Estado nutricional como factor pronóstico en el ictus isquémico

Departamento de Medicina Facultad de Medicina y Cirugía ESTADO NUTRICIONAL COMO FACTOR PRONÓSTICO EN EL ICTUS ISQUÉMICO Javier Montero Tesis Doctoral Santiago de Compostela, Noviembre de 2013 Estado nutricional como factor pronóstico en el ictus isquémico Tesis doctoral presentada por Javier Montero para optar al título de Doctor en Medicina y Cirugía por la Universidad de Santiago de Compostela AGRADECIMIENTOS Una fría mañana de febrero de 2011 tuve un breve encuentro concertado con el Profesor Dr. José Castillo para solicitarle me permita una rotación de 90 días por su prestigiosa Unidad de Neurovascular del Hospital Clínico de Santiago. Mi intención inicial era aprender y conocer el funcionamiento y modalidad de trabajo que llevaban acabo, como así también valorar la posibilidad de realizar algún proyecto de investigación (en ese momento, no contaba con la realización de un proyecto de tesis). Su amable respuesta fue “Estaríamos encantados con que rotes por nuestra Unidad, pero tres meses es poco tiempo para realizar cualquier trabajo de investigación…” Ese fue el comienzo de una historia que se extendió finalmente por 24 meses, la primera mitad del período yendo cotidianamente a la Unidad, en tren desde Vigo, y la otra, relacionándonos a distancia desde mi ciudad de origen, Rosario (Argentina). Luego de estos apasionantes dos años y poco más, mi tesis doctoral está finalizada, y es el momento en que me toca la placentera labor de recordar a todos aquellos que, de una manera u otra, me ayudaron en este camino. Primeramente, quisiera agradecer al Prof. José Castillo, quien con una humildad y generosidad inusuales, me abrió las puertas de su Unidad, dándome la posibilidad de desarrollarme como médico y de conocer a excelentes profesionales que allí trabajaban diariamente. Como si esto fuese poco, aceptó erigirse como uno de los directores de mi trabajo de doctorado. A Ud. Profesor, mi más sincero agradecimiento. En segundo lugar, mi reconocimiento es para Miguel Blanco, ejemplo de médico y por sobre todas las cosas, de persona, quien supo escuchar mis inquietudes y apostó profundamente por el proyecto brindándome su conocimiento, tiempo y paciencia. Su apoyo y confianza en mi tarea al aceptar ser el otro director de mi tesis, y su brillante capacidad para guiarme en este arduo camino tuvieron, y tendrán por siempre, un aporte invalorable para mi. A ti Miguel, mi reconocimiento eterno. Quiero expresar también mi más franca gratitud a los doctores Manuel Rodríguez-Yáñez y Susana Arias-Rivas, quienes más allá de aportarme sus conocimientos en la materia, me hicieron sentir un miembro más de la Unidad, siempre predispuestos a brindarme una mano y una sonrisa (lo que muchas veces ha sido lo que me ha impulsado a seguir adelante). Hago extensión de este reconocimiento a Isabel Jiménez, María Rosa Romero, Rogelio Leira, María Santamaría y al resto de residentes de Neurología que pasaron por la Unidad mientras concurrí a la misma, quienes siempre me demostraron su cálida humanidad. Así mismo, quiero recordar y agradecer a mis maestros del Hospital Centenario de Rosario, Alcides Greca, Roderto Parodi, Damián Carlson, Juan Carlos Pendino, Sebastián Maturín y a todos mis compañeros de residencia que, en mayor o menor medida, parte son responsables de mis actos médicos y humanos; a Sole Rodríguez con quien compartí una ilusión y siete preciosos años de mi vida (y la mayoría de mis días en Vigo); y a mis compañeros de Medicina Interna y Cuidados Críticos del Hospital Povisa de Vigo, en especial a José Paz, Ana Sanjurjo, Paula Sánchez, Alberto Pintos y Víctor del Río quienes, algunos junto a sus familias, fueron el soporte emocional de mi estancia en España. Eso es algo que nunca olvidaré. En el plano personal, quiero dedicar la tesis a mi familia. A mi Madre, quien me enseñó en silencio la cultura del esfuerzo y la tenacidad; a mi Padre, quien me hizo creer que lo imposible era posible y que el mundo es de las personas que quieren cumplir sus sueños; a mi hermano Emiliano, por mostrarme el camino desde muy pequeño y porque me hizo entender, sin quererlo, que “vencerlo” fue “vencerme”; a mi noble hermano del alma, Luciano, por brindarme su sabiduría en cada pequeña cosa de la vida y por estar siempre pendiente de mi, incluso estando al otro lado del extenso océano atlántico; y a María Elena, por apoyarme siempre y saber aconsejarme. Finalmente, a Xiana… por elegirme, por amarme tan profundamente, por acompañarme en la recta final, y por darme la felicidad más inmensa que la vida puede dar, y que lleva el nombre de Matías. A todos ellos, mi imperecedero agradecimiento. INDICE GENERAL I. INTRODUCCIÓN .......................................................................................................................................... 13 1. LA ENFERMEDAD CEREBROVASCULAR ............................................................................................. 17 1.1. Epidemiología ................................................................................................................................... 17 1.1.1. Incidencia .................................................................................................................................. 17 1.1.2. Prevalencia ............................................................................................................................... 18 1.1.3. Mortalidad ................................................................................................................................. 19 1.1.4. Discapacidad, calidad de vida y costes económicos. ................................................................ 20 1.1.5. Situación del ictus en Galicia .................................................................................................... 21 1.2. Factores de riesgo de la enfermedad cerebrovascular ..................................................................... 22 1.2.1. Marcadores de riesgo (factores no modificables) ...................................................................... 23 1.2.1.1. Edad .................................................................................................................................. 23 1.2.1.2. Sexo ................................................................................................................................... 24 1.2.1.3. Raza .................................................................................................................................. 25 1.2.1.4. Talla ................................................................................................................................... 25 1.2.1.5. Herencia y genética ........................................................................................................... 25 1.2.2. Factores de riesgo modificables ................................................................................................ 26 1.2.2.1. Hipertensión arterial ........................................................................................................... 26 1.2.2.2. Diabetes Mellitus ................................................................................................................ 28 1.2.2.3. Dislipidemia ....................................................................................................................... 29 1.2.2.4. Tabaco ............................................................................................................................... 30 1.2.2.5. Alcohol ............................................................................................................................... 30 1.2.2.6. Enfermedades Cardíacas .................................................................................................. 30 1.2.2.7 Otros factores de riesgo ...................................................................................................... 33 1.2.2.8. Factores de riesgo en estudio ............................................................................................ 34 1.3. Clasificación del ictus isquémico ...................................................................................................... 36 1.3.1. Zona del encéfalo afectado ....................................................................................................... 36 1.3.1.1. Focal: la isquemia afecta tan solo a una parte del encéfalo. .............................................. 36 1.3.1.2. Global: la isquemia afecta a la totalidad del encéfalo. ....................................................... 36 1.3.2. Duración .................................................................................................................................... 36 1.3.2.1. Ataque isquémico transitorio (AIT) ..................................................................................... 36 1.3.2.2. Infarto cerebral ................................................................................................................... 36 1.3.3. Evolución ................................................................................................................................... 36 1.3.3.1 Estable ................................................................................................................................ 36 1.3.3.2 Progresivo ........................................................................................................................... 37 1.3.4. Características de imagen o patológicas ................................................................................... 37 1.3.4.1 Infarto cerebral isquémico pálido o blanco .......................................................................... 37 1.3.4.2 Infarto cerebral hemorrágico ............................................................................................... 37 1.3.4.3. Infarto cerebral silente ....................................................................................................... 37 1.3.4.4. Leucoaraiosis. .................................................................................................................... 37 1.3.5 Territorio vascular afectado ........................................................................................................ 38 1.3.5.1 Infarto cerebral de origen arterial ........................................................................................ 38 1.3.5.2 Infarto cerebral en territorio frontera ................................................................................... 38 1.3.5.3 Infarto cerebral de origen venoso ....................................................................................... 38 1.3.6. Tamaño de la arteria del infarto ................................................................................................ 38 1.3.6.1 Infarto secundario a afectación de vaso grande ................................................................. 38 1.3.6.2 Infarto secundario a afectación de pequeño vaso ............................................................... 38 1.3.7. Tamaño del infarto .................................................................................................................... 38 1.3.7.1 Pequeño ............................................................................................................................. 38 1.3.7.2 Mediano .............................................................................................................................. 38 1.3.7.3 Grande ................................................................................................................................ 38 1.3.8. Mecanismo de producción ........................................................................................................ 38 1.3.8.1. Aterotrombótico.................................................................................................................. 39 1.3.8.2. Embólico ............................................................................................................................ 39 1.3.8.3. Hemodinámico ................................................................................................................... 39 1.3.9. Clasificación clínica ................................................................................................................... 39 1.3.10. Clasificaciones etiopatogénicas .............................................................................................. 40 1.4. Fisiopatología de la isquemia cerebral ............................................................................................. 42 1.4.1. Mecanismos apoptóticos de lesión neuronal ............................................................................. 45 1.4.1.1. El aumento de la concentración de calcio intracelular ....................................................... 45 1.4.1.2. Mecanismos apoptóticos/antiapoptóticos endógenos ........................................................ 49 1.4.1.3. Especies reactivas de oxígeno .......................................................................................... 51 1.4.1.4. Daño genético .................................................................................................................... 51 1.4.1.5. Vías de apoptosis desencadenada por los receptores de superficie de TNF .................... 52 1.4.2. La glia en la isquemia cerebral .................................................................................................. 52 1.4.3. La inflamación y la microcirculación en la isquemia cerebral .................................................... 54 1.4.4. Protección vascular en la isquemia cerebral ............................................................................. 56 1.4.5. Otros mecanismos de progresión del ictus isquémico .............................................................. 59 2. ESTADO NUTRICIONAL Y MALNUTRICIÓN ......................................................................................... 62 2.1. Terminología y definiciones .............................................................................................................. 62 2.1.1. Malnutrición ............................................................................................................................... 63 2.1.2. Desnutrición .............................................................................................................................. 63 2.1.3. Riesgo Nutricional Severo ......................................................................................................... 64 2.1.4. Caquexia ................................................................................................................................... 64 2.1.5. Sarcopenia relacionada con la edad ......................................................................................... 65 2.2. Epidemiología de la desnutrición ...................................................................................................... 68 2.2.1. Desnutrición en países desarrollados ....................................................................................... 68 2.2.2. Desnutrición en España ............................................................................................................ 69 2.3. Consecuencias de la desnutrición .................................................................................................... 71 2.4. Evaluación del Estado Nutricional .................................................................................................... 72 2.4.1. Métodos de Cribado .................................................................................................................. 74 2.4.1.1. Mini nutricional Assessment y Mini nutricional Assessment-Short Form............................ 75 2.4.1.2. Malnutrition Universal Screening Tool (MUST) .................................................................. 76 2.4.1.3. Nutritional Risk Screening (NRS 2002) .............................................................................. 77 2.4.1.4. Valoración Global Subjetiva (VSG) y VGS generada por el paciente (VSG-GP) ............... 77 2.4.1.5. Estudios comparativos entre los métodos de cribado ........................................................ 78 2.4.2. Valoración Nutricional ............................................................................................................... 80 2.4.2.1. Evaluación de la Ingesta Dietética ..................................................................................... 81 2.4.2.2. Evaluación Antropométrica ................................................................................................ 82 2.4.2.2.1. Peso ........................................................................................................................... 82 2.4.2.2.2. Talla ............................................................................................................................ 83 2.4.2.2.3. Índice de Masa Corporal (IMC) ................................................................................... 84 2.4.2.2.4. Espesor de los Pliegues Cutáneos (EPC) .................................................................. 85 2.4.2.2.5. Circunferencia o perímetros de miembros .................................................................. 86 2.4.2.3. Evaluación de Parámetros Bioquímicos ............................................................................ 87 2.4.2.3.1. Proteínas viscerales ................................................................................................... 87 2.4.2.3.1.1. Albúmina ............................................................................................................. 87 2.4.2.3.1.2. Transferrina ......................................................................................................... 88 2.4.2.3.1.3. Prealbúmina ........................................................................................................ 88 2.4.2.3.1.4. Proteína ligada al retinol ...................................................................................... 89 2.4.2.3.2. Proteínas somáticas: creatinina urinaria ..................................................................... 89 2.4.2.3.3. Función inmunitaria .................................................................................................... 90 2.4.2.3.4. Colesterol plasmático ................................................................................................. 90 2.4.2.3.5. Leptina ........................................................................................................................ 91 3. ESTADO NUTRICIONAL EN PACIENTES CON ICTUS ......................................................................... 93 3.1 Prevalencia ........................................................................................................................................ 93 3.2. Influencia del estado nutricional en los pacientes con ictus isquémico ............................................. 94 3.3. Estudios que evaluaron la influencia pronóstica del estado nutricional preexistente en el ictus ....... 