Epidemiologia del cáncer de tiroides en el Área Sanitaria de Santiago de Compostela y Barbanza (1991-2015)
Abstract
El cáncer de tiroides (CT) es la neoplasia maligna que más rápidamente ha aumentado en las últimas décadas en todo el mundo. No está claro si el aumento del CT es debido al sobrediagnóstico o si existe un incremento real. En nuestro medio no hay datos actuales sobre la epidemiología del CT, se plantea como objetivo principal de esta tesis doctoral analizar la incidencia del CT en el Área Sanitaria de Santiago de Compostela y Barbanza entre 1991 y 2015. Durante el período de estudio se evaluaron 894 casos de CT, las tendencias de incidencia aumentaron significativamente en el periodo 2001-2015 principalmente a expensas del CPT. Este incremento en la incidencia es real e independiente de la mejora en el diagnóstico. El aumento del CT en nuestra área sanitaria ha sido independiente de factores de riesgo conocidos como los niveles de autoanticuerpos, la tiroiditis linfocítica, la enfermedad de Graves Basedow, radioterapia externa, obesidad o antecedentes familiares. Son necesarios estudios adicionales que expliquen el incremento del CT.
Full text
Tesis doctoral TESIS Epidemiología del cáncer de tiroides en el Área Sanitaria de Santiago de Compostela y Barbanza (1991-2015) El cáncer de tiroides (CT) es la neoplasia maligna que más rápidamente ha aumentado en todo el mundo en los últimos años. No está claro si el aumento es debido al sobrediagnóstico o si existe un incremento real. El presente trabajo analiza por primera vez la epidemiología del CT y las posibles causas de su aumento en el Área Sanitaria de Santiago de Compostela y Barbanza. Nuestros datos indican que la incidencia del CT está aumentando principalmente a expensas del carcinoma papilar. Este incremento en la incidencia es real, independiente de la mejora en el diagnóstico y de factores de riesgo conocidos. El perl clínico-patológico del CT en nuestro medio no diere del descrito en otras poblaciones. Son necesarios estudios adicionales que expliquen el incremento del CT. 2022 Epidemiología del cáncer de tiroides en el Área Sanitaria de Santiago de Compostela y Barbanza (1991-2015) Santiago de Compostela, 2022 Programa de doctorado en Endocrinología María Gemma Rodríguez Carnero María Gemma Rodríguez Carnero ESCUELA DE DOCTORADO INTERNACIONAL DE LA USC
TESIS DE DOCTORADO EPIDEMIOLOGÍA DEL CÁNCER DE TIROIDES EN EL ÁREA SANITARIA DE SANTIAGO DE COMPOSTELA Y BARBANZA (1991-2015) María Gemma Rodríguez Carnero ESCUELA DE DOCTORADO INTERNACIONAL DE LA UNIVERSIDAD DE SANTIAGO DE COMPOSTELA PROGRAMA DE DOCTORADO EN ENDOCRINOLOGÍA SANTIAGO DE COMPOSTELA 2021
DECLARACIÓN DEL AUTOR/A DE LA TESIS Dña. María Gemma Rodríguez Carnero Título de la tesis: Epidemiología del cáncer de tiroides en el Área Sanitaria de Santiago de Compostela y Barbanza (1991-2015) Presento mi tesis, siguiendo el procedimiento adecuado al Reglamento y declaro que: 1) La tesis abarca los resultados de la elaboración de mi trabajo. 2) De ser el caso, en la tesis se hace referencia a las colaboraciones que tuvo este trabajo. 3) Confirmo que la tesis no incurre en ningún tipo de plagio de otros autores ni de trabajos presentados por mí para la obtención de otros títulos. 4) La tesis es la versión definitiva presentada para su defensa y coincide la versión impresa con la presentada en formato electrónico. Y me comprometo a presentar el Compromiso Documental de Supervisión en el caso que el original no esté depositado en la Escuela. En Santiago de Compostela, 21 de diciembre de 2021. Firma electrónica
AUTORIZACIÓN DEL DIRECTOR/TUTOR DE LA TESIS D. Felipe Casanueva Freijo En condición de: Director/a Título de la tesis: Epidemiología del cáncer de tiroides en el Área Sanitaria de Santiago de Compostela y Barbanza (1991-2015) INFORMA: Que la presente tesis, se corresponde con el trabajo realizado por Dña María Gemma Rodríguez Carnero, bajo mi dirección/tutorización, y a utorizo su presentación , considerando que reúne l os r equisitos exigidos en el R eglamento de Estudios de Doctorado de la USC, y que como director/tutor de esta no incurre en las causas de abstención establecidas e n la Ley 40/2015. En Santiago de Compostela, 15 de diciembre de 2021 Firma electrónica
AUTORIZACIÓN DEL DIRECTOR/TUTOR DE LA TESIS D. José Manuel Cameselle Teijeiro En condición de: Director/a Título de la tesis: Epidemiología del cáncer de tiroides en el Área Sanitaria de Santiago de Compostela y Barbanza (1991-2015) INFORMA: Que la presente tesis, se corresponde con el trabajo realizado por Dña María Gemma Rodríguez Carnero, bajo mi dirección/tutorización, y a utorizo su presentación , considerando que reúne l os r equisitos exigidos en el R eglamento de Estudios de Doctorado de la USC, y que como director/tutor de esta no incurre en las causas de abstención establecidas e n la Ley 40/2015. En Santiago de Compostela, 15 de diciembre de 2021 Firma electrónica
AGRADECIMIENTOS En primer lugar, deseo expresar mi ms sincero agradecimiento al Profesor José Manuel Cameselle y al Profesor Felipe Casanueva por el tiempo que me han dedicado y todos los consejos que han dado durante estos años. Al Profesor Cameselle querría agradecerle la confianza depositada en mi para llevar a cabo esta tesis doctoral, así como la dedicación y atención que siempre me ha ofrecido desde el inicio de este camino. Al Profesor Felipe Casanueva, por su estímulo continuo y por la ayuda que me ha prestado durante todos estos años. Al Dr. José Manuel Cabezas, promotor de este proyecto, que me ha transmitido una visión integral de la endocrinología y su pasión por los tumores endocrinos. A mi amiga, la Dra. Antía Fernández Pombo por sus valiosos consejos, apoyos y alientos, en la recta final de este trabajo. A la Dra. Ana Belén Crujeiras por su infinita paciencia, por su tiempo y su apoyo durante estos aos. A Doña María Isolina Santiago Pérez del Servicio de Epidemiología de la Dirección General de Salud Pública, por su desinteresada y valiosísima ayuda en la dificultosa tarea del cálculo de tasas e incidencias. A la Dra. Virginia Pubul y al Dr. Ignacio Bernabeu por su colaboración e inestimable ayuda en este trabajo. Al Dr. José Antonio Puñal, Dr. Blanco y la Dra. Carolina Beiras, del equipo de la Unidad de Cirugía Endocrina, por su disponibilidad y resolver todas mis dudas. Al Dr. José Ramón Castro del Servicio de Admisión, por su amabilidad y apoyo desinteresado.
16 Al Dr. Francisco Gude, por su ayuda y asesoramiento en los anlisis estadísticos, así como por su paciencia al responder a mis dudas. Gracia al Servicio de Anatoma Patolgica por toda su colaboración y en especial a Paco por su permanente disposicin y desinteresada ayuda. Gracias a mi Hospital y a mi Servicio por haberme formado como endocrinóloga y por seguir confiando en mi y dándome la oportunidad de trabajar en este centro. Adicionalmente, deseo expresar mi agradecimiento a todo el personal facultativo y no facultativo del Servicio de Endocrinologa y Nutricin del Complejo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela por su colaboracin y su apoyo durante todos estos ltimos aos. A mi marido, por su inestimable ayuda, su infinita paciencia y por todas esas horas “robadas” en la ardua tarea de meter datos. A todos los pacientes cuya generosidad ha permitido que este proyecto sea posible Gracias a todos.
17 RESUMEN El cáncer de tiroides (CT) es la neoplasia maligna que más rápidamente ha aumentado en las últimas décadas en todo el mundo. En la actualidad representa el quinto cáncer más frecuente en las mujeres. Este aumento de la incidencia afecta tanto a países de ingresos altos como bajos y parece independiente de las prácticas diagnósticas, las características étnicas y las diferencias ambientales. No está claro si el aumento del CT es debido al sobrediagnóstico o si existe un incremento real. Dado que en nuestro medio no hay datos actuales sobre la epidemiología del CT, se plantea como objetivo principal de esta tesis doctoral analizar la incidencia del CT en el Área Sanitaria de Santiago de Compostela y Barbanza (ASSB) entre 1991 y 2015. También se investigan las posibles causas de este aumento, así como el perfil clínico-patológico de los diferentes tipos de CT. Se trata de un estudio epidemiológico, observacional y retrospectivo de los pacientes del ASSB (450.000 habitantes) con diagnóstico de CT. Se seleccionaron los pacientes a partir de los informes del Servicio de Anatomía Patológica del Complejo Hospitalario Universitario de Santiago desde el 1/01/1991 hasta el 31/12/2015. El seguimiento se realizó desde el diagnóstico hasta el último día de consulta o exitus del paciente. Para el cálculo de las tasas incidencia se utilizó el programa EPIDAT. Para estimar el cambio de porcentaje anual (PCA) y los puntos de inflexión en las tendencias se empleó el programa Joinpoint Regression Analysis. Se calcularon las tendencias según el sexo, el tipo de cirugía tiroidea, el tipo histológico y el tamaño tumoral. Se emplearon las curvas Kaplan-Meier para el análisis de la supervivencia causa-específica.
18 Durante el período de estudio se evaluaron 894 casos de CT (79,7% en mujeres) con una edad media al diagnóstico de 52,03 años (DE 15,01; rango 11,8-95,16 años). Las tendencias de incidencia aumentaron significativamente en el periodo 2001-2015 (PCA: + 7,6%). Los tipos histológicos más frecuentes en ambos sexos fueron carcinoma papilar (CPT) (78,8%) y carcinoma folicular (CFT) (8,7%). El incremento de la incidencia se ha producido en el CPT, CFT y el carcinoma oncocítico (de células de Hürthle). Para el periodo 1991- 2015 el aumento en la incidencia del CPT fue independiente de la inclusión del subgrupo del microcarcinoma papilar (PCA 14,7 IC 95% 11,4-18,1 versus PCA 10,6 IC 95% 7,8-13,5). En el periodo de estudio no ha habido cambios significativos en la distribución de variantes (subtipos) del CPT, el estadio tumoral, la presencia de metástasis (regionales o a distancia) ni el riesgo de recidiva/recurrencia según la ATA-2015. El motivo más común que llevó al diagnóstico del CT fue la detección por el propio paciente (40%), muy superior al hallazgo incidental en pruebas diagnósticas. Se evidenció un descenso del tamaño medio tumoral, así como un incremento de la edad media al diagnóstico. La supervivencia causa-específica a 5 años del CT fue del 95%. La mayor supervivencia fue del CPT a los 5 años del 99% y a los 10 años del 98%. Seguido por el CFT con una supervivencia del 96%. No se han objetivado diferencias significativas en el análisis de la supervivencia causa-específica del CPT a lo largo del periodo de estudio. En conclusión, nuestros datos indican que en el ASSB la incidencia de CT está aumentando principalmente a expensas del CPT. Este incremento en la incidencia es real e independiente de la mejora en el diagnóstico. El perfil clínico-patológico del CT en nuestro medio no difiere del descrito en otras poblaciones. El aumento del CT en nuestra área sanitaria ha sido independiente de factores de riesgo conocidos como los niveles de autoanticuerpos, la tiroiditis linfocítica, la enfermedad de Graves-Basedow, radioterapia externa, obesidad o antecedentes familiares. Son necesarios estudios adicionales que expliquen el incremento del CT. .
19 RESUMO O cancro de tiroide (CT) é a neoplasia maligna de máis rápido crecemento no mundo nas últimas décadas. Actualmente representa o quinto cancro máis frecuente nas mulleres. Este aumento da incidencia afecta tanto aos países de ingresos altos como aos de baixos ingresos e parece independente das prácticas de diagnóstico, as características étnicas e as diferenzas ambientais. Non está claro se o aumento da CT se debe a un sobrediagnóstico ou se hai un aumento real. Dado que na nosa contorna non existen datos actuais sobre a epidemioloxía da CT, o obxectivo principal desta tese doutoral é analizar a incidencia da CT na Área Sanitaria de Santiago de Compostela e Barbanza (ASSB) entre 1991 e 2015. Tamén se investigan as posibles causas deste aumento, así como o perfil clínico-patolóxico dos distintos tipos de CT. Trátase dun estudo epidemiolóxico, observacional e retrospectivo de pacientes con ASSB (450.000 habitantes) con diagnóstico de TC. Os pacientes foron seleccionados entre os informes do Servizo de Anatomía Patolóxica do Complejo Hospitalario Universitario de Santiago dende o 01/01/1991 ata o 31/12/2015. O seguimento realizouse dende o diagnóstico ata o último día de consulta ou falecemento do paciente. Para calcular as taxas de incidencia utilizouse o programa EPIDAT. Para estimar a variación porcentual anual (PCA) e os puntos de inflexión das tendencias, utilizouse o programa Joinpoint Regression Analysis. Calculáronse as tendencias segundo o sexo, o tipo de cirurxía da tiróide, o tipo histolóxico e o tamaño do tumor. Utilizáronse as curvas de Kaplan-Meier para a análise da supervivencia por causa específica.
20 Durante o período de estudo, avaliáronse 894 casos de CT (79,7% en mulleres) cunha idade media ao diagnóstico de 52,03 anos (DE 15,01; rango 11,8-95,16 anos). As tendencias de incidencia aumentaron significativamente no período 2001-2015 (PCA: + 7,6%). Os tipos histolóxicos máis frecuentes en ambos os sexos foron o carcinoma papilar (CPT) (78,8%) e o carcinoma folicular (CFT) (8,7%). O aumento da incidencia produciuse en CPT, CFT e carcinoma oncocítico (célula de Hürthle). Para o período 1991-2015, o aumento da incidencia de CPT foi independente da inclusión do subgrupo de microcarcinomas papilares (PCA 14,7 IC 95% 11,4-18,1 versus PCA 10,6 IC 95% 7,8-13,5). No período de estudo non houbo cambios significativos na distribución de variantes (subtipos) de CPT, estadio tumoral, presenza de metástases (rexionais ou distantes) ou risco de recaída/recorrencia segundo a ATA-2015. O motivo máis común que levou ao diagnóstico de CT foi a autodetección (40%), moi superior ao achado incidental nas probas diagnósticas. Presentouse unha diminución do tamaño medio do tumor, así como un aumento da idade media no momento do diagnóstico. A supervivencia de CT a 5 anos por causa específica foi do 95%. A mellor supervivencia foi para o CPT aos 5 anos do 99% e aos 10 anos do 98%. Seguido polo CFT cunha supervivencia do 96%. Non se observaron diferenzas significativas na análise da supervivencia específica da causa da CPT ao longo do período de estudo. En conclusión, os nosos datos indican que en ASSB a incidencia de CT está aumentando principalmente a costa do CPT. Este aumento da incidencia é real e independente da mellora do diagnóstico. O perfil clinicopatolóxico da CT no noso ámbito non difire do descrito noutras poboacións. O aumento da CT na nosa área sanitaria foi independente de factores de risco coñecidos como os niveis de autoanticorpos, a tiroidite linfocítica, a enfermidade de Graves-Basedow, a radioterapia externa, a obesidade ou os antecedentes familiares. Son necesarios estudos adicionais para explicar o aumento do CT.
21 ABSTRACT Thyroid cancer (TC) is the fastest-growing malignancy in the world in recent decades. It currently represents the fifth most common cancer in women. This increased incidence affects both high- and lowincome countries and appears independent of diagnostic practices, ethnic characteristics, and environmental differences. It is not clear if the increase in TC is due to overdiagnosis or if there is an actual increase. Given that in our environment there are no current data on the epidemiology of TC, the main objective of this doctoral thesis is to analyze the incidence of TC in the Área Sanitaria de Santiago de Compostela y Barbanza (ASSB) between 1991 and 2015. They are also investigated the possible causes of this increase, as well as the clinical-pathological profile of the different types of CT. This is an epidemiological, observational and retrospective study of ASSB patients (450,000 inhabitants) with a diagnosis of TC. The patients were selected from the reports of the Pathological Anatomy Service of the Complejo Hospitalario Universitario de Santiago from 01/01/1991 to 12/31/2015. The follow-up was carried out from the diagnosis until the last day of consultation or death of the patient. To calculate incidence rates, the EPIDAT program was used. To estimate the annual percentage change (PCA) and the inflection points in the trends, the Joinpoint Regression Analysis was used. Trends were calculated according to sex, type of thyroid surgery, histological type, and tumor size. Kaplan-Meier curves were used for the analysis of cause-specific survival. During the study period, 894 cases of TC were evaluated (79.7% in women) with a mean age at diagnosis of 52.03 years (SD 15.01; range 11.8-95.16 years). Incidence trends increased significantly in
22 the 2001-2015 period (PCA: + 7.6%). The most frequent histological types in both sexes were papillary carcinoma (CPT) (78.8%) and follicular carcinoma (CFT) (8.7%). The increased incidence has occurred in CPT, CFT and oncocytic carcinoma (Hürthle cell). For the period 1991-2015, the increase in the incidence of TPC was independent of the inclusion of the papillary microcarcinoma subgroup (PCA 14.7 95% CI 11.4-18.1 versus PCA 10.6 95% CI 7.8- 13.5). In the study period, there were no significant changes in the distribution of variants (subtypes) of CPT, tumor stage, the presence of metastases (regional or distant) or the risk of relapse / recurrence according to the ATA-2015. The most common reason that led to the diagnosis of CT was self-detection (40%), much higher than the incidental finding in diagnostic tests. A decrease in the mean tumor size was evidenced, as well as an increase in the mean age at diagnosis. The 5-year cause-specific survival of CT was 95%. The best survival was for the PTC at 5 years of 99% and at 10 years of 98%. Followed by CFT with a 96% survival. No significant differences have been observed in the analysis of cause-specific survival of CPT throughout the study period. In conclusion, our data indicate that in ASSB the incidence of TC is increasing mainly at the expense of CPT. This increase in incidence is real and independent of the improvement in diagnosis. The clinicopathological profile of TC in our setting does not differ from that described in other populations. The increase in TC in our health area has been independent of known risk factors such as autoantibody levels, lymphocytic thyroiditis, Graves-Basedow disease, external radiation therapy, obesity or family history. Additional studies are necessary to explain the increase in TC.
23 ABREVIATURAS Y ACRÓNIMOS Ac-antiTg: anticuerpos anti-tiroglubulina Ac-antiTPO: anticuerpos anti-tiroperoxidasa AJCC: American Joint Committee on Cancer ANOVA: Análisis de Varianza ASSB: Área Sanitaria de Santiago de Compostela y Barbanza ATA: American Thyroid Association AUS: Atipia de significado indeterminado BMN: bocio multinodular BFR: retardantes de llama bromados CAT: carcinoma anaplásico de tiroides CCH: carcinoma de células de Hürthle CDT: cáncer diferenciado de tiroides CEA: antígeno carcinoembrionario CFT: carcinoma folicular de tiroides CGD: cirugía general y digestiva CGRP: péptido del gen relacionado con la calcitonina CMTF: carcinoma medular de tiroides familiar CMT: carcinoma medular de tiroides CO: carcinoma oncocítico CPD: carcinoma pobremente diferenciado
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 30 3.1. Objetivos principales ........................................................ 133 3.2. Objetivos secundarios ....................................................... 133 MATERIAL Y MÉTODOS ........................................................... 137 1. POBLACIÓN DE REFERENCIA .......................................... 137 2. POBLACIÓN DE ESTUDIO .................................................. 137 3. OBTENCIÓN DE LOS DATOS ............................................. 138 3.1. Datos de los pacientes ....................................................... 138 3.2. Origen de los datos poblacionales .................................... 138 3.3. Datos relativos a la mortalidad ......................................... 139 4. MÉTODOS .............................................................................. 139 4.1. Tipo de estudio .................................................................. 139 4.2. Criterios de inclusión ........................................................ 139 4.3. Criterios de exclusión ....................................................... 140 4.4. Diagnóstico de cáncer de tiroides ..................................... 140 4.5. Seguimiento del estado de los pacientes .......................... 141 4.6. Recogida de datos ............................................................. 141 4.6.1. Variables ............................................................... 141 4.7. Análisis estadístico ............................................................ 143 4.7.1. Análisis descriptivo .............................................. 143 4.7.2. Distribución de la variable ................................... 144 4.7.3. Inferencia estadística ............................................ 144 4.7.3.1. Incidencia Acumulada .......................... 144 4.7.3.2. Ajuste de la tasa de incidencia ............. 145 4.7.3.3. Porcentaje de cambio anual de la incidencia ............................................. 147 4.8. Contraste de variables ....................................................... 148 4.8.1. Comparación de datos cuantitativos entre más de dos grupos ............................................................. 148
Índice 31 4.8.2. Comparación de datos cualitativos entre más de dos grupos ............................................................. 148 4.9. Análisis de la supervivencia ............................................. 148 4.10. Programa utilizado para el análisis estadístico ................. 150 5. REVISION BIBLIOGRÁFICA .............................................. 150 6. ASPECTOS ÉTICOS Y LEGALES ....................................... 150 RESULTADOS ............................................................................... 153 1. DATOS GLOBALES DEL CÁNCER DE TIROIDES EN EL ÁREA SANITARIA DE SANTIAGO DE COMPOSTELA Y BARBANZA ........................................... 153 1.1. Datos poblacionales .......................................................... 153 1.2. DISTRIBUCIÓN HISTOLÓGICA .................................. 153 1.3. Incidencia global del cáncer de tiroides, 1991-2015 ........ 154 1.3.1. Tasa de incidencia cruda....................................... 154 1.3.2. Tasa de incidencia ajustada .................................. 155 1.3.3. Porcentaje de cambio anual .................................. 157 1.3.4. Comparación por quinquenios ............................. 158 1.3.5. Incidencia del cáncer de tiroides por sexo (1991- 2015). .................................................................... 158 1.4. Evolución en el tiempo del cáncer de tiroides por quinquenios ....................................................................... 159 1.4.1. Periodo 1991-1995 ............................................... 160 1.4.1.1. Datos poblacionales ............................. 160 1.4.1.2. Distribución histológica ....................... 160 1.4.2. Periodo 1996-2000 ............................................... 160 1.4.2.1. Datos poblacionales ............................. 160 1.4.2.2. Distribución histológica ....................... 160 1.4.3. Periodo 2001-2005 ............................................... 160 1.4.3.1. Datos poblacionales ............................. 160 1.4.3.2. Distribución histológica ....................... 161 1.4.4. Periodo 2006-2011 ............................................... 161
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 32 1.4.4.1. Datos poblacionales ............................. 161 1.4.4.2. Distribución histológica ....................... 161 1.4.5. Periodo 2011-2015 ............................................... 161 1.4.5.1. Datos poblacionales ............................. 161 1.4.5.2. Distribución histológica ....................... 161 1.5. Antecedentes familiares de patología tiroidea y/o síndromes familiares asociados a patología tiroidea en los pacientes con carcinoma tiroideo (1991-2015) .......... 163 1.6. Cirugías tiroideas realizadas en el Área Sanitaria de Santiago de Compostela y Barbanza, 1991-2015 ............ 163 1.7. Muerte y causas de muerte de los pacientes con cáncer de tiroides .......................................................................... 165 1.7.1. Situación actual y causas de la muerte ................. 165 1.7.2. Muerte y causas de la muerte según el tipo tumoral .................................................................. 166 1.8. Supervivencia de los pacientes con cáncer de tiroides según el tipo tumoral ......................................................... 167 2. EL CARCINOMA PAPILAR DE TIROIDES (CPT) EN EL ÁREA SANITARIA DE SANTIAGO DE COMPOSTELA Y BARBANZA (1991-2015) .................................................. 169 2.1. Datos globales del CPT (1991-2015) ............................... 169 2.2. Incidencia del CPT desde 1991 a 2015 ............................ 169 2.2.1. Tasa de incidencia anual del CPT ajustada y su tendencia anual ..................................................... 169 2.2.2. Porcentaje de cambio anual de la tasa de incidencia del CPT................................................ 171 2.2.3. Tasa de incidencia anual de CPT sin incluir el subgrupo de mCPT ajustada y su tendencia anual ...................................................................... 172 2.2.4. Porcentaje de cambio anual de la incidencia del CPT sin incluir el subgrupo de mCPT ................. 173 2.2.5. Tasa de incidencia por quinquenios del CPT ...... 174
Índice 33 2.2.5.1. Tasa de incidencia global por quinquenios del CPT ........................... 174 2.2.5.2. Tasa de incidencia en función del sexo del CPT ................................................ 175 2.2.5.3. Tasa de incidencia del CPT sin incluir el subgrupo de mCPT por quinquenios en función del sexo .............................. 176 2.3. Distribución por sexo del CPT entre 1991-2015 ............. 178 2.4. Evolución del cpt por quinquenios según la edad de los pacientes ............................................................................ 179 2.4.1. Evolución del CPT por quinquenios según la edad de los pacientes ............................................ 179 2.4.2. Evolución del mCPT por quinquenios según la edad de los pacientes ............................................ 180 2.4.3. Evolución del CPT sin incluir el subgrupo de los mCPT por quinquenios según la edad de los pacientes ................................................................ 181 2.4.4. Distribución de los casos de mCPT y del CPT sin incluir el subgrupo de mCPT según el sexo y la edad ................................................................... 181 2.5. Evolución del índice de masa corporal de los pacientes con CPT según los quinquenios (1991-2015) .................. 182 2.6. Función tiroidea de los pacientes con CPT (1991-2015) .... 183 2.7. Autoinmunidad tiroidea y CPT según los quinquenios (1991-2015) ........................................................................ 183 2.8. Antecedentes personales de radioterapia en los pacientes con carcinoma papilar según los quinquenios (1991- 2015) .................................................................................. 184 2.9. Antecedentes familiares de patología tiroidea y/o síndromes familiares asociados a patología tiroidea en los pacientes con carcinoma papilar (1991-2015) ................... 185 2.10. Motivo que llevó al diagnóstico del carcinoma papilar (1991-2015) ....................................................................... 186
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 34 2.11. Pruebas complementarias previas a la cirguía por el carcinoma papilar (1991-2015) ........................................ 189 2.11.1. Ecografía tiroidea ................................................. 189 2.11.2. Punción aspiración con aguja fina........................ 189 2.12. Tratamiento de los pacientes con CPT (1991-2015) ....... 190 2.12.1. Tipo de tratamiento quirúrgico ............................. 190 2.12.2. Equipo que realizó la cirugía tiroidea de los pacientes con CPT ................................................ 191 2.12.3. Complicaciones posquirúrgicas en los pacientes con diagnóstico de CPT ........................................ 192 2.12.4. Tratamiento con I131.............................................. 193 2.12.5. Otras terapias ........................................................ 193 2.13. Características anatomopatológicas del CPT (1991- 2015) .................................................................................. 194 2.13.1. Subtipos (variantes) de CPT ................................. 194 2.13.1.1. Multicentricidad del CPT ..................... 198 2.13.2. Tiroiditis linfocítica asociada al CPT ................... 199 2.13.3. Tamaño del CPT ................................................... 201 2.14. Estadificación TNM .......................................................... 203 2.14.1. Categoría T ........................................................... 203 2.14.2. Categoría N ........................................................... 203 2.14.3. Categoría M .......................................................... 205 2.15. Estadio tumoral del CPT (1991-2015) ............................. 207 2.16. Estadificación del riesgo de recidiva/persistencia del CPT (1991-2015) .............................................................. 210 2.17. Seguimiento del CPT (1991-2015) .................................. 213 2.17.1. Tiempo de seguimiento ........................................ 213 2.17.2. Estratificación dinámica del riesgo ...................... 213 2.17.3. Situación actual ..................................................... 214 2.17.4. Recurrencia/persistencia de la enfermedad .......... 214 2.18. Supervivencia de los pacientes con CPT (1991-2015) .... 214 2.18.1. Supervivencia global ............................................ 214 2.18.2. Supervivencia según el sexo ................................ 215
Índice 35 2.18.3. Supervivencia según el subtipo (variante) de CPT ....................................................................... 216 2.18.3.1. Variantes agresivas versus no agresivas (excluyendo al mCPT) ......................... 216 2.18.3.2. Supervivencia mCPT versus CPT excluyendo el subgrupo de mCPT ....... 217 2.18.4. Supervivencia según el quinquenio ...................... 218 2.18.5. Supervivencia según la edad ................................ 219 2.18.6. Supervivencia según el tamaño tumoral .............. 221 2.18.7. Supervivencia según el número de focos tumorales ............................................................... 222 2.19. Situación y causa de la muerte en el CPT (1991-2015) ... 223 3. ANÁLISIS DEL CARCINOMA FOLICULAR DE TIROIDES (CFT) EN EL ÁREA SANITARIA DE SANTIAGO DE COMPOSTELA Y BARBANZA (1991- 2015) ....................................................................................... 224 3.1. Datos globales del CFT (1991-2015) ............................... 224 3.2. evolución en la incidencia del CFT desde 1991 a 2015. ... 225 3.3. Distribución por sexo del CFT (1991-2015) .................... 226 3.4. Edad al diagnóstico de los pacientes con CFT (1991- 2015) .................................................................................. 226 3.5. Función tiroidea de los pacientes con CFT (1991-2015) . 226 3.6. Autoinmunidad tiroidea de los pacientes con CFT (1991-2015) ....................................................................... 226 3.7. Antecedentes personales de radioterapia externa en los pacientes con CFT (1991-2015) ....................................... 227 3.8. Antecedentes familiares de patología tiroidea y/o síndromes familiares asociados a patología tiroidea en los pacientes con CFT (1991-2015) ................................. 227 3.9. Motivo que llevó al diagnóstico del CFT (1991-2015) ... 227
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 36 3.10. Pruebas complementarias previas a la cirugía por el CFT .................................................................................... 228 3.10.1. Ecografía tiroidea ................................................. 228 3.10.2. Punción aspiración con aguja fina (PAAF) ......... 229 3.11. Tratamiento de los pacientes con CFT (1991-2015) ....... 229 3.11.1. Tipo de tratamiento quirúrgico ............................. 229 3.11.2. Equipo que realizó la cirugía tiroidea de los pacientes con CFT ................................................ 230 3.11.3. Complicaciones posquirúrgicas en los pacientes con diagnóstico de CFT ........................................ 230 3.11.4. Tratamiento con I131.............................................. 231 3.11.5. Otras terapias ........................................................ 231 3.12. Características anatomopatológicas del CFT (1991- 2015) .................................................................................. 231 3.12.1. Tipos (variantes) de CFT (1991-2015) ................ 231 3.12.2. Multicentricidad del CFT ..................................... 232 3.12.3. Coexistencia con mCPT ....................................... 232 3.12.4. Tamaño del CFT ................................................... 232 3.13. Estadificación TNM .......................................................... 233 3.13.1. Categoría T ........................................................... 233 3.13.2. Categoría N ........................................................... 233 3.13.3. Categoría M .......................................................... 235 3.14. Estadio tumoral del CFT (1991-2015) ............................. 236 3.15. Estadificación del riesgo de recidiva/persistencia del CFT (1991-2015) .............................................................. 237 3.16. Seguimiento del CFT (1991-2015) .................................. 237 3.16.1. Tiempo de seguimiento ........................................ 237 3.16.2. Estratificación dinámica del riesgo ...................... 238 3.16.3. Situación actual ..................................................... 238 3.16.4. Recurrencia/persistencia de la enfermedad .......... 239 3.17. Supervivencia de los pacientes con CFT ......................... 239 3.17.1. Supervivencia global ............................................ 239 3.17.2. Supervivencia según la variante de CFT ............. 240
