Estudio de la transformación maligna y factores de riesgo en pacientes con leucoplasia oral

Universidade de Santiago de Compostela Facultad de Medicina y Odontología Departamento de Estomatología Tesis Doctoral ESTUDIO DE LA TRANSFORMACIÓN MALIGNA Y FACTORES DE RIESGO EN PACIENTES CON LEUCOPLASIA ORAL. Pilar Gándara Vila Santiago de Compostela 2014 Dña MERCEDES GALLAS TORREIRA, Profesora Contratada Doctor de Clínica Odontológica Integrada de Adultos de la Facultad de Medicina y Odontología de la Universidad de Santiago de Compostela; D. JOSÉ MANUEL SUÁREZ PEÑARANDA Profesor Titular de Anatomía Patológica de la Facultad de Medicina y Odontología de la Universidad de Santiago de Compostela; y D. MARIO PEREZ SAYÁNS GARCIA, Profesor Asociado de Clínica Odontológica Integrada de Adultos de la Facultad de Medicina y Odontología de la Universidad de Santiago de Compostela CERTIFICAN Que la presente Tesis Doctoral titulada "ESTUDIO DE LA TRANSFORMACIÓN MALIGNA Y FACTORES DE RIESGO EN PACIENTES CON LEUCOPLASIA ORAL", ha sido elaborada por Dña. PILAR GANDARA VILA bajo nuestra dirección hallándose concluida autorizamos su presentación a fin de que pueda ser defendida ante el Tribunal correspondiente. Y para que así conste, se expide la presente certificación en Santiago de Compostela a 14 de Mayo de 2014. Profa. Dra. Dña. Mercedes Gallas Torreira Prof. Dr. D. José M. Suárez Peñaranda Prof. Dr. D. Mario Pérez Sayáns García A los mios E STUDIO DE LA T RANSFORMACIÓN M ALIGNA Y F ACTORES DE R IESGO E N P ACIENTES CON L EUCOPLASIA O RAL 7 Deseo expresar mi más sincero agradecimiento a todas las personas que han prestado ayuda y colaboración en la realización de la presente tesis y de forma muy especial: En primer lugar a mi familia A mis hijos Pili, Clara y Salva porque son lo mejor que me ha pasado en la vida. A mi marido, por el tiempo robado, porque sin su apoyo no lo hubiera podido conseguir, gracias por acompañarme y ayudarme. A mi madre, por darme la vida, por enseñarme a ser mujer y madre, porque sigo tu ejemplo y por ser apoyo incondicional. Gracias A mi padre, por ser mi modelo a seguir, como padre, como investigador, como trabajador incansable. Por predicar con tu ejemplo y enseñarnos a ser personas. Gracias. A todos los portadores del gen "Vila" porque somos y seguiremos siendo así. Especialmente a mis hermanos. A mis directores A Mario, por ser como es, como persona, como investigador como amigo, no te canses de irradiar esa genialidad y esa bondad. Por ayudar sin esperar nada a cambio. A Mercedes Gallas, por creer en mí y por darme su apoyo, sin su ayuda hoy no habría terminado este trabajo. Muchas gracias. Voy a echar de menos tus mails semanales pidiéndome "algo para leer". A José Manuel Peñaranda por su inestimable ayuda y paciencia en la realización de esta tesis doctoral y por el trabajo y esfuerzo que día a día lleva a cabo. A Abel maestro y amigo, por su confianza y apoyo durante todos estos años, por darnos la oportunidad y brindarnos su experiencia. Y a María José, porque siempre está ahí, por contar con ella cuando la necesitamos. E STUDIO DE LA T RANSFORMACIÓN M ALIGNA Y F ACTORES DE R IESGO E N P ACIENTES CON L EUCOPLASIA O RAL 8 A mis compañeros y amigos de la Unidad Docente de Medicina Oral y a todos los alumnos del Máster de Medicina Oral, Cirugía Oral e Implantología, porque sin su trabajo diario no sería posible este estudio. A todos los colaboradores que aportan su granito de arena, su experiencia clínica y su tiempo ese bien tan escaso, para que esto siga funcionando. En especial a Manuel Somoza, Loli Reboiras, Victor Ramil por su amistad, porque seguimos resistiendo año tras año y ya van unos cuantos. Al Personal del Laboratorio de Anatomía Patológica por la colaboración prestada en el procesamiento de las muestras, especialmente a Elena y a Yolanda. A María por su inestimable ayuda con la estadística. Y a Ernesto por su ayuda desinteresada. Í NDICE 9 Índice: I.- INTRODUCCIÓN ........................................................................ 17 I.1.-CONCEPTO. EVOLUCIÓN HISTÓRICA ............................................................ 17 I.2.-EPIDEMIOLOGIA ............................................................................................... 18 I.3.- ETIOLOGÍA ........................................................................................................ 19 I.3.1.-Tabaco y Nuez de areca .............................................................................. 19 I.3.2.-Alcohol.......................................................................................................... 20 I.3.3.-Traumatismos ............................................................................................... 20 I.3.4.-Infecciones ................................................................................................... 21 I.3.4.1.-Cándida ................................................................................................. 21 I.3.4.2.-Virus del papiloma humano ................................................................... 22 I.3.4.3.-Virus de Epstein Barr ............................................................................. 22 I.3.5.-Factores nutricionales y enfermedades sistémicas ...................................... 23 I.3.6.-Colutorios ..................................................................................................... 23 I.4.-CLÍNICA, CLASIFICACIÓN Y LOCALIZACIÓN ................................................. 24 I.4.1.-Clínica .......................................................................................................... 24 I.4.2.-Clasificación ................................................................................................. 24 I.4.3.-Localización.................................................................................................. 28 Leucoplasia verrucosa proliferativa ................................................................... 29 I.5.-HISTOPATOLOGÍA ............................................................................................ 31 I.5.1.-Concepto de displasia y clasificación ........................................................... 31 I.6.-DIAGNÓSTICO ................................................................................................... 36 I.6.1.-Diagnóstico provisional ................................................................................ 36 I.6.2.-Diagnóstico definitivo ................................................................................... 38 I.7.-ESTADIAJE ........................................................................................................ 39 I.8.-EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICO .......................................................................... 41 I.9.- TRATAMIENTO ................................................................................................. 44 II.- JUSTIFICACION Y OBJETIVOS .............................................. 53 III.- MATERIAL Y MÉTODO ........................................................... 57 III.1.-SELECCIÓN DE PACIENTES .......................................................................... 57 III.1.1.-Criterios de inclusión y exclusión ............................................................... 58 III.2.-DATOS CLINICOS ............................................................................................ 59 III.2.1.-Factores de riesgo ...................................................................................... 59 III.2.1.1.-Tabaco ................................................................................................. 59 III.2.1.2 -Alcohol ................................................................................................. 60 III.2.2.-Características clínicas de la lesión ........................................................... 60 III.2.2.1.- Aspecto clínico .................................................................................... 60 III.2.2.2.- Tamaño de la lesión ........................................................................... 61 III.2.2.3.- Localización ........................................................................................ 62 III.2.2.4.- Número de localizaciones afectadas .................................................. 63 III.2.2.5.- Tipo de biopsia y número ................................................................... 63 I. I NTRODUCCIÓN 17 I.- INTRODUCCIÓN La OMS(1) define como lesión precancerosa, aquel tejido morfológicamente alterado en el que el cáncer puede aparecer más fácilmente que en el tejido equivalente de apariencia normal, y como condición o estado precanceroso aquel estado generalizado del organismo asociado con un incremento significativo del riesgo de desarrollar cáncer. Considerando como lesión precancerosa la leucoplasia. En 2005, en un workshop de la OMS celebrado en el Reino Unido (2,3), se llevó a cabo, una revisión de la terminología, definición y clasificación de las lesiones orales con predisposición a la transformación maligna, en el se decidió que el término “potencialmente maligno” era más apropiado que premaligna, precursora(4) o precancerosa(1). Y se recomendó el abandono de la distinción entre lesiones y condiciones potencialmente malignas y en su lugar promover el uso de “desórdenes/alteraciones potencialmente malignos”. Se consideran desórdenes potencialmente malignos la leucoplasia, eritroplasia, lesiones palatinas por fumar invertido, fibrosis oral submucosa, queratosis actínica, liquen plano, lupus eritematoso discoide, enfermedades hereditarias como son la disqueratosis congénita y la epidermólisis bullosa(5). I.1.-CONCEPTO. EVOLUCIÓN HISTÓRICA Desde el punto de vista etimológico el término leucoplasia (del griego leykós, blanco y plasía, proliferación) significa crecimiento o proliferación blanca, fue propuesto por Schwimmer en 1887(6) y desde su acuñamiento y hasta el momento actual ha sido entendido con significados muy diversos. Posteriormente en 1978, la Who collaborating center for oral precancerous lesions(7) la define como “Una mancha blanca que no puede ser caracterizada clínica o patológicamente como ninguna otra enfermedad”. Ésta incluye solamente aspectos clínicos y no considera los histopatológicos. E STUDIO DE LA T RANSFORMACIÓN M ALIGNA Y F ACTORES DE R IESGO E N P ACIENTES CON L EUCOPLASIA O RAL 18 Años más tarde durante la primera conferencia internacional de leucoplasia oral que tuvo lugar en Malmö (Suecia) en 1983(8), se definió como “una mancha o placa blanca, que no puede ser caracterizada clínica o patológicamente como ninguna otra enfermedad y no se asocia con ningún agente causal físico o químico, excepto el uso del tabaco” eliminando de la definición las lesiones de leucoplasia provocadas por agentes mecánicos tales como lesiones friccionales, asociadas a restauraciones dentales o provocadas por mordisqueo. En 1994, en Uppsala (Suecia) (9), se hace referencia a la posibilidad de transformación maligna al determinar leucoplasia como: “Lesión predominantemente blanca de la mucosa oral que no puede ser caracterizada como ninguna otra lesión definible, alguna de ellas pueden transformarse en cáncer”. Y en la última reunión celebrada en 2005 (5) se acepta como:”Placa blanca de riesgo cuestionable habiendo excluído (otras) enfermedades conocidas o alteraciones que no suponen un aumento de riesgo de cáncer” I.2.-EPIDEMIOLOGIA Según Petti(10) la prevalencia mundial estimada de leucoplasia oral es de 1,72%-2,60%. Los datos de prevalencia varía según el sexo, la edad, la raza(11,12) y el área geográfica de residencia(13) debido fundamentalmente a los diferentes hábitos. En cuanto al sexo existen diferencias geográficas. Se estima que menos del 1% de los hombres afectados son menores de 30 años y que la prevalencia aumenta al 8% en hombres mayores de 70 años y al 2% en mujeres de la misma edad (14). Estas lesiones son más frecuentes en hombres que en mujeres(15,16). En los países desarrollados la leucoplasia afecta a individuos entre la cuarta y séptima década de la vida. Mientras que en los países en vías de desarrollo la aparición se anticipa de 5 a 10 años(17,18). Incluso en los países en los que el consumo de nuez de areca está extendido la leucoplasia puede aparecer en la adolescencia alrededor de los 15 años(19,20). I. I NTRODUCCIÓN 19 I.3.- ETIOLOGÍA Alrededor del 70-90% de las leucoplasias están relacionadas con el tabaco y el uso de la nuez de areca. Pero los factores implicados en la patogénesis del resto de las leucoplasias se desconoce. De hecho, como veremos en el apartado de clasificación en relación a la etiología, las leucoplasias se dividen en aquellas relacionadas con el consumo de tabaco y las idiopáticas de las cuales se desconoce la causa(8). A continuación detallamos los posibles factores relacionados con la etiología de estas lesiones. I.3.1.-Tabaco y Nuez de areca Actualmente se admite que el tabaco, es el factor más claramente asociado con la aparición de leucoplasia, de hecho se incluye esta relación en la propia definición que se acuñó en el año 1983 en Malmö (Suecia)(8). Las diferentes formas de consumo pueden producir la aparición de leucoplasia, tanto el tabaco fumado como el masticable, “sin humo”, muy extendido en Estados Unidos y Canadá, o el snuff en los Países Nórdicos como Suecia(3). La leucoplasia es 6 veces más común entre fumadores que entre no fumadores(21) y el riesgo de aparición está en relación con la cantidad consumida y la duración del hábito tabáquico(3). Cuando hablamos de tabaco mascado nos encontramos con cifras de remisión de la lesión del 97.5% después de 6 semanas de abandonado el hábito lo que apoya la relación causa efecto claramente(22). Hay autores que recomiendan considerar las lesiones producidas por el tabaco mascado o snuff como una entidad diferente debido a su evolución(14,23). Cuando consideramos el tabaco fumado el cese del hábito después de al menos 1 año causa la resolución de la leucoplasia en el 58,3% de los casos según Roed-Petersen(24). En la India y Sudeste de Asia, el uso crónico de betel o nuez de areca mascado (paan) se ha relacionado con el aumento de riesgo de cáncer oral y la aparición de leucoplasia(3). La mascada típica consiste en una hoja de betel E STUDIO DE LA T RANSFORMACIÓN M ALIGNA Y F ACTORES DE R IESGO E N P ACIENTES CON L EUCOPLASIA O RAL 20 que envuelve una mezcla de nuez de areca, cal, normalmente tabaco y algunas veces edulcorantes y condimentos.