseencuentraasintomáticaysinrecidivatumoral. Debemostenerencuentaquealgunospacientessonincapacesdesintetizarelantigenode Lewis(53)loquetambiénvaasociadoalaincapacidaddesintetizarelCA19.9sérico,motivo porloquenotodoslospacientesquepresentanadenocarcinomaelevanelCA19.9sérico. Lasconclusionesdeacuerdoalosobjetivosdelestudiofueron: 1)EnpacientesconelevaciónasintomáticadeCA19.9,lapatologíamásfrecuentemente halladafuepancreatitiscrónicaynosedetectóningunaneoplasia. 2)EnpacientesconelevacióndeCA19.9ydolorabdominalsedetectóasimismounagran cantidaddepacientesconpancreatitiscrónicaytambiénunapacienteconadenocarcinomade páncreas. LacombinacióndeEUS,CA19‐9yunacuidadosaatenciónalahistoriaclínicay antecedentespersonalespermiteunóptimomanejodelapatologiabiliopancreáticaque puedecursarconelevacióndeCA19‐9sérico.
34 ARTICULO2:ElimpactoglobaldelaUltrasonografiaendoscópicaenlasupervivenciadel adenocarcinomadepáncreasenunHospitalTerciario Introducción Eladenocarcinomadepáncreasesuntipodeneoplasiabastantecomún(54),conun pronósticofrecuentementeinfausto(55),debidoalossíntomasinsidiososquecausanretraso eneldiagnósticoinicial(56).Nohahabidocambiossustancialesenlasupervivenciadelos pacientesconestaneoplasiaenlosúltimosaños,aunquealgunosnuevosmétodos diagnósticoshanpermitidounamásefectivavaloracióndelaglándulapancreática,así métodoscomolaUltrasonografíaendoscópica(57),elTacmulticorte(58)olaResonancia Magnética(59).Porotraparte,elempleodelprincipalmarcadortumoral,CA19.9,cuandose empleadeformaaisladaparaconseguirrealizartempranosdiagnósticoshafracasadoen conseguircambiosenlasupervivencia,debidofundamentalmenteasupobre especificidad(60). Encuantoaltratamiento,laCirugíadeladenocarcinomadepáncreascuandoéstese detectaenunestadíoresecable,continuarepresentandolaúnicaherramientacurativa(61), siendodeespecialrelevancialaadecuadareseccióndeadenopatíasadyacentes(62),incluso recientementesehaintroducidoelabordajequirúrgicolaparoscópicolocualrepresentauna menormorbilidad(63),tambiénsehadesarrolladocirugíahepáticapaliativaparametástasis hepáticas(64) Laquimioterapiahafracasadoenconseguirunaumentosignificativodela supervivencia,asíalolargodelosañossehanidointroduciendolagemcitabina(65),erlotinib (66)oelempleoaditivodelosmásrecientesfármacosinhibidoresdelfactordecrecimiento epidérmico(67).Laradioterapiatambiénhafracasadoenmostrarunincrementoclarodela supervivencia,tantosisehaempleadodeformaneoadyuvanteomediantesuempleo complementario(68)altratamientoquirúrgico.
35 Eldiagnósticoytratamientodeladenocarcinomadepáncreasesllevadoacabocon frecuenciaenestadíosavanzadosmetastásicosylosmédicosqueatiendenestetipode pacientes,sevenobligadosarealizartratamientospaliativosdebidoalrápidodeterioroclínico queaparece.Enlamayoríadeloscasoslaneoplasiaafectaalacabezadepáncreasyeneste casosedebeprocederaprocedimientosdedrenajeendoscópicosdedescompresióndelavía biliar(69)conunmínimodemorbilidad.Enotrasocasionesseproducencompresiones gástricasoduodenalesquerequierendelacolocacióndestentsendoscópicosendoluminales (70),osiéstosnosonfactiblestécnicamente,mediantelarealizacióndebypassquirúrgicos bilidodigestivos(71).
36 OBJETIVO Evaluarsitieneonorepercusiónencuantoalasupervivenciadelospacientes diagnosticadosdeadenocarcinomadepáncreas,larealizacióndeunaultrasonografia endoscópica(sólaoconEUS‐PAAF)biliopancreáticaenlos2mesespreviosaliniciodel tratamiento.
37 MATERIALYMETODOS Diseñodelestudio Nosotrosrealizamosunaevaluaciónretrospectivadelashistoriasclínicasmédicasdelos pacientesdiagnosticadosdeadenocarcinomadepáncreasennuestroHospital(Complexo HospitalariodePontevedra,España)duranteunperiodode10años(1deEnerode1999‐31de Diciembrede2008),nuestraáreasanitariaabarcaunapoblaciónde300000habitantes.Los datosobtenidosparanuestroestudio(N=358)fueronrecogidosde3fuentesdiferentes:los registrosdedatoscomputerizadosdelserviciodeAnatomiaPatológica(biopsiaycitología),los datosderegistrodenuestraUnidaddeUltrasonografiaendoscópicaylosdatosderegistro hospitalariocentralinformatizado.EncadacasoserecolectaronlosinformesdeRadiologia, EndoscopiayAnatomíaPatológica. Criteriosdeexclusión Lospacientesquenodisponíandeundiagnosticoconfirmatorioanatomopatológico firmedeadenocarcinomadepáncreasfueronexcluidosdenuestroestudio;deestemodo fueronexcluidospacientescontumoresneuroendocrinos,metástasisanivelpancreáticode otrastumoracionessistémicasoentidadesbenignaspancreáticas.Así,lospacientesexcluidos denuestroestudiofueron:aquellosconneoplasiasbenignasopotencialmentemalignas(2 pacientes)aquelloscontumoresneuroendocrinos(2pacientes),linfomas(1paciente), metástasisdeotrosórganosanivelpancreático(3pacientes‐1conneoplasiadecolony2con adenocarcinomaprostático),yenfermedadesbenignas(2pacienteconabscesopancreático)y aquellosquepresentabanampulomas(20pacientes).Tambiénlospacientesquehabíansido diagnosticadosenunmomentoprevioalperiododeinclusióndenuestroestudio(4pacientes) oquehabíansidosometidosacirugíaresectivapreviaporadenocarcinomadepáncreas(2 pacientes)yrecidivaronenelperiododenuestroestudio.