99 4. LEPTINA: MARCADOR DE MALNUTRICIÓN Y PAPEL FISIOPATOGÉNICO EN EL ICTUS .............. 110 4.1 Biología de la Leptina ...................................................................................................................... 110 4.2. Funciones de la leptina ................................................................................................................... 112 4.2.1. Leptina y homeostasis energética ........................................................................................... 112 4.2.2. Regulación neuroendócrina y metabolismo ............................................................................ 114 4.2.3. Efectos sobre la función, proliferación y protección neuronal ................................................. 115 4.2.4. Leptina e inmunidad ................................................................................................................ 115 4.3. Leptinemia y malnutrición ............................................................................................................... 118 4.4. Leptina y enfermedad cerebrovascular .......................................................................................... 121 4.4.1. Leptina como factor de riesgo de ictus .................................................................................... 121 4.4.2. Leptina en el período agudo del ictus ...................................................................................... 122 II. JUSTIFICACIÓN ........................................................................................................................................ 125 III. HIPÓTESIS ............................................................................................................................................... 129 IV. OBJETIVOS .............................................................................................................................................. 133 V. PACIENTES Y MÉTODOS ........................................................................................................................ 137 5.1. Criterios de selección ..................................................................................................................... 139 5.1.1. Criterios de inclusión ............................................................................................................... 139 5.1.2. Criterios de exclusión .............................................................................................................. 139 5.2. Descripción de parámetros analizados y técnicas .......................................................................... 141 5.2.1. Evaluación inicial y manejo del ictus isquémico. ..................................................................... 143 5.2.1.1. Clasificación etiológica ..................................................................................................... 143 5.2.1.2. Evaluación clínica durante la hospitalización ................................................................... 144 5.2.1.3. Evaluación pronóstica ...................................................................................................... 144 5.2.2. Evaluación del estado nutricional ............................................................................................ 144 5.2.2.1. Métodos de Criado: Mini Nutricional Assessment, Mini Nutritional Assessment Short Form y NRS 2002 .................................................................................................................................. 144 5.2.2.2. Parámetros antropométricos ............................................................................................ 148 5.2.2.2.1. Circunferencias o perímetros: ....................................................................................... 148 5.2.2.2.2. Pliegue cutáneo ........................................................................................................ 149 5.2.2.3. Parámetros bioquímicos .................................................................................................. 150 5.3. Análisis estadístico ......................................................................................................................... 150 VI. RESULTADOS ......................................................................................................................................... 153 6.1. Análisis descriptivo ......................................................................................................................... 155 6.1.1. Características epidemiológicas de la población estudiada .................................................... 155 6.1.2. Características nutricionales basales ...................................................................................... 156 6.1.3. Características del evento cerebrovascular ............................................................................ 158 6.1.4. Evolución clínica y complicaciones ......................................................................................... 159 6.2. Resultados del análisis estadístico de variables ............................................................................. 160 6.2.1. Estudio estadístico del pronóstico a 3 meses ......................................................................... 160 6.2.1.1 Análisis univariado. Variable dependiente: Mal pronóstico a 3 meses .............................. 160 Varios trabajos han investigado sobre la importancia de las variaciones del estado nutricional en los pacientes con ictus.27-39 La desnutrición es comúnmente detectada en esta población, sobre todo después del evento neurovascular. Según una revisión reciente, la prevalencia de desnutrición en estos pacientes se encuentra entre 6,1% y 62%, siendo los principales responsables de esta amplia variación el método utilizado para definir la presencia de desnutrición y el momento en que se determina el estado nutricional (al momento de la hospitalización, durante la misma o en fase de rehabilitación ambulatoria).40 Al parecer, las alteraciones del estado nutricional tienen un impacto negativo en el curso clínico de los pacientes con ictus, si bien no todos los estudios obtienen los mismos resultados. Los pacientes con ictus valorados como desnutridos al momento del ingreso tienen estancias hospitalarias más prolongadas y mayor tasa de complicaciones que aquellos considerados como bien nutridos.27-32 En términos de mortalidad, los resultados son discordantes: mientras algunos autores señalan a la desnutrición, previa y posterior al evento cerebrovascular, como un factor capaz de predecir mortalidad28,29, estudios más recientes no encuentran dicha asociación al ajustar sus variables a otras no menos importantes (edad, severidad del ictus, etc.)30, 32, 39. 16 1. LA ENFERMEDAD CEREBROVASCULAR Las enfermedades cerebrales vasculares (ECV) son alteraciones, transitorias o definitivas, del funcionamiento de una o varias zonas del encéfalo (cerebro, cerebelo, tronco) secundarias a un trastorno de la circulación sanguínea cerebral.1 La enfermedad neurovascular definitiva, o ictus, se divide según su naturaleza en dos grandes grupos: ictus isquémico y hemorrágico. 1.1. Epidemiología 1.1.1. Incidencia La Organización Mundial de la Salud (OMS) sitúa la incidencia promedio mundial de la enfermedad en alrededor de 200 casos nuevos por cada 100.000 habitantes41 si bien existen amplias diferencias entre los diversos estudios publicados hasta la fecha realizados en Europa, Asia, Australia y Norteamérica, probablemente influido por factores genéticos, demográficos y variabilidad en la coexistencia de factores de riesgo asociados. En una revisión de los estudios realizados desde el año 1.990 hasta el 2.000, las tasas de incidencia de ictus ajustadas por edad en adultos mayores de 54 años oscilaron entre 420 y 650 por 100.000 habitantes/año, excepto en Japón, Ucrania y Rusia, donde las cifras fueron mayores.42 En Europa existen diferencias entre las poblaciones del norte y sur, siendo las cifras más elevadas en países nórdicos como Finlandia (270 por 100.000 en hombres), y menos en otros como Italia y Portugal (100 por 100.000 en hombres). En España, el principal estudio que arrojó resultados epidemiológicos concretos fue IBERICTUS43, un trabajo prospectivo de incidencia de ictus y AIT de base poblacional en el que se identificó a todos los casos incidentes de primer episodio de enfermedad cerebrovascular aguda diagnosticado entre los residentes mayores de 17 años, sin techo de edad, censados en las áreas de estudio (Lugo, Segovia, Talavera de la Reina, Mallorca y Almería con un total denominador 1.440.997 habitantes; mínimo denominador 17 por área, 100.000 habitantes), entre el 1 de enero y el 31 de diciembre de 2006.43 Los investigadores detectaron un total de 2.971 casos de ECV. La edad media global a la que ocurría el primer ictus fue de 74,3 ± 13,2 años. Las tasas crudas de ictus fueron para hombres 181,3 cada 100.000 hab/año, para mujeres 152,81 cada 100.000 hab/año, y de modo global, 166,9 cada 100.000 hab/año. De la misma manera, las tasas crudas de AIT fueron 37,1, 36,4 y 36,7, respectivamente. La tasa global de todos las ECV estandarizada a la población española fue de 186,9 cada 100.000 hab/año (IC: 180,2-193,7), y estandarizada a la población Europea de 190,3 (IC: 183,3 ,197,3). Según su naturaleza, el 84% fueron isquémicos y el 16% hemorrágicos. La incidencia de ECV aumentó exponencialmente con la edad (figura 1).43 Figura 1. Incidencia (tasa cruda) de enfermedad cerebrovascular (ictus y AIT) en España (estudio IBERICTUS), 2006.43 Las tasas observadas son similares a las de la mayoría de los países occidentales.44 1.1.2. Prevalencia En los países desarrollados la prevalencia de ictus ajustado por edad, en población mayor de 64 años, oscila entre el 4,6% y el 7,3%. Es mayor en los hombres (5,9% a 9,3%) que en las mujeres (3,2% a 6,1%), y aumenta con la edad.42 En España el estudio 18 de prevalencia más importante fue NEDICES, estudio clásico de cohortes, prospectivo, limitado a la población mayor de 65 años, de tres zonas del centro de España, dos urbanas y una rural.45,46 La cohorte consto de 5.278 ancianos y detectaron un total de 257 sujetos que habían sobrevivido a un evento cerebrovascular (ECV); el 45,5% eran hombres. De ellos, 186 (72,4%) habían sufrido un ictus (el resto un AIT). La tasa cruda de prevalencia edad-específica (en tanto por ciento poblacional) fue de 4,9 para todo EVC (intervalos de confianza [IC] del 95%: 4,3-5,5), de 3,5 para el ictus (IC: 3,1-4,1). Las tasas de prevalencia ajustadas con el estándar de la población europea fueron del 4,9% para todo EVC (IC: 4,3-5,4) y del 3,4% para el ictus (IC: 2,9-3,9).45 1.1.3. Mortalidad El ictus representa la segunda causa de mortalidad en todo el mundo según las estadísticas de la Organización Mundial de la Salud (OMS)47, tras la cardiopatía isquémica (figura 2). Se ha estimado que en el año 2.001 fallecieron 5.454.000 personas de ictus, lo que supone cerca del 10% de la mortalidad global. Dos tercios de las muertes por ictus ocurren en los países menos desarrollados. Figura 2. Causas de muerte vascular en el mundo según la OMS (2002)47 19 En España las enfermedades cerebrovasculares son la segunda causa (la primera en mujeres) de mortalidad específica, por detrás del infarto de miocardio.48 En el estudio IBERICTUS, la mortalidad hospitalaria global alcanzó el 11,3%.43 Existen diferencias provinciales, de modo tal que en el sureste español se registran las tasas más elevadas y en las provincias del centro las tasas más bajas. Con respecto a otros países, España se encuentra dentro del grupo con tasas más bajas por detrás de Canadá, Estados Unidos, Francia, Suiza, Holanda y Reino Unido, mientras que los países del este de Europa, Portugal y la Federación Rusa presentan las tasas más elevadas.47 Las tasas de mortalidad aumentan de forma exponencial con la edad, son menores en mujeres en todos los grupos de edad excepto entre los 25 y 29 años y en mayores de 85 años, y en España llevan más de 25 años descendiendo prácticamente de forma paralela en ambos sexos. 1.1.4. Discapacidad, calidad de vida y costes económicos. Después de un ictus el 48% de los pacientes presentan hemiparesia, el 22% están incapacitados para caminar, entre el 22 y el 53% tienen dependencia parcial o completa para la realización de actividades de la vida diaria, un 12 a 18% están afásicos y un 32% sufren depresión.49,50 Según datos del Instituto Nacional de Estadística en la Encuesta Nacional de discapacidades, deficiencias y estado de salud realizada en 1999, el número de personas con discapacidad que tenían el diagnóstico de ECV fue de 41.383 menores de 65 años, 80.467 de entre 65 y 79 años, y de 53.432 mayores de 80 años.51 Existen pocos estudios que hayan analizado el coste económico de la ECV. Algunos de ellos han cuantificado un coste que varía desde los 5.684 euros por paciente sólo debido a hospitalización52 hasta los 5.328 euros por paciente en el primer año (54% en fase aguda).53 20 1.1.5. Situación del ictus en Galicia Las enfermedades del aparato circulatorio (EAC) constituyen la primera causa de muerte en Galicia en la población mayor de 75 años siendo responsables del 41% de las muertes, siendo el 56% de sexo femenino (año 2004, último disponible).54 En la población menor de 75 años, las EAC ocupan el segundo escalón por debajo de las enfermedades oncológicas. Según datos del Conjunto Mínimo Básico de Datos (CMBD), que recoge la actividad de todos los hospitales del Sergas y de varios hospitales privados, las ECV supusieron en Galicia la primera causa de muerte en el año 2.004 (3.001 fallecimientos, 109,09/100.000 hab., 10,5% de las muertes totales), a expensas sobre todo de una elevada mortalidad femenina (62% de los fallecidos por esta causa fueron mujeres, 1.861 fallecimientos, 154,6/100.000).54 La tasa bruta de mortalidad por ECV es similar en ambos sexos, salvo en mayores de 75 años que predomina claramente en mujeres (ver tabla 1).54 Tabla 1 . Tasa bruta de mortalidad por ECV en Galicia (1992-2004).54 Desde 1992 se observa un descenso de la mortalidad por ECV de forma global, mucho más evidente en cuanto a la tasa bruta de mortalidad. En términos relativos supuso un descenso global en la década 1994-2004 del 22% (24 % en mujeres y 21% en hombres).54 El número de fallecimientos es mayor en los grupos de mayor edad, y esta tendencia se mantuvo en los últimos 8 años. La proporción de hombres menores de 74 años fallecidos por ECV es mayor que el de mujeres, que fallecen sobre todo con más de 84 años. 21 Temporalmente se observa una tendencia descendente tanto en el número global de fallecimientos (salvo en las mujeres mayores de 84 años) como en la tasa bruta de mortalidad global para ambos sexos y la tasa ajustada. Comparando este descenso con el experimentado en el resto de España en el periodo 2000-2004 observamos como el porcentaje en Galicia de descenso de la mortalidad es ligeramente superior, a expensas del descenso experimentado por las mujeres (ver tabla 2).54 Tabla 2 . Tasas ajustadas por edad de mortalidad por ECV en Galicia y España. 2000- 2004. Población estándar España 200154 1.2. Factores de riesgo de la enfermedad cerebrovascular El ictus constituye una entidad nosológica con gran repercusión sociosanitaria sobre la que se debe llevar a cabo una adecuada prevención.55 Para ello es necesario conocer los factores de riesgo implicados y actuar sobre los potencialmente modificables. En la tabla 3 se exponen los diferentes factores de riesgo de ECV y en la tabla 4 su prevalencia y riesgo relativo. 22 Tabla 3. Factores de riesgo de enfermedad vascular cerebral. Bien documentados Modificables: Hipertensión arterial Cardiopatía Fibrilación auricular Endocarditis infecciosa Estenosis mitral Infarto de miocardio reciente Tabaquismo Anemia de célula falciformes Enfermedad vascular cerebral previa Estenosis carotidea sintomática Posiblemente modificables: Hiperhomocistinemia Estados protrombóticos Hipertrofia ventricular izquierda No modificables: Edad Sexo Factores hereditarios Raza/etnia Localización geográfica Nivel sociocultural Menos documentados Posiblemente modificables: Cardiopatías: Miocardiopatía Discinesia de la pared ventricular Endocarditis no bacteriana Calcificación del anillo mitral Estenosis aórtica Prolapso mitral Foramen oval permable Aneurisma del septo Contraste ecocardiográfico espontaneo Uso de anticonceptivos orales Consumo de drogas Inactividad física Obesidad Hematocrito elevado Factores dietéticos Hiperinsulinemia y resistencia a la insulina Desencadenantes agudos (estrés) Infecciones Migraña No modificables: Estación y clima Tabla 4. Prevalencia y riesgo relativo de los factores de riesgo para ECV. 1.2.1. Marcadores de riesgo (factores no modificables) La edad, el sexo, la talla y la raza o etnia son marcadores de riesgo. Son inherentes al propio individuo y no existe la posibilidad de modificarlos. 1.2.1.1. Edad La edad constituye el principal factor de riesgo para el desarrollo de ictus. Desde el clásico estudio de Rochester56 se afirma que la mayor parte de los ictus suceden en 23 pacientes mayores de 55 años. Entre los 55 y los 64 años su incidencia es de 277 nuevos casos por 100.000 habitantes, llegando a 1.786 casos en mayores de 75 años. En los adultos mayores de 55 años, por cada década de vida, el riesgo de padecer un ictus se duplica. Figura 3. Prevalencia, incidencia y mortalidad por ictus en relación con la edad. 1.2.1.2. Sexo La incidencia de ictus es de 1,5:1 del hombre respecto a la mujer,57 aunque a partir de la séptica década las incidencias se igualan.58 Las mujeres tienen una edad de inicio más precoz y un perfil diferente en los factores de riesgo.59 Figura 4. Incidencia de enfermedad cerebrovascular en relación al sexo. 24 1.2.1.3. Raza Hay diferencias importantes en la epidemiología de las ECV según la raza. Las personas de raza negra tienen una mayor riesgo de presentar una ECV con respecto a la raza blanca.60 Entre los americanos de raza negra, las hemorragias cerebrales son una importante causa de morbimortalidad, y el rasgo genético de la anemia de células falciformes, también más frecuente entre los afroamericanos, es un factor predisponente para el desarrollo de ictus isquémico. La ateromatosis de grandes vasos afecta con mayor frecuencia a los individuos de raza caucásica, mientras que la patología de pequeño vaso es más frecuente en africanos y raza blanca.61 En Europa, y concretamente en España, no hay establecidas diferencias significativas en la epidemiología de las ECV por razones raciales. 1.2.1.4. Talla La talla o estatura de las personas es una variable determinada por factores genéticos, nutricionales y otros no conocidos. Se ha señalado como un factor inversamente asociado con el desarrollo de ECV, pero se desconoce claramente porqué ocurre dicha asociación.62 1.2.1.5. Herencia y genética Existe una predisposición familiar a presentar ictus. Al parecer, la razón fundamental de esta tendencia sea el agrupamiento familiar de los tres factores de riesgo predisponentes principales de la enfermedad cerebrovascular: hipertensión arterial, diabetes e hipercolesterolemia. Además hay diversas enfermedades de las arterias o hematológicas que se heredan con un patrón autosómico dominante o recesivo y que predisponen al ictus; entre ellas cabe mencionar a la enfermedad de Fabry, citopatías mitocondriales, CADASIL y síndrome de Sneddon, entre otras. 