Índice 37 3.18. Situación y causa de la muerte en el CFT (1991-2015) ... 241 4. EL CARCINOMA DE CÉLULAS DE HÜRTHLE (ONCOCÍTICO) EN EL ÁREA SANITARIA DE SANTIAGO DE COMPOSTELA Y BARBANZA (1991- 2015) ....................................................................................... 243 4.1. Datos globales del carcinoma de Células de Hürthle (CCH) ................................................................................ 243 4.2. Evolución en la incidencia del CCH desde 1991 a 2015. 243 4.3. Distribución por sexo del CCH ........................................ 244 4.4. Edad al diagnóstico del CCH ............................................ 245 4.5. Función tiroidea de los pacientes con CCH ..................... 245 4.6. Autoinmunidad tiroidea de los pacientes con CCH ......... 245 4.7. Antecedentes familiares de patología tiroidea y/o síndromes familiares asociados a patología tiroidea en los pacientes con CCH ...................................................... 245 4.8. Motivo que llevó al diagnóstico del CCH ........................ 246 4.9. Pruebas complementarias previas a la cirugía por el CCH ................................................................................... 246 4.9.1. Ecografía tiroidea .................................................. 246 4.9.2. Punción aspiración con aguja fina ........................ 247 4.10. Tratamiento de los pacientes con CCH ............................ 247 4.10.1. Tipo de tratamiento quirúrgico ............................. 247 4.10.2. Equipo que realizó la cirugía tiroidea de los pacientes con CCH ............................................... 247 4.10.3. Complicaciones posquirúrgicas en los pacientes con diagnóstico de CCH ....................................... 248 4.10.4. Tratamiento con I131 .............................................. 248 4.10.5. Otras terapias ........................................................ 248 4.11. Características anatomopatológicas del CCH .................. 248 4.11.1. Subtipos (variantes) de CCH ................................ 248 4.11.2. Multicentricidad del CCH .................................... 248
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 38 4.11.3. Coexistencia con mCPT ....................................... 249 4.11.4. Tamaño del CCH .................................................. 249 4.12. Estadificación TNM .......................................................... 249 4.12.1. Categoría T ........................................................... 249 4.12.2. Categoría N ........................................................... 250 4.12.3. Categoría M .......................................................... 250 4.13. Estadio tumoral del CCH .................................................. 250 4.14. Estadificación del riesgo de recidiva/persistencia del CCH ................................................................................... 251 4.15. Seguimiento del CCH ....................................................... 252 4.15.1. Tiempo de seguimiento ........................................ 252 4.15.2. Estratificación dinámica del riesgo ...................... 252 4.15.3. Situación actual ..................................................... 253 4.15.4. Recurrencia/persistencia de la enfermedad .......... 253 4.16. Supervivencia de los pacientes con CCH ......................... 254 4.17. Situación y causa de la muerte en el CCH ....................... 254 5. EL CARCINOMA POBREMENTE DIFERENCIADO DE TIROIDES EN EL ÁREA SANITARIA DE SANTIAGO DE COMPOSTELA Y BARBANZA (1991-2015) ................ 255 5.1. Datos globales del Carcinoma Pobremente Diferenciado (CPD) de tiroides ............................................................... 255 5.2. Evolución en la incidencia del carcinoma pobremente diferenciado de tiroides desde 1991 a 2015. .................... 255 5.3. Distribución por sexo del CPD de tiroides ....................... 256 5.4. Edad al diagnóstico del CPD de tiroides .......................... 257 5.5. función tiroidea de los pacientes con CPD de tiroides .... 257 5.6. Autoinmunidad tiroidea de los pacientes con CPD de tiroides ............................................................................... 257
Índice 39 5.7. Antecedentes familiares de patología tiroidea y/o síndromes familiares asociados a patología tiroidea en los pacientes con CPD de tiroides .................................... 257 5.8. Motivo que llevó al diagnóstico del CPD de tiroides ...... 258 5.9. Pruebas complementarias previas a la cirguía por el CPD de tiroides. ................................................................ 258 5.9.1. Ecografía tiroidea .................................................. 258 5.9.2. Punción aspiración con aguja fina ........................ 258 5.10. tratamiento de los pacientes con CPD de tiroides ............ 259 5.10.1. Tipo de tratamiento quirúrgico ............................. 259 5.10.2. Equipo que realizó la cirugía tiroidea de los pacientes con CPD ................................................ 259 5.10.3. Complicaciones posquirúrgicas en los pacientes con diagnóstico de CCH ....................................... 260 5.10.4. Tratamiento con I131 .............................................. 260 5.10.5. Otras terapias ........................................................ 260 5.11. Características anatomopatológicas del CPD de tiroides 260 5.11.1. Coexistencia con mCPT ....................................... 260 5.11.2. Tamaño del CPD de tiroides ................................ 260 5.12. Estadio tumoral del CPD de tiroides ................................ 260 5.13. Seguimiento del CPD de tiroides ..................................... 261 5.13.1. Tiempo de seguimiento ........................................ 261 5.13.2. Situación actual ..................................................... 261 5.14. Supervivencia de los pacientes con CPD de tiroides ....... 261 5.15. Situación y causa de la muerte en el CPD de tiroides ....... 262 6. EL CARCINOMA ANAPLÁSICO DE TIROIDES EN EL ÁREA SANITARIA DE SANTIAGO DE COMPOSTELA Y BARBANZA (1991-2015) .................................................. 262 6.1. Datos globales del Carcinoma Anaplásico de Tiroides (CAT) ................................................................................ 262 6.2. Evolución en la incidencia del CAT desde 1991 a 2015. 263
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 46 Tabla 41. Motivo inicial que llevó al diagnóstico del carcinoma papilar de tiroides a lo largo de los quinquenios durante el periodo del estudio (1991-2015) .............................................. 188 Tabla 42. Diagnóstico citológico mediante punción aspiración con aguja fina previo a la intervención quirúrgica de los pacientes con carcinoma papilar de tiroides (1991-2015) ........ 189 Tabla 43. Evolución del diagnóstico citológico previo a la intervención quirúrgica mediante punción aspiración con aguja fina de los pacientes con carcinoma papilar de tiroides según quinquenios (1991-2015) ............................................... 190 Tabla 44. Tipo de intervención quirúrgica realizada sobre los pacientes diagnosticados de carcinoma papilar de tiroides del estudio (1991-2015) ............................................................ 190 Tabla 45. Número de intervenciones por los diferentes equipos quirúrgicos según quinquenios durante el periodo de estudio (1991-2015) .............................................................................. 192 Tabla 46. Hipoparatiroidismo posquirúrgico permanente según quinquenios y equipo quirúrgico en pacientes intervenidos de carcinoma papilar de tiroides (1991-2015) .......................... 192 Tabla 47. Lesión del nervio recurrente en pacientes con cirugía por carcinoma papilar según quinquenios y equipo quirúrgico (1991-2015) .............................................................................. 193 Tabla 48. Distribución de los tipos (variantes) de carcinoma papilar de tiroides (1991-2015) ................................................................. 194 Tabla 49. Evolución por quinquenios de las variantes agresivas, no agresivas y el microcarcinoma papilar de tiroides (1991- 2015) ......................................................................................... 196 Tabla 50. Evolución por quinquenios de las variantes agresivas y no agresivas de carcinoma papilar de tiroides (1991-2015) .......... 197 Tabla 51. Evolución por quinquenios de las variantes agresivas y no agresivas, así como del mCPT (1991-2015) ............................. 197 Tabla 52. Análisis de la evolución de la multicentricidad del carcinoma papilar de tiroides a lo largo de los quinquenios (1991-2015) .............................................................................. 199
Índice de Tablas 47 Tabla 53. Evolución a lo largo de los quinquenios de la presencia de tiroiditis linfocítica asociada al carcinoma papilar de tiroides en el estudio anatomopatológico (1991-2015) ......................... 200 Tabla 54. Evolución del tamaño medio del carcinoma papilar de tiroides según los quinquenios (1991-2015) ............................ 201 Tabla 55. Distribución (porcentaje) del carcinoma papilar en nuestra serie según el el tamaño tumoral (1991-2015) ......................... 202 Tabla 56. Distribución según el tamaño tumoral (categoría T (pT)) de acuerdo con la AJCC (8ªedición) para el carcinoma papilar incluidos en el estudio (1991-2015) ......................................... 203 Tabla 57. Evolución temporal de la afectación metastásica ganglionar regional en los casos de carcinoma papilar (1991-2015) ......... 205 Tabla 58. Evolución a lo largo del tiempo quinquenios de las metastásis a distancia en los pacientes con carcinoma papilar (1991-2015) .............................................................................. 207 Tabla 59. Evolución en el tiempo del estadio tumoral (8ª edición de la AJCC) en los pacientes con carcinoma papilar de nuestra serie (1991-2015) ..................................................................... 209 Tabla 60. Evolución por quinquenios del riesgo de recidiva o persistencia según los criterios de la ATA-2015 para el carcinoma papilar (1991-2015) ................................................ 211 Tabla 61. Supervivencia causa-específica del carcinoma papilar en nuestra serie según la variante tumoral (1991-2015) ............... 216 Tabla 62. Supervivencia causa-específica (tiempo) del carcinoma papilar en nuestra serie según la edad (1991-2015) ................. 219 Tabla 63. Supervivencia causa-específica (porcentaje) del carcinoma papilar en nuestra serie según la edad (1991-2015) ................. 220 Tabla 64. Supervivencia causa-específica (porcentaje) del carcinoma papilar en nuestra serie según el el tamaño tumoral (1991- 2015) ........................................................................................ 221 Tabla 65. Situación y causa de la muerte de los pacientes con carcinoma papilar incluidos en el estudio (1991-2015). .......... 224 Tabla 66. Evolución por quinquenios del carcinoma folicular en nuestra área (1991-2015) .......................................................... 224
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 48 Tabla 67. Tasa de incidencia del carcinoma folicular en nuestra serie (1991-2015) .............................................................................. 225 Tabla 68. Motivo inicial que llevó al diagnóstico del carcinoma folicular de tiroides (1991-2015) .............................................. 228 Tabla 69. Diagnóstico citológico mediante punción aspiración con aguja fina previo a la intervención quirúrgica de los pacientes con carcinoma folicular de tiroides (1991-2015) ...... 229 Tabla 70. Tipo de intervención quirúrgica realizada sobre los pacientes diagnosticados de carcinoma folicular de tiroides (1991-2015) .............................................................................. 230 Tabla 71. Distribución según la categoría T (pT) de acuerdo con la AJJC (8ª edición) para el carcinoma folicular de nuestra serie (1991-2015) ...................................................................... 233 Tabla 72. Supervivencia causa-específica (porcentaje) de los casos de carcinoma folicular en nuestra serie en función de la variante tumoral (1991-2015) ................................................... 239 Tabla 73. Situación y causa de la muerte de los pacientes con carcinoma folicular de nuestra serie (1991-2015) .................... 242 Tabla 74. Evolución del carcinoma de células de Hürthle de nuestra serie por quinquenios (1991-2015) ........................................... 243 Tabla 75. Tasa de incidencia del carcinoma de células de Hürthle en nuestra serie (1991-2015) ......................................................... 244 Tabla 76. Motivo inicial que llevó al diagnóstico del carcinoma de células de Hürthle (1991-2015) ................................................ 246 Tabla 77. Diagnóstico citológico mediante punción aspiración con aguja fina previo a la intervención quirúrgica en los pacientes con carcinoma de células de Hürthle de nuestra serie (1991-2015) ...................................................................... 247 Tabla 78. Distribución según la categoría T (pT, tamaño tumoral) de acuerdo con la AJJC (8ª edición) para el carcinoma de células de Hürthle de nuestra serie (1991-2015) ...................... 249 Tabla 79. Evolución del carcinoma pobremente diferenciado de tiroides de nuestra serie por quinquenios (1991-2015) ............. 255
Índice de Tablas 49 Tabla 80. Tasa de incidencia del carcinoma pobremente diferenciado en nuestra serie (1991-2015) .................................................... 256 Tabla 81. Diagnóstico citológico mediante punción aspiración con aguja fina previo a la intervención quirúrgica en los pacientes con carcinoma pobremente diferenciado de tiroides de nuestra serie (1991-2015) ....................................... 259 Tabla 82. Evolución del carcinoma anaplásico de tiroides de nuestra serie por quinquenios (1991-2015) .......................................... 263 Tabla 83. Tasa de incidencia del carcinoma anaplásico de tiroides en nuestra serie (1991-2015) ......................................................... 264 Tabla 84. Evolución del carcinoma medular de tiroides de nuestra serie por quinquenios (1991-2015) .......................................... 267 Tabla 85. Tasa de incidencia del carcinoma medular de tiroides en nuestra serie (1991-2015) ......................................................... 268
51 ÍNDICE DE FIGURAS Figura 1. Incidencia del cáncer de tiroides estandarizada por edad por 100.000 habitantes en el mundo en 2018 (en ambos sexos y todas las edades). (Datos obtenidos de Ferlay J et al Global cancer observatory: cancer today. ................................................ 79 Figura 2. Incidencia del cáncer de tiroides estandarizada por edad por 100.000 habitantes en el mundo en 2018, en varones de todas las edades. (Datos obtenidos de Ferlay J et al Global cancer observatory: cancer today. ................................................ 79 Figura 3. Incidencia del cáncer de tiroides estandarizada por edad por 100.000 habitantes en el mundo en 2018, en mujeres de todas las edades. (Datos obtenidos de Ferlay J et al Global cancer observatory: cancer today. ................................................ 80 Figura 4. Mortalidad del cáncer de tiroides estandarizada por edad por 100.000 habitantes en el mundo en 2018 (en ambos sexos y todas las edades). Datos obtenidos de Ferlay J et al Global cancer observatory: cancer today. .............................................. 124 Figura 5. Detección de los nuevos casos de cáncer tiroideo basándose en el modelo de la “rueda de la causalidad”. Adaptado de Sanabria A et al. 2018, acceso abierto. ...................................... 129 Figura 6. Tasa de incidencia cruda del cáncer de tiroides en el Área Sanitaria de Santiago de Compostela y Barbanza (1991- 2015) ........................................................................................... 155 Figura 7. Tasa de incidencia ajustada (europea) del cáncer de tiroides en el Área Sanitaria de Santiago de Compostela y Barbanza (1991-2015) ................................................................................ 157 Figura 8. Tasa de incidencia cruda del cáncer de tiroides por sexo (1991-2015) ................................................................................ 159
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 52 Figura 9. Tasa de incidencia cruda de los diferentes tipos de cáncer de tiroides entre 1991 y 2015. CPT (carcinoma papilar), mCPT (microcarcinoma papilar), CFT (carcinoma folicular), CCH (carcinoma de células de Hürthle), CPD (carcinoma pobremente diferenciado), CAT (carcinoma anaplásico), CMT (carcinoma medular) .......................................................... 162 Figura 10. Número de intervenciones quirúrgicas sobre la glándula tiroidea en la población de estudio (1991-2015) ........................ 165 Figura 11. Análisis Kaplan-Meier mostrando la supervivencia de los pacientes con cáncer de tiroides según el tipo de carcinoma tiroideo (1991-2015). CPT (carcinoma papilar), CFT (carcinoma folicular), CCH (carcinoma de células de Hürthle), CPD (carcinoma pobremente diferenciado), CAT (carcinoma anaplásico), CMT (carcinoma medular) .................. 167 Figura 12. Tasa de incidencia anual del carcinoma papilar de tiroides ajustada y su tendencia (1991-2015). Tasa ajustada a la población estándar europea ......................................................... 171 Figura 13. Tasa de incidencia anual del carcinoma papilar de tiroides excluyendo el subgrupo de microcarcinoma papilar de tiroides ajustada y su tendencia (1991-2015). Tasa ajustada a la población estándar europea ..................................................... 173 Figura 14. Tasa de incidencia cruda del carcinoma papilar de tiroides y del carcinoma papilar de tiroides excluyendo al subgrupo de microcarcinoma papilar de tiroides (1991-2015). CPT, carcinoma papilar de tiroides; mCPT, microcarcinoma papilar de tiroides. ....................................................................... 174 Figura 15 Tasa de incidencia cruda del carcinoma papilar de tiroides y del carcinoma papilar de tiroides excluyendo al subgrupo de microcarcinoma papilar de tiroides por quinquenios según el sexo (1991-2015) ......................................................................... 177 Figura 16. Evolución del número de casos de carcinoma papilar de tiroides según el sexo y quinquenios (1991-2015) ..................... 178 Figura 17. Evolución de los casos de carcinoma papilar de tiroides según el sexo y quinquenios, representado como proporción (1991-2015) ................................................................................. 179
Índice de Figuras 53 Figura 18. Edad media de los pacientes con carcinoma papilar de tiroides al diagnóstico en cada quinquenio representada como media y error estándar de la media (1991-2015) ............. 180 Figura 19. Índice de masa corporal (IMC) de los pacientes con carcinoma papilar de tiroides a lo largo de los diferentes quinquenios incluidos en el estudio (1991-2015). Los resultados se muestran como media y error estándar de la media. .......................................................................................... 182 Figura 20. Presencia de anticuerpos antiperoxidasa (TPO) en los pacientes con diagnóstico de carcinoma papilar de tiroides según los quinquenios (1991-2015) ........................................... 184 Figura 21. Número de intervenciones por los diferentes equipos quirúrgicos según quinquenios durante el periodo de estudio (1991-2015). UCE, Unidad de Cirugía Endocrina; CGD, Cirugía General y Digestiva; ORL, otorrinolaringología .......... 191 Figura 22. Evolución de los tipos (variantes) de carcinoma papilar de tiroides por quinquenios durante el periodo de estudio (1991- 2015) Variantes agresivas: folicular difusa/multinodular, sólida, células altas, células columnares, Hobnail y esclerosante difusa. Variantes no agresivas: clásica, folicular, encapsulada/circunscrita, folicular encapsulada/circunscrita, cribiforme-morular, fascitis-like, wharthin-like, oxifílico (de Hürthle), de células fusiformes y mixto papilar-medular, se excluye el microcarcinoma papilar de tiroides (mCPT). ........... 195 Figura 23. Evolución de los tipos (variantes) de carcinoma papilar de tiroides por quinquenios durante le periodo de estudio (1991- 2015) Variantes agresivas: folicular difusa/multinodular, sólida, células altas, células columnares, Hobnail y esclerosante difusa. Variantes no agresivas: clásica, folicular, encapsulada/circunscrita, folicular encapsulada/circunscrita, cribiforme-morular, fascitis-like, wharthin-like, oxifílico (de Hürthle), de células fusiformes y mixto papilar-medular, se excluye el microcarcinoma papilar de tiroides (mCPT). ........... 195 Figura 24. Evolución de los tipos (variantes) de carcinoma papilar de tiroides por quinquenios durante le periodo de estudio representado como proporción (1991-2015) Variantes agresivas: folicular difusa/multinodular, sólida, células altas,
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 54 células columnares, Hobnail y esclerosante difusa. Variantes no agresivas: clásica, folicular, encapsulada/circunscrita, folicular encapsulada/circunscrita, cribiforme-morular, fascitis-like, wharthin-like, oxifílico (de Hürthle), de células fusiformes y mixto papilar-medular, se excluye el microcarcinoma papilar de tiroides (mCPT). ............................. 196 Figura 25. Evolución de la multicentricidad (multifocalidad) del carcinoma papilar de tiroides a lo largo de los quinquenios (1991-2015) ................................................................................. 198 Figura 26. Evolución de la multicentricidad (multifocalidad) del carcinoma papilar de tiroides (CPT) a lo largo de los quinquenios expresada en porcentaje (1991-2015) .................... 199 Figura 27. Evolución a lo largo de los quinquenios de la presencia de tiroiditis linfocítica asociada al carcinoma papilar de tiroides en el estudio anatomopatológico (1991-2015) ........................... 200 Figura 28. Evolución a lo largo de los quinquenios de la presencia de tiroiditis linfocítica asociada al carcinoma papilar de tiroides en el estudio anatomopatológico representada como porcentaje (1991-2015) ............................................................... 201 Figura 29. Evolución del tamaño medio del carcinoma papilar de tiroides según los quinquenios (1991-2015), representado como media y error estándar de la media ................................... 202 Figura 30. Distribución de la afectación ganglionar regional (categoría N) según la AJCC (8ª edición) en los pacientes con carcinoma papilar incluidos en estudio (1991-2015) ................. 204 Figura 31. Presencia de metástasis ganglionares cervicales en pacientes con carcinoma papilar (proporción) a lo largo de los quinquenios incluidos en el estudio (1991-2015) ....................... 204 Figura 32. Distribución de los casos según la presencia de metástasis a distancia (categoría M) en los pacientes con carcinoma papilar (1991-2015) ..................................................................... 206 Figura 33. Presencia de metástasis a distancia (proporción) en pacientes con carcinoma papilar a lo largo de los quinquenios incluidos en el estudio (1991-2015) ............................................ 206
Índice de Figuras 55 Figura 34. Distribución según estadificación (8ª edición de la AJCC) en el momento del diagnóstico de los pacientes con carcinoma papilar incluidos en el estudio (1991-2015) ............................... 208 Figura 35. Evolución temporal por quinquenios del estadio tumoral (8ª edición de la AJCC) en los pacientes con carcinoma papilar de tiroides incluidos en nuestra serie (1991-2015) .................... 209 Figura 36. Evolución temporal por quinquenios del estadio tumoral (proporción) (8ª edición de la AJCC) en los pacientes con carcinoma papilar incluidos en nuestra serie (1991-2015). ....... 210 Figura 37. Distribución (porcentaje) de los casos de carcinoma papilar de la serie (1991-2015) según la estadificación del riesgo de recidiva o persistencia (ATA-2015) ........................................... 211 Figura 38. Evolución por quinquenios del riesgo de recidiva o persistencia (ATA-2015) de los carcinomas papilares de nuestra serie (1991-2015) ........................................................... 212 Figura 39. Evolución por quinquenios de los porcentajes de riesgo de recidiva o persistencia (ATA-2015) del carcinoma papilar en nuestra serie (1991-2015) ........................................................... 212 Figura 40. Datos de la estratificación dinámica del riesgo al final del seguimiento (diciembre 2018) en los pacientes con carcinoma papilar de nuestra serie (1991-2015) ........................ 213 Figura 41. Supervivencia causa-específica global del carcinoma papilar en nuestra serie (1991-2015) ...................................................... 215 Figura 42. Supervivencia causa-específica del carcinoma papilar en nuestra serie según el sexo (1991-2015) .................................... 216 Figura 43. Supervivencia causa-específica del carcinoma papilar en nuestra serie según el subtipo (variante): variantes agresivas versus no agresivas (excluyendo el subgrupo de microcarcinoma papilar de tiroides) (1991-2015) ..................... 217 Figura 44. Supervivencia causa-específica del carcinoma papilar (CPT) en nuestra serie: microcarcinoma papilar de tiroides (mCPT) versus carcinoma papilar de tiroides excluyendo el subgrupo de microcarcinoma papilar de tiroides (1991-2015) .................. 218 Figura 45. Supervivencia causa-específica del carcinoma papilar (CPT) en nuestra serie según el periodo de estudio (1991-2015) ......... 219
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 62 2.2. FACTORES EXÓGENOS 2.2.1. Radiaciones ionizantes Las radiaciones ionizantes son el factor externo mejor conocido que aumenta el riesgo de CT. Las células tiroideas son altamente susceptibles al efecto carcinogénico de la radiación sobre todo en la infancia y la adolescencia (Refetoff S et al. 1975). Los eventos históricos que han cursado con una elevada exposición a la radiación han permitido confirmar la relación entre el CT y la radiación ionizante. Desastres como el Hiroshima y Nagasaki o Chernóbil, mostraron un aumento de incidencia de CT en la población, especialmente en aquellos expuestos durante la adolescencia y la juventud. El caso más conocido es el de Chernóbil ocurrido en Ucrania en 1986, donde la explosión de un reactor nuclear llevó a la liberación de material radioactivo a la atmósfera afectando a Bielorrusia, Ucrania y la zona oeste de Rusia y Polonia (Drozdovitch V. 2021). En los años sucesivos (1990-1993) se detectó un aumento de la incidencia de CT pediátrico en las zonas afectadas por la radiación. De hecho, en 1990 la incidencia de CT aumentó hasta cifras de 3-100 casos por millón cuando la incidencia habitual era inferior a 0,5 casos por millón por 5 años (Stsjazhko VA et al. 1995). Un estudio realizado en Bielorrusia que analizó datos de CT desde 1970 a 2001 objetivó también un aumento en la incidencia de CT, sobre todo entre aquellos individuos que en el momento del desastre de Chernóbil tenían entre 0 y 14 años edad y vivían en zonas de alta exposición a la radiación (Mahoney MC et al. 2004; Drozd V et al. 2021). El aumento de riesgo del CT se ha relacionado también con la exposición a la radiación proveniente de diferentes pruebas de imagen. Desde la introducción en 1970 de la Tomografía Computarizada (TC) ha habido cierta preocupación por el riesgo de cáncer asociado a la radiación de esta prueba diagnóstica. Un estudio realizado en Australia que incluyó el análisis retrospectivo de las historias clínicas de 10,9 millones de niños y adolescentes encontró una relación entre
Introducción 63 la incidencia de cáncer y la exposición previa a pruebas de imagen tipo TC (Mathews JD et al. 2013). Algunos estudios han analizado cambios moleculares en el CPT de pacientes que durante la infancia recibieron radiación externa, encontraron reordenamientos de tipo RET/PTC en el 85% de los casos de carcinoma papilar de tiroides (CPT) asociado a radiación, mientras que este tipo de reordenamientos fue detectado tan solo en el 15% de los casos no asociados a irradiación previa (Su X et al. 2016). Resultados semejantes se encontraron en un estudio realizado en Chicago en el cual los reordenamientos RET/PTC se detectaron en el 86,7% de los pacientes expuestos a radiación (Mathur A et al. 2011; Romei C et al. 2012; Jung CJ et al. 2014). En relación con las radiaciones terapéuticas, la asociación con el CT se describió por primera vez en los años 50, en niños que habían sido sometidos a radioterapia para el tratamiento de procesos benignos. El seguimiento a largo del tiempo demostró que el CT comienza a manifestarse a los 5-10 años después de la exposición, alcanza un pico máximo a los 25-30 años y la incidencia sigue siendo alta a los 40-50 años de la exposición (Schonfeld SJ et al. 2011). Es conocido, que existe una relación lineal dosis-respuesta en menores de 15 años, y cuanto más joven es el niño en el momento de la exposición a la radiación ionizante más elevado es el riesgo de desarrollar CT. Por el contrario, este riesgo disminuye al aumentar la edad de exposición (Ron E. 2003). Más recientemente, en una serie de casos de pacientes sometidos a radiación local por tinea capitis, las neoplasias de tiroides mostraron una mayor prevalencia de mutaciones en la región promotora del gen TERT (Boaventura P et al. 2017; Antunes L et al. 2020). 2.2.2. Obesidad La obesidad es una epidemia que afecta a gran parte de la población mundial y múltiples estudios han asociado la obesidad con el aumento de riesgo de desarrollar CT (Kitahara CM et al. 2016; Kitahara CM and Sosa JA. 2016). Un meta-análisis publicado en 2015 mostró que había una relación entre la obesidad y el CDT, con un incremento en la incidencia del 55% en la población con obesidad
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 64 (Schmid D et al. 2015). De hecho, el aumento de a incidencia del CT coincide con el aumento de la incidencia de la obesidad. En las últimas décadas se ha descrito un aumento del número de adultos con obesidad que es paralelo al aumento de la incidencia del CT. En EE. UU. el mayor aumento en la incidencia del CT (1980-2010) coincide con el aumento de hasta tres veces más de la prevalencia de la obesidad entre 1960-2012 (Centers for Disease Control 2017). Un estudio realizado en Corea del Sur (Han JM et al. 2013), donde existe un cribado nacional para el cáncer de cabeza y cuello, evidenció que aquellas mujeres diagnosticadas de CT presentaban mayores tasas de obesidad, mayor perímetro de cintura y mayor porcentaje de grasa corporal. Tras ajustar por edad, hábito tabáquico y niveles de la hormona estimulante del tiroides (TSH), el índice de masa corporal (IMC) se asociaba a mayor prevalencia de CT en las mujeres (OR 1,63 por cada 5 kg/m2 de incremento de IMC IC 95% 1,24-2,1, p < 0,01). No obstante, en el caso de los hombres no se encontró esta asociación (Han JM et al. 2013). En la Unión Europea tenemos datos de la relación entre el cáncer y la obesidad gracias al estudio EPIC (Prospective Investigation in Cancer and Nutrition), cuyo objetivo era buscar la relación entre las variables antropométricas y el cáncer. Este estudio incluyó una cohorte de 370.000 mujeres y 150.000 hombres con edades comprendidas entre 35 y 69 años reclutados entre 1992-1998 a partir de diez países de la Unión Europea entre los que se encontraba España. En la cohorte se identificaron 566 CT y ser mujer, tener un IMC elevado, el peso y un aumento del perímetro de la cintura, se asociaron significativamente con mayor riesgo de tener CDT. Sin embargo, al igual que en el estudio coreano, esta asociación no se encontró en el sexo masculino (Rinaldi S et al. 2012). El estudio epidemiológico publicado por Kitahara CM et al. en 2016 mostró una asociación consistente entre el exceso de tejido adiposo durante la juventud y la vida adulta y el desarrollo posterior de CT. Este trabajo implicó el análisis de 22 estudios de diferentes países de América, Europa y Asia que incluyó 1.260.871 mujeres y 833.176 hombres, cuyo objetivo era buscar la relación entre la
Introducción 65 incidencia del CT y el IMC inicial, el IMC elevado en la juventud y la ganancia ponderal en la etapa adulta. Este estudio encontró una asociación entre el CPT y el IMC elevado en la juventud. Mientras que el carcinoma folicular de tiroides (CFT) se asoció más fuertemente al IMC en el momento basal, el carcinoma anaplásico de tiroides (CAT) se asoció sobre todo a la ganancia de peso durante la etapa adulta (Kitahara CM et al. 2016). La obesidad no sólo se ha relacionado con el aumento de incidencia del CT, sino que también se ha postulado que afecta negativamente al pronóstico del tumor. Un estudio retrospectivo en Francia que incluyó 6684 pacientes mostró que los pacientes con CPT y obesidad tenían mayores tasas de recurrencia o de enfermedad residual locorregional que los pacientes delgados (Trésallet C et al. 2012). Así, el 18,7% de los pacientes obesos tenían recurrencia o enfermedad residual en comparación con el 8,5% de los pacientes con normopeso (Trésallet C et al. 2012). La obesidad también se asoció con tumores de mayor tamaño y con la extensión extratiroidea del tumor (Han JM et al. 2013). El mecanismo por el cual la obesidad puede incrementar el CT es desconocido. Algunas hipótesis apuntan al efecto de la resistencia a la insulina, la inflamación, cambios en las hormonas tiroideas y/o alteraciones en vías metabólicas relacionadas con los de estrógenos (Almquist M et al. 2011; Marcello MA 2014). 2.2.3. Disruptores endocrinos Los disruptores endocrinos son productos químicos (pesticidas, bifenol A, etc.) que se han señalado como factores contribuyentes al aumento de la incidencia del CT por sus efectos en el metabolismo de las hormonas tiroideas (Pellegriti G et al. 2013). Los retardantes de llama bromados (BFR) son unos productos químicos altamente empleados en la vida cotidiana que se añaden a una amplia variedad de productos para que sean menos inflamables y que se han relacionado con el aumento del riesgo de desarrollar CT (Mughal BB and Demeneix BA. 2017; Hoffman K, Sosa JA and Stapleton HM.