38 Parámetrosregistrados Encadapacienteserecogieronlassiguientesvariablesepidemiológicasenelmomento deldiagnóstico:edad,sexo,localizaciónintrapancreáticadeltumor,métodoempleadopara obtenerlaanatomíapatológicaytipodetratamientoempleado.Elperiododesupervivencia fuecalculadodesdelafechadeldiagnósticodelaneoplasiahastalafechadefallecimientoya seaporcualquiercausa,ohastaelperiododecierredelestudio(1/06/09)bienalapérdidade seguimiento.LafechadefallecimientofueescrupulosamentechequeadaenelRegistrode Mortalidad.Ademássellevóacabounaulteriorcorroboracióndelospacientesquese encontrabanvivosmedianteencuestatelefónica. Técnicasdeimagen LosinformesradiológicosfueronrevisadosparadeterminarcuáltipodeTomografía computerizadafuerealizadabienTachelicoidaloelmásrecientementeintroducidoTAC multicorte. Enelperiododetiempoqueabarcanuestroestudio,elTAChelicodalfueutilizadoen nuestrocentrodesdeel01/01/1999hastael01/10/2007,fechaenelquefuesustituidoporel TACmulticorte. LaUltrasonografiaEndoscópicaRadialfueintroducidaennuestroCentroel01/01/2002, mientrasquelaUltrasonografíaendoscópicasectorial+punciónaspiraciónconagujafinase introdujoel01/07/2007. Encadapacienteincluidoennuestroestudioseinvestigósisehabíarealizadouna Ultrasonografíaendoscópica(sólaobienconEUS‐PAAF)enelperiodode2mesesprevioal iniciodecualquiertratamientoparaunadenocarcinomadepáncreas.Elequipode UltrasonografíaendoscópicautilizadoalolargodelestudiofueOlympusGF‐UM160(sistema mecanicoradial)entodoelperiodode7añosdenuestroestudioyelOlympusGF‐UCT140‐ AL5(tiposectorial)paralarealizacióndeEUS‐PAAFenelperiodoreferidoentre01/07/2007‐
39 31/12/2008.LosprocedimientosdeUltrasonografíaendoscópica(sinoconPAAF)fueron llevadosacabopordosendoscopistasconampliaexperienciapreviaenUltrasonografia Endoscópica. Terapéuticaendoscópica Latabla4muestraunalistaconnuestrosprocedimientosendoscópicosparanuestros pacientes.Aquellospacientesconneoplasiaenlacabezadepáncreasqueinicialmente presentabanictericia,fueronprimerotratadosmediantelainsercióndeunaprótesis endoscópica,paraladescompresióndelavíabiliar,perosiestaopciónnoeratécnicamente viable,acontinuaciónserequeríaunaintervencióndeRadiologíaintervencionistapara colocacióndeundrenajebiliarmedianteaccesopercutáneo.Soloenaquelloscasosenque estatécnicafallaba,seprocedíaalarealizacióndeunaderivaciónquirúrgicabiliodigestiva ESTADISTICA Estudiodescriptivo Lasvariablescualitativasfueronexpresadasenporcentajesabsolutosyfrecuencias.Se llevaronacabodeformarutinarialostestKolmogorov‐SmirnovyShapiro‐Wilktests. Comoelresultadoeranogaussiano,laedadfueindicadaconelporcentajeyelrango intercuartil. Comodenominador,seempleódatosdelRegistroMunicipalpoblacionaldelInstituto EspañoldeEstadisticaparacalcularambos,elporcentajebrutodeincidenciasde adenocarcinomayelestadísticoZtantoenhombrescomoenmujeres. Análisisdesupervivencia SeempleóeltestdeKaplan–Meierparacalcularlasprobabilidadesdesupervivencia, medimoseltiempoglobaldesupervivenciaentérminosdemesesdesdeelmomentoinicialal diagnósticohastaeltiempodefallecimientooenloscasosenlosenqueelpacientese manteníavivoafechadel1deJuniode2009.
40 Paracalcularlosporcentajesdesupervivenciadelosdiferentesgrupos,empleamoslos métodosdeLog‐RankyBreslow,yposteriormenteutilizamosunanálisismultivariantede RegresióndeCox.Sólolasvariablessignificativaspreviasaltratamientofueronconsideradas, descartándoselapresenciadecolinealidad;unvalormenordep<0.05seconsideró estadísticamentesignificativo.Losanálisisfueronrealizadosempleandolosprogramasde softwaresiguientes:SPSSversión15.0enespañolyEpidat3.1
41 RESULTADOS Unnúmerototalde358pacientesfueronincluídosennuestroestudio,sus característicaspuedenverseenlaTabla4 Latasaglobalbrutadeincidenciadeadenocarcinomadepáncreasennuestraáreaesde 10.39nuevoscasospor100000habitantesyaño.Laincidenciafuemásaltaenhombres (12.00nuevoscasospor100000habitantesanualmente)queenhombres8.68casos,p=0.003, estoexplicaelíndicehombre/mujer1,38(IC%:1,12–1,71). LaFigura2muestraunaMedianaglobaldesupervivenciade5.68meses,supervivencia anualfuede24%,despuésde3añosseredujoa4%,ydespuésde5añosseredujoa2%. LaFigura3ylaTabla5comparanelporcentajedesupervivenciaentrelospacientes diagnosticadosconosinEUSprevia,evaluandolamedianadesupervivenciaylasupervivencia despuésdeuno,tresycincoaños.Nosotrosobtuvimosresultadosestadísticamente significativosafavordelaEUSinicial(p=0.024);cuandoseleccionamosaquellospacientes conAnatomiaPatológicaconfirmadadeAdenocarcinoma(Figura4)(Tabla6),losresultados continuabansiendosignificativosafavordelaEUS(p=0.014).Nohubodiferencias significativascuandoseanalizaronotrosmétodosdiagnósticostalescomolaEUS‐PAAF(p= 0.271),TAChelicoidal(p=0.843)oelTACmulticorte(p=0.738). Evaluandootrosfactoresquepodríaninfluirenelporcentajedesupervivencia,(Figura5) semuestrauncontrasteenlasupervivenciadependiendodelsexodelpaciente,siendomás altoenmujeresconunamedianade6.57mesescomparadoconloshombres,5.34meses (p=0.014). LaFigura6muestracomolasupervivenciafueevaluadadeacuerdoasilamasatumoral halladaenelmomentodeldiagnósticoafectabaasólounaomásdeunaporcióndelpáncreas (cabeza,cuerpoocola).Lasupervivenciafuemásaltaencasosdondesólounáreaestaba afectada(5.67meses,frentea5.17mesesincasosdondemúltiplesáreasestabanafectadas), noobstanteelresultadoglobalnofueestadísticamentesignificativo
48 Fig 7. Supervivencia según localización
49 T abla 4 : A nálisis descriptivo de los pacientes incluidos en el estudio (n = 358)1 EDAD (años) 72 (64 – 79) (37 – 94) SEXO Mujer Varón 212 (59,2%) 146 (40,8%) LOCALIZACI Ó N Cabeza Cuerpo Cola Otros 244 (68,2%) 88 (24,6%) 77 (21,5%) 5 (1,4%) N Ú MERO DE LOCALIZACIONES Única Múltiple 302 (84,4%) 56 (15,6%) DIAGN Ó STICO EUS EUS-PAAF TC Helic TC-Multidetector 124 (34,6%) 24 (6,7%) 301 (84,1%) 56 (15,6%) M É TODO DE OBTENCI Ó N DE LA ANATOM Í A PATOL Ó GICA Laparatomía y biopsia Punción percutánea dirigida (TC) Citología de serosas Citología cepillado ERCP EUS-FNA Biopsias infiltración gastrica/bulbo duodenal Ausencia de Anatomía Patológica 136 (38,0%) 75 (20,9%) 8 (2,2%) 5 (1,4%) 24 (6,7%) 8 (2,2%) 102 (28,5%) T RATAMIENTO CPRE Quimioterapia Quirúrgico Whipple Pancreatectomía corporocaudal Hepaticoyeyunostomía Stent CPTH RTP Ninguno 79 (22,1%) 149 (41,6%) 83 (23,2%) 33 (9,2%) 7 (2,0%) 43 (12,0%) 84 (23,5%) 21 (5,9%) 4 (1,1%) 93 (30,0%) 1 Variables categóricas expresadas con frecuencias absolutas y porcentajes. Edad indicada con la mediana, el rango intercuartílico y el rango total.
