Importancia de la profilaxis antibiótica y del tratamiento antibiótico en infecciones establecidas en relación con el Clostridium difficile

JULIO 2021 TRABALLO DE FIN DE GRAO PRESENTADO NA FACULTADE DE MEDICINA E ODONTOLOXÍA DA UNIVERSIDADE DE SANTIAGO DE COMPOSTELA PARA A OBTENCIÓN DO GRAO EN MEDICINA Traballo de fin de grao Importancia da profilaxe antibiótica e do tratamento antibiótico nas infeccións establecidas, relacionadas con Clostridium difficile. Importancia de la profilaxis antibiótica y del tratamiento antibiótico en infecciones establecidas en relación con el Clostridium difficile. Relevance of antibiotic prophylaxis and treatment in established infections related to Clostridium difficile. Autora: Ricardina Fernandes Macedo Titor: Dr. Miguel Angel Caínzos Fernández Departamento: Cirugía y Especialidades Médico-Quirúrgicas. AGRADECIMIENTOS Quiero agradecer a mi familia, mi madre Rosa Fernandes, mi padre David Macedo, y a mi hermana Rosa Macedo, por ser mis referencias y pilares fundamentales en todas las etapas de mi formación y de mi vida, que siempre me han apoyado en mis sueños y aspiraciones, y siempre me han dado motivos para sonreír en las situaciones más adversas. Agradezco a Nelson Ribeiro, por todos el suporte emocional que me ha ofrecido a lo largo de la realización del presente trabajo, a Kiko, mi más leal amigo, que nunca me ha dejado consumir por la solitud, y a mi mejor amiga, también estudiante de medicina, Laura Fernandez, por su paciencia y por todos los momentos vividos en Santiago de Compostela a lo largo de nuestro precursor universitario. Al Dr. Miguel Angel Caínzos Fernández, a quién admiro como médico, profesor y persona, un especial agradecimiento, por su disponibilidad, amabilidad y por la oportunidad dada al ser el tutor del presente trabajo de fin de grado. Sin la colaboración de todos los mencionados anteriormente, no sería posible la realización del presente trabajo, por lo cual mi más profunda gratitud. 2 1. ÍNDICE Agradecimientos ............................................................................................................................ 3 2. Índice de Figuras .................................................................................................................... 4 3. Índice de Tablas ...................................................................................................................... 4 4. Resumen .................................................................................................................................. 5 4.1. Introducción ...................................................................................................................... 5 4.2. Objetivos ........................................................................................................................... 5 4.3. Material y métodos ........................................................................................................... 5 4.4. Resultados ......................................................................................................................... 5 4.5. Conclusión ........................................................................................................................ 6 4.6. Palabras clave ................................................................................................................... 6 5. Summary ................................................................................................................................. 7 5.1. Introduction ....................................................................................................................... 7 5.2. Objectives ......................................................................................................................... 7 5.3. Material and methods ........................................................................................................ 7 5.4. Results ............................................................................................................................... 7 5.5. Conclusions ....................................................................................................................... 8 5.6. Keywords .......................................................................................................................... 8 6. Resumo .................................................................................................................................... 9 6.1. Introdución ........................................................................................................................ 9 6.2. Obxectivos ........................................................................................................................ 9 6.3. Material e métodos ............................................................................................................ 9 6.4. Resultados ......................................................................................................................... 9 6.5. Conclusión ...................................................................................................................... 10 6.6. Palabras xave .................................................................................................................. 10 7. Introducción .......................................................................................................................... 11 3 7.1. Historia del Clostridium difficile .................................................................................... 11 7.2. Patogénesis del Clostridium difficile .............................................................................. 12 7.3. Manifestaciones clínicas asociadas a la infección por Clostridium difficile .................. 13 7.4. Factores de riesgo asociados a la infección por Clostridium difficile ............................. 16 7.5. Critérios de diagnóstico de la infección por Clostridium difficile .................................. 17 7.6. Epidemiología de la infección por Clostridium difficile ................................................. 20 8. Hipótesis de trabajo y objetivos .......................................................................................... 22 8.1. Hipótesis del trabajo ....................................................................................................... 22 8.2. Objetivos ......................................................................................................................... 22 9. Métodos ................................................................................................................................. 23 9.1. Protocolo de búsqueda .................................................................................................... 23 9.2. Criterios de inclusión y exclusión ................................................................................... 23 9.3. Selección de los estudios ................................................................................................ 23 9.4. Extracción de datos ......................................................................................................... 24 9.5. Calidad de los estudios incluidos .................................................................................... 25 9.5.1. Revisiones sistemáticas ........................................................................................... 25 10. Resultados ......................................................................................................................... 35 10.1. Descripción de los estudios incluidos ......................................................................... 35 10.2. Riesgo de sesgo y calidad metodológica ..................................................................... 35 10.2.1. Revisiones Sistemáticas ........................................................................................... 35 10.2.2. Estudios Observacionales ........................................................................................ 35 10.2.3. Ensayos Clínicos Aleatorizados .............................................................................. 38 10.3. Limitaciones de la Revisión Sistemática ..................................................................... 39 11. Discusión ............................................................................................................................ 47 12. Conclusión ......................................................................................................................... 51 13. Referencias bibliográficas ................................................................................................ 52 4 2. ÍNDICE DE FIGURAS Figura 1. Algoritmo diagnóstico para la infección por Clostridium difficile (20) (22) ............... 18 Figura 2. Países afectados por Clostridium difficile PCR ribotipo 027 (1) ................................. 21 Figura 3. Diagrama PRISMA de flujo de información en las fases de una revisión sistemáticas (33) ................................................................................................................................................ 24 Figura 4. Cuestionario AMSTER -2 (35). .................................................................................... 