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 66 2017). Según su utilización se describen principalmente los siguientes tipos de BFR: - Éteres difenílicos polibromados (PBDE): utilizados en plásticos, textiles y circuitos electrónicos. - Hexabromociclododecanos (HBCDD): utilizados como aislamiento térmico en la industria de la construcción. - Tetrabromobisfenol A (TBBPA) y otros fenoles: utilizados en tarjetas de circuitos impresos y termoplásticos (principalmente en televisores). - Bifeniles polibromados (PBB): utilizados en aparatos de consumo, textiles y espumas plásticas. Uno de los más empleados son los PBDE, cuya exposición ocurre principalmente a través del polvo en el interior de las casas (Betts KS. 2008; Slagle M. 2017). Los PBDE comparten una estructura similar a las hormonas tiroideas y se ha estudiado su efecto sobre la función y la enfermedad tiroidea. En humanos, se ha demostrado que los PBDE causan desregulación de la hormona tiroidea (Johnson PI et al. 2013). Sin embargo, el efecto de estos productos sobre el riesgo de CT no está claro, con estudios limitados y conflictivos (Aschebrook-Kilfoy B et al. 2015; Hoffman K et al. 2017). En 2017 se realizó en EE. UU. un estudio de casos y controles para dilucidar la relación entre los reactantes de llama y el CT. Se reclutaron pacientes con CPT y como controles a individuos sanos y se recogieron diferentes variables, incluyendo muestras de polvo doméstico y de suero para evaluar los niveles de BDE-209 and tris(2-chloroethyl). El estudio mostró niveles más elevados de BDE-209 y tris(2-chloroethyl) en el suero y en el polvo doméstico de los pacientes con CPT en comparación con los controles sanos (Hoffman K et al. 2017). Sin embargo, la relación entre los disruptores endocrinos y el CT está todavía en debate, son necesarios estudios de más cohortes para arrojar luz sobre esta asociación. Aunque en la Unión Europea el uso de determinados BFR está prohibido o restringido, debido a su persistencia en el medio ambiente, todavía hay cierta preocupación por los riesgos para la salud pública.
Introducción 67 2.2.4. Ingesta de yodo El yodo es un elemento esencial para la síntesis de la hormona tiroidea. La fuente de aporte de este elemento en el ser humano son los alimentos. La distribución del aporte de yodo a lo largo de la geografía mundial es muy variable de tal forma que la deficiencia de yodo se encuentra en zonas muy concretas de la geografía (Andersson M, de Benoist B and Rogers L. 2010; Biban BG and Lichiardopol C. 2017). Dado que el yodo es un nutriente esencial para la glándula tiroidea, su deficiencia ha dado lugar a enfermedades como el cretinismo o el bocio endémico; además tanto la deficiencia como la suplementación de yodo han hecho que la incidencia de los diferentes tipos de CT haya cambiado a lo largo del mundo (Burgess JR et al. 2000; Woodruff SL et al. 2010). Estudios epidemiológicos recientes sugieren que la deficiencia leve de yodo puede contribuir a la incidencia excepcionalmente alta de CT en algunas áreas de China (Zhang YL et al. 2019; Fan L et al. 2021). La disminución del aporte de yodo a la glándula tiroidea no sólo ocurre en lugares con deficiencia de yodo, sino que sus niveles también se pueden ver afectados por sustancias que limitan su absorción en la glándula tiroidea. Estas sustancias, conocidas como bociógenos, actúan como inhibidores de absorción del yodo. Dentro de los bociógenos se encuentran sustancias como los isotiocinatos y los tiocinatos que están presentes en vegetales crucíferos como el repollo, berza, grelos, nabos, brécol, lombarda, coliflor, y coles de Bruselas (Dal Masso L et al. 2009). Los alimentos que contienen glucósidos cianogénicos (mandioca, maíz, boniatos, mijo) también se consideran sustancias bociógenas (Boyages S et al. 1997). Es necesario tener precaución con el consumo de algas pardas (kelps), ya que incluso pequeñas cantidades pueden tener acciones antitiroideas, siendo en muchas ocasiones el etiquetado del producto insuficiente (Smyth PPA. 2021). En la actualidad, en las áreas donde existe déficit de yodo la prevalencia de bocio multinodular (BMN) es mayor que en las áreas con suficiente aporte (Laurberg P et al. 2006). Además, los niveles de yodación influyen en la distribución del tipo histopatológico de CT (Ceresini G. 2012). Así, en un estudio de casos y controles que
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 68 incluyó a 500 controles comunitarios que se habían sometido a un chequeo médico y 446 casos de CPT (209 CPT y 237 microcarcinomas papilares (mCPT), la ingesta excesiva de yodo, medida mediante la concentración de yodo en orina ajustada a la creatinina y los niveles altos de T4 libre, parece tener un efecto sinérgico sobre el CPT y los mCPT. Por otra parte, el CFT y el CAT son más frecuentes en las zonas deficitarias de yodo, mientras que la instauración de campañas de yodación llevan a un incremento del CPT con disminución del CFT (Kalk WJ, Sitas F and Patterson AC. 1997; Woodruff SL et al. 2010). Estudios de cohortes con un seguimiento medio de entre 14 y 65 años muestran que tras la suplementación con yodo en países como Austria, Noruega, Dinamarca y Colombia aumentó la incidencia de CT (Wiltshire JJ et al. 2016). Por el contrario, otros estudios en Australia y Alemania mostraron que la deficiencia de yodo se asociaba con un mayor riesgo de CT en general (Wiltshire JJ et al. 2016). Hay que tener en cuenta que la ingesta de yodo a nivel de la población es difícil de medir ya que la mayor parte de esta ingesta es nutricional. En consecuencia, los estudios a gran escala que abordan específicamente este tema incluyen datos que tienen una calidad limitada. Probablemente la información más relevante sobre la relación entre los tipos de CT y la suplementación con yodo la aporten los datos provenientes de los países en vías de desarrollo donde en la actualidad muchas de sus poblaciones viven en áreas deficientes en yodo y tienen una elevada prevalencia de bocio endémico (Regional Committee for Africa. 2008). Algunas poblaciones africanas donde existe un gran déficit de yodo han visto una mayor incidencia de CFT en comparación con los países de altos ingresos con una adecuada reposición de yodo (Ukekwe FI, Olusina BD and Okeres PCN. 2017). Un estudio que analizó la diferencia entre centros de atención terciaria en Nigeria y los EE. UU, mostró que el 30,3% de 322 pacientes africanos sometidos a tiroidectomía tenían CFT, mientras que sólo el 7,6% de los pacientes estadounidenses sometidos al mismo procedimiento tenían CFT (Woodruff SL et al. 2010). Datos de Nigeria también mostraron que tras la campaña de yodación iniciada en 1993 la prevalencia del CFT en Nigeria disminuyó desde la década
Introducción 69 de 1980 hasta 1990–2004, con aumentos concomitantes en CPT. En Sudáfrica se analizaron las diferencias entre la población rural y la urbana mostrando una mayor prevalencia CFT en la zona rural. Los autores propusieron que estas diferencias histológicas entre las zonas urbanas y rurales podrían atribuirse a la grave deficiencia de yodo en las zonas rurales (Kalk WJ, Sitas F and Patterson AC.1997). 2.2.5. Ceniza volcánica La posible asociación entre el CT y la ceniza volcánica se propuso por primera vez en 1981, para explicar la mayor incidencia de CT en Hawái e Islandia, pues ambas áreas son conocidas por su actividad volcánica. Además, también se ha informado una alta incidencia de CT en otras áreas volcánicas como Vanuatu, Polinesia Francesa y Sicilia (Kung TM, Ng WL and Gibson JB. 1981; Paksoy N, Montaville B and McCarthy SW. 1989; Truong T et al. 2007). En Sicilia, donde se encuentra el Monte Etna en la provincia de Catania, las tasas de incidencia de CT entre 2002 y 2004 fueron de 6,4 por 100.000 hombres y 31,7 por 100.000 mujeres, significativamente más altas en comparación con las áreas no volcánicas (3 por 100.000 hombres y 14,1 por 100.000 mujeres) (Pellegriti G et al. 2009). Aunque el mecanismo para la mayor incidencia no se ha dilucidado todavía, se ha sugerido una posible relación entre el CT y las concentraciones más altas de varios químicos provenientes de la ceniza volcánica en el agua potable (Malandrino P et al. 2013). 2.2.6. Factores reproductivos Las mujeres tienen una mayor incidencia de CT que los hombres; pero esta mayor incidencia del CT no ocurre igual en todos los tipos de CT ni en todos los rangos de edad (Lloyd et al. 2017). El CPT y el CFT tiene una tasa de incidencia mucho mayor en las mujeres que en los hombres (Lloyd RV et al. 2017). Sin embargo, los tumores más agresivos como el CAT o el carcinoma pobremente diferenciado (CPD) tienen tasas de incidencia similares en ambos sexos (Chen GG. 2008; Lloyd RV et al. 2017). En cuanto a la edad, en las mujeres la tasa de incidencia aumenta bruscamente al comienzo de los años reproductivos y alcanza su punto máximo entre 40 y 49 años; época
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 70 que corresponde a la edad en que la mayoría de las mujeres se acercan a la menopausia. La incidencia máxima entre los hombres es de 60 a 69 años y la tasa de incidencia se iguala entre mujeres y hombres a los 85 años (Negri E et al. 1999; Kilfoy BA et al. 2009). Como un posible factor contribuyente para una mayor incidencia de CPT en la mujer se han señalado los cambios hormonales que ocurren durante el ciclo menstrual y el embarazo. Así, algunos estudios han mostrado una asociación entre CPT y factores reproductivos como la edad de la menarquia y la menopausia, el número de embarazos, la menopausia artificial, el aborto espontáneo y el número de abortos (Mack WJ et al. 1999; Sakoda LC and Horn- Ross PL. 2002; Truong T et al. 2005; Brindel P et al. 2007; Cordina- Duverger E et al. 2017). Datos de un estudio de cohortes prospectivo en California sugirieron que los factores asociados con el retraso del desarrollo puberal y los efectos transitorios del embarazo pueden influir en el riesgo de CT (Horn-Ross PL et al. 2011). Recientemente se ha publicado un meta-análisis que proporciona información sobre la asociación entre los factores reproductivos y el riesgo de CT. Incluyó estudios de casos y controles (10 estudios) y de cohortes (9 estudios) publicados entre 1996 y 2017, observando un riesgo significativamente mayor de CT en mujeres con edad avanzada en la menarquia, una mayor paridad, aborto y menopausia artificial; también se observó un efecto protector sobre el uso prolongado de anticonceptivos orales (Mannathazhathu AS et al. 2019). La causa por la que estos cambios hormonales en la mujer aumentan el riesgo de CT parece recaer en la relación entre los estrógenos y la TSH. Muchos estudios han observado la relación entre las hormonas sexuales femeninas, especialmente los estrógenos y el CT. Se ha demostrado que los estrógenos afectan a la proliferación de las células tumorales (Chen GG. 2008; Zane M et al. 2014). La secreción de TSH aumenta durante la pubertad, el embarazo y el uso de anticonceptivos orales, por lo que estos niveles elevados de TSH pueden promover el crecimiento de la glándula tiroidea (Tahboub R and Arafah BM. 2009). Por lo tanto, la TSH y los estrógenos pueden
Introducción 71 desempeñar un papel crítico en el desarrollo del CT (Tahboub R and Arafah BM. 2009; Zane M et al. 2014). 2.2.7. Autoinmunidad tiroidea En los últimos años se ha postulado que la presencia de la autoinmunidad tiroidea es un factor de riesgo para el desarrollo de CT, en concreto para el CPT (Boi F et al. 2005; Ferrari SM et al. 2019). Esta hipótesis se planteó al observar un paralelismo entre el aumento de la incidencia del CPT y el aumento de la tiroiditis autoinmune, esto ha llevado a que múltiples autores estudiasen la posible relación de la tiroiditis autoinmune y el CPT (Chen YK et al. 2013; Liu Y et al. 2017). En un estudio de 2.466 pacientes sometidos a tiroidectomía por enfermedad tiroidea benigna, la prevalencia del mCPT fue del 16,3%, significativamente mayor en pacientes con hallazgos histológicos de tiroiditis autoinmune, que en aquellos sin ella (Slijepcevic N et al. 2015). Similares resultados se encontraron en un estudio retrospectivo de casos y controles donde aquellos pacientes que tenían un mCPT presentaban una tasa de anticuerpos anti-tiroperoxidasa positivos (AcantiTPO) o anticuerpos anti-tiroglobulina (Ac-antiTg) más elevada (8,4% y 23,4% respectivamente), en comparación con el 12,7%, y el 12% en los controles (p <0,01, para ambas comparaciones). Los pacientes con positividad para cualquiera de los anticuerpos tenían el doble de riesgo de tener un mCPT, especialmente en aquellos de 18 a 30 años (Liu Y et al. 2017). Otro estudio que incluyó 13.738 pacientes (9.824 no tratados y 3.914 en tratamiento con levotiroxina) encontró que la frecuencia de CPT fue significativamente más elevada en los nódulos asociados a tiroiditis autoinmune que en el BMN (Fiore E et al. 2011; Veit F et al. 2017). Sin embargo, también se han informado resultados discordantes, mostrando que la prevalencia de la tiroiditis autoinmune no aumentó en pacientes con CPT (Selek A et al. 2017). El aumento de la prevalencia de CPT entre los pacientes con tiroiditis autoinmune también tiene un impacto clínico importante, ya que aproximadamente el 10-30% de estos pacientes se ven afectados por formas más agresivas (Antonelli A et al. 2008; Antonelli A. et al
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 78 1974-1977 a 14,42 por 100.000 habitantes-año en el periodo 2010- 2013; este aumento ha ocurrido en todas las edades, sexos y etnias (Lim H et al. 2017). En Australia en la región de Queensland se ha descrito un aumento de la incidencia global de 2,2 a 10,6 por 100.000 habitantes-año entre 1982 y 2008 (Pandeya N et al. 2016). El caso más llamativo ocurrió en la República de Corea donde, tal y como se indicó previamente, desde 1999 existe un programa de cribado de cáncer de cervical que incluye realización de ecografía cervical y PET en casos seleccionados, esto ha hecho que las tasas de incidencia pasen de 1,9 por 100.000 habitantes-año en 1996 a 27 por 100.000 habitantes-año en el año 2010, y en mujeres de 10,6 a 111,3 por 100.000 personas-año (Jung KW et al. 2015). Japón tiene una incidencia de 4,2 casos por 100.000 habitantes-año en hombres y 11,2 casos por 100.000 habitantes-año mujeres (Hori M. et al. 2015). A diferencia de Corea, Japón tiene un programa de cribado de CT exclusivamente en las poblaciones de riesgo, definidas como aquellas con exposición previa a radiación. Tras el desastre de Fukushima adicionalmente se realizaron ecografías tiroideas a los residentes de la zona de entre 3 y 18 años. Este hecho hizo que en esta área la incidencia del CT fuese 30 veces mayor que la media nacional (Tsuda T et al. 2016). Este notable aumento es cuestión de debate pues no se sabe si es un reflejo real del efecto de la radiación o también es un resultado de sobrediagnóstico (Hiranuma Y. 2016). Aunque no está claro el papel del sobrediagnóstico, los cirujanos estiman que el diagnóstico precoz del CT en niños contribuye a disminuir los efectos indeseables del tratamiento y a reducir la mortalidad, mientras que los epidemiólogos del cáncer afirman que el diagnóstico temprano dará como resultado un tratamiento excesivo sin reducir la tasa de mortalidad (Suzuki G. 2021).
Introducción 79 Figura 1. Incidencia del cáncer de tiroides estandarizada por edad por 100.000 habitantes en el mundo en 2018 (en ambos sexos y todas las edades). (Datos obtenidos de Ferlay J et al Global cancer observatory: cancer today. Disponible en: https://gco.iarc.fr/. (Acceso abierto: noviembre 2021)) Figura 2. Incidencia del cáncer de tiroides estandarizada por edad por 100.000 habitantes en el mundo en 2018, en varones de todas las edades. (Datos obtenidos de Ferlay J et al Global cancer observatory: cancer today. Disponible en: https://gco.iarc.fr/. (Acceso abierto: noviembre 2021))
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 80 Figura 3. Incidencia del cáncer de tiroides estandarizada por edad por 100.000 habitantes en el mundo en 2018, en mujeres de todas las edades. (Datos obtenidos de Ferlay J et al Global cancer observatory: cancer today. Disponible en: https://gco.iarc.fr/. (Acceso abierto: noviembre 2021)) 3.2. INCIDENCIA DEL CÁNCER DE TIROIDES EN EUROPA La tabla 1. muestra la incidencia del CT en los países europeos estimada por la IARC para el año 2020, a partir de datos poblacionales (Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase (internet). Lyon, France: International Agency for Research on Cancer;2020. http//globocan.iarc.fr.). Las tasas más altas corresponden a Francia (13,3/100.000), Italia (13,2/100.000), Croacia (12,1/100.000), Portugal (11,7/100.000) y Luxemburgo (11/100.000). Las incidencias más bajas se encuentran en Albania (1,3/100.000), Yugoslavia (2,1/100.000) y Bosnia (2,6/100.000). En Europa al igual que en el resto del mundo se muestra un aumento significativo de las tasas de incidencia del CT (Miranda-Filho A et al. 2021). En Croacia se ha observado un aumento de incidencia de 4,5 casos por 100.000 habitantes-año en 1988 a 13,2 casos por 100.000 habitantes-año en 2010, datos semejantes se describe en un estudio francés con tasas que se han multiplicado por cinco desde 1980 hasta 2005 (Colonna M et al. 2010; Vucemilo L et al. 2015).
Introducción 81 Tabla 1. Incidencia del cáncer de tiroides en los países europeos estimada por la IARC para el año 2020. País Total (ASR) Mujeres (ASR) Hombres (ASR) Chipre 19,3 30,2 8,2 Italia 16,1 24,6 7,8 Francia 14,8 23,1 6,1 Croacia 12,2 19,3 5 Austria 11,9 17,4 6,4 Portugal 11,7 18,6 4,1 Suiza 11,3 18,8 3,8 Hungría 10,2 16,7 3,6 Letonia 10,2 16,9 2,4 Luxemburgo 10,0 15,9 4,5 Bielorrusia 9,0 14,8 2,6 Irlanda 8,8 15,6 1,9 Malta 8,7 14 3,6 Chequia 8,7 13,5 4 Ucrania 8,6 13,3 3,5 Lituania 8,6 13,5 3 Grecia 8,5 11 5,7 Bélgica 8,4 13,3 3,6 Finlandia 7,7 12,5 2,9 España 7,4 11,7 3,1 Polonia 7,2 11,6 2,7 Dinamarca 7,2 9,9 4,5 Rusia 7,0 10,7 2,6 Noruega 6,8 9,7 4 Rumanía 6,3 10,7 1,9 Reino Unido 6,1 9,2 2,9 Islandia 5 8,2 3,5 Eslovaquia 5,8 9 2,5 Moldavia 5,8 7,4 3,7 Eslovenia 5,5 8,8 2,4 Suecia 5,5 8,2 2,9 Alemania 5,3 7,5 3,2 Estonia 4,7 7,4 1,8 Serbia 3,9 5,5 2,2 Bulgaria 3,9 6,6 1,2 Montenegro 3,8 4,8 2,9 Países Bajos 3,5 5,2 1,9 Bosnia y Herzegovina 2,8 4,6 0,95 Albania 2,0 3,2 0,67 Macedonia 1,8 3 0,65 ASR: incidencia ajustada a la población mundial por 100.000 habitantes-año. (Elaboración propia, datos obtenidos de Ferlay J et al Global cancer observatory: cancer today. Disponible en: https://gco.iarc.fr/. (Acceso abierto: noviembre 2021)).
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 82 3.3. INCIDENCIA DEL CÁNCER DE TIROIDES EN ESPAÑA En España disponemos de los datos de incidencia del CT publicados por la IARC en 2021 con datos correspondientes al periodo 2008-2012, que muestran una incidencia (ajustada por la población mundial) en los hombres de 4,5 casos por 100.000 habitantes-año y en las mujeres de 16,2 casos por 100.000 habitantes-año (Miranda-Filho A et al. 2021). Estos datos sobre incidencia se han estimado a partir de siete registros de tumores españoles, cuya cobertura supone aproximadamente un 17% de la población española. Las tasas descritas según la IARC nos sitúan en una posición intermedia respecto a los países europeos y por debajo de países vecinos como Francia e Italia (Miranda-Filho A et al. 2021). Adicionalmente, disponemos de los datos sobre la estimación de la incidencia en nuestro país reportados por la IARC para el año 2020 que estiman una incidencia global de 7,4 casos por 100.000 habitantes-año (Véase tabla 1) (Ferlay J et al Global cancer observatory: cancer today. Disponible en: https://gco.iarc.fr/. (Acceso abierto: noviembre 2021)). Los datos provenientes de estudios específicos realizados en diferentes regiones de España muestran también un aumento de la incidencia tanto en hombres como en mujeres. Un estudio publicado recientemente que analiza la incidencia del CT en Granada desde 1985 a 2013 mostró un aumento de incidencia del CT de 1,3 casos por 100.000 habitantes-año en 1985-1987 a 3,9 por 100.000 habitantesaño en 2011-2013 en hombres y de 3,5 a 10,2 en mujeres (Salamanca- Fernández E et al. 2018). En Navarra se describen las tasas de incidencia más altas de España mostrando para el periodo 2006-2010 tasas de 14,04 por 100.000 habitantes-año en mujeres y 5,85 100.000 habitantes-año en varones (Rojo-Álvaro J et al. 2017). Hay tasas menores en estudios más antiguos como el realizado en Murcia (periodo 1984-2008), con tasas de 11,51 por 100.000 habitantes-año en mujeres y 3,08 por 100.000 habitantes-año en hombres (Chirlaque MD et al. 2014), o en Vigo (periodo 1994-2001), con tasas de 10,29 por 100.000 habitantes-año en mujeres y 3,24 por 100.000 habitantesaño en hombres (Rego-Iraeta A et al. 2009). Véase tabla 2.
Introducción 83 Tabla 2. Incidencia del cáncer de tiroides en diferentes estudios de España Población Periodo de estudio N Mujeres (%) Origen de los datos Año Incidencia mujeres (100.000/año) Incidencia hombres (100.000/año) España 1998- 2012 - - IARC 2008- 2012 16,2 4,5 Vigo 1978- 2001 322 Datos individuales 1994- 2001 10,29 3,24 Granada 1985- 2013 1265 78,1 Registro 2011- 2013 10,2 3,9 Navarra 1985- 2014 953 79,7 Registro 2006- 2010 14,04 5,85 Murcia 1984- 2008 1414 - Registro 2004- 2008 11,51 3,08 N: número; IARC: International Agency for Research on Cancer. Elaboración propia, datos obtenidos de Rego-Iraeta A et al. 2009; Chirlaque MD et al. 2014; Rojo-Álvaro J et al. 2017; Salamanca-Fernández E et al. 2018; Miranda-Filho A et al. 2021. 3.4. INCIDENCIA: TIPOS TUMORALES En relación con los tipos histológicos de CT el incremento de la incidencia es casi en su totalidad atribuida al aumento del CPT y más concretamente al mCPT (Xu S y Han Y. 2021; Miranda-Filho A et al. 2021). Este aumento desmesurado del CPT se ha acompañado de un cambio en la distribución del tipo histológico con un incremento predominante del porcentaje del CPT sobre el total de CT (Lim H et al. 2017; Miranda-Filho A et al. 2021). Esto ha hecho que el CPT suponga un 85-90% del total de CT, tanto en países europeos como no europeos (Burgess JR. 2002; Leenhardt L et al. 2004; Davies L and Welch HG. 2006; Kent WD et al. 2007; Colonna M et al. 2007; Rego-Iraeta A et al. 2009; Chen AY et al. 2009; Dal Maso L et al. 2011; Kweon SS and Ng WL. 2013; Binder-Foucard F et al. 2014; Davies L and Welch HG 2014; Ahn HS, Kim HJ and Welch HG. 2014; La Vecchia C et al. 2015; Franceschi S and Vaccarella S. 2015; Wiltshire JJ et al. 2016; Lim H et al. 2017). Así, un estudio reciente de la IARC que recogió información de 25 países confirmó que el CPT es el principal tipo histológico que contribuyó al aumento del CT en todos los países
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 84 estudiados (Miranda-Filho A et al. 2021). Mientras que la IARC sugiere que el aumento del CT es probablemente debido al CT subclínico detectado por el estudio más minucioso de la glándula tiroides (Miranda-Filho A et al. 2021), los datos de EE. UU. (SEER 1974-2014) mostraron un aumento del 4,4% del CPT desde 1994 a 2013, pero este incremento no sólo fue debido a tumores de pequeño tamaño, sino que también hubo un aumento del CPT en estadios avanzados, un 3,5% de incremento por año desde 1981 (Lim H et al. 2017). Este aumento del CPT de mayor tamaño ha sido detectado también en el área de Vigo (Rego-Iraeta A et al. 2009). Aunque a lo largo de los años el incremento mayoritario de la incidencia se debe al CPT, también se ha descrito aumento de la incidencia del CFT/CCH un 0,6% (SEER 1974-2014) y del CMT un 0,7% (SEER 1974-2014), sin evidenciarse cambios en la incidencia del resto de carcinomas tiroideos (Lim H et al. 2017). Datos de series europeas como la francesa (Colonna M. et al. 2002) y la danesa (Blomberg M et al. 2012) muestran también un incremento mayoritario del CPT. Varios estudios han sugerido que el incremento del diagnóstico de CPT se debe a tumores de pequeo tamao y en estadios iniciales, pues en diferentes series hasta casi el 90% son tumores inferiores a 2 cm de dimetro (Davi es L and Welch HG. 2006; Colonna M et al. 2007; Grodski S et al. 2008; Griniatsos J et al. 2009; Olaleye O et al. 2011; Chirlaque MD et al. 2014; O'Grady TJ, Gates MA and Boscoe FP. 2015), siendo la mayoría de ellos mCPT; de hecho, las últimas series publicadas reportan una epidemia de mCPT que llega a representar más del 43% del total (Leenhardt L et al. 2004; Rego- Iraeta A et al. 2009; Rojo-Álvaro J et al 2017; Du L et al. 2018). 3.5. INCIDENCIA: EDAD El CT puede aparecer a cualquier edad, tanto en la infancia como en los mayores de 80 aos (Lloyd RV et al. 2017), aunque es poco frecuente en los menores de 15 aos. Un estudio poblacional reciente mostró que las tasas de incidencia de CT en jóvenes de 0 a 19 años en Chipre se encuentran entre las más altas del mundo (Loizou L. et al.
Introducción 85 2021); las tendencias crecientes afectaron principalmente a hombres y mujeres de 15 a 19 años, siendo el CPT el tipo dominante. En esta serie de Chipre, el aumento de casos con metástasis sugiere un verdadero aumento de CT en lugar de un sobrediagnóstico. Aunque el pronóstico fue excelente con una supervivencia del 100%, no se identificó la causa del aumento de la tasa de incidencia (Loizou L. et al. 2021). En general, el pico de incidencia del CT se produce en edades medias de la vida, y posteriormente la incidencia se mantiene estable hasta pasados los 80 aos en ambos sexos (Lloyd RV et al. 2017). Durante las tres últimas décadas se ha observado un incremento en la edad media al diagnóstico, probablemente debido al aumento de la supervivencia global de la población y a la realización de más intervenciones quirúrgicas en individuos de mayor edad (Trimboli P et al. 2006; Romei C et al. 2012; Lim H et al 2017; Rojo-Álvaro J et al. 2017). 3.6. INCIDENCIA: SEXO Y GRUPOS ÉTNICOS El CT se ha convertido desde 1990 en el cáncer que se ha incrementado más rápidamente en las mujeres, representando el quinto cáncer más común en este sexo (Holt EH. 2010). De hecho, las estimaciones del IARC para 2020 (Ferlay J et al Global cancer observatory: cancer today. Disponible en: https://gco.iarc.fr/. (Acceso abierto: noviembre 2021)) mantienen el CT como el quinto cáncer que más frecuentemente afecta a las mujeres. Globalmente se considera que la frecuencia de CT es tres veces mayor en mujeres que en hombres. Un estudio danés mostró ratios menores, encontrando que el CT era 2,4 veces más frecuente en mujeres que en hombres (Mirian C et al. 2018). El registro SEER-9 que incluyó datos desde 1975 hasta 2013, mostró que el 75,3% de los casos diagnosticados de CT ocurrían en mujeres (Lim H et al. 2017). El registro Californiano del cáncer describió que el 76% de los CT fueron diagnosticados en mujeres entre el año 2000 y 2017 (Yan KL et al. 2020). Porcentajes semejantes muestran los estudios realizados en España, aunque todos los publicados hasta la fecha muestran un porcentaje ligeramente mayor de mujeres que los datos mostrados en EE. UU. En Granada, se mostró que el 78,1% de los 1265 casos de CT de
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 86 1985 a 2013 ocurrían en mujeres (Salamanca-Fernández E et al. 2018). Los datos de Navarra muestran un porcentaje del 79,7% del total de 953 CT del periodo 1985-2014 (Rojo-Álvaro J et al. 2017). Datos más antiguos de Vigo (1978-2001) mostraron un porcentaje semejante del 78,3% a partir de los 322 CT analizados (Rego-Iraeta A et al. 2009). Diversos estudios muestran que las modificaciones en la incidencia del CT varían dependiendo no sólo del tipo histológico, sino también de otros factores, como el sexo y la raza. En la provincia China de Zhejiang y durante 2016, la tasa de incidencia del CT fue más del triple en mujeres que en hombres (18,78% versus 5,07%) (Wang YQ et al. 2021). En el registro SEER-9 el incremento de la incidencia ocurrió sobre todo en las mujeres de caucásicas de 5,1 casos a 15,6 por 100.000 habitantes-año. Sin embargo, este crecimiento ocurrió tanto en tumores de pequeño como de gran tamaño, el incremento fue menor en los afroamericanos (4,9% anual), en los asiáticos (2,1% anual) y no hubo cambios en los latinoamericanos (Enewold L et al. 2009). 3.7. INCIDENCIA: DISTRIBUCIÓN GEOGRÁFICA Se han constatado diferencias geográficas en la distribución de la incidencia del CT, incluso dentro de un mismo país. Así, las diferentes regiones de Francia han mostrados tasas de incidencia muy dispares (Colonna M et al. 2002). En la región de Tarn es donde se han encontrados las mayores tasas de CPT (1,42 casos por 100.000 habitantes-año), en contraste con otras regiones de Francia que ofrecieron unas tasas de 0,33 a 1,01 casos por 100.000 habitantes-año. Los autores de este estudio francés atribuyeron las diferencias a la mayor densidad de médicos en el área de Tarn, lo que implicaría una mayor capacidad de diagnóstico (Colonna M et al. 2002). Sin embargo, en Dinamarca no se han encontrado diferencias geográficas en la incidencia del CT a pesar de tener áreas donde la deficiencia de yodo es muy diferente (Blomberg M. et al. 2012). En EE. UU existe una gran diferencia en el incremento de la incidencia en diferentes estados; por ejemplo, en Hawái y en Connecticut el incremento de la incidencia llegó a valores del 50% y el 433% respectivamente (Davies L and Hoang JK. 2020, B).