50 T abla 5: Comparación de la Supervivencia en función de que los pacientes fuesen diagnosticados o no mediante EUS. Todos los pacientes (n = 358) EUS Mediana de Supervivencia (meses) Supervivencia a 1 año Supervivencia a 3 años Supervivencia a 5 años No 5,37 23% 2% 1% Sí 6,97 27% 11% 6% T abla 6: Comparación de la Supervivencia en función de que los pacientes fuesen diagnosticados o no mediante EUS. Pacientes con Anatomía Patológica (n = 256). EUS Mediana de Supervivencia (meses) Supervivencia a 1 año Supervivencia a 3 años Supervivencia a 5 años No 6,17 26% 2% 1% Sí 8,63 32% 13% 7% T abla 7 : Resultados del análisis multivariante V ariable p R R IC 95% EUS 0,030 1,30 1,07 – 1,64 Sexo femenino 0,004 0,72 0,57 – 0,90 Localizado en la cabeza 0,364 0,79 0,47 – 1,31 Localizado en el cuerpo 0,285 1,26 0,87 – 1,91 Localizado en la cola 0,132 0,73 0,48 - 1 ,10
51 DISCUSIÓN Adenocarcinomapancreáticoysupervivencia Eladenocarcinomadepáncreasrepresentalacuartacausamáscomúndemuerte porcáncerenelmundooccidental(72).Elproblemaradicaenquelacirugía(único procedimientocurativo)generalmentesólosepuederealizarenunporcentajepequeñode pacientes(10‐20%)(73)ydesafortunadamentelamayoríadelostumoressondiagnosticados enunmomentoenquelacirugíanopuedellevarseacabo.Algunosautoresconsideranque paraconseguirunamejorasustancialdelaresecabilidad,laneoplasiadebeserdetectadapor lomenosenlos6primerosmesesdesupresentaciónclínica(74). Algunosestudios(75)hanevaluadolaevolucióneneltiempodurantelosúltimosaños, encuantoalporcentajedepacientesquepresentatantoenfermedaddiseminadaenel momentodeldiagnósticocomoneoplasiaresecable,habiéndoseconstatadosólounmuyleve incrementoenelgrupodepacientesconenfermedadresecableenelmomentodel diagnósticoenlosúltimosañosperosinevidenciarunclaroincrementoenelporcentajede supervivencia. Ultrasonografíaendoscópica LaUltrasonografiaendoscópicapermiteladetecciónenunestadíomuytempranodel desarrollodelaneoplasiapancreática(76),permitiendotambiénrealizareldiagnóstico diferencialconotrotipodepatologíaalgunasdelascualespuedensimularunaneoplasiaen otrosmétodosdeimagennoinvasivoscomoporejemploundivertículoperiampular(77). Nuestroestudioeselprimeroenevaluarelimpactodelarepercusióndelarealizacióndeuna Ultrasonografiaendoscópica(EUS)enelmomentodeldiagnósticodeadenocarcinomade páncreasencuantoalporcentajedesupervivenciadelospacientesenunampliogrupode pacientesquesufrenestaneoplasia.Nuestroestudioesretrospectivoalolargode10añosy presenta2bloquesseparadosdepacientes:elprimerbloquecomprendeaaquellospacientes condiagnósticodeneoplasiamalignabasadoencriteriosclínicosyradiológicos,peroqueno
52 teníanconfirmaciónhistopatológica(N=102),setratadepacientesenlosquenoseconsideró larealizacióndeconfirmaciónhistopatológica,bienporsuscaracterísticasbiológicas(edad, deteriorogeneraldelpacienteoquerehusaronelconsentimientoparalamisma...);el segundobloquesetratadepacientesconconfirmaciónhistopatológicadeadenocarcinoma ductal(N=256).Nosotrosobtuvimosresultadosestadísticamentesignificativosenelgrupode pacientessometidosaEUSenelmomentodeldiagnóstico(sinPAAF)enrelaciónalatasa globaldesupervivenciadetodoslospacientesdiagnosticadosconneoplasiamaligna (p=0.024)yenaquellosenlosqueeldiagnósticohistopatológicodeadenocarcinomafue confirmado(p=0.014) Ennuestraopiniónestimamosquelasdiferenciasquenosotrosobtenemosenrelación algrupodepacientessometidosaEUSenelmomentodeldiagnóstico(sinPAAF)sondebidasa untempranodiagnósticomásqueaavancesobjetivosenlavaloracióndelaresecabilidad.Los pacientesfueronsometidosalaparotomiaexploradoraparaobtenerunaconfirmación histopatológicayunaevaluaciónfehaceientedesuresecabilidad,yenelmismoactosellevóa cabounprocedimientoquirúrgicobiliodigestivopaliativocuandoeranecesarioouna resecciónquirúrgicaconintencióncurativacuandoeraposible.Aunqueennuestroestudiolas exploracionesdeEUSbiliopancreáticaconequiporadialsehapublicadoquenoexisten diferenciasencuantoalaexploraciónpancreáticarealizadaconunequiposectorial(78)y asumimosqueunacorrectaexploraciónconestatecnologíasectorialobtendríalosmismos resultadosquenosotrospresentamos UltrasonografíaendoscópicamásPunciónAspiraciónconagujaFina EnlospacientesquefueronsometidosaEUS‐PAAFlasdiferenciasobservadasnofueron estadisticamentesignificativas;noobstanteestehechopodríaserdebidoadiferentes algoritmosdiagnósticosutilizadosporlosdiferentesmédicosdenuestrohospital,asíalgunos prefierensolicitarlautilizacióndeEUS‐PAAFenpacientesconneoplasiaresecablesin
53 enfermedadmetastásicaadistanciabienparauntratamientoquirúrgicoprimarioobienpara emplearprotocolosdeneoadyuvanciayotrosencambiooptanporemplearlaEUS‐PAAFen casosdeneoplasiapancreáticairresecablepararemitirúnicamenteaquimioterapia.Las diferenciastambiénpudieranserdebidasalnúmerorelativamenteescasodepacientesde nuestraserieenqueestatecnologíafueempleada.Comopreviamentefuemencionado, nuestroestudioabarcaunperiodode10años,ypreviamentealainstauracióndelatécnica deEUS‐PAAFseempleabanotrosmétodosparaobtenerlaconfirmaciónhistopatológicatales comolalaparoscopiaolacitologíaobtenidamedianteCPRE(79),ciertamenteésteesun métododiagnósticoreconocidoeinclusohoyendíaalgunosautoreshanrelanzadosuempleo combinadoconelusodebalóndurantelapancreatografía. TACmulticorte LaaparicióndelTACMulticortepuedetraerunamejoraeneldiagnosticoyalgunos autoreshansugeridolacombinacióndeambasherramientasdiagnósticas (80)(UltrasonografiaendoscópicayTACmulticorte).ElTACMulticortefueinstaladoen nuestrohospitalenOctubredel2007,yporlotantosolohaestadodisponibleenlosúltimos 15mesesdenuestroestudio,deestemodosepuedeexplicarprobablementelafaltade diferenciasestadísticamentesignificativasobtenidasennuestroanálisis. Género Nuestroestudiomuestraunincrementodesupervivenciaenelsexofemenino,esto coincideconestudiosprevios(81)mostrandolamismatendenciayellopuedeestaren relaciónaunamenorcomorbilidadsistémicadelsexofemeninocuandosecomparacon varonesdelamismaedad(82).