26 Figura 5. Riesgo de sesgo de ensayos clínicos, siguiendo la metodología Cochrane .................. 39 3. ÍNDICE DE TABLAS Tabla 1. Cuadros clínicos compatibles con infección por Clostridium difficile (19). .................. 14 Tabla 2. Clasificación de la gravedad de la ICD¹-Adaptado de Martínez-Meléndez et al. (20) .. 14 Tabla 3. Clasificación de la gravedad del episodio inicial de la infección por Clostridium difficile – guías de 2018 (20) ...................................................................................................................... 15 Tabla 4. Parámetros del sistema ATLAS (21) .............................................................................. 16 Tabla 5. Aproximación metodológica al diagnóstico de la infección por Clostridium difficile toxigénico (2) ................................................................................................................................. 19 Tabla 6. Dominios críticos de la herramienta AMSTER-2 (35). .................................................. 25 Tabla 7. Valoración de la confianza general en los resultados de la revisión (35)....................... 25 Tabla 8. Niveles de calidad de evidencia de estudios GRADE (36). ........................................... 29 Tabla 9. Evaluación de la calidad de la evidencia según el tipo de diseño de estudio (36) (37) (38). ............................................................................................................................................... 29 Tabla 10. Esquema Cochrane de clasificación para el sesgo (39). ............................................... 30 Tabla 11. Criterios Cochrane para evaluar el riesgo de sesgo en la herramienta de evaluación “riesgo de sesgo” (39).................................................................................................................... 31 Tabla 12. Evaluación GRADE de los estudios observacionales incluidos en la Revisión Sistemática. .................................................................................................................................... 36 Tabla 13. Características de los estudios incluidos. ..................................................................... 40 6 RICARDINA FERNANDES MACEDO La calidad de los Estudios Observacionales incluidos en el trabajo fue evaluada según el sistema GRADE (“Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluations”); ocho obtuvieron un nivel de calidad alto y tres un nivel de calidad moderado. De los once estudios incluidos: uno concluye que la infección por Clostridium difficile es frecuente en los pacientes quirúrgicos; cinco concluyen que existe una relación entre las características de los protocolos de profilaxis antibiótica, como la duración de la profilaxis y los antibióticos utilizados, en Cirugía General, Vascular, Cardiaca, Torácica, Urológica, Ortopédica, Neurológica, y la incidencia de la infección por Clostridium difficile. Los demás cinco estudios confirman que puede existir una relación entre la administración preoperatoria de antibióticos y el aumento del riesgo de infección por el Clostridium difficile en pacientes sometidos a Cirugía Cardiaca, Cirugía General, Vascular, y Urológica. Los antibióticos estudiados fueron Beta-lactámicos, especialmente la Cefoxitina, Cefalosporinas de segunda generación, Penicilinas de amplio espectro, Fluoroquinolonas, Lincosamidas, Vancomicina y Teicoplatina. La calidad metodológica de los ensayos clínicos, incluidos en el trabajo, fue evaluada según las directrices de Cochrane y el sistema GRADE; los dos Ensayos Clínicos tienen riesgo de sesgo poco claro para el sesgo de deserción. Los dos abordan el tema de la profilaxis antibiótica, uno de ellos concluye que alteraciones en la profilaxis antibiótica en un servicio de Cirugía Ortopédica se correlaciona con una menor probabilidad de desarrollo de infección producida por Clostridium difficile, sin aumentar el riesgo de infección de herida quirúrgica; el otro estudio concluye que la selección de antibióticos correlacionados con menor riesgo de infección por Clostridium difficile es una praxis importante para disminuir el riesgo de infección por el patógeno en los pacientes quirúrgicos. 4.5. Conclusión Analizados los resultados obtenidos en la presente revisión sistemática, podemos concluir que la profilaxis antibiótica desempeña un papel muy importante en la prevención de la infección por Clostridium difficile en los pacientes quirúrgicos, y que es fundamental adecuarla a las comorbilidades de los pacientes y al tipo de intervención quirúrgica a la que van a ser sometidos. En lo que respecta a la administración preoperatoria de antibióticos y la infección producida por el patógeno, concluimos que supone un factor de riesgo importante para la adquisición de la misma. 4.6. Palabras clave Pacientes quirúrgicos, Infección por Clostridium difficile, Tratamiento antibiótico, Profilaxis antibiótica. 7 SUMMARY 5. Summary 5.1. Introduction Clostridium difficile infection is, in our days, an important challenge for world public health, once it has been observed an increase in its incidence, contiguous to an increase in the aggressiveness of the clinical presentation, discovery of strains more resistant to classical treatments and an increase in relapses. This panorama is especially important in surgical patients, since antibiotic exposure is one of the most important risk factor for the acquisition of the infection. 5.2. Objectives Demonstrate the importance of a correct and adequate antibiotic prophylaxis and administration of antibiotic treatment in the increase of Clostridium difficile infection in surgical patients. 5.3. Material and methods We follow the PRISMA guidelines. The "2019 Update of the World Society for Emergency Surgery (WSES) guidelines for the treatment of Clostridioides (Clostridium) difficile infection in surgical patients" was the reference article in the search for information. A systematic search was carried out in MEDLINE, EMBASE, PubMed and Cochrane. After that, a selection and exclusion criteria was applied and seventeen studies were selected: four Systematic Reviews, eleven Observational Studies and two Randomized Clinical Trials. 5.4. Results The methodological quality of the Systematic Reviews was evaluated with the AMSTAR-2 tool (A Measurement Tool to Assess Systematic Reviews - 2) and all four obtained a high level of confidence. Of the four Systematic Reviews, two conclude that exposure to antibiotics is the main modifiable risk factor for infection caused by Clostridium difficile, including a short-term exposure such as antibiotic prophylaxis. The remaining two conclude that interventions in antibiotic administration programs can be useful in reducing the infection caused by the pathogen. The quality of the Observational Studies included in the work was evaluated according to the GRADE system (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluations). Eight of them obtained a high quality level and three a moderate quality level. Of the eleven included studies: one concludes that Clostridium difficile infection is common in surgical patients; five conclude that there is a relationship between the characteristics of antibiotic prophylaxis protocols, such as the duration of prophylaxis and the antibiotics used, in general, in Vascular, Cardiac, Thoracic, Urological, Orthopedic, Neurological surgery, and the incidence of infection by 14 RICARDINA FERNANDES MACEDO Tabla 1. Cuadros clínicos compatibles con infección por Clostridium difficile (19). Cuadro clínico Comentarios Diarrea  Heces sueltas, que toman la forma del receptáculo o corresponden a los tipos 5-7 de la tabla de heces de Bristol;  Frecuencia de deposiciones superior a tres consecutivas en 24h o percibida como muy alta por parte d el individuo. Íleo  Signos de función intestinal gravemente alterada como vómitos y ausencia de heces;  S ignos radiológicos de distención intestinal. Megacolon tóxico  Signos radiológicos de distención del colon (anchura transversal del colon superior a 6cm);  R espuesta inflamatoria sistémica grave. Fuente: Debast SB, Bauer MP, Kuijper EJ, Allerberger F, Bouza E, Coia JE, et al. European society of clinical microbiology and infectious diseases: Update of the treatment guidance document for Clostridium difficile infection. Clin Microbiol Infect. 2014; 20 (Supl 2): 1-26. Tabla 2. Clasificación de la gravedad de la ICD¹-Adaptado de Martínez-Meléndez et al. (20) Leve o moderado Diarrea y cualquier signo o síntoma adicional que no cumpla los criterios de diarrea grave o complicada. Grave Albumina sérica < 3gr/dl + uno de los siguientes:  Leucocitos ≥15.000 μl;  Dolor abdominal; Grave complicada  Ingreso en la unidad de cuidados intensivos;  Hipotensión con o sin uso de vasopresores;  Fiebre ≥ 38,5º C;  Íleo o distensión abdominal significativa;  Cambios en el estado mental;  Leucocitosis ≥ 35.000 μl, o < 2.000 μl;  Niveles de lactato sérico > 2.2 mmol/l;  Fallo orgánico; Abreviaturas: 1. ICD: Infección por Clostridium difficile. Fuente: Abreu y Abreu AT, Velarde-Ruiz Velasco JA, Zavala-Solares MR, Remes-Troche JM, Carmona-Sánchez RI, Aldana-Ledesma JM, et al. Consenso sobre prevención, diagnóstico y tratamiento de la infección por Clostridium difficile. Revista de Gastroenterología de México. 