25 anticoagulación con INR entre 2 y 3 reduce las recurrencias en un 66% frente a un 15% son ácido acetil salicílico. 97 El fibrilo-flutter tiene el mismo riesgo que la fibrilación auricular aislada, mientras que el flutter auricular aislado presenta un riesgo anual de cardioembolia de 1,6%.93 La existencia de una enfermedad del seno es un factor de riesgo de ictus, especialmente en los mayores de 65 años con disminución de la fracción de eyección auricular. El riesgo anual de embolia por enfermedad del seno es del 10%.98 La estenosis mitral (EM) de origen reumático, constituye la valvulopatía más cardioembóligena. Aumenta el riesgo de ictus hasta un 20% y cuando se asocia a FA, el riesgo aumenta 18 veces. El 35% de los pacientes con estenosis mitral y FA, y el 11% de aquellos con estenosis mitral aislada presentarán una ictus.1 El prolapso de la válvula mitral sin insuficiencia no se considera un factor de riesgo para ictus, excepto si coexiste FA, insuficiencia mitral o insuficiencia cardiaca, en los mayores de 65 años o infarto cerebral previo.1 Las prótesis valvulares dan lugar a episodios tromboembólicos con una frecuencia anual de 1 a 5% a pesar de la anticoagulación (de ellos el 85% cerebrales). La frecuencia de ictus embólico como complicación de un infarto agudo de miocardio (IAM) oscila entre el 2-4% de los pacientes.1,95 El riesgo de ictus aumenta en el caso de infarto de localización anterior o anteroseptal extensos, hasta alcanzar una frecuencia del 20% en los IAM de cara anterior con evidencia de un trombo mural en el ventrículo izquierdo.1 Si bien el IAM puede predisponer al ictus hasta los 6 meses, el riesgo principal está presente en las primeras cuatro semanas. El IAM de la pared anterior es el más embolígeno. La miocardiopatía dilatada (MCPD) es una patología embolígena sobre todo cuando el deterioro de la función ventricular es severa (fracción de eyección < 30%), coexiste FA, evento embólico previo o presencia de trombo intraventricular (hasta en un 20% de los casos de MCPD).1 32 1.2.2.7 Otros factores de riesgo Las enfermedades hematológicas, la obesidad, el sedentarismo, la dieta, la migraña, diferentes tóxicos y drogas, el uso de anticonceptivos orales y algunas enfermedades de base genética tienen mayor riesgo de presentar ictus que la población general. Los trastornos hematológicos suelen estar involucrados en los pacientes jóvenes con ictus isquémico. Del 1 al 15% de los enfermos adultos jóvenes con isquemia cerebral pueden presentar un estado protrombótico, como son el déficit de proteína C y proteína S, el déficit de antitrombina III, el síndrome antifosfolípido, la mutación del factor V de Leiden o la mutación 20210 del gen de la protrombina. Otros factores hematológicos determinan un incremento de la viscosidad sanguínea y favorecen la generación de eventos aterotromóticos, como son la policitemia, la hiperfibrinogenemia o la existencia de paraproteinemias. Particularmente la hiperfibrinogenemia se relaciona con la formación de placas de ateroma y de trombos intraarteriales, y numerosos estudios han establecido una relación entre el aumento del fibrinógeno y la incidencia de ictus. Por su parte, 1994 Verhoef y col midieron la homocisteína en 109 pacientes con ictus y 427 controles y encontraron que la homocisteína está relacionada con un pequeño pero no significativo aumento del riego de ictus isquémico.99 Por último, la angiopatía amiloide es un factor de riesgo de hemorragia cerebral en edades avanzadas. La tabla 6 muestra diferentes alteraciones hematológicas asociadas a ictus. Los pacientes obesos tienen el doble de riesgo de padecer un ictus isquémico.100 En el estudio Framingham se demostró que los hombres con una actividad física moderada o alta tienen un menor riesgo de ECV. Los anticonceptivos orales constituyen un factor de riesgo de infarto cerebral aterotrombótico, en particular de trombosis venosa cerebral, probablemente relacionado con el papel trombogénico de su componente estrogénico. El riesgo es mayor en mujeres mayores de 35 años y en fumadoras; la 33 mayoría de los estudios no han encontrado un incremento del riesgo relativo de ictus con los estrógenos de segunda generación. La migraña incrementa el riesgo de ictus de forma independiente de otros factores, sobre todo en el caso de la migraña con aura, y más si se asocia a tabaquismo, consumo de anticonceptivos orales o la presencia de otro u otros factores de riesgo cardiovasculares.101 Con respecto a las enfermedades vasculares cerebrales genéticas, considerar que son muchas pero raras, y no influyen en la epidemiología global de las ECV, aunque tengan un gran interés individual. 1.2.2.8. Factores de riesgo en estudio Como ocurre en otras patologías médicas y quirúrgicas, las alteraciones del estado nutricional tienen un impacto negativo en el curso clínico de los pacientes con ictus, si bien no todos los estudios obtienen los mismos resultados.40 Los pacientes con ictus valorados como desnutridos al momento del ingreso tienen mayor morbilidad (estancias hospitalarias más prolongadas, derivación a centros de rehabilitación, institucionalización posterior y mayor tasa de complicaciones intrahospitalarias) que aquellos considerados como bien nutridos.27-32 En términos de mortalidad, los resultados son discordantes: mientras algunos autores señalan a la desnutrición, previa y posterior al evento cerebrovascular, como un factor capaz de predecir mortalidad28,29, estudios más recientes no encuentran dicha asociación al ajustar sus variables a otras no menos importantes (edad, severidad del ictus, etc.).30,32,39 Desde hace unos años se ha estudiado la asociación entre la hipovitaminosis D y el riesgo cardiovascular, incluido el ictus. Varios estudios recientemente publicados en EE.UU. han encontrado que los niveles de vitamina D se asocian de forma inversa con la presencia de HTA, DM, aterosclerosis carotídea, insuficiencia cardíaca congestiva, IAM, ictus, microalbuminuria y deterioro de la función renal.102-106 34 El análisis transversal de la base de datos del estudio NHANES III (Third National Health and Nutrition Examination Survey) demostró que los pacientes que presentaban enfermedad cardiovascular (angina, IAM, ictus) tenían más frecuentemente deficiencia de Vitamina D definido como unos niveles plasmáticos de 25-hidroxivitamina D (25-[OH]D) < 20 ng/mL, que aquellos que no la presentaban (29,3% vs. 21,4%; p < 0.0001). Al ajustar por todos los factores de riesgo cardiovasculares (12 en total) y otros relacionados con el déficit vitamínico (estación del año, tratamiento con vitamina D), lo pacientes con deficiencia de 25-[OH]D tuvieron un incremento en la prevalencia de enfermedad cardiovascular (incluido ictus).107 En el estudio LURIC (LUdwigshafen RIsk and Cardiovascular Health), un trabajo prospectivo que incluyó una cohorte de 3.316 pacientes seguida durante 7,75 años, reclutados inicialmente para la realización de un estudio angiográfico coronario en un hospital de tercer nivel en Alemania, informó que tanto la deficiencia de 25(OH)D como de 1,25(OH)D constituyeron un factor predictor independiente de ictus fatal con un Odds ratio 0,67 [IC95% 0,46 a 0,97; P=0.032] y 0.72 [IC95% 0,52 a 0,99; P=0.047], respectivamente.108 No se conocen exactamente los mecanismos por los cuales la hipovitaminosis D puede constituir un factor de riesgo, si bien su deficiencia se ha correlacionado inversamente con la proliferación del musculo liso vascular, efectos inflamatorios en el endotelio vascular109,110 y con el incremento del grosor intima media.111-113 A su vez, en estudios experimentales se observó que la vitamina D exalta los efectos antitrombóticos y neuroprotectores114, al mismo tiempo que atenúa el daño cortical isquémico en ratas.115 35 1.3. Clasificación del ictus isquémico Son múltiples los aspectos que implican las enfermedades vasculares cerebrales, por lo que determinan una compleja nomenclatura que está en función de la naturaleza de la lesión, su tamaño y forma, instauración, evolución, topografía, mecanismo de producción y etiología. A continuación se describen los diferentes tipos/clasificaciones de la ECV atendiendo a estos y otros aspectos. 1.3.1. Zona del encéfalo afectado 1.3.1.1. Focal: la isquemia afecta tan solo a una parte del encéfalo. 1.3.1.2. Global: la isquemia afecta a la totalidad del encéfalo. 1.3.2. Duración 1.3.2.1. Ataque isquémico transitorio (AIT): trastorno episódico y focal de la circulación encefálica o retiniana de comienzo habitualmente brusco que determina la aparición de alteraciones neurológicas en forma de signos o síntomas de breve duración (generalmente minutos), con recuperación completa en el curso de una hora o menos y sin evidencia de infarto en las pruebas de neuroimagen.116,117 1.3.2.2. Infarto cerebral: es el conjunto de manifestaciones clínicas, de imagen o patológicas, que aparecen como consecuencia de la alteración cuantitativa o cualitativa del aporte circulatorio a un territorio encefálico, determinando un déficit neurológico que habitualmente es mayor de 24 horas, expresión de una necrosis del tejido cerebral.117 1.3.3. Evolución 1.3.3.1 Estable: cuando el déficit neurológico inicial no se modifica en las horas o días siguientes117 (se consideran 24 horas para el territorio carotideo y 72 horas para el territorio vertebrobasilar). 36 1.3.3.2 Progresivo: cuando las manifestaciones clínicas iniciales evolucionan hacia el empeoramiento, bien por acentuación del déficit inicial o por la adicción de nuevos síntomas o signos. Puede definirse como el aumento de cuatro o más puntos en la escala NIHSS. 1.3.4. Características de imagen o patológicas 1.3.4.1 Infarto cerebral isquémico pálido o blanco: la zona lesionada presenta tan sólo necrosis tisular. 1.3.4.2 Infarto cerebral hemorrágico: la zona lesionada ó necrótica presenta además sangre extravasada. La transformación hemorrágica puede clasificarse en función de la imagen de la tomografía computarizada (TC) en: i. Infarto hemorrágico tipo I: pequeñas petequias en los márgenes de la zona del infarto. ii. Infarto hemorrágico tipo II: petequias más confluentes, dentro de la zona del infarto, sin efecto masa. iii. Hemorragia parenquimatosa tipo I: existencia de sangre en menos del 30% del área del infarto cerebral, con ligero efecto masa. iv. Hemorragia parenquimatosa tipo II: existencia de sangre en más del 30% del área del infarto con evidente efecto masa. 1.3.4.3. Infarto cerebral silente: es el infarto, habitualmente de tamaño mediano o pequeño, que cursó sin manifestaciones clínicas aparentes y se demuestra en la TC o en la resonancia magnética (RM). Supone un factor de riesgo de enfermedad vascular cerebral sintomática. 1.3.4.4. Leucoaraiosis: es el término utilizado para señalar las alteraciones de la sustancia blanca, de instauración habitualmente silente, correspondientes a zonas de isquemia, desmielinización o gliosis. En la TC se observa en forma de hipodensidad o baja 37 atenuación, mientras que en RM aparece en forma de hiperintensidad en las imágenes potenciadas en T2 y FLAIR. 1.3.5 Territorio vascular afectado 1.3.5.1 Infarto cerebral de origen arterial, ya sea anterior (carotideo) o posterior (vertebrobasilar). En función de la extensión en el territorio de una arteria determinada puede ser total (todo el territorio) o parcial, ya sea superficial (cortical) o profundo. 1.3.5.2 Infarto cerebral en territorio frontera: se produce en la zona de tejido situada entre dos territorios arteriales, como la cerebral anterior y la media (infarto frontera anterior), o la cerebral media y posterior (infarto frontera posterior), o entre el territorio superficial y profundo de una misma arteria, como la cerebral media (infarto frontera interno). 1.3.5.3 Infarto cerebral de origen venoso: es el infarto cuya lesión vascular causal es la oclusión de una vena o seno venoso. 1.3.6. Tamaño de la arteria del infarto 1.3.6.1 Infarto secundario a afectación de vaso grande, como la arteria carótida, cerebral anterior, media, posterior, arteria basilar o vertebral. 1.3.6.2 Infarto secundario a afectación de pequeño vaso, como las arterias lenticuloestriadas, talamoperforantes o paramedianas de tronco. 1.3.7. Tamaño del infarto 1.3.7.1 Pequeño: menos de 1 cm (diámetro). 1.3.7.2 Mediano: entre 1 y 3 cm. 1.3.7.3 Grande: más de 3 cm. 1.3.8. Mecanismo de producción 38 1.3.8.1. Aterotrombótico: es aquel secundario a una estenosis u oclusión de una arteria intracraneal o extracraneal producida por alteración ateromatosa primaria de la pared de la arteria. 1.3.8.2. Embólico: es aquel producido por una oclusión de una arteria por un émbolo originado en otro punto del sistema vascular (cardíaco, pulmonar, venoso por comunicación arteriovenosa). 1.3.8.3. Hemodinámico: es el producido en un territorio arterial cuyo segmento proximal presenta una estenosis u oclusión importante , dando lugar a la isquemia en el curso de un descenso de la presión de perfusión sanguínea (bajo gasto arterial o hipotensión arterial), o durante una inversión de la dirección del flujo sanguíneo por robo. 1.3.9. Clasificación clínica La clasificación descrita por Bramford en 1991, de la Oxforshire Community Stroke Project (OCPS)118, está basada en criterios exclusivamente clínicos. Los cuatro grupos en los que se clasifica el ictus isquémico muestran diferencias en su historia natural y en los mecanismos fisiopatológicos implicados: infarto cerebral del territorio total anterior, infarto cerebral del territorio parcial anterior, infarto lacunar e infarto del territorio posterior. 39 Tabla 6. Clasificación OCPS118 Infarto total de la circulación anterior o TACI (Total Anterior Circulation Infarction) Cuando el déficit neurológico cumple los tres siguientes criterios: 1. Disfunción cerebral superior (por ejemplo afasia, discalculia o alteracion visuespacial) 2. Déficit motor y/o sensitivo en al menos dos de las tres áreas: cara, brazo, pierna. 3. Hemianopsia homónima. Infarto parcial de la circulación anterior o PACI (Parcial Anterior Circulation Infarction) Cuando se cumple alguno de los siguientes criterios: 1. Disfunción cerebral superior o 2. Se cumplen 2 de los 3 criterios de TACI o 3. Déficit motor y/o sensitivo más restringido que el clasificado como LACI (por ejemplo déficit restringido a una sola extremidad o a cara y mano pero sin afectación de brazo). Infarto lacunar o LACI (Lacunar Infarction) Cuando no existe disfunción cerebral superior ni hemianospia y se cumple uno de los siguientes criterios: 1. Hemisíndrome motor puro que afecta al menos dos de cara, brazo y pierna. 2. Hemisíndrome sensitivo puro que afecta al menos dos de cara, brazo y pierna. 3. Hemisíndrome sensitivo-motor puro que afecta al menos dos de cara, brazo y pierna. 4. Hemiparesia-ataxia ipsilateral. Infarto de la circulación posterior o POCI (Posterior Circulation Infarction) Cuando se cumple alguno de los siguientes criterios: 1. Afectación ipsilateral de pares craneales con déficit sensitivo o motor contralateral. 2. Déficit motor y/o sensitivo bilateral. 3. Patología oculomotora. 4. Disfunción cerebelosa sin déficit de vías largas ipsilaterales (por ejemplo hemiparesia-ataxia). 5. Hemianopsia homónima aislada. ! Figura 7. Clasificación OCPS118 1.3.10. Clasificaciones etiopatogénicas Es importante conocer el mecanismo fisiopatogénico responsable de la enfermedad cerebrovascular para poder efectuar un adecuado tratamiento y una eficaz prevención secundaria. Para ello se han elaborado diferentes clasificaciones que estratifican el ictus isquémico según el mecanismo etiopatogénico desencadenante. Las más relevantes han sido llevadas a cabo por el National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke (NINCDS), que ha realizado tres, la última del año 1990119; la OMS; el DC-10; el Trial of Org 1072 in Acute Stroke (TOAST)120 (ver anexo); el 40 Laussane Stroke Registry (1997).121 En la mayoría de ellas se realiza una subdivisión del origen de los ictus isquémicos en cinco tipos: de origen aterotrombótico, de origen cardioembólico, enfermedad oclusiva de pequeño vaso, de origen poco frecuente y de origen indeterminado. Para especificar, de acuerdo a los criterios TOAST120, los ictus isquémicos se dividen en: 1) Infarto aterotrombótico: Presencia de estenosis igual o mayor al 50% del diámetro luminal u oclusión de una arteria extracraneal o intracraneal de gran calibre que supla la región clínicamente afectada, en ausencia de otra etiología. 2) Infarto cardioembólico: Presencia de fuente embolígena inequívoca (trombo o tumor intracardíaco, estenosis mitral reumática, prótesis aórtica o mitral, endocarditis, fibrilación auricular, enfermedad del nodo sinusal, aneurisma ventricular izquierdo, infarto agudo de miocardio de menos de 3 meses de evolución, o presencia de hipocinesia cardíaca global o discinesia) en ausencia de otra etiología. 3) Infarto lacunar: Infarto de menos de 15 mm de diámetro en el territorio de una arteria perforante cerebral, que suele ocasionar clínicamente un síndrome lacunar (síndrome motor, sensitivo, sensitivo-motor, hemiparesia ataxia, disartria-mano torpe), en ausencia de otra etiología. 