54 Localización Adiferenciadeotrosestudios(83),nosotrosnodetectamosdiferencias estadísticamentesignificativasencuantoalosporcentajesdesupervivenciaenrelaciónala localizacióndeltumor.Nuestraopiniónesqueesteresultadoesdebidoalhechodequela EUSpermiteunaevaluacióncompletadelaglándula,especialmentepermiteunaclara visualizacióndelcuerpoycoladepáncreasatravésdelestómagoconloquesepermiten realizarmásdiagnósticosprecocesdeneoplasiasenestalocalizaciónymejoraenlos porcentajesdesupervivenciadetumoresenestalocalización. Tratamiento Desdeelcomienzodeladécadade1990elequipoquirúrgicobiliopancreáticode nuestroHospital,hapermanecidoinmodificado,ademáscuentaconampliaexperienciaenel campodecirugíaoncológicapancreática,porloqueestimamosquenopuedehaber discrepanciasencuantoalabordajequirúrgicoennuestroestudio(84). Nuestrospacientesancianos,conmenoscondicionesbiológicasfavorablesysin confirmaciónhistopatológicaquepresentabanneoplasiadelacabezapancreáticafueron sometidosalainsercióndestentsautoexpandiblesmetálicos.Esteprocedimientoseha mostradoqueseaposiblementeincorrectopuesenalgunoscasospuedecomportarpatología benignayenesecasolacolocacióndestentsplásticosseríalamejoropción(85).Tambiénse hademostradoquetalesprótesismetálicasinterfierenconeldiagnósticohistopatológicovia EUS‐PAAF(86). Enlos10añosqueabarcanuestroestudionosehanproducidonovedadesrelevantesen cuantoalaradio/quimioterapia.Porotraparteningunodenuestraseriedepacientesrecibió elmuevotratamientoquimioterápicoconanticuerposantiEGFR(epidermalgrowthfactor receptor)recientementeintroducidoscomoadyuvantesenlaquimioterapia.Portanto, nosotrosencontramosdiferenciasenlasupervivenciaalos5añosdespuésdeldiagnostico,las diferenciasencuantoalasupervivenciapuedenserexplicadasenrelacióncondiagnóstico
55 precoz,queennuestraserieesinterpretadoenrelaciónconlautilizacióndeEUS biliopancreática. Aunqueserealizanconstantesavancesenelcampodelaidentificacióndediferentes subtiposmoleculares(87)deadenocarcinoma,nuestroestudionohaincluidoéstos,debido fundamentalmenteallargoperiodoqueabarca,detodasformasestimamosqueaunqueen crecientedesarrollo,aúnnopresentanunasuficienteimportanciaclínica. Expectativas Hastaqueunaquimioterapiaefectivasedesarrolleenelfuturo,laúnicaposibilidadde curaciónparalospacientesesundiagnostico“precoz”.LaUltrasonografiaendoscópicaen nuestrocentropermiterealizarundiagnósticodeltumorenestadíostempranosenaquellos pacientesconhistoriaclínicasospechosa Algunosexpertoshaniniciadoprotocolosdedetecciónparaaquellossujetosconalto riesgodedesarrollarunadenocarcinomadebidoafactoresgenéticos,comoporejemplo aquellosconsíndromeFAMM(FamilialAtypicialMoleMelanomaSyndrome)(88),otros insistenenquesedebenestratificardeformaprecisalassubpoblacionesdepacientescon altoriesgodedesarrollaradenocarcinomadepáncreasparaquelosprogramasdescreening queseinstaurenseanmásefectivos(89)yenestecampolaultrasonografiaendoscópicajugará unpapelcrucial.PorotrapartelaUltrasonografiaendoscópica(EUS)sehasugeridoquepuede desempeñarunimportantepapelenelestudiodedispepsiadeorigennoaclarado(90)aunque sonnecesariosmásestudiosparadeterminarsiestatécnicadeberíaserincluidaenlos algoritmosdiagnósticodeabordajedeladispepsia. Conclusiones Nuestroestudiomuestraunincrementosignificativoenlasupervivenciaenlos pacientessometidosaUltrasonografíaEndoscópicaenelmomentodeldiagnóstico,esto dependefundamentalmentedealcanzarundiagnosticoquepermitarealizaruntratamiento
56 quirúrgicoconresecciónpancreática,dadoquenosehanproducidocambiossignificativosen cuantoaltipodetratamientoenlos10añosdelestudio
57 ESTUDIO3:TIPOSDECANCERPANCREATICOENEUS‐PAAFYQUIMIOTERAPIA Introducción ElpapeldelaUltrasonografiaendoscópica+PAAFparalacaracterizacióndelaslesiones neoplásicasmalignasesaltamentereconocido(91),seconsideraunatécnicaseguraconunalto rendimientoenladistinciónentrelesionesbenignasymalignas(92).Laaparicióndenuevos prototiposdeaspiraciónpermitenunincrementoenlaeficienciaenlaobtencióndelas muestras(93).Laemergenciadeotrastecnologíasjuntoalavisiónultrasonografica convencional(Elastografía,administracióncontrastespararealceultrasonográficoolamás recienteCELMI‐EUS–lowmechanicalindex‐)aunquepermitenunamejoraproximación diagnóstica,nopermitenrealizareldiagnósticoanatomopatológicodecerteza. Noobstantealomencionado,hayquetenerencuentaotrasconsideraciones,la negatividadparamalignidaddelaEUS‐PAAF,enbaseaalgunasdificultadestécnicas(94)conel manejodelasagujasoencasosdedifícillocalización(porejemploelprocesouncinado) puedeninterferirenlatomademuestrasdecitología,porloqueanteimágenesciertamente sospechosasdemalignidad(95),sielpacienteesuncandidatoquirúrgicoelegible,ladecisión quirúrgicanodeberíacambiar(96).Otraopciónquepropugnanalgunosautoresesla posibilidadderepetirlaEUS‐PAAFconloqueseincrementalarentabilidaddiagnosticade malignidad(97). Objetivo Determinarlavariedaddefármacosquimioterápicosadministradosparaneoplasias malignaspancreáticas,comoresultadodelatipificaciónpreviadelasmismas,mediantela realizacióndeunaEUS‐PAAF.Elestudioesretrospectivoenunperiodode1año,enunsólo centro.