2019; 84: 204-19.. En la infección leve moderada, se observa un cuadro de diarrea acuosa que puede ir acompañado de dolor abdominal leve, que suele solucionarse en un curto intervalo de tiempo, pero, si se prolonga, puede provocar deshidratación y desequilibrio electrolítico, generalmente manifestaciones de fiebre o malestar general no suelen ser frecuentes. 15 INTRODUCCIÓN Cuando el paciente presenta un cuadro diarreico asociado a un aumento de cólicos y dolor abdominal, con afectación sistémica, náuseas, vómitos, anorexia, fiebre, leucocitosis y hipoalbuminemia, se considera un cuadro de infección grave (3) (8) (20). Todavía no existe un consenso internacional en lo que respecta a los criterios que definen un cuadro de infección complicado por Clostridium difficile (3) (20), sin embargo, algunos autores proponen ciertos predictores de gravedad, destacándose la leucocitosis (superior a 15x10⁹/L), el aumento de la creatinina sérica (superior o igual a 133 μM/L o superior o igual a 1,5 veces del nivel premórbido), la temperatura (superior a 38ºC) y la hipoalbuminemia (inferior a 2.5 g/dL) (3). La mortalidad, asociada a la infección por el Clostridium difficile, está relacionada con el desarrollo de un cuadro de megacolon toxico, definido por estudios radiológicos, que cuando se asocia a una respuesta sistémica grave, constituye un cuadro de colitis fulminante, aumentado el riesgo de perforación del colon, peritonitis, choque séptico y fallo multiorgánico (8)(20). Algunos autores defienden que estos cuadros de mayor gravedad se pueden correlacionar con la ausencia de diarrea al inicio de la infección (3). En 2018, la sociedad de Salud Epidemiológica de Norteamérica (SHEA) publicó una revisión de las guías de práctica clínica, para la infección por Clostridium difficile en adultos, en la cual, propone una definición de la gravedad del episodio inicial de infección en: no grave, grave o fulminante (Tabla 3) (20). Tabla 3. Clasificación de la gravedad del episodio inicial de la infección por Clostridium difficile – guías de 2018 (20) Clasificación del episodio inicial de Infección por Clostridium difficile Parámetros No grave  Leucocitos < 15,000/μl;  Creatinina sérica < 1.5 mg/dl; Es necesaria la presencia de los dos parámetros. Grave  Leucocitos > 15,000/ μl;  Creatinina sérica > 1.5 mg/dl; Es necesaria la presencia de un único parámetro. Fulminante  Hipotensión o Estado de choque;  Íleo o megacolon; Fuente: Abreu y Abreu AT, Velarde-Ruiz Velasco JA, Zavala-Solares MR, Remes-Troche JM, Carmona-Sánchez RI, Aldana-Ledesma JM, et al. Consenso sobre prevención, diagnóstico y tratamiento de la infección por Clostridium difficile. Revista de Gastroenterología de México. 2019; 84: 204-19. Una vez establecida la gravedad del cuadro producido por el Clostridium difficile, podemos predecir la respuesta al tratamiento a través del sistema de clasificación ATLAS (Tabla 4), que combina cinco variables clínicas y de laboratorio simples, medidas generalmente en el momento del diagnóstico, que incluyen la edad, el tratamiento con antibióticos sistémicos, los niveles de albumina y creatinina sérica, que nos permiten predecir la respuesta al tratamiento (3) (20). 16 RICARDINA FERNANDES MACEDO Este sistema es bastante eficaz para predecir la respuesta al tratamiento de la infección por Clostridium difficile, así como la necesidad de colectomía y la mortalidad. El sistema de puntuación ATTLAS no nos permite predecir el riesgo de recurrencia en los pacientes que han padecido la infección (21). Tabla 4. Parámetros del sistema ATLAS (21) Variable 0 puntos 1 punto 2 puntos Edad (años) <60 a ños 60 a 79 años >80 años Temperatura (ºC) ≤37.5 37.6 - 38.5 ≥38.6 Recuento de Leucocitos (células/ μ l) <16,000 16,000-25,000 >25,000 Albumina sérica (g/L) >35 26 – 35 <25 Antibioterapia sistémicaª No ⎺ Sí Creatinina sérica ( μ mol/l) ≤120 121 - 179 ≥180 ª tratamiento durante la infección por Clostridium difficile ( ≥1 día). Fuente: Knafl D, Vossen MG, Gerges C, Lobmeyr E, Karolyi M, Wagner L, et al. Hypoalbuminemia as predictor of recurrence of Clostridium difficile infection. Wien Klin Wochenschr. 2019; 131 (3-4): 68-74. La infección recurrente por el Clostridium difficile se define como la reaparición de los síntomas de la infección en el periodo de ocho semanas, después de finalizado el tratamiento antibiótico especifico, junto con la resolución completa de los síntomas (22). Estudios revelan que, una vez superado el primer episodio de infección, el riesgo de recurrencia es de aproximadamente 30% (20), pudiendo aumentar a un 60% tras múltiples recurrencias, lo que supone un importante desafío terapéutico. El riesgo también se correlaciona con la edad avanzada de los pacientes, cuadros de inmunosupresión, así como, alteraciones importantes en la microbiota intestinal (3)(10). Los episodios de recurrencia pueden ser consecuencia de la germinación de esporas que han permanecido en el colon una vez finalizada la antibioterapia específica, o por la reinfección del paciente por contacto con ambientes contaminados con esporas (13) (2) (22), una vez que el Clostridium difficile es un patógeno ubicuo en el ambiente (13). Estudios han apoyado que los episodios de recurrencia son menos graves que los episodios iniciales de infección por Clostridium difficile, informando que hay una disminución de la gravedad de los cuadros según el aumento del número de episodios recurrentes (22). 7.4. Factores de riesgo asociados a la infección por Clostridium difficile En lo que respecta a los factores de riesgo asociados a la infección producida por el Clostridium difficile, hay que mencionar que son varios: como la edad del paciente, superior a 65, comorbilidades subyacentes, sexo masculino, enfermedad inflamatoria intestinal, estado de 17 INTRODUCCIÓN inmunodeficiencia, desnutrición, valores de albumina sérica inferior a 2,5g/dl, enfermedades neoplásicas, y antecedente de cirugía previa abdominal (3) (23). De los varios factores de riesgo mencionados cabe destacar, por su importancia: la exposición al microorganismo, facilitada por la estancia hospitalaria prolongada, y la exposición a antibióticos, que pueden aumentar el riesgo de infección hasta seis veces durante la terapia y al mes siguiente de terminar (24), contribuyendo a modificaciones en la flora intestinal del paciente (3) (12). El microbioma intestinal es la compleja comunidad de microrganismos que puebla el tracto gastrointestinal y constituye 70% de la microbiota total del cuerpo humano, desempeñando un papel muy importante en la defensa frente a la infección, una vez que constituye una barrera de protección frente a la colonización e infección por otros microorganismos patógenos. También desempeña un papel fundamental en la hemostasis del huésped, participando en la composición química del ambiente gastrointestinal (25). Todavía se desconoce el papel exacto de la microbiota intestinal en la protección frente a la infección por Clostridium difficile, sin embargo, y como ya mencionado anteriormente, situaciones que alteran su equilibrio normal como el uso de antibióticos, otros fármacos o cirugía juegan un papel muy importante (3) (25). Además de los antibióticos, los supresores de ácido gástrico, principalmente los inhibidores de bombas de protones (26), y los antihistamínicos también se asocian a un riesgo mayor para el desarrollo de infección por Clostridium difficile, principalmente cuando se asocia el consumo de inhibidores de bombas de protones y antibióticos (27). La cirugía también es un importante factor de riesgo, principalmente por el uso generalizado de antibióticos de amplio espectro y al perfil del paciente quirúrgico que, cada vez más, se caracteriza por edad avanzada e inmunodepresión (23). 7.5. Critérios de diagnóstico de la infección por Clostridium difficile En lo que respecta al diagnóstico de la infección producida por Clostridium difficile, desde 2000 se observa un avance en los métodos utilizados, adoptándose medidas y testes más sofisticados y sensibles, que permiten identificar un mayor número de portadores de este patógeno, así como identificar cepas más agresivas. Un ejemplo son las pruebas de amplificación de ácido nucleico (28). Actualmente, para diagnosticar un cuadro producido por Clostridium difficile, tenemos que partir de una sospecha clínica basada en sintomatología tal como un cuadro de diarrea aguda, es decir, más de 3 deposiciones blandas en un periodo de 24 horas, sin otra causa que lo justifique, o un cuadro de megacolon toxico, en pacientes que presentan factores de riesgo importantes como pueden ser el uso reciente de antibióticos, hospitalización o edad avanzada. A partir de aquí, se utilizan datos de laboratorio para detectar la presencia de toxinas o del microorganismo en muestras de heces del paciente, mediante técnicas de cultivo, estudios de citotoxicidad o enzimoinmunoensayos (2) (4) (22). Antes, se utilizaban los estudios de citotoxicidad fecal y de cultivo para el diagnóstico, sin embargo, estos eran muy lentos y laboriosos, lo que llevo a que la Sociedad Europea de Microbiología y Enfermedades Infecciosas (ESCMID) pasara a recomendar un método diagnostico basado en dos pasos, una primera prueba de inmunoensayo como test de cribado, que puede ser un test de detención de glutamato deshidrogenasa (GDH-EIA) o una prueba de ampliación de ácidos nucleicos (NAATs), y una segunda prueba de inmunoensayo (toxins-EIA) para confirmar la presencia de toxinas en las muestras positivas en el test de cribado (22) (Figura 1). Las 18 RICARDINA FERNANDES MACEDO características de las pruebas utilizadas en el diagnóstico de la infección por Clostridium difficile se pueden ver en la Tabla 5. Fuente: Abreu y Abreu AT, Velarde-Ruiz Velasco JA, Zavala-Solares MR, Remes-Troche JM, Carmona-Sánchez RI, Aldana-Ledesma JM, et al. Consenso sobre prevención, diagnóstico y tratamiento de la infección por Clostridium difficile. Revista de Gastroenterología de México. 