(14). Sin embargo, su consumo no está extendido en nuestro país. Pero no sólo hablamos en este caso de la influencia del tabaco como posible factor etiológico sino que también es considerado un carcinógeno en sí mismo, influyendo incluso en el grado de displasia presente en los pacientes con leucoplasia, el riesgo de presencia de displasia es 7 veces mayor para un paciente fumador o ex-fumador reciente si lo comparamos con un no fumador o un ex-fumador de 10 o más años(25). Siendo necesario que pasen 15 años para que el riesgo de presencia de displasia se iguale a la de un no fumador(26). I.3.2.-Alcohol Existe evidencia científica de que el consumo de alcohol es un factor de riesgo independiente en el cáncer oral(27,28). Sin embargo, el papel del alcohol en las lesiones premalignas es controvertido, algunos autores no lo asocian con la aparición de la leucoplasia pero si observan que aumenta el riesgo de transformación maligna, y lo consideran un promotor tumoral, más que un iniciador(29). Otros autores, en cambio, sí lo consideran un factor de aparición de lesiones potencialmente malignas por si mismo independientemente del tipo de bebida y del consumo(30). No hay estudios disponibles en la literatura en los que se haya examinado el cese del hábito alcohólico como factor independiente en la aparición de leucoplasias(31). I.3.3.-Traumatismos La influencia de los factores irritativos crónicos en el origen de la leucoplasia es un tema muy controvertido. Inicialmente estas lesiones se incluían dentro del término leucoplasia, desde la reunión de Malmö (1983) éstas fueron excluídas. I. I NTRODUCCIÓN 21 Las queratosis friccionales son lesiones blancas sin eritema ni ulceración, que aparecen en áreas de roce como borde lateral de lengua, mucosa yugal a nivel del plano de oclusión y crestas edéntulas o el área retromolar(32), que se relacionan con la acción irritativa de agentes traumáticos(6). Las queratosis en cresta alveolar raramente muestran cambios displásicos o se transforman en carcinomas, la mayoría de los expertos prefieren considerarlos en una categoría diferente más que etiquetarlos de leucoplasias(14,33,34) I.3.4.-Infecciones I.3.4.1.-Cándida La candidiasias orofaríngea es la infección fúngica más común entre los humanos. Se ha demostrado la presencia de cándidas en el epitelio de lesiones leucoplásicas lo que parece responder más a una sobreinfección que a una causa(16). Tambien se ha aislado con mayor frecuencia hifas de cándida entre lesiones de leucoplasia que presentan un mayor grado de displasia(35). Se considera la sobreinfección fúngica como un factor prooncogénico relevante(36) porque han sido aisladas en las leucoplasias, especies del género Cándida, alguno con un alto potencial de nitrosaminación, lo que se traduce en la producción de nitrosaminas endógenas carcinogénicas(37,38). También se ha demostrado que Cándidas Albicans aisladas de pacientes con alteraciones potencialmente malignas son capaces de producir cantidades mutagénicas de acetaldehido, cuando son expuestas a sustratos como el vino o el etanol. Este carcinogénico puede contribuir a la patogénesis de la lesión y a su transformación maligna(39). El tratamiento antifúngico no elimina la lesión pero sí provoca cambios en la apariencia clínica, pasando de una lesión nodular o moteada a una leucoplasia homogénea(40). E STUDIO DE LA T RANSFORMACIÓN M ALIGNA Y F ACTORES DE R IESGO E N P ACIENTES CON L EUCOPLASIA O RAL 22 I.3.4.2.-Virus del papiloma humano El papel del virus del papiloma humano (VPH) en la cavidad oral se desconoce, ya que su presencia ha sido descrita en la mucosa oral de apariencia normal(41-43), en relación a lesiones potencialmente malignas(44- 46) y malignas(47-49). Algunos autores, sugieren que la cavidad oral es un reservorio de VPH, y la infección en combinación con otros factores se asocia al desarrollo posterior de lesiones escamosas orales, así como displasia y cáncer(50). En la literatura científica encontramos una fuerte asociación entre la presencia de VPH y las lesiones potencialmente malignas como la leucoplasia. Miller establece tras realizar un metaanálisis sobre el VPH como factor de riesgo en el carcinoma de células escamosas que la probabilidad de detectar el VPH es de 2 a 3 veces mayor en las lesiones precancerosas y de 4 a 5 veces más alta en carcinomas de células escamosas que en mucosa oral normal (51). Los tipos de VPH más frecuentemente relacionados con la leucoplasia oral son el VPH16(45,52-54) y VPH18(53,54), ambos de alto riesgo. Aunque también se han descrito la presencia de tipos de VPH de bajo riesgo como VPH6 y 11(44). En lo que respecta a la leucoplasia verrucosa proliferativa también la asociación con el VPH resulta controvertida (55,56) I.3.4.3.-Virus de Epstein Barr El Virus de Epstein Barr (VEB) está en clara relación con la leucoplasia vellosa en los pacientes VIH positivos (57). Aunque ha sido identificado en lesiones de carcinoma oral de células escamosas de la cavidad oral, en mucosa oral sana y en lesiones de leucoplasia, no se ha podido establecer una relación causal (58,59). I. I NTRODUCCIÓN 23 I.3.5.-Factores nutricionales y enfermedades sistémicas Hay enfermedades sistémicas como la disqueratosis congénita(60), que cursa con la lesiones similares a leucoplasia oral en la cara dorsal de la lengua, esta enfermedad es considerada una alteración potencialmente maligna, ya que sobre estas áreas blancas se han descrito cambios malignos(5). Algunos autores han intentado relacionar los niveles séricos de determinadas vitaminas(61) y los niveles de colesterol con la presencia de lesiones de leucoplasia(62,63). Entre los factores nutricionales relacionados con la etiología podemos considerar: -Hipovitaminosis. La Vitamina A, como protectora de las mucosas, en situaciones de carencia o disminución, puede provocar una hiperqueratinización de los epitelios cornificados lo que ha sugerido una posible causa de leucoplasia. El consumo de más de dos porciones de frutas y verduras ricas en β-caroteno, precursor de la vitamnina A, reduce significativamente el riesgo de padecer una alteración potencialmente maligna y leucoplasia(64). -Anemia. La anemia ferropénica que constituye parte del Síndrome de Plummer-Vinson o de Patterson-Kelly caracterizado por disfagia, coiloniquia e hiperproteinemia, presenta a nivel oral queilitis angular, atrofia papilar lingual y leucoplasia. La anemia perniciosa también predispone a la leucoplasia y al cáncer fundamentalmente en la faringe. I.3.6.-Colutorios A finales de los 90 se demostró la asociación de una forma característica de leucoplasia en zona vestibular del maxilar y el uso del extracto de sanguinaria, presente en la composición de colutorios y pastas dentífricas Viadent®, empleados en el control de placa bacteriana(65). Estos productos fueron retirados del mercado con motivo de este descubrimiento. E STUDIO DE LA T RANSFORMACIÓN M ALIGNA Y F ACTORES DE R IESGO E N P ACIENTES CON L EUCOPLASIA O RAL 24 I.4.-CLÍNICA, CLASIFICACIÓN Y LOCALIZACIÓN I.4.1.-Clínica La leucoplasia, no suele dar sintomatología(66), todo lo más una sensación de rugosidad o de cuerpo extraño o molestias inespecíficas como escozor o sensación de tirantez, la forma no homogénea puede cursar con leve dolor localizado o molestia(13,16). La mayoría de las veces es un hallazgo casual por parte del paciente o del profesional durante las exploraciones rutinarias(16). El enrojecimiento de la lesión o bien la induración a la palpación pueden ser signos de malignización(13). I.4.2.-Clasificación Podemos clasificar las leucoplasias desde un punto de vista etiológico y desde un punto de vista clínico. En cuanto a la etiología, distinguimos la leucoplasia asociada al consumo de tabaco, tanto fumado como masticado, y la leucoplasia idiopática, de etiología desconocida(8). La clasificación clínica de las leucoplasias se basa en su aspecto, en el color de la superficie y las características morfológicas, grosor de la lesión (5). A lo largo de los años se han descrito diferentes clasificaciones, basadas todas ellas en estas características clínicas. En el seminario Internacional sobre leucoplasia celebrado en Malmö en 1983 se consideran por consenso, dos grupos, la forma homogénea y la forma no homogénea(8,67). Forma homogénea: se ha definido como una lesión predominantemente blanca, uniformemente plana, que puede presentar grietas o hendiduras poco profundas y tiene una superficie fina, con depresiones y resaltes, su consistencia no es dura. Suelen ser asintomáticas, su hallazgo es casual y el paciente puede referir cierta sensación de rugosidad(5,68). I. I NTRODUCCIÓN 25 Figura 1.1.-Leucoplasia homogénea en suelo de boca La forma no homogénea, es una lesión predominantemente blanca y/o roja, denominada eritroleucoplasia, con superficie irregular, nodular o exofítica, que tiene un riesgo mayor de transformación maligna e incluye varios tipos(5): • Moteada: mixta, blanca y roja, pero predominantemente de carácter blanco. Figura 1.2.-Leucoplasia moteada en mucosa yugal • Nodular: con pequeños sobrecrecimientos polipoides, excrecencias redondas rojas o blancas E STUDIO DE LA T RANSFORMACIÓN M ALIGNA Y F ACTORES DE R IESGO E N P ACIENTES CON L EUCOPLASIA O RAL 32 superior de los estratos epiteliales a medida que progresa el grado de displasia de leve a moderada y a severa respectivamente.(4). Sin embargo, predecir el comportamiento de la displasia es difícil, ya que la caracterización histológica no siempre proporciona información pronóstica, hay que tener en cuenta que leucoplasias que no presentan displasia también se malignizan(69,70) Algunos estudios han mostrado presencia de displasia en más el 25% de las biopsias realizadas en leucoplasias(91). En la tabla I.2 presentamos los rasgos que identifican la displasia epitelial, registrando las principales alteraciones(4) : Tabla I.2.- Criterios usados para diagnóstico de displasia(4) Arquitectura Estratificación epitelial irregular Pérdida de polaridad de las células basales Crestas epiteliales anómalas, en forma de gota Aumento del número de figuras mitóticas Mitosis superficiales anormales Queratinización prematura de células aisladas (disqueratosis) Perlas de queratina dentro de las crestas Cambios citológicos Variación anormal en el tamaño nuclear (anisonucleosis) Variación anormal en la forma nuclear (pleomorfismo nuclear) Variación anormal en el tamaño celular (anisocitosis) Variación anormal en la forma celular (pleomorfismo celular) Aumento proporción núcleo/citoplasma Aumento del tamaño nuclear Figuras mitóticas atípicas Aumento del número /tamaño de nucleolos . Al valorar desde el punto de vista histopatológico las lesiones de leucoplasia podemos encontrarnos con diversas situaciones en lo que respeta a la displasia(4): I. I NTRODUCCIÓN 33 a.-Ausencia de displasia epitelial: El epitelio está bien estructurado, puede presentar acantosis o hiperplasia de células basales. La arquitectura muestra estratificación regular sin atipia celular b.-Displasia leve: en general, la alteración arquitectural se limita al tercio inferior del epitelio y se acompaña de atipia celular. c.-Displasia Moderada: El criterio inicial para el reconocimiento de esta categoría, es la extensión de los cambios arquitecturales al tercio medio del epitelio. Es muy importante la valoración de la atipia celular en este caso, ya que la presencia de atipia citológica marcada podría indicar que la lesión debería ser clasificada como severa a pesar de no extenderse más allá del tercio medio. Y lesiones con hallazgos atípicos leves a pesar de extenderse al tercio medio podrían merecer clasificarse como displasia leve. d.-Displasia Severa: la alteración afecta a más de dos tercios del epitelio, pero no a todo su espesor, asociado a atipias citológicas importantes. e.-Carcinoma In situ: tiene lugar la transformación maligna pero no existe invasión. Está afectado todo o casi todo el espesor del epitelio acompañado por atipia citológica pronunciada. Es común, ver figuras mitóticas atípicas y mitosis anormales superficiales. Cuando se efectúa su diagnóstico, la lesión deja de considerarse ya una leucoplasia. Es importante hacer el diagnóstico diferencial con el epitelio escamoso regenerativo o reparativo(4), en respuesta por ejemplo a un trauma, inflamación, irradiación o ulceración, que podría manifestar atipia citológica o cambio arquitectural. Las deficiencias nutricionales como el hierro, acido fólico o vitamina B12, pueden simular también displasia. Estas lesiones no se consideran precursoras y deberían distinguirse de las potencialmente malignas. Es muy importante en estos casos el conocimiento por parte del patólogo de la historia clínica del paciente. La valoración de la displasia epitelial es un proceso subjetivo ya que todavía no existen parámetros cuantificables, los patólogos gradúan la displasia epitelial de acuerdo a la combinación de estos cambios arquitecturales y citológicos, pero se han descrito variaciones en la interpretación de la E STUDIO DE LA T RANSFORMACIÓN M ALIGNA Y F ACTORES DE R IESGO E N P ACIENTES CON L EUCOPLASIA O RAL 34 presencia, grado y significado de los criterios individuales. Varios estudios han mostrado una gran variabilidad tanto intra como interobservador(92,93) en la valoración de la presencia o ausencia y el grado de displasia oral. También se ha encontrado una consistencia sustancial intra e interobservador y casi una perfecta conformidad en los patólogos que han sido formados en la misma institución(94). Considerando este problema, se propuso la adaptación a un sistema binario, clasificando las lesiones de bajo riesgo y alto riesgo(88,95). El bajo riesgo englobaría las lesiones sin displasia y con displasia cuestionable o leve, y el grupo de alto riesgo las lesiones con displasia moderada o severa. De esta forma aumentó la probabilidad de acuerdo entre patólogos a la hora de la valoración y además ha demostrado ser un buen indicador pronóstico de la transformación maligna de las lesiones displásicas(95). Algunos autores(96,97) han intentado, sin éxito establecer una gradación según la valoración de criterios individuales para evitar estas diferencias inter e intrapatólogo. Por todo lo expuesto previamente es importante la evaluación de las biopsias estudiadas por el mismo patólogo, ya que el criterio que seguiremos para aplicar uno u otro tratamiento será la presencia de grado de displasia. I. I NTRODUCCIÓN 35 Figura 1.6.