4) Infarto de origen inhabitual: infarto de pequeño, mediano o gran tamaño, de localización cortical o subcortical, en territorio carotídeo o vertebrobasilar, habiendo descartado origen aterotrombótico, cardioembólico o lacunar. Suele estar producido por enfermedades sistémicas (conectivopatías, infecciones, neoplasias, síndrome mieloproliferativo, alteraciones metabólicas o de la coagulación) o por otras enfermedades como disección arterial, displasia fibromuscular, aneurisma sacular, malformaciones arteriovenosas, trombosis venosa cerebral, vasculitis, migraña, etc. 41 dentro de las cuales se ubican las polimerasas PARP (poly ADP-ribose polymerase), lo que produce el daño definitivo del nNDA y la muerte celular (figura 13).136, 137 Por su parte, existen otras proteínas proapoptóticas que son liberadas desde los poros mitocondriales que rigen los mecanismos de Apoptosis Caspasas-Independiente; estas son el factor AIF (apoptotic inducing factor), la endonucleasa G y la BNIP3 (Bcl- 2/adenovirus E1B 19 kDa-interacting protein).138 Se sabe que el factor AIF se transloca entre las 4 y 24 horas de iniciada la isquemia hacia el núcleo para fragmentar el nDNA e inducir la apoptosis independiente de las caspasas. La endonucleasa G y BNIP3 (un miembro proapoptótico de la familia Bcl-2) también translocan al nucleo junto al factor AIF, favoreciendo la apoptosis si bien no se conocen claramente los mecanismos (figura 13).138 Por último, el aumento del calcio intracelular mediado por los receptores NMDA es el principal responsable de la activación de la óxido nítrico sintetasa (NOS) y producción de óxido nítrico (NO) (figura 13). La toxicidad del NO depende de la acumulación de radicales libres (ver a continuación). Cit#C# Isquemia# Cerebral# Figura 13. La activación de los receptores AMPA produce la entrada de sodio dentro de la célula, lo cual arrastra agua, siendo responsable del edema intracelular. La activación de los receptores NMDA produce la entrada de calcio intracelular, lo que desencadena la cascada isquémica.130 48 1.4.1.2. Mecanismos apoptóticos/antiapoptóticos endógenos Existen una variedad de sistemas proteicos intracelulares que median efectos que favorecen o impiden el normal proceso de apoptosis o muerte celular genéticamente programada. El protooncogen B-cell lymphoma 2, o Bcl-2, es una familia de proteínas que regulan procesos de permeabilización mitocondrial y constituyen un punto clave en las vía intrínsecas de apoptosis celular.139 Los miembros antiapoptóticos de esta familia se reúnen en una subgrupo llamado subfamilia Bcl-2 compuesta por Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-w, MCL-1, BCL2A1 y BCL-B. Por su parte, los miembros proapoptóticos confluyen en dos subfamilias: Bax (incluye Bax, Bak y Bok) y BH3 (Bad, Bim, Bid, Bik, PUMA, NOXA).140 En estudios experimentales se demostró que las proteínas Bcl-2 y Bcl-xL se encuentran suprimidas en las primeras horas de la isquemia cerebral y que su sobreexpresión se asocia con un menor tamaño final del infarto cerebral.140 Las proteínas proapoptóticas (Bad, NOXA o PUMA), inactivan a las proteínas Bcl-2 y Bcl-xL al unirse por un proceso de heterodimerización, lo que favorece la apoptosis. Las células del tejido nervioso constan de algunos mecanismos para inactivar las proteínas proapoptóticas. Por ejemplo, las kinasas Akt, PKA (protein kinasa A) y ERK1/2 (extracellular signalregulated kinase 1/2) son enzimas que fosforilan e inactivan la proteína Bad, neutralizando sus efectos.137 Varios agentes como la eritropoyetina141, la leptina142 y transforming growth factor-1137,143 utilizan estos mecanismos para ejercer sus efectos neuroprotectores. NF-kB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) es un complejo proteico que controla la transcripción de DNA, compuesto por 5 dímeros: p50, RelA (o p65), RelB, c-Rel y p52. La activación del complejo NF-kB puede derivar hacia la apoptosis o la supervivencia neuronal dependiendo del tipo de célula y del momento de activación del complejo.144 El desbalance hacia la producción de dímeros que contienen el 49 péptido p50 (p50/RelA, p50/RelB) inducen la transcripción de genes proapoptóticos de la Bim y NOXA y contribuye a la injuria postiquémica145,146, mientras que los dímeros que contienen el péptido c-Rel promueven la transcripción de gen antiapoptótico Bcl-xL incrementando la resistencia neuronal a la isquemia.147 La activación de c-Rel es dependiente de su fosforilación por la fosfoinisitol 3-quinasa (enzima que es activa al unirse a Akt actuando en conjunto), MEK (MAP kinasa/ERK kinasa; que fosforila y activar a la ERK1/2) y PKC (Protein Kinasa C).148 Durante la isquemia cerebral, la leptina mostró ser un importante factor modulador de la actividad del complejo NF-kB favoreciendo la translocación nuclear de dímeros c-Rel (c-Rel/p50, c-Rel/RelA, c-Rel/RelB y c-Rel/p52) y trascripción del gen antiapoptótico Bcl-xL.149 Finalmente, la familia de proteínas inhibidoras de la apoptosis IAPs (inhibitors of apoptosis proteins) actúan inhibiendo las caspasas.150 En la fase aguda del ictus, existe una aumento marcado de la expresión de la proteína XIAP (X chromosome-linked IAP, o IAP3; proteína antipoptótica más potente del grupo) y su sobreexpresión en modelos experimentales redujo el daño cerebral isquémico por inhibición de la caspasa-3.151,152 En la figura 14 se resumen las vías de transducción que median la apoptosis. Figura 14. Mecanismos apoptóticos/antiapoptóticos endógenos153 50 1.4.1.3. Especies reactivas de oxígeno El aumento de calcio intracelular, la propia hipoxia tisular y la liberación el glutamato son los mecanismos responsables del daño mediado por las especies reactivas del oxígeno (ROS por reactive oxygen species). Durante la isquemia cerebral, hay una sobreproducción de ROS (anión superóxido [O2−], peróxido de hidrógeno [H2O2], hidroxilo [OH−], peroxinitrito [ONOO−]) moléculas muy pequeñas producidas por la mitocondria altamente reactivas debido a la presencia de una capa de electrones desapareados, que consumen rápidamente los antioxidantes naturales neutralizantes (superóxido dismutasa [SOD], glutatión peroxidasa, glutatión y catalasa), generando un daño directo sobre proteínas, lípidos y DNA, e indirecto al alterar la regulación genética normal.154 La SOD cobre-zinc tiene un efecto protector destacado en la injuria isquémica al impedir la liberación de citocromo c desde la mitocondria155,156 (ver luego). Este mecanismo parece ser muy importante en la injuria isquemia-reperfusión157, principalmente el ROS producido por la NADPH oxidasa.158 El influjo de calcio activa proteínas citoplasmáticas que mediante la NOS neuronal y el NO que a su vez incrementan la acumulación de ROS y particularmente de ONOO− que causa daño genético por alteración de la polimerasa reparadora PARP-1.159 1.4.1.4. Daño genético La propia lesión del acido desoxirribonucleico (DNA) por las endonucleasas o las especies reactivas de oxígeno inicia un complejo mecanismo autodestructivo más de lesión intracelular en el cual se implica una alteración de la expresión génica. 160 En respuesta al daño del DNA, el factor supresor de la transcripción tumoral p53 detiene el ciclo celular y promueve la expresión de proteínas proapoptóticas Bax, Bak, PUMA (p53- upregulated modulator of apoptosis) y NOXA, al mismo tiempo que suprime proteínas 51 antiapoptóticas (por ejemplo, los miembros de las familias antiapoptótica Bcl-2 y BclxL).136,161 1.4.1.5. Vías de apoptosis desencadenada por los receptores de superficie de TNF Estas vías de la apoptosis están mediados por receptores ubicados en la membrana plasmática neuronal. Uno de los más investigados corresponden a la superfamilia de receptores TNFR (tumor necrosis factor receptor), que incluyen los receptores Fas, TNFR-1 y p75, que empiezan a expresarse en las primeras 12 horas de la isquemia, alcanzando un pico entre las 24 y 48 horas.162,163 Al activarse el receptor Fas por la proteína extracelular FasL (Fas Ligand), se produce un reclutamiento de proteínas proapoptóticas FADD (Fas-Associated Death Domain) formando el complejo DISC (Death-Inducing Signaling Complex, o complejo Fas-FasL-FADD-procaspasa-8) que activa finalmente la caspasa-8, enzima que escinde la proteína Bid hacia la forma tBid para posteriormente activar los mecanismos mitocondriales previamente descriptos, o directamente activa la caspasa-3.163 1.4.2. La glia en la isquemia cerebral Los astrocitos desempeñan un papel fundamental en el ictus, tanto en la fisiopatogenia de la lesión cerebral por isquemia, tanto en el establecimiento de la lesión definitiva como en su reparación.164,165 Normalmente, los astrocitos se encargan de controlar la acción neurotransmisora del glutamato al recaptarlo mediante potentes transportadores de glutamato/aspartato (GLAST/GLT) que utilizan el gradiente de membrana de Na+. Una vez en el interior del astrocito, el glutamato es convertido en glutamina para una posterior síntesis de glutamato y GABA por las neuronas. Durante la isquemia cerebral, la insuficiencia energética produce la disfunción de la bomba de Na+-K+ ATPasa que induce la despolarización de la membrana con el 52 consiguiente influjo de Na+ y agua que produce un marcado edema astrocitario, primer cambio morfológico observado en el tejido de sostén.166 Dicho edema asociado a la disfunción de los transportadores GLT y GLAST, los radicales libres producidos, las altas concentraciones de Óxido Nítrico (NO) y la acidosis láctica marcada serán los factores causantes de la disminución de recaptación de glutamato con las consecuencias ya comentadas (figura15). Figura 15. Los mecanismos que se producen durante la isquemia cerebral son distintos en las neuronas que en la glia. En situaciones fisiológicas, el receptor del glutamato GLT-1, localizado en las membranas de la glia, es responsable de la recaptación del 90% del glutamato. Durante la isquemia cerebral se produce un bloqueo del receptor GLT-1 , lo que produce un aumento del glutamato extracelular. El glutamato en exceso activa los receptores AMPA de la glía, lo que provoca una entrada de sodio y agua. Este fenómeno es el responsable del desarrollo de edema astrocítico y la disminución en la recaptación del glutamato. La oligodendroglía sufre un proceso similar de despolarización y falla de bombas intercambiadoras de Na+-K+ y de Na++-Ca++, con la consiguiente acumulación de ambos iones en el interior de la célula y su posterior disfunción.128 La microglía también contribuye al daño isquémico mediante la producción de citocinas, NO y otros radicales libres.167 Las células gliales que sobreviven al episodio isquémico, sufren un proceso de hipertrofia y proliferación denominado gliosis reactiva, principalmente mediada por los astrocitos, que se relaciona con mecanismos de neuroprotección y neurorreparación. Estas células constituyen una de las fuentes más importantes de factores de crecimiento, fundamentalmente de factor de crecimiento neural (NGF), factor de crecimiento derivado 53 del cerebro (BDNF) y factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), que desempeñan un papel muy importante en la tolerancia isquémica.168 1.4.3. La inflamación y la microcirculación en la isquemia cerebral La isquemia y la reperfusión posterior inducen una respuesta inflamatoria iniciada en la microcirculación que contribuye a la destrucción celular. Las células endoteliales, principalmente, y las neuronas, astrocitos y microglía de la periferia de la zona isquémica se activan para iniciar una respuesta inflamatoria por medio de la liberación de citocinas.169 La interleucina 1β (IL-1 β) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-) inician la repuesta inflamatoria169, posteriormente mediada por la IL-6 e IL-8. Éstas citoquinas desempeñan un papel importante en el desarrollo de la reacción de fase aguda (incluyendo la aparición de fiebre y la síntesis la proteína C reactiva y el fibrinógeno170), y en la liberación de adhesinas (selectinas, miembros de la superfamilia de las inmunoglobulinas y las integrinas), que originan la agregación leucocitaria y posterior adherencia a elementos conjuntivos de la pared vascular y obstrucción de los mismos (fenómeno del no reflujo). La IL-6 activa a las selectinas y a la superfamilia de inmunoglobulinas, mientras que la IL-8 activa a las integrinas.171 Las selectinas (L, P y E) son glucoproteínas que contribuyen a la interacción inicial de los leucocitos y las células endoteliales en la periferia del infarto, siendo su acción transitoria y reversible. Las principales moléculas de la superfamilia de inmunoglobulinas son las moléculas de adhesión intracelular-1 (ICAM-1), las moléculas de adhesión vascular (VCAM-1) y las moléculas de adhesión plaquetoendotelial-1.171 Las integrinas también intervienen en la adhesión intracelular, así como en la interacción de estas células con elementos de la matriz extracelular, y su acción es mucho más tardía. La figura 16 resume estos conceptos. 54 Figura 16. La isquemia cerebral inicia una respuesta inflamatoria en la microcirculación. Las citocinas que inician la inflamación son la interleucina-1 beta y el factor de necrosis tumoral alfa. Estas citoquinas inducen una segunda respuesta inflamatoria más persistente, mediada por la interleucina-6 y la interleucina-8, que juegan un papel importante en el desarrollo de reactantes de fase aguda, como la fiebre, proteína C reactiva y el fibrinógeno. Posteriormente las moléculas miembros de la familia de las inmunoglobulinas (ICAM-1 y VCAM-1), originan la agregación de leucocitos y su adhesión al tejido conjuntivo de la pared vascular, lo que contribuye a la oclusión microvascular. A su vez, la IL6 y el TNF alfa son citocinas que pueden expresar metaloproteasas de matriz (MMP). Estas enzimas proteolíticas se encargan del remodelado de la matriz extracelular y que en conjunto pueden degradar todos sus constituyentes (figura 17). La MMP-2 y la MMP-9 se han implicado en la isquemia cerebral.172,173 El gen de la MMP-9 contiene una zona de unión para la proteína activadora-1 (AP-1) y para el factor nuclear κB (NF-κB), grupo de péptidos que se activan en una gran cantidad de estímulos inflamatorios.173 55 Figura 17. En la lesión tisular tras la isquemia intervienen algunas metaloproteasas de matriz empleadas por los leucocitos para migrar a través del endotelio. La desestructuración de la barrera hematoencefálica resultante induce un aumento de la permeabilidad vascular que favorece la formación de edema vasogénico. Los leucocitos acumulados y adheridos por acción de las citocinas en la isquemia cerebral, utilizarían la producción de MMP para migrar a través del endotelio, desestructurar la barrera hematoencefálica y contribuir a la producción de edema. El edema vasogénico es uno de los mecanismos que facilita la transformación hemorrágica del infarto.174 1.4.4. Protección vascular en la isquemia cerebral La protección vascular se define como el incremento en la función del endotelio con el objetivo de prevenir la proliferación de células musculares lisas, inflamación, trombosis y apoptosis. Después de un ictus, se inicia un daño en los vasos sanguíneos cerebrales que progresa a lo largo del tiempo. Dicha lesión vascular condiciona un incremento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, consecuente edema y transformación hemorrágica, lo que se relacionado con un peor pronóstico. Dicha cascada de eventos tiene tres etapas relativamente bien diferenciadas: una fase aguda (en las primeras horas), una fase subaguda (de horas a días) y una fase crónica (de días a meses) (tabla 7). 56 Tabla 7. Mecanismos y tratamiento del daño vascular en el ictus isquémico. En la fase aguda, los ROS cumplen un rol fundamental. Diferentes estudios han demostrado que neutralizando los radicales libres con enzimas como la superoxido dismutasa o la catalasa se previene la reactividad anormal del vaso y el incremento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica175, existiendo evidencia de que la reducción del estrés oxidativo durante la fase aguda del ictus condiciona un mejor pronóstico. En estudios experimentales, la administración de antioxidantes como ácido -lipoico y extracto de Ginkgo biloba indujo neuroprotección y redujo el volumen del infarto.176Un estudio reciente demostró que la aspirina además de su efecto antitrombótico, también produce neuroprotección debido a su efecto antioxidante en tejido cerebral sometido a hipoxia.177 El NO producido por la NOS endotelial (eNOS) actúa como neuroprotector en la isquemia cerebral.178,179 Los mecanismos implicados incluyen el mantenimiento del FSC por vasodilatación, la neovascularización y restauración de la neurogénesis. Uno de los mecanismos de activación de la eNOS es mediante su fosforilación por la Ser1177, enzima a través de la cual actúa la leptina en los efectos protectores mediados por NO.180,181 57 “desnutrición calórico-proteica”, si bien es frecuente que la DN se acompañe de otras deficiencias de micronutrientes (por ejemplo, vitaminas) y/o minerales. La DN puede presentarse por disminución del apetito y la ingesta (hiporexia/anorexia), por aumento de las pérdidas o por aumento de los requerimientos de los mismos por enfermedad (caquexia). Se caracteriza clínicamente por pérdida de peso y cambios en la composición corporal que incluye pérdida de la masa grasa, masa magra y aumento relativo del volumen líquido extracelular. 2.1.3. Riesgo Nutricional Severo Este concepto fue introducido para identificar a aquellos pacientes que tienen posibilidades de presentar un peor pronóstico ante una enfermedad o cirugía. Los individuos que se incluyen en esta denominación cumplen al menos uno de los siguientes criterios: pérdida de peso > 10-15% en los últimos 6 meses, índice de masa corporal (IMC) < 18,5 kg/m2, grado C en la escala de Valoración Global Subjetiva (VGS) o 3 o más puntos en la escala NRS, albúmina sérica < 3 g/dl sin evidencia de enfermedad hepática o renal. 2.1.4. Caquexia La caquexia se define como un síndrome multifactorial caracterizado por pérdida severa de peso, grasa y músculo asociado a un aumento del catabolismo proteico secundario a una enfermedad subyacente, entre las que destacan cáncer, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia renal crónica, insuficiencia cardíaca, cirrosis, artritis reumatoide y SIDA. En esta condición, el desbalance entre citokinas proinflamatorias (factor de necrosis tumoral-α [TNF-α], interleuquina-1 [IL-1], interleuquina-6 [IL-6], interferon-δ [IFN-δ]) y antiinflamatorias (IL-4, IL-12, IL-15) juega un rol fisiopatológico preponderante en el trastorno nutricional y permite su identificación. Por 64 ejemplo, al detectar aumento de proteína C reactiva (PCR) en la caquexia cardíaca por insuficiencia cardíaca avanzada. La caquexia es el resultado de una compleja interrelación entre la enfermedad subyacente y las alteraciones metabólicas asociadas a esta. En muchos casos, la coexistencia de una reducida disponibilidad de nutrientes secundaria a hiporexia/anorexia, presente en las enfermedades crónicas, aporta un mecanismo patogénico más al escenario inflamatorio. La pérdida de peso es una condición sine qua non de la caquexia y es debido a un detrimento de masa grasa y magra, y en casos avanzados puede ocurrir retención hídrica como consecuencia de hipoalbuminemia severa. La pérdida de masa muscular esquelética es la principal característica fenotípica de la caquexia, si bien no es específica de esta entidad. 2.1.5. Sarcopenia relacionada con la edad La sarcopenia es una condición caracterizada por pérdida de masa muscular y fuerza muscular. Esta entidad puede observarse en una variedad de situaciones clínicas como el envejecimiento, inanición, desnutrición calórico-proteica, inactividad física prolongada, caquexia y denervación. En particular, la sarcopenia relacionada con la edad tiene una fisiopatogenia compleja, siendo los factores influyentes más importantes para su desarrollo la ingesta insuficiente calórico-proteica, la hipovitaminosis D, la reducción de hormonas anabólicas relacionadas con la edad (tetosterona, estrógenos, hormona del crecimiento, factor de crecimiento simil-insulina) y el incremento de citoquinas proinflamatorias (TNF-α, IL-6). La identificación clínica se hace mediante la detección de una reducción de la masa muscular y una reducción en la velocidad de marcha. 