2019; 84: 204-19. Del Prete R, Ronga L, Addati G, Magrone R, Abbasciano A, Decimo M, et al. Review Clostridium difficile . A review on an emerging infection. Clin Ter. 2019; (1-2) 170 (1): 41-47. Sospecha clínica de Infección por Clostridium difficile (ICD) en paciente con factores de riesgo importantes. Paso 1: Detección de Glutamato deshidrogenasa por inmunoensayo (GDH-EIA) o Test de Amplificación de Ácidos Nucleicos (NAATs). GDH o NAATs negativo. Descartar ICD GDH y/o NAATs positivo. Paso 2: Detección de toxinas por inmunoensayo (Toxin EIA). Toxin EIA positivo Confirma ICD Toxin EIA negativo No excluye ICD, evaluar cuadro clínico de ICD o portador de Clostridium difficile. Muestra de heces adecuada Figura 1 . Algoritmo diagnóstico para la infección por Clostridium difficile (20) (22) 19 Tabla 5. Aproximación metodológica al diagnóstico de la infección por Clostridium difficile toxigénico (2) Método Sensibilidad (%) Especificidad (%) Tiempo de respuesta Observaciones Estudio de citotoxicidad 60-65 >97 2 - 3 días Se necesita personal experimentado. Resultados subjetivos. Cultivo >90 80 - 90 2 - 3 días No implica que la cepa sea toxigénica. Cultivo + estudios de citotoxicidad >90 <95 3 - 4 días Excesivamente laborioso y lento. Enzimoinmunoensayos Detección de glutamato deshidrogenasa 60-90 85-95 Minutos Solo indica la presencia de Clostridium difficile. Alto valor predictivo negativo. Se precisa completar con estudios posteriores. Detección de toxinas (A y B) 50-85 90-95 Minutos Si bien son técnicas rápidas, en general presentan baja sensibilidad. Especialmente si solo se detecta la toxina A. Detección de ácidos nucleicos >90 >97 Horas Si bien son costosas, diferentes estudios coste-beneficio en el global del coste por infección por Clostridium difficile pueden justificar su aplicación. Valores obtenidos de diferentes trabajos de revisión: Rupnik et al. Carroll y Bartlett, Shetty et a l. y Schmidt y Gilligan. Fuente: Rodríguez-Pardo D, Mirelis B, Navarro F. Infecciones producidas por Clostridium difficile. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2013; 31(4):254- 63. 20 RICARDINA FERNANDES MACEDO 7.6. Epidemiología de la infección por Clostridium difficile Desde el punto de vista epidemiológico, se ha observado en las últimas décadas un aumento muy importante de la incidencia de la infección por Clostridium difficile no exclusivamente en pacientes hospitalizados, ancianos o con otros factores de riesgo, pero en grupos antes considerados de bajo riesgo, sanos, sin exposición a antibioterapia, por lo que esta infección ha dejado de ser estrictamente nosocomial, pasando a constituir un problema también adquirido en la comunidad (20) (29) (1) (30). El cambio en la incidencia de la infección por Clostridium difficile es más notoria desde los años 2000 en países industrializados de Europa y Estados Unidos, y ha sido simultaneo a un aumento en la gravedad de su presentación clínica (1). En este contexto, estudios realizados en algunos países de Estados Unidos, Canadá, Reino Unido, Bélgica, Alemania y Holanda (31) (32) (1), han atribuido el aumento de la incidencia de la infección por Clostridium difficile a la descubierta de una cepa más patogénica y con una velocidad de diseminación mayor y que presenta una importante resistencia a tratamiento con Fluroquinolonas (Figura 2), denominada B1/NAP1/027, (1). Se pensaba que, tanto la descubierta de la cepa B1/NAP1/027 como la evolución en los métodos diagnósticos, podrían ser causa suficiente para explicar el aumento tan acentuado de la incidencia de esta infección, sin embargo, estudios realizados en otros países, entre ellos España, han demostrado que la proliferación de la cepa B1/NAP1/027 no fue la causa del aumento de la infección en los pacientes hospitalizados, verificándose, en los mismo estudios, la presencia de otras cepas de Clostridium difficile que podrían ser responsables por esta situación (2). Cabe también destacar que los cuadros de infección por este patógeno son cada vez más agresivos, afectando pacientes más jóvenes y sin antecedentes de interés. Estudios demuestran que la tasa de mortalidad directamente relacionada con la infección por Clostridium difficile ronda el 5%, llegando al 15-25% si se consideran las complicaciones relacionadas con la infección. También se ha demostrado que el primer episodio de infección por Clostridium difficile es, por sí solo, un factor de riesgo global de mortalidad (22). 21 Fuente: Clements AC, Magalhães RJS, Tatem AJ, Paterson DL, Riley T V. Clostridium difficile PCR ribotype 027: assessing the risks of further worldwide spread. Lancet Infectious Diseases. 2010; 10: 395-404. Figura 2 . Países afectados por Clostridium difficile PCR ribotipo 027 (1) 22 RICARDINA FERNANDES MACEDO 8. Hipótesis de trabajo y objetivos 8.1. Hipótesis del trabajo El trabajo tiene por hipótesis que una correcta y adecuada profilaxis antibiótica puede ser una herramienta importante en la prevención de la infección producida por el Clostridium difficile, así como una adecuada administración de antibióticos, especialmente en el grupo de pacientes quirúrgicos. 8.2. Objetivos Los objetivos de este trabajo son demostrar la importancia de una correcta y adecuada profilaxis antibiótica y de una administración responsable del tratamiento antibiótico para la prevención de la infección producida por Clostridium difficile en el grupo de pacientes quirúrgicos. Para alcanzar este objetivo, se realiza una extensa busqueda de estudios que, por su calidad metodológica, nos permitan obtener respuestas claras sobre la hipótesis propuesta en la elaboración del trabajo. 23 MÉTODOS 9. Métodos 9.1. Protocolo de búsqueda La elaboración de la presente revisión sistemática sigue la metodología PRISMA (33). Se realizó una revisión de la literatura pertinente para el tema en estudio, desde octubre de 2020 hasta junio de 2021. Por ser un tema muy extenso, lo que aumenta el riesgo de dispersión en la búsqueda de información, se seleccionó la “Actualización de 2019 de las pautas Sociedad Mundial de Cirugía de Emergencia (WSES) para el tratamiento de la infección por Clostridioides (Clostridium) difficile en pacientes quirúrgicos” como artículo de referencia, una vez obtenida la autorización de uno de los autores del manuscrito, el Dr. Miguel Angel Caínzos, tutor del presente trabajo, para la revisión de su bibliografía, como punto de partida en la búsqueda de información. Posteriormente, se realizó una búsqueda en MEDLINE, EMBASE, PubMED y Cochrane Database of Systematic Reviws (CDSR), siendo elegidos los artículos encontrados en PubMed y CDRS, publicados entre enero de 1991 y diciembre de 2019. 9.2. Criterios de inclusión y exclusión Los criterios de inclusión de los artículos utilizados para la realización de la presente revisión sistemática fueron los siguientes:  Literatura publicada entre enero de 1900 y diciembre de 2020;  Literatura obtenida en PubMed y CDSR;  Idioma: inglés y español;  Los artículos incluidos fueron las publicaciones originales; Se excluyeron los artículos que no cumplían los criterios de inclusión, y los que cumplían algún de los siguientes criterios de exclusión:  Artículos que no disponen de acceso público gratuito;  Artículos encontrados en otras bases de búsqueda que no PubMed o CDSR; 9.3. Selección de los estudios En un primer momento, fueron seleccionados 55 artículos encontrados a través de PubMed y la base de datos de revisiones sistemáticas Cochrane. Ninguna cita adicional fue incluida. Una vez eliminadas las citas duplicadas se obtuvieron 47 citas, de las cuales 26 fueron seleccionadas para su lectura completa. Una vez aplicados los criterios de selección y exclusión, incluimos 17 estudios, de los cuales 15 constituyen la síntesis cualitativa del trabajo y 2 la síntesis cuantitativa (Figura 3). 30 RICARDINA FERNANDES MACEDO Estudios observacionales Baja -1 Importante; -2 Muy importante; +1 Habrían reducido el efecto +1 Sugerirían un efecto espurio si no hay efecto Baja: dos “+”: Muy Baja: uno “+”: Imprecisión - 1 Importante; -2 Muy importante; Sesgo de publicación - 1 Probable; -2 Muy Probable; Fuentes: Aguayo-albasini JL, Flores Pastor B, Soria Aledo V. Sistema GRADE: clasificación de la calidad de la evidencia y graduación de la fuerza de la recomendación. Cir Esp. 2014; 92 (2): 82-8. Sanabria AJ, Rigau D, Rotaeche R, Selva A, Castillejo M, Alonso CP. Sistema GRADE: Metodología para la realización de recomendaciones para la práctica clínica. Aten Primaria. 2015 47 (1): 48-55. http://dx.doi.org/10.1016/j.aprim.2013;12.013 Balshem H, Helfand M, Schünemann HJ, Oxman AD, Kunz R, Brozek J, et al. GRADE guidelines: 3. Rating the quality of evidence. J Clin Epidemiol. 