- Diferentes grados de displasia, desde hiperqueratosis simple (A) a carcinoma invasivo con islas epiteliales en el tejido conectivo (P)(88) E STUDIO DE LA T RANSFORMACIÓN M ALIGNA Y F ACTORES DE R IESGO E N P ACIENTES CON L EUCOPLASIA O RAL 36 I.6.-DIAGNÓSTICO Tenemos que tener en cuenta que la leucoplasia es un término puramente clínico, y su diagnóstico es por exclusión de otras enfermedades. Se debe hacer un diagnóstico provisional inicial basado en la clínica y posteriormente empleando las pruebas pertinentes llegar al diagnóstico definitivo(67). Es importante hacerlo de forma precoz para llevar a cabo un adecuado tratamiento y si fuera posible para prevenir la transformación maligna o al menos un diagnostico precoz de malignidad. I.6.1.-Diagnóstico provisional Ante una lesión blanca o predominantemente blanca que no podamos diagnosticar como otra enfermedad o afección de la mucosa oral podemos realizar un diagnóstico provisional de leucoplasia. En la tabla I.3 se detallan todas aquellas patologías blancas benignas de la mucosa oral más frecuentes y sus criterios diagnósticos principales para realizar el diagnóstico diferencial y emitir así un diagnóstico clínico provisional de leucoplasia oral. I. I NTRODUCCIÓN 37 Tabla I.3.-Diagnóstico diferencial de la leucoplasia oral(5). Alteración Hallazgos diagnósticos Biopsia Nevus blanco esponjoso Aparece en edades tempranas de la vida, historia familiar, grandes áreas involucradas, mucosa genital puede estar afectada No está indicada Queratosis friccional Historia de trauma, sobre todo en plano oclusal, causa etiológica aparente, reversible al eliminar la causa Si persiste después de eliminar la causa sobre todo en fumadores Morsicatio buccarum Hábito de mordisqueo de labios, mejillas, lengua. Aspecto clínico de mancha irregular y desflecada No indicada Quemadura química Historia conocida, zona de la lesión se corresponde al daño químico, es dolorosa, se resuelve rápidamente No indicada Candidiasis pseudomembranosa Aspecto clínico de pseudomembranas blancas, se puede desprender con el raspado dejando una superficie eritematosa Frotis para cultivo Leucoedema Bilateral en mucosa bucal, suele desaparecer la estirar la mucosa No indicada Liquen plano (en placa) Buscar otras lesiones de liquen plano en la mucosa oral, prestar especial atención a las estrías de Wickham Si indicada Reacción liquenoide Historia de uso de medicinas, cercanía a restauración de amalgama Biopsia complicada liquen plano o reacción liquenoide Lupus eritematoso discoide Lesión cirscunscrita con eritema central, líneas blancas en sol radiante y eritema periférico Si indicada y acompañada de inmunofluorescencia Injerto de piel Anamnesis, aspecto clínico No indicado Leucoplasia vellosa Hiperqueratosis bilateral en lengua Si. Histopatología característica con coilocitosis. Demostrar el VEB con inmunofluorescencia Paladar del fumador Fumador. Paladar blanco grisáceo No indicada E STUDIO DE LA T RANSFORMACIÓN M ALIGNA Y F ACTORES DE R IESGO E N P ACIENTES CON L EUCOPLASIA O RAL 38 I.6.2.-Diagnóstico definitivo Una vez identificados y eliminados los posibles factores etiológicos, después de 2 a 4 semanas, llevaremos a cabo la realización de una biopsia para descartar histopatológicamente cualquier otra enfermedad o alteración específica(5), para excluir lesiones malignas como el carcinoma de células escamosas que puede aparecer como una lesión blanca, y para establecer la presencia o ausencia de displasia epitelial(98), de esta forma obtendremos el diagnóstico definitivo de leucoplasia. La biopsia incisional es aceptada como una opción fiable para la valoración de la leucoplasia oral por la mayoría de los clínicos. Algunos autores dudan de la precisión de la biopsia incisional frente a la escisional(99) ya que puede infravalorarse el grado de displasia o la presencia de malignidad(100), sobre todo en las lesiones no homogéneas(101). Sin embargo, el hecho de practicar de forma rutinaria la biopsia escisional puede llevar a un tratamiento incompleto de las lesiones malignas y a un sobretratamiento de las benignas. El riesgo de infravaloración parece ser más alto en la forma verrucosa, seguida de la forma nodular y la moteada(101). Por lo tanto, cuando creamos conveniente en lesiones extensas y no homogéneas, para evitar estos problemas mencionados, se deberían tomar múltiples biopsias incisionales (101). En base a esto, Van der Waal(2) ha propuesto el uso de distintos grados de certeza (factor-C) en el diagnóstico de la leucoplasia oral, basándose en el tipo de prueba realizada: exploración clínica, biopsia incisional o biopsia escisional (Tabla I.4). I. I NTRODUCCIÓN 39 I.7.-ESTADIAJE En 1995 se propuso una clasificación y sistema de estadiaje de la leucoplasia similar a la clasificación TNM del Cáncer, para una mejor comunicación y entendimiento entre los investigadores El sistema de clasificación original, se basaba en el tamaño de la leucoplasia (L), la localización (S), el aspecto clínico (C) y los hallazgos histológicos (P)(86). Con los años, se fue modificando, variando el significado y grados de los distintos parámetros a tener en cuenta(2,67,102). En el 2002 eliminan la consideración de C como aspecto clínico e introducen el factor de certeza-C en el diagnóstico. El sistema de estadiaje vigente en la actualidad se describe en las tablas I.4 y I.5 A la hora de asignar un valor L, si se trata de una leucoplasia múltiple sumaremos la extensión de todas las lesiones simples. El valor de esta clasificación en aplicaciones prácticas en cuanto a pronóstico o a tratamiento todavía no ha sido estudiada extensamente. Tabla I.4.-Factor de certeza (C) del diagnóstico de la leucoplasia oral(2) C1 Evidencia de una sola visita, aplicando la inspección y la palpación como único criterio (diagnóstico clínico provisional) C2 Evidencia obtenida por un resultado negativo de eliminación de posibles factores etiológicos, por ejemplo irritación mecánica, durante un periodo de seguimiento de 2 a 4 semanas o en ausencia de cualquier factor etiológico de sospecha (diagnóstico clínico definitivo) C3 Como C2 pero complementado con una biopsia incisional (diagnóstico histopatológico provisional) C4 Evidencia después de la escisión y estudio anatomopatológico de todo el especímen (diagnóstico histopatológico definitivo) E STUDIO DE LA T RANSFORMACIÓN M ALIGNA Y F ACTORES DE R IESGO E N P ACIENTES CON L EUCOPLASIA O RAL 40 Tabla I.5.-Clasificación y sistema de estadiaje de la leucoplasia oral(2) L- extensión de leucoplasia L1 Tamaño de lesión única o múltiples leucoplasias juntas ≤2cm L2 Tamaño de lesión única o múltiples leucoplasias juntas de 2-4 cm L3 Tamaño de lesión única o múltiples leucoplasias juntas ≥4cm Lx No especificado P- hallazgos histológicos P0 No displasia epitelial (incluye displasia epitelial quizás leve o no displasia) P1 displasia leve o moderada P2 displasia epitelial severa Px no especificado en el informe Sistema de estadiaje OLEP Estadio I L1 P0 Estadio II L2 P0 Estadio III L3 P0 o L1 L2 P1 Estadio IV L3 P1, cualquier L P2 Reglas generales del sistema de estadiaje 1.- Si hay dudas con respecto a la categoría L que caso particular debería ser asignado, se debe escoger la categoría más baja. Esto también se verá reflejado en el grupo de estadiaje 2.- En caso de múltiples biopsias de una leucoplasia simple o biopsias tomadas de múltiples leucoplasias, se le asigna la puntuación patológica más alta 3.- Para informes la zona de la lesión será mencionada en base a la ICD-DA I. I NTRODUCCIÓN 41 I.8.-EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICO En cuanto a la evolución de la leucoplasia nos podemos encontrar con diversas situaciones clínicas, como curación cuando se produce la desaparición completa de la lesión, recurrencia o recidiva cuando tras la exéresis completa aparece de nuevo en la misma localización, nueva enfermedad cuando en el curso evolutivo afecta a nuevas localizaciones o estable cuando no hay ningún cambio a lo largo del tiempo. Y finalmente consideramos la aparición de carcinoma como evento oncológico(2,18,67,69,71,103). De hecho, algunos estudios muestran que entre un 16 y un 62% de los carcinomas orales están asociados con lesiones de leucoplasia o displasia en el momento del diagnóstico(12,36). En la literatura encontramos descritos unos índices de transformación maligna del 0,13% al 36%(12,104-108). El índice de transformación maligna anual de la leucoplasia se encuentra aproximadamente en el 1% si tenemos en cuenta todos los tipos de leucoplasia conjuntamente(23). Petti(10) realizó una revisión sistemática y estima un índice de transformación maligna anual del 1,36% (95% IC 1,72-2,74). Sin embargo, no es posible predecir que pacientes van a desarrollar un carcinoma(18,109). Existen una serie de factores reconocidos asociados a un riesgo aumentado de transformación maligna (tabla I.6). De estos factores de riesgo, la presencia de displasia epitelial (a menudo se correlaciona con la forma clínica no homogénea) es el indicador de potencial maligno más importante (23) Tabla I.6.-Factores de riesgo de transformación maligna(23) • Sexo femenino • Larga duración de la leucoplasia • Leucoplasia en no fumadores • Localización en lengua y suelo de boca • Tamaño > 200mm2 • Tipo no homogéneo • Presencia de displasia epitelial • ADN aneuploide E STUDIO DE LA T RANSFORMACIÓN M ALIGNA Y F ACTORES DE R IESGO E N P ACIENTES CON L EUCOPLASIA O RAL 48 Sin embargo, la recurrencia de la Leucoplasia oral después del tratamiento quirúrgico ha sido situado entre el 10% y el 35% de los casos(75,110,127) LÁSER Durante los últimos 30 años se le ha prestado especial importancia al tratamiento con láser. Se ha descrito el uso de diferentes tipos de láseres, el empleado con más frecuencia es el de dióxido de carbono(125,128), aunque también se describe el uso del láser Nd:YAG(129), y KTP(119),empleando distintas técnicas para la eliminación de la lesión mediante vaporización o bien para llevar a cabo su extirpación. Las principales ventajas de la terapia láser son los efectos hemostáticos y el potencial para limitar la contracción tisular y la cicatriz post-quirúrgica, por lo que permite el tratamiento de lesiones de amplias dimensiones.(66). Otros efectos del láser son la reducción del dolor post-operatorio y la inflamación cuando se compara con la cirugía convencional con bisturí frío(130), aunque en las leucoplasias más extensas de más de 2 cm se ha observado más dolor postoperatorio por lo que se recomienda llevar a cabo la vaporización en varias sesiones(128). Sin embargo, el empleo del láser no es la panacea, y también registra recidivas(119). El tratamiento con láser tiene que ir precedido siempre de la toma de una muestra para estudio anatomopatológico por otros medios, la herida puede tardar en epitelizar más tiempo que tras la cirugía con bisturí frío y sutura convencional(119), y la curación se puede complicar con la aparición de pequeños granulomas(131). Los índices publicados de curación después de la cirugía láser varian entre 33,9% a 82% y la recurrencia entre 7,7% y 66%(132). I. I NTRODUCCIÓN 49 CRIOTERAPIA La crioterapia no parece presentar beneficios en los índices de recurrencia, ni en la transformación maligna de las lesiones de leucoplasia(66). No es un tratamiento de elección en la extirpación quirúrgica de la leucoplasia, debido al riesgo de aparición de una cicatriz postoperatoria y contracción tisular que imposibilitan la observación de signos de recurrencia. TERAPIA FOTODINAMICA La terapia fotodinámica consiste en una reacción fotoquímica no térmica, que requiere la presencia simultánea de una droga fotosensibilizadora o fotosensibilizador, oxígeno y una luz visible(110). El fotosensibilizador más empleado es el ALA (ácido-5-aminolevulínico), en general se aplica por via intravenosa, excepto en el caso de lesiones superficiales que puede ser aplicado de forma tópica, como es el caso de la cavidad oral(133). TRATAMIENTO MEDICO En la literatura se ha descrito el tratamiento “no quirúrgico” de la leucoplasia. Los productos empleados incluyen el uso de vitamina A y retinoides locales y sistémicos, Beta caroteno sistémico, licopeno, quetorolaco, bleomicina(110), Desafortunadamente los índices de recurrencia entre aquellos pacientes que responden al tratamiento es bastante alto (20-64%) así como la presencia de efectos adversos(66). II. JUSTIFICACION Y OBJETIVOS II. J USTIFICACION Y O BJETIVOS 53 II.- JUSTIFICACION Y OBJETIVOS Como demuestra la literatura, la leucoplasia oral es una alteración potencialmente maligna(5) que puede derivar en cáncer oral, el único marcador de malignización reconocido por la mayoría de los autores es el grado de displasia(70,106,134), se observa como alguno de estos pacientes diagnosticados de leucoplasia oral evolucionan irreversiblemente desde un diagnóstico inicial anatomopatológico de ausencia de displasia o displasia leve , hacia displasia moderada, severa o carcinoma(135). De hecho hay estudios que muestran que entre un 16 y un 62% de los carcinomas orales están asociados con lesiones de leucoplasia o displasia en el momento del diagnóstico(12,36). Los índices de supervivencia a 5 años del carcinoma oral de células escamosas (COCE), de algunas partes de la cavidad oral son menores al 9%, esto es debido a que se diagnostican de forma tardía, cuando ya se han producido metástasis (estadio IV de TNM). Sin embargo, cuando el COCE se detecta y se trata antes de la infiltración de los nódulos linfáticos, aumenta significativamente la supervivencia a los 5 años entre 66% y 85%(136). Uno de los mayores problemas a los que tiene que enfrentarse el clínico es la incapacidad para determinar que lesión leucoplásica evolucionará hacia la malignidad(109). Ya que a día de hoy no existe ningún marcador que pueda determinar que leucoplasia es cancerizable y cual no(118). Dada la relación existente entre las lesiones potencialmente malignas y el cáncer oral(56,137-139), nos planteamos el estudio de la leucoplasia oral, y su relación con la transformación maligna, la presencia de displasia oral y factores de riesgo como edad, sexo, forma clínica, localización, tamaño, tabaco y alcohol. Por lo tanto nuestros objetivos con este trabajo son: 1.