Introducción 87 Una de las mayores diferencias geográficas se encuentra en Australia, cuya zona este tiene unas tasas de incidencia de CPT tres veces mayor que otras áreas del sur y del oeste (Sadkowsky K. 2001). El caso más llamativo ocurre en la región de Tasmania que tiene la tasa de incidencia de CPT más elevada de toda Australia con un incremento del CPT del 2,7% por año. Debe destacarse que la región de Tasmania es deficitaria en yodo y ha sido expuesta a radiación por las pruebas con armas nucleares realizadas en la región en 1950 (Burgess JR et al. 2000). 4. CLASIFICACIÓN ANATOMOPATOLÓGICA DE LOS TUMORES TIROIDEOS La clasificación más reciente de referencia para los tumores tiroideos es la de la Organización Mundial de la Salud (OMS) del año 2017 que se muestra en la tabla 3. Los tumores de la glándula tiroidea se dividen en primarios y secundarios (metastásicos). La mayoría de los tumores de la glándula tiroidea son primarios y derivan de las células foliculares, mientras que una minoría derivan de células C (parafoliculares). Los tumores benignos de células foliculares se denominan adenomas foliculares y los malignos carcinomas foliculares. No existen adenomas de células C, todos los tumores de células C se consideran carcinomas medulares de tiroides. En la clasificación de la OMS (Lloyd RV et al. 2017) los carcinomas derivados de células foliculares se clasifican en diferentes tipos y subtipos histológicos de acuerdo con la morfología y el grado de diferenciación, lo que se correlaciona también de forma general con el comportamiento clínico. Los tumores secundarios debido a metástasis de tumores originados en otras localizaciones representan el 0,2-2,1% de los tumores malignos en tiroides operados (Wood K, Vini L and Harmer C. 2004; Cichon S et al. 2006; Papi G et al. 2007; Calzolari F et al. 2008; Pusztaszeri M et al. 2015; Ghossein CA et al. 2021), mientras que se han detectado en el 1,9-25% de los casos en series de autopsia (Chung AY et al. 2012). En las series de diagnóstico en biopsias el origen primario de la metástasis es el riñón (40-50%) seguido en orden descendente por pulmón, mama, colon, melanoma y otros (Cichon S et al. 2006; Calzolari F et al. 2008; Angelousi A et al. 2020; Ghossein CA et al. 2021).
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 94 4.1.4.13. Variante de células fusiformes Esta variante fusocelular de CPT es extremadamente rara y su diagnóstico no debe ser confundido con el CAT (Lloyd RV et al. 2017; Olmos R et al. 2021). 4.1.5. Pronóstico y supervivencia El CPT tiene muy buen pronóstico a largo plazo (Lloyd RV et al 2017). A pesar del aumento de la incidencia del CPT la mortalidad no sólo no ha cambiado, sino que ha disminuido en la mayoría de los países. El CPT tiene unas tasas de supervivencia del 96% a los 5 años, > 93% a los 10 años y > 90% a los 20 años (Hundahl SA et al.1998). En cuanto a la mortalidad, en grandes series se ha mostrado una mortalidad de entre el 1-6,5% (Carcangiu ML et al.1985; McConahey WM et al. 1986; Samaan NA et al. 1987). El pronóstico del CPT viene marcado por la presencia o no de enfermedad a distancia, así la supervivencia a los 10 años en estadio I es del 99,8% mientras que en el estadio IV es del 41 % (Ries LAG et al 2007). Entre los factores que afectan a la supervivencia también se encuentran la edad (DeGroot LJ et al.1990; Shaha AR. 2012), el tamaño tumoral (> 3-4 cm) y como hemos dicho el estadio tumoral. El promedio de mutaciones del promotor de TERT (TERTp) en el CPT es de ~13% (Melo M et al. 2017). Al igual que en el CFT, las mutaciones en TERTp son un marcador independiente de peor pronóstico asociado con la edad, estadio TNM avanzado, persistencia o recurrencia tumoral y mortalidad específica por el tumor (Ibrahimpasic T et al. 2017; Soares P et al. 2021). La coexistencia de las mutaciones BRAFV600E y en TERTp tiene un efecto sinérgico adverso en el curso clínico de los pacientes (Moon S et al. 2017). 4.2. CARCINOMA FOLICULAR DE TIROIDES Se trata de un tumor tiroideo maligno de células foliculares en el que no existen datos nucleares típicos del CPT. Habitualmente está encapsulado y tiene un crecimiento invasivo. Por ello, para su diagnóstico se requiere la demostración de la invasión de la cápsula, vasos sanguíneos y/o del tejido tiroideo (Lloyd RV et al. 2017).
Introducción 95 4.2.1. Epidemiología La mayoría de los estudios apoyan una prevalencia del CFT del 6- 10% del total de carcinomas tiroideos (LiVolsi VA and Asa SL. 1994; Kakudo K et al. 2015; Tanja M et al. 2021). La incidencia anual descrita en EE. UU. es de 1,19 casos por 100 000 habitantes-año en mujeres y 0,55 casos por 100.000 habitantes-año en los hombres (Cipriani NA et al. 2015). La mayor incidencia se encuentra entre los 70 y 79 años. Como ya se ha descrito, el CPT ha experimentado un incremento exponencial en su incidencia en los últimos años. Sin embargo, los datos referentes al CFT no son tan claros; mientras que en algunas regiones no se han encontrado cambios o incluso se ha mostrado un descenso en la incidencia en otras, se ha descrito un ligero aumento entre 1994 y 2013 con un porcentaje de cambio anual (PCA) de 0,6% (IC 95% 0,2-0,8%) (Aschebrook-Kilfoy B et al. 2013; La Vecchia C et al. 2015; Lim H et al. 2017). 4.2.2. Etiología y patogenia La ingesta insuficiente de yodo se considera el factor más importante para el desarrollo del BMN y del CFT (Lloyd RV et al. 2017). De hecho, en la Polinesia Francesa, que es un área con deficiencia leve de yodo, un mayor consumo de alimentos del mar y una mayor ingesta de yodo en la dieta se asoció significativamente con un menor riesgo de CT (Cléro É et al. 2012). La introducción de la suplementación de yodo como medida de salud en la mayor parte de países ha supuesto un aumento de la ratio de CPT: CFT (Harach HR and Ceballos GA. 2008). Sin embargo, no se han detectado diferencias en el perfil molecular del CPT y el CFT en relación con la riqueza o deficiencia en yodo en la población (Vuong HG et al. 2016). Tampoco está claro si la suplementación de yodo afecta globalmente a la incidencia de CT (Nettore IC, Colao A, Macchia PE. 2018). Las radiaciones ionizantes están asociadas con el incremento del riesgo de CT (Hong JY et al. 2019), aunque su asociación con el CFT es mucho menor que con el CPT (Shore RE.1992; Podda MG et al. 2014).
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 96 4.2.3. Variantes de CFT El CFT se clasifica en tres subtipos según el grado de invasividad/infiltración, lo que se correlaciona con el pronóstico (Lloyd RV et al. 2017): 1. CFT mínimamente invasivo, cuando el tumor es encapsulado y solo hay invasión capsular. 2. CFT encapsulado angioinvasivo, cuando el tumor esta encapsulado, pero hay invasión vascular. 3. CFT ampliamente invasivo. 4.2.4. Pronóstico y supervivencia Se trata de un CT diferenciado con buena respuesta a I131 por lo que su pronóstico y supervivencia a largo plazo suele ser excelente. El pronóstico suele estar marcado por el grado de invasión vascular (Lloyd RV et al. 2017). Mientras que los tumores que presentan sólo invasión capsular tienen un pronóstico excelente (van Heerden JA et al. 1992), aquellos que presentan invasión vascular tienen más riesgo de recurrencia y pueden cursar con metástasis (Ito Y et al. 2021). Se sabe que a mayor número de vasos afectos peor pronóstico (O'Neill CJ et al. 2011). El lugar más frecuente de metástasis suelen ser el hueso, pulmón, cerebro e hígado (Zhao Z et al. 2016) y la presencia de metástasis a distancia es el factor pronóstico más fuertemente asociado con la supervivencia específica (Ito Y et al. 2013). Aunque las mutaciones más frecuentes asociadas con el CFT ocurren en los genes RAS (NRAS, HRAS y KRAS), las mutaciones del promotor de TERT se han detectado en el 15-30% de los casos de CFT y se asocian sistemáticamente con la edad, las metástasis a distancia, el estadio TNM avanzado, la persistencia/recurrencia y la mortalidad específica de la enfermedad (Soares P et al. 2021).
Introducción 97 4.3. CARCINOMA DE CÉLULAS DE HÜRTHLE (ONCOCÍTICO) Los tumores de células de Hürthle (oncocíticos u oxifílicos) están compuestos de células oncocíticas y generalmente son lesiones encapsuladas. Para demostrar que nos encontramos ante un CCH es necesario evidenciar que existe invasión de la cápsula y/o invasión vascular. Si esto no se demuestra nos encontraríamos ante un adenoma de células Hürthle y por tanto ante una lesión benigna (Lloyd RV et al. 2017). En las clasificaciones previas el CCH se consideraba una variante (subtipo) de CFT. Sin embargo, en la cuarta edición de tumores de la OMS en 2017, el CCH ha sido reclasificado como una entidad tumoral independiente del CFT (Lloyd RV et al. 2017). Debido a los cambios en su clasificación, muchos de los estudios publicados hasta la fecha en términos de incidencia, pronóstico y supervivencia del CCH muestran discrepancias debido a la inclusión de proporciones variables de CFT y CCH. 4.3.1. Epidemiología En comparación con el CPT, las series publicadas hasta la fecha muestran que los CCH son tumores más frecuentes en el hombre y con una tendencia a aparecer en etapas más tardías de la vida (Goffredo P, Roman SA, Sosa JA. 2013; Zhou X et al 2020). Una de las series más amplias y con mayor seguimiento a largo plazo publicadas sobre CCH muestra que en el momento del diagnóstico la media de edad es de 57 años, suelen ser tumores de gran tamaño y con un estadio tumoral al diagnóstico avanzado. Las ratios de supervivencia son menores que en CFT y en CPT (Goffredo P, Roman SA, Sosa JA. 2013; Zhou X et al. 2020). 4.3.2. Etiología y patogenia Se han descrito mutaciones en el ADN mitocondrial y/o en genes nucleares de OXPHOS que explican el fenotipo oncocítico (rico en mitocondrias anormales) en tumores tiroideos oncocíticos esporádicos (Lloyd RV et al. 2017; Correia M et al. 2021), y también se han
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 98 detectado mutaciones en genes localizados en el locus TCO (GRIM-19, TIMM44 y MYO1F) en algunas familias con tumores tiroideos oncocíticos (Correia M et al. 2021), aunque estas alteraciones se han vinculado al cambio “oncocítico”, en la actualidad se d esconoce que factores exógenos predisponen al desarrollo de CCH. 4.3.3. Variantes de CCH El CCH se clasifica en tres subtipos según el grado de invasividad/infiltración, al igual que se ha propuesto para el CFT (Lloyd RV et al. 2017): 1. CCH mínimamente invasivo, cuando el tumor es encapsulado y solo hay invasión capsular. 2. CCH encapsulado angioinvasivo, cuando el tumor está encapsulado, pero hay invasión vascular. 3. CCH ampliamente invasivo. 4.3.4. Pronóstico y supervivencia La supervivencia global del CCH es del 85% en las lesiones mínimamente invasivos y del 10% en los CCH ampliamente invasivos (Ganly I et al. 2013; Chindris AM et al. 2015). Al igual que ocurre en el CFT, el peor pronóstico del CCH es paralelo al mayor grado de invasión vascular (Chindris AM et al. 2015). Las mayores tasas de mortalidad (> 90% a los 10 años) aparecen en los CCH ampliamente invasivos con una extensa invasión vascular. En una serie reciente de China de 2101 casos de CCH (2004-2015), la tasa de supervivencia específica por cáncer a 5 y 10 años fue del 95,4 y el 92,6%, respectivamente (Zhou X et al. 2020). Algunos tumores oncocíticos se clasifican como carcinomas oncocíticos pobremente diferenciados, de acuerdo con los mismos criterios que para los tumores de células foliculares no oncocíticos (Dettmer M et al. 2012). Una pequeña proporción de los CCH se transforman en CAT, lo que suele ocurrir en los CCH recurrentes. (Stucchi CM et al. 2007). Las opciones de tratamiento en estos tumores son más limitadas que en el CFT y en el
Introducción 99 CPT por ser con mayor frecuencia yodo resistentes (Jillard CL et al. 2016; Kure S and Ohashi R. 2020). 4.4. CARCINOMA POBREMENTE DIFERENCIADO El CPD es una neoplasia folicular que muestra limitada diferenciación celular y su morfología y su comportamiento es intermedio entre el CDT (CPT y CFT) y el CAT (Lloyd RV et al. 2017). Fue descrito por primera vez en 1907 por Langhans como un tumor epitelial maligno de la glándula tiroidea con un patrón en nidos llamado “wucher nde Struma” (boc io proliferativo) (Langhans T. 1907). Sin embargo, fue en 1983 cuando Sakamoto et al. (Sakamoto A, Kasai N, Sugano H. 1983) y Carcangiu ML et al. (Carcangiu ML, Zampi G and Rosai J. 1984) sugirieron que el CPD debería de considerarse una nueva entidad diferente de los carcinomas foliculares con un pronóstico intermedio entre el CDT y el CAT. Pero el término CPD no apareció oficialmente en la clasificación de los Tumores Endocrinos de la OMS hasta la edición de 2004 (De Lellis RA et al. 2004). No obstante, se hizo necesario esperar hasta el año 2006 cuando un grupo internacional de patólogos reunidos en Turín (Italia) definieron con mayor precisión los criterios (algoritmo diagnóstico) histopatológicos para el diagnóstico de este tumor en el denominado consenso de Turín (Volante M et al. 2007). Los criterios son: 1. Presencia de un patrón de crecimiento sólido / trabecular / insular. 2. Ausencia de características nucleares del CPT. 3. Presencia de al menos una de las siguientes características: ncleos convolutos, actividad mittica ≥ 3/10 campos de alto aumento (400x), o necrosis tumoral. Sin embargo, el grupo del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) consideran CPD a cualquier carcinoma de células foliculares que muestre necrosis tumoral reciente y/o presencia de ≥5 mitosis/10 campos de 400x (Ibrahimpasic T et al. 2019).
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 100 4.4.1. Epidemiología El CPD representa una pequeña proporción en el total de CT. En series de EE. UU muestran una prevalencia del 1,8%, mientras que en Japón la prevalencia es del 0,3% (Asioli S et al. 2010). Sin embargo, algunos lugares de América Latina y de Europa han mostrado prevalencias mucho mayores que oscilaron desde el 4% (Carcangiu ML et al. 1984; Gnemmi V et al. 2014) hasta el 6,7% (Asioli S et al. 2010). La edad media de diagnóstico es de 55-63 años (Volante M et al. 2007; Gnemmi V et al. 2014) con una edad media de 59 años (Ibrahimpasic T et al 2014) con casos extremadamente raros en gente joven. Las diferencias entre sexos son menores que en otros tumores bien diferenciados con unas ratios de 1,1-2,1-1,6:1 (Carcangiu ML et al.1984; Kebebew E et al. 2005; Volante M et al. 2007; Ibrahimpasic T et al 2014). 4.4.2. Etiología y patogenia El CPD se asocia a bocio de larga duración (Papotti M et al. 1993; Volante M et al. 2004) por lo que la deficiencia de yodo puede ser un factor ambiental que contribuya a su desarrollo. No se ha descrito asociación causal con la radiación ionizante. (LiVolsi VA et al. 2011). El CPD puede ocurrir de novo o como resultado de la progresión de un CDT. Así, algunos de estos tumores tienen su origen en la pérdida de diferenciación del CFT o del CPT, aunque suele ser más frecuente que su origen se encuentre en el CFT (Baloch Z et al. 2013). A causa de los diferentes criterios diagnósticos del CPD, en los casos de CPD definido según la clasificación de la OMS (por definición excluye a los tumores con características nucleares de CPT), la alteracin molecular inicial (“early driver”) ms comn en el CPD son las mutaciones de RAS. Por el contrario, en los casos de CPD según los criterios del MSKCC, la mutación de BRAF es el “driver” inicial. Las alteraciones moleculares tar días (“late molecular events”) del CPD son las mismas en ambas definiciones e incluyen principalmente las mutaciones del promotor de TERT (40%) y/o de TP53 (16%) (Volante M et al. 2021; Ibrahimpasic T et al. 2021).
Introducción 101 4.4.3. Pronóstico y supervivencia El pronóstico en general es peor que el del CDT. Los pacientes con CPD suelen tener características clínico-patológicas adversas: edad avanzada, predominio masculino, enfermedad locorregional avanzada y metástasis a distancia. La cirugía con eliminación de la enfermedad macroscópica puede lograr un control locorregional satisfactorio; sin embargo, la mayoría de los pacientes con CPD mueren por enfermedad a distancia (Ibrahimpasic T et al. 2019). La mayoría de las series describen una supervivencia global a los 5 años del 60-85%. (Volante M et al 2004; Ibrahimpasic T et al. 2014). De hecho, la media de supervivencia es de 5 años tras el diagnóstico. (Garcia-Rostan G et al. 2003; Ibrahimpasic T J et al. 2014) y una supervivencia específica del 66% a los 5 años (Lee DY et al. 2016; Ibrahimpasic T et al. 2019). Los factores pronósticos que se han asociado con una supervivencia más elevada son la edad (< 45 años), el menor estadio tumoral al diagnóstico y la presencia de cápsula en el tumor (Rivera M et al. 2010). En el análisis multivariante, los predictores de una menor supervivencia han sido la edad avanzada (> 45 años), el estadio patológico T4a, la extensión extratiroidea, la tasa mitótica alta, la necrosis tumoral y la metástasis a distancia en el momento de la presentación (Ibrahimpasic T et al. 2019). La presencia de mutaciones raras en MED12 (15%) y RBM10 (12%) se han asociado con letalidad (Ibrahimpasic T et al. 2019). La mayoría de las decisiones terapéuticas se encuentran extrapoladas de la evidencia proveniente del CDT. En la mayoría de los casos, el tratamiento inicial consiste en tiroidectomía total seguida de tratamiento con I131 en la gran mayoría de los casos (Haugen BR et al. 2016). Se debe considerar el uso de 18-fluorodesoxiglucosa- tomografía por emisión de positrones (18FDG-PET) como parte de la estadificación inicial, ya que una proporción significativa de CPD puede no concentrar el I131 (Volante M et al. 2004; Haugen BR et al. 2016) y son ávidos por 18FDG-PET. Cuando el CPD se vuelve refractario al I131, se debe considerar el tratamiento con inhibidores de la quinasa en pacientes con enfermedad metastásica, rápidamente progresiva, sintomática y / o de amenaza inminente que no son
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 102 susceptibles de control local mediante otros enfoques (Brose MS et al 2014; Shulumberger M, Tahara M and Wirth LJ. 2015; Haugen BR et al. 2016). 4.5. CARCINOMA ANAPLÁSICO DE TIROIDES El carcinoma anaplásico (indiferenciado) es un tumor primario de tiroides altamente agresivo compuesto de células foliculares indiferenciadas (Lloyd RV et al. 2017). 4.5.1. Epidemiología Se estima una prevalencia del CAT del 1 al 4% de todos los cánceres tiroideos (Abe I and Lam AK. 2021). Generalmente tiene lugar en pacientes de avanzada edad y suele presentarse clásicamente en estadios avanzados de la enfermedad. Es ligeramente más común en mujeres (ratio 2:1) y en la octava década de la vida (Abe I and Lam AK. 2021). 4.5.2. Etiología y patogenia Los factores causales de CAT son desconocidos. Sin embargo, la coexistencia con áreas residuales bien diferenciadas sugiere que, con frecuencia, el CAT puede ser una evolución (progresión) de tumores diferenciados con desdiferenciación. Una historia de bocio de larga data (> 10 años) fue observado en el 27% de los pacientes con CPD y el 24% de los pacientes con CAT (Lam KY et al. 2000). En comparación con el CPD, en el CAT se detectan mayores porcentajes de mutaciones en TP53 (40-80%) y/o TERTp (30-75%) (Lam KY et al. 2000; Acquaviva G et al. 2018). Hay también alteraciones adicionales en la vía de PI3K/PTEN/AKT (PIK3CA, PTEN), mutaciones en EIF1AX, CDKN2A, genes del complejo remodelador de la cromatina SWI/SNF, genes de histona metiltransferasas y genes del sistema de reparación del ADN por apareamiento errneo (“mismatch repair”-MMR) como MSH2, MSH6 y MLH1 (Lam KY et al. 2000; Xu B et al. 2020).
Introducción 103 4.5.3. Pronóstico y supervivencia El pronóstico del CAT es desolador, con una mortalidad mayor de 90% lo que supone una media de supervivencia al año del diagnóstico del 10-20% (Brignardello E et al. 2007; Cornett WR et al. 2007; Smallridge RC et al. 2009). Diferentes factores se han asociado con una mayor mortalidad como es la edad avanzada y la presentación con una gran masa infiltrativa (Kong N et al. 2021). En cuanto al tratamiento, muchos de ellos son irresecables en el momento del diagnóstico (Sugitani I et al. 2012), son yodo resistentes y, por tanto, en muchas ocasiones, las únicas opciones de tratamiento son la radioterapia, la quimioterapia y nuevas terapias como la inmunoterapia. La expresión de PD-L1 tiene relación con la inmunoterapia (Cameselle-García S et al 2021; Dierks C et al. 2021) y los reordenamientos de RET, PAX8/PPARγ, NTRK y ALK son también relevantes como dianas terapéuticas (Landa I et al. 2016; Acquaviva G et al 2018; Volante M et al. 2021). Se han descrito numerosas alteraciones en la expresión de microRNAs (miRNAs) y ARNs no codificantes largos (lncRNAs) asociadas al CPD y al CAT (Volante M et al 2021). Aunque algunos genes desregulados epigenéticamente (NIS, TG, TTF1 y TPO) y determinados microRNAs podrían ser dianas potenciales de re-diferenciación, este campo necesita todavía mucha investigación (Volante M et al. 2021). 4.6. CARCINOMA MEDULAR DE TIROIDES El CMT es un tumor maligno de la glándula tiroides compuesto de células que evidencian diferenciación de células C (parafoliculares) (Lloyd RV et al. 2017). Las células tumorales expresan calcitonina, el péptido del gen relacionado con la calcitonina (CGRP), el antígeno carcinoembrionario (CEA) y el factor de transcripción tiroideo-1 (TTF1). Fue descrito por primera vez por Hazard JB. en 1959 (Harzard JB et al. 1959) y en 1961 Sipple mostr su asociación con otros tumores, formando parte de lo que hoy se conoce como MEN tipo 2 (Lloyd RV et al. 2017).
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 110 5.2. RIESGO DE RECIDIVA/RECURRENCIA ATA 2015 La clasificación TNM permite estimar el riesgo de mortalidad del CT (Amin MB et al. 2017), pero no el riesgo de recidiva posoperatoria, por lo que distintas sociedades científicas como la European Thyroid Association (ETA), American Thyroid Associattion (ATA), Latin American Thyroid Society (LATS) han desarrollado clasificaciones para responder a esta pregunta. Todas ellas proponen tres categorías: pacientes de bajo riesgo, riesgo intermedio y riesgo alto de recidiva. (Pacini F et al. 2006; Pitoia F et al. 2009; Cooper DS et al. 2009; Pitoia F et al. 2013; Haugen BR et al. 2016). La clasificación más empleada es la dada por la ATA (Haugen BR et al. 2016) que se describe a continuación en la tabla 8:
Introducción 111 Tabla 8. Grupos de riesgo del cáncer tiroideo según la American Thyroid Association (ATA) de 2015. Riesgo bajo Riesgo intermedio Riesgo alto CPT con todas las siguientes características: Cualquiera de las siguientes características presentes: Cualquiera de las siguientes características presentes: No metástasis locales ni a distancia Invasión microscópica de los tejidos blandos peritiroideos Invasión macroscópica del tumor Resección completa macroscópica Metástasis cervicales o captación a nivel cervical de I131 en la imagen post tratamiento Tiroglobulina posoperatoria sugestiva de metástasis a distancia No invasión de tejidos locorregionales Invasión vascular o histología agresiva (células altas, células columnares, variante hobnail) N1 con alguna metástasis ≥ de 3 cm Histología no agresiva Clínicamente N1 o > 5 metástasis < 3 cm Resección incompleta del tumor No invasion vascular Microcarcinoma papilar multifocal con extensión extratiroidea y BRAFV600E mutado Metástasis a distancia No captación de I131 fuera del lecho tiroideo N0 clínicamente o ≤ 5 micrometástasis (< 0,2 cm) Intratiroideo, variante folicular encapsulada con invasión capsular y ninguna o mínima invasión vascular (< 4 focos) Intratiroideo, microcarcinoma papilar, unifocal o multifocal, incluído BRAFV600E mutado Adaptado de Haugen BR et al. 2016, acceso abierto.
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 112 6. FORMA DE PRESENTACIÓN DEL CÁNCER DE TIROIDES La forma de presentación de CDT más habitual es el nódulo tiroideo, aunque en ocasiones este se presenta con adenopatías cervicales palpables. En el CPT hasta en el 27% tienen metástasis ganglionares en el momento del diagnóstico (Hundahl SA et al. 2000). Hay que recordar que el CFT no se asocia con adenopatías cervicales y suele presentarse como un nódulo tiroideo acompañado o no de metástasis a distancia (Daniels GH. 2018). La disfonía y la disfagia pueden estar presentes en el momento del diagnóstico hasta en el 20% de los casos de los CDT (Hundahl SA et al. 2000). En los tumores pobremente diferenciados o indiferenciados la forma de presentación suele ser una masa sólida tiroidea que ha experimentado un crecimiento rápido. En el caso de CAT esta masa suele ser infiltrativa y da lugar a dolor, disfagia, disfonía y/o disnea (Limaiem F et al. 2021). A diferencia de los carcinomas diferenciados, los CAT suelen presentarse al diagnóstico con un porcentaje muy elevado de metástasis a distancia; en el caso del CPD este porcentaje suele ser del 15% y en el caso del CAT esta cifra se eleva hasta el 30- 40% de los casos (Carcangiu ML et al. 1984; Hiltzik D et al. 2006). 7. DIAGNÓSTICO DEL CÁNCER DE TIROIDES Ante un nódulo o masa tiroideos el primer paso a dar es la realización de una historia clínica completa y una exploración física (Nambron R, Rosenthal R and Bahl D. 2020). En la historia clínica se debe indagar sobre los posibles factores de riesgo de CT como es la historia familiar de CT o de síndromes genéticos asociados a CT (FAP, síndrome tumoral PTEN-hamartoma, síndrome DICER1, complejo de Carney y síndrome de Werner) (Cameselle-Teijeiro JM et al. 2021), la ingesta de sal yodada, radioterapia cervical o total previa, tiempo evolución del nódulo tiroideo desde su aparición, cambios recientes de tamaño del nódulo y síntomas locales como disfagia, disfonía o disnea (Nambron R, Rosenthal R and Bahl D. 2020). De
Introducción 113 forma clásica se considera que un nódulo tiroideo tiene datos clínicos de sospecha de malignidad si tiene las siguientes características (Haugen BR et al. 2016): Historia familiar de cáncer de tiroides. Historia de síndromes familiares que pueden asociarse a carcinoma diferenciado de tiroides (FAP, síndrome tumoral PTEN-hamartoma, síndrome DICER1, complejo de Carney y síndrome de Werner). Tratamiento previo con radioterapia cervical o total, o exposición a radiación ionizante (debido por ejemplo a accidentes radioactivos como el de Chernóbil). Sexo masculino. Edad inferior a 20 y superior a 70 aos. Crecimiento rpido del ndulo. Ndulo de mayor consistencia y/o con fijación a estructuras adyacentes. Síntomas de compresin o infiltracin local (disfonía por afectacin del recurrente, disfagia, disnea y/o tos persistente). Adenopatías laterocervicales sospechosas. La ecografía se ha convertido en el gold standard para la exploración de la glándula tiroidea (Maddaloni E et al 2021). Esta herramienta permite conocer el tamaño de la glándula tiroidea, sus características estructurales y la presencia de nódulos. También, permite la identificación de adenopatías sospechosas y la afectación de estructuras vecinas. En los últimos años han surgido diferentes clasificaciones de riesgo del nódulo tiroideo que se basan en sus características ecográficas, la más utilizada actualmente es la European Thyroid Imaging and Reporting Data System (EUTIRADS) (Russ G et al. 2017). En función de estas características ecográficas se decidirá si es necesario la realización de una PAAF y el posterior seguimiento. De este modo, para completar el estudio del nódulo tiroideo es necesario en muchas ocasiones realizar un estudio citológico mediante
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 114 la PAAF (Cibas ES and Ali SZ. 2017). A continuación, se describen las categorías diagnósticas del sistema Bethesda (Cibas ES and Ali SZ. 2017) para la interpretación de los resultados citológicos de la PAAF de la glándula tiroides: Bethesda I. Insuficiente o insatisfactoria. Bethesda II. Benigno. Bethesda IIIa. Lesión folicular de significado indeterminado (FLUS). Bethesda IIIb. Atipia de significado indeterminado (AUS). Bethesda IV. Neoplasia folicular. Bethesda V. Sospechoso de malignidad. Bethesda VI. Maligno. La intervención quirúrgica del nódulo tiroideo dependerá del resultado de la PAAF (suelen intervenirse nódulos con PAAF Bethesda III, IV, V y VI), de su tamaño y de los síntomas que produce (El Hag IA et al. 2021). También puede ser causa de indicación quirúrgica un bocio de gran tamaño o un hipertiroidismo de difícil control (Haugen BR et al. 2016). La identificación del CT según Bahl M et al. (Bahl M. et al. 2014) se podría clasificar en tres categorías: no incidental, cuando el cáncer es detectado clínicamente, clínicamente sin sospecha, pero detectado radiológicamente e incidental, cuando no hay sospecha clínica ni radiológica, pero es detectado en el estudio anatomopatológico. Sin embargo, desde un punto de vista clínico la identificación del CT se podría dividir en dos grupos: a) aquel que se presenta como clínica referida por el paciente, y b) el CT detectado por la exploración física o por la realización de estudios complementarios (pruebas de imagen y/o estudios anatomopatológicos).