2011; 64 (4): 401-6. Para evaluar el riesgo de sesgo (Tabla 12) de los estudios analíticos experimentales incluidos, se ha seguido la metodología Cochrane (39). La descripción de los sesgos y sus dominios en la herramienta de colaboración de riesgo de sesgo están explicados en la tabla 8. Los estudios fueron clasificados como “Alto riesgo de sesgo”, “Bajo riesgo de sesgo” o “Riesgo de sesgo poco claro” para cada uno de los dominios descritos en la Tabla 12, segundo los criterios presentados en la tabla 13. De los dominios evaluados, aquellos cuyo cumplimento se considera de mayor relevancia para detectar posibles sesgos en los resultados de este trabajo, son:  Ocultamiento de la asignación (sesgo de selección);  Cegamiento de los participantes y el personal (sesgo de realización);  Cegamiento de la evaluación de resultados (sesgo de deleción) (mortalidad);  Datos de resultados incompletos (corto plazo, 2-6 semanas);  Notificación selectiva (sesgo de notificación); Tabla 10. Esquema Cochrane de clasificación para el sesgo (39). Tipo de sesgo Descripción Dominios relevantes en la herramienta de la Colaboración Riesgo de sesgo” Sesgo de selección. Diferencias sistemáticas entre las características iniciales de los grupos que se comparan. Generación de la secuencia. Ocultación de la asignación. Sesgo de realización. D iferencias sistemáticas entre los grupos en cuanto a la atención que se proporciona, o en la exposición a factores diferentes de la intervención de interés. Cegamiento de los participantes y del personal. Otras amenazas potenciales a la validez. …/… 31 MÉTODOS Sesgo de detección. Diferencias sistemáticas entre los grupos en cómo se determinan los resultados. Cegamiento de los evaluadores de resultado. Otras amenazas potenciales a la validez. Sesgo de desgaste. Diferencias sistemáticas entre los grupos en los abandonos de un estudio. Datos de resultados incompletos. Sesgo de notificación. Diferencias sistemáticas entre los hallazgos presentados y no presentados. Notificación selectiva de los resultados. Fuente: Higgins JPT, Green S. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of interventions Version 5.1.0. The Cochrane Collaboration, 2011 (3): 197-238. Tabla 11. Criterios Cochrane para evaluar el riesgo de sesgo en la herramienta de evaluación “riesgo de sesgo” (39). GENERACIÓN ALEATORIA DE LA SECUENCIA Sesgo de selección (asignación sesgada a las intervenciones) a causa de una generación inadecuada de la secuencia de aleatorización. Criterios para una evaluación de “bajo riesgo” de sesgo Los investigadores describen un componente aleatorio en el proceso de generación de la secuencia como:  Se refieren a una tabla de números aleatorios;  Uso de un generador de números aleatorios por ordenador;  Lanzamiento de una moneda;  Barajar cartas o sobres;  Lanzar los dados;  Sorteo de tarjetas;  Minimización*. *La minimización se puede implementar sin un elemento aleatorio, lo que se considera equivalente a que sea aleatorio. Criterios para una evaluación de “Alto Riesgo” de sesgo Los investigadores describen un componente no aleatorio en e l proceso de generación de la secuencia. Habitualmente la descripción involucra algún enfoque sistemático y no aleatorio, por ejemplo:  Secuencia generada mediante la fecha de nacimiento par o impar;  Secuencia generada mediante alguna regla según la fecha (o el día) de ingreso;  Secuencia generada mediante alguna regla según la historia clínica del hospital o el consultorio. Otros enfoques no aleatorios se utilizan con mucha menor frecuencia que los enfoques sistemáticos mencionados anteriormente y tienden a ser obvios. Criterios para una evaluación de “Alto Riesgo” de sesgo Habitualmente incluyen la evaluación o algún método de categorización no aleatoria de los participantes, por ejemplo:  Asignación según el criterio del médico;  Asignación según la preferencia del participante;  Asignación según los resultados de una prueba de laboratorio o una serie de pruebas;  Asignación según la disponibilidad de la intervención. Criterios para una evaluación de “Riesgo poco claro” de sesgo No hay información suficiente acerca del proceso de generación de la secuencia para permitir una evaluación de “Bajo riesgo” o “Alto riesgo”. …/… 32 RICARDINA FERNANDES MACEDO OCULTACIÓN DE LA ASIGNACIÓN Sesgo de selección (asignación sesgada a las intervenciones) a causa de una ocultación inadecuada de las asignaciones. Criterios para una evaluación de “Bajo riesgo” de sesgo Los participantes y los investigadores que reclutaron a los participantes no podían prever la asignación debido a que uno de los métodos siguientes, u otro equivalente, se utilizaron para ocultar la asignación:  Asignación central (incluida la asignación al azar por teléfono, basada en la web y controlada por la farmacia);  Envases del fármaco, numerados de forma secuencial con apariencia idéntica;  Sobres cerrados, oscuros y numerados de forma secuencial. Criterios para una evaluación de “Alto riesgo” de sesgo Los participantes o los investigadores que reclutaron a los participantes podían prever las asignaciones y por lo tanto introducir sesgo de selección, por ejemplo, asignación según:  Uso de un esquema de asignación al azar abierto (p.ej. una lista de números aleatorios);  Se utilizaron sobres de asignación sin una protección adecuada (p.ej. si los sobres no estaban cerrados, no eran oscuros ni estaban numerados de forma secuencial);  Alternancia o rotación;  Fecha de nacimiento;  Número de historia clínica;  Cualquier otro procedimiento explícitamente no ocultado. Criterios para una evaluación de “Riesgo poco claro” de sesgo No hubo información suficiente para permitir una evaluación de “Bajo riesgo” o “Alto riesgo”. Éste es habitualmente el caso si el método de ocultación no se describe o no se describe con detalle suficiente para permitir una evaluación definitiva, por ejemplo, si se describe el uso de sobres de asignación, pero es incierto si los sobres eran oscuros y estaban numerados de forma secuencial y cerrados. CEGAMIENTO DE LOS PARTICIPANTES Y DEL PERSONAL Sesgo de realización a causa del conocimiento de las intervenciones asignadas por parte de los participantes y del personal durante el estudio. Criterios para una evaluación de “Bajo riesgo” de sesgo Cualquiera de los siguientes:  No hay cegamiento de la evaluación de resultados, pero los revisores creen que la medida del resultado no es probable que esté influenciada por la falta de cegamiento;  Se ha asegurado el cegamiento de la evaluación de los resultados y es improbable que se haya roto el cegamiento. Criterios para una evaluación de “Alto riesgo” de sesgo C ualquiera de los siguien tes:  No hay cegamiento de la evaluación de resultados y es probable que la medida del resultado esté influenciada por la falta de cegamiento;  Se ha realizado la valoración del cegamiento, pero es probable que el cegamiento se haya roto y que la medida del resultado esté influenciada por la falta de cegamiento. …/… 33 MÉTODOS Criterios para una evaluación de “Riesgo poco claro” de sesgo Cualquiera de los siguientes:  No hay suficiente información para permitir una evaluación de “Bajo riesgo” o “Alto riesgo”;  El estudio no abordó este resultado. Criterios para una evaluación de “Bajo riesgo” de sesgo Cualquiera de los siguientes:  No hay datos de resultado faltantes;  Es poco probable que los motivos causantes de los datos de resultado faltantes se relacionen con el resultado verdadero (para los datos de supervivencia, es poco probable que la censura de los datos haya introducido sesgo);  Datos de resultado faltantes equilibrados con respecto a los números entre los grupos de intervención, con motivos similares para los datos de resultado faltantes entre los grupos;  Para los datos de resultado dicotómicos, la proporción de resultados faltantes comparados con el riesgo de evento observado no es suficiente para tener una repercusión clínicamente importante sobre la estimación del efecto de la intervención;  Para los datos de resultado continuos, el posible tamaño del efecto (diferencia de medias o diferencia de medias estandarizada) entre los resultados faltantes no es suficiente para tener una repercusión clínicamente relevante sobre el tamaño del efecto observado;  Los datos faltantes se imputaron mediante métodos apropiados. Criterios para una evaluación de “Alto riesgo” de sesgo Cualquiera de los siguientes:  Es probable que las razones que causan los datos faltantes estén relacionadas con el resultado verdadero, con desequilibrio en los números o en los motivos para los datos faltantes entre los grupos de intervención; Criterios para una evaluación de “Alto riesgo” de sesgo (continuación).  Para los datos de resultado dicotómicos, la proporción de resultados faltantes comparados con el riesgo de evento observado es suficiente para inducir un sesgo clínicamente relevante en la estimación del efecto de la int ervención; Criterios para una evaluación de “Alto riesgo” de sesgo (continuación).  