64 respuestafueestablecidaporpartedelServiciodeOncología.Losfármacosutilizadosfueron Gemcitabina,ErlotinibyCetuximab,sólounpacienterecibióradioterapia. Sedetectóuncarcinomaepidermoideprimariodepáncreas,setratabadeun pacienteconpérdidanotabledepesoysospechadelesióntumoralaniveldelacolade páncreas,motivoporloquefueremitidopararealizacióndeEUS‐PAAF.Elhallazgo histopatológicomostróquesetratabadeuncarcinomaescamosoyningunaotraneoplasiafue detectadaenunTACtoracoabdominal,ademáslaexploraciónotorrinolaringológicafuenormal ,porconsiguienteseemitióeldiagnósticodecarcinomaepidermoideprimarioirresecable pancreáticoyseprescribiótratamientoconGemcitabina/Vinorelbina/5FU/Cisplatino. Lostumoresneuroendocrinos,sedetectaronen3pacientes.Enlos3casosla presenciadesíndromesrelacionadosconlaproducciónhormonal(funcionalidad)fueexcluida. Unodelospacientesquepresentabaenfermedadmetastásicahepáticaaldiagnóstico,recibió tratamientoconanálogosdelasomatostatinadeliberaciónretardada.Enlosotrosdos pacientes,lostumoresestabanconfinadosalaglándulapancreática(Foto13),motivoporlo queúnicamenteserealizóresecciónquirúrgicasinotrascomplicaciones.Unodelospacientes presentabaenfermedaddeVonHipple–Lindauyteníahistoriademúltiplesintervenciones quirúrgicasparaexéresisdehemangioblastomasdelSistemaNerviosoCentral. EnunpacientelaEUS‐PAAFdetectóunametástasisaniveldelacabezadepáncreas procedentedeunhepatocarcinoma.Eraunpacienteconantecedentedehepatitiscrónicaviral porvirusVHCquehabíarecibidotratamientoantiviralcombinadoconinterferonpegilado +Ribavirinadurante48semanashace3añospresentandorespuestavirológicasostenida, habiendoposteriormenteabandonadoelseguimiento;debutabaconasteniaanorexiay adelgazamientoyenelTACmulticorteseevidenciabaunalesiónsólidapancreáticayuna marcadadesestructuracióndelparénquimahepático.DeestaformalaEUS‐PAAFfuerealizada (Foto14),constatandoquesetratabadeunametástasisdecarcinomahepatocelular,porlo querecibiótratamientoconsorafenib
65 Foto13:ImagendeEUS‐PAAFsobretumorneuroendocrino
66 Foto14:ImagenUltrasonográficademetástasisaniveldecabezadepáncreasde hepatocarcinoma
67 Tabla 9: Tratamiento de acuerdo al tipo histopatológico 1 ADENOCARCINOMA (n = 17) Cirugia (PD Whipple= 3, bypass intestinal= 2) Stent biliar (ERCP=3, CPTH=2) Stent gástrico Gemcitabina Erlotinib Cetuximab Radioterapia Nin g uno 5 (29,4%) 5 (29.4%) 1 (11.8%) 10 (58,8%) 3 (17,6%) 1 (5,9%) 1 (5.9%) 2 (11.8%) CARCINOMA EPIDERMOIDE (n=1) Cisplatino+Gemcitabina+Vinorelbina+5FU 1 (100%) TUMOR NEUROENDOCRINO(n = 3) Cirugía Sandostatin-Lar 2 (66,6%) 1 (33,3%) METASTASIS DE CARCINOMA HEPATOCELULAR(n= 1) Sorafenib 1 (100,0%) 1 único o combinado
68 DISCUSION Engeneral,eladenocarcinomapancreático‐ laneoplasiapancreáticamáscomún‐ tieneunpronósticomalo,elloesdebidoasuparticularcursoindolenteloqueconllevaque realizarundiagnósticotempranoseadifícil(98),añadidotambiénaqueelprincipalmarcador sérico(CA19.9)puedetenerfalsosnegativos(aquellospacientesconAntigenodeLewis negativo).Asíenlamayoríadelospacientes,lasneoplasiassondiagnosticadasenunestadío irresecableoconenfermedadmetastásica(99),porloqueenestoscasossóloserealizan tratamientospaliativosbienendoscópicosoquirúrgicos(100)paradescomprimirlaviabiliaro paradesobstruirlaluzdigestivaperosinresecareltumor. Nuestroestudiodetectóaproximadamenteun77%deadenocarcinomasdepáncreas ,elloesdebidoaquesóloseincluyeronenelmismolasneoplasiaspancreáticasreferidasa nuestraunidadpararealizarEUS‐PAAFenunañoynoalnúmerototaldepacientescon diagnósticodeneoplasiaspancreáticasennuestroHospitalalolargodelaño. Lacirugíaconreseccióntumoraleslaúnicaherramientacurativaparael adenocarcinomadepáncreas(101),yciertamentelaresecabilidadtumoraldependedeuna seriedefactorescomolaafectacióndeotrosórganosolainvasiónvascular.Algunosautores hanpodidocomprobarqueenestadiosresecables,eltratamientoneoadyuvante (quimioradioterapia)puedepermitirunmejorcontrollocaldelaneoplasiaperoconsóloun muyleveincrementodelasupervivencia(102).Aunquelosresultadosconrespectoalempleo delaquimioterapianosonfavorablesenelmomentoactual,losavancesenestecamposon constantesyrecientementesehareportadoquelaadicióndeinhibidoresdelfactorde crecimientoepidérmico(EGFRocetuximab)(103),alaquimioterapiaconvencionalempleada eneladenocarcinomadepáncreas(Gemcitabinaasociadaaradioterapiaseguidadeerlotinib derescate)muestraunamejoradelosresultadosclínicos.Porotrapartelasinvestigacionesen elcampodeladenocarcinomacolorrectalhandemostradoqueseconsigueunarespuesta favorablealautilizacióndeinhibidoresdefactordecrecimientoepidérmicoenaquellos