Introducción 115 8. TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE TIROIDES 8.1. CIRUGÍA TIROIDEA El tratamiento primario del CT es la cirugía (Haugen BR et al. 2016). Generalmente se recomienda extraer todo el tejido tiroideo posible pues facilita la ablación posoperatoria con I131 de los restos tiroideos. La extensión de la cirugía es un tema controvertido. Diferentes factores son los que influyen en la ele ccin del abordaje quirrgico, los ms importantes son el tipo histolgico, el tamao de la lesin, la presencia de adenopatías y metstasis a distancia, la edad del paciente y la categoría de riesgo (Metere A, Aceti V and Giacomelli L. 2019). A continuación, se describen los abordajes quirúrgicos más frecuentes: Lobectomía e istmectomía. Tiroidectomía total. Tiroidectomía total y vaciamiento ganglionar central (zonas paratraqueales y traqueoesofgicas). Tiroidectomía total y vaciamiento ganglionar lateral. No está recomendada la enucleación de los tumores debido a que este procedimiento impide una adecuada valoración anatomopatológica de la invasión tumoral si la hubiese. Por ello, la cirugía mínima será la lobectomía. Como se ha mencionado previamente, la indicación del tipo de cirugía dependerá de diferentes factores por lo que siempre es necesario individualizar cada caso (Haugen BR et al. 2016). 8.1.1. Complicaciones posquirúrgicas La principal complicación tras la cirugía tiroidea es el daño de estructuras anatómicas cercanas, principalmente las glándulas paratiroides y los nervios laríngeos recurrentes (Coburn M et al. 1994).
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 116 La experiencia del cirujano es el elemento más importante para disminuir las complicaciones posquirúrgicas en la cirugía del CT (Rubino C et al. 2002; Schneider AB and Sarne DH. 2005). Sin embargo, el tipo de cirugía realizada también influye en el riesgo de complicaciones (Rossi L et al. 2021). La tiroidectomía total puede acompañarse de una hipocalcemia transitoria llegando a afectar hasta el 10% de los pacientes, y una hipocalcemia permanente (hipoparatiroidismo posquirúrgico (HPP)) entre el 0,5% y el 1%. (Hartl DM et al. 2005; Edafe O and Balasubramanian SP. 2017; Mihai R and Thakker RV. 2021). Por otra parte, aunque la hemitiroidectomía no suele cursar con una parálisis de las cuerdas vocales por lesión del nervio recurrente, cuanto más agresiva es la cirugía existe más riesgo de lesión del nervio. Esto ocurre en menos del 1% de los pacientes intervenidos (Jin S and Sugitani I. 2021). 8.2. ABORDAJE POSQUIRÚRGICO La estadificacin posoperatoria empleando el TNM (pTNM), permite conocer el pronóstico de cada paciente y tomar decisiones sobre el tratamiento y el seguimiento de cada paciente (Haugen BR et al. 2016). 8.2.1. Tratamiento con hormona tiroidea Siempre que se realice una tiroidectomía total es imprescindible el tratamiento hormonal. Este tratamiento no sólo tiene fines sustitutivos, sino que también tiene como objetivo la supresión de los niveles de TSH (Haugen BR et al. 2016). Se conoce que la TSH es un factor estimulador del crecimiento de la glándula tiroidea, así como del crecimiento endotelial vascular de las células del CDT; de hecho, se ha descrito que la supresión de TSH con levotiroxina reduce las tasas de recidivas y mejora la supervivencia (Biondi B, Filetti S and Schlumberger M. 2005). Los niveles de supresión de la TSH dependerán del tipo de CT, de la edad, el riesgo y el tiempo de evolución libre de enfermedad (Haugen BR et al. 2016).
Introducción 117 8.2.2. Tratamiento con I131 La administración del I131 se realiza después de la cirugía tiroidea con los siguientes objetivos (Pacini F et al. 2005): 1. Destruir restos de posible carcinoma microscópico oculto y potencialmente disminuir la tasa de recidivas a largo plazo. 2. Permitir la realizacin de una gammagrafía corporal total con I131 posablacin, un método sensible para la deteccin de carcinoma persistente y de lesiones metastásicas no visibles en el rastreo preablación. 3. Destruir los restos del tejido tiroideo normal. Esto permitirá realizar un seguimiento mediante la realizacin de gammagrafía tiroidea con I131 y las determinaciones de tiroglobulina (Tg) en suero para la deteccin de la enfermedad persistente o recurrente (Eustatia-Rutten CF et al. 2004). A pesar de los beneficios del I131, este se considera un tratamiento selectivo, de tal modo que no todos los pacientes con CT serán candidatos para recibir I131 (Haugen BR et al. 2016). En general los pacientes de bajo riesgo, por su buen pronóstico a largo plazo, no serán candidatos para recibir I131, mientras que aquellos de riesgo elevado si lo recibirán con el fin de disminuir recurrencias y mortalidad. En el resto de los pacientes no existe evidencia suficiente para la recomendación del I131, por lo que se recomienda individualizar cada caso y que la decisión recaiga en un comité multidisciplinar (Hay ID et al. 2002; Pacini F et al. 2005; Haugen BR et al. 2016; Gulec SA et al. 2021). 8.2.3. Otros tratamientos Los casos de CT resistentes al yodo representan la gran mayoría de la mortalidad relacionada con el CT. Si el cáncer no responde a la cirugía ni al I131 en ocasiones es necesario recurrir a la quimioterapia y los inhibidores de la tirosina quinasa (Fullmer T, Cabanillas ME and
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 118 Zafereo M. 2021). La radioterapia también puede ser útil en tumores indiferenciados o tumores diferenciados con clínica local sin posibilidad de cirugía. (Haugen BR et al. 2016). La mejor comprensión de la base molecular de la función tiroidea y la carcinogénesis ha impulsado el desarrollo de terapias novedosas que incluyen inhibidores de tirosina quinasa aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) e inhibidores de moléculas pequeñas de VEGFR, BRAF, MEK, NTRK y RET, que colectivamente han cambiado significativamente las perspectivas de pronóstico para esta población de pacientes (Fullmer T, Cabanillas ME and Zafereo M. 2021; Park J et al. 2021). Algunas terapias pueden volver a sensibilizar los cánceres desdiferenciados al yodo, lo que permite el tratamiento con yodo radiactivo y un mejor control de la enfermedad (Fullmer T, Cabanillas ME and Zafereo M. 2021). También están en desarrollo diversos ensayos clínicos basados en la inmunoterapia para los cánceres más agresivos (Capdevila J et al. 2020). 9. SEGUIMIENTO DEL CÁNCER DE TIROIDES 9.1. ESTUDIOS DE IMAGEN El seguimiento del CT se basa en la realización de estudios de imagen y analíticos con el fin de identificar la persistencia de enfermedad y posibles recurrencias de la enfermedad. Por norma general, en los tumores de estirpe folicular se suele realizar un rastreo gammagráfico al año del diagnóstico con el fin de descartar restos tumorales (Haugen BR et al. 2016; Gulec SA et al. 2021). La repetición de este estudio en años posteriores dependerá de diferentes factores: la histología del tumor, el estadio tumoral, el riesgo de recidiva y de la estratificación dinámica del riesgo (Haugen BR et al. 2016; Gulec SA et al. 2021). La ecografía cervical es la otra prueba de imagen habitual para el seguimiento del CT su utilidad reside sobre todo en que mejora la sensibilidad respecto a la clsica palpacin cervical para detectar adenopatías de pequeo tamaño (2 a 3 mm de dimetro) (Pacini F et al. 2003).
Introducción 119 El resto de las pruebas de imagen (TC, RNM, PET) están indicadas en pacientes seleccionados individualizando cada caso. 9.2. ESTUDIOS ANALÍTICOS 9.2.1. Tiroglobulina El estudio analítico por excelencia para el seguimiento del CT de estirpe folicular es la determinacin de la Tg sérica. Se trata de una glicoproteína que slo producen las células foliculares del tiroides, tanto normales como tumorales (Baloch Z et al. 2003). Los niveles de Tg se relacionan directamente con la masa tumoral, de este modo se encuentra elevada en pacientes con bocio, tumores tiroideos derivados de células foliculares y en situaciones de hiperfunción o inflamación de la glándula tiroidea. Los niveles de Tg sólo son útiles en el seguimiento de CT y no para el diagnóstico pues como se ha visto hay múltiples entidades que cursan con niveles elevados de Tg (Prpic et al. 2018). A la hora de interpretar los niveles de Tg se debe tener en cuenta la presencia de Ac-antiTg. Estos anticuerpos pueden interferir con las determinaciones de la concentración de la Tg, por lo que siempre se deben solicitar niveles de Tg y niveles de Ac-antiTg (Rosario PW, Cortes MCS and Ranco Mourao G. 2021). Los niveles séricos de Tg se consideran un excelente marcador pronóstico en el seguimiento del CDT. De hecho, se considera uno de los factores fundamentales para evaluar la estratificación dinámica del riesgo de recidiva del tumor durante el seguimiento (Haugen BR et al. 2016). Durante el seguimiento, los niveles de Tg se valoran de forma basal, es decir se pueden medir sus niveles tomando tratamiento con levotiroxina o se pueden valorar los niveles de Tg estimulada bien tras la suspensión de la levotiroxina durante 4 semanas o tras el estímulo con TSH recombinante humana (Haugen BR et al. 2016). Tras la ablación de restos tiroides la persistencia de niveles de Tg elevados indica persistencia de la enfermedad, mientras que la
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 126 2014; Horn-Ross PL et al. 2014; Lim H et al. 2017; Milano AF. 2018; Yan KL et al. 2020). Se ha calculado que la mitad del incremento se debe a tumores inferiores a 1 cm (microcarcinomas), el 30% a tumores de 1 a 2 cm, y el 20% a tumores superiores a 2 cm (Sanabria A. 2018). El incremento de la incidencia de tumores de todos los tamaños ha sido confirmado por diferentes series, con un cálculo del crecimiento anual del 19% en tumores inferiores a 1 cm, del 12% en tumores de 1 a 2 cm, del 5% al 10% en tumores de 2 a 4 cm y del 12% en tumores de ms de 6 cm (5,5% en los mayores de 5 cm y 4,9% en los mayores de 6 cm) (Cramer JD et al. 2010). Es más, los datos del Registro de Cáncer de California mostraron que aumentaban significativamente los tumores mayores de 4 cm entre el año 2000 y 2017 (Yan KL et al. 2020). En las últimas décadas numerosos estudios han descrito el incremento del número de casos de CT y especialmente de CT de menor tamaño (Liu S et al. 2001; Burgess JR. et al. 2002; Leenhardt L et al. 2004; Gomez Segovia I et al. 2004; Leenhardt L et al. 2004 (b); Farahati J et al. 2004; Reynolds RM et al. 2005; Davies L et al. 2006; Kent WD et al. 2007; Colonna M et al. 2007; How J et al. 2007; Jemal A et al. 2009; Cordioli MI et al. 2009; Chen AY et al. 2009; Jemal A et al. 2010; Holt EH et al. 2010; Dal Maso L et al. 2011; Aschebrook- Kilfoy B et al. 2011; Olaleye O et al. 2011; McNally RJ et al. 2012; Hakala T et al. 2012; Blomberg M et al. 2012; Kweon SS et al. 2013; Ferlay J et al. 2013; Busco S et al. 2013; Amphlett B et al.2013; Jemal A et al. 2013; Veiga LH et al. 2013; Binder-Foucard F et al. 2014; Davies L, et al. 2014; Ahn HS and Kim HJ. 2014; La Vecchia C et al. 2015; Franceschi S et al. 2015; Vuemilo L et al. 2015; Lim H et al. 2017; Li M, Dal Maso L, Vaccarella S. 2020; Wang J et al. 2020). Sin embargo, las causas de este aumento no están claras y continúa el debate sobre si estos hallazgos reflejan un aumento real de la enfermedad o simplemente una mayor capacidad de diagnóstico incluyendo tumores incidentales (clínicamente silentes). Algunos investigadores han atribuido el aumento de casos de CT a la deteccin incidental durante la realización de pruebas de imagen realizadas por motivos no relacionados con la glándula tiroides. Así,
Introducción 127 por ejemplo, durante la realizacin de estudios doppler de troncos supra-articos, RMN, TC, PET, o también a causa del mayor empleo de la ecografía cervical y la PAAF, se habría incrementado la detección de tumores tiroideos subclínicos (Colonna M et al. 2002; Yoon DY et al. 2008; Soelberg KK et al. 2012; Bahl M et al. 2014; Elzein S et al. 2015; Roman BR, Morris LG and Davies L. 2017; Haymart MR et al. 2020). En los últimos años la utilización generalizada de la ecografía en la aproximación al diagnóstico del nódulo tiroideo ha hecho que aumente la sensibilidad para detectar nódulos tiroideos (Brander A et al. 1991; Ezzat S et al. 1994). Previamente a la incorporacin de la ecografía a la consulta de Endocrinología el principal método de deteccin de ndulos tiroideos era el examen físico (inspección y palpacin), que tenía una baja sensibilidad y slo detectaba ndulos grandes (Wiest PW et al. 1998). Stanicic J et al. publicaron que la prevalencia de ndulos tiroideos por palpacin era del 0,5% -6,5% mientras que por ecografía era del 13,4%-46% (Stanici J et al. 2009), por lo que atribuyeron el aumento de incidencia de CT de las últimas décadas a una mejora en la deteccin de tumores subclínicos. Vaccarella S et al. evaluar on el impacto de los cambios diagnsticos sobre el aumento de la incidencia en Inglaterra, países nrdicos, Escocia, Francia, Italia, EE. UU., Australia, Japn y Corea, observando que los cambios diagnsticos pueden explicar más del 60% de los CPT diagnosticados entre 2003- 2007 en mujeres menores de 80 aos en Francia, Italia, EE. UU., Australia y Corea, y aproximadamente el 50% de casos de otr os países evaluados, excepto Japn (30% ). Las proporciones atribuibles a los cambios de diagnstico fueron mayores en los países con mayor aumento de la incidencia y fueron consistentes entre los sexos. Concluyeron que una gra n proporcin de casos de CPT diagnosticados en los países de altos recursos en las dos ltimas décadas es debido a sobrediagnóstico. Esta fracción atribuida a sobrediagnóstico ha aumentado progresivamente con el tiempo y es probable que crezca an ms en el futuro (Vaccarella S et al. 2015). Otra hipótesis para explicar el aumento en la incidencia de CT es la que se atribuye al incremento del número de cirugías tiroideas debido a procesos benignos como la causa del aumento en la
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 128 detección de tumores incidentales en las piezas quirúrgicas. Así, un estudio realizado en Italia mostró que el 4,62% de los pacientes que se operaban por causas benignas presentaban un CT (Maturo A et al. 2017). Se han encontrado porcentajes más elevados en estudios realizados en otros países como Egipto y Atenas donde hasta el 12% (Askitis D et al. 2013) y el 21% (Christakis I et al. 2018) de los pacientes operados por causas benignas presentaban un CT. Apoyando esta idea, se encuentra la alta prevalencia de CT detectada incidentalmente en series de autopsia (Roti E et al. 2008). La prevalencia de mCPT encontrado en autopsias se ha estimado en torno a 100-1000 veces mayor que el cncer clínico, lo que sugiere que una gran proporcin de la poblacin probablemente vive con un CT (silente) que nunca se diagnosticaría sino fuese por el incremento del nmero de intervenciones quirrgicas tiroideas por patología benigna (Kovcs GL et al. 2005). Finalmente, como tercera hipótesis que puede explicar este incremento de la incidencia es la mejoría en las técnicas de diagnóstico anatomopatológico por el estudio protocolizado y más exhaustivo de las piezas quirúrgicas examinadas por lesiones benignas (Brito JP et al. 2015). En consecuencia, el diagnóstico de nuevos casos de CT (aumento en la incidencia de CT) tendría dos causas principales: 1. Un aumento real por efecto de factor/es que producen nuevos casos. 2. Un aumento espurio por incremento en de detección de casos ocultos (CT incidental). Si el aumento es real es necesario identificar las causas de este incremento. Por otra parte, en el caso de un aumento espurio también es necesario identificar y controlar los factores que contribuyen a este falso aumento. Según el modelo de la “rueda de la causalidad”, cuatro elementos contribuyen a cada nuevo caso: el paciente con la afección, el médico que realiza el diagnóstico, el sistema de salud en el que se
Introducción 129 produce la interacción entre el paciente y el médico y el entorno en el que se existe el sistema de salud. Los cambios en la interacción entre cualquiera de estos factores pueden influir en la incidencia por lo que debe considerarse la compleja relación entre los cuatro elementos (Sanabria A et al. 2018). Véase figura 5. Figura 5. Detección de los nuevos casos de cáncer tiroideo basándose en el modelo de la “rueda de la causalidad”. Adaptado de Sanabria A et al. 2018, acceso abierto. Detección del cáncer tiroideo Paciente Sistema de salud Entorno Médico
131 HIPÓTESIS Y OBJETIVOS 1. JUSTIFICACIÓN El CT es la neoplasia maligna que más a aumentado en las últimas décadas. El aumento de la incidencia es global, involucrando a países de ingresos altos y bajos, independientemente de las prácticas diagnósticas variables, las características étnicas y las diferencias ambientales (Kim J, Gosnell JE, and Roman SA. 2020; Miranda-Filho A. et al 2021). Algunas investigaciones atribuyen el incremento en la incidencia al sobrediagnóstico por las mejoras introducidas en la atención sanitaria y/o en las técnicas de diagnóstico (Ahn HS, Kim HJ and Welch HG. 2014; Xie L et al. 2021). Sin embargo, no existe un consenso sobre si este incremento es simplemente por sobrediagnóstico o se trata de un incremento real en la incidencia del CT (Goldfarb DG et al. 2021; Loizou L et al. 2021; Zhang D et al. 2021; Karzai S et al. 2021). Afortunadamente, el aumento del CT es principalmente a expensas del CPT (Miranda-Filho A. et al 2021), que tiene una baja tasa de mortalidad en comparación con los cánceres de otros órganos (Lloyd RV et al. 2017). No obstante, el aumento en la incidencia del CPT es un importante problema sanitario por la morbilidad asociada de estos tumores cuyo tratamiento requiere una tiroidectomía con o sin I131, tratamiento hormonal sustitutivo y seguimiento clínico, así como por el impacto psicológico sobre los pacientes (Wang T et al. 2018; Haugen BR et al. 2016; Gulec SA et al. 2021). Además, el diagnóstico del CT tiene importantes implicaciones económicas para el sistema nacional de salud (Van Den Heede K et al. 2021; Nierengarten MB. 2021) e incluso para los pacientes con seguros privados (Zheng F et al. 2021).
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 132 Aunque existe un estudio en nuestra Comunidad Autónoma confirmando el aumento en la incidencia del CPT en el área de Vigo (1978-2001), afectando tanto al mCPT como al CPT clínico (Rego- Iraeta A et al. 2009), se desconoce la incidencia del CT en nuestra Área Sanitaria de Santiago de Compostela y Barbanza (ASSB). Tampoco se conoce el perfil clínico y patológico de estos tumores y su evolución en las últimas décadas. Es necesario llevar a cabo esta investigación en nuestra área sanitaria para poder confirmar si existe un aumento real en la incidencia de esta neoplasia. Además, el estudio de los datos clínicos y patológicos de los pacientes con CT de nuestra área sanitaria puede contribuir a conocer las posibles causas del aumento de este tumor y a mejorar el diagnóstico y tratamiento de los mismos. Una mayor información sobre el comportamiento del CT en nuestro sistema de salud permitirá dimensionar mejor la atención y los recursos sanitarios destinados a los pacientes con esta patología. 2. HIPÓTESIS De acuerdo con los datos de la literatura científica es probable que, al igual que ha ocurrido en otros países y en otras áreas de España, la incidencia del CT en nuestra área sanitaria haya experimentado un crecimiento exponencial en los últimos años. Según esos datos, el aumento del CT sería principalmente a expensas del CPT, jugando un papel fundamental el diagnóstico de tumores tiroideos incidentales como el mCPT. Sin embargo, en el presente estudio se plantea la hipótesis de que el incremento del CT no es solo consecuencia de mejoras en el diagnóstico y/o de la mayor detección de casos incidentales de mCPT en piezas de tiroidectomías realizadas por causas benignas, sino que puede existir un incremento real en la incidencia del CT. De acuerdo con esta hipótesis el aumento del CT sería a expensas del CPT, en todas sus variantes y estadios. En el presente estudio también se plantea la hipótesis adicional de que en las últimas décadas existe una mejora en la supervivencia del CT atribuible a mejores tratamientos y la atención médica general y no por la detección precoz o cambios en las características tumorales (agresividad tumoral y/o estadio).
Hipótesis y Objetivos 133 3. OBJETIVOS 3.1. OBJETIVOS PRINCIPALES 1. Estudiar la incidencia del CT en la población del ASSB y las causas que pueden influir en la incidencia. 2. Establecer el perfil clínico-patológico el CT en el ASSB. 3.2. OBJETIVOS SECUNDARIOS 1. Describir las características demográficas de los pacientes diagnosticados de CT en el ASSB desde el 01-01-1991 hasta el 31-12-2015. 2. Determinar la tasa de incidencia del CT y de los diferentes tipos histológicos del CT en nuestra área. 3. Investigar la tendencia de la tasa de incidencia del CT y de los diferentes tipos histológicos del CT entre 1991 y 2015. 4. Describir el número y la evolución de las cirugías tiroideas realizadas en el ASSB en el periodo del estudio. 5. Conocer la supervivencia causa-específica del CT y de los diferentes tipos histológicos en nuestra área. 6. Describir la tasa de incidencia y el PCA del CPT con y sin incluir el subgrupo de mCPT. 7. Describir la tasa de incidencia del CPT con y sin incluir el subgrupo de mCPT según el sexo. 8. Estudiar la evolución del CPT en términos de edad de presentación, sexo, forma de presentación, pruebas complementarias, tratamiento, características anatomopatológicas del
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 134 CPT, estadio tumoral, afectación ganglionar, afectación metastásica a distancia y riesgo de recidiva/recurrencia según ATA 2015 desde 1991 hasta 2015. 9. Describir la estratificación dinámica del riesgo del CPT al final del periodo del estudio 10. Describir las características anatomopatológicas del CT al diagnóstico. 11. Investigar la prevalencia y la evolución a lo largo del periodo de estudio de factores de riesgo que se han relacionado con el aumento de CPT (radioterapia, sexo femenino, función tiroidea, autoinmunidad tiroidea, obesidad, antecedentes familiares de patología tiroidea). 12. Analizar la supervivencia causa-específica del CPT global, según el sexo, variantes tumorales, quinquenio, edad, tamaño tumoral y número de focos tumorales 13. Estudiar la situación actual y la causa de muerte de los pacientes con CPT. 14. Describir la edad de presentación, el sexo, la forma de presentación, pruebas complementarias, tratamiento, características anatomopatológicas del CFT, estadio tumoral, afectación ganglionar, afectación metastásica a distancia y riesgo de recidiva/recurrencia según ATA 2015 desde 1991 hasta 2015. 15. Describir la estratificación dinámica del riesgo del CFT al final del periodo del estudio 16. Analizar la supervivencia causa-específica del CFT global y según variantes tumorales. 17. Estudiar la situación actual y la causa de muerte de los pacientes con CFT.
Hipótesis y Objetivos 135 18. Describir la edad de presentación, el sexo, la forma de presentación, pruebas complementarias, tratamiento, características anatomopatológicas del CCH, el estadio tumoral, la afectación ganglionar, la afectación metastásica a distancia y el riesgo de recidiva/recurrencia del CCH según ATA 2015 desde 1991 hasta 2015. 19. Describir la estratificación dinámica del riesgo del CCH al final del periodo del estudio 20. Analizar la supervivencia causa-específica del CCH 21. Estudiar la situación actual y la causa de muerte de los pacientes con CCH. 22. Describir la edad de presentación, el sexo, la forma de presentación, pruebas complementarias, tratamiento, características anatomopatológicas del CPD, el estadio tumoral, la afectación ganglionar, la afectación metastásica a distancia. 23. Analizar la supervivencia causa-específica del CPD. 24. Estudiar la situación actual y la causa de muerte de los pacientes con CPD. 25. Describir la edad de presentación, el sexo, la forma de presentación, pruebas complementarias, tratamiento, características anatomopatológicas del CAT, el estadio tumoral, la afectación ganglionar, la afectación metastásica a distancia. 26. Analizar la supervivencia causa-específica del CAT. 27. Estudiar la situación actual y la causa de muerte de los pacientes con CMT. 28. Describir la edad de presentación, el sexo, la forma de presentación, pruebas complementarias, tratamiento, caracte-
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 142 antecedentes familiares de patología tiroidea y/o síndromes familiares asociados al CT. b) Función tiroidea (hipo e hipertiroidismo) y autoinmunidad (Ac-antiTg, Ac-antiTPO) al diagnóstico. c) Datos diagnósticos: motivo que llevó al diagnóstico, ecografía tiroidea y PAAF. d) Tratamiento: técnica quirúrgica empleada, I131 y otras terapias (terapias dirigidas, radioterapia). e) Equipo quirúrgico y complicaciones atribuibles a la cirugía. f) Estudio anatomopatológico: tipo histológico y variantes, tamaño tumoral, invasión vascular y/o perineural, extensión extratiroidea, Multicentricidad y mCPT acompañante. g) Las variantes agresivas del CPT se consideraron: folicular difusa/multinodular, sólida, células altas, células columnares, “hobnail” y esclerosante difusa. Como variantes no agresivas se consideraron: clásica, folicular, encapsulada/circunscrita, folicular encapsulada/circunscrita, cribiforme-morular, fascitislike, wharthin-like, oxifílico (de Hürthle), de células fusiformes y mixto papilar-medular. A pesar de que el mCPT es una variante no agresiva se consideró independientemente de las variantes no agresivas. h) Categoría TNM y Estadio Tumoral TNM (AJCC Cancer Stagin Manual 2017-8ª edición). i) Riesgo de recurrencia/persistencia según ATA 2015. j) Seguimiento: tiempo de seguimiento, recurrencia, persistencia de la enfermedad y estratificación dinámica del riesgo en la última visita disponible a fecha del 31 de diciembre de 2018. k) Situación vital: supervivencia y causa de la muerte.
Material y Métodos 143 Los valores normales de Ac-antiTPO, Ac-antiTg y rangos de referencia de Tg fueron definidos según los rangos empleados por el laboratorio en cada periodo de estudio. En el presente estudio se analizó cuál fue el mecanismo que llevó a la detección del nódulo tiroideo que después llevó al diagnóstico del CT. Se refiere “ndulo tiroideo sintomtico”, cuando se encontró un nódulo tiroideo durante el examen físico (palpación de tiroides) o en un estudio de imgenes en un paciente sintomtico. “Ndulo tiroideo incidental” es el que se encuentra durante una prueba de imagen solicitada por razones no relacionadas con un nódulo sintomático. La persistencia de la enfermedad fue definida como enfermedad residual bioquímica y/o estructural evidente tras un año de la cirugía inicial. Recurrencia de la enfermedad se consideró cuando tras un año sin signos de enfermedad de nuevo había datos de enfermedad activa (de Castro TP et al. 2016). De acuerdo con la 8ª edición de la AJCC (Amin MB et al. 2017) se revisó la estadificación TNM de los pacientes con CPT. La categoría T y N se estableció en base a los datos del estudio anatomopatológico (pT y pN) mientras que la categoría M se realizó en base a los datos clínicos incluyendo las pruebas de imagen (cM). Los datos se recogieron en una base de datos con el programa Microsoft Office Excel 2020 y SPSS para Windows. 4.7. ANÁLISIS ESTADÍSTICO 4.7.1. Análisis descriptivo Las variables cuantitativas se expresaron como media, desviación estándar y/o error estándar de la media. Las variables cualitativas se expresaron como porcentaje.