65 Otro término habitualmente utilizado al referirse a los trastornos nutricionales, no reseñado en el consenso previo, es Starvation, que no tiene traducción directa al español pero hace referencia a la “ingesta de calorías inadecuada a sus necesidades”. Se produce por una deficiencia pura de ingesta proteico-energética que puede ser reciente (fasting) o de larga duración (desnutrición proteico-energética). En los países desarrollados esta condición es generalmente secundaria a una enfermedad y puede ser debida a un tracto intestinal no funcionante, a problemas de deglución o a anorexia. A pesar de los múltiples esfuerzos para definir las alteraciones del estado nutricional en general, aún no existen criterios universalmente aceptados para el diagnóstico de desnutrición, lo que en parte explique la amplia variación de los datos epidemiológicos reportados sobre esta condición. Quizás una de las definiciones de desnutrición más reconocidas sea la propuesta por el Dr. Marinos Elia del Instituto de Nutrición Humana de la Universidad de Southampton (Reino Unido), citada por el Grupo de Documentación de la Sociedad Española de Nutrición Parenteral y Enteral (SENPE), que la especifica como un “estado de nutrición en el que una deficiencia de energía, proteínas y otros nutrientes causa efectos adversos medibles en la composición y función de los tejidos/órganos y en el resultado clínico”.208 La SENPE recomienda utilizar las definiciones de desnutrición planteadas en el CIE-9-MC (Clasificación Internacional de Enfermedades - 9ª revisión - Modificación Clínica) para homogeneizar terminologías.208 Esta codificación diferencia las siguientes situaciones clínicas: 1. Desnutrición calórica (equivalente a Marasmo): desnutrición crónica provocada por falta o pérdida prolongada de energía y nutrientes. Se produce una disminución de peso importante, caracterizada por pérdida de tejido adiposo, en menor cuantía de masa muscular y sin alteración significativa de las proteínas viscerales ni edemas. Los parámetros 66 antropométricos se hallan alterados. Los valores de albúmina y de proteínas plasmáticas suelen ser normales o poco alterados. 2. Desnutrición proteica o predominantemente proteica (símil Kwashiorkor): desnutrición aguda por estrés que aparece cuando existe disminución del aporte proteico o aumento de los requerimientos en infecciones graves, politraumatismos y cirugía mayor. La pérdida es fundamentalmente proteica, principalmente visceral (el tejido adiposo está conservado). Los parámetros antropométricos pueden estar en los límites normales aunque las proteínas viscerales están bajas. 3. Desnutrición mixta: desnutrición que contiene las características de los dos cuadros anteriores, en el cual disminuye la masa magra, grasa y las proteínas viscerales. Aparece en pacientes con desnutrición crónica previa tipo marasmo (generalmente por enfermedad crónica) que presentan algún tipo de proceso agudo productor de estrés (cirugía, infecciones). Es la forma más frecuente en el medio hospitalario. Al margen de esas consideraciones terminológicas, debe reseñarse que la malnutrición es un concepto globalizador. Incluye todas las alteraciones del estado nutricional que resultan de una ingesta de nutrientes deficiente, del metabolismo alterado de los nutrientes y del incremento de la ingesta de nutrientes. Es importante diferenciar entre la malnutrición causada por desnutrición (inanición no complicada), malnutrición por sobrenutrición (obesidad) y la malnutrición relacionada con la enfermedad (caquexia). 67 2.2. Epidemiología de la desnutrición 2.2.1. Desnutrición en países desarrollados En países desarrollados, la desnutrición en los adultos y ancianos es secundaria a trastornos en la alimentación o a la presencia de enfermedades. Su existencia constituye un problema sanitario de elevada prevalencia, morbimortalidad y costos sanitarios.15 La prevalencia de desnutrición depende de la población estudiada (diversos países, grupos etarios, ambulatoria sana o con enfermedades crónicas, hospitalizados en servicios médicos o quirúrgicos, etc.) y de las herramientas utilizadas para su determinación (métodos de cribado, datos antropométricos, analíticos, etc.).16,17,20,209,210 Estos factores tan influyentes al momento de definir el estado nutricional hacen que los rangos de prevalencia de desnutrición sean muy amplios y dificulta conocer datos reales. Los estudios más importantes al respecto están realizados en pacientes hospitalizados. Norman y colaboradores revisaron 20 estudios realizados en distintos países de América y Europa, incluyendo más de 20.000 pacientes hospitalizados en servicios médicos y quirúrgicos desde 1.990 hasta 2.008, y detectaron una prevalencia que variaba entre 7% y 50%, con un promedio general de 41,7%, siendo particularmente para los países europeos y Estados Unidos del 31%.20 Un metanálisis reciente que incluyó más de 30.000 pacientes ancianos de países occidentales predominantemente desarrollados, rastreados por una misma herramienta diagnóstica, el Mini Nutritional Assessment (MNA), mostró una prevalencia media de pacientes clasificados como “desnutridos” de 2% en individuos que viven en la comunidad (rango 0-8%), 9% en aquellos que acuden a centros de día o residencias (rango 0-30%), 21% en ancianos institucionalizados en centros sociosanitarios (rango 5-71%) y 23% en pacientes hospitalizados (rango 1-74%). Así mismo, la cifras de prevalencia media de los clasificados como “individuos en riesgo de desnutrición” por este método fueron 68 naturalmente mayores: 24% (rango 8-76%), 45% (rango 8-65%), 46% (rango 8-63%) y 51% (rango 27-70%), para cada grupo respectivamente16 (figura 18). 21%# 23%# 24%# 45%# 46%# 51%# 60%# 46%# 9%# 2%# 33%# 26%# Malnutrición 26% Malnutrición 54% Malnutrición 67% Malnutrición 74% Figura 18. Prevalencia de malnutrición en ámbitos de la salud16 2.2.2. Desnutrición en España Siguiendo la regla general, la prevalencia de desnutrición en adultos españoles depende de la población estudiada, sea en el ámbito de la atención primaria u hospitalizada. En el primer escenario, los estudios más importantes están realizados con ancianos, población predispuesta a sufrir trastornos del estado nutricional por factores fisiológicos, sociales, existencia de enfermedades crónicas, uso de múltiples fármacos y disminución de la movilidad (estudio Euronut-Seneca).16 Mediante la herramienta Mini Nutritional Assesment, el estudio transversal del Grupo Español de Investigación en Gerodontología detectó un prevalencia de ancianos “desnutridos” (MNA<17) que vivían en su domicilio e institucionalizados, del 3,3% y 7,7% respectivamente. La desnutrición es más común en mujeres en la mayoría de las comunidades encuestadas, excepto en Galicia y Andalucía (figura 19). El porcentaje de pacientes clasificados como “en riesgo de desnutrición” (MNA<24) por este método fue mayor: 30% para los que vivían en la comunidad y 42% para los institucionalizados.211 69 0 """""""""""""""""""2 """""""""""""""""""4 """"""""""""""""""""6 """""""""""""""""""8 """""""""""""""""1 0 " """""""""""""""""""""P o r c e n t a j e "d e "D e s n u t r i c i ó n "( M N A "< "1 7 ) " Galicia& & Valencia& & Navarra& & Madrid& & Cataluña& & Antalucía&& Mujeres" Hombres" Figura 19. Distribución de los sujetos de la comunidad con mal estado nutricional según comunidad autónoma y sexo211 En la esfera hospitalaria, la prevalencia es aún mayor. Los primeros estudios en España fueron llevados a cabo en ámbitos restringidos y arrojaron cifras de desnutrición que variaban entre el 30% y 50%, aumentando a medida que se prolongaba la estancia hospitalaria.17,212-214 Recientemente, el estudio PREDyCES (PREvalencia de la Desnutrición hospitalaria y Costes asociados en España) elaborado por la SENPE que incluyó 1.597 pacientes de 31 centros hospitalarios, suministró información que permiten tener una idea más real de la extensión del problema. En este estudio se detectó que el 23% de los pacientes ingresados se encontraban “en riesgo de desnutrición” (determinado por el test de cribado NRS 2002) y que los mayores de 70 años presentaron significativamente más riesgo nutricional que el resto. Cabe resaltar que la prevalencia de desnutrición en ancianos mayores de 85 años alcanzó el 47%.215 En los pacientes hospitalizados varios factores se combinan para que la prevalencia de desnutrición sea más elevada que en cualquier otro ámbito. La reducción de la ingesta por la propia enfermedad (hiporexia/anorexia, falta de autonomía para comer, problemas masticatorios y deglutorios), el aumento del estrés metabólico por la 70 misma o por existir pérdidas de nutrientes en determinadas patologías (sobre todo digestivas), son los principales factores que favorecen su desarrollo. A su vez, es común que la realización de procedimientos diagnósticos y terapéuticos interfiera en la nutrición adecuada, y que a los pacientes no les guste la comida que se les ofrece en el centro hospitalario. 2.3. Consecuencias de la desnutrición Los efectos que produce la presencia de desnutrición han sido descritos principalmente en pacientes hospitalizados (tabla 9). En términos generales, su presencia se relaciona con mayores tasas de dependencia y deterioro funcional (por debilidad muscular, caídas, etc.)22,23, desarrollo de intercurrencias médicas (216-219, prolongación de la estancia hospitalaria217,220,221, reingresos222, mortalidad18,19,223,224, y aumento de los costos hospitalarios26. Tabla 9. Consecuencias generales de la Malnutrición La desnutrición afecta la convalecencia en patologías médicas, cirugía y trauma. En una revisión reciente20, se señaló que en ambientes quirúrgicos, el grado de desnutrición se correlaciona con el riesgo de desarrollar complicaciones infecciosas (neumonía, infecciones urinarias) y no infecciosas (falla renal aguda, desarrollo de úlceras por presión, insuficiencia respiratoria asociado al detrimento da la función de músculos respiratorios, mayor estancia en UCI, dificultad con la desvinculación de ventilación mecánica). Se he demostrado que en pacientes mal nutridos existe una alteración de las fases de la inflamación, lo que retrasa la adecuada cicatrización de heridas, hecho confirmado 71 histológicamente al evidenciarse una lenta proliferación de fibroblastos, un retraso en la síntesis de colágeno y en el desarrollo de angiogénesis.225 En pacientes con condiciones agudas, como fractura de cadera o ictus, la detección de un EN deteriorado se asocia con un mayor tiempo de recuperación funcional posterior y con un incremento de infecciones y úlceras por presión.29,40,226 En líneas generales, la estancia media hospitalaria está incrementada entre un 40 y 70% en pacientes desnutridos20, si bien estas cifras varían según la gravedad del deterioro nutricional. En un estudio, los pacientes subclasificados como “severamente desnutridos” por la herramienta NRI, acrónimo del inglés Nutritional Risk Index (Índice de Riesgo Nutricional) presentaron una estancia hospitalaria cinco veces mayor que los pacientes bien nutridos.227 Una vasta evidencia disponible soporta el concepto que asocia a la desnutrición con un aumento de la mortalidad, tanto en enfermedades crónicas (insuficiencia cardíaca avanzada228, alcoholismo y cirrosis229, insuficiencia renal crónica terminal230, cáncer231, enfermedad pulmonar obstructiva crónica232), como agudas (ictus29, fractura de cadera233, cirugía torácica234, y trasplante renal y hepático235). La elevada prevalencia, las serias consecuencias en términos de morbilidad, mortalidad y costos, junto a la posibilidad de instaurar un tratamiento precoz dirigido a su corrección, plantea la necesidad imperiosa de detectar rápidamente a los pacientes desnutridos y a aquellos que se encuentran en situación de riesgo de presentarla. 2.4. Evaluación del Estado Nutricional Si bien no se dispone de un único marcador o indicador que identifique y cuantifique el estado nutricional, puede hacerse un diagnóstico con bastante precisión a partir de la interpretación combinada de diversos elementos236,237: medidas 72 antropométricas de la cual se disponen tablas adaptadas a la población española (incluso anciana); parámetros bioquímicos; pruebas inmunológicas; y, una adecuada historia clínica y dietética para conocer factores de riesgo y hábitos alimenticios del paciente, cuantificar la ingesta de los distintos nutrientes e identificar posibles desequilibrios nutricionales. En los últimos 25 años, varios autores y sociedades han intentado sintetizar y agrupar esta información dando origen a los Cuestionarios Estructurados de Valoración del Riesgo Nutricional, más conocidos Métodos de Cribado. Estos constituyen el primer eslabón en la aproximación al estado nutricional y han sido diseñados para incluir al paciente en “grupos de riesgo nutricional” con el objetivo de planificar una conducta médica posterior: reevaluación periódica, realizar un proceso de valoración nutricional y/o iniciar un soporte nutricional específico. Actualmente existen varias herramientas disponibles, la mayoría válidas, fiables, reproducibles y sin costo alguno. En pocos minutos, permiten estratificar a los pacientes de diversos escenarios clínicos según el estado nutricional.238-240 El segundo eslabón en la determinación del estado nutricional es la Valoración Nutricional, instancia a cargo del especialista en nutrición o profesional entrenado para ello, que consiste en la evaluación exhaustiva de la situación nutricional del paciente a través de la historia clínica y exploración física a la cual se le agregan aspectos específicos como ser la valoración de la ingesta dietética, la medición de parámetros antropométricos y la determinación de parámetros bioquímicos comúnmente afectados por los cambios del estado nutricional 208,240,241 En este apartado se describe los cuestionarios de rastreo más utilizados, con sus ventajas y limitaciones, y posteriormente se resumen los aspectos clave de la valoración nutricional para comprender el abordaje global del estado nutricional. La tabla 10 enumera las herramientas disponibles para la evaluación del EN. 73 El objetivo del cribado nutricional es predecir la evolución de los individuos en función de unos parámetros nutricionales. En el año 2.003 la ESPEN sugirió utilizar como métodos de cribado, el MUST en población ambulatoria, el NRS 2002 en pacientes hospitalizados y el MNA en ancianos de todos los ámbitos.242 El reciente Consenso Multidisciplinar sobre Abordaje de la Desnutrición Hospitalaria de la SENPE publicado en el año 2.011, propuso el mismo método de cribado para los adultos ambulatorios (es decir, el MUST), y aconseja la versión corta del MNA (MNA-SF) para los ancianos ambulatorios. Debido a la validez que demostraron el MNA y el MUST en los ambientes hospitalarios y en residencias geriátricas, deja a libre elección el método a utilizar para el cribado de desnutrición en estos contextos264,aunque cita puntualmente que si no se hace ningún método de cribado, al menos se investigue sobre el IMC, cambios involuntarios de peso en los últimos 3-6 meses y modificaciones en la ingesta habitual el último mes (es decir, los tres parámetros iniciales del MUST), para iniciar una valoración nutricional más completa.264 En cuanto a la conducta médica posterior, tanto la sociedad europea como la americana sugieren que los pacientes clasificados como portadores de un “estado nutricional normal” o “adecuado” por cualquiera de estos métodos de cribado, deberían ser reevaluados a los 6 meses; aquellos considerados “en riesgo de desnutrición” deberían recibir una valoración nutricional exhaustiva; y, por último, en aquellos clasificados como en “estado de desnutrición” convendría iniciar un soporte nutricional específico junto a la valoración nutricional.240 2.4.2. Valoración Nutricional La Valoración Nutricional (VN) es una aproximación exhaustiva e íntegra de la situación nutricional de un paciente a través de la historia clínica general, que incluye la valoración 80 de la ingesta dietética, la exploración física global, que contiene la medición de parámetros antropométricos, y la determinación de parámetros analíticos comúnmente afectados por los cambios del estado nutricional.241,264 Se comentan brevemente los aspectos relevantes de la VN. 2.4.2.1. Evaluación de la Ingesta Dietética La importancia de la evaluación dietética es crucial porque la ingesta inadecuada es el primer estadio de la depleción nutricional, al que le seguirán indefectiblemente si esto no se corrige, las alteraciones bioquímicas y por último las manifestaciones clínicas. El objetivo de este punto de la valoración nutricional consiste en determinar la cantidad y calidad de los alimentos que el individuo ingiere, y si esto es adecuado para sus necesidades. Esto se realiza a través de las encuestas o entrevistas dietéticas.264,265 Resumidamente, existen varias encuestas prospectivas, como el llamado Régimen dietético (por peso real o estimado, con o sin análisis bioquímico, mixtos), y retrospectivas, ente los que destacan el Recordatorio dietético de 24 horas o 3 días (básico), Historia dietética (información cuali y cuantitativa de un período más prolongado), y Frecuencia de consumo de alimentos (información cualitativa exhaustiva). Las entrevistas prospectivas son más exactas aunque son más tediosas, requieren de mucho tiempo y es crucial la activa colaboración por parte del individuo. Estos inconvenientes hacen que los métodos retrospectivos sean los más utilizados, siendo la dependencia de la memoria del paciente el principal inconveniente (importante en ancianos u hospitalizados). De los métodos retrospectivos, el “Recordatorio de 24 horas” es la herramienta de elección por su aplicabilidad, fácil confección y bajo sesgo de entrevistador y entrevistado (tabla 11). Este consiste en solicitar al individuo que recuerde el alimento consumido el día previo siguiendo un listado bien estructurado y orden diario por comidas. 81 Tabla 11. Estructura del Recordatorio de 24 horas. RECORDATORIO DE 24 H ORAS Trate de recordar todos los alimentos y bebidas que consumió ayer. Antes anotaremos algunos datos que permitirán estimar sus ingestas recomendadas. •Fecha correspondiente al día de recuerdo: •Nombre: •Edad: •Sexo: •Peso (kg): •Talla (m): •Actividad física (baja, moderada, alta): •La comida anterior, ¿ha sido diferente por algún motivo? SÍ NO •SÍ, indique por qué: •Indique si consume suplementos (tipo y cantidad) RECUERDO DE 24 HORAS DESAYUNO HORA : LUGAR : Alimentos (calidad y cantidad): Azúcar: COMIDA HORA : LUGAR : Menús y proceso culinario MERIENDA HORA : LUGAR : Menús y proceso culinario CENA HORA : LUGAR : Menús y proceso culinario ENTRE HORAS HORA : LUGAR : Menús y proceso culinario Alimentos (calidad y cantidad): Bebidas: Pan: Aceite (tipo): Alimentos (calidad y cantidad): Bebidas: Pan: Aceite (tipo): Alimentos (calidad y cantidad): Alimentos (calidad y cantidad): 2.4.2.2. Evaluación Antropométrica A través de las medidas antropométricas puede estimarse indirectamente las reservas de grasas y proteínas somáticas (masa magra). Estas medidas son: 2.4.2.2.1. Peso: es una medida sencilla que solo requiere una báscula, aunque no siempre es fácil su obtención (ej. encamados). Si bien la información del peso como valor aislado es útil al comparase con los percentiles de la población de referencia (tabla 12), su variaciones son un índice más útil en la determinación del EN. Una pérdida de peso involuntaria superior al 5% en 1 mes, al 7,5% a 3 meses y al 10% en los últimos 6 meses se asocia a un aumento del riesgo de 82 complicaciones por desnutrición, y este riesgo aumenta al incrementarse la pérdida en relación con el tiempo.266 Tabla 12. Percentiles del peso en la población y clasificación del estado nutricional por el peso267 Varones 65-69 70-74 75-79 80-84 ≥85 Percentiles (kg) 5 10 25 50 75 90 95 55 57 50 52 48,5 60 60 54 56,5 52 64 64 60,5 62 54 70 71,5 67,25 66 64,25 78 77,5 73 71,5 67,5 85,5 83,75 82,5 78,5 73,5 90 90 90,5 82 75,5 Mujeres 65-69 70-74 75-79 80-84 ≥85 49,5 45,5 43,5 40,5 41,5 52 47 49 43,5 42 57,5 54 54 51 47 66,5 60 62 56,25 51,25 72,5 66,5 67,5 61,5 59 79 74,5 72 68 67,5 85,5 78 75,5 70 73,5 Grupo de edad Percentil Estado nutricional < 5 Malnutrición grave 5-10 Malnutrición moderada 10-15 Malnutrición leve 15-85 Normal > 85 Sobrepeso/Obesidad 2.4.2.2.2. Talla: medida sencilla y útil en combinación con el peso para calcular el Índice de Masa Corporal (ver más adelante). En ancianos y pacientes encamados, y basándose en la premisa de que los huesos largos mantienen su longitud en la madurez, la talla puede estimarse de forma bastante precisa a partir de la longitud talón-rodilla268, longitud cubital253, o de la distancia rodillamaleolar269 (tabla 13). 