69 pacientesquemuestranunaproteínaKrasnomutada(osalvaje)(104).Deestemodo,enlas muestrasdetejidopancreáticoobtenidasmedianteEUS‐PAAFsepodríarealizarladetección delamutacióndelaproteínaKras(105)yellopodríarepresentarunabuenaopciónpara poderseleccionarenelfuturoaaquellospacientesqueenelfuturosepodríanbeneficiardel empleodeestefármaco.Ademásalgunosautoreshandetectadoquelarespuestadel adenocarcinomaalagemcitabina(106)sepuededeterminarantesdeliniciodelaterapia.Dos pacientespresentabanunavariedaddeadenocarcinomaconocidocomoadenocarcinomade célulasenanillodesello(signetring).Parecequeestavariedadtumoralsecaracterizapor tenerunapérdidadelaexpresióndelaproteínaconocidacomoE‐Cadherina(107).Aunqueen estemomentoestehechonoimplicaríaningúncambioeneltratamiento,algunos investigadoresconsideran(10)queesteelementopodríaconduciraldesarrollodenuevas dianasterapéuticas.Unodenuestrospacientespresentóotravariedaddeadenocarcinoma conocidacomoadenocarcinomamucinoso,apesardelafaltaderelevanciaactualcon respectoaltratamiento,síqueesconocidaenelmomentoactual(108)queestesubtipo presentaunmejorpronóstico. Deformasimilar,algunosotrosautoreshanencontradootrostipostumorales pancreáticosmenoscomunesatravésdelarealizacióndeEUS‐PAAF,talescomoelcarcinoma decélulaspequeñas(109)oelcarcinomadecélulasacinares(110). Hemosdetectadounpacientequepresentabauncarcinomaepidermoide(ode célulasescamosas)depáncreas,éstaesunalocalizaciónunusual(111)enestalocalización.En estepacienteseprescribiólacombinación5FU/cisplatino/gemcitabina,ademásdelaadición delavinorelbina,fármacofrecuentementeempleadoenestoscarcinomasepidermoidesde otraslocalizacionessistémicas(pulmón)(112) Apesardelhechodequeennuestroestudiónoseobjetivóningúndiagnósticode linfomapancreáticoprimario,algunosautoreshanreportadotalescasos(113),siendodifícilen ocasionesrealizareldiagnósticodiferencialconrespectoaladenocarcinoma;esportanto
70 imperativotrabajarconexpertoscitopatólogosyconelempleodeinmunohistoquimica especifica(114),siendoademásdegranrentabilidadlarealizacióndecitometríadeflujo(115). Unaespecíficavaloracióndeinmunohistoquímicaestambiénimprescindibleparauna correctatipificacióndelostumoresneuroendocrinos(116)debidoaqueellospresentanun particularpronóstico(117)yunaspeculiarescaracterísticasrespectoaltratamiento(118), constituyendoenelmomentoactualuntipotumoralconcomportamientobiológicopoco conocido(119). Unpacientecontumorneuroendocrinopresentabametástasishepáticasyfue tratadoconanálogosdesomatostatinadeliberaciónretardada(120),(tambiénseestán desarrollandotratamientosconradionúclidosdirigidosfrenteareceptoresdesomatostatina). OtropacientediagnosticadodeenfermedaddeVonHipple–Lindauconantecedentesde numerosasreseccionesquirúrgicasdehemangioblastomasdelSistemaNerviosoCentral. Recientespublicacioneshandocumentadoelempleodelatalidomida,unconocidofármaco antiangiogénico(121)enestesíndromeyenelmomentoactualseestáespeculandosu utilizaciónsistemáticaporloquelautilizacióndeEUS‐PAAFpuedeserrelevanteparasu correctatipificación. Otrasneoplasiassistémicaspuedenmetastatizaraniveldelaglándulapancreática (122),asílametástasisdeunhepatocarcinomaaniveldelpáncreasyahabíasidopreviamente descrita(123).Laconfirmaciónhistopatológicaennuestrocaso,permitióeltratamiento dirigidoconsorafenib,unnuevofármacoqueinhibelosfactoresdecrecimientovascular(124) yquetieneespecialmenteefectotantoaniveldelhepatocarcinomacomocontraelcarcinoma decélulasrenales(125)(hastanuestroconocimientoésteelprimercasoreportadoenla literatura,detratamientoconsorafenibpormetástasispancreáticadehepatocarcinoma, comoresultadodeunaEUS‐PAAF).
71 Estopuedeserimportanteporquelasmetástasisdecarcinomadecélulasrenalesen páncreassehandescrito(126)inclusodespuésdeañosdeserdiagnosticadoelcarcinoma renal. Enconclusión,laEUS‐PAAFtieneunpapelfundamentaleneldiagnósticoytratamiento delaslesionespancreáticasmalignasenelmomentopresente,conlaposibilidadfuturade secuenciacióndelgenomadelcáncerdepáncreas,seráposiblerealizarnuevasclasificaciones molecularesohistopatológico‐moleculares(127)yestablecerterapiasmásespecíficaspara cadatipodetumor,incluidoaquelloscasosqueinicialmenteseanirresecables,pudiéndose lograrqueseconviertanenresecables.Enúltimotérminoelloredundaráenuncambio significativodelasupervivenciadeestospacientes.
72 JUSTIFICACION 1.DifusióndelconceptodediagnósticoprecozenlasneoplasiaspancreáticasenbaseaEUSy CA19.9. 2.Necesidaddeunestudioquecorroboresiexisteuncambioencuantoalasupervivenciadel adenocarcinomadepáncreaseneláreadesanitariadondesedesarrollamilaborasistencial, conlaintroduccióndelaUltrasonografíaendoscópica. 3.Necesidaddelarealizacióndeunestudioepidemiológicodeladenocarcinomadepáncreas ennuestraáreasanitaria. 4Valoracióndesiesposibleundiagnósticohistopatológicopreoperatoriodelasneoplasias pancreáticasqueposibiliteeldiseñodeestrategiasespecíficasdequimioterapia.
73 CONCLUSIONES: 1‐LaindicacióndeunaUltrasonografiaendoscópicabiliopancreáticaañadidaalasolicitudde marcadorestumoralesséricos(CA19.9)permitediagnosticarungrannúmerodepatologías benignasbiliopancreáticascomopancreatitiscrónica,ademásdepoderalcanzareldiagnóstico deadenocarcinomamalignopancreáticoenestadíoprecozcurativo. 2‐Ennuestromediosehademostradounincrementosignificativoenlasupervivenciaenlos pacientessometidosaUltrasonografíaEndoscópicaenelmomentodeldiagnósticode adenocarcinomadepáncreas,elloesdebidoaquesealcanzaundiagnosticomástempranolo queposibilitaunacirugíacurativa. 3‐LaEUS‐PAAFtieneunpapelfundamentaleneldiagnósticoytratamientodelaslesiones pancreáticasmalignasenelmomentopresente,loquepermiteeldiseñodedianasy algoritmosterapéuticosespecíficos.