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 144 4.7.2. Distribución de la variable A la hora de realizar comparaciones entre variables debemos conocer la distribución de la variable pues esto determinará la prueba estadística que debemos emplear. Previo a la realización de contrastes de variables se evaluó si la distribución era normal para poder usar posteriormente test paramétricos y de no ser normal se emplearán test no paramétricos. 4.7.3. Inferencia estadística 4.7.3.1. Incidencia Acumulada y Tasa de Incidencia La incidencia del CT y de los diferentes tipos histológicos se calculó mediante la fórmula habitual de incidencia acumulada. La fórmula empleada fue la descrita a continuación: Incidencia acumulada = (nº de casos nuevos diagnosticados x 100.000 habitantes) / nº de sujetos de la población de referencia al principio del periodo de tiempo. En las poblaciones en las que la enfermedad estudiada tiene una baja tasa de incidencia (como es nuestro caso) la incidencia acumulada durante un año es aproximadamente igual a la tasa de incidencia: Incidencia acumulada= tasa de incidencia x t Donde: t es el tiempo de seguimiento, en nuestro caso un año Así, en nuestro caso particular podemos emplear esta aproximación expresando que la incidencia acumulada es igual a la tasa de incidencia. Para el cálculo de la incidencia se empleó el programa EPIDAT (programa para análisis epidemiológico de datos tabulados, versión 4.4)
Material y Métodos 145 disponible en https://www.sergas.es/Saude-publica/EPIDAT?idioma=es. Al tratarse de una enfermedad con una incidencia baja a nivel poblacional las incidencias anuales tienden a ser inestables por lo que se recomienda el cálculo de las incidencias por periodos de años. Así, para el cálculo de las tasas de incidencia en nuestro estudio se ha divido el periodo de estudio en cinco subperiodos: Periodo total 1991-2015 (ambos incluidos) Subperiodos: 1991-1995 1996-2000 2001-2005 2006-2010 2011-2015 4.7.3.2. Ajuste de la tasa de incidencia Debemos tener en cuenta que las tasas calculadas mediante la fórmula descrita previamente se consideran tasas crudas y no se recomienda su uso para la comparación entre diferentes poblaciones. Para comparar las tasas de incidencia de nuestra población con la de otras áreas de la comunidad, de España o de cualquier lugar del mundo es necesario ajustar dichas tasas a la población europea o en su defecto a la población mundial. Esto se debe a que existen diferencias entre las diferentes comunidades en la distribución por edad y por sexo de la población lo que limita la comparación directa de las tasas crudas. Aunque algunos estudios realizan el ajuste de las tasas por población mundial se ha preferido usar la población europea. Esto es debido a el empleo de la población mundial le da mucho peso a la población joven y menos a la de mayor edad, por lo que si se ajusta nuestra tasa por la población mundial esta modificará mucho las tasas de nuestro estudio porque nuestra población es más envejecida. Para el cálculo de la incidencia ajustada por edad, se ha clasificado a la población en cinco estratos de edad. Se ha intentado
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 146 realizar un modelo semejante al descrito por el registro EUROCARE (European Cancer Registry-based Study of Survival and Care of Cancer Patients) donde se agrupa la población en los siguientes grupos de edad: 15-44 años, 45-54 años, 55-64 años, 65-74 años, 75 años. A diferencia del estudio EUROCARE en donde solo incluyen tumores en pacientes mayores de 15 años, nuestro estudio ha incluido todos los carcinomas tanto de la etapa adulta como de la infancia. Así, nos hemos visto obligados a aumentar el espectro del primer periodo desde los 10 años hasta los 45 años. Las tasas de incidencia ajustadas a una población modelo, en nuestro caso a la población europea, se obtienen aplicando la siguiente fórmula: Donde: Is: tasa de incidencia ajustada por edad Ii: es la tasa de incidencia en cada grupo de edad Psj: es la población estándar en cada grupo de edad Se ha calculado la tasa de incidencia por sexos y su evolución a lo largo del periodo estudiado. También se han estudiado las tasas de incidencia de los diferentes tipos histológicos del CT y en concreto la tasa de incidencia por sexos del CPT. La incidencia ajustada por edad por 100.000 habitantes se calculó usando el método directo mediante el programa EPIDAT y se calcularon también los IC al 95% de la incidencia ajustada. Como poblaciones estándar se utilizó la población mundial y europea.
Material y Métodos 147 4.7.3.3. Porcentaje de cambio anual de la incidencia El programa Joinpoint Regression Analysis del National Cancer Institute, versión 4.2.0, se utilizó para calcular los PCA y los IC del 95%, también se empleó dicho programa para el análisis de las tendencias de la incidencia general, por características demográficas y tumorales. Se aplicaron las pruebas t para determinar si los PCA fueron significativamente diferentes de cero. El programa también seleccionó el modelo de regresión logarítmica lineal que mejor se ajustaba para identificar los años calendario (es decir, los puntos de unión) cuando los PCA cambiaron significativamente, permitiendo el número mínimo de puntos de unión necesarios para ajustarse a los datos. La significacin estadística se evalu en un nivel α de p< 0,05, y todas las hipótesis fueron bilaterales. Un PCA positivo significa que la tasa aumenta, mientras que un PCA negativo implica que la tasa disminuye y los cambios en los valores del PCA implican una tendencia de cambio. El IC al 95% que no incluye el valor 0 y un valor p < 0,05 implica un cambio de tendencia significativo. Se ha realizado un análisis inicial del CT desde 1991 hasta 2015, posteriormente se ha realizado un análisis exhaustivo de cada tipo histológico por separado. La mayoría de los trabajos publicados analizan el CT en dos grandes grupos, el grupo de los tumores bien diferenciados (CPT, CFT y CCH) y el grupo de CAT y CPD. En el presente trabajo hemos querido analizar la evolución de cada tipo histológico de forma independiente. Es conocido que el comportamiento biológico de los diferentes tipos de carcinomas diferenciados es diferente (Soares P et al. 2021). Los CFT suelen ocurrir en población más envejecida, es mas probable que tengan metástasis a distancia y la supervivencia es menor. Mientras que el CPT es más frecuente que se asocie a enfermedad multifocal, a afectación ganglionar y a extensión extratiroidea (Machens A et al. 2005; Aboelnaga EM et al. 2015). Adicionalmente, para intentar dilucidar si el incremento del CT es real o por sobrediagnóstico nos hemos centrado en el análisis minucioso del CPT pues representa el mayor porcentaje de los casos
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 148 de nuestra serie y el que mayor incremento en la incidencia ha presentado en el periodo de estudio. 4.8. CONTRASTE DE VARIABLES Dado que nuestro estudio pretende comparar la evolución del CT a lo largo de diferentes periodos de tiempo el análisis estadístico empleado debe poder comparar datos entre más de dos muestras. 4.8.1. Comparación de datos cuantitativos entre más de dos grupos Para hacer comparaciones de variables cuantitativas entre más de dos muestras se empleó el test estadístico ANOVA por seguir una distribución normal. En todos los casos se consideró la significación estadística cuando el valor p fue inferior a 0,05. 4.8.2. Comparación de datos cualitativos entre más de dos grupos Si queremos comparar la frecuencia de presentación de una variable cualitativa en más de dos muestras debemos emplear las tablas de contingencia, y la prueba estadística que se emplea es la prueba chi-cuadrado de Pearson. En todos los casos se consideró la significación estadística cuando el valor p fue inferior a 0,05 4.9. ANÁLISIS DE LA SUPERVIVENCIA En este estudio se empleó el modelo de Kaplan-Meier para el análisis de la supervivencia causa-específica de los pacientes con CT. Como variable de interés se consideró el tiempo de seguimiento de cada paciente, definido como el tiempo desde el momento del diagnóstico hasta la fecha de la muerte o bien hasta el fin de seguimiento del estudio (en nuestro caso 31 de diciembre de 2018).
Material y Métodos 149 El evento de interés fue la muerte del paciente por CT y aquellos individuos en los que la muerte fue por otro motivo se consideraron casos censurados. También se realizó un análisis univariante en el que se estudiaron las curvas de supervivencia Kaplan-Meier de una serie de variables, con el fin de comprobar si existían diferencias en la supervivencia al comparar diferentes categorías de las variables de interés. Para cada paciente el valor de riesgo persona-tiempo fue calculado desde la fecha de diagnóstico del CT hasta la fecha de la muerte o bien en el caso de no haber fallecido la fecha de la última visita. Para comparar la supervivencia entre grupos independientes se emple la prueba del rango logarítmico (“Log-Rank”). Para el cálculo de la supervivencia se ha utilizado la supervivencia causa-específica. Este cálculo de supervivencia solo considera la mortalidad debida a la causa del estudio, en nuestro caso el CT. Para ello, es necesario tener la información exacta sobre la causa del fallecimiento que se suele obtener bajo la revisión minuciosa de las historias clínicas. El cálculo de la muerte casusa-específica es muy relevante cuando se analizan enfermedades con un buen pronóstico, como ocurre en el CT, en el que los pacientes conviven durante mucho tiempo con el CT por lo cual están expuestos a otras causas de muerte. Así, en enfermedades con buen pronóstico suele haber importantes diferencias entre la supervivencia cruda y la supervivencia causa-específica; por ello, se han diseñado herramientas, como la supervivencia relativa, para el cálculo de la supervivencia cuando no se dispone de una información detallada sobre la causa de la muerte. La supervivencia relativa se define como todas las causas de supervivencia observadas en una población con cáncer, dividida por la expectativa de supervivencia de un grupo comparable (edad, sexo y año del estudio) de la población general. Es una forma de comparar la supervivencia de personas que padecen de una enfermedad específica con aquellas que no la padecen. El porcentaje de supervivientes generalmente se determina en un período
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 150 específico después del diagnóstico o el tratamiento; por ejemplo, dos años y cinco años. La tasa relativa de supervivencia muestra si la enfermedad acorta la vida (Clèries R et al. 2006). La mayoría de los estudios que analizan la supervivencia del CT provienen de registros en los que con frecuencia no existe la causa de la muerte. Por ello suelen usarse aproximaciones para el análisis de supervivencia como la supervivencia relativa. Por tanto, no podremos hacer comparaciones directas entre nuestros resultados y aquellos estudios que han hecho aproximaciones en términos de supervivencia. 4.10. PROGRAMA UTILIZADO PARA EL ANÁLISIS ESTADÍSTICO El análisis estadístico descriptivo, de contraste de hipótesis y las curvas de supervivencia Kaplan-Meier fueron realizadas con el programa SPSS Statistics versión 27.0 y se consideró el valor p < 0,05 para la significación estadística. Para el cálculo de las incidencias se empleo el programa EPIDAT versión 4.4 y para el cálculo de PCA se empleó el Joinpoint Regression Analysis versión 4.2.0. 5. REVISION BIBLIOGRÁFICA Se utilizó la base de datos MEDLINE a través del sistema PUBMED. 6. ASPECTOS ÉTICOS Y LEGALES Los datos de todos los participantes y las muestras se obtuvieron de conformidad con la práctica clínica-ética del Gobierno de España y la Declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial de 1964, y dentro de un protocolo aprobado por el Comité Ético de Investigación de Santiago-Lugo de la Xunta de Galicia (códigos de registro nº 2015/238 y 2019/275).
Material y Métodos 151 Se solicitó el consentimiento informado por escrito y se garantizó en todo momento su anonimato respeta ndo la “Ley Orgnica 15/1999, del 13 de diciembre, de Protección de Datos de Carácter Personal, el RD 1720/2007 del 21 de diciembre, que aprueba el reglamento de la Ley Orgánica 15/1999, la Ley 41/2002 del 14 de noviembre, Ley 3/2005, del 7 de marzo, de modificación de la Ley 3/2001, del 28 de mayo, reguladora del consentimiento informado y de la historia clínica de los pacientes y el Decreto 29/2009, del 5 de febrero, que regula el uso y acceso a la historia clínica electrónica. Este proyecto de tesis se encuadra en los proyectos de investigación nacionales del ISCIII (PI15/01501 y PI19/01316), Agencia Estatal de Investigación, Ministerio de Ciencia e Innovación, cuyo investigador principal es el Dr. José Manuel Cameselle Teijeiro.
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 254 4.16. SUPERVIVENCIA DE LOS PACIENTES CON CCH Durante el periodo del estudio, 3 pacientes fallecieron por el propio CCH. La media de supervivencia causa-específica del CCH fue de 23,04 años IC 95% (21,1-24,98). Véase figura 63. Figura 63. Supervivencia causa-específica de los casos de carcinoma de células Hürthle de nuestra serie (1991-2015) 4.17. SITUACIÓN Y CAUSA DE LA MUERTE EN EL CCH A fecha de diciembre de 2018, el 86% de los pacientes con CCH estaban vivos. El 6% (3) había fallecido por el propio CCH, el 4% (2) había fallecido por otro cáncer, el 2% (1) fallecieron por otras causas. Se desconoce la causa de la muerte del 2% (1).
Resultados 255 5. EL CARCINOMA POBREMENTE DIFERENCIADO DE TIROIDES EN EL ÁREA SANITARIA DE SANTIAGO DE COMPOSTELA Y BARBANZA (1991-2015) 5.1. DATOS GLOBALES DEL CARCINOMA POBREMENTE DIFERENCIADO (CPD) DE TIROIDES Desde 1991 hasta 2015, ambos incluidos, se diagnosticaron en el área sanitaria de nuestro estudio 14 pacientes con CPD. Véase tabla 79. Tabla 79. Evolución del carcinoma pobremente diferenciado de tiroides de nuestra serie por quinquenios (1991-2015) Periodo N Porcentaje 1991-1995 2 14,3 1996-2000 0 0 2001-2005 6 42,9 2006-2010 4 28,6 2011-2015 2 14,3 Todos 14 100 N, número de casos 5.2. EVOLUCIÓN EN LA INCIDENCIA DEL CARCINOMA POBREMENTE DIFERENCIADO DE TIROIDES DESDE 1991 A 2015. Un total de 14 pacientes con CPD fueron diagnosticados entre 1991 y 2015 en el ASSB. Este subtipo tumoral representó el 1,6% del total de carcinomas tiroideos. Durante el periodo de estudio la tasa de incidencia del CPD se ha mantenido estable desde el primer periodo de estudio (1991-1995) (0,0547 casos por 100.000 habitantes-año) hasta el último periodo (2011-2015) (0,0492 casos por 100.000 habitantes-año). En la figura 64 se muestra la incidencia cruda y en la tabla 80 la incidencia cruda y ajustada del CPD en la presente serie (1991-2015).
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 256 Figura 64. Evolución en la tasa de incidencia cruda del carcinoma pobremente diferenciado de tiroides por quinquenios en nuestra serie (1991-2015) Tabla 80. Tasa de incidencia del carcinoma pobremente diferenciado en nuestra serie (1991-2015) Población Tasa cruda Tasa ajustada* IC (95%) 1991-1995 0,0876 0,0547 0-0,4219 1996-2000 0 0 - 2001-2005 0,2636 0,0989 0-0,5829 2006-2010 0,1741 0,0454 0-0,5033 2011-2015 0,0877 0,0492 0-0,4962 *Tasa ajustada a población estándar europea; IC, intervalo de confianza 5.3. DISTRIBUCIÓN POR SEXO DEL CPD DE TIROIDES Del total de los 14 pacientes con diagnóstico de CPD, el 21,4% (3) eran hombres y el 78,6% (11) eran mujeres. 0 0,05 0,1 0,15 0,2 0,25 0,3 1991-1995 1996-2000 2001-2005 2006-2010 2011-2015 Incidencia/100.000-año Tasa de incidencia cruda del carcinoma pobremente diferenciado de tiroides CPD
Resultados 257 5.4. EDAD AL DIAGNÓSTICO DEL CPD DE TIROIDES La edad media al diagnóstico de los pacientes con CPD fue de 72 años (DE 7,8; rango: 55-87 años). 5.5. FUNCIÓN TIROIDEA DE LOS PACIENTES CON CPD DE TIROIDES Del total de los 14 pacientes con CPD, el 7,1% (1) de los pacientes presentaba algún tipo de disfunción tiroidea. El 71,4% (10) tenía normofunción tiroidea. Se carece de información en este sentido del 21,4% (3) de los pacientes con CPD. 5.6. AUTOINMUNIDAD TIROIDEA DE LOS PACIENTES CON CPD DE TIROIDES El 7,1% (1) de los pacientes con CPD presentó Ac-antiTPO positivos, el 42,9% (6) negativos y carecemos de información sobre la autoinmunidad tiroidea en el 50% (7) de los pacientes con CPD. 5.7. ANTECEDENTES FAMILIARES DE PATOLOGÍA TIROIDEA Y/O SÍNDROMES FAMILIARES ASOCIADOS A PATOLOGÍA TIROIDEA EN LOS PACIENTES CON CPD DE TIROIDES De los 14 pacientes con CPD, el 7,1% (1) tenía antecedente familiar de disfunción tiroidea y el 35,7% (5) no tenía antecedente familiar de patología tiroidea. Ningún paciente tenía antecedentes familiares de carcinoma tiroideo y/o síndromes asociados a patología tiroidea. Se carece de información sobre los antecedentes familiares del 57,1% (8) de los pacientes con CPD.
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 258 5.8. MOTIVO QUE LLEVÓ AL DIAGNÓSTICO DEL CPD DE TIROIDES El principal motivo que llevó al diagnóstico del CPD fue la clínica local referida por el paciente en el 28,6% (4) de los casos, seguido por el diagnóstico incidental en pruebas de imagen en el 21,4% (3) y el estudio de hipercalcemia en el 7,1% (1). Se carece de información en este sentido en el 42,9% (6) de los pacientes con CPD. 5.9. PRUEBAS COMPLEMENTARIAS PREVIAS A LA CIRGUÍA POR EL CPD DE TIROIDES. 5.9.1. Ecografía tiroidea En relación con las pruebas complementarias realizadas previo a la intervención quirúrgica, en el del 21,4% (3) se describía algún dato de sospecha de malignidad en la ecografía tiroidea, en el 14,3% (2) no había ningún dato de sospecha. Se carece de información sobre esta prueba de imagen en el 64,3% (9) de los pacientes con CPD. 5.9.2. Punción aspiración con aguja fina En la citología obtenida mediante PAAF previamente a la intervención quirúrgica el 21,4% (3) tenía un diagnóstico de Bethesda IV, seguido de un 14,3% (2) Bethesda II. Véase la tabla 80.
Resultados 259 Tabla 81. Diagnóstico citológico mediante punción aspiración con aguja fina previo a la intervención quirúrgica en los pacientes con carcinoma pobremente diferenciado de tiroides de nuestra serie (1991-2015) Diagnóstico N Porcentaje Bethesda I 1 7,1 Bethesda II 2 14,3 Bethesda III (FLUS) 0 0 Bethesda III (AUS) 0 0 Bethesda IV 3 21,4 Bethesda V 1 7,1 Bethesda VI 0 0 Desconocido 6 42,9 No realizada 1 7,1 N, número de casos; PAAF, punción aspiración con aguja fina; FLUS, lesión folicular de significado indeterminado; AUS, atipia de significado indeterminado 5.10. TRATAMIENTO DE LOS PACIENTES CON CPD DE TIROIDES 5.10.1. Tipo de tratamiento quirúrgico De los 14 pacientes al 64,3% (9) se les realizó una tiroidectomía total (con o sin vaciamiento ganglionar), al 14,3% (2) se les realizó una tiroidectomía total en dos tiempos, al 7,1% (1) tenían una cirugía previa por bocio y se realizó nueva cirugía por crecimiento/malignidad, al 7,1% (1) se le realizó una tiroidectomía subtotal y al 7,1% (1) se les realizó una hemitiroidectomía con istmectomía. 5.10.2. Equipo que realizó la cirugía tiroidea de los pacientes con CPD En el 7,1% (1) de los pacientes fueron intervenidos por el equipo quirúrgico de la UCE y el 78,6% (11) restante por los equipos quirúrgicos de CGD y ORL. Se carece de información sobre el equipo quirúrgico en el 14,3% (2) de los pacientes con CPD.
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 260 5.10.3. Complicaciones posquirúrgicas en los pacientes con diagnóstico de CCH El 14,3% (2) de los pacientes con CPD presentaron HPP posquirúrgico y el 14,3% (2) parálisis del nervio laríngeo recurrente. 5.10.4. Tratamiento con I131 El 71,4% (10) de los pacientes con CPD recibió tratamiento con I131, con una dosis media de 210 mCi (DE 183,79; rango:100- 700mCi). El 7,1% (1) no recibió I131 y se carece de información en este sentido del 21,4% (3) de los pacientes con CPD. 5.10.5. Otras terapias Un paciente recibió tratamiento con sunitinib, tres pacientes recibieron tratamiento con sorafenib y un paciente recibió tratamiento lenvatinib. Un paciente recibió tratamiento con radioterapia externa. 5.11. CARACTERÍSTICAS ANATOMOPATOLÓGICAS DEL CPD DE TIROIDES 5.11.1. Coexistencia con mCPT El 21,4% (3) tenían un mCPT concomitante. 5.11.2. Tamaño del CPD de tiroides El tamaño tumoral medio fue de 56,36mm (DE 21,82; rango: 26- 100mm). Carecemos de información del tamaño tumoral de 3 pacientes con CPD. 5.12. ESTADIO TUMORAL DEL CPD DE TIROIDES De acuerdo con el sistema de estadificación TNM de la AJCC (8ª edición) (Amin MB et al 2017) el 14,3% (2) de los pacientes se
Resultados 261 presentaron en el momento del diagnóstico en estadio I, el 14,3% (2) en estadio II, el 14,3% (2) en estadío III y el 42,9% (6) eran estadio IVB. Se carece de información para una correcta estadificación en este sentido del 14,3% (2) de los pacientes con CPD. 5.13. SEGUIMIENTO DEL CPD DE TIROIDES 5.13.1. Tiempo de seguimiento El tiempo medio de seguimiento para los pacientes con CPD fue de 7 años (DE 5,4; rango: 0,46-17,7 años). 5.13.2. Situación actual El 78,6% (11) de los pacientes con CPD había fallecido y el 21,4% (3) restante estaban vivos. 5.14. SUPERVIVENCIA DE LOS PACIENTES CON CPD DE TIROIDES De los 14 pacientes con CPD de nuestro estudio, 11 había fallecido; 9 (81,8%) fallecieron por el propio CPD y los otros 2 (18,2%) por otras causas. La supervivencia causa-específica a los 5 años fue del 57,14%, a los 10 años fue del 50% y a los 15 años fue del 35,7%. El tiempo medio de supervivencia causa-específica para el CPD fue de 8,044 años IC 95% (4,49-11,59). Véase figura 65.
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 262 Figura 65. Supervivencia causa-específica de los casos de carcinoma pobremente diferenciado de tiroides de nuestra serie (1991-2015) 5.15. SITUACIÓN Y CAUSA DE LA MUERTE EN EL CPD DE TIROIDES De los 14 pacientes con CPD de nuestro estudio, 11 había fallecido; 9 (81,8%) fallecieron por el propio CPD y los otros 2 (18,2%) por otras causas (otro cáncer y enfermedad cardiovascular). 6. EL CARCINOMA ANAPLÁSICO DE TIROIDES EN EL ÁREA SANITARIA DE SANTIAGO DE COMPOSTELA Y BARBANZA (1991-2015) 6.1. DATOS GLOBALES DEL CARCINOMA ANAPLÁSICO DE TIROIDES (CAT) Desde 1991 hasta 2015, ambos incluidos, se diagnosticaron en el área sanitaria 15 pacientes con CAT. Véase tabla 82.
Resultados 263 Tabla 82. Evolución del carcinoma anaplásico de tiroides de nuestra serie por quinquenios (1991-2015) Periodo N Porcentaje 1991-1995 4 26,7 1996-2000 2 13,3 2001-2005 6 40 2006-2010 1 6,7 2011-2015 2 13,3 N, número de casos 6.2. EVOLUCIÓN EN LA INCIDENCIA DEL CAT DESDE 1991 A 2015. Un total de 15 pacientes con CAT fueron diagnosticados entre 1991 y 2015 en el ASSB. Este subtipo tumoral representó el 1,8% del total de carcinomas tiroideos. Durante el periodo de estudio la tasa de incidencia del CAT se ha mantenido estable desde el primer periodo de estudio (1991-1995) (0,1118 casos por 100.000 habitantes-año) hasta el último periodo (2011-2015) (0,0423 casos por 100.000 habitantes-año). En la figura 66 se muestra la incidencia cruda y en la tabla 83 la incidencia cruda y ajustada del CAT en la presente serie (1991-2015).
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 270 7.7. SEGUIMIENTO DEL CMT 7.7.1. Tiempo de seguimiento El tiempo medio de seguimiento de los pacientes con CMT fue de 9,97 años (DE 6,87; rango:1,44-27,27 años). 7.7.2. Situación actual En relación con la situación de los pacientes a fecha de diciembre de 2018 (última revisión de historia clínica del paciente) el 65,2% (15) estaban vivos mientras que el 21,6% (5) habían fallecido. 7.8. SUPERVIVENCIA DE LOS PACIENTES CON CMT La supervivencia causa-específica media del CMT fue de 23,826 años IC 95% (20,20-27,447). Véase figura 69. Figura 69. Supervivencia causa-específica de los casos de carcinoma medular de tiroides de nuestra serie (1991-2015)
Resultados 271 7.9. SITUACIÓN Y CAUSA DE LA MUERTE EN EL CMT De los 23 pacientes con CMT de nuestro estudio, 5 (21,7%) había fallecido. La causa de la muerte en el 13% (3) de los pacientes fue el propio CMT, en el 4,3% (1) fue otro cáncer y en el 4,3% (1) la causa es desconocida. Se carece de información sobre la situación del 13% (3) de los pacientes.
273 DISCUSIÓN La epidemiología no es el estudio de las epidemias, la epidemiología es una disciplina del área de la medicina que estudia la distribución, frecuencia y factores determinantes de las enfermedades existentes en poblaciones humanas definidas. Los estudios epidemiológicos nacen del interés de conocer porque ocurre la salud y la enfermedad e intentan dar respuesta a los porqués de una enfermedad buscando las causas que la originan (Rothman KJ et al.). Solo conociendo las causas de una enfermedad esta se puede prevenir. De este modo, el conocimiento generado al amparo de los estudios epidemiológicos nos dará herramientas para prevenir las enfermedades, convirtiéndose en la mejor herramienta de la salud pública y la medicina preventiva. Bajo mi punto de vista, el mayor arte de la asistencia médica es la prevención. El presente trabajo nace de la preocupación por el posible incremento del CT en nuestra área sanitaria y la necesidad de responder a la pregunta de porqué hay este aumento del CT. Con este estudio se intenta dilucidar si el incremento de la incidencia del CT es real, o si como defienden la mayoría de los autores (Wiltshire JJ et al. 2016), es consecuencia de un exceso de diagnóstico (sobrediagnóstico) por la detección de carcinoma tiroideos incidentales (subclínicos) como consecuencia de la mejoría de las técnicas diagnósticas, un estudio patológico más exhaustivo o por cambios en la aplicabilidad de las técnicas quirúrgicas en función de las modificaciones de las guías de práctica clínica. En la presente tesis doctoral se ha realizado un estudio de la incidencia del CT, su distribución histológica y la supervivencia de los pacientes con CT en el área sanitaria de Santiago de Compostela y Barbanza (ASSB) durante los últimos 25 años. Adicionalmente, se
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 274 analizó la evolución en el tiempo de factores que se han relacionado con el riesgo del CT. Con todo ello, se pretende verificar si el incremento del CT en nuestra área es real o es consecuencia de la detección de carcinomas tiroideos subclínicos (incidentales). Para el presente estudio se ha escogido el ASSB del Servicio Gallego de Salud (SERGAS) que cuenta con una población de casi 450.000 habitantes. La mayor parte de la población del ASSB se encuentra bajo el régimen de la Seguridad Social, lo que hace que sea representativa de la población general y que las pérdidas de seguimiento sea mínimas, pues tan solo una minoría de pacientes son operados en la sanidad privada. Además, gracias a la organización centralizada del ASSB, prácticamente la totalidad de los casos de CT están registrados en los archivos del Servicio de Anatomía Patológica del hospital de referencia del ASSB (Hospital Clínico Universitario de Santiago), lo que reduce al mínimo la pérdida de casos de CT. En el SERGAS, hay conexión entre el sistema informático (EOS) del Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Clínico Universitario de Santiago y el sistema centralizado de historias clínicas electrónicas (IANUS), lo cual son fortalezas que permiten minimizar la pérdida de datos clínicos y facilitan el acceso a la historia clínica del paciente para actualizar los seguimientos, siempre que se encuentre en la Comunidad Autónoma de Galicia. No obstante, solamente se han incluido en este estudio los pacientes diagnosticados (operados) en el ASSB. 1. CÁNCER DE TIROIDES EN EL ÁREA SANITARIA DE SANTIAGO DE COMPOSTELA Y BARBANZA (1991-2015) 1.1. PERFIL CLÍNICO-PATOLÓGICO DEL CT Un total de 902 tumores epiteliales (carcinomas) tiroideos fueron diagnosticados en nuestra área sanitaria desde 1991 hasta el año 2015. Se excluyeron del análisis de nuestro estudio 8 casos de “tumor folicular de potencial maligno incierto” centrándonos exclusivamente
Discusión 275 en el CPT, CFT, CCH, CPD, CAT y CMT lo que representó un total de 894 carcinomas primarios tiroideos en 25 años. Las características generales de nuestros pacientes como la edad media al diagnóstico (52 años) y el predominio del sexo femenino (3,6:1) en todos los tipos histológicos son similares a las referidas en otros trabajos (Lloyd et al. 2017). La edad de presentación más joven correspondió al CPT y al CFT, seguidos de CCH y del CMT. Edades más avanzadas las encontramos en el CPD y en CAT. La incidencia del CT muestra una gran variedad entre los diferentes países e incluso entre las diferentes áreas de una misma región (Veedu JS and Mathew A. 2018). Estas diferencias se han relacionado tanto con factores como el grupo étnico o factores ambientales, así como otros factores relacionados con el sistema de salud y diferencias en al manejo de la patología tiroidea (Lee TJ et al. 2012; Altekruse S et al. 2015; Pandeya N et al. 2016; Goldfarb DG et al. 2021). 1.1.1. Carcinoma papilar de tiroides Los casos de CPT de nuestra área sanitaria representaron el 79,7% de los 894 carcinomas incluidos del estudio, lo que concuerda con el predominio de este tipo tumoral descrito en la literatura (Lim H et al. 2017; Miranda-Filho A et al. 2021). Al igual que se ha descrito en otras áreas, la mayoría de los casos se presentaron en mujeres (78,8%) (relación mujer hombre 3,7:1) con una edad media de 50,7 años (rango 12,8-94,8 años) (Rego-Iraeta A et al. 2009; Lim H et al. 2017). Aunque se ha descrito que un porcentaje de cáncer tiroideo familiar no medular puede llegar hasta el 10% (Musholt TJ et al. 2000), se detectaron antecedentes familiares de patología tiroidea maligna en el 4,3% de los casos de CPT de nuestra serie, el 1,4% sindrómicos y el 2,9% no sindrómicos. Los antecedentes de exposición a radiaciones ionizantes es un factor de riesgo de CT bien conocido (Thomas GA et al 1999; Fushiki S. 2013; Rogounovitch TI et al. 2021), que en nuestra serie se evidenció en 1,2% pacientes. El 69% de los pacientes con CPT tenía una función tiroidea normal, y se detectaron datos de autoinmunidad tiroidea en el 24,5%. El motivo más común que llevó
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 276 al diagnóstico del CPT fue la clínica local referida por el propio paciente que se presentó en el 26,6% de los casos llegando en el último periodo de estudio (2011-2015), donde existe el mayor incremento de la incidencia del CPT, a representar el 40,1% de los casos. La tiroidectomía total con (15%) y sin (65,5%) linfadenectomía fueron los tratamientos iniciales más frecuentes y se realizó exclusivamente lobectomía en el 13,9% de los casos. Las complicaciones quirúrgicas durante el periodo de estudio (1991-2015) y que implicaron HPP permanente y parálisis recurrencial, ocurrieron en el 8,82% y en el 2,85% de los pacientes respectivamente, unas cifras ligeramente más elevadas que los estándares descritos como aceptables en la literatura (Gambardella C et al 2017; Chen Z et al 2021). Es interesante destacar que estas complicaciones descendieron hasta el 4,88% y el 1,77% cuando se consideran los pacientes con CPT intervenidos en últimos años (2011-2015) por un equipo multidisciplinar y un equipo quirúrgico especializado en cirugía endocrina. Nuestros resultados apoyan el tratamiento de estos pacientes a través de unidades multidisciplinares especializadas propuestas en la literatura (Wesson DE et al. 2021; Díez JJ, Galofré JC. 2021). 1.1.2. Carcinoma folicular de tiroides Los casos de CFT de nuestra área sanitaria representaron el 8,8% de los 894 carcinomas incluidos del estudio, dicho porcentaje es menor de lo descrito en la serie SEER-9 pues en esta serie también incluían conjuntamente al CFT y al CCH (Lim H et al. 2017). Resultados más semejantes son los del área de Vigo donde Rego- Iraeta A et al. mostraron que el CFT representaba el 10% del total de casos (Rego-Iraeta A et al. 2009). La introducción de la suplementación del yodo como medida de salud ha supuesto un aumento a nivel mundial de la relación CPT:CFT (Harach HR and Ceballos GA. 2008), esto mismo hemos observado en nuestra serie donde la ratio CPT:CFT se ha multiplicado por cuatro desde el primer periodo (1991-1995) hasta el ultimo (2011-2015) (3,2:1 versus 12,7:1). Un incremento idéntico se observó en Vigo para los periodos 1978-1990 y 1991-2001 (2,7 versus 10,1). Al igual que en Vigo, la
Discusión 277 mayoría de los casos se presentaron en mujeres (75,9%) (relación mujer hombre 3,2:1) con una edad media de 51,47 años (rango 18,96- 84,68 años) (Rego-Iraeta A et al. 2009). 1.1.3. Carcinoma de células de Hürthle (oncocítico) Los casos de CCH de nuestra área sanitaria representaron el 5,6% de los 894 carcinoma incluidos en el estudio, este porcentaje es mayor que el descrito en el área de Vigo 3,7% (Rego-Iraeta A et al. 2009). Aunque son tumores que tienen a aparecer más en los hombres que el resto de CDT los datos reportados por el registro SEER-9, donde se analizaron 3311 pacientes con CCH, mostraron que el porcentaje de mujeres seguía siendo muy elevado (66%) en el CCH (Goffredo P, Roman SA, Sosa JA. 2013). En nuestra serie el porcentaje de mujeres es mayor (72%), pero menor al área de Vigo (relación mujer hombre 2,6:1 versus 5:1) con una edad media de 57 años (rango 21,9-95,1 años) igual a la descrita en la serie de Goffredo P et al. pero menor que la de Vigo (61 años; rango: 33-91 años) (Rego-Iraeta A et al. 2009). 1.1.4. Carcinoma pobremente diferenciado de tiroides Los casos de CPD de nuestra área sanitaria representaron 1,6% de los 894 carcinomas incluidos del estudio, semejante a lo descrito en áreas de E.E.U.U. (1,8%) (Asioli S et al 2010). Al igual que en lo descrito en la literatura la mayoría de los casos se presentaron en mujeres (78,6%). A diferencia de otros tipos de carcinoma tiroideo la ratio mujer:hombre suele ser menor 1,6:1 (Ibranhimpasic T et al. 2014), siendo esta ratio menor de lo observado en nuestro estudio 2,5: 1. La edad al diagnóstico fue elevada con una media de 72 años (rango 55-87 años) superior a lo descrito en otras series (Gnemmi V et al. 2014). 1.1.5. Carcinoma anaplásico Los casos de CAT de nuestra área sanitaria representaron el 1,7% de los 894 carcinomas incluidos en el estudio, este porcentaje es menor que el descrito en el área de Vigo 3,1%. A diferencia de los descrito en la serie de Vigo, el predominio femenino es semejante a
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 278 los del CDT pues se presentaron en mujeres el 73,3% de los casos, con una relación mujer:hombre menor de 2,75:1 versus 1,5:1 de Vigo (Rego-Iraeta A. 2009). La edad media al diagnóstico fue de 66 años (rango 41-82 años) menor que la de Vigo (71 años; rango: 52-89 años) y menor a la descrita en estudios previos (Abe I and Lam AK. 2021). 1.1.6. Carcinoma medular de tiroides Los casos de CMT de nuestra área sanitaria representaron el 2,5% de los 894 carcinomas incluidos en el estudio, este porcentaje es muy inferior al descrito en el área de Vigo (7,1%) pero superior al de la serie SEER-9 (Rego-Iraeta A et al. 2009; Lim H et al. 2017). Al igual que en Vigo, la mayoría de los casos se presentaron en mujeres (69,9%) y la relación mujer:hombre fue exactamente igual 2,28:1 con una edad media de 58,9 años (rango 36,1-77,7 años) muy superior a la de Vigo (43,8 años; rango: 19-78 años) (Rego-Iraeta A et al. 2009). Se ha descrito que el 75% de los casos de CMT son esporádicos (Barletta JA, Nosé V and Sadow PM. 2021), en nuestro caso este porcentaje es ligeramente mayor de un 78,5%. 1.2. INCIDENCIA DEL CT Aunque el CT es la neoplasia endocrina más frecuente, su incidencia es baja en comparación con otras neoplasias como el cáncer de mama o el cáncer colon. Las series publicadas hasta la fecha muestran un aumento del CT en las últimas décadas que llega a suponer el 4% de los nuevos diagnósticos de cáncer en EE. UU según el registro SEER-9, sin incluir el cáncer de piel no melanoma, (Siegel RL, Miller KD and Jemal A. 2019) y en Europa el 2% (Bray F et al. 2018). Desde la década de los 90, el CT es el cáncer que más rápido ha aumentado entre las mujeres, representando el 5º o 6º (dependiendo de los registros) cáncer más común en el sexo femenino (Holt EH. 2010; Cronin KA et al. 2018), mientras que la incidencia de otras neoplasias a disminuido o se han mantenido estables (Siegel RL, Miller KD and Jemal A. 2019). Se estima que el CDT alcanzará el 4º puesto de los cánceres más comunes en el año 2030 (Rahibl L et al.