83 Tabla 13. Fórmulas para el cálculo de la talla 2.4.2.2.3. Índice de Masa Corporal (IMC): es una medida de asociación entre el peso y la talla del sujeto. Constituye un indicador de adiposidad corporal y su principal utilidad se centró en la clasificación de la obesidad. En la esfera del deterioro nutricional no existe un criterio uniforme para delimitar normopeso y peso insuficiente (tabla 14). Para adultos, tanto la Organización Mundial de la Salud (OMS) como la Sociedad Española para el Estudio de la Obesidad (SEEDO), definen como “peso insuficiente” a aquellos valores de IMC <18,5 Kg/m2. Sin embargo para los ancianos, la SENPE y la Sociedad Española de Geriatría y Gerontología (SEGG) definen en base a los estudios disponibles en esta población, como “peso insuficiente” a valores entre 22 y 18,5 Kg/m2 y “DN leve”, “DN moderada” y “DN severa” cuando el IMC se encuentran entre 17-18,4 Kg/m2, 16-16,9 Kg/m2 y <16 Kg/m2, respectivamente. Cuando no pueden obtenerse el peso y/o la talla, el IMC se puede calcular a partir de la circunferencia braquial media (CBM)253: en adultos, una CBM menor de 23,5 cm, se correlaciona con un IMC menor de 20 Kg/m2 (“peso insuficiente”). 84 Tabla 13. Valoración nutricional mediante el índice de Masa Corporal para adultos según la OMS y SEEDO, y para ancianos según SENPE y SEGG267. Valoración nutricional OMS 9 SEEDO 10 Ancianos Desnutrición severa < 16 kg/m 2 Desnutrición moderada 16-16,9 kg/m 2 Desnutrición leve 17-18,4 kg/m 2 Peso insuficiente < 18,5 kg/m 2 < 18,5 kg/m 2 18,5-22 kg/m 2 Normopeso 18,5-24,9 kg/m 2 18,5-21,9 kg/m 2 22 -29,9 kg/m 2 Riesgo de sobrepeso 22-24,9 kg/m 2 Sobrepeso 25-29,9 kg/m 2 25-26,9 kg/m 2 27-29,9 kg/m 2 Sobrepeso grado II (preobesidad) 27-29,9 kg/m 2 Obesidad grado I 30-34,9 kg/m 2 30-34,9 kg/m 2 30-34,9 kg/m 2 Obesidad grado II 35-39,9 kg/m 2 35-39,9 kg/m 2 35-39,9 kg/m 2 Obesidad grado III ≥ 40 kg/m 2 40-49,9 kg/m 2 40-40,9 kg/m 2 Obesidad grado IV (extrema) ≥ 50 kg/m 2 ≥ 50 kg/m 2 Valoración nutricional OMS SEEDO Ancianos 2.4.2.2.4. Espesor de los Pliegues Cutáneos (EPC): la determinación y la suma de los espesores de los pliegues cutáneos tricipital (PCT), bicipital (PCB), suprailíaco (PCS) y subescapular (PCE) mediante un lipocaliper o plicómetro, permite evaluar la distribución de la grasa corporal (figura 20) y clasificar a los sujetos en función de los percentiles de referencia (tabla 14). A partir de los pliegues cutáneos puede calcularse el porcentaje de grasa corporal total (fórmulas de Durin y Rahaman, y de Siri).270 Figura 20. Pliegues tricipital, suprailíaco y subescapular determinados por el plicómetro 85 Tabla 14. Percentiles de pliegue tricipital267 Varones 65-69 70-74 75-79 80-84 ≥85 Percentiles (mm) 5 10 25 50 75 90 95 7,5 7 6 7 5 8 7,5 7 8 6 9,5 9,5 9 9,5 8,5 11,5 12 11,5 12,5 10,75 14 14 14 14,5 13 17,25 16,5 17 17 16,5 18,5 19 20,5 18,5 18 Mujeres 65-69 70-74 75-79 80-84 ≥85 14 11,5 13 10 10 16 14 14 12 10,5 18,5 16,5 16 14,5 13,25 21 19,5 19 18 16,25 23 23 22 21 18 25,5 26,5 23,5 23 23,5 26,5 26,5 25 24 24,5 Grupo de edad 2.4.2.2.5. Circunferencia o perímetros de miembros: la medición del circunferencia braquial media (CBM) con una cinta métrica flexible e inextensible puede dar una aproximación al estado nutricional del paciente al compararse con los percentiles de referencia. A su vez, junto al PCT permite calcular el perímetro muscular braquial (ecuación de Jelliffe) y mediante fórmulas posteriores, determinar las áreas muscular (CAMA) y grasa (MAFA) del brazo, determinaciones que permiten comprobar mejor la masa magra y grasa que los valorados por el PCT y CBM aisladamente.271 La circunferencia de la pantorrilla (CP) es una medida antropométrica directa, que también guarda relación con la masa libre de grasa. Un estudio realizado con población anciana española demostró que existe un grado de asociación directa entre la CP cuando el valor era menor de 31 cm. y el riesgo de desarrollar desnutrición.272 86 Tabla 15. Percentiles de la circunferencia braquial media267 Varones 65-69 70-74 75-79 80-84 ≥85 Percentiles (cm) 5 10 25 50 75 90 95 22,54 22,7 21,23 20,70 20,23 23,91 23,53 22,7 22,88 20,93 24,94 25,23 24,41 23,94 22,38 26,54 26,45 25,74 25,28 23,62 28,85 28,32 27,86 27,07 25,33 30,66 29,51 30 28,13 26,75 32 31 31 28,5 27 Mujeres 65-69 70-74 75-79 80-84 ≥85 20,80 19,97 19,29 18,47 18,95 21,4 21,17 20,34 19,03 18,91 23,25 22,66 22,46 20,94 20,12 25,45 24,4 24,5 23,51 21,73 27,87 26,24 26,5 25,12 23,96 30,34 29,05 29,24 26,5 25,31 31,98 31,07 20 27,59 Grupo de edad 2.4.2.3. Evaluación de Parámetros Bioquímicos Existen varios parámetros analíticos que se han utilizado históricamente como marcadores nutricionales, si bien la mayoría pueden verse afectados por factores no nutritivos limitando su utilidad para una valoración precisa. A continuación se comentan la utilidad y limitaciones de los parámetros bioquímicos disponibles. 2.4.2.3.1. Proteínas viscerales La concentración plasmática de proteínas sintetizadas por el hígado se utilizan como medida indirecta de la masa proteica corporal. Si bien pueden dar cuenta del EN del paciente, sobre todo el clínicamente estable, es decir sin intercurrencias al momento de su determinación, sus variaciones pueden corresponder a otras causas como la masa funcional hepática, índice de utilización metabólica, excreción urinaria, distribución intra y extravascular, y grado de hidratación.273 En términos generales de VN, las proteínas con vida media prolongada son más útiles para evaluar cambios crónicos en el estado nutricional, mientras que aquellas de vida media corta son más rentables en un marco agudo y subagudo del deterioro nutricional.274 Las proteínas viscerales más utilizadas son: 2.4.2.3.1.1. Albúmina: es una proteína de vida media larga (18 días), con una amplia reserva corporal y su valor plasmático refleja el resultado neto entre la 87 síntesis hepática (12-15 g/día), la distribución plasmática y las pérdidas.275 Múltiples situaciones clínicas, más allá de las variaciones del EN pueden afectar sus concentraciones plasmáticas limitando su utilidad en este escenario. A pesar de ello, la albuminemia es un marcador biquímico que predice mortalidad hospitalaria y en la población general, tiempo de estancias y reingresos hospitalarios.276-278 Enfermedades crónicas que afectan su síntesis (hepatitis crónica, congestión hepática por insuficiencia cardíaca) y que aumentan su pérdida (síndrome nefrótico y enteropatía perdedora de proteínas) pueden afectar su concentración.273 2.4.2.3.1.2. Transferrina: la transferrina es la proteína transportadora de hierro sérico. Al tener una vida media de 8 días y un pool plasmático mucho menor que la albúmina, refleja mejor los cambios agudos del estado nutricional en pacientes estables. Determinaciones menores de 175 mg/dl sugieren desnutrición y por debajo de 100 mg/dl, desnutrición severa. Su síntesis hepática está inversamente regulada por los depósitos de hierro corporal. En condiciones como infecciones, síndrome nefrótico y hepatitis sus valores se ven reducidos.273,279 2.4.2.3.1.3. Prealbúmina: también llamada transtiretina, es la proteína transportadora de tiroxina. Al tener una vida media corta, entre 1 y 3 días, y una reserva corporal escasa, la prealbúmina disminuye más rápidamente que a la albúmina y transferrina ante la depleción proteica y retorna rápidamente a valores normales tras el aporte proteico. Por estas características, es considerada un buen marcador de cambios rápidos en el estado nutricional280, y en el monitoreo de la respuesta a la terapia nutricional.273,274 Su valor puede verse afectado negativamente en pacientes con enfermedad hepática terminal, inflamación (sepsis, quemados), estrés y deficiencia de hierro.274 88 2.4.2.3.1.4. Proteína ligada al retinol (o transtiretina): es la proteína transportadora de vitamina A. Debido a sus 12 horas de vida media se considera un marcador sensible de cambios agudos del estado nutricional.265,273 Sus niveles se afectan sensiblemente por las mismas situaciones que la prealbúmina y, al ser filtrada y metabolizada por el riñón, aumenta su concentración en la insuficiencia renal. No suele utilizarse en la clínica cotidiana.279 Los niveles plasmáticos de proteínas viscerales sufren amplias variaciones ante las situaciones clínicas de estrés agudo sin estar ello relacionado con el estado nutricional.281 En respuesta al estrés agudo, las citoquinas liberadas en la respuesta inflamatoria, principalmente IL-2, IL-6 y TNF-α, incrementan la síntesis de reactantes de fase aguda como la Proteína C Reactiva (PCR), fibrinógeno, etc, y suprimen la producción de proteínas viscerales, también denominadas “reactantes de fase aguda negativos”. A su vez, las citoquinas son responsables también de aumentar la permeabilidad capilar resultando en una redistribución de las proteínas hepáticas desde el espacio intravascular al extravascular. El resultado final de la respuesta inflamatoria es un descenso marcado de la albúmina, prealbúmina y transferrina sin estar relacionado con el estado nutricional.273 Por lo tanto, en pacientes con una condición aguda, la determinación sérica de proteínas viscerales no es un parámetro fiable del estado nutricional.273,281 2.4.2.3.2. Proteínas somáticas: creatinina urinaria La creatinina es el producto de degradación de la creatina muscular y su ritmo de producción diario es constante en presencia de una función renal normal e hidratación adecuada. Su excreción en orina de 24 horas, en relación a la talla (índice creatinina/talla), se ha utilizado como herramienta para determinar la masa magra o muscular al existir tablas preestablecidas según sexo y talla para comparar.282 Valores menores de 80% son considerados como indicadores de depleción proteica, 89 Tabla 16. Estudios que evaluaron la prevalencia de desnutrición en pacientes con ictus A Autor/Año/País/ Tipo de Estudio Criterios utilizados para la detección de Malnutrición Momento de la evaluación nutricional Prevalencia de Desnutrición Validación del método Axelsson et al. 1988; Suecia Prospectivo observacional 2 parámetros por debajo del límite de referencia: A lbúmina (g/L): < 38; Prealbúmina (g/L): 0,18; Transferrina (g/L): 1,7; Pérdida de peso: <80% del peso habitual; EPT:4 niveles s/edad; CBM: 4 niveles s/edad. Primeros 4 días (100 pacientes). Alta hospitalaria (78 pacientes) 4º día: 16% Alta: 22% NO DePippo et al. 1994; EEUU Controlado Randomizado 1 parámetro anormal: Albúmina (mg/dl): < 2,5; Cetonuria sostenida (> 2 semanas) sin glucosuria Admisión a RHA hasta el alta (promedio 4,6 semanas post-ictus). 6,1% NO Unosson et al. 1994; Suecia Prospectivo observacional 3 parámetros por debajo del límite de referencia: Albúmina (g/L): < 36; Prealbúmina (g/L): 0,20; Peso: <80% del peso estiamado; EPT <6 mm en H, y <12 mm M; CBM: 4 niveles s/edad y sexo; Test cutáneo de hipersensibilidad con induración < 10 mm. Primeros 2 días (50 pacientes). 8% NO Finestone et al. 1995; Canadá Prospectivo observacional 3 parámetros por debajo del límite de referencia: Albúmina (g/L): < 35; Transferrina (g/L): 2; Linfocitos totales < 1.800/mm3; Peso: <90% del peso estimado, < 95% del peso habitual, o IMC <20; Pliegue Cutáneo: suma de 4 pliegues< percentilo 5 de ref.; CBM: < percentilo 5 de ref.. Al momento de la admisión a RHA (entre 14 y 60 días postictus) Seguimiento luego del alta de RHA (2-4 meses) 2-3 sem: 49% (n=49) 4 sem: 34% (n=32) 8 sem: 22% (n=9) 2-4 meses: 19 (n=42) NO Davalos et al. 1996; España Prospectivo observacional 1 parámetro por debajo del límite de referencia: Albúmina (g/L): < 35; EPT:< percentilo 10 de ref.; CBM: < percentilo 10 de ref. Determinación de los 3 parámetros los días 1, 7 y 14. Día 1: 16,3% (n=104) Día 7: 26,4% (n=91) Día 14: 35% (n=43) . NO Choi-Kwon et al. 1998; Corea del Sur Corte trasversal 1 parámetro bioquímico y más de 2 medidas antropométricas por debajo del límite de referencia: Albúmina < 35 g/L; Hemoglobina <12 g/dL;Linfocitos Totales < 1500/mm3 . Masa Magra, EPC abdominal, EPC subcapsular, EPC tricipital: < 80% del valor de referencia; IMC <20 Kg/m2. Primeros 7 días de ingreso: 67 Ictus isquémico. 21 Ictus hemorrágico 25% (n=67) 62% (n= 21) NO Aquilani et al. 1999; Italia Cohorte prospectiva 1) Pérdida de peso (>10% con peso actual por debajo de la referencia, o >5%) + 2) 1 parámetro por debajo del límite de referencia: Albúmina < 35 g/L;Linfocitos Totales 1.800/mm3; Área Muscular Braquial < percentilo 5 de ref. Cualquier momento desde la admisión a rehabilitación hasta el alta (promedio 4,6 semanas). 6,1% NO Westergren et al. 2001; Suecia Prospectivo observacional 1) Una medición anormal de peso: IMC <20 Kg/m2; Peso <80% del peso estiamado; Pérdida de peso >5% durante el ingreso + 2) Albúmina < 36 g/L Determinación de los parámetros al ingreso, 1 mes y 3 meses Día 1: 8% (n=24) Día 30: 29% (n=24) Día 90: 33% (n=24) NO Hama et al. 2005; Japón Cohorte Prospectiva 1 parámetro por debajo del límite de referencia: Albúmina < 40 g/L IMC < 19 Kg/m2. Admisión a RHA (promedio 44 días postictus). 22% por albúmina 57% por IMC (n=51) . NO 96 Poels et al. 2006; Holanda Cohorte prospectiva Criterio primario: pérdida de peso >5% en 1 mes, pérdida de peso >10% a 6 meses, IMC “bajo” (< 18 Kg/m2 para < 65 años; < 22 kg/m2 para > 65 años). Criterio secundario (al menos 1 parámetro):Albúmina < 35 g/L; EPC tricipital: < 90% del valor de referencia; CBM < 90% del valor de referencia.. Admisión a RHA (promedio 34 días postictus) y a las 4 semanas. Prevalencia DN con criterio primario: 35% (n=69) al ingreso y 3% a las 4 sem en RHA. Prevalencia DN con criterio secundario: 73% (n=69) al ingreso y 54% a las 4 sem. NO Brynningsen et al. 2007; Dinamarca Cohorte prospectiva 2 parámetro por debajo del límite de referencia: Albúmina < 32 g/L; Transferrina <49 umol/L; EPT< percentilo 10 de ref.; CBM < percentilo 10 de ref. Determinación de los parámetros los días 7, 30, 90 y 180. Día 7: 35% (n=100) Día 30: 33% (n=100) Día 90: 20% (n=100) Día 180: 22% (n=89) NO Yoo et al. 2008; Corea del Sur Cohorte prospectiva 1 parámetro por debajo del límite de referencia: Pérdida de peso > 10% en los últimos 3 mes, pérdida de peso > 6% durante la primera semana de ingreso; índice de peso <80%; Albúmina < 30 g/L; Transferrina <1,5 g/L; Prealbúmina < 0,10 g/L. Determinación de los parámetros los días 1 y 7. Día 1: 12,2% (n=131) Día 7: 19,8% (n=131) . NO FOOD trial 2003; Reino Unido Controlado Randomizado Método de valoración informal (60%): desnutridos, bien nutridos, sobrepeso. Otros métodos: registros previos de peso o índice de masa corporal (20%), evaluación por un nutricionista (16%), determinaciones analíticas (11%) o antropométricas (2%). Determinación dentro de los primeros 7 días del ingreso 9,30% (n=2.955) . SI Davis et al. 2004; Australia Controlado Randomizado Valoración Global Subjetiva (VGS) A: bien nutrido B desnutrición leve-moderada C: desnutrición severa Diagnóstico de DN: B o C Día 1 16% (n=185) . SI Martineau et al. 2005; Australia Retrospectivo Valoración Global Subjetiva Generada por el Paciente (VGS-GP). A: bien nutrido B: desnutrición moderada o sospechada C: desnutrición severa. Diagnóstico de DN: B o C Día 1 19,2% (n=73) . NO Crary et al. 2006; EEUU Corte transversal Mini nutritional Assessment (MNA). >24 puntos: bien nutrido 23,5-18 puntos: en riesgo de desnutrición <18 puntos: desnutrición. Diagnóstico de DN: < 23,5 puntos Día 1 o 2 26,3% (n=76) . SI Pandian et al. 2011; India Corte transversal Valoración Global Subjetiva (VGS) A: bien nutrido B desnutrición leve-moderada C: desnutrición severa Diagnóstico de DN: B o C Día 1 27,2% (n=448) . SI EPT: espesor del pliegue tricipital; CBM: Circunferencia Braquial Media; IMC: Índice de Masa Corporal; H: hombres; M: Mujeres; RHA: rehabilitación; DN: desnutrición. Los primeros 12 estudios27,32,33,35,36,38,302,303,308-311 señalados en la tabla 1 utilizaron 12 marcadores o indicadores diferentes para determinar el estado nutricional que no han sido investigados colectivamente para determinar si tales datos permiten emitir tal juicio de valoración nutricional. Estos trabajos utilizaron combinaciones de variables analíticas y 97 antropométricas, definiendo el estado de malnutrición cuando se encontraban 2 o más determinaciones alteradas, si bien en 5 de ellos solo se requería una sola variable alterada para hacer tal aseveración.27,32,308,311 A esto se suma que para algunos parámetros, como por ejemplo la albúmina plasmática, se utilizaron puntos de corte distintos para definirlo como “medición alterada”: la mayoría utilizó el punto de corte < 3,5 g/L, mientras que Hama y DePippo optaron por valores < 4 g/L y 2,5 g/L, respectivamente.308,311 En los pacientes con ictus, los parámetros bioquímicos y antropométricos pueden alterarse considerablemente. Es ampliamente reconocido que las proteínas viscerales (albúmina, transferrina y prealbúmina) no son sensibles ni específicas para evaluar el estado nutricional en los pacientes con enfermedades agudas, incluido el daño del tejido cerebral por ictus isquémico.281 En estos casos, la respuesta inflamatoria induce un incremento de las proteínas con función protectora (globulinas, antioxidantes, opsonizantes, inhibidoras de proteasas, etc.) y consecuente reducción de la síntesis de proteínas viscerales a la vez que aumenta la permeabilidad capilar y salida al espacio extravascular de éstas, lo que se traduce en una reducción rápida de los valores plasmáticos de albúmina, prealbúmina y transferrina.273 Por su parte, los parámetros antropométricos, el peso y la talla, y por ende el IMC, no suelen ser fáciles de determinar en los pacientes con ictus, excepto que se disponga de una cama basculada para el peso (poco habitual), se estime la talla por la longitud femoral, o se considere a la CBM como un parámetro indirecto del IMC.253 Así mismo, la circunferencia braquial y el espesor del pliegue cutáneo suelen alterarse en el transcurso del ingreso debido a edema por declive, atrofia muscular por desuso, etc. Únicamente cinco estudios utilizaron métodos de evaluación nutricional validados para el diagnóstico de malnutrición, y de estos solamente cuatro29,30,34,39 evaluaron su influencia sobre el pronóstico a largo plazo. Las herramientas fueron la “valoración 98 nutricional informal” (el 60% de los pacientes incluidos en el estudio FOOD)29, la VGS30,39 y MNA34. 