- Analizar las características clínico-patológicas de la leucoplasia de la cavidad oral en nuestra área geográfica E STUDIO DE LA T RANSFORMACIÓN M ALIGNA Y F ACTORES DE R IESGO E N P ACIENTES CON L EUCOPLASIA O RAL 54 2.-Estudiar los factores de riesgo clínicos asociados con la presencia de displasia en las lesiones a estudio que puedan ser valorados en la clínica diaria. 3.-Valorar el grado de concordancia que muestran nuestros patólogos a la hora de realizar la gradación de la displasia. 4.-Determinar los factores relacionados con la transformación maligna en las leucoplasias. III. MATERIAL Y MÉTODO III. M ATERIAL Y M ÉTODO 57 III.- MATERIAL Y MÉTODO III.1.-SELECCIÓN DE PACIENTES Para la selección de la muestra hemos hecho una revisión de la base de datos de pacientes que acudieron a la Clínica de la Unidad Docente de Medicina Oral de la Facultad de Odontología de la Universidad de Santiago de Compostela desde Enero de 1995 a Junio de 2010. Estos pacientes acuden a la Unidad Docente de Medicina Oral remitidos por clínicas privadas y desde los centros de salud pertenecientes al SERGAS a través de un convenio con la Consellería de Sanidad. De éstos seleccionamos los pacientes diagnosticados clínicamente de leucoplasia oral y que fueron confirmados histopatológicamente. Se revisaron y se buscaron las imágenes clínicas correspondientes archivadas en la Unidad Docente de Medicina Oral para confirmar el diagnóstico clínico realizado en su momento, en los archivos de diapositivas de los años 1995 a 2006 y a partir de ese año en la base de datos de imágenes digitales. Se examinaron los informes anatomopatológicos de los archivos en papel y de las historias clínicas de la Unidad Docente de Medicina Oral y se cotejaron con los recogidos en el Servicio de Anatomía Patológica del Complejo Hospitalario Universitario de Santiago (CHUS) empleando el programa informático Patwin (Novasoft, Málaga, España). Posteriormente se recopiló el material histológico archivado en el Servicio de Anatomía Patológica del CHUS que constaba del cristal de diagnóstico inicial y el bloque de inclusión en parafina. E STUDIO DE LA T RANSFORMACIÓN M ALIGNA Y F ACTORES DE R IESGO E N P ACIENTES CON L EUCOPLASIA O RAL 64 aparecen estas alteraciones clínicas, en la mayoría de los casos, conllevan un cambio en la clasificación morfológica de la leucoplasia. Cuando se consideró necesario en función de la extensión de la lesión y el aspecto clínico se tomaron múltiples biopsias incisionales (101) Si cualquier paciente tenía biopsias secuenciales que respondían a cambios en el aspecto clínico de la lesión durante el periodo de seguimiento, estos fueron recogidos y relacionados con el registro de la biopsia inicial. III.2.3.-Evolución de las lesiones En cuanto al seguimiento de los pacientes, la forma habitual de trabajo en la Clínica de la Unidad Docente de Medicina Oral es llevar a cabo revisiones cada 6 meses, en función de cada paciente y del tratamiento realizado. En aquellos pacientes que no presentan displasia o es leve o moderada se llevan a cabo revisiones cada 6 meses, en función del tratamiento aplicado aunque mientras dura éste se acortan las visitas. Cuando la displasia es severa y se confirma histológicamente la resección total de la lesión sin afectación de los márgenes se llevan a cabo revisiones también trimestrales, si los márgenes están afectados se remiten al Servicio de Cirugía Maxilofacial del CHUS para la extirpación completa de la lesión. Este último procedimiento se lleva a cabo siempre que el resultado anatomopatológico sea de cualquier tipo de carcinoma. Durante el control evolutivo se valoró el aspecto clínico de la lesión, el numero de localizaciones afectadas,y el tamaño de la leucoplasia así como el cambio en los hábitos tabáquico y alcohólico. En nuestro estudio, el periodo de latencia se define como el intervalo desde el diagnostico hasta desarrollo de cáncer. El periodo de seguimiento se define como el intervalo entre la primera visita a nuestra consulta y la última revisión (para observaciones censuradas) o hasta el desarrollo del cáncer (para observaciones no censuradas). III. M ATERIAL Y M ÉTODO 65 Se recoge la evolución de la lesión como curación cuando se produce la desaparición completa de la lesión, recurrencia cuando tras la exéresis completa aparece de nuevo en la misma localización, nueva enfermedad cuando en el curso evolutivo afecta a nuevas localizaciones o estable cuando se ha decidido no realizar tratamiento y llevar a cabo el control visual de las lesiones y no hay ningún cambio a lo largo del tiempo. Y finalmente consideramos la aparición de carcinoma como evento oncológico. (2,67,71,103) En la recogida de los datos se refleja al menos una visita anual durante el periodo de seguimiento de estos pacientes a no ser que se produjeran cambios en cualquiera de las variables estudiadas porque entonces se registraba una visita con estos cambios. Se recogió el tamaño de la lesión en el momento del diagnóstico y su evolución y tratamiento así como la existencia o no de recidiva, considerando como tal aquella que aparecía en la misma localización(67). III.3.-ESTUDIO HISTOLOGICO CONVENCIONAL Todos los pacientes incluidos fueron sometidos a biopsia. El tejido biopsiado fue fijado en formol al 10% y posteriormente incluido en parafina y procesado para el estudio histológico de rutina mediante la técnica de hematoxilina-eosina. Estos cristales de diagnóstico inicial así como los bloques de material incluido en parafina fueron archivados en el Servicio de Anatomía Patológica del CHUS. Una vez recogido el material todos los casos fueron valorados de nuevo por el mismo patólogo. En aquellos casos en los que no se encontró el cristal de diagnóstico inicial la valoración se realizó sobre un nuevo corte teñido con la técnica de hematoxilina-eosina. Realizamos un estudio para calibrar al patólogo que informa los casos, estudiamos el grado de concordancia del patólogo consigo mismo y con otro patólogo que suele informar los casos conjuntamente. Utilizando el índice E STUDIO DE LA T RANSFORMACIÓN M ALIGNA Y F ACTORES DE R IESGO E N P ACIENTES CON L EUCOPLASIA O RAL 66 kappa de Cohen (K). La displasia epitelial fue clasificada de acuerdo a los criterios de la OMS, descritos en la introducción(4) en 5 grupos, ausencia de displasia, leve, moderada, severa y carcinoma. Para los pacientes que tenían múltiples biopsias en el momento inicial, se eligió la biopsia con el grado más alto de displasia para ser considerada como basal(142). Para el estudio de supervivencia decidimos hacer dos grupos pacientes con lesiones sin displasia y pacientes que presentan cualquier tipo de displasia, incluyendo aquí leve, moderada y severa(69). Fue el sistema binario propuesto por un grupo de trabajo de la WHO(88,95) incluye; el bajo riesgo: ausente,cuestionable y leve y el alto riesgo: moderada y severa y carcinoma. el que decidimos emplear a la hora de realizar el estudio de los factores de riesgo asociados al grado de displasia III.4.-ANÁLISIS ESTADÍSTICO Todos los datos recogidos fueron introducidos en una base de datos utilizando el sowftware Microsoft Office Excel 2007 para Windows. Posteriormente los datos fueron tabulados y analizados estadísticamente mediante el Sowftware SPSS para Windows versión 20.0 (SPSS Inc., Chicago, ILL, EEUU) y R Core Team (2013). R: A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria. URL http://www.R-project.org/. Los datos obtenidos se analizaron estadísticamente con posterioridad. Realizamos una estadística descriptiva, analizando media, valores mínimos, máximos, desviación estándar en las variables cuantitativas. En las variables cualitativas analizamos el número y porcentaje. Para comparación de medias de edad utilizamos la t-de student o ANOVA de un factor. Para evaluar el grado de concordancia se ha utilizado el índice Kappa de Cohen (K). Dicho índice proporciona una medida del grado de acuerdo III. M ATERIAL Y M ÉTODO 67 existente entre dos observadores o entre el propio observador en dos momentos distintos en el tiempo, al evaluar una serie de sujetos u objetos. Se presentan tablas de contingencia para los datos más relevantes al inicio del estudio y se ha evaluado la relación entre los factores de riesgo de malignización y el diagnóstico histopatológico con test Chi-cuadrado o el test exacto de Fisher cuando la frecuencia para una variable determinada era menos de 5, para valorar si existían diferencias significativas. También se ha realizado un análisis de regresión logística para valorar el efecto del riesgo. Se ha hecho un análisis de supervivencia utilizando el método de Kaplan- Meier y el test log-rank para comprobar si las curvas de supervivencia generadas son significativamente distintas, en estas curvas no hay intervalos y tiene una disminución sólo cuando hay un paciente que sufre el evento. El tiempo de estudio considerado es desde la realización de la primera biopsia hasta la aparición de una transformación maligna (observación no censurada) o hasta el fin de seguimiento del paciente (observación censurada); entendiendo como transformación maligna la aparición de un carcinoma ya sea "in situ", verrucoso o epidermoide. Todos los p-valores (P) son bilaterales, y se consideran p-valores de 0.05 o menos como significativos III.5.-ASPECTOS ETICOS El presente estudio ha recibido el visto bueno del del Comité Ético de Investigación Clínica de Galicia. Los pacientes firmaron un consentimiento informado (anexo II) en donde se le explica la naturaleza de la prueba a realizar y su consentimiento para la participación en el estudio. En todo caso, no se recogieron datos que permitieran la identificación de las personas participantes garantizando su confidencialidad. IV. RESULTADOS IV. R ESULTADOS 71 IV.- RESULTADOS IV.1.-SELECCIÓN DE PACIENTES Para la selección de pacientes revisamos la base de datos de la Clínica de la Unidad Docente de Medicina Oral desde Enero de 1995 hasta Junio de 2010, que consta de un total de 5864 pacientes. Hicimos un primer filtrado por motivo de consulta seleccionando las historias clínicas de aquellos pacientes que acudieron por presentar una mancha blanca que no se desprendía al raspado, reduciendo el número de pacientes a 403. Llevamos a cabo la revisión de las historias clínicas de estos 403 pacientes. De estos un total de 157 resultaron ser leucoplasias clínicas. De éstas 106 fueron confirmadas mediante estudio anatomopatológico. De los 403 pacientes encontramos 246 hiperqueratosis traumáticas o friccionales que no fueron consideradas como leucoplasias. De los 106 pacientes de leucoplasia descartamos 16 pacientes 5 porque no se pudo localizar al menos el cristal para confirmar el diagnóstico y reevaluar el grado de displasia, y 11 porque no se encontraron las imágenes clínicas o bien faltaban datos en la historia y no pudieron ser recuperados. De esta forma la muestra seleccionada consta de 90 pacientes, a los que se les realizó un total de 194 biopsias. IV.2.-DESCRIPCIÓN DE LA MUESTRA Se recogieron los datos clínicos de los 90 pacientes incluídos en el estudio. Para ello empleamos el protocolo de "Leucoplasia Oral" elaborado por la Sociedad Española de Medicina Oral. (Anexo I) Los datos de las biopsias practicadas se recogieron en un documento clasificándolos por localización y fecha. (Anexo III) E STUDIO DE LA T RANSFORMACIÓN M ALIGNA Y F ACTORES DE R IESGO E N P ACIENTES CON L EUCOPLASIA O RAL 72 IV.2.1.-EDAD La media de edad de presentación de leucoplasia en el momento del diagnóstico fue de 58,86 años (IC95%: 56,03-61,68). Con un valor mínimo de 22 años y máximo de 92. Podemos ver en la Figura 4.1 la distribución de casos según percentiles de edad. Vemos la distribución por edad y sexo, aparecen descritas en la tabla IV.1. Tabla IV.1.-Distribución (%) del número de individuos por grupos de edad y sexo. Nº Pacientes Edad (en años) ≤49 50-59 60-69 ≥70 Hombres 46 (51,1) 12 (26,1) 11 (23,9) 14 (30,4) 9 (19,6) Mujeres 44 (48,3) 7 (15,9) 16 (36,4) 10 (22,7) 11 (25) Total 90 19 (21,1) 27 (30) 24 (26,7) 20 (22,2) IV.2.2.-SEXO En cuanto al sexo, de los 90 pacientes, 46 (51,1%) eran hombres y 44 (48,9%) mujeres. La media de edad para los hombres fue 57,67 ± 13.46 con un mínimo de 22 años y máximo de 85. Mientras que para las mujeres la edad media fue de 60,09± 13,57 con un rango entre 31 años y 92. Al realizar una prueba de t-student de comparación de medias para el sexo y la edad observamos un valor de P=0,399, por lo tanto no existen diferencias entre hombres y mujeres en cuanto a la edad de aparición. IV. R ESULTADOS 73 Figura 4.1.-Distribución de los 90 pacientes por sexo y percentiles de edad. IV.2.3 -TABACO En cuanto al hábito tabáquico, en los 90 pacientes, aparecía recogida en la historia clínica su condición frente a este hábito. De los 90, 42 pacientes reconocían no haber fumado nunca (46,7%), 36 eran fumadores en el momento del diagnóstico (40%) y 12 eran exfumadores(13,3%). Dentro de los pacientes exfumadores, consideramos como no fumador aquel que llevaba sin fumar 10 o más años (8 pacientes), e incluimos dentro de los fumadores a los exfumadores recientes, de menos de 10 años. De estos últimos, uno había dejado de fumar hacía 96 meses (8 años), otro hace 48 meses (4 años) y 2 hacía 24 meses (2 años). De esta forma el grupo de pacientes fumadores queda compuesto por 40 individuos (44.4%) y el grupo de pacientes no fumador por 50 (55,6%) En relación al sexo y al tabaco (figura.4.2), vemos que en lo que respecta a los hombres, fuman el 63% (29) frente al 37% (17) que no lo hacen. Mientras E STUDIO DE LA T RANSFORMACIÓN M ALIGNA Y F ACTORES DE R IESGO E N P ACIENTES CON L EUCOPLASIA O RAL 80 IV.2.6.-TAMAÑO De los 90 pacientes, 41(45,6%) presentaban en el momento del diagnóstico una lesión de menos de 2 centímetros, 29 (32,2%) mostraban un leucoplasia de entre 2 y 4 centímetros y en los 20 restantes (22,2%) el tamaño era mayor de 4 centímetros. En la Figura 4.6 podemos observar la distribución del tamaño según percentiles de edad. La media de edad para los pacientes con leucoplasia menor de 2cm fue de 57,32(IC95% 53.50-61.13), en el grupo de 2 a 4 cms de 60,55 (IC95% 54,69-66,42) y para las mayores de 4 cms de 59,55 (IC95% 53,20-65,90), sin encontrar al hacer comparación de medias diferencias entre los grupos. Figura 4.6.