Discusión 279 2014). Este incremento en la incidencia es paralelo a un cambio en la distribución histológica del CT con un predominio todavía más marcado del CPT, sobre todo debido al efecto, aunque no exclusivo, del incremento del mCPT (Leenhardt L et al. 2004 (a); Zhao L et al.2019; Zalzali M et al. 2019). De hecho, la sociedad científica habla de “epidemia” del mCPT pues llega representar en las ultimas series publicadas más de un 50% del total de las variantes del CPT (Ahn HS, Kim HJ and Welch HG. 2014; Soares P et al. 2014; Ahn HS and Welch HG. 2015; Roman BR, Morris LG and Davies L. 2017). El objetivo principal del presente estudio ha sido analizar la incidencia del CT en nuestra área sanitaria, pero para poder hacer comparaciones directas de la incidencia del CT es necesario tener en cuenta el periodo de tiempo estudiado. Dado que en las últimas décadas la incidencia de este tumor ha experimentado un crecimiento exponencial, es fundamental comparar periodos homólogos. Además, debido a la diferencia entre edades que tienen las diferentes poblaciones donde se han realizado los estudios, es también mandatorio realizar un ajuste por edad de las tasas crudas calculadas, lo que implicar calcular las tasas ajustadas por edad. De hecho, la mayor parte de estudios publicados hasta la fecha muestran tasas ajustadas a la población estándar mundial o bien a la población estándar europea. Aunque la mayoría de las publicaciones han empleado tasas ajustadas a la población mundial, en nuestro caso hemos preferido las tasas ajustadas a la población europea. Esto es debido a que, por la diferencia de la edad media de la población (nuestra población es mas añosa que la media mundial), al ajustar nuestras tasas por población mundial habría una modificación muy grande del valor de tasa. Al utilizar las tasas ajustadas a población europea el cambio respecto a nuestra tasa cruda es mucho menor. En España, así como en muchos países, disponemos de los datos sobre la incidencia del CT recogidos por la IARC para los periodos 1998-2012. Los datos de España que publica el IARC proceden de 9 registros españoles de Cuenca, Tarragona, Albacete, Girona, Navarra, País Vasco, Murcia, Canarias y Granada. La incidencia estimada para España (ajustada por población mundial) fue de 16,2 casos por 100.000 habitantes-año en mujeres y 4,5 casos por 100.000 habitantes-
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 286 La mayoría de los estudios realizados en España, proceden de registros como los de Granada, Navarra y Murcia, por lo que al igual que los datos del EUROCARE muestran datos de supervivencia mediante el análisis e la supervivencia relativa. A diferencia de ellos, y al igual que en nuestro estudio, los datos publicados por Rego-Iraeta A et al. muestran la supervivencia causa-específica de los pacientes con CT. La supervivencia causa-específica a los 25 años de los pacientes incluidos en nuestro estudio es ligeramente mayor (89% versus 88%) (Rego-Iraeta A et al. 2009). En nuestra área sanitaria, la supervivencia de los pacientes con CT en relación con el tipo histológico coincide con los datos publicados en otros estudios (Rego-Iraeta A et al. 2009; Salamanca- Fernández E et al. 2017; Lim H et al. 2017; Yan KL et al. 2021). Nuestra serie confirmó la mayor supervivencia causa-específica a los 5 años de los pacientes con CPT (99%) y la menor supervivencia de aquellos con CPD (46%) y CAT (0%). En el análisis de la supervivencia causa-específica a los 5 años de los pacientes con CPT, se ha observado una mínima diferencia al comparar el mCPT versus CPT sin mCPT (99,99% versus 98% respectivamente). Al igual que otros estudios se ha encontrado una mayor mortalidad en relación con el tamaño tumoral y la edad (Rego-Iraeta A et al. 2009; Zhao H, Huang T, Li H et al. 2019; Sun Y et al. 2020). Sin embargo, al igual que ocurrió en el estudio realizado en el área de Vigo no hay diferencias en relación con el periodo de tiempo estudiado. Estos datos apuntan, a que a pesar de que se diagnostican tumores de menor tamaño y a un aumento del mCPT no hay cambios en la mortalidad. En consecuencia, a partir de nuestros datos podemos concluir que la supervivencia en nuestra área sanitaria es ligeramente mejor que los datos reportados a nivel europeo, nacional e incluso autonómico (Vigo). El aumento progresivo de la incidencia del mCPT y el diagnóstico precoz del CT, reflejado por una disminución progresiva del tamaño tumoral al diagnóstico, y un mejor tratamiento debería traducirse en una reducción de la mortalidad. Así, una tasa de mortalidad constante podría ser el resultado final de una mortalidad creciente compensada por la tendencia a la baja debido a la mejora de los procedimientos médicos (Vigneri R, Malandrino P and Russo M. 2020).
Discusión 287 Contrariamente, las grandes series muestran que la mortalidad del CT no solo disminuye, sino que aumenta (Lim H et al 2017; Yan KL et al 2020). Lo que podría traducir un incremento real del CT tanto en la incidencia como en la mortalidad relacionada con el CT. 2. ¿HAY UN INCREMENTO REAL DEL CÁNCER DE TIROIDES? 2.1. FACTORES DE RIESGO E INCIDENCIA DEL CPT En los últimos 25 años diferentes factores han podido contribuir al cambio en la incidencia, que se ha multiplicado por 9 veces entre 1991 y 2015, y en la distribución histológica del CT en nuestra área sanitaria. A continuación se discute el papel de los principales factores que se han relacionado previamente con el incremento del CT a nivel mundial y que han podido influir en el aumento de la incidencia del CT en nuestra área sanitaria. Dado que el CPT es el tipo tumoral más prevalente y el que mayor incremento ha mostrado en el periodo de estudio, será en el CPT dónde se analizarán de forma exhaustiva los factores relacionados con el incremento CT. El papel del sobrediagnóstico en relación con la incidencia se analiza por separado en el apartado 2.2. 2.1.1. Grupos étnicos Se han descrito diferencias en la incidencia del CT en función de la raza/grupo étnico. Por ejemplo, en EE. UU el aumento de la tasa de incidencia de CPT entre 1992 y 2005 fue mayor en blancos no hispanos y mujeres afroamericanas (casi el 100%) en comparación con los blancos hispanos, asiáticos y varones afroamericanos (20%-50%) (Enewold L et al. 2009). No obstante, diferentes exposiciones y variaciones en la atención médica de los grupos étnicos pueden estar implicados también en dichos cambios (Aschebrook-Kilfoy B et al.
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 288 2006). Debido a que la práctica totalidad de nuestra serie es caucásica y muy homogénea, no se han estudiado las diferencias étnicas. 2.1.2. Edad De acuerdo con los datos del IARC, aunque el CT puede afectar a cualquier edad, tiene su pico de incidencia a los 40 años en las mujeres y entre 50-60 años en los hombres (Bray BS et al. 2018). En nuestro estudio el 26% de los casos de CPT fueron diagnosticados antes de los 40 años edad tanto en hombres como en mujeres. Sin embargo, al analizar por separado el mCPT y el CPT sin el subgrupo de mCPT observamos que en el CPT (excluyendo el subgrupo de mCPT) en ambos sexos el pico de incidencia ocurre entorno a los 40 años. Al analizar de forma independiente el mCPT, en ambos sexos el pico de mayor incidencia ocurre entre los 50 y 59 años de edad. Esto podría implicar que en nuestra serie muchos de los mCPT fueron incidentales, es decir, detectados en pruebas de imagen realizadas por otro motivo y detectados en cirugías tiroideas realizadas por patología benigna lo que justificaría la diferencia de edad. Esta hipótesis parece reforzada por el hecho de que a lo largo del tiempo en nuestra serie se produce un aumento significativo de la media de edad al diagnóstico pasando de una media de 46 años en 1991-1995 a 53 años en 2011- 2015. De hecho, la edad media al diagnóstico de los CPT fue de 50,7 años, que es ligeramente más elevada de la media reportada por otros estudios como Vigo (46,6 años) (Rego-Iraeta A et al. 2009) y Navarra (46,6 años) (Rojo-Álvaro J et al 2017). Esta edad al diagnóstico más elevada respecto a otros estudios puede deberse a mCPT detectados incidentalmente, pues la media de edad en el grupo de mCPT es significativamente más elevada que en el grupo de CPT sin mCPT (53,2 versus 47,6 años). Otros han argumentado que las mujeres buscan atención médica con más frecuencia que los hombres (como ocurre por ejemplo durante el embarazo o el seguimiento ginecológico) y que por ello, durante la vida reproductiva, las mujeres pueden ser examinadas de forma más intensiva para detectar afecciones de la tiroides (Holt EH. 2010; LeClair K et al. 2021). Sin embargo, en nuestro estudio el porcentaje de pacientes diagnosticados de CPT antes de los 50 años fue semejante en ambos sexos tanto en el
Discusión 289 mCPT (mujeres 40,7% y en hombres 47,8%) como en el CPT sin incluir el subtipo de mCPT(mujeres 53,1% y en hombres 57,3%). 2.1.3. Sexo Las diferencias entre hombres y mujeres en relación con el CT ha sido motivo de investigación. La expresión de receptores de estrógenos (alfa y beta) y de receptores de progesterona es común en los carcinomas tiroideos de células foliculares (Kumar A, Klinge CM and Goldstein RE. 2010; Ahn HY et al. 2021; Aliyev E et al. 2021 (a)) y en el carcinoma tiroideo asociado a FAP (Cameselle-Teijeiro JM et al. 2018). Se ha sugerido una posible relación entre los factores hormonales y reproductivos en la incidencia del CT y específicamente en la incidencia del CPT, pues a medida que avanza la edad las diferencias en la incidencia entre sexos disminuyen (Mannathazhathu AS et al. 2019). Algunos autores señalan que esta diferencia es tan solo un reflejo del diagnóstico de una enfermedad subclínica, pues las mujeres tienen mayor prevalencia de enfermedad tiroidea autoinmune (McGrogan A et al. 2008), lo que llevaría a un mayor contacto sanitario y a una mayor detección (van Loenen T et al. 2015). Además, la mayor preocupación del sexo femenino por la salud también sería un factor que contribuye a una mayor detección (Wang Y et al. 2013) De hecho, Hall y col. encontraron un aumento de tres veces en el uso de imágenes de diagnóstico en mujeres en comparación con hombres, y el mayor aumento ocurrió en mujeres jóvenes (Hall SF et al 2014). En el presente estudio la ratio mujerhombre en el CPT fue constante a lo largo del tiempo 3,7:1 y sin cambios significativos a lo largo de los periodos estudiados. No obstante, cuando analizamos el mCPT y el CPT sin incluir el subgrupo de mCPT podemos observar que la ratio mujer-hombre es mucho más elevada en el mCPT con valores globales de 4,7:1 llegando a ratios de 5,8:1 entre los 60-69 años e incluso ratio de 8,6:1 en los mayores de 70 años. En cambio, el CPT sin los mCPT muestra una ratio mucho menor 2,9:1 con valores semejantes en todos los estratos de edad. Por ello, los datos de nuestra serie respaldarían la hipótesis de que al menos un porcentaje de la diferencia en la incidencia entre sexos
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 290 corresponde al mCPT y será un reflejo de la enfermedad subclínica detectada en las mujeres. 2.1.4. Tiroiditis linfocítica Gul K et al. (Gul K et al. 2010) mostraron en su estudio que había una asociación entre la tiroiditis linfocítica y CT, sugiriendo que la presencia de tiroiditis podría llevar al desarrollo del CT. Mientras que Can N et al (Can N et al. 2017) describieron que los CT incidentales se acompañaban significativamente de tiroiditis linfocítica; Vasileiadis I et al. (2014) y Pisanu A et al. (2003) mostraron que la presencia de tiroiditis linfocítica fue ligeramente mayor en el CT no incidental. En nuestra serie no hemos encontrado cambios significativos a lo largo del tiempo en la presencia de tiroiditis linfocítica en el estudio histopatológico de las piezas con CPT y tampoco se han encontrado diferencias estadísticamente significativas en el porcentaje de piezas quirúrgicas con tiroiditis linfocítica en el mCPT vs CPT sin mCPT (30,2% versus 25,3%). En consecuencia, nuestros datos no apoyan una participación significativa de la tiroiditis crónica en relación con la incidencia del CPT. 2.1.5. Enfermedad de Graves-Basedow La enfermedad Graves-Basedow se ha relacionado recientemente con la mayor probabilidad de tener un CT (Staniforth JUL, Erdirimanne S and Eslick GD. 2016; You E et al. 2019), aunque estos tumores no parecen más agresivos que los de pacientes eutiroideos (You E et al. 2019; Kwon H and Moon BI. 2020). El porcentaje de pacientes con enfermedad de Graves-Basedow de nuestra serie (4%) no justificaría el notable incremento del CPT en nuestra área. 2.1.6. Índice de masa corporal La obesidad se ha establecido recientemente como un factor de riesgo del CT y se ha encontrado específicamente una mayor asociación con CPT, el tumor que más ha incrementado paralelamente al aumento de la obesidad (Kitahara CM and Sosa JA. 2016; Kitahara CM et al. 2016). Aunque el presente estudio ha objetivado en la población de nuestra área sanitaria una mayor prevalencia de obesidad
Discusión 291 (37,5%) que la descrita por el estudio ENPE (Estudio Nutricional de la Población Española) (24,9%) (Aranceta-Bartrina J et al. 2016), no se ha encontrado un aumento significativo del IMC a lo largo del período de tiempo estudiado (1991-2015). Además de un factor de riesgo, la obesidad puede ser un factor de confusión, pues estos pacientes con obesidad acuden con más frecuencia a los diferentes estamentos sanitarios (Musich S et al. 2016) lo que puede llevar a realizar más estudios que faciliten el hallazgo de tumores incidentales. En nuestra serie el 7,3% de CPT fueron detectados por el médico de atención primaria y/o el especialista en endocrinología cuando el paciente acudió a consulta por otro motivo lo que apoyaría esta teoría. En la serie de Brito JP et al. hasta una 16% de los tumores fueron detectados tras la palpación cervical lo que sugiere que existe un preocupación y búsqueda activa por parte de los médicos de la patología tiroidea (Brito JP et al. 2015). Sin embargo, en nuestro estudio el porcentaje de mCPT en pacientes con obesidad y sin obesidad fue semejante (55,3% versus 58,8%), por lo que parece razonable excluir la obesidad como causa del aumento de la incidencia del CT en nuestra área sanitaria. 2.1.7. Radiaciones ionizantes En cuanto a los factores de riesgo que pueden contribuir al aumento del CT es bien conocida la importancia de la exposición a radiaciones ionizantes (Genomics of Chernobyl Cancers Revealed. 2021). La mayor relación se estableció con los casos reportados tras el accidente nuclear de Chernobyl, en estos casos el mayor aumento del CT se observó en los pacientes que estaban intraútero o eran niños en el momento del accidente en la central nuclear (Williams D. 2008; Teodoriu L et al. 2021). En otros casos el CT resulta de irradiación terapéutica por procesos benignos (Antunes L et al. 2020) o malignos (Li W et al. 2021). Estudios en E.E.U.U. y Canadá pusieron de manifiesto la relación entre la exposición a radiaciones ionizantes para el tratamiento de enfermedades y el aumento de la incidencia del CT (Zheng T et al. 1996; Liu S et al. 2001). En nuestra serie 8 pacientes con CPT recibieron tratamiento con radioterapia en la infancia, así pues, un número tan pequeño no puede justificar el incremento de la incidencia de CT en nuestra área.
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 292 2.1.8. Déficit de yodo Como consecuencia de la participación de España en la Asamblea Mundial de la OMS, en abril de 1983 se publicó el Real Decreto 1424/1983 (BOE nº 130/1983) que aprobaba la reglamentación técnico-sanitaria para la venta de sal yodada y facilitar la prevención de la deficiencia de yodo (Vila L et al. 2020). La influencia del déficit de yodo en el desarrollo del CT es un tema controvertido. Si bien está clara la influencia de este déficit en el desarrollo de nódulos tiroideos benignos y bocio, su contribución al aumento de riesgo de CT no está evidenciada. Lo que sí parece claro es que los niveles de yodo en la alimentación se correlacionan con la distribución histológica del CT (Szybiński Z et al. 2003). La deficiencia de iodo en la dieta predispone al desarrollo de CFT y CAT, mientas que el exceso de yodo se ha asociado al CPT con la mutación de BRAFV600E (Guan H et al. 2009). Nuestra área presenta una casi completa erradicación de la deficiencia yodo (García-Mayor RV et al. 1999; Rodríguez I et al. 2002; Rego Iraeta A et al 2005). Aunque diferentes estudios muestran que en las poblaciones con niveles de suficiencia de yodo disminuye la incidencia del CFT y aumenta la del CPT (Szybiński Z et al. 2003; Guan H et al. 2009), en nuestra serie observamos un aumento de ambos tipos de CT. Algunos autores han puesto de manifiesto que existe un periodo de latencia de 15 a 20 años para notar el efecto de un cambio en la yodación de la población o bien que existe un efecto umbral de la deficiencia que yodo que invierte el cociente CPT/CFT (Burgess JR et al. 2002). Al igual que en las series descritas hasta ahora, el cociente CPT/CFT es alto pues a lo largo de los años las diferentes áreas del mundo han pasado de una situación de deficiencia a suficiencia de yodo. En este sentido, si observamos la evolución de este cociente a lo largo del tiempo en nuestra serie se ve que va aumentando (7:1 (1991- 1995) a 13:1 (2011-2015). Sin embargo, cuando analizamos el cociente CPT/CFT sin incluir el subgrupo de mCPT este se mantiene relativamente estable a lo largo del tiempo 5:1 (4,7:1 (1991-1995) a 4,9:1 (2011-2015). Contrariamente, el mismo cociente fue calculado también por la serie de Vigo (Rego-Iraeta A et al. 2009) que mostró un incremento de 2,7 a 10 y la misma diferencia también se mantuvo
Discusión 293 tras excluir al mCPT. Diferentes autores han postulado que este cambio en la ratio se debe a un cambio en el porcentaje de deficiencia de yodo en la población (Harach HR and Ceballos GA al. 2008, Rego- Iraeta A et al. 2009). De tal modo, que a mayor suficiencia de yodo, mayor cociente entre ambas estirpes. Sin embargo, teniendo en cuenta que suplementación con yodo como campaña autonómica y nacional se inició en los años 80 y estos cambios en los cocientes se deberían de ver en los primeros 15-20 años tras el inicio de la yodación de la población y luego se debería estabilizar el cociente. No obstante, en nuestra serie se ve un aumento continuo de este cociente incluso tras más de 20 años (Burgess JR. et al. 2002) de haberse iniciado estas campañas lo que podría reflejar un claro aumento del CPT real. Dado que a mayor suficiencia de yodo menor incidencia de CFT, el aumento de la incidencia del CFT en nuestra serie es un dato inesperado. Aunque en nuestra población el aumento del CFT es mucho menor que el del CPT, resultó significativo a lo largo del tiempo estudiado. Desconocemos las causas que justifican el aumento inesperado en la incidencia del CFT en el ASSB y que se ha mantenido durante todo el período del estudio (1991-2015). 2.1.9. Otros factores de riesgo El análisis de otros factores de riesgo descritos como la ceniza volcánica (Truong T. et al 2007; Pellegriti G. et al 2009) no procede dada la localización geográfica de nuestra área sanitaria en la que tampoco se han registrado grandes cambios migratorios. La valoración de factores como la exposición a luz nocturna (Zhang D et al. 2021), exposición a contaminantes (Karzai S et al. 2021; Kim S et al. 2021) o los antecedentes de herpes zóster (Sim JH et al. 2021) no se han valorado pues sería necesario un estudio prospectivo dirigido. 2.2. SOBRE-DIAGNÓSTICO E INCIDENCIA DEL CPT Hasta la fecha muchos estudios han descrito el aparente aumento de la incidencia del CT (Liu S et al. 2001; Burgess JR. Et al. 2002; Leenhardt L et al. 2004; Gómez-Segovia I et al. 2004; Farahati J et al. 2004; Leenhardt L et al. 2004 (a); Reynolds RM et al. 2005; Davies L
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 294 et al. 2006; Kent WD et al. 2007; How J et al. 2007; Colonna M et al. 2007; Chen AY et al. 2009; Cordioli MI et al. 2009; Rego-Iraeta A et al. 2009; Jemal A et al. 2009; Kilfoy BA et al. 2009; Holt EH. 2010; Dal Maso L et al. 2011; Hakala T et al. 2012; Blomberg M et al. 2012; Jemal A et al. 2013; Kweon SS et al. 2013; Ferlay J et al. 2013; Binder-Foucard F et al. 2014; Ahn HS et al. 2014; Davies L et al. 2014; La Vecchia A et al. 2015; Franceschi S et al. 2015; Wiltshire JJ et al. 2016; Aschebrook-Kilfoy B et al. 2011; Olaleye O et al. 2011; Jemal A et al. 2010; McNally RJ et al. 2012; Amphlett B et al. 2013; Veiga LH et al. 2013; Busco S et al. 2013; Vuemilo L et al. 2015). Sin embargo, no están claras las razones de este aumento y se debate si el aumento es real o representa un exceso de diagnóstico (“sobrediagnstico”) por la detección casual (“incidental”) de tumores clínicamente silentes. A continuación, se analizan los datos de nuestra serie para evaluar el papel del sobre-diagnóstico en relación con la incidencia del CPT. 2.2.1. Pruebas de imagen/tumores incidentales Algunos estudios relacionan el aumento de incidencia del CT con el empleo de pruebas de imagen realizadas por otros motivos y que permiten detectar nódulos clínicamente silentes (tumores incidentales) (Yoon DY et al. 2008; Soelberg KK et al. 2012; Bahl M et al 2014; Elzein S et al. 2015). En el presente estudio el aumento de la incidencia podría responder a un aumento del diagnóstico del CT incidental debido al incremento de pruebas de imagen en la práctica clínica de múltiples especialidades incluyendo específicamente la ecografía tiroidea por parte del servicio de radiología y más recientemente por el servicio de endocrinología. Desde principios del siglo XXI las guías de práctica clínica (Haugen BR et al. 2016) recomiendan la realización de ecografía tiroidea ante un hipertiroidismo, hipercalcemia y/o la sospecha de nódulo o bocio. Esto puede justificar el aumento del diagnóstico de patología tiroidea debido tanto a pruebas de imagen dirigidas al tiroides como pruebas de imagen realizadas a nivel cervical por otro motivo. No obstante, en nuestra serie hemos registrado el motivo que lleva al diagnóstico del nódulo tiroideo (clínica local, disfunción tiroidea, incidental en una prueba de imagen, etc). En este sentido en los dos
Discusión 295 últimos periodos analizados, donde se ha observado el mayor aumento de la incidencia del CT, casi la mitad de los diagnósticos se realizaron tras referir el propio paciente una clínica local. Otros estudios han mostrado porcentajes ligeramente menores en torno al 30% (Brito JP et al. 2015). Por ello en nuestra serie no se puede achacar el incremento del CT solamente al aumento de la realización de pruebas de imagen por otro motivo. De hecho, los datos sobre el motivo del diagnóstico en los dos últimos periodos de nuestro estudio muestran que sólo 9% de los pacientes fueron diagnosticados por hallazgos incidentales en pruebas de imagen realizadas por otros motivos diferentes a la patología tiroidea. Vaccarella S et al. (2015) evaluaron las consecuencias de la introducción de las nuevas técnicas diagnósticas sobre el aumento de la incidencia de CT en países de Europa, Asia, E.E.U.U. y Australia. Concluyeron que los cambios diagnósticos pueden explicar más del 60% de los CPT diagnosticados entre 2003-2007 en mujeres menores de 80 años en Francia, Italia, EE.U.U., Australia y Corea, así como en la mitad de los casos de otros países evaluados. Excepto en Japón que mostró un porcentaje del 30% (Vaccarella S et al. 2015). Este estudio reflejó que el impacto atribuible a los cambios en el diagnóstico fue mayor cuanto mayor resultó el incremento de la incidencia. Así, los autores concluyen que un porcentaje relevante de los diagnósticos realizados de CPT en los países con elevados recursos durante las últimas décadas se debe al sobrediagnóstico (Vaccarella S, et al.2015). Sin embargo, si esto fuese realmente así, en nuestra serie debería de disminuir a lo largo del tiempo el porcentaje de pacientes que consultan por clínica local y aumentarían aquellos cuyo diagnóstico es incidental. Contrariamente esto no ocurre así, por lo que la teoría del sobrediagnóstico por pruebas de imagen no sería la única explicación del aumento del CT en nuestra serie. No obstante, debido a los cambios en estos últimos años en las guías de práctica clínica (Haugen BR et al. 2016) puede ser que los endocrinólogos/as sean más proclives a la solicitud de ecografías ante la sospecha de bocio o nódulos tiroideos y ello lleve a más diagnósticos. Sin embargo, tal como ocurrió en nuestra serie, sigue siendo el paciente el que acude a la consulta por clínica local siendo esta la causa principal del
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 302 et al. 2014). Los cambios detectados en nuestra serie podrían deberse a una actitud proactiva en términos de intervención quirúrgica en las últimas décadas inducida por las guías de práctica clínica. Esto se refleja en el aumento de tiroidectomías en nuestra población de referencia que ha pasado de 312 en 1991-1995 a 1791 en 2011-2015 Además, en nuestra área sanitaria el cambio en las guías coincidió con la creación de una Unidad de Cirugía Endocrina que ha llevado a un menor número de complicaciones quirúrgicas que otros equipos quirúrgicos (HPP 4,9% versus 17,4% y parálisis del nervio recurrente 1,8% versus 4,7%). Esto ha propiciado que los clínicos sean más proclives a la indicación de intervención quirúrgica en patologías benignas y a realizar un mayor número de tiroidectomías totales en comparación con etapas anteriores. Este fenómeno está descrito en la literatura, así, un estudió con datos de la SEER describió un cambio en las pautas terapéuticas del CT desde 1973 hasta 2006, observándose que las hemitiroidectomías, istmectomías y nodulectomías fueron sustituidas por tiroidectomías totales (Cramer JD. et al. 2010). Sin embargo, aunque este fenómeno llevase a un aumento del CT subclínico, los propios autores exponen que esto no sería suficiente para explicar el aumento de tumores de mayor tamaño y en estadios más avanzados. Por todo ello, aunque existen múltiples explicaciones que justifican un aumento de los tumores subclínicos ninguna es capaz de explicar el aumento de los tumores en estadios avanzados y de mayor riesgo en nuestra área sanitaria. En este sentido, nuestros datos apoyan la teoría de un aumento real del CT. 2.2.8. Mejora en el diagnóstico anatomopatológico de las piezas de tiroidectomía Algunos autores han señalado que la causa del incremento de CPT se debe a una mayor preocupación de los patólogos por el diagnóstico del CT (Grodski S et al. 2008; Hafdi-Nejjari Z et al. 2018). También se ha atribuido a la utilización de diferentes criterios para definir malignidad y a un estudio cada vez más exhaustivo de las piezas quirúrgicas lo que aumentaría la probabilidad de diagnosticar mCPT incidentales (Franc B et al. 2003; Elsheikh TM et al. 2008; Hafdi-Nejjari Z et al. 2018). De hecho, se ha descrito que la media del