3.3. Estudios que evaluaron la influencia pronóstica del estado nutricional preexistente en el ictus Debido a que el cribado nutricional no se encuentra sistematizado en el ámbito de la atención primaria suele desconocerse el estado nutricional preexistente de los pacientes cuando ingresan al hospital. A esto se suma, las limitaciones que presentan los parámetros analíticos y antropométricos habitualmente utilizados para valorarlo cuando el paciente es hospitalizado por una patología aguda, como es el caso del ictus. La mayoría de los trabajos disponibles estudiaron la influencia de la desnutrición diagnosticada o desarrollada en el transcurso de la hospitalización27,28,35,36,309 o durante el período de rehabilitación33,38,302,303,308,310,311; es decir, días, semanas o meses después de ocurrido el evento cerebrovascular. En cambio, muy pocos trabajos han focalizado su investigación en la influencia de la desnutrición como condición preexistente al evento cerebrovascular. Para investigar sobre dicho aspecto, los estudios disponibles han utilizado dos estrategias para reconocer el estado nutricional basal: la primera consiste en realizar las determinaciones habituales (antropométricas y analíticas) en las primeras 24-48 horas de ingreso; y la segunda, utilizar herramientas de cribado validadas al momento del ingreso (o lo más precozmente posible). En la tabla 2 se enumeran los estudios que utilizaron dichos abordajes. 99 Tabla 17. Estudios que evaluaron la influencia del estado nutricional en los pacientes con ictus A Autor/Año/País/ Tipo de Estudio Criterios utilizados para la detección de Malnutrición Momento de la evaluación nutricional Prevalencia de Desnutrición Validación del método Yoo et al. 2008; Corea del Sur Cohorte prospectiva 1 parámetro por debajo del límite de referencia: Pérdida de peso > 10% en los últimos 3 mes, pérdida de peso > 6% durante la primera semana de ingreso; índice de peso <80%; Albúmina < 30 g/L; Transferrina <1,5 g/L; Pre-albúmina < 0,10 g/L. Determinación de los parámetros los días 1 y 7. Día 1: 12,2% (n=131) Día 7: 19,8% (n=131) . NO FOOD trial 2003; Reino Unido Controlado Randomizado Método de valoración informal (60%): desnutridos, bien nutridos, sobrepeso. Otros métodos: registros previos de peso o índice de masa corporal (20%), evaluación por un nutricionista (16%), determinaciones analíticas (11%) o antropométricas (2%). Determinación dentro de los primeros 7 días del ingreso 9,30% (n=2.955) . SI Davis et al. 2004; Australia Controlado Randomizado Valoración Global Subjetiva (VGS) A: bien nutrido B desnutrición leve-moderada C: desnutrición severa Diagnóstico de DN: B o C Día 1 16% (n=185) . SI Martineau et al. 2005; Australia Retrospectivo Valoración Global Subjetiva Generada por el Paciente (VGS-GP). A: bien nutrido B: desnutrición moderada o sospechada C: desnutrición severa. Diagnóstico de DN: B o C Día 1 19,2% (n=73) . NO Crary et al. 2006; EEUU Corte transversal Mini nutritional Assessment (MNA). >24 puntos: bien nutrido 23,5-18 puntos: en riesgo de desnutrición <18 puntos: desnutrición. Diagnóstico de DN: < 23,5 puntos Día 1 o 2 26,3% (n=76) . SI Pandian et al. 2011; India Corte transversal Valoración Global Subjetiva (VGS) A: bien nutrido B desnutrición leve-moderada C: desnutrición severa Diagnóstico de DN: B o C Día 1 27,2% (n=448) . SI El estudio Feed Or Ordinary Diet (FOOD) fue un gran estudio multicéntrico, randomizado y controlado que investigó la influencia de tres tipos de intervención nutricional en 4.023 pacientes con ictus. Durante el desarrollo del estudio de cohorte prospectivo, en el año 2.003 los investigadores reportaron en la revista Stroke el análisis de la cohorte prospectiva de 3.015 pacientes con la intención de establecer si el estado nutricional evaluado precozmente durante el ingreso se asociaba con la sobrevida y estado funcional a largo plazo. Los criterios de inclusión del estudio fueron muy amplios: cualquier paciente que permanecía ingresado por ictus dentro de los 7 días del evento, isquémico o hemorrágico, con o sin ictus previo.29 100 El diagnóstico del estado nutricional fue realizado de varias formas. El 60% de los pacientes fueron evaluados mediante el método llamado “valoración informal”; el resto, fueron evaluados por una combinación de registros previos de peso o índice de masa corporal (20%), evaluación por un nutricionista (16%), determinaciones analíticas (11%) o antropométricas (2%). El objetivo final fue estado funcional evaluado por el mRS y supervivencia a 6 meses.29 El análisis de los resultados demostró que de 2.955 pacientes finales seguidos a 6 meses, aquellos clasificados como desnutridos (n=275) tuvieron el doble de riesgo de ser dependientes o estar muertos que aquellos con estado nutricional normal (figura 21 y 22). Cuando se ajustó por edad, estado funcional previo, y severidad del ictus, si bien la asociación de riesgo disminuyó, fue representativa (OR, 1.82; 95% CI, 1.34 2.47).29 Peso normal Sobrepeso Desnutridos Tiempo desde la randomización (meses) Proporción de vivos Número de riesgo Peso normal Sobrepeso Desnutridos Figura 21. Curvas de Kaplan-Meier para pacientes desnutridos, bien nutridos y con sobrepeso al comienzo del estudio FOOD29 Desnutridos Peso normal Sobrepeso Independiente (mRS 0-2) Dependiente (mRS 3-5) Muerto (mRS 6) 101 Desnutridos Peso normal Sobrepeso Viviendo en la comunidad Institucionalizado Muerto Figura 22. Sobrevida (A) y estado funcional (B) de los pacientes a 6 meses según la valoración nutricional (desnutridos, peso normal, sobrepeso) al comienzo del estudio FOOD29 Entre las principales limitaciones del estudio FOOD, se encuentran los diversos métodos de evaluación nutricional aplicados. La valoración nutricional informal, o informal “eyeball” assessment utilizada en el 60% de los enfermos, fue un método desarrollado de identificación específicamente diseñado para el estudio FOOD.312 La validación de dicho método se realizó evaluando la capacidad de predecir el estado nutricional por parte de 4 observadores (2 estudiantes, un médico y un enfermero) mediante la simple visualización clínica.312 Los observadores clasificaron a 101 pacientes hospitalizados, 40 de ellos con ictus, según la estimación visual en “sobrepeso”, “peso normal” y “por debajo del peso o desnutridos” y posteriormente compararon estas apreciaciones con el IMC, definiendo “sobrepeso”, “peso normal”, y “por debajo del peso” cuando este era >30 kg/m2, 20-30 Kg/m2 y <20 Kg/m2, respectivamente.312 Vale la pena destacar que la sensibilidad del método para detectar desnutrición fue baja (entre 64 y 77%) y que el método comparativo de validación fue únicamente el IMC, parámetro que a su vez tiene dificultades para evaluar desnutrición, sobre todo en pacientes ancianos (la edad promedio de los pacientes del estudio fue de 75 años).312 Por último, el hecho de que la evaluación nutricional haya sido realizada en los primeros 7 días del ingreso y que hasta un 24% de los pacientes incluidos fueron evaluados solo en base a registros antiguos de peso o IMC, datos analíticos y antropométricos (las últimas 102 dos, determinaciones que suelen afectarse en pacientes hospitalizados), amerita al menos la crítica de dicho hallazgos. El trabajo australiano de Davis et al.30 fue publicado en la revista Stroke en el año 2.004 y se diseñó para establecer la prevalencia de desnutrición preexistente y su influencia en el pronóstico de los pacientes con ictus isquémico. En este estudio prospectivo, se analizó el estado nutricional de 185 pacientes en las primeras 24 horas de la admisión mediante la VGS confeccionada por un mismo operador, y se evaluó el impacto sobre la escala funcional mRS y mortalidad a 1 mes. El estudio halló una prevalencia de DN (VGS B y C) del 16 % (30 pacientes, 27 de ellos mayores 75 años), y una asociación entre el detrimento nutricional y el deterioro funcional (OR 3.4; IC 95%, 1.3 - 8.7) y la mortalidad (OR, 3.1, IC 95%, 1.3 - 7.7) a 1 mes. Cuando la mortalidad se ajustó por la variable severidad del ictus (escala NIHSS), la asociación siguió existiendo pero no alcanzó la significancia estadística (OR, 3.2; 95% IC, 1.0 - 10.4).30 Tabla 18. Riesgo relativo crudo y ajustado de Mortalidad y deterioro funcional (mRS >3) según las características nutricionales del estudio (bien nutridos y malnutridos)30 Por su parte, Pandian y col. utilizaron el mismo método (VGS), en este caso confeccionado por dietistas, para evaluar el impacto a 1 mes del estado nutricional previo en pacientes con ictus isquémico y hemorrágico (80 y 20%, respectivamente281) de 6 hospitales de la India. Utilizaron como desenlace final la escala funcional Rankin modificada y definieron como “mala evolución” cuando la puntuación fuese >3. Reclutaron 103 448 pacientes, media de edad 58,1 + 13,7 años (más de la mitad, menores de 60 años), siendo el 62% hombres. El 27,2% de los pacientes (n=121) presentaron malnutrición (B o C) y su presencia duplicó el riesgo de mala evolución (OR 1.99, IC95% 1.20 - 3.31; p=0.007).39 Los trabajos de Davis y Pandian utilizaron la VGS para identificar el estado nutricional en pacientes con ictus isquémico. Esta herramienta fue inicialmente comparada con parámetros antropométricos y bioquímicos para su validación en pacientes adultos, no ancianos, con cirugía gastrointestinal254, demostrando posteriormente ser útil para predecir el pronóstico en múltiples escenarios clínicos, incluido el hospitalario.255 El principal inconveniente de la VGS es que requiere de la interacción con el paciente para su confección, lo cual puede ser dificultoso en los pacientes con ictus, y su dependencia del operador para los datos antropométricos que son cualitativos (la pérdida de la grasa subcutánea y masa muscular, y la severidad de los edemas se puntúan como normal, leve, moderada severa). De hecho, los ideólogos del método aconsejaban inicialmente un período de entrenamiento para comprender el uso adecuado de la VGS, y a continuación, ver varios pacientes de las 3 categorías con el fin de lograr un concepto sólido del método.254 Así mismo, la importancia de la realización del test por médicos adiestrados ha sido demostrada principalmente para valorar pacientes mayores de 70 años.257 En el estudio de Davis, el 50% de los pacientes eran > 75 años y, si bien no exponen la desviación estándar de la variable edad, es probable que un porcentaje no menor del 50% restante hayan sido ancianos (mayor de 65 años) por ser el ictus una patología que predomina en esta población. Si bien en el estudio australiano, el hecho de que la mayoría de los pacientes hayan sido ancianos inestabiliza la veracidad de los resultados. 104 El estudio retrospectivo de Martineau et al. fue confeccionado para determinar el estado nutricional de los pacientes ingresados a la una Unidad de Ictus del hospital The Wesley Research Institute en Brisbane, Australia, y la asociación entre éste y la presencia de complicaciones.31 Los investigadores revisaron 118 historias clínicas, de las cuales 73 (62%) tenían una evaluación nutricional mediante el método VGS-GP confeccionado por un dietista en las primeras 48 horas de la hospitalización. El 19,2% de los pacientes fue clasificado como desnutrido (n=14; 12 moderada y 2 severamente) y el deterioro nutricional se asoció al incremento de las complicaciones (taquicardia, caídas, úlceras por presión), frecuencia de disfagia y alimentación enteral y prolongación de la estancia hospitalaria. No encontraron asociación significativa entre el estado nutricional y el desarrollo de infecciones (2% bien nutridos versus 14% desnutridos; p=0.092) y la mortalidad intrahospitalaria (2% bien nutridos versus 14% desnutridos; p=0.092).214 Tabla 19. Resultado de 73 pacientes ingresados a una Unidad de Ictus valorados como bien nutridos o malnutridos31 La principal limitación de este estudio es su carácter retrospectivo, el escaso número de pacientes, y la falta de ajuste de los resultados por variables como estado funcional previo, severidad del ictus y la edad, entre otros. A su vez, la VSG-GP no ha sido validada en una población distinta a la oncológica313 y puede tener limitaciones en pacientes con ictus debido a que su primera parte depende de datos subjetivos. Por 105 4.2. Funciones de la leptina Las principales funciones de la leptina son la regulación de la homeostasis energética, la función neuroendócrina y el metabolismo. A su vez, ejerce efectos reguladores sobre la función neuronal y el sistema inmunológico (figura 24). Hipotálamo Sistema inmune Leptina Médula Ósea Suprarrenales Ovario Pituitaria Tejido adiposo Regulación autonómica Insulina Liberación Hormonal (CRH, LHRH) Ingesta alimentos Gasto energético Neuropéptidos Hipotalámicos Cambios Conductales Figura 24. Funciones reguladoras de la leptina 4.2.1. Leptina y homeostasis energética El nivel de leptina circulante es un indicador de las reservas energéticas del organismo. Esta hormona mantiene la homeóstasis energética, principalmente en estado de deficiencia calórica, al regular el apetito e ingesta de comida, y el gasto energético (o tasa metabólica) (figura 25).325 112 LepCna+ Aumento de peso Tejido adiposo Disminución de la ingesta Figura 25. Regulación del apetito e ingesta de comida mediado por la leptina Si bien el sitio crítico de acción de la leptina a nivel central es el núcleo arcuato, esta hormona interactúa con una amplia gama de vías neuronales dentro y fuera del hipotálamo para regular la ingesta calórica mediante neuropéptidos orexígenos y anorexígenos.326 Los pacientes con deficiencia congénita de leptina causada por mutaciones del gen, son obesos debido a hiperfagia.327 En estos individuos, la administración exógena de leptina a dosis sustitutivas reduce la ingesta de alimentos mejorando la respuesta a las señales de saciedad y normalizando el peso.327,328 En obesos que tienen valores elevados de leptina y resistencia a esta por mutaciones en el gen que codifica su receptor, el suministro hormonal no resulta en cambios ponderales329 lo que evidencia en términos fisiopatogénicos, que la leptina es más importante como indicador de deficiencia energética. Así mismo, la leptina influye en los aspectos placenteros de la alimentación al interactuar con el sistema dopaminérgico mesolímbico, reconocida zona reguladora de la excitación, el humor, y la gratificación330, y con la corteza (cognición asocia a la alimentación).331 113 A parte de este efecto regulador de energía mediante la vía hipotalámica de apetito/saciedad, la leptina regula el gasto energético por activación del sistema adrenérgico332 y dependiente de melanocortina333. 4.2.2. Regulación neuroendócrina y metabolismo El ayuno produce modificaciones rápidas, sin correlación lineal con los depósitos de masa grasa, responsables de disparar las respuestas neuroendócrinas secundarias a la privación aguda de calorías.320 Luego de 2 o 3 días de ayuno, la concentración plasmática de leptina cae entre un 10 y 30% del valor basal en adultos sanos.320 Esto acarrea un descenso de los niveles de hormonas reproductivas, para evitar el embarazo actuando por vías independientes del eje hipotálamo gondal334; induce una reducción de la función tiroidea mediante la estimulación directa de las neuronas del núcleo hipotalámico paraventricular productoras de hormona liberadora de tirotropina335 y por vías indirectas336 con el objetivo de reducir la tasa metabólica; produce un incremento en los niveles de hormona del crecimiento que moviliza los depósitos energéticos (este efecto es más representativo en animales que en humanos)337; y por último, disminuye la concentración el factor de crecimiento insulina-like que quizás ralentice los procesos de crecimiento.338 En estados deficientes de leptina, expresado clínicamente por obesidad, dislipidemia e insulinorresistencia, su administración exógena mejora el metabolismo de la glucosa mediante la reducción del depósito ectópico de grasa y reducción de peso, además de activar el metabolismo de tejidos sensibles a la insulina, como el hígado y el tejido adiposo.339 114 4.2.3. Efectos sobre la función, proliferación y protección neuronal Si bien los receptores de leptina están altamente concentrados en las áreas medias del hipotálamo, estos se expresan en muchas otras regiones del cerebro incluidas la corteza y el hipocampo, áreas relacionadas con la memoria y la cognición.340,341 La leptina regula de forma directa las señales y la actividad sináptica interneuronal entre el hipocampo, la corteza y el cerebelo, lo cual puede contribuir a los efectos cognitivos y de comportamiento asignados a la leptina.342 Por su parte, la leptina ejerce fuertes influencias en el desarrollo y mantenimiento de la estructura neuronal. Su presencia aumenta la complejidad neurítica, favorecer el desarrollo axonal e induce el crecimiento neuronal.20,343 Incluso los niveles de leptina en ayuno en seres humanos normales se han correlacionado con el volumen de materia gris en varias áreas cerebrales, evidenciado por RM.344 El efecto neuroprotector y antiapoptótico neuronal ha sido ampliamente demostrado.345 En presencia de isquemia, la leptina evita la muerte celular al proteger contra la toxicidad glutamatérgica y el estrés oxidativo346,347, y además promueve la proliferación de células progenitoras del hipocampo348. Estudios experimentales in vivo demostraron que ratones hipoleptinémicos son más sensibles a la oclusión de la arteria cerebral media y que el tratamiento con leptina redujo el volumen del infarto y mejoró la recuperación funcional en estos casos.142,149 Estos efectos provienen de la activación, mediada por la leptina, de señales intracelulares como Stat3, PI3K/Akt and ERK/MAPK142,347, y vía NF-KappaB/c-Rel149,166,349. 4.2.4. Leptina e inmunidad La leptina es un factor modulador importante de la respuesta inmune e inflamatoria350, si bien aún no están del todo claro los mecanismos a través del cual ejerce sus acciones (figura 26).351 115 Diversos estudios han demostrado que la leptina realza la capacidad fagocítica de los macrófagos y promueve la síntesis de citoquinas inflamatorias como la IL-6, IL-12 y TNF-α favoreciendo a su vez la quimiotaxis de células polimorfonucleares.352 La leptina tiene efectos directos sobre los linfocitos T (LT), mejorando la respuesta proliferativa de LT-helper (LTh) y su diferenciación hacia el fenotipo LTh1.353 A su vez, una gran variedad de estímulos inflamatorios, incluyendo IL-1, Il-6, TNF-α, lipopolisacárido, regulan positivamente la expresión de ARNm y las concentraciones plasmáticas de leptina. En función de estos hallazgos, no es sorprendente comprender que los estados Hipoletinémicos se asocian con un aumento en el riesgo de infecciones354 y a mayor mortalidad que aquellos pacientes con niveles más elevados. A diferencia de los cuadros de deficiencia crónica, durante la reducción aguda de leptina plasmática por ayuno, por ejemplo, solo ocurren mínimos cambios en la función inmune.355 Figura 26. Efectos moduladores de la leptina sobre la respuesta inmune. La leptina influye en la activación de monocitos, macrófagos y células natural killer lo que realza su capacidad fagocítica. A su vez, favorece la diferenciación de linfocitos T. 116 En situaciones clínicas asociadas al desarrollo de un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS, sepsis y shock séptico, pancreatitis, etc.), los niveles de leptina pueden sufrir variaciones, aunque los estudios exponen conclusiones encontradas. Pequeñas series de casos con pacientes críticos han demostrado que los niveles de leptina se encuentran elevados (hasta 2 a 4 veces más altos que los casos control) en las primeras 24 horas de la detectada la sepsis severa y shock séptico.356-358 Algo similar se halló en estudios experimentales359 y en humanos360 con pancreatitis aguda, aunque en dos pequeñas series de 52 y 20 pacientes, los niveles de leptina no se correlacionaron con la severidad de la pancreatitis361,362 y sus valores no variaron a las 48-96 horas362. En contraposición a estos resultados, estudios experimentales iniciales habían demostrado que la inyección intravenosa de endotoxina en adultos sanos no producía variaciones de los niveles de leptina, al menos hasta 24 horas de dicha exposición, mientras que entre las 2 y 4 horas se produce un aumento marcado de IL-1, IL-6 y TNF-α circulantes. Apoyando estos hallazgos, Koch et al. demostró que los niveles séricos de leptina en 137 pacientes críticos ingresados a una Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) (95 con sepsis y 42 sin sepsis) fueron similares a los 26 casos-control.363 Incluso, Langouche et al. comunicaron que los pacientes críticos con sepsis por patología médica y quirúrgica presentaron niveles reducidos de leptina al compararlo con sujetos sanos y con pacientes estrés agudo no crítico.364 A pesar de estas discrepancias en los niveles de leptina encontrados en los pacientes con SIRS pueden estar atribuidos a diferencias poblacionales (sexo, edad, comorbilidades, starvation previa, IMC, etc.) y a mecanismos aún no dilucidados, los estudios clínicos coinciden en que los pacientes con niveles más bajos de leptina tienen mayor mortalidad. 