-Tamaño de leucoplasia distribuida por grupos de edad Vemos en la tabla IV.7 la distribución de tamaño por sexo y no existen diferencias. Cuando empleamos dos grupos (menores de 2 cms y mayores de 2 cms), en las mujeres las lesiones de menos de 2 cm aparecen en el 40,9% de los casos, y el 59,1% de ellas presentan lesiones de más de 2 centímetros. Mientras en los hombres la distribución es al 50% cuando hablamos de lesiones de menos de 2cms o mayores. IV. R ESULTADOS 81 La relación que existe entre el consumo de tabaco y el tamaño tampoco es significativa estadísticamente y tampoco tienen relación con la cantidad de cigarrillos fumados ni con los años como fumador. Las lesiones de más de 4 cms son más frecuentes en no fumadores (60%) que en fumadores (40%). La distribución de los casos la podemos ver en la tabla IV.8 en la que describimos los fumadores en dos grupos en función del consumo. En lo que atañe al alcohol tampoco existe ninguna relación con el tamaño de la leucoplasia. En la tabla IV.9 reflejamos la relación entre el tamaño de la lesión y la forma clínica. IV.2.7.-NÚMERO DE LA LESIONES EN LA VISITA INICIAL En cuanto al número de lesiones que presentaban en el momento del diagnóstico, encontramos leucoplasias únicas en 38 (42,2%) pacientes, mientras que, en 52 (57,8%), afectaba más de una localización. En el grupo unitario la media de edad era de 59,68±13,81 y en el grupo de leucoplasias múltiples de 58,25±13,35. Observamos que no hay diferencias entre un grupo y otro. En la tabla IV.7 reflejamos la relación entre el sexo y el número de lesiones. Tabla IV.7.-Distribución (%) del número de lesiones y el tamaño en los 90 pacientes por sexo Nº Pacientes Tamaño (mayor en el caso de lesiones múltiples) Número de lesiones <2cm 2-4cm ≥4cm Simple Múltiple Hombres 46 (51,1) 23 (50) 17 (37) 6 (13) 23 (50) 23 (50) Mujeres 44 (48,3) 18 (40,9) 12 (27,3) 14 (31,8) 15 (34,1) 29 (65,9) Total 90 41 (45,6) 29 (32,2) 20 (22,2) 38 (42,2) 52 (57,8) Parece que en las mujeres existen lesiones que afectan a multiples localizaciones, sin embargo, al aplicar la prueba de Chi-cuadrado, no existen diferencias significativas. E STUDIO DE LA T RANSFORMACIÓN M ALIGNA Y F ACTORES DE R IESGO E N P ACIENTES CON L EUCOPLASIA O RAL 82 Cuando relacionamos estos datos con el consumo y la cantidad de tabaco tampoco encontramos diferencias estadísticamente significativas (ambas pvalores mayores que 0,05). La distribución de frecuencias se muestra en la tabla IV.8. Tampoco encontramos relación entre el consumo de alcohol y el número de lesiones presente. Tabla IV.8.-Distribución (%) del número de lesiones y el tamaño de las lesiones y hábito tabáquico Nº Pacientes Tamaño (mayor en el caso de lesiones múltiples) Número de lesiones <2cm 2-4cm ≥4cm Simple Múltiple No fumador 50 (55,6) 21 (42,0) 17(34) 12 (24) 23 (46) 27 (54) Fumador 1-19 10 (11,1) 3 (30) 6 (60) 1 (10) 3 (30) 7 (70) Fumador ≥ 20 30 (33,3) 17 (56,7) 6 (20) 7 (23,3) 12 (40) 18 (60) Total 90 41 (45,6) 29 (32,2) 20 (22,2) 38 (42,2) 52 (57,8) Figura 4.7.- Forma clínica y numero de lesiones IV. R ESULTADOS 83 Como exponemos en la Figura 4.7 y en la tabla IV.9, las lesiones únicas son no homogéneas en el 57,9% de los pacientes, de forma similar se comportan las lesiones múltiples que se presentan de forma no homogénea en el 59,6% de los casos. La forma no homogénea más frecuente entre las lesiones múltiples es la verrucosa (26,9%) y de la forma única es la nodular (34,2%). Tabla IV.9.-Distribución (%) de la forma clínica y tamaño y número de lesiones Nº Pacientes Tamaño Número de lesiones <2cm 2-4cm ≥4cm Simple Múltiple Homogénea 37 (41,1) 14 (45,9) 12(32,4) 8 (21,6) 16 (43,2) 21 (56,8) No homo g énea 53 (58,9) 24 (45,3) 17 (32,1) 12 (22,6) 22 (41,5) 31 (58,5) Total 90 41 (45,6) 29 (32,2) 20 (22,2) 38 (42,2) 52 (57,8) Como muestra la tabla IV.10 existe relación estadísticamente significativa con un valor p<0,0001 entre el tamaño de la leucoplasia y la presencia de una o múltiples lesiones, a mayor número de lesiones mayor tamaño. Tabla IV.10.- Distribución (%) de la forma clínica y tamaño de la leucoplasia Número de Pacientes Tamaño de la leucoplasia (en cm) <2cm 2-4 >=4 Una 38 (42,2) 31 (81,6) 5(13,2) 2(5,3) Múltiples 52 (57,8) 10(19,2) 24 (46,2) 18(34,6) Total 90 41(45,6) 29(32,2) 20(22,2) IV.2.8.-LOCALIZACIÓN DE LA LESIÓN BIOPSIADA Recogimos la localización de la zona biopsiada, para tener un control de las lesiones en su seguimiento y en las biopsias sucesivas. Posteriormente, siguiendo las recomendaciones de la última reunión de expertos(5) las E STUDIO DE LA T RANSFORMACIÓN M ALIGNA Y F ACTORES DE R IESGO E N P ACIENTES CON L EUCOPLASIA O RAL 84 agrupamos empleando para ello la descripción de la localización según la clasificación ICD-10(144) En la tabla IV.11 observamos la distribución en función de la localización, en la primera columna indicamos la zona de la mucosa afectada y entre paréntesis el código al que corresponde según la clasificación ICD-10, en la segunda el número de casos en cada localización. En la tercera la reagrupación de las lesiones según la primera cifra de la clasificación ICD-10, esto es C00 (labio);C02(lengua);C03(Encía);C04(Suelo de boca);C05(paladar); C06(mucosa yugal y partes inespecíficas). Y por último la cuarta columna en la que especificamos el número y porcentaje de los casos. En 42 pacientes (46,7%) la leucoplasia se localiza en la lengua y en el suelo de la boca (localizaciones de riesgo). Tabla IV.11.- Distribución (%) de la localización Localización (clasificación ICD-10) Casos Reagrupacion Casos CARA DORSAL DE LENGUA (C02.0) 3 C02 34 (37,8%) CARA VENTRAL DE LENGUA (C02.2) 10 BORDE LATERAL IZQUIERDO(C02.1) 10 BORDE LATERAL DERECHO (C02.1) 11 SUELO DE BOCA (C04.0;1) 8 C04 8 (8,9%) PALADAR DURO (C05.0) 3 C05 5 (5,6%) PALADAR BLANDO (C05.1) 2 MUCOSA YUGAL DERECHA (C06.0) 8 C06 21 (23,3%) MUCOSA YUGAL IZQUIERDA (C06.0) 9 ZONA RETROCOMISURAL (C06.0) 3 FONDO DE VESTIBULO (C06.1) 0 ZONA RETROMOLAR (C06.2) 1 LABIO INFERIOR (C00.1) 3 C00 3 (3,3%) REBORDE ALVEOLAR (C03) 7 C03 19 (21,1%) ENCIA (C03.0/1) 12 IV. R ESULTADOS 85 La localización más frecuente es la lengua (34 casos), y dentro de ella la zona más afectada el borde lateral (21 casos). La segunda localización es la zona de la mucosa yugal en toda su extensión con 21 casos. La tercera localización es la gingival en 19 pacientes. Las zonas con menor número de lesiones son el labio inferior (3), el paladar (5) y el suelo de la boca (8). Teniendo en cuenta los grandes grupos considerados por la OMS y el sexo, vemos que en las mujeres la localización más afectada es la lengua, seguida de la encía, mucosa yugal, suelo de boca y labio, mientras que en los hombres a la lengua, le siguen mucosa yugal, encía, paladar, suelo de boca y por ultimo labio. En las mujeres no encontramos ninguna lesión en paladar (tabal 4.12). La edad media de aparición en las lesiones de labio fue de 69±7,en la lengua de 60,09±12,57, en la encía de 56,63±12,02, en el suelo de boca de 58,87±19,4, en el paladar de 65,40±15,84 y en la mucosa yugal de 55,86±13,81, y no encontramos diferencias al comparar las media de edad. Podemos ver en la Figura 4.8 la distribución de localizaciones por percentiles. Figura 4.8.-Localización distribuida según percentiles E STUDIO DE LA T RANSFORMACIÓN M ALIGNA Y F ACTORES DE R IESGO E N P ACIENTES CON L EUCOPLASIA O RAL 86 Tabla IV.12.-Distribución (%) de la localización en los 90 pacientes por sexo y forma clínica localizacion icd-10 Nº pacientes Sexo Forma clínica Hombre Mujer Homogenea No homogenea C00 LABIO 3 (3,3) 2 (4,3) 1 (2,3) 1 (2,7) 2 (3,8) C02 LENGUA 34 (37,8) 16 (34,8) 18 (40,9) 10 (27,0) 24 (45,3) C03 ENCIA 19 (21,1) 7 (15,2) 12 (27,3) 9 (24,3) 10 (18,9) C04 SUELO DE BOCA 8 (8,9) 4 (8,7) 4 (9,1) 6 (16,2) 2 (3,8) CO5 PALADAR 5 (5,6) 5 (10,9) 0 (0,0) 2 (5,4) 3 (5,7) C06 PARTES INESPECIFICAS 21 (23,3) 12 (26,1) 9 (20,5) 9 (24,3) 12 (22,6) 0 5 10 15 20 25 Homogenea No homogenea Figura 4.9.-Forma clínica y localización Como podemos ver en la gráfica (Figura 4.9), la mayoría de las lesiones presentes en lengua son no homogéneas (70,6%) mientras que en el resto de las localizaciones la distribución es bastante similar. No encontramos Numero de pacientes IV. R ESULTADOS 87 diferencias estadísticamente significativas entre la localización y la forma clínica de lesión. Cuando relacionamos la localización y el tabaco nos encontramos que en función de la condición fumador o no fumador, la zona de aparición de la lesión es diferente sin llegar a ser estadísticamente significativo. En los pacientes no fumadores (Figura 4.10) las zonas de afectación por frecuencia son: lengua (48%) , encía y mucosa yugal (20% cada una), paladar (6%) suelo de boca (4%) y por último labio inferior (2%). Cuando hablamos de pacientes fumadores (Figura 4.11) el orden de frecuencia es: mucosa yugal(27,5%), lengua (25%), encía (22,5%), suelo de boca (15%), y por último paladar y labio (5% cada uno) Localización en no fumadores 6% 2% 4% 20% 48% 20% Lengua Suelo de boca Encía Palad ar Mucosa Yugal Labio inferi or Figura 4.10.-Localización en pacientes no fumadores E STUDIO DE LA T RANSFORMACIÓN M ALIGNA Y F ACTORES DE R IESGO E N P ACIENTES CON L EUCOPLASIA O RAL 88 Localización en fumadores 5% 5% 27% 23% 25% 15% lengua Suelo de boca Encía Palad ar Mucosa Yugal Labio Figura 4.11.-Localización en pacientes fumadores En cuanto al alcohol tampoco encontramos diferencias entre un grupo y otro. En lo referente a las lesiones únicas la lengua es la zona más frecuente de aparición (44,7%) seguida de la encía (18,4%), paladar (13,2%), suelo de boca (10,5%), mucosa yugal (7,9%) y por último el labio (5,3%). En las lesiones múltiples, a la mucosa yugal (34,6%) le sigue la lengua (32,7) después la encía (23,1%), el suelo de la boca (7,7%) y el labio (1,9%). IV.3.-DATOS ANATOMOPATOLOGICOS La gradación de la displasia fue realizada de nuevo por el mismo anatomopatólogo empleando los cristales archivados en el Servicio de Anatomía Patológica del CHUS. Con el fin de calibrar las variaciones inter e intrapatólogo realizamos un estudio previo de concordancia de valoración de displasia. Para ello remitimos 20 muestras que ya habían sido valoradas por el patólogo principal (Patólogo 1I), para que las valorase otro patólogo (Patólogo 2) y lo hiciera de nuevo el patólogo principal (Patólogo 1II) IV. R ESULTADOS 89 IV.3.1- Estudio de concordancia de valoración de displasia Se ha realizado un estudio para observar el grado de concordancia de la valoración de una biopsia por parte de dos patólogos o de un mismo patólogo en distintas fechas. Para ello se les ha remitido 20 muestras que ya habían sido valoradas por uno de los patólogos del laboratorio (Patólogo 1I), para que las valorase otro patólogo (Patólogo 2) y el mismo que ya las había revisado (Patólog 1II). Para evaluar el grado de concordancia se ha utilizado el índice Kappa de Cohen. Dicho índice proporciona una medida del grado de acuerdo existente entre dos observadores al evaluar una serie de sujetos u objetos. Se calculan el índice Kappa sin ponderar (Ks) y el índice kappa ponderado (Kw) con pesos cuadráticos. El primero considera que todos los desacuerdos tienen la misma importancia, mientras que el segundo da una mayor fiabilidad cuando los desacuerdos entre los evaluadores son pequeños en comparación que cuando son grandes. Estos índices se han calculado con el software estadístico de libre distribución R (versión 3.0.0)(145) Tabla IV.13.- Valoración del mismo patólogo de 20 muestras. Índice de concordancia Kappa de Cohen Patólogo 1I Patólogo 1II Índices kappa Porcentaje de acuerdo exacto Ausente Leve Moderada Severa CA Total Ks y KW (IC95%) p-valor Ausente 4 0 0 0 0 4 0,502 (0,445 – 0,558) 0,777 (0,725 – 0,828) <0,001 60% Leve 0 2 1 0 0 3 Moderada 0 1 3 1 0 5 Severa 0 1 0 0 3 4 <0,001 CA 0 1 0 0 3 4 Total 4 5 4 1 6 20 E STUDIO DE LA T RANSFORMACIÓN M ALIGNA Y F ACTORES DE R IESGO E N P ACIENTES CON L EUCOPLASIA O RAL 96 IV.5. ESTUDIO ESTADISTICO DE VALORACIÓN DE LOS FACTORES DE RIESGO DE DISPLASIA Como resultado del estudio de variabilidad intra patólogo decidimos recodificar el grado de displasia y considerar dos grupos bajo grado (no displasia o lesión displásica leve) y alto grado (lesión displásica moderada o severa y CA). Para poder llevar a cabo la comparación entre esta variable y las variables clínicas, para ello también agrupamos éstas, por motivos estadísticos y de comparación de resultados como se indica en la siguiente tabla IV.20. Tabla IV.20.- Distribución (%) de los factores de riesgo y diagnóstico histopatológico de los 90 pacientes y, p-valores de comparación de riesgos. Factores de riesgo Nº Pacientes Diagnóstico histopatológico Bajo Riesgo Alto Riesgo Lesión no displásica Lesión displásica p-valor Leve Moderada Severa CA Sexo 0,518* Hombres 46 (51,1) 34 (73,9) 8 (17,4) 2 (4,3) 1 (2,2) 1 (2,2) Mujeres 44 (48,3) 27 (61,4) 11(25) 2 (4,5) 2 (4,5) 2 (4,5) Edad (en años) 0,941 < 60 46 (51,1) 34 (73,9) 7 (15,2) 3 (6,5) 1 (2,2) 1 (2,2) ≥60 44 (48,3) 27 (61,4) 12(27,3) 1 (2,3) 2 (4,5) 2 (4,5) Localización 0,005* Otras localizaciones 48 (53,3) 41 (85,4) 6 (12,5) 1 (2,1) -- -- Lengua y suelo boca 42 (46,7) 20 (47,6) 13 (31) 3 (7,1) 3 (7,1) 3 (7,1) Forma clínica 0,005* Homogénea 37 (41,1) 31 (83,8) 6 (16,2) -- -- No homogénea 53 (58,9) 30 (56,6) 13(24,5) 4 (7,5) 3 (5,7) 3 (5,7) Tamaño lesión 0,765 <2cm 41 (45,6) 30 (73,2) 6 (14,6) 3 (7,3) 1 (2,4) 1 (2,4) ≥2cm 49 (54,4) 31 (63,3) 13(26,5) 1 (2) 2 (4,1) 2 (4,1) Nº lesiones 1,000* Simple 38 (42,2) 26 (68,4) 8 (21,1) 2 (5,3) 2 (5,3) -- Múltiple 52 (57,8) 35 (67,3) 11(21,2) 2 (3,8) 1 (1,9) 3 (5,8) Consumo tabaco 0,502* No fumador 50 (55,6) 31 (62) 12 (24) 2 (4) 3 (6) 2 (4,) Fumador 40 (44,4%) 30 (75) 7 (17,5) 2 (5) -- 1 (2,5) Consumo alcohol 0,287* Desconocido 7 (7,8) 6 (85,7) 1 (14,3) -- -- -- Bebedor 29 (32,2) 19 (65,5) 5 (17,2) 3 (10,3) 1 (3,4) 1 (3,4) Abstemio 54 (60) 36 (66,7 13 (24,1) 1 (1,9) 2 (3,7) 2 (3,7) Total 90 61 (67,8) 19 (21,1) 4 (4,4) 3 (3,3) 3 (3,3) * Correspondiente a la prueba exacta de Fisher puesto que una de las frecuencias esperadas es menor que 5 IV. R ESULTADOS 97 La distribución de los 8 factores de riesgo por diagnóstico histopatológico se presenta en la Tabla IV.20. Se han realizado test Chi-cuadrado considerando el diagnóstico histopatológico en dos grados: bajo grado, ausencia de displasia o lesión displásica leve y alto grado, lesión displásica moderada o severa y Carcinoma. El valor P se refleja en la última fila. Observamos que las leucoplasias no homogéneas tienen un riesgo significativamente mayor de tener una lesión displásica de alto grado que las homogéneas (P=0,05). En cuanto a la localización, las lesiones localizadas en la lengua o en el suelo de la boca tienen un riesgo significativamente mayor de tener una lesión displásica de alto grado que las situadas en el resto de la boca (P=0,05). Para el resto de los factores de riesgo no se han encontrado relaciones significativas (P>0,05). También se ha realizado un ajuste de regresión logística para medir el riesgo considerando como variable dependiente el grado de displasia y como variables independientes los factores de riesgo presentados en la tabla anterior. A continuación se presenta la tabla de resultados (tabla IV.21) con los modelos bivariados. No se ha ajustado un modelo multivariado debido a que sólo una de las variables dependientes ha resultado ser significativa. Tabla IV.21.