Discusión 303 número de bloques para examinar tras una pieza de tiroidectomía ha pasado 2,5 en 1966 hasta 9,1 en 2005 (Grodski S et al. 2008). La variante folicular de CPT fue descrita inicialmente por Lindsay S en 1960 (Lindsay S. 1960) y confirmada por Chen KT y Rossai J en 1977 (Chem KT and Rosai J. 1977), supuso considerar como CPT muchos casos previamente diagnosticados de CFT e incluso algunos adenomas. Sin embargo, este cambio de criterio no afectará a nuestra serie que se inició posteriormente. En nuestra área sanitaria, desde 1991 se mantiene casi sin cambios un mismo grupo específico de patólogos que examinan las piezas de tiroidectomía, por lo que a pesar de la mejoría de las técnicas (Sakarofas GH et al. 2007; Leux C et al. 2009; Hafdi-Nejjari Z et al. 2018), no parece que cambios en el diagnóstico anatomopatológico justifiquen el incremento del CT detectado en nuestra área sanitaria. 2.2.9. Nivel económico y mejora de la atención en salud En el año 2012 Lee TJ et al. (Lee TJ et al. 2012) publicaron un estudio cuyo objetivo era determinar si el sistema de salud se relacionaba con la incidencia del CT. Se trató de verificar si una mayor accesibilidad a los sistemas de salud favorecería el diagnóstico de casos subclínicos llevando a un incremento no real del CT. En dicho estudio los autores evaluaron si existía una asociación entre el producto interior bruto (PIB) y el gasto privado de salud con la incidencia del CT. El estudio concluyó que tanto el PIB como el gasto sanitario privado se correlacionaban con la incidencia, especialmente en las mujeres (Lee TJ et al. 2012). Altekruse S et al. realizaron un estudio en EE. UU donde describieron que los individuos asegurados con un nivel socioeconómico más elevado tenían un riesgo de 2,5 veces mayor de diagnóstico de CPT (Altekruse S et al. 2015). Otros estudios han obtenido resultados similares confirmando la mayor incidencia de CT en poblaciones con niveles económicos más elevados, lo que apoyaría la teoría de que una mejor atención médica puede ir acompañada de un sobrediagnóstico del CT (Roche LM et al. 2011; Reitzel LR et al. 2014; Soheylizad M et al. 2018). No obstante, un estudio reciente mostró que la “epidemia” del CT también est ocurriendo en países con bajos ingresos (Lortet-Tieulent J et al. 2019). La población de nuestro estudio
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 304 tiene acceso universal y gratuito a la atención sanitaria, por lo que la situación económica no es un factor limitante del acceso o atención sanitaria. De hecho, si el incremento del CT fuese principalmente debido a una mejora en la atención sanitaria sólo aumentarían aquellos tumores de mejor pronóstico disminuyendo la proporción de casos en estadios avanzados y de tumores más agresivos. Dado que en nuestra área no solo aumentan los tumores de mejor pronóstico, sino también los que tienen estadios más avanzados y tumores de mayor agresividad, los datos de nuestra serie apoyan la hipótesis de que el aumento del CT es real y no incidental. 2.2.10. Preocupación en el sistema de salud Se ha postulado que un mayor conocimiento y una mayor preocupación en el sistema de salud acerca del CT, lleva a una mayor investigación y búsqueda de tumores ocultos (Sanabria A et al. 2018). Clásicamente en medicina se sabe que “lo que no se conoce no se busca” y puede ser que la mayor preocupación de los médicos sobre el CT haga que seamos mas proactivos en la búsqueda de tumores ocultos. En este sentido, el incremento de casos de CT diagnosticados en Corea del Sur durante una campaña de diagnóstico precoz es un ejemplo paradigmático (Ahn HS, Kim HJ, Welch HG. 2014; Ahn HS and Welch HG. 2015). En nuestra área sanitaria, la incidencia del CT en los últimos 5 años aumentó significativamente de 7,5 a 11,4 casos por 100.000 habitantes-año (período de 2006-2010 a 2011-2015). Es posible que en los últimos años los especialistas en Endocrinología hayan sido más proactivos en la exploración física y, en consecuencia, haya aumentado la sospecha de nódulos tiroideos lo que podría llevar a un aumento de casos de CT clínicamente no relevantes. Los datos de nuestra serie en la que el porcentaje de CPT diagnosticados tras palpación cervical por el/la especialista en endocrinología pasó del 2,5% al 9,6% desde 2006-2010 hasta 2011-2015, apoyan esta idea. Otros estudios han revelado un cambio en la tendencia de la atención clínica con un incremento en la palpación cervical por parte de los profesionales sanitarios (Leux C et al. 2009; Ahn HS, Kim HJ and Welch HG. 2014), de hecho, Nagar S et al. mostró una mayor incidencia de CT en áreas con altas concentraciones de médicos
Discusión 305 jóvenes (Nagar S et al. 2014). Por ello, nuestros datos sugieren que parte del incremento del CT en nuestra área sanitaria puede atribuirse a una mejora en su detección (CT subclínicos) debido a una mayor preocupación por el CT y posterior detección del CT a partir de la palpación por los/as facultativos/as especialistas en endocrinología. 2.2.11. Preocupación del paciente por la salud Se ha sugerido que existe un círculo vicioso entre la información que reciben los pacientes (medios de comunicación, comunidad, etc.), y el descubrimiento de una enfermedad subclínica (Evans DG et al. 2014). La distorsión de las percepciones de los pacientes inducida por noticias sobre la frecuencia y gravedad de la enfermedad se ha observado en pacientes con muchos tipos de tumores (Jensen H et al. 2014). A medida que aumenta la detección de CT en la población, también aumenta la preocupación/concienciación por esta enfermedad (Sanabria A et al. 2018). Kahn C et al. (2012) encontraron que solo el 40% de los pacientes con un tumor de tiroides consultaron al médico debido a la presencia de síntomas locales, pero no siempre los síntomas se relacionan con el CT diagnosticado, así dos estudios realizados por Brito JP et al. y Bahl M et al. encontraron que, a partir de un grupo de pacientes sintomáticos, el 27-48% tenía un CT que no estaba relacionado con los síntomas originales (Kahn C et al. 2012; Bahl M et al. 2014; Brito JP et al. 2015). En nuestra serie, más del 40% de los pacientes con CPT en el último periodo de estudio (1991- 2015) consultaron por síntomas locales, pero no sabemos si estos síntomas estaban realmente relacionados con el CT diagnosticado finalmente. La autodetección de un nódulo tiroideo, la autodetección de una adenopatía o la aparición reciente de síntomas obstructivos o invasivos, como disnea y disfonía, son poco frecuentes (Shah JP. 2015). La mayoría de los síntomas del cuello generalmente no están relacionados con la enfermedad de la tiroides (Shah JP. 2015). Sin embargo, los pacientes buscan explicaciones de su sintomatología que pueden influir en la decisión del médico con respecto a más pruebas. En este sentido, mientras que el aumento del diagnóstico del CT en nuestra área no sería atribuible a sobrediagnóstico, nuestros datos indican una mayor preocupación por la salud en la población de
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 306 nuestra área sanitaria y en concreto por el sexo femenino. Encontramos que la clínica referida por el paciente fue el motivo que llevó al diagnóstico del CPT en el 40% de los pacientes, elevándose este porcentaje al 55% en el sexo femenino, en el periodo 2011-2015. Es más, la clínica referida por el paciente es la principal causa de detección del tumor a lo largo de todo el periodo de estudio. 2.2.12. Sesgo de longitud y el sesgo de tiempo de entrega En el año 2018 Sanabria A et al. publicaron una revisión en la que intentaban dilucidar que causas, además del sobrediagnóstico, podrían justificar el incremento del CT en el mundo. Su análisis giró entorno a la premisa de la rueda de la causalidad. Los autores establecieron que, tal y como hemos descrito, el CPT y en concreto el mCPT, es un tumor que se encuentra frecuentemente en las necropsias. Si tenemos un sistema de salud que busca activamente tumores ocultos (como ocurrió en Corea del Sur) la incidencia aumentará, pero principalmente a expensas de estos tumores pequeños, tal y como hemos visto en nuestra serie. Además, el hecho que nuestra población cada vez esté más envejecida y que estos tumores sean indolentes y tengan un periodo de latencia muy elevado hace que se diagnostiquen más cuanto más avanza la edad. Este fenómeno se ha denominado “sesgo de longitud y el sesgo de tiempo de entrega” (Pelikan S and Moskowitz M. 1993). Se trata de sesgos de selección que surgen de la creación de estrategias en salud preventivas como los cribados del cáncer de mama, colon, etc. Implica que los exámenes de detección tienden a detectar formas de cáncer menos invasivas y de crecimiento más lento, las cuales pueden existir en el sujeto por más tiempo que las formas de cáncer de crecimiento rápido y más agresivas, antes de que presenten síntomas. Con estas estrategias es más probable que se detecten tumores de crecimiento más lento de naturaleza más indolente pues el periodo preclínico que tienen es más largo y permite su detección antes de que presenten síntomas. Llevado al extremo, este sesgo puede llevar al sobrediagnóstico, en el cual un cáncer de crecimiento lento detectado por exámenes de detección no habría causado nunca daño ni habría requerido tratamiento durante la vida
Discusión 307 del paciente (Irala Estévez J. 2008). Sería un fenómeno equivalente a VOMIT (Hayward R. 2003). En nuestra serie la edad media al diagnóstico es cada vez mayor, con una diferencia significativa entre el mCPT y el CPT sin el subgrupo de mCPT. Además, el porcentaje de mCPT detectados en pacientes con cáncer previo al diagnóstico del CT es mayor que en pacientes con CPT sin el subgrupo de mCPT. Esto apoya la hipótesis de que el incremento del CT se debe al diagnóstico de tumores ocultos (subclínicos), sobre-diagnóstico. 2.2.13. Antecedentesfamiliares.Efecto“boladenieve”. Hasta aproximadamente el 10% del cáncer tiroideo no medular es hereditario (Cameselle-Teijeiro JM et al. 2021). Otro posible factor relacionado con el sobrediagnóstico del CT es el denominado efecto "bola de nieve" del paciente índice en relación con el efecto de dicho diagnóstico en el resto de la familia. Debido a que los antecedentes familiares son un factor de riesgo para algunos tumores, el hallazgo de un caso índice genera pánico y la búsqueda activa en familiares cercanos. Debido a la prevalencia de la enfermedad oculta (subclínica), la posibilidad de encontrar un nódulo por ecografía es cercana a 70% y aproximadamente el 5-30% de estos nódulos asintomáticos finalmente se confirman como CT (Yeung MJ and Serpell JW. 2008; Crockett DJ, Faucett EA and Gnagi SH 2021; Bernet VJ and Chindris AM 2021). Además, la ansiedad generada por el "miedo" al cáncer puede desencadenar tanto una derivación inicial como una investigación más intensa. De hecho, algunos autores atribuyen la “anticipacin clínica”, es decir a que en la segunda generación la neoplasia se presente más precozmente, a un sesgo de “alerta” de los componentes del grupo familiar (Musholt TJ et al. 2000). Debido a que muchos de los pacientes en los que ocurre la detección incidental son pacientes jóvenes puede generar presión para que los médicos indiquen pruebas de imagen para buscar el cáncer "oculto". Sin embargo, en nuestro estudio en el periodo 1996-2015 donde hay menos datos perdidos sólo 32 (3,9%) pacientes con CT derivado de células foliculares presentaban antecedentes de CT en un familiar de primer grado y/o síndromes familiares asociados a patología tiroideas. En concreto, en los casos de
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 308 CPT (los mayoritarios de nuestra serie) 29 (4,3%) pacientes presentaban antecedentes familiares de carcinoma tiroideo, 20 (2,9%) no sindrómico y 9 (1,4%) no sindrómico. Estas cifras concuerdan con las descritas en las series previas donde el carcinoma tiroideo familiar no medular representa entre el 4-10% de los casos (Cameselle-Teijeiro JM et al. 2021). Adicionalmente, tanto el mCPT como el CPT tras excluir el subgrupo de mCPT tuvieron idéntica distribución de los casos con antecedentes familiares de carcinoma tiroideo (50% de los casos). Por todo ello, no parece que el cáncer familiar justifique el incremento del CT en nuestra área sanitaria. 3. LIMITACIONES Y FORTALEZAS DEL ESTUDIO El presente estudio tiene limitaciones y fortalezas. Una limitación importante es la propia naturaleza descriptiva y retrospectiva del presente trabajo. Debido a este diseño, sólo es posible especular acerca de algunas explicaciones sobre las tendencias observadas en el CT de nuestra área sanitaria. El carácter retrospectivo del estudio no permite recoger de las historias clínicas todas las exposiciones ambientales a nivel individual, ni los diferentes factores relacionados con el estilo de vida que podrían haber influido en el incremento del riesgo del CT. Aunque realizar el estudio en una única área sanitaria podría parecer una debilidad, en el presente estudio puede considerarse una fortaleza. Incluir una sola área sanitaria en el estudio ha permitido que los protocolos médico-quirúrgicos sean homogéneos, que el diagnóstico anatomopatológico del CT fuese realizado por un único grupo especializado de patólogos y que la recogida de los datos de la historia clínica fuese realizada por una sola persona especialista en endocrinología, lo cual refuerza notablemente la fiabilidad de los datos de la serie. Otras fortalezas de este trabajo de tesis doctoral es que todos los tumores han sido reclasificados según la 8ª edición de la clasificación TNM (Amin MB et al. 2017), y seguidos por un tiempo suficientemente largo para poder hacer comparaciones entre periodos, a diferencia de otros estudios (Rojo-Álvaro J et al 2017; Salamanca- Fernández E et al; Lim H et al. 2017). A nuestro juicio, el periodo de
Discusión 309 estudio es también suficientemente amplio e incluye suficientes casos para poder establecer consideraciones sobre el incremento del CT en esta área. Como fortalezas adicionales se destaca que es de los pocos estudios que analizan el motivo inicial que llevó a la detección del CT. Además, a diferencia de la mayoría de los estudios previos (Rojo- Álvaro J et al. 2017, Lim H et al. 2017; Miranda-Filho A et al. 2021), en nuestro trabajo se describe la supervivencia causa-específica obtenida tras la revisión minuciosa directa de la historia clínica. Conocer la causa específica de muerte es particularmente importante en el CT, por tratarse de un cáncer con excelente pronóstico, en el que rara vez la causa de la muerte es el propio CT.
311 CONCLUSIONES 1. Existe un aumento en la incidencia del CT en nuestro medio. La incidencia global del CT en el área sanitaria de Santiago de Compostela y Barbanza (ASSB) aumentó progresivamente entre los años 1991 y 2015. Este aumento en la incidencia ha sido principalmente a expensas del CPT, incluso cuando se excluyó el subgrupo de mCPTs. También aumentó la incidencia del CFT y del CCH, mientras que la incidencia del CPD, CAT y el CMT se ha mantenido estable. 2. El tipo histológico más frecuente de CT en el ASSB es el CPT que representó el 79,7% de todos los carcinomas tiroideos. Le siguen en frecuencia el CFT, el CCH, el CMT, el CAT y el CPD. El CT familiar no medular representó el 3,7% y el CMT familiar el 21,7%. 3. La edad media de presentación fue más baja en los carcinomas diferenciados (CPT, CFT y CCH). Todos los carcinomas fueron más frecuentes en mujeres. La supervivencia causa-específica a los 5 y a los 10 años fue superior al 90% en los carcinomas bien diferenciados mientras que en el CPD fue del 46% y 20% y del 0% en el CAT. El CMT es una neoplasia también más frecuente en mujeres, con una edad media de 59 años y una supervivencia causa-específica del 84% tanto a los 5 como a los 10 años. El perfil clínico-patológico del cáncer tiroideo en nuestro medio concuerda con el descrito en otras partes del mundo. 4. En relación con el incremento en la incidencia del CT, aunque el menor tamaño del CPT en los últimos periodos de estudio favorece la hipótesis del sobrediagnóstico como causa del
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 318 46. Boaventura P, Batista R, Pestana A, et al. TERT promoter mutations: a genetic signature of benign and malignant thyroid tumours occurring in the context of tinea capitis irradiation. Eur J Endocrinol. 2017;176(1):49-55. 47. Boi F, Lai ML, Marziani B, Minerba L, Faa G, Mariotti S. High prevalence of suspicious cytology in thyroid nodules associated with positive thyroid autoantibodies. Eur J Endocrinol. 2005;153(5):637-642. 48. Boi F, Minerba L, Lai ML, et al. Both thyroid autoimmunity and increased serum TSH are independent risk factors for malignancy in patients with thyroid nodules. J Endocrinol Invest. 2013;36(5):313-320. 49. Boi F, Pani F, Mariotti S. Thyroid Autoimmunity and Thyroid Cancer: Review Focused on Cytological Studies. Eur Thyroid J. 2017;6(4):178-186. 50. Bolf EL, Sprague BL, Carr FE. A Linkage Between Thyroid and Breast Cancer: A Common Etiology?. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2019;28(4):643-649. 51. Boyages S - Progress in understanding the clinical consequences of endemic iodine deficiency Curr Opin Endocrinol, Diabetes 1997;4:320-327 52. Brander A, Viikinkoski P, Nickels J, et al. Thyroid gland: US screening in a random adult population. Radiology 1991;181(3):683–7. 53. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):394-424. 54. Brignardello E, Gallo M, Baldi I, et al. Anaplastic thyroid carcinoma: clinical outcome of 30 consecutive patients referred to a single institution in the past 5 years. Eur J Endocrinol. 2007;156(4):425-30.
Bibliografía 319 55. Brindel P, Doyon F, Rachedi F, et al. Menstrual and reproductive factors in the risk of differentiated thyroid carcinoma in native women in French Polynesia: a population-based case–control study. Am J Epidemiol. 2007;167:219-229. 56. Brito JP, Al Nofal A, Montori VM, Hay ID, Morris JC. The Impact of Subclinical Disease and Mechanism of Detection on the Rise in Thyroid Cancer Incidence: A Population-Based Study in Olmsted County, Minnesota During 1935 Through 2012. Thyroid. 2015;25(9):999-1007. 57. Brose MS, Nutting CM, Jarzab B, et al. Sorafenib in radioactive iodine-refractory, locally advanced or metastatic differentiated thyroid cancer: a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2014;384(9940):319-328. 58. Burgess JR, Dwyer T, McArdle K, Tucker P, Shugg D. The changing incidence and spectrum of thyroid carcinoma in Tasmania (1978-1998) during a transition from iodine sufficiency to iodine deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(4):1513- 7. 59. Burgess JR, Dwyer T, McArdle K, Tucker P, Shugg D. The changing incidence and spectrum of thyroid carcinoma in Tasmania (1978-1998) during a transition from iodine sufficiency to iodine deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(4):1513- 1517. 60. Burgess JR, Tucker P. Incidence trends for papillary thyroid carcinoma and their correlation with thyroid surgery and thyroid fine-needle aspirate cytology. Thyroid. 2006;16(1):47-53. 61. Burgess JR. Temporal trends for thyroid carcinoma in Australia: an increasing incidence of papillary thyroid carcinoma (1982- 1997). Thyroid. 2002;12(2):141-9. 62. Busco S, Giorgi Rossi P, Sperduti I, Pezzotti P, Buzzoni C, Pannozzo F. Increased incidence of thyroid cancer in Latina, Italy: a possible role of detection of subclinical disease. Cancer Epidemiol. 2013;37(3):262-9.
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 320 63. Busnardo B, Girelli ME, Simioni N, et al. Nonparallel patterns of calcitonin and carcinoembryonic antigen levels in the follow-up of medullary thyroid carcinoma. Cancer 1984; 53:278 64. Byar DP, Green SB, Dor P, et al. A prognostic index for thyroid carcinoma. A study of the E.O.R.T.C. Thyroid Cancer Cooperative Group. Eur J Cancer. 1979;15(8):1033-41. 65. Calzolari F, Sartori PV, Talarico C, et al. Surgical treatment of intrathyroid metastases: preliminary results of a multicentric study. Anticancer Res. 2008 ;28(5B):2885-8. 66. Cameselle-García S, Abdulkader-Sande S, Sánchez-Ares M, et al. PD-L1 expression and immune cells in anaplastic carcinoma and poorly differentiated carcinoma of the human thyroid gland: A retrospective study. Oncol Lett. 2021;22(1):553. 67. Cameselle-Teijeiro JM, Mete O, Asa SL, LiVolsi V. Inherited Follicular Epithelial-Derived Thyroid Carcinomas: From Molecular Biology to Histological Correlates. Endocr Pathol. 2021;32(1):77-101. 68. Cameselle-Teijeiro JM, Peteiro-González D, Caneiro-Gómez J, et al. Cribriform-morular variant of thyroid carcinoma: a neoplasm with distinctive phenotype associated with the activation of the WNT/β-catenin pathway. Mod Pathol. 2018;31(8):1168-1179. 69. Cameselle-Teijeiro JM, Peteiro-González D, Caneiro-Gómez J, et al. Cribriform-morular variant of thyroid carcinoma: a neoplasm with distinctive phenotype associated with the activation of the WNT/β-catenin pathway. Mod Pathol. 2018;31(8):1168-1179. 70. Cameselle-Teijeiro JM, Sobrinho-Simões M. Cribriform-morular variant of thyroid carcinoma. Pathologica. 2019;111(1):1-3. 71. Can N, Ozyilmaz F, Celik M, et al. Comparison of clinicopathological features in incidental and nonincidental papillary thyroid carcinomas in 308 patients. Pol J Pathol. 2017;68:197-209.
Bibliografía 321 72. Cancer Genome Atlas Research Network. Integrated genomic characterization of papillary thyroid carcinoma. Cell. 2014;159(3):676-90. 73. Capdevila J, Wirth LJ, Ernst T, et al. PD-1 Blockade in Anaplastic Thyroid Carcinoma. J Clin Oncol. 2020;38(23):2620- 2627 74. Carcangiu ML, Bianchi S. Diffuse sclerosing variant of papillary thyroid carcinoma. Clinicopathologic study of 15 cases. Am J Surg Pathol. 1989;13(12):1041-9. 75. Carcangiu ML, Zampi G, Pupi A, Castagnoli A, Rosai J. Papillary carcinoma of the thyroid. A clinicopathologic study of 241 cases treated at the University of Florence, Italy. Cancer. 1985;55(4):805-28. 76. Carcangiu ML, Zampi G, Rosai J. Poorly differentiated ("insular") thyroid carcinoma. A reinterpretation of Langhans' "wuchernde Struma". Am J Surg Pathol. 1984;8(9):655-68. 77. Castagna MG, Maino F, Cipri C, et al. Delayed risk stratification, to include the response to initial treatment (surgery and radioiodine ablation), has better outcome predictivity in differentiated thyroid cancer patients. Eur J Endocrinol. 2011;165(3):441-6. 78. Centers for Disease Control and Prevention. Prevalence of Overweight, Obesity, and Extreme Obesity Among Adults: United States, 1960–1962 Through 2011–2012. https://www.cdc.gov/nchs /data/hestat/obesity_adult_11_12/obesity_adult_11_12 .htm. Accessed March 13, 2017. 79. Ceresini G, Corcione L, Michiara M, et al. Thyroid cancer incidence by histological type and related variants in a mildly iodine-deficient area of Northern Italy, 1998 to 2009. Cancer. 2012;118(22):5473-80.
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 322 80. Chem KT, Rosai J. Follicular variant of thyroid papillary carcinoma: a clinicopathologic study of six cases. Am J Surg Pathol. 1977;1(2):123-130. 81. Chen AY, Jemal A, Ward EM. Increasing incidence of differentiated thyroid cancer in the United States, 1988-2005. Cancer. 2009;115(16):3801-7. 82. Chen GG, Vlantis AC, Zeng Q, van Hasselt CA. Regulation of cell growth by estrogen signaling and potential targets in thyroid cancer. Curr Cancer Drug Targets. 2008;8(5):367-377 83. Chen JH, Faquin WC, Lloyd RV, Nosé V. Clinicopathological and molecular characterization of nine cases of columnar cell variant of papillary thyroid carcinoma. Mod Pathol. 2011;24(5):739-49. 84. Chen YK, Lin CL, Cheng FT, Sung FC, Kao CH. Cancer risk in patients with Hashimoto's thyroiditis: a nationwide cohort study. Br J Cancer. 2013;109(9):2496-2501. 85. Chen Z, Zhao Q, Du J, et al. Risk factors for postoperative hypocalcaemia after thyroidectomy: A systematic review and meta-analysis. J Int Med Res. 2021;49(3):300060521996911. 86. Chindris AM, Casler JD, Bernet VJ, et al. Clinical and molecular features of Hürthle cell carcinoma of the thyroid. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(1):55-62. 87. Chirlaque MD, Moldenhauer F, Salmerón D, Navarro C. Patrón evolutivo de la incidencia de cáncer de tiroides en la Región de Murcia de 1984 a 2008 [Trend pattern of the incidence of thyroid cancer in Murcia Region (Spain) from 1984 to 2008]. Gac Sanit. 2014;28(5):397-400. 88. Christakis I, Dimas S, Kafetzis ID, Roukounakis N. Risk stratification of 282 differentiated thyroid cancers found incidentally in 1369 total thyroidectomies according to the 2015 ATA guidelines; implications for management and treatment. Ann R Coll Surg Engl. 2018;100(5):357-365.
Bibliografía 323 89. Chung AY, Tran TB, Brumund KT, Weisman RA, Bouvet M. Metastases to the thyroid: a review of the literature from the last decade. Thyroid. 2012;22(3):258-68. 90. Cibas ES, Ali SZ. The 2017 Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology. Thyroid. 2017;27(11):1341-1346. 91. Cichoń S, Anielski R, Konturek A, Barczyński M, Cichoń W. Metastases to the thyroid gland: seventeen cases operated on in a single clinical center. Langenbecks Arch Surg. 2006;391(6):581- 7. 92. Cipriani NA, Nagar S, Kaplan SP, et al. Follicular Thyroid Carcinoma: How Have Histologic Diagnoses Changed in the Last Half-Century and What Are the Prognostic Implications? Thyroid. 2015;25(11):1209-16. 93. Clèries R, Ribes J, Moreno V, et al. Cálculo de la supervivencia relativa. Comparación de métodos de estimación de la supervivencia esperada [Relative survival computation. Comparison of methods for estimating expected survival]. Gac Sanit. 2006;20(4):325-31. 94. Cléro É, Doyon F, Chungue V, et al. Dietary iodine and thyroid cancer risk in French Polynesia: a case-control study. Thyroid. 2012;22(4):422-9. 95. Cléro E, Ostroumova E, Demoury C, et al. Lessons learned from Chernobyl and Fukushima on thyroid cancer screening and recommendations in case of a future nuclear accident. Environ Int. 2021;146:106230. 96. Coburn M, Teates D, Wanebo HJ. Recurrent thyroid cancer. Role of surgery versus radioactive iodine (I131). Ann Surg 1994;219:587-93; discussion 593-5. 97. Colonna M, Bossard N, Guizard AV, Remontet L, Grosclaude P; le réseau FRANCIM. Descriptive epidemiology of thyroid cancer in France: incidence, mortality and survival. Ann Endocrinol (Paris). 2010;71(2):95-101.
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 324 98. Colonna M, Grosclaude P, Remontet L, et al. Incidence of thyroid cancer in adults recorded by French cancer registries (1978- 1997). Eur J Cancer. 2002;38(13):1762-8. 99. Colonna M, Guizard AV, Schvartz C, et al. A time trend analysis of papillary and follicular cancers as a function of tumour size: a study of data from six cancer registries in France (1983-2000). Eur J Cancer. 2007;43(5):891-900. 100. Cooper DS, Doherty GM, Haugen BR, et al. Revised American Thyroid Association management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid. 2009;19(11):1167-214. 101. Cordina-Duverger E, Leux C, Neri M, et al. Hormonal and reproductive risk factors of papillary thyroid cancer: a populationbased case-control study in France. Cancer Epidemiol. 2017;48:78-84. 102. Cordioli MI, Canalli MH, Coral MH. Increase incidence of thyroid cancer in Florianopolis, Brazil: comparative study of diagnosed cases in 2000 and 2005. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2009;53(4):453-60. 103. Cornett WR, Sharma AK, Day TA, Richardson MS, Hoda RS, van Heerden JA, Fernandes JK. Anaplastic thyroid carcinoma: an overview. Curr Oncol Rep. 2007;9(2):152-8. Review. 104. Correia M, Lima AR, Batista R, Máximo V, Sobrinho-Simões M. Inherited Thyroid Tumors With Oncocytic Change. Front Endocrinol (Lausanne). 2021;12:691979. 105. Correia M, Pinheiro P, Batista R, Soares P, Sobrinho-Simões M, Máximo V. Etiopathogenesis of oncocytomas. Semin Cancer Biol. 2017;47:82-94. 106. Cramer JD, Fu P, Harth KC, Margevicius S, Wilhelm SM. Analysis of the rising incidence of thyroid cancer using the Surveillance, Epidemiology and End Results national cancer data registry. Surgery. 2010;148(6):1147-52; discussion 52-3.