117 4.3. Leptinemia y malnutrición Debido a que la leptina es un indicador de las reservas energéticas del organismo y que sus niveles circulantes se encuentran directamente relacionados con la cantidad de masa grasa, en la última década algunos estudios han investigado sobre su potencial capacidad para valorar el estado nutricional de los pacientes ancianos293-296 y con enfermedades crónicas estables.297-301 Los trabajos más relevantes realizados hasta el momento encontraron una buena correlación entre los valores plasmáticos bajos de leptina y el diagnóstico de desnutrición determinado por múltiples parámetros (bioquímicos, antropométricos y métodos de rastreo nutricional [MNA]).293-296 En Francia, Bouillanne et al. realizaron un estudio transversal cuyo propósito fue determinar que parámetro biológico se relacionaba mejor con determinaciones antropométricas para el diagnóstico de desnutrición en pacientes mayores de 70 años, hospitalizados y comunitarios.294 Debido a la ausencia de un consenso universal para definir el estado de desnutrición en esta población, escogieron el cuartilo inferior del IMC y EPC de tablas realizadas en ancianos sanos comunitarios de 65 a 97 años, para definir como “desnutrición probable”. Los autores reclutaron 116 y 76 pacientes hospitalizados y ambulatorios (n=192), respectivamente, con una edad promedio de 85+7 años (75,5% mujeres). Los parámetros biológicos obtenidos fueron: leptina, factor de crecimiento similinsulina tipo 1 (IGF-1) y proteína transportadora de IGF-1 (IGP-PB) tipo 1 y 3, proteína C reactiva (PCR) y orosomucoid (OSM).294 La prevalencia de desnutrición fue de 36,9% (n=71). Los investigadores hallaron una fuerte correlación entre las concentraciones plasmáticas de leptina y el IMC (p <0.0001) y la suma de la medición de 4 pliegues cutáneos (p <0.01) para todos los grupos (normal/sobrepeso, estado nutricional intermedio, y probable desnutrición) (tabla 21). La relación entre el estado nutricional y los niveles de leptina fueron significativamente distintas en ambos sexos (p<0.001 para hombres y p<0.0001 para mujeres): cuanto más 118 desnutrido estaban los pacientes por IMC y EPC, más bajos eran las concentraciones de leptinemia, en ambos sexos (figura 27). A su vez, en pacientes hospitalizados no hubo correlación entre los valores de leptinemia y los niveles plasmáticos de albúmina y prealbúmina (determinaciones que descendieron), ni de PCR y OSM (que presentaron sendos ascensos), ambas situaciones expresión de estados inflamatorios e infecciosos en estos pacientes que no influyeron en la capacidad predictiva de la leptinemia. Por último, realizaron cálculos de sensibilidad y especificidad de los niveles séricos de leptina para diagnosticar desnutrición y posteriormente determinaron puntos de corte en curvas ROC, hallando que el punto de corte óptimo para hombres era de 4 μg/L (sensibilidad 89%, especificidad 82%) y en mujeres 6,48 μg/L (sensibilidad 90%, especificidad 83%).294 Tabla 21. Características clínicas y bioquímicas de los pacientes acorde al estado nutricional del estudio de Bouillanne et al294 Clinical parameters Age Sex r at i o ( M en / Wo men ) Body mass index (kg/m 2 ) Sum of the four skinfold thickness (mm) Classical biological paramet ers Albumin (g/ l) Transthyret in (mg/ l) CRP(mg/l) Other biological parameters Lept in (mg/l) (n¼71) (n¼63) (n¼58) 84.987 6.49 c 84.547 7.64 82.507 6.55 NS 18/53 13/50 16/42 NS 19.97 1.9 24.77 1.7 30.07 3.7 o 0.0001 24.07 6.6 38.57 11.6 55.77 20.9 o 0.0001 (n¼71) (n¼63) (n¼58) 34.27 6.0 34.17 5.5 35.37 5.3 NS 1967 66 2067 70 2097 59 NS 20.67 36.2 12.57 19.6 12.07 16.0 NS (n¼67) (n¼57) (n¼53) 3.267 2.35 10.207 8.32 17.527 11.83 o 0.0001 Parámetros clínicos Edad Sexo (relación H/M) Índice de Masa Corporal (kg/m 2 ) Suma de 4 pliegue cutáneo Parámetros Analíticos Albúmina (g/L) Transtiretina (mg/L) Proteína C Reactiva Otros Parámetros Analíticos Leptina (ug/L) Figura 27. Concentraciones de leptina por sexo y por estado nutricional (clase 1 desnutridos, clase 2 desnutridos intermedio y clase 3 peso normal/sobrepeso). Cuanto mayor es el deterioro nutricional por IMC y EPC, más bajas son las concentraciones de leptinemia en ambos sexos 119 123 Estado nutricional p Resultados similares hallaron Amirkalali y colaboradores al intentar determinar que parámetro bioquímico nutricional tenía mejor correlación con ciertas medidas antropométricas (CBM, circunferencia de la pantorrilla, peso, talla, IMC) y con el Mini Nutritional Assessment, en 179 pacientes (75,8+9,8 años; 56% mujeres) consecutivamente ingresados en un asilo de ancianos en Irán (Kahrizak Charity Foundation, Tehran). En base al MNA, 3,4% (n=6) fueron clasificados como desnutridos, 41,3% (n=74) en riesgo de desnutrición y 55,3% (n=99) bien nutridos. La leptinemia fue el único marcador analítico que se asoció con los parámetros antropométricos y hallaron una relación lineal entre los niveles de leptina y las categorías de Mini Nutritional Assessment. Así mismo, no encontraron diferencias significativas entre las tres categorías nutricionales y PCR. Los autores hallaron como puntos de corte para diferenciar bien nutridos de aquellos en riesgo/desnutridos fue 4,3 ng/ml en hombres (sensibilidad 67%, especificidad 73%) y 25,7 ng/ml en mujeres (sensibilidad 78%, especificidad 50%).296 Tabla 21. Características clínicas y parámetros séricos de los pacientes divididos en 3 grupos nutricionales según el Mini Nutritional Assessment 365 Es oportuno señalar que este marcador no sólo demostró ser útil para evaluar el estado nutricional en ancianos sino también en adultos con enfermedades crónicas estables, como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica297, insuficiencia renal crónica 120 en hemodiálisis298, pancreatitis crónica299 y alcoholismo crónico301; en estos casos, la hipoleptinemia también se asoció de forma estadísticamente significativa con el estado de MN. 4.4. Leptina y enfermedad cerebrovascular 4.4.1. Leptina como factor de riesgo de ictus Debido a que la obesidad constituye un factor de riesgo de ictus isquémico366 y a que la leptina parece tener efectos cardiovasculares deletéreos mediando directamente la disfunción endotelial y la activación simpática367, algunos estudios recientes han investigado sobre el rol fisiopatológico de la leptina en el binomio obesidad/riesgo cardiovascular, si bien la información disponible en la enfermedad cerebrovascular exclusivamente es escasa.368-370 De los datos obtenidos de la cohorte sueca del proyecto MONICA (Northern Sweden Monitoring of Trends and Determinants in Cardiovascular Diseases), Soberberg et al. concluyeron que la leptinemia se asociaba de forma independiente con un aumento del riesgo de presentar un primer evento cerebrovascular hemorrágico.371 En una publicación posterior, los autores afirmaron que los niveles de leptinemia también constituían un factor de riesgo independiente de ictus isquémico, aunque solo en hombres (OR 2.46; CI 95% 1.08–5.62). Así mismo, detectaron una relación lineal entre los niveles de leptina y la precocidad de la ocurrencia del evento cerebrovascular (cuanto más altos los valores de leptinemia, más tempranamente se presentaba el ictus).368 Por su parte, en el estudio de corte transversal dentro del National Health And Nutrition Examination Survey III (NAHANES III; Rochester, EEUU), la leptinemia elevada se asoció con un incremento del riesgo de desarrollar ictus isquémico en mujeres (OR, 3.20; IC 95% 1.04- 10.54), pero no en hombres.369 En contraposición a estos hallazgos, el Hormones and 121 III. HIPÓTESIS La desnutrición basal, es decir, previa al establecimiento de un ictus isquémico, se asocia con un peor pronóstico funcional y mayor morbilidad a los tres meses. La leptinemia basal al momento del ingreso del ictus puede considerarse un marcador válido desnutrición en pacientes con ictus isquémico. 131 IV. OBJETIVOS Este estudio tiene como objetivo principal determinar si existe una correlación entre la desnutrición preexistente al ictus determinada por MNA y el pronóstico funcional y mortalidad a 90 días. Como objetivos secundarios planteamos: 1. Determinar la prevalencia de malnutrición previa en pacientes que ingresan por ictus isquémico mediante el MNA. 2. Evaluar la relación entre los valores basales de leptina en la las primeras 24 horas y el pronóstico funcional a 90 días. 3. Investigar la relación entre leptinemia basal (primeras 24 horas del ictus) y el estado nutricional por MNA. 4. Correlacionar el estado nutricional utilizando la herramienta MNA y parámetros analíticos clásicos de malnutrición (albúmina, transferrina, peralbúmina, linfocitos), vitamina D, vitamina B12 y ácido fólico. 5. Valorar la relación entre el estado nutricional basal y la incidencia de complicaciones intrahospitalarias, alteración de la termorregulación y estancia hospitalaria. 135 V. PACIENTES Y MÉTODOS 3. Lacunares. 4. Indeterminados. A su vez, se clasificaron según la localización topográfica en: 1. Circulación anterior 2. Circulación posterior. 3. Limítrofe. 5.2.1.2. Evaluación clínica durante la hospitalización Para cuantificar el grado de afectación neurológica se empleó la escala de ictus de la National Institutes of Health (NIHSS) (ver Anexo) realizada al ingreso y en el momento del alta. Para evaluar la situación funcional se empleó la mRS previa al ingreso, 24 horas, 48 horas y al momento del alta. 5.2.1.3. Evaluación pronóstica En la valoración final a los 3 meses (±15 días) de los pacientes con ictus isquémico incluidos en el estudio se emplearon las siguientes variables: 1. Puntuación en mRS al año (una puntuación igual o superior a 2 puntos se asocia a evolución desfavorable). 2. Puntuación en la escala NIHSS. 5.2.2. Evaluación del estado nutricional A todos los pacientes se les realizó la valoración nutricional mediante métodos de cribado (MNA y NRS 2002), parámetros antropométricos y bioquímicos. 5.2.2.1. Métodos de Criado: Mini Nutricional Assessment, Mini Nutritional Assessment Short Form y NRS 2002 144 Un único investigador entrenado realizó las dos herramientas de cribado nutricional en las primeras 24-48 horas de la admisión en la habitación del enfermo. En los pacientes incapaces de responder adecuadamente se recurrió al cuidador/familiar directo conviviente. Los métodos utilizados fueron:  Mini Nutritional Assessment. Se utilizó la versión en idioma castellano del MNA traducido de la versión original francesa.378 Se llevaron a cabo los dos pasos del método de cribado. En primera instancia, se realizaron las 6 preguntas del MNA-SF sobre: A. Pérdida de apetito (0-2 puntos); B. Pérdida de peso (0-3 puntos); C. Movilidad (0-2 puntos); D. Enfermedad aguda (0 o 2 puntos); F. Depresión/Demencia (0-2 puntos); F1. IMC (0-3 puntos) o F2. Circunferencia de la pantorrilla (0 o 3 puntos). En este último punto, la opción F2 (circunferencia de la pantorrilla) se utilizó cuando no se pudo obtener fehacientemente los datos de peso y talla al momento del ingreso, hecho que se ha demostrado proveer alta sensibilidad y especificidad.248 Posteriormente se concretó la segunda parte del MNA (MNA completo), recabando los parámetros “globales” (G. Autonomía [0-1]; H. Polifarmacia [0-1]; I. Lesiones cutáneas [0-1]), hábitos dietéticos (J. Número de comidas diarias [0-2]; K y L. tipo de alimentos [0-1 y 0-1]; M. Ingesta hídrica [0-1]; N. Independencia para alimentarse [0- 2]), autopercepción (O. Estado nutricional [0-2]; P. Estado de salud [0-2]), y medidas antropométricas (Q. Circunferencia braquial media [0-1]; R. Circunferencia de la pantorrilla [0-1]). Primero se sumaron los puntos de los ítems del MNA-SF y se clasificaron a los pacientes en “estado nutricional normal” si la puntuación fue entre 14 y 12 puntos, “estado de riesgo de desnutrición” cuando se hallaba entre 11 y 8 puntos, y “desnutrición” cuando el valor recogido fue entre 0 y 7. 145 Posteriormente, se sumó la puntuación global (18 ítems) y se clasificó a los pacientes en “estado nutricional normal” cuando la puntuación global se encontraba entre 30 y 24 puntos, “estado de riesgo de desnutrición” cuando se hallaba entre 23,5 y 17 puntos, y “desnutrición” cuando el valor recogido fue entre 17 y 0 puntos. Tabla 24. Mini Nutritional Assessment (MNA) y su forma abreviada (SF-MNA)  146  Nutritional Risk Screening (NRS 2002) (tabla 25): se utilizó la versión traducida al castellano del método inicialmente diseñado por grupo de trabajo danés ad hoc de la ESPEN y recomendado por esta sociedad para el screening nutricional en hospitales de agudos.239 La valoración consiste en analizar las posibles Alteraciones del Estado Nutricional y la Severidad de la Enfermedad Aguda. La primera instancia se evalúa cuantificando las siguientes variables: 1. Reducción de la ingesta en la última semana (entre 75-50%, 50-25%, o <25%), 2. Pérdida de peso > 5% (en los últimos 3, 2 y 1 mes) y, 3) IMC (entre 20,5-18,5 Kg/m2 o <18,5 Kg/m2). La segunda etapa consiste en puntuar la gravedad de la enfermedad aguda que motivó el ingreso; en el caso de ictus (nuestros pacientes), se le otorga un valor de 2 puntos. Como expone el método, cuando la puntuación fue mayor o igual a 3 se consideró “en riesgo de desnutrición”. 147 Tabla 25. Nutritional Risk Screening (NRS 2002) 5.2.2.2. Parámetros antropométricos Los parámetros antropométricos fueron realizados por un único investigador en las primeras 24-48 horas de la admisión, junto a la aplicación del método de cribado. Las medidas realizadas fueron: 5.2.2.2.1. Circunferencias o perímetros: Se utilizó una cinta métrica flexible e inextensible para realizar las dos mediciones; estas fueron: la Circunferencia Braquial (CMB) y la Circunferencia de la Pantorrilla (CP). 148 Para realizar las mediciones se conservó el ángulo recto con respecto al eje del hueso y se pasó pasamos la cinta alrededor de la zona, sin comprimir los tejidos blandos y detectamos la medición en el lugar en que la cinta se yuxtapone sobre sí misma. La medición se realizó sobre el miembro no dominante.  Circunferencia Media del Brazo (CMB) o Perímetro Braquial: se realizó la técnica propuesta por la SENPE.264 Con el paciente sentado (o semisentado) y el brazo desnudo, se localizó el extremo superior del hombro (acromion) y el punto medio del codo (olécranon); se midió la distancia entre los dos puntos con la cinta métrica inextensible identificando el punto medio y se realizó una marca en el brazo. Al nivel de este punto medio, se hizo la medición. Los Percentiles del CBM se exponen en la siguiente tabla.  Circunferencia de la Pantorrilla (CP): constituye un indicador del tejido muscular y graso. Su determinación se realizó la técnica propuesta por la SENPE. 264 La medida se llevó a cabo con una cinta métrica inextensible al nivel de la sección más ancha de la distancia entre tobillo y rodilla (zona de los gemelos). 5.2.2.2.2. Pliegue cutáneo El espesor del Pliegue Tricipital (PT) se utilizó como medida para estimar la distribución de la grasa corporal. La medición se realizó según la técnica propuesta por la SENPE.264 El espesor del pliegue de la piel se midió con un compás de pliegues o lipocaliper (plicómetro), tomando firmemente con el dedo índice y el pulgar de la mano izquierda las dos capas de piel y tejido adiposo subcutáneo y manteniendo el plicómetro con la mano derecha perpendicular al pliegue, observando el sentido del pliegue en cada punto anatómico. La cantidad de tejido pellizcado fue suficiente como para formar un pliegue de lados paralelos sin que se atrape músculo. 149 Figura 28. Determinación del grosor del pliegue tricipital 5.2.2.3. Parámetros bioquímicos Al momento del ingreso en la Unidad de Neurovascular del Hospital Clínico de Santiago de Compostella, se determinaron los parámetros bioquímicos nutricionales. Se incluyeron: proteínas totales, albúmina, transferrina, colesterol total, recuento linfocitario, ácido fólico, vitamina B12, calcitriol (1,25-hidroxivitamina D), 25-hidroxivitamina D3, leptina (ver kits de ELISA o radioinmunoensayo). 5.3. Análisis estadístico El análisis estadístico fue realizado con el software SPSS 20.0 para Mac.  Para la expresión de variables categóricas se utilizo el porcentaje (%).  Para la expresión de variables continuas con distribución normal se utilizo la media (desviación estándar).  Para la expresión de variables continuas sin distribución normal se utilizo la mediana [p25, p75]. 150 Los diferentes test estadísticos utilizados fueron los siguientes:  El test de Kolmogorov-Smirnov fue utilizado para comprobar si una variable tiene una distribución normal.  Para comprobar variables categóricas dicotomicas fue utilizada la prueba Chicuadrado de Pearson (tanto para variables de distribución normal como no normal).  Para comparar dos variables continuas se utilizo el test de la T de Student (distribuciones normales) y la U de Man-Witney (distribuciones no normales).  Para comparar el comportamiento de una variable continua en diferentes situaciones (>2) utilizamos el test de ANOVA (distribuciones normales) y el test de Kruskal- Wallis (distribuciones no normales)  Para establecer la relación entre dos variables continuas utilizamos el test de correlación lineal de Pearson. Para ver la influencia de las diferentes variables sobre la variable dicotómica definida como “mal pronóstico” (Rankin a los tres meses >2) utilizamos diferentes modelos de regresión logística en los que se incluyeron aquellas variables que en el estudio univariado demostraron significación estadística (variable dependiente: “mal pronóstico”). En todo el análisis estadístico se utilizó un nivel de significación para probabilidades menores de 0,05. 151 VI. RESULTADOS de los datos antropométricos útiles en una valoración nutricional. Med Clin 1988; 91: 223- 36. 273. Fuhrman MP, Charney P, Mueller CM. Hepatic proteins and nutrition assessment. J Am Diet Assoc. 2004;104:1258-1264. 274. Omran ML, Morley JE. Assessment of protein energy malnutrition in older persons, Part II: Laboratory evaluation. Nutrition. 2000;16:131-140. 275. Tayek JA. Albumin synthesis and nutritional assessment. Nutr Clin Pract. 1988;3:219-221. 276. Klonoff-Cohen H, Barrett-Connor EL, Edelstein SL. 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