-Análisis de regresión logística Variables independientes (categoría de referencia) Modelos bivariados OR IC 95% p-valor Sexo (hombres) 1,65 0,43-6,33 0,455 Edad (≥60) 1,051 0,28-3,91 0,941 Localización (todas excepto lengua y suelo de boca) 12,81 1,55-106,09 0,018 Tabaco (fumador) 2,01 0,48-8,32 0,337 Alcohol (no bebedor) 2,04 0,53-7,73 0,294 Forma clínica (homogeneas) - - 0,998 Tamaño (<2) 0,818 0,220-3,049 0,765 Numero de lesiones (unica) 1,109 0,29-4,24 0,880 E STUDIO DE LA T RANSFORMACIÓN M ALIGNA Y F ACTORES DE R IESGO E N P ACIENTES CON L EUCOPLASIA O RAL 98 Debemos observar que se obtiene un OR de 12,82 (IC95% (1,53 – 106,09)) para las leucoplasias situadas en la lengua o el suelo de la boca, es decir, existe casi 13 veces más riesgo de tener una displasia de alto grado si la leucoplasia está situada en la lengua o en el suelo de la boca que en otras localizaciones. Relación estadísticamente significativa. El valor OR que obtenernos cuando realizamos el análisis de regresión logística para la forma clínica y el grado de displasia es muy elevado en este caso la estimación del modelo no es robusta quizás debido a que en la muestra no hay lesiones homogéneas que presenten alto grado de displasia. En lo que respecta al tabaco y al alcohol que el no fumador presenta el doble de riesgo de presentar una displasia de alto grado y el “bebedor” también presenta el doble de riesgo frente al “no bebedor”. IV.6. ESTUDIO ESTADISTICO DE SUPERVIVENCIA - Estudio de seguimiento: desde la primera consulta hasta la ocurrencia de una transformación maligna (CA). Se ha realizado un estudio de seguimiento a los 90 pacientes. Se han descartado 5 de éstos puesto que en la primera biopsia realizada o en los 6 meses posteriores se les detectó un CA. De los 85 pacientes restantes, incluídos en el estudio de supervivencia, el tiempo medio de seguimiento fue de 4,13 años (IC95%: (3,36 - 4,89)). De éstos pacientes, 7 (8,2%) sufrieron una transformación maligna, con una media de seguimiento de 5,58 años (IC95%: (1,15 - 10,02)). IV. R ESULTADOS 99 Tabla IV.22.- Distribución (%) de los factores de riesgo y diagnóstico histopatológico de los 85 pacientes y, p-valores de comparación de riesgos. Factores de riesgo Nº Pacientes Diagnóstico histopatológico No CA CA p-valor Sexo 0,702* Hombres 45 (52,9) 42 (93,3) 3 (6,7) Mujeres 40 (47,1) 36 (90) 4 (10) Edad (en años) 1,000* <60 43 (50,6) 39 (90,7) 4 (9,3) ≥60 42 (49,4) 39 (92,9) 3 (7,1) Localización 0,044* Otras localizaciones 46 (54,1) 45 (97,8) 1 (2,2) Lengua y suelo boca 39 (45,9) 33 (84,6) 6 (15,4) Forma Clínica 0,230* Homogénea 36 (42,4) 35 (97,2) 1 (2,8) No homogénea 49 (57,6) 43 (87,8) 6 (12,2) Tamaño lesión 1,000* <2cm 40 (47,1) 37 (92,5) 3 (7,5) ≥2cm 45 (52,9) 41 (91,1) 4 (8,9) Nº lesiones 1,000* Simple 38 (44,7) 35 (92,1) 3 (7,9) Múltiple 47 (55,3) 43 (91,5) 4 (8,5) Consumo tabaco 0,124* No fumador 47 (55,3) 41 (87,2) 6 (12,8) Fumador 38 (44,7) 37 (97,4) 1 (2,6) Consumo alcohol 1,000* Desconocido 7 (8,2) 7 (100) -- No bebe 50 (64,1) 45 (90) 5 (10) Bebe 28 (35,9) 26 (92,9) 2 (7,1) Diagnóstico histopatológico inicial 0,026* Ausente 59 (91,8) 57 (96,6) 2 (3,4) Displasia 26 (30,6) 21 (80,8) 5 (19,2) Total 85 78 (91,8) 7 (8,2) * Correspondiente a la prueba exacta de Fisher puesto que una de las frecuencias esperadas es menor que 5 E STUDIO DE LA T RANSFORMACIÓN M ALIGNA Y F ACTORES DE R IESGO E N P ACIENTES CON L EUCOPLASIA O RAL 100 La edad media al final del seguimiento es de 64,14(IC95%(53,76-74,53)) para el grupo que desarrolla carcinoma y la edad media en el grupo que no desarrolla el evento al final del seguimiento es de 62,69 (IC95% (59,68-65,69)). No hay diferencias entre los dos grupos. Los resultados muestran que únicamente dos de los factores de riesgo que son la localización y el diagnóstico histológico inicial presentan una relación estadísticamente significativa con la transformación maligna al aplicar el test chi-cuadrado. Para el resto de factores, llevamos a cabo un estudio de regresión logística binaria considerando como variable dependiente la transfomación maligna para observar el Odds ratio de transformación maligna. Tabla IV.23.-Análisis de regresión logística Variables independientes (categoría de referencia) Modelos bivariados OR IC 95% p-valor Sexo (hombres) 1,55 0,32-7,40 0,579 Edad (≥60) 1,33 0,28-6,35 0,728 Tabaco (fumador) 5,41 0,62-47,00 0,126 Alcohol (no bebedor) 1,44 0,26-7,98 0,673 Forma clínica (homogéneas) 4,88 0,56-42,49 0,151 Tamaño (<2) 1,2 0,252-5,73 0,816 Numero de lesiones (única) 1,08 0,22-5,17 0,91 Como podemos ver en la tabla IV.23 los no fumadores tienen un riesgo 5,41 veces de sufrir una transformación que los fumadores, similar situación nos encontramos en los portadores de lesiones no homogéneas cuyo riesgo es de 4,88 veces mayor que el de las lesiones homogéneas. IV. R ESULTADOS 101 Para estudiar el tiempo hasta que ocurre el evento (transformación maligna) se ha utilizado el método de Kaplan-Meier. En la figura 4.15 podemos ver la curva de superviviencia generada para todas las lesiones, sin distinción según los factores de riesgo. Podemos observar como el mayor número de transformaciones tiene lugar a partir del 5º año de seguimiento. Tiempo de seguimiento (en años) 20151050 Proporción de no transformaciones 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Figura 4.15.-Supervivencia libre de transformación maligna durante el período de seguimiento. Podemos ver en las tabla IV.24 la proporción de supervivencia libre de transfomación maligna a lo largo del seguimiento a 1 año, a los 5, a los 7 a los 8 y a los 11. Podemos ver que a los 11 años de evolución se espera que el 73,9% de las leucoplasias se encuentren libres de transformación maligna. E STUDIO DE LA T RANSFORMACIÓN M ALIGNA Y F ACTORES DE R IESGO E N P ACIENTES CON L EUCOPLASIA O RAL 102 Tabla IV.24.-Análisis de supervivencia para la no malignización de leucoplasias orales. Años Proporción libre de transformación maligna (SE) 1 97,6 (0,016) 5 96,3 (0,021) 7 91,0 (0,056) 8 84,5 (0,081) 11 73,9 (0,122) Tabla IV.25.- Análisis de supervivencia de los factores de riesgo para la Transformación maligna de leucoplasias orales. Características Malignización/ Total Porcentaje PSM a 5 años (SE) Porcentaje PSM a 11 años (SE) Todos los pacientes (85) 7/85 96,3 (0,021) 73,9 (0,122) Localización de la lesión Otras localizaciones 1/46 - 75,0 (0,217) Lengua/suelo boca 6/39 92,2 (0,043) 46,9 (0,213) Diagnóstico histopatológico inicial Ausente 2/59 98,3 (0,017) 81,9 (0,150) Cualquiera 5/26 92,1 (0,053) 31,6 (0,240) En la tabla IV.25 se presenta el porcentaje sin malignizaciones(PSM), entre paréntesis reflejamos el error estándar (ES) para los 85 pacientes en relación con los factores de riesgo relacionados, a los 5 y a los 11 años. Indicando que para la localización en lengua el porcentaje de pacientes libres de transformación maligna a los 11 años de seguimiento es de 46,9%, frente al 75% en otras localizaciones. O en el caso de los pacientes que no presentan displasia inicial a los 11 años el 81,9% de ellos no han sufrido transformación maligna. IV. R ESULTADOS 103 En la siguiente figura las curvas de supervivencia generadas al comparar los valores de los dos factores. Y como al aplicar el test Long Rank de comparación de curvas la relación entre la localización y la transformación maligna pierde significación estadística P=0,058, mientras que la presencia de displasia sigue estando presente P=0.031. Por lo tanto sólo podemos considerar como único factor independiente la displasia como relacionada con la progresión de la lesión a carcinoma. Figura 4.16.-Supervivencia libre de cáncer oral durante el período de seguimiento por localización y diagnóstico histopatológico inicial. V. DISCUSIÓN E STUDIO DE LA T RANSFORMACIÓN M ALIGNA Y F ACTORES DE R IESGO E N P ACIENTES CON L EUCOPLASIA O RAL 112 Al igual que Scheifele(163) observamos un porcentaje más alto de fumadores (54,1%) en la forma clínica homogénea frente a la no homogénea más frecuente en no fumadores(62,3%). En lo referente al alcohol no encontramos relación entre las características clínicas y el consumo, sí observamos que los hombres consumen alcohol con más frecuencia y que esta relación es estadísticamente significativa (p<0,01). Aunque el alcohol puede jugar un papel en la etiogénesis de la leucoplasia oral(164) no hay estudios disponibles en los que se demuestre que al eliminar el hábito alcohólico las lesiones desaparezcan(31). V.3 ASPECTO CLÍNICO DE LA LESIÓN En el momento del diagnóstico el 41.1% de las leucoplasias eran homogéneas y el 58,9% no homogéneas. Hay autores que encuentran proporciones similares(147,155). Pero en la mayor parte de las publicaciones la relación entre leucoplasia homogénea frente a no homogénea está invertida en referencia a nuestros resultados, en general encuentran mayor número de leucoplasias homogéneas(16,69,119,157). Llegando incluso a alcanzar diferencias tan extremas como el caso de Liu(107) que observa una relación de 15,8 leucoplasias homogéneas (301 casos) por cada lesión no homogénea (19 casos). Quizás el que tengamos tantos casos de leucoplasias no homogéneas se deba a ser un centro de referencia, a donde llegan pacientes ya diagnosticados y en algunos casos seguidos por sus odontólogos, tanto privados como pertenecientes a los Centros de Salud, y son remitidos en el momento en que se producen cambios morfológicos en la lesión. También puede deberse a que el criterio en el tratamiento y seguimiento en la Unidad Docente de Medicina Oral es llevar a cabo una biopsia en aquellas leucoplasias con cambios en el aspecto clínico y en este estudio consideramos criterio de inclusión haber realizado estudio anatomopatológico, se excluyen así leucoplasias homogéneas no biopsiadas. VII. D ISCUSION E STUDIO DE S UPERVIVENCIA 113 Observamos también con respecto a la localización y forma clínica, que la mayor parte de las lesiones presentes en lengua son no homogéneas (el 70,6%). Al igual que Bagán(16) no encontramos diferencias significativas en el tamaño de la lesión frente a otras variables. En el siglo pasado(165), se hacía referencia a que era necesario un tamaño mínimo de 5 mms para ser diagnosticada de leucoplasia, hoy en día no está vigente ninguna recomendación al respecto. En cuanto al número de lesiones que presentaban en el momento del diagnóstico, encontramos leucoplasias únicas en 38 (42,2%) pacientes mientras que en 52 (57,8%), se encontraba afectada más de una localización. No encontramos diferencias al comparar las lesiones únicas o múltiples con el resto de variables, en consonancia con otros autores(16,74). Silverman(12) encuentra que el 70% de sus casos de leucoplasia aparecen en más de dos localizaciones.Sin embargo, Ishii describe mayor número de lesiones únicas(119). Tenemos que tener en cuenta que la mayoría de los estudios, analizan las lesiones a partir de una localización, sin tener en cuenta las demás localizaciones afectadas, ya que el tratamiento estadístico se hace complejo. En nuestro estudio la localización más frecuente fue el borde lateral de la lengua (23,3%) seguido de la mucosa yugal (18,9%) y la encía (13,3%). En la literatura aparecen descritos como localizaciones más frecuentes, también el borde lateral de la lengua(107,147,166), así por ejemplo, Schepmann(111) encuentra un 60,8% de los casos en borde lateral de lengua y la segunda localización en el suelo de boca. En contraposición, otros autores describen como zona más frecuente la mucosa yugal(12,108,149,155,157). En Japón es la encía la zona más afectada (114,119). En relación al consumo de tabaco advertimos que en los pacientes fumadores la zona más frecuente es partes inespecíficas, en nuestro caso sinónimo de mucosa yugal, y segundo lugar lengua y en los pacientes no fumadores la localización más frecuente es la lengua y en segundo lugar mucosa yugal y encía con el mismo número de casos. A pesar de ello no E STUDIO DE LA T RANSFORMACIÓN M ALIGNA Y F ACTORES DE R IESGO E N P ACIENTES CON L EUCOPLASIA O RAL 114 encontramos diferencias estadísticamente significativas, al contrario que otros estudios en los que si relacionan el consumo de tabaco con mayor presencia de lesiones en el suelo de la boca(72,73) y los no fumadores en el borde lateral de lengua(72-74). V.4 DATOS ANATOMOPATOLOGICOS Se tomaron un total de 194 biopsias a los 90 pacientes, además de la biopsia inicial a algún paciente se le tomó las biopsias que consideramos oportunas, cabe destacar un paciente de los que desarrolló finalmente un carcinoma a los que se le tomaron 13 biopsias. Es importante recoger el número de biopsias practicadas a cada paciente, y realizar las biopsias necesarias durante el seguimiento(101). Liu en 2012(107) fue el primero en demostrar que el número de biopsias realizadas a cada paciente contribuye a la detección temprana de la transformación maligna. Es poco frecuente en la literatura encontrarnos descrito el tipo de biopsia realizada a cada paciente(147), es decir, si es incisional o escisional. En nuestro caso la mayor parte de las biopsias practicadas son incisionales (62,2%). A pesar de la controversia que existe entre la práctica de un tipo u otro de biopsia(167), es importante, en lesiones