Para los datos de resultado continuos, el posible tamaño del efecto (diferencia de medias o diferencia de medias estandarizada) entre los resultados faltantes es suficiente para inducir un sesgo clínicamente relevante en el tamaño del efecto observado;  El análisis “como se trató” se realizó de forma significativamente diferente de la intervención recibida con respecto a la asignada mediante la asignación aleatoria;  Aplicación posiblemente inapropiada de la imputación simple. Criterios para una evaluación de “Riesgo poco claro” de sesgo Cualquiera de los siguientes:  No hay datos suficientes sobre las pérdidas/exclusiones para permitir una evaluación de ‘Bajo riesgo’ o ‘Alto riesgo’ (por ejemplo, no se señala el número de participantes asignados al azar, no se proporcionan los motivos de los datos faltantes);  El estudio no abordó este resulto; …/… 34 RICARDINA FERNANDES MACEDO NOTIFICACIÓN SELECTIVA DE LOS RESULTADOS Sesgo de notificación a causa de una notificación selectiva incompleta. Criterios para una evaluación de “Bajo riesgo” de sesgo Cualquiera de los siguientes:  El protocolo del estudio está disponible y todos los resultados preespecificados (primarios y secundarios) del estudio que son de interés para la revisión se describieron de una manera preespecificada;  El protocolo del estudio no está disponible, pero está claro que las publicaciones incluyen todos los resultados esperados, incluidos los que se preespecificaron (puede ser poco frecuente la presencia de texto convincente de esta naturaleza). Criterios para una evaluación de “Alto riesgo” de sesgo Cualquiera de los siguientes:  No se describieron todos los resultados primarios del estudio preespecificados;  Uno o más resultados primarios se describieron con mediciones, métodos de análisis o subgrupos de datos (p.ej. subescalas) que no se prespecificaron;  Uno o más resultados primarios no se prespecificaron (a menos que se proporcione una clara justificación para detallarlos, como un efecto adverso inesperado);  Uno o más resultados preespecificados de interés para la revisión se describieron de forma incompleta, por lo que no fue posible introducirlos en un metanálisis;  La publicación del estudio no incluyó resultados para un resultado clave que era de esperar que se describiera para esta clase de estudios. Criterios para una evaluación de “Riesgo poco claro” de sesgo No hubo información suficiente para permitir una evaluación de “Bajo riesgo” o “Alto riesgo”. Es probable que la mayoría de los estudios se incluya en esta categoría. Fuente: Higgins JPT, Green S. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of interventions Version 5.1.0. The Cochrane Collaboration, 2011; (3): 197-238. 35 RESULTADOS 10. Resultados 10.1. Descripción de los estudios incluidos Fueron incluidos diecisiete estudios en la realización de este trabajo, de los cuales cinco son revisiones sistemáticas, once estudios observacionales y dos ensayos clínicos aleatorizados. Los estudios incluidos fueron publicados entre 1991 y 2019. Las características de los estudios incluidos están resumidas en la Tabla 13. 10.2. Riesgo de sesgo y calidad metodológica 10.2.1. Revisiones Sistemáticas En lo que respecta a la evaluación de la calidad de las cuatro revisiones sistemáticas incluidas en el trabajo, se ha aplicado la herramienta AMSTAR-2. Una vez evaluadas se ha concluido que todas presentan un nivel de confianza AMSTAR-2 alto. Para una mejor comprensión de la aplicabilidad de la herramienta AMSTAR-2, hay que tener en cuenta que los dominios críticos establecidos pueden tener mayor o menor relevancia según el ámbito en el cual se ha realizado la revisión sistemática evaluada, es decir, si la finalidad de la misma es, por ejemplo, fundar decisiones importantes a nivel clínico o alteraciones de políticas sanitarias. En esta situación, cabe a los evaluadores considerar la pertinencia de cuestionario estándar de AMSTAR-2. En la evaluación de los estudios, incluidos en el trabajo, se ha optado por seguir el cuestionario AMSTER-2 sin modificaciones, y todos los dominios críticos seleccionados fueron cumplidos por los estudios incluidos. 10.2.2. Estudios Observacionales Fueron incluidos once estudios analíticos observacionales, cuatro estudios de cohortes y un estudio de casos y controles. La calidad de los estudios fue evaluada siguiendo el sistema GRADE, y los resultados de esta evaluación están representados en la tabla 12. 36 RICARDINA FERNANDES MACEDO Tabla 12. Evaluación GRADE de los estudios observacionales incluidos en la Revisión Sistemática. Estudio (autores, año de publicación y título) Tipo de estudio Calidad del estudio a priori Criterios que aumentas la calidad de evidencia del estudio Calidad del estudio a posteriori Kent KC. , et al. 1998 (40). “The impact of Clostridium difficile on a surgical service: a propective study of 374 patients.” Estudio analítico observacional – estudio de Cohortes. Baja - Fuerte asociación. - Gradiente dosis respuesta presente. - Consideración de los posibles factores de confusión que habrían reducido el efecto. Moderado Sherry M ., et al. 2005 (41) “Preoperative Oral antibiotics in Colorectal Surgery increase the Rate of Clostridium difficile Colitis” Estudio analítico observacional – estudio de Casos y Controles. Baja - Fuerte asociación. - Gradiente dosis respuesta presente. - Consideración de los posibles factores de confusión que habrían reducido el efecto. Moderado Crabtree T . , et al (2007) (42) “Clostridium difficile in cardiac surgery: Risck factors and impacto n postoperative outcome” Estudio analítico observacional – estudio de Cohortes. Baja - Muy fuerte asociación. - Gradiente dosis respuesta presente. - Consideración de los posibles factores de confusión que habrían reducido el efecto. Alta Krapohl GL. , et al. 2013 (43). “Preoperative risk factors for pstoperative Clostridium difficile infection in colectomy pacients.” Estudio analítico observacional – estudio de Cohortes. Baja - Muy fuerte asociación. - Gradiente dosis respuesta presente. - Consideración de los posibles factores de confusión que habrían reducido el efecto. Alta …/… 37 RESULTADOS T. Bateman , et al. 2013 (44) “Adjuvant Vancomycin for antibiotic prophylaxis and risk of Clostridium difficile infection after coronary artery bypass graft surgery” Estudio analítico observacional – estudio de Cohortes. Baja - Fuerte asociación. - Gradiente dosis respuesta presente. - Consideración de los posibles factores de confusión que habrían reducido el efecto. Moderado Poeran J. , et al. 2016 (45). “Antibiotic prophylaxis and risk of Clostridium difficile infection after coronary artery bypass graft surgery.” Estudio analít ico observacional – estudio de Cohortes. Baja - Muy fuerte asociación. - Gradiente dosis respuesta presente. - Consideración de los posibles factores de confusión que habrían reducido el efecto. Alta Balch A.,et al. 2017 (46). “Antibiotic prophylaxis for surgical site infections as a risk factor for infection with Clostridium difficile.” Estudio analítico observacional – estudio de Casos y Controles. Baja - Muy fuerte asociación. - Gradiente dosis respuesta presente. - Consideración de los posibles factores de confusión que habrían reducido el efecto. Alta Parthasarathy M., et al. (2017) (47) “Do preoperative oral antibiotics increase Clostridium difficile infection rates? An analysis of 13 959 colectomy patients” Estudio analít ico observacional – estudio de Casos y Controles. Baja - Muy f uerte asociación. - Gradiente dosis respuesta presente. - Consideración de los posibles factores de confusión que habrían reducido el efecto. Alta Katherine A., et al. (2018) (48) “ A multi - institutional cohort study confirming the risks of Clostridium difficile infection associated with prolonged antibiotic prophylaxis” Estudio analít ico observacional – estudio de Cohortes. Baja - Muy fuerte asociación. - Gradiente dosis respuesta presente. - Consideración de los posibles factores de confusión que habrían reducido el efecto. Alta …/… 38 RICARDINA FERNANDES MACEDO Branch Elliman W., et al. 2019 (49). “Asociation of duriation and type of surgical prophylaxis with antimicrobial – associated adverse events.” Estudio analítico observacional – estudio de Cohortes. Baja - Muy fuerte asociación. - Gradiente dosis respuesta presente. - Consideración de los posibles factores de confusión que habrían reducido el efecto Alta Šuljagić V . , et al (2019) (50) “Healthcare associated Clostridium difficile infection in adult surgical anda medical patients hospitalized in tertiary hospital in Belgrade, Serbia: a seven years’ prospective cohort study.” Estudio analítico observacional – estudio de Cohortes. Baja - Muy fuerte asociación. - Gradiente dosis respuesta presente. - Consideración de los posibles factores de confusión que habrían reducido el efecto Alta Fuente: Elaboración del autor. 10.2.3. Ensayos Clínicos Aleatorizados El sistema GRADE clasifica la calidad estudios aleatorizados como alta, sin embargo, existen algunos criterios, como el riesgo de sesgos, que pueden disminuir esta calidad. Por este motivo se ha evaluado el riesgo de sesgos en estos estudios siguiendo la metodología Cochrane. Los resultados de la evaluación de riesgo de sesgos están representados en la figura 5. Analizando los resultados obtenidos en la figura 5, verificamos que el estudio de Privitera, et al, presenta riesgo de sesgo de realización elevado, riesgo de sesgo de deleción y de deserción poco claro; mientras que el estudio de Al-Obaydi, et al, presenta riesgo de sesgo de selección, realización y deserción poco claro. Los demás criterios del sistema GRADE que podrían afectar la calidad del estudio no se cumplen en los dos estudios incluidos por lo que se concluye que la calidad del estudio de Privitera, et al es moderada, una vez que presenta un alto riesgo para un sesgo considerado de elevada relevancia para la realización de este estudio, mientras que el estudio de Al-Obaydi, et al, presenta calidad alta, una vez que no presenta riesgo de sesgo elevado para ningún sesgo relevante para el trabajo. Aunque la calidad del estudio de Privitera, et al es moderada, podemos considerar que la información obtenida por este estudio no contradice la información obtenida por otros estudios incluidos en el trabajo. La clasificación de la calidad de estudio basada en el sistema GRADE no fue utilizada como criterio de exclusión de los estudios del trabajo. 