80 64. Fujisaki S, Takashina M, Sakurai K et al. A case of succesfully management of liver metastases of pancreatic carcinoma by hepatectomy and adjuvant chemotherapy. Gan To Kagaku Ryohol. 2008 Nov;35(12):2109-11. 65. Burris HA 3rd, Moore MJ, Andersen J et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J Clin Oncol.1997 Jun;15 (6), 2403-2413. 66. Ng SS, Tsao MS, Nicklee T et al. Effects of the epidermal growth factor receptor inhibitor OSI-774, Tarceva, on dowstream signaling pathways and apoptosis in human pancreatic adenocarcinoma. Mol Cancer ther. 2002 Aug; 1(10):777-83. 67. Rivera F, López-Tarruella S, Vega-Villegas ME et al. Treatment of advanced pancreatic cancer : from gemcitabine single agent to combinations and targeted therapy. Cancer Treat Rev. 2009 Jun ;35(4):335-9. Epub 2009 Jan 7. Review 68. Morganti AG, Valentini V, Macchia G et al. Adjuvant radiotherapy in resectable pancreatic carcinoma. Eur J Surg Oncol.2002 Aug; 28 (5):523-30. 69. Nakai Y, Isayama H, Kawabe T et al. Efficacy and safety of metallic stents in patients with unresectable pancreatic cancer receiving gemcitabine. Pancreas 2008 Nov;37 (4):405-10. 70. Morriss-Stiff G, Hassn A, Young WT. Self-expanding metal stents for duodenal obstruction in advanced pancreatic adenocarcinoma . HPB (Oxford). 2008; 10(2):134-7. 71. Cho YK, Shin JH, Oh SY. Significance of palliative gastrojejunostomy for unresectable pancreatic head carcinoma. Hepatogastroenterology. 2008 Jan- Feb; 55(81):254-7. 72. Søreide K, Aagnes B, Møller B et al. Epidemiology of pancreatic cancer in Norway: trends in incidence, basis of diagnosis and survival 1965-2007. Scand J Gastroenterol . 2010; 45(1):82-92. 73. Freitas D, Fernandes Gdos S, Hoff PM et al. Medical management of pancreatic adenocarcinoma. Pancreatology . 2009;9(3):223-232. Epub 2009 May 5.
81 74. Chari ST. Detecting early pancreatic cancer : problems and prospects. Semin Oncol. 2007 Aug ;34(4) :284-94. Review 75. Baxter NN, Whitson BA, Tuttle TM. Trends in the treatment and outcome of pancreatic cancer in the United States. Ann Surg Oncol. 2007 Apr; 14(4): 1320-6. Epub 2007 Jan 17. 76. Chang DK, Nguyen NQ, Merrett ND et al. Role of endoscopic ultrasound in pancreatic cancer. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2009 Jun ;3(3): 293-303. 77. Malik S, Kaushik N, Khalid A et al. EUS yield in evaluating biliary dilatation in patients with normal serum liver enzymes. Dig Dis Sci. 2007 Feb ;52(2):508-12. Epub 2007 Jan 9. 78. Harinck F, Bruno MJ.endosonography in the management of biliopancreatic disorders. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2009;23(5):703-710.Review. 79. Ikeda S, Maeshiro K, Ryu S et al. Diagnosis of small pancreatic cancer by endoscopic ballooncatheter spot pancreatography : an analysis of 29 patients. Pancreas. 2009 May,38(4):e102- 13. 80. Mansfield SD, Scott J, Oppong K et al. Comparison of multislace computed tomography and endoscopic ultrasonography with operative and histological findings in suspected pancreatic and periampullary malignancy. Br J Surg .2008. Dec ;95(12):1512-20. 81. Linder S, Boström L, Nilsson B. Pancreatic carcinoma incidence and survival in Sweden in 1980-2000: A population-based study of 16,758 hospitalized patients with special reference to different therapies. Eur J Surg Oncol. 2007 Jun;33(5):616-22. Epub 2007.Feb 20. 82. David M, Lepage C, Jouve JL et al. Management and prognosis of pancreatic cancer over a 30-year period. Br J Cancer .2009 Jul 21,101 (2):215-8. Epub 2009 Jun 30.
82 83. Artinyan A, Soriano PA,Prendergast C, et al. The anatomical location of pancreatic cancer is a prognostic factor for survival. HPB (Oxford).2008 October 1;10 (5):371-376. 84. Tseng JF, Pisters PW, Lee JE et al. The learning curve in pancreatic surgery. Surgery. 2007 May;141(5):694-701. 85. Ross WA, Wasan SM, Evans DB et al. Combined EUS with FNA and ERCP for the evaluation of patients with obstructive jaundice from presumed malignancy. Gastrointest Endosc. 2008 Sep; 68(3):461(6). Epub 2008 Apr 2. 86. Ayaru L, Kurzawinski TR, Shankar A et al. Complications and diagnostic difficulties arising from biliary self-expanding metal stent insertion before definitive histological diagnosis. J Gastroenterol Hepatol. 2008 Feb; 23(2):315-20. 87. Westgaard A, Schjølberg AR, Cvancarova M et al. Differentiation markers in pancreatic head adenocarcinoma : MUC 1 and MUC4 expression indicates poor prognosis in pancreaticobiliary differentiated tumours. Histopathology. 2009 Feb;54(3):337-47. 88. Poley JW, Kluijt I, Gouma DJ et al. The yield of First-Time Endoscopic Ultrasonography in Screening individuals at a high risk of developing pancreatic cancer. Am J Gastroenterol .2009 Jun 2 (Epub ahead of print) 89. Greenhalf W, Grocock C, Harcus M et al. Screening of High-risk families for pancreatic cancer. Pancreatology 2009;9:215-222. 90. Lee YT, Lai AC, Hui Y et al. EUS in the management of uninvestigated dyspepsia. Gastrointest Endosc. 2002. Dec ;56(6):842-8. 91. Chang KJ, Nguyen P, Erickson RA, Durbin TE, Katz KD.The clinical utility of endoscopic ultrasound – guided fine needle aspirationin the diagnosis and staging of pancreatic carcinoma. Gastrointest Endosc. 1997 May; 45 (5):387-393. 92. Williams DB, Sahai AV, AabakKen L et al. Endoscopic ultrasound guided fine needle aspiration biopsy: a large simple center experience. Gut 1999. May ; 44(5):720-6.
83 93. Harewood GC, Wiersema MJ. Endosonography-guided fine needle aspiration biopsy in the evaluation of pancreatic masses. Am J Gastroenterol. 2002 Jun; 97 (6):1386-91. 94. Sakamoto H, Kitano M, Komaki T, et al .Prospective comparative study of the EUS guided 25 - gauge FNA needle with the 19 - gauge trucut needle and 22 - gauge FNA needle in patients with solid pancreatic masses. J Gastroenterol Hepatol.2009 Mar; 24(3):384-90. Epub 2008 Nov 20. 95. Spier BJ, Johnson EA, Gopal DV et al. Predictors of malignancy and recommended follow-up in patients with negative endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration of suspected pancreatic lesions. Can J Gastroenterol 2009. Apr;23(4).279-86. 96. NCCN Clinical practice guidelines in oncology. Available at:www.nccn.org. Accessed November 8, 2008 97. Tadic M, Kujudzic M et al. Role of repeated endoscopic ultrasound-guided fine needle aspiration in small solid pancreatic masses with previous indeterminate and negative cytological findings. Dig Dis.2008; 26(4):377-82 98 . Ulla Rocha JL, Alvarez Sanchez MV, Paz Esquete J et al. Evaluation of the biliopancreatic region using endoscopic ultrasonography in patients referred with and without abdominal pain and CA 19-9 serum elevation. JOP. 2007 Mar 10;8(2):191-7. 99. Freitas D, Dos Santos Fernandes G, Hoff PM et al. Medical management of pancreatic adenocarcinoma. Pancreatology .2009, May 5; 9(3):223-232. Epub ahead of print. 100. Pausawasdi N, Scheiman J. Endoscopic evaluation and palliation of pancreatic adenocarcinoma :current and future options . Curr Opin Gastroenterol. 2007 Sep; 23(5):515-21. Review 101. Warner EA, Ben-David K, Cendan JC et al. Laparoscopic pancreatic surgery: what now and what next?.Curr Gastroenterol Rep. 2009 Apr ;11(2):128-33.