de gran extensión o con múltiples localizaciones realizar las biopsias que creamos convenientes tanto a lo largo de la evolución de la lesión como en las distintas localizaciones no limitándose a una sola toma de muestra(101,168,169), ya que está demostrado que pueden existir pequeños focos de carcinoma que pueden no diagnosticarse con biopsias incisionales(170). Por otro lado, debido al índice de recidiva que presenta la leucoplasia es quizás arriesgado el hecho de someter al paciente a cirugías extensas que generarían cicatrices innecesarias en caso de lesiones benignas o por otro lado llevar a cabo un infratratamiento en lesiones malignas si se demuestra afectación marginal y no se ha incluido un amplio margen de tejido(100). Debemos tener en cuenta que no está demostrado que ningún tipo de VII. D ISCUSION E STUDIO DE S UPERVIVENCIA 115 tratamiento, ya sea quirúrgico, o de cualquier otro tipo consiga la curación completa de la lesión de leucoplasia(66) debido al amplio número de recidivas(105,125). Sí es importante tener en cuenta en el momento de llevar a cabo una biopsia incisional los factores que influyen en el infradiagnóstico, que son el error en la zona de toma de muestra, y otras que están descritas en la literatura aunque nosotros no hemos evidenciado, como son, la dificultad de la preparación de la muestra en el laboratorio debido al pequeño tamaño y que la muestra sea superficial, como ocurre con las muestras tomadas con punch, e inherente a la propia gradación de la displasia, la variabilidad intrapatólogo e interpatólogo(100,170). En nuestro estudio encontramos displasia en el 32,29% de las leucoplasias orales estudiadas, esta cifra se encuentra dentro del rango descrito en la literatura para las leucoplasias orales que es de un 5 a un 46%(40,108,108,112,155,157,171). Y el 3,3% de ellas eran carcinomas establecidos en el momento del diagnóstico. Esto está en consonancia con otros trabajos que encuentran carcinoma en el momento de la primera visita, como Lee(155) que encuentra carcinoma inicial en el momento del diagnóstico en el 12,9% de los casos. O Waldron(171) que encuentra carcinoma en el 3,1% de la biopsias iniciales más acorde a nuestros datos. Aunque algunos autores como Jeong(170), encuentran cifras de entorno al 60%, en este caso estudia sólo lesiones localizadas en lengua y extirpa toda la lesión para poder llevar a cabo el examen completo de la leucoplasia. E STUDIO DE LA T RANSFORMACIÓN M ALIGNA Y F ACTORES DE R IESGO E N P ACIENTES CON L EUCOPLASIA O RAL 116 V.5.- SEGUIMIENTO DE LAS LESIONES De los 90 pacientes, el 13,3% sufre un evento maligno, la presencia inicial de carcinoma ya fue tratada anteriormente y la evolución se trata en el apartado V.7. El 27,8% de nuestros pacientes se encontraban libres de lesión en la última visita, algunos autores describen la completa remisión de la lesión en más de la mitad de la muestra, en general, ligada al cese del consumo de tabaco(24, 22, 148). En el 34,4% de los pacientes la lesión no sufre cambios, ésto apoya la visión general de que la leucoplasia es una lesión persistente(165) y a la vez dinámica ya que se observa la aparición de nuevas lesiones, en nuestro caso en el 12,2% de los pacientes la leucoplasia se extiende a otras localizaciones o aumenta su tamaño, como ya describieron otros autores(12,148). Observamos que el 12,2% de las lesiones recurrieron en la misma localización, este índice de recurrencia se encuentra dentro del rango descrito en la literatura que lo sitúa entre 7,7 y el 38,1%(119,148,153,165). Kuribayashi(75) describe un periodo libre de recurrencia de la lesión a 5 años del 87,8% para los pacientes que presentaban márgenes libres de lesión en la exéresis y del 54,7% para aquellos en los que los márgenes seguían afectados por la lesión, a pesar de que nosotros no hemos recogido este dato por lo que no podemos valorarlo, pero vemos que es un factor a tener en cuenta en en estudio de la recurrencia. V.6.-ESTUDIO DE LOS FACTORES DE RIESGO Y GRADO DE DISPLASIA La valoración de la displasia epitelial se realiza de acuerdo a la combinación de los cambios arquitecturales y citológicos, que se encuentran en el epitelio(4). Esta valoración es un proceso subjetivo ya que todavía no existen parámetros cuantificables, que se puedan aplicar de forma rutinaria. Actualmente, nos basamos en los criterios histológicos de presencia y grado de displasia, para emitir un juicio clínico de riesgo de malignización de la VII. D ISCUSION E STUDIO DE S UPERVIVENCIA 117 leucoplasia(98,121). Existe una amplia variabilidad intra e interobservador en el diagnóstico y gradación de la OED(92,96). Pero esto no ocurre solamente en la displasia oral sino que también ha sido descrito en otras localizaciones(172- 175) y los problemas planteados son de la misma índole. Actualmente se recomienda el uso de sistemas binarios (bajo/alto), para reducir esta variabilidad descrita en la literatura, ya que se obtiene una mejor concordancia entre patólogos, cuando el sistema de gradación se reduce a dos valores(95,176). La histopatología, que detecta la presencia de displasia en una lesión de leucoplasia y la gradúa, es usada como una herramienta clínica para predecir el riesgo de transformación maligna y a menudo guía el manejo clínico de las lesiones. La mayor parte de las veces se monitorizan las lesiones de displasia leve y se extirpan las severas(94). Para el estudio del grado de displasia consideramos 2 grupos bajo riesgo y alto riesgo. El primero incluye las lesiones con ausencia de displasia y la displasia leve y el alto riesgo incluye las lesiones severas, moderadas y carcinoma. Al igual que Lee(135), que encuentra un riesgo de 2,3 de desarrollo de cáncer en las lesiones de alto riesgo Decidimos agrupar la gradación en bajo y alto riesgo, porque como observamos en el estudio de calibración de las valoraciones anatomopatológicas, el índice de concordancia kappa subió de un 60% a un 80% de concordancia en el mismo patólogo. Resultados similares los encontramos en la literatura, en el que se demuestra que al transformar en binaria la clasificación del grado de displasia aumenta el grado de concordancia intra/inter patológos alcanzando niveles entorno al 80%(95,176). En nuestro caso, pasamos de un nivel de concordancia moderado a bueno cercano al muy bueno siguiendo la clasificación de Landis y Koch(177). Lo que justifica el uso del sistema binario. Los factores de riesgo considerados en el estudio son aquellos conmúnmente asociados con riesgo de transformación maligna de leucoplasias orales de largo plazo(12,13,111), como son hábitos como alcohol y tabaco, la E STUDIO DE LA T RANSFORMACIÓN M ALIGNA Y F ACTORES DE R IESGO E N P ACIENTES CON L EUCOPLASIA O RAL 118 edad, el sexo, en lo referente a la lesión, la localización, forma clínica, tamaño, número de lesiones y por último el grado de displasia. No encontramos diferencias al comparar las medias de edad ni el sexo del grupo que presenta displasia de bajo y alto grado. Este resultado contrasta con otros autores como Lummerman(148) que observa un mayor número de displasia de alto grado en hombres que en mujeres y Lind(112) a pesar de encontrar mayor prevalencia de leucoplasia en hombres, observa una relación estadísticamente significativa entre la displasia y el sexo, el 38,8% de las mujeres presentaban displasia frente al 20,2% de los hombres. Banozcy(108) encuentra en el grupo de displasia una relación hombre mujer de 6,5 a 1, frente al índice de 3,1 a 1 que describe para el grupo general. Otros artículos que tratan sólo de lesiones displásicas sin especificar las lesiones clínicas encuentran una media de edad entre los pacientes con displasia de 63 años(103), similar a la de presentación de leucoplasia. En relación al tabaco, observamos un mayor riesgo (el doble) de padecer una displasia de alto grado en los no fumadores frente a los fumadores. En la literatura encontramos descrito un aumento del riesgo entre los fumadores, como en el trabajo de Morse(26) que describe un riesgo de 3,8 veces de padecer mayor grado de displasia en fumadores frente a no fumadores y observa cómo al dejar el hábito disminuye también el riesgo de displasia. En lo que se refiere al consumo de alcohol no encontramos en nuestro grupo de pacientes relación con el tipo de displasia, al aplicar el test de regresión logística binaria observamos el doble de riesgo de padecer displasia de alto grado entre los consumidores de alcohol, al igual que Morse(26), pero éste lo relaciona con la cantidad consumida y nosotros no tenemos suficientes datos para realizar ese análisis. En el estudio de Lee(155) también observa al llevar a cabo un análisis de regresión logística binaria que la displasia está en relación con el consumo de alcohol, pero al aplicar el test de Cox multivariante pierde la significación. Sin embargo, la relación entre estos dos factores no está clara en la literatura, hay autores que lo asocian a la presencia de displasia VII. D ISCUSION E STUDIO DE S UPERVIVENCIA 119 solo o conjuntamente con el tabaco(87,178) y otros no encuentran relación(147). En nuestro grupo de lesiones obtenemos también una relación estadísticamente significativa al comparar el grado de displasia y la forma clínica, más concretamente la forma no homogénea tiene mayor tendencia a un mayor grado de displasia. Sin embargo, el valor OR que obtenemos cuando realizamos el análisis de regresión logística para el subtipo clínico y el grado de displasia es muy elevado. En este caso la estimación del modelo no es robusta quizás debido a que en la muestra no hay lesiones homogéneas que presenten alto grado de displasia. Esta relación entre la forma no homogéna y la displasia se refleja en otros estudios (12,108,111,112). Lee(155) considera la forma clínica como un indicador de mayor posibilidad de presencia displasia en leucoplasia oral, y en las lesiones no homogéneas observa un riesgo de padecer displasia 5,69 veces mayor que en las lesiones homogéneas. En esta línea Feller(157) encuentra que la forma homogénea de la leucoplasia está asociada a frecuencia muy baja de displasia. Y Lind(112) encuentra una mayor presencia de displasia moderada y severa en la forma nodular de leucoplasia. Banoczy(108) encuentra que de la leucoplasias con displasia en su estudio sólo el 18,4% eran homogéneas. A pesar de esta asociación entre leucoplasia no homogénea y presencia de displasia no debemos olvidar que la forma clínica varía a lo largo del seguimiento de las lesiones, en algunos casos asociado a sobreinfección candidiásica(165) y en otros casos sin que exista un factor relacionado(12) y que se pueden transformar. De hecho en este estudio encontramos una lesión homogénea que se maligniza con el paso de los años. No observamos diferencias entre el número de lesiones presentes en la visita inicial ni el tamaño y el grado de displasia, hay pocos estudios que valoren la relación entre el grado de displasia y el tamaño de la lesión, Saito (179) clasifica la displasia siguiendo a Banoczy, en leve o severa, vendría a ser como alto y bajo riesgo de Kujan(95) y encuentran un menor porcentaje de displasia severa en las lesiones amplias pero no encuentra diferencias en el grado de displasia y las lesiones únicas y multiples. E STUDIO DE LA T RANSFORMACIÓN M ALIGNA Y F ACTORES DE R IESGO E N P ACIENTES CON L EUCOPLASIA O RAL 120 Al estudiar la asociación entre la localización y el grado de displasia (bajo/alto) hemos encontrado relación estadísticamente significativa para la localización en lengua y al hacer el análisis de regresión logística encontramos un riesgo (OR) 12 veces mayor de padecer lesión de alto grado de displasia en la lengua. Esto está en consonancia con otros autores que también observan mayor presencia de displasia en lengua(148,171). Waldron(171) observa una mayor incidencia de displasia severa o carcinoma in situ en el borde de la lengua (24%) y en el suelo de la boca(42,9%). Lee(155) encontró un riesgo 1,84 de padecer displasia en lengua y encuentra relación estadística entre la displasia y la localización. Banoczy(108) sin embargo, encuentra un mayor número de casos de displasia en mucosa bucal ocupando el tercer lugar en frecuencia la lengua, pero se produce mayor transformación maligna en la zona de la lengua y el suelo de la boca. Encuentra también una predisposición a la presencia de displasia asociada a la lengua en mujeres. Se ha asociado la tendencia de lesiones de leucoplasia en zonas de alto riesgo con la presencia de alteraciones genéticas (76,180) quizá debido a una mayor exposición y penetración de los carcinógenos como consecuencia de su estructura anatómica (181), ya que el epitelio es más fino(182) que en las zonas denominadas de "bajo riesgo" o bien por su posición ya que la lengua y el suelo de la boca podrían estar expuestos a carcinógenos disueltos en la saliva (180). Otros autores que estudian lesiones displásicas orales en otras lesiones potencialmente malignas, también encuentran una mayor incidencia de displasia en la lengua (136,142,148,171,178). Dost en un estudio reciente (136) sobre displasia oral sin considerar la lesión de la que provienen encuentra que de 385 displasias evaluadas la mitad de ellas están en la lengua, y también encuentra que es una zona de elevada transformación maligna aunque no encuentra relación estadísticamente significativa entre la localización y la transformación. VII. D ISCUSION E STUDIO DE S UPERVIVENCIA 121 V.7.