39 RESULTADOS Figura 5. Riesgo de sesgo de ensayos clínicos, siguiendo la metodología Cochrane Fuente: Elaboración del autor. Símbolos: Riesgo de sesgo poco clara; Alto riesgo de sesgo; Bajo riesgo de sesgo; 10.3. Limitaciones de la Revisión Sistemática Las principales limitaciones que pueden interferir con la calidad de esta revisión sistemática, son las siguiente:  La evaluación metodológica de los diecisiete estudios incluidos en la elaboración del trabajo no fue utilizada como criterio de exclusión.  La evaluación de la calidad metodológica de los estudios incluidos en esta revisión sistemática fue realizada por una persona.  Fueron incluidos estudios observacionales, que por el diseño del estudio tienen menos calidad que los estudios aleatorizados;  Solo se ha evaluado la calidad de los estudios incluidos, pero no la calidad de evidencia de los resultados obtenidos.  Los estudios, utilizados en esta revisión sistemática, fueron publicados entre 1991 y 2019, no fueron incluidos estudios más recientes publicados en 2020/21, por lo que no fue incluida la información más reciente.  Hay estudios que no fueron incluidos por no ser posible su adquisición en las plataformas de búsqueda utilizadas o, porque no estaban disponibles gratuitamente para acceso público. Al-Obaydi W, et al. 2010 (51) Privitera G, et al. 1991 (52) Generación de secuencias aleatorias (sesgo de selección). Ocultamiento de la asignación (sesgo de selección). Cegamiento de los participantes y el personal (sesgo de realización). Cegamiento de la evaluación de resultados (sesgo de deleción) (mortalidad). Datos de resultados incompletos (corto plazo, 2 - 6 semanas). Datos de resultados incompletos (sesgo de deserción) (a largo plazo, más de 6 semanas). Notificación s electiva (sesgo de notificación). 46 Privitera G, et al. 1991 (52) “Prospective study of Clostridium difficile intestinal colonization and disease following single-dose antibiotic prophylaxis in surgery.”  23 pacientes: 71 del sexo femenino y 52 del masculino;  Edad entre 17 y 86 años;  No antecedentes de ICD¹ en los 3 meses previos;  Profilaxis antibiótica con: - Cefazolina, Cefoxitina, Cefotetina, Ceftriaxona y Cefoperazona, en monoterapia. Relación entre protocolos de profilaxis antibiótica y el desarrollo de ICD².  Alto riesgo de sesgo de realización y de sesgo de deleción.  Antes de administrar profilaxis antibiótica a un paciente se debe averiguar si este está colonizado por Clostridium difficile.  Se deberían seleccionar antibióticos con menor riesgo para ICD² en los protocolos de profilaxis antibiótica aplicados en locales de mayor incidencia de ICD². Alta Abreviaturas: 1. WSES: Sociedad Mundial de Cirugía de Emergencia; 2.ICD: infección producida por Clostridium difficile; 3.IDSA: Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América; 4.SHEA: Sociedad de Epidemiología de la Atención Médica de América; 5. ASP: Programas de administración de antibióticos 6. CDC: Colitis asociada a Clostridium difficile; 7.CDA: diarrea asociada a infección por Clostridium difficile; 8. MSQC: Colectivo de calidad quirúrgica de Michigan; 9. STS -Sociedad de Cirujanos Torácicos; Fuente: Elaboración del autor. 47 DISCUSIÓN 11. Discusión La infección producida por el Clostridium difficile es un tema que ya viene ganando especial importancia desde 2000 (3). La aparición de cepas cada vez más virulentas, como la cepa epidémica de ribotipo 027; el uso más frecuente de antibióticos; el aumento acentuado de su incidencia en ambiente hospitalario y en la comunidad; la resistencia a tratamientos clásicos; la creciente gravedad de los cuadros y, consecuentemente, el aumento de la mortalidad (53); convirtió esta enfermedad en un problema epidemiológico global (53). En el presente trabajo de investigación, nos centramos en un grupo específico de pacientes, los quirúrgicos, y pretendemos averiguar la importancia de una adecuada profilaxis antibiótica y tratamiento antibiótico en el control de la infección producida por el Clostridium difficile en este grupo de pacientes. Uno de los factores de riesgo más importantes para la adquisición de esta enfermedad es la exposición a antibióticos, inherente al periodo de hospitalización alargado y a factores del propio paciente, como la edad avanzada y las comorbilidades (53). Estos factores de riesgo se ven especialmente significativos en el grupo de pacientes quirúrgicos (40). Partiendo de lo anteriormente mencionado, durante los años noventa, se empieza a debatir el papel de la profilaxis antibiótica en el desarrollo de la infección producida por el Clostridium difficile en los pacientes sometidos a una cirugía. En 1991, Privitera, et al, publicaron un estudio, en el cual 123 voluntarios se han sometido a una intervención quirúrgica limpia, programada, con anestesia general. Un grupo de estos pacientes no ha recibido profilaxis antibiótica, constituyendo el grupo de controles, y otro grupo ha recibido una dosis intravenosa de uno de los antibióticos en estudio: Cefazolina, Cefoxitina, Cefotetán, Ceftriaxona o Cefoperazona (52). Con este estudio, se ha demostrado que, aunque ningún paciente haya experimentado clínica de infección por Clostridium difficile, la administración de profilaxis con antibióticos de amplio espectro estaba relacionada con la adquisición asintomática del patógeno (52). En 1998, Kent et al, en un estudio observacional de 5 meses de duración, en el cual han participado 374 pacientes ingresados en servicios de Cirugía General, Vascular, Torácica y Urológica, ha concluido que los cuadros de colitis producidos por Clostridium difficile son frecuentes en pacientes quirúrgicos, principalmente los sometidos a Cirugía Intestinal, tal como colectomía o irugía por obstrucción intestinal aguda (40). También se ha identificado en este estudio la profilaxis con Cefoxitina como una predictor independiente para la enfermedad producida por el Clostridium difficile (40). En 2010, un ensayo clínico no aleatorizado, en el cual se revisaron 1331 pacientes que se sometieron a cirugía traumática o programada. En ambas cirugías fueron implantadas piezas metálicas. Los 1331 pacientes no recibieron la misma profilaxis antibiótica. Los pacientes sometidos a la cirugía entre agosto de 2006 y enero de 2007 recibieron Cefuroxima, 1.5 mg en una dosis de 48 RICARDINA FERNANDES MACEDO inducción, seguida de dos dosis (cada una de 750 mg) 8 horas y 16 horas después de la intervención quirúrgica. Los operados entre Agosto de 2007 y Enero de 2008 recibieron una dosis única de Gentamicina ( 3 mg/Kg) y Flucloxacilina (1 g) o Teicoplanina ( 600 mg para pacientes con peso inferior a 80kg o 800 mg en pacientes con peso superior a 80 kg), una vez que el protocolo antibiótico había cambiado en Mayo de 2007, con la finalidad de reducir el riesgo de infección por Clostridium difficile, sin con esto aumentar el riesgo de infección de la herida quirúrgica (51). La conclusión de este estudio fue que el cambio en el protocolo de la profilaxis antibiótica se asoció a un menor riesgo de contracción de infección producida por Clostridium difficile, sin que con esto, aumentara el riesgo de infección de la herida quirúrgica (51). En este momento, se empieza a tener más certidumbre sobre el impacto de la exposición a profilaxis antibiótica y el riesgo de desarrollo de infección por Clostridium difficile en pacientes sometidos a una intervención quirúrgica, sin embargo, en un estudio observacional, publicado en 2013, Krapohl, et al, concluyen que la profilaxis antibiótica no se asocia de forma independiente con una mayor incidencia de infección por Clostridium difficile en pacientes quirúrgicos (43), afirmando que cuando la profilaxis se adapta a las comorbilidades del paciente o a la intervención quirúrgica, puede no influir en la infección por el patógeno (43). Tenemos que aclarar que, en este mismo estudio, los pacientes sometidos a profilaxis con Lincosamidas, Penicilinas de amplio espectro, Cefalosporinas y Fluoroquinolonas padecían con más frecuencia la infección por Clostridium difficile, sin embargo, el efecto de la Cefoxitina ha desaparecido después de ajustar su dosis a las comorbilidades de los pacientes. Hay que remarcar que este estudio envolvió la participación de 52 hospitales comunitarios y docentes del estado de Michingan (Estados Unidos), de los cuales se han seleccionado pacientes mayores de 18 años, sometidos a procedimiento quirúrgico de colectomía tanto programada como urgente (43). En 2013, Bateman, et al, (44) en un estudio observacional sobre el papel de la profilaxis antibiótica en pacientes sometidos a Cirugía de Revascularización Coronaria, concluye que una profilaxis antibiótica más prolongada puede relacionarse con un aumento de riesgo de desarrollo de infección por Clostridium difficile. En 2016, en un estudio en el cual