84 102. Turrini O, Viret F, Moureau-Zabotto L et al. Neoadjuvant 5 Fluorouracil-cisplatin Chemoradiation Effect on Survival in Patients with Resectable Pancreatic Head Adenocarcinoma: A Ten-year Single-institution experience: Oncology .2009 May 4; 76 (6):413-419. 103. Morgan MA, Parsels LA, Kollar LE et al. The combination of epidermal growth factor receptor inhibitors with gemcitabine and radiation in pancreatic cancer. Clin Cancer Res. 2008 Aug 15; 14 (16):5142-9. 104. Ramos FJ, Macarulla T, Capdevila J et al. Understanding the predictive role of K-ras for epidermal growth factor receptor-targeted therapies in colorectal cancer. Clin Colorectal cancer. 2008 Dec;7 Suppl 2:S52-7. 105. Pellisé M, Castells A, Ginès A et al. Clinical usefulness of KRAS mutational analysis in the diagnosis of pancreatic adenocarcinoma by means of endosonography-guided fine-needle aspiration biopsy. Aliment Pharmacol Ther. 2003 May 15; 17(10):1299-307. 106. Ashida R, Nakata B, Shigekawa M et al. Gemcitabine sensivity-related MRNA expression in endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration biopsy of unresectable pancreatic cancer. J Exp Clin Canc Res. 2009 . Jun: 16; 28:83. 107. Winter JM, Ting AH, Vilardell F et al. Absence of e-cadherin expression distinguishes noncohesive from cohesive pancreatic cancer.Clinical Cancer research 14, 412, January 15, 2008. 108. Adsay NV, Pierson C, Sarkar F et al. Colloid (mucinous noncystic) carcinoma of the pancreas. Am J Surg Pathol 2001;25(1):26-42 109. Sakamoto H, Kitano M, Komaki T et al. Small cell carcinoma of the pancreas: role of EUS-FNA and subsequent effective chemotherapy using carboplatin and etoposide. J Gastroenterol. 2009; 44(5):432-8. Epub 2009 Mar 31. 110. Peng HQ, Darwin P, Papadimitriou JC et al.Liver metastases of pancreatic acinar cell carcinoma with marked nuclear atypia and pleomorphism diagnosed by EUS
85 FNA cytology: a case report with emphasis on FNA cytologycal findings. Cytojournal . 2006 Dec 30; 3:29. 111. Rana SS, Bhasin DK , Jain K et al. Endoscopic diagnosis of squamous cell carcinoma of the pancreas invading the stomach.JOP. 2009 Mar 9; 10 (2):181-3 112. Pirker R, Filipits M. Targeted therapies in lung cancer. Curr Pharm Des. 2009;15(2):188-206 113. Lin H, Li SD, Hu XG, Li ZS. Primary pancreatic lymphoma: report of six cases. World J Gastroenterol. 2006 Aug 21;12(31):5064-7. 114. Agarwal B, Ludwig OJ, Collins BT .Immunostaining as an adjuvant to cytology for diagnosis of pancreatic adenocarcinoma. Clin Gastroenterol Hepatol.2008 Dec; 6 (12):1425-31. Epub 2008. Aug 19. 115. Khashab M, Mokadem M, Dewitt J et al. Endoscopic ultrasound-guided fineneedle aspiration with or without flow cytometry for the diagnosis of primary pancreatic lymphoma- a case series. Endoscopy. 2010 Jan 25. (Epub ahead of print) 116. Imaoka H, Yamao K, Bhatic V. Rare pancreatic neoplasm: the utility of endoscopic ultrasound guided fine-needle aspiration- a large single center study. J Gastroenterol.2009; 44 (2).146-53 117. Abood GJ, Go A, Malhotra D et al. The surgical and systemic management of neuroendocrine tumors of the pancreas.Surg Clin North Am. 2009 Feb ;89(1):249-66,x. 118. Ehehalt F, Saeger HD, Schmidt CM et al. Neuroendocrine tumors of the pancreas. Oncologist. 2009 May (1). Epub ahead print. 119. Massironi S, Sciola V, Peracchi M, et al. Neuroendocrine tumors of the gastroentero-pancreatic system.World Journal Gastroenterology 2008 Sep 21; 14(35):5377-84. 120. Oberg K. Somatostain analog octreotide LAR in gastro-entero-pancreatic tumors. Expert Rev Anticancer Ther. 2009 May;9(5):557-66.
86 121. Sardi I, Sanzo M, Giordano F et al. Monotherapy with thalidomide for treatment of spinal cord hemangioblastomas in a patient with Von Hippel-Lindau disease. Pediatric Blood & Cancer . 2009 May 4. (Epub ahead print) 122. Gimeno-Garcia AZ, Fernandez-Esparrach G et al.Diagnosis of pancreatic metastasis through endoscopic ultrasonography-guided aspiration puncture. Med clin (Barc) 2007. Jun 16; 129 (3):119. 123. Thirabanjasak D, Sosothikul D, Mahayosnond A et al. Fibrolamellar carcinoma presenting as a pancreatic mass: case report and review of the literature. Journal of Pediatric Hematology/Oncology 2009 May; 31(5):370-2 124. Colombo M. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma: a further step forward personalized therapy of liver cancer. Gastroenterology. 2009. May; 136 (5):1832-5. Epub 2009 Mar 25. 125. Wilhelm SM, Carter C, Tang L, et al. BAY 43-9006 exhibits broad spectrum oral antitumor activity and targets the RAF/MEK/ERK pathway and receptor tyrosine kinases involved in tumor progression and angiogenesis.Cancer Res 2004; 64(19):7099-109. 126. Wente MN, Kleff J, Esposito I et al. Renal cancer cell metastasis into the pancreas: a single center experience and overview of the literature. Pancreas 2005 Apr,30(3):218-22. 127. Hruban RH, Adasv NV. Molecular classification of neoplasm of the pancreas. Hum Pathol. 2009 May ;40 (5):612-23.
87 SantiagodeCompostela17deFebrerode2010 FirmadoJoséLuisUllaRocha