-ESTUDIO DE SUPERVIVENCIA La mayoría de las lesiones de leucoplasia, son lesiones benignas. Un porcentaje de éstas, adquieren cambios displásicos progresivos (135) y por último desarrollan un carcinoma. Todavía a día de hoy no tenemos ningún medio a nuestro alcance para predecir cuál de ellas va a malignizarse (109,118). El índice de transformación maligna, cuando se evalúan de forma conjunta todas las leucoplasias, independientemente del grado de displasia que presenten en el momento del diagnóstico varía ampliamente desde 0,13% a 17,9% (12,104-108). En nuestro estudio, 7 de los 85 pacientes sufrieron transformación maligna lo que representa un índice de transformación del 8,2%, que se encuentra dentro de los parámetros anteriormente descritos. Otros autores encuentran índices similares como Amagasa (70) con un índice de 7,9% considerando las lesiones con y sin displasia. Si consideramos únicamente los pacientes que presentaban lesiones sin displasia inicial nos encontramos que 2 de ellos desarrollan una transformación maligna siendo el índice de transformación de 3.4%. Sin embargo, si consideramos sólo los pacientes con lesiones de leucoplasia con displasia entonces tenemos un índice de transformación de 19.2%. (5 de 26 pacientes) similar al hallado por Lummerman (148) con un 16%. Pero en general aquellos autores que valoran sólo lesiones displásicas encuentran índices más altos que nosotros. Liu(152) de 26,8%; Ho(183) de 24,2% incluso de hasta el 36% en el caso de Silverman(12). Otros como Lee(155) obtiene un índice de 31,4% y un tiempo medio de seguimiento de 10 años, pero no excluyen a los pacientes con antecedentes previos de cáncer lo que podría explicar la tasa tan elevada. Los índices de transformación más altos referenciados están en relación con formas clínicas determinadas como es la leucoplasia verrucosa proliferativa, que llega a alcanzar hasta el 70.3%(55). La tasa de transformación maligna anual que resulta es del 2%, que se encuentra dentro del rango anual mundial descrito por Petti (10) en 2003, que E STUDIO DE LA T RANSFORMACIÓN M ALIGNA Y F ACTORES DE R IESGO E N P ACIENTES CON L EUCOPLASIA O RAL 128 En pocos estudios(114,146) se recoge si la lesión afecta a una localización o varias, en nuestro caso no encontramos diferencias significativas en lo relativo a malignización y número de lesiones presentes. Sin embargo, otros autores si encuentran relación estadísticamente significativa(146,179). El riesgo de transformación maligna en nuestro análisis, es prácticamente el mismo para las lesiones únicas o múltiples, sin embargo, otros autores si observan un mayor riesgo, Napier(146) diferencia entre lesiones de gran tamaño que confluyen y describe para ellas un riesgo 6 veces mayor que las únicas, y por otro lado, encuentra que las lesiones múltiples tienen un riesgo de 4 veces mayor que las únicas. Saito(179) considera lesiones localizadas y lesiones que afectan a múltiples localizaciones pero no calcula el OR sólo refiere una mayor relación con la malignización. En un trabajo posterior observa un 6,3% de malignización para lesiones amplias frente al 0,6% en las localizadas(114). Para el estudio de supervivencia transformamos la variable tamaño en 2 grupos, mayor y menor de 2 cms, cómo la recogida de datos se llevó a cabo siguiendo la clasificación de Van der Waal en tres grupos, también relacionamos la transformación maligna en referencia a los 3 tamaños y no encontramos de ninguna de las dos formas relación estadísticamente significativa. Sin embargo, en la literatura sí se describe esta asociación como estadísticamente significativa entre lesiones de más de 200mm2(69,185) y en lesiones de más de 4 cms(147), y la transformación maligna. Ho(185) aunque describe el tamaño de la leucoplasia como estadísticamente significativo cuando se comparan los índices de transformación, al aplicar el test de regresión de Cox pierde la significación. En relación a la localización debemos tener en cuenta que la mayoría de los OSCC surgen del suelo de la boca, el paladar blando y la cara ventral/borde lateral de lengua(182). Además se ha descrito que los epitelios que recubren las zonas de alto riesgo de cancerización, como son los bordes laterales de lengua y suelo de boca, están asociados a displasia con más frecuencia(76,171). Esta tendecia a displasia en zonas de alto riesgo se ha asociado con la adquisición de alteraciones genéticas (como pérdida de VII. D ISCUSION E STUDIO DE S UPERVIVENCIA 129 heterocigosidad LOH en 3p y/o 9p) con elevado riesgo de progresión(180). Algunos autores incluso recomiendan que el seguimiento y manejo de estos pacientes con lesiones en la lengua deberían recibir una atención especial, ya que encuentran alteraciones como aneuploidia de ADN(117) y CNAs (copias de ADN aberrantes) con más frecuencia que en otras localizaciones(76) De los 7 pacientes que desarrollan carcinoma en nuestra muestra 5 se localizan en lengua, uno en paladar y otro en encía, todas ellas aparecen descritas en la literatura como zonas de alto riesgo de transformación maligna, sin embargo, en nuestra muestra, no encontramos ninguna transformación maligna en suelo de boca, en este aspecto, algunos autores no encuentran asociación definitiva entre una localización intraoral precisa y el riesgo de transformación maligna(69,111,147,153,165), por ejemplo, Brouns(147) realiza una descripción exhaustiva de su grupo de 144 pacientes, y lleva a cabo diferentes agrupaciones, por un lado compara la malignización en cada una de las localizaciones siguiendo la clasificación ICD, obteniendo un valor P=0,086. También hace la comparación agrupando como nosotros las lesiones en lengua y suelo de boca y otras localizaciones y resulta un valor P=0,144 y de ninguna de las formas obtiene significación estadística. Otros autores, observan un aumento de incidencia de carcinoma sobre leucoplasia situada en la lengua (12,70,106,112,114,155,171), en el suelo de la boca(12,171), y en mucosa yugal, pero esta última se encuentra sobre todo en relación con hábitos como mascar tabaco en países como la India(104,115) sin embargo estos hábitos que no son frecuentes en España. Nosotros, observamos, al aplicar el test Chi-cuadrado que las lesiones que aparecen en la lengua están estadísticamente relacionadas con la transformación maligna pero cuando aplicamos el test log Rank de comparación de curvas Kaplan-Meier esta significación desaparece con un valor P=0,058. A pesar de que haya una mayor incidencia de transformación en lesiones en lengua, la localización no es un factor independiente para la transformación. En contraposición a lo que encuentra Liu(152), que sí registra una relación estadísticamente significativa y relacionan claramente la presencia de leucoplasia en lengua como factor independiente para sufrir una transformación maligna. E STUDIO DE LA T RANSFORMACIÓN M ALIGNA Y F ACTORES DE R IESGO E N P ACIENTES CON L EUCOPLASIA O RAL 130 Lee(155) encuentra que la localización tiene alto impacto en el riesgo de carcinoma. Encontró un riesgo 2,72 veces mayor de carcinoma en lengua con respecto a las otras localizaciones. Tenemos que tener en cuenta que la lengua es considerada como una zona de alto riesgo de transformación maligna, por lo tanto tenemos que prestar especial atención a las lesiones que asientan sobre estas zonas y recomendar revisiones con más frecuencia. Jeong(170) en un estudio que lleva a cabo sobre borde lateral de lengua exclusivamente, encuentra que el 59,1% de las muestras ya existía presencia de carcinoma, y cree que el infradiagnóstico asociado puede ser debido a varios factores, el error de toma de muestra en una zona equivocada, error en la preparación de la muestra debido al tamaño o bien una biopsia superficial asociada con frecuencia a la biopsia con punch. En nuestro estudio las lesiones localizadas en la lengua tenían un índice de supervivencia (no transformación) según el método Kaplan Meier estimado a 11 años de 46,9%, esto quiere decir que se espera a los 11 años de seguimiento que más de la mitad de las leucoplasias situadas en lengua sufran una transformación maligna frente al 75% cuando consideramos las otras localizaciones. En el estudio de Ho MW(185), sólo valora lesiones con displasia, y obtiene un valor Kaplan Meier de 53% de transformación maligna a los 5 años para las leucoplasias situadas en lengua. Nosotros obtenemos valores similares pero a los 11 años, esto puede ser debido a que incluimos en nuestro estudio pacientes con y sin displasia y como pudimos ver anteriormente, se produce índices mayores de transformación maligna cuando se consideran sólo lesiones que presentan algún grado de displasia. Cuando valoramos la ausencia o presencia de displasia y la malignización a lo largo del tiempo encontramos diferencias estadísticamente significativas al igual que en otros estudios(70,134). Recientemente se han encontrado resultados contradictorios al no observar asociación entre displasia epitelial y transformación maligna empleando la misma consideración (69,103,114,147). VII. D ISCUSION E STUDIO DE S UPERVIVENCIA 131 La presencia de displasia fue el único factor de riesgo independiente para transformación maligna de leucoplasia oral que encontramos en nuestro estudio, ya que el otro factor de riesgo era la localización y al aplicar el test log rank desaparece la relación. Encontramos que dos pacientes que inicialmente no presentaban displasia se transforman con el paso del tiempo, al igual que en otros estudios como el de Saito(114) que advierten que 2 pacientes de los 51 del grupo sin displasia desarrollan carcinoma, o Schepman(111) que encuentra la misma situación en 6 pacientes sin displasia inicial. Amagasa(70) registra el desarrollo de carcinoma en 7 de 234 pacientes con leucoplasia sin displasia. Esto nos hace recapacitar sobre la importancia del seguimiento a largo plazo de estos pacientes con lesiones potencialmente malignas como es la leucoplasia. Existen autores que clasifican la displasia en alto y bajo grado y encuentran relación estadísticamente significativa entre el grado de displasia y la malignización(106,134,189). Y algunos observan una mayor incidencia de transformación maligna en pacientes con alto grado de displasia (12,86,111,142,152). Incluso se recoge que durante los 2-3 años siguientes al diagnóstico de este tipo de displasia severa o moderada es más frecuente la transformación (12,70,106,107,183). Lee(135), encontró un riesgo 2.3 veces mayor de desarrollo de cáncer en pacientes con lesiones displásicas de alto riesgo (moderada/severa) frente a las de bajo riesgo. En nuestro caso tenemos pocos casos de lesiones con displasia para poder hacer estudio comparativo entre los distintos grados, aunque hay autores que no encuentran diferencias entre los diferentes grados de displasia(70,103,141,148,185). Otros autores describen un alto índice de transformación en pacientes que exhibían una historia de hiperplasia epitelial solamente:(69,141,147,183) Silverman en EEUU también reporta en un estudio de seguimiento de leucoplasia oral, que la displasia aumentó el riesgo de transformación maligna, en el que hallan que el 36% de los pacientes con displasia tuvieron carcinoma frente al 15,7% de los pacientes sin displasia(12). E STUDIO DE LA T RANSFORMACIÓN M ALIGNA Y F ACTORES DE R IESGO E N P ACIENTES CON L EUCOPLASIA O RAL 132 Un reciente metaanálisis en el que se estudian las lesiones con displasia en las lesiones potencialmente malignas en general, en este caso no estudian solo lesiones leucoplásicas, observan un índice de 12.1% de media(140) En algunos casos se valora solamente la presencia de displasia, eliminando del estudio aquellos casos que no la presentan(148). Creemos que es importante la inclusión de todas las muestras tanto las lesiones de leucoplasia con presencia de displasia como aquellas que no tienen displasia, para conocer la historia natural de la enfermedad. Muchos de los trabajos publicados sobre displasia estudian muestras de biopsias y no hacen distinción entre las lesiones potencialmente malignas, incluyendo dentro del estudio, reacciones liquenoides, liquen, lupus, lesiones ulcerosas y fibrosis oral submucosa. Esto es debido a que en la mayoría de los casos los trabajos se llevan a cabo en los laboratorios sin contrastar con los datos de seguimiento clínicos. La importancia y valor de nuestro trabajo radica en la colaboración conjunta con el servicio de Anatomía Patológica que nos permite acceder por un lado a toda la información histológica y por otro a la historia clínica y registros clínicos (fotografías) del paciente archivados durante todo el seguimiento del paciente en la Unidad Docente de Medicina Oral. De ahí que muchos de los estudios públicados no incluyan la apariencia clínica, el número de lesiones o el tamaño. De hecho, únicamente en 4 artículos se describen todas las variables analizadas en nuestro estudio (69,146,147,185) en relación con leucoplasia. Todo esto hace muy difícil la comparación de los estudios ya que en la mayor parte de los trabajos sobre displasia oral los resultados no se encuentran separados y no se puede extraer los datos de los casos de leucoplasia de forma independiente para comparar. VI. CONCLUSIONES VI. C ONCLUSIONES 135 VI. CONCLUSIONES 1.- Las características clínico-patologicas de leucoplasia estudiada en nuestra área son acordes a las encontradas por otros autores de paises de Europa Occidental. 2.- Los factores de riesgo relacionadas estadísticamente con la presencia de alto grado de displasia.son la localización en lengua y la forma clínica no homogénea 3.- Existe el doble de riesgo en los pacientes no fumadores de presentar un alto grado de displasia frente a los fumadores 4.- El grado de concordancia existente entre nuestros patólogos, varía de un nivel moderado a bueno cuando empleamos el sistema binario de clasificación de displasia. 5.- Encontramos que los pacientes no fumadores tienen un riesgo 5,4 veces mayor que los fumadores, y las lesiones no homogéneas un riesgo de casi 5 veces frente a las homogéneas de desarrollar un carcinoma. 6.- El único factor asociado claramente con la transformación maligna es la presencia de displasia de cualquier tipo ya sea leve, moderada o severa. Sin olvidar que lesiones que en principio no presentan ninguna característica displásica también se transforman. VII. BIBLIOGRAFÍA E STUDIO DE LA T RANSFORMACIÓN M ALIGNA Y F ACTORES DE R IESGO E N P ACIENTES CON L EUCOPLASIA O RAL 144 (63) Kumar P, Augustine J, Urs AB, Arora S, Gupta S, Mohanty VR. Serum lipid profile in oral cancer and leukoplakia: correlation with tobacco abuse and histological grading. J Cancer Res Ther 2012 Jul-Sep;8(3):384- 388. (64) Amarasinghe HK, Usgodaarachchi U, Kumaraarachchi M, Johnson NW, Warnakulasuriya S. Diet and risk of oral potentially malignant disorders in rural Sri Lanka. J Oral Pathol Med 2013 Oct;42(9):656-662. (65) Damm DD, Curran A, White DK, Drummond JF. Leukoplakia of the maxillary vestibule--an association with Viadent? Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 1999 Jan;87(1):61-66. (66) Lodi G, Porter S. Management of potentially malignant disorders: evidence and critique. J Oral Pathol Med 2008 Feb;37(2):63-69. 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