participaron 233 hospitales, siendo analizados 154.200 pacientes sometidos a Cirugía de Revascularización Miocárdica (“Bypass” coronario), Poeran et al, concluye que la profilaxis antibiótica extendida se relaciona con un aumento del riesgo para infección por Clostridium difficile, con un rango de riesgo que varía entre 43% y 39% (45). En 2017, un estudio de casos y controles analizó el impacto del cumplimento del protocolos de profilaxis antibiótica de 2013, en la infección por Clostridium difficile (26). En este estudio, los pacientes, con edad superior a 18 años, fueron sometidos a uno de los siguientes Cirugías: Colorrectal; Neurocirugía; Vascular / Cardíaca / Torácica; Histerectomía; Abdominal / Pélvica y Ortopédica (46). Los casos del estudio fueron los pacientes diagnosticados con infección por Clostridium difficile en los 6 meses posteriores al procedimiento quirúrgico, y los controles fueron los pacientes que no presentaron la infección. En este estudio, se concluye que la adherencia a las guías de 2013 del protocolo profiláctico puede reducir el riesgo de la infección por Clostridium difficile, afirmando que la administración de profilaxis antibiótica deberá ser una prioridad en la estrategia para disminuir la morbimortalidad producida por esta infección en los servicios de Cirugía (46). En 2018, Krikwood et al (48), en un estudio observacional de cohortes multiinstitucional, en el cual participaron 51.158 pacientes sometidos a Cirugía Cardiaca, concluye que los pacientes que 49 DISCUSIÓN recibieron una profilaxis antibiótica con durabilidad superior a dos dias, presentaban una mayor predisposición para desarrollar infección por Clostridium difficile. En un estudio de cohortes retrospectivo, publicado en 2019, se ha evaluado la posible relación entre el tipo y duración de la profilaxis antibiótica y la infección por Clostridium difficile, en pacientes sometidos a Cirugía Cardiaca, Ortopédica, Colorrectal y Vascular (49). En este estudio, la profilaxis antibiótica administrada incluía: ꞵ-Lactámicos, esencialmente Cefazolina, Vancomicina, Aminoglucosidos y cualquier otro antimicrobiano sistemático, siendo la administración siempre combinada, y nunca en monoterapia. En todos los procedimientos quirúrgicos, se ha utilizado como grupo de referencia los pacientes a los cuales se ha administrado ꞵ-lactámicos durante 24 horas (49). Se ha concluido que existe una relación importante entre el tiempo de administración de la profilaxis antibiótica y la infección producida por el Clostridium difficile, no habiendo una relación tan fuerte entre los antibióticos utilizados en la profilaxis y la infección Las conclusiones obtenidas por los estudios anteriormente mencionados, van de encuentro con lo referido en la actualización de 2019 de las guías para el tratamiento de la infección por Clostridium difficile, de la Sociedad Mundial de Cirugía de Emergencia (WSES), artigo de referencia incluido en la revisión. En lo que concierne al papel del tratamiento antibiótico en la infección por el Clostridium difficile, una vez más se realza que los antibióticos son uno de los principales factores de riesgo para la infección. En la actualización de las guías para el tratamiento de la infección por Clostridium difficile, de la Sociedad Mundial de Cirugía de Emergencia (WSES) (3), publicada en 2019, se afirma que el riesgo de infección por el patógeno puede aumentar hasta seis veces durante la terapia con antibióticos y en el mes siguiente (3). También Kent et al, llegó a esta conclusión en un estudio sobre el impacto de la infección producida por el Clostridium difficile en servicios de Cirugía, publicado en 1998, en el cual llega a afirmar que la Cefoxitina es uno de los antibióticos más relevantes para la predisposición a la infección (40). Otros antibióticos que se relacionan, en gran medida, con un riesgo aumentado de desarrollo de esta infección son la Clindamicina, Cefalosporinas de tercera generación, Penicilinas y las Fluoroquinolonas (3). En la actualización de las guías de la Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas (IDSA) y la Sociedad Americana de Atención Médica (SHEA) para el diagnóstico y tratamiento de la infección por Clostridium difficile en adultos y niños, de 2017, podemos ver que la exposición a antibióticos es el factor de riesgo modificable más importante para la infección (53). Surge así, el interés por los programas de administración de antibióticos que demostraran ser efectivos una vez que reducen la estancia hospitalaria, reducen el tiempo de tratamiento al promover el cumplimiento de la política de administración de los antibióticos, sin aumento significativo de la mortalidad y, aunque con evidencia una poco más baja, influyen en la disminución del riesgo de infección por Clostridium difficile (54) (55) . Concluimos con esto que, una praxis de extrema importancia en la prevención de esta enfermedad, es la adecuada administración de antibióticos, en lo que compete a su selección, dosis y periodo de administración (54) (55). Esto se aplica a los pacientes quirúrgicos, aún más susceptibles en ciertas situaciones a la infección por la estancia hospitalaria prolongada u otras comorbilidades que pueden padecer. 50 RICARDINA FERNANDES MACEDO En 2007, Crabtree et al (42), concluyó que la administración prolongada de antibióticos preoperatorios, relacionados con el tratamiento de otras infecciones, puede correlacionarse con un mayor riesgo de infección por Clostridium difficile en pacientes sometidos a Cirugía Cardiaca (42). En 2017, Parthasarathy et al (47), intentó verificar una posible relación entre la administración de antibióticos preoperatoria y la incidencia de infección por Clostridium difficile en pacientes sometidos a una colectomía programada. En este estudio se concluye que es posible que el consumo de antibióticos orales preoperatorio no este directamente relacionado con el riesgo de infección, sin embargo, en los pacientes con antecedentes de síndrome de respuesta sistémica inflamatoria, esta relación se ha verificado. Por último, en 2019, surge un estudio en el cual se compararon los factores asociados a la infección por Clostridium difficile en pacientes ingresados en servicios quirúrgicos y médicos. En este estudio se ha colectado información de 533 pacientes (50). En el grupo de pacientes quirúrgicos, se ha verificado que la administración de Cefalosporinas de segunda y tercera generación, podrían estar asociadas a una mayor riesgo para la infección por este patógeno (50). Al finalizar el análisis de estos estudios, se puede concluir que la exposición a antibióticos antes de la intervención quirúrgica en servicios de Cirugía Cardiaca, General, Vascular, Torácica y Urológica puede estar relacionada con un mayor riesgo de infección por Clostridium difficile. 51 CONCLUSIÓN 12. Conclusión Con la realización de esta revisión sistemática, y a partir del análisis de los estudios incluidos, podemos concluir que:  La infección por el Clostridium difficile en los pacientes quirúrgicos constituye un problema de salud pública mundial.  El factor de riesgo modificable más importante en el desarrollo de la infección por Clostridium difficile es la administración de antibióticos.  El riesgo de la infección producida por el Clostridium difficile puede aumentar hasta seis veces durante un tratamiento con antibióticos y durante el mes siguiente.  La Clindamicina, las Cefalosporinas de tercera generación, la Penicilina y las Fluoroquinolonas son los antibióticos que más se asocian a la infección por el Clostridium difficile.  La profilaxis antibiótica es una herramienta esencial para una buena praxis quirúrgica;  Una profilaxis antibiótica desajustada a las comorbilidades del paciente y a la intervención quirúrgica es un factor de riesgo para la infección por el Clostridium difficile.  Los protocolos de profilaxis antibiótica que incluyen la Cefoxitina pueden asociarse con un mayor riesgo de la infección por Clostridium difficile.  Una medida importante para disminuir el riesgo de infección producida por el Clostridium difficile es el cumplimiento y actualización de los protocolos de profilaxis antibiótica;  La reducción en la duración de la profilaxis antibiótica y la selección adecuada de antibióticos, previne la infección por el Clostridium difficile.  El tratamiento antibiótico de otras infecciones, seis meses antes de la intervención quirúrgica, aumenta el riesgo de la infección postoperatoria producida por Clostridium difficile.  En los pacientes sometidos a Cirugía Cardiaca, el tiempo acumulado de administración de antibióticos preoperatorios aumenta el riesgo de infección por Clostridium difficile.  En los pacientes sometidos a Cirugía Colorrectal, la preparación intestinal con administración de antibióticos orales no absorbibles aumenta el riesgo de infección por Clostridium difficile.  La exposición preoperatoria a antibióticos en servicios de Cirugía Cardiaca, General, Vascular, Torácica y Urológica, puede estar relacionada con un mayor riesgo de infección por Clostridium difficile.  Una praxis de extrema importancia en la prevención de la infección producida por el Clostridium difficile es la adecuada administración de antibióticos, en lo que compete a su selección, dosis y periodo de administración. 52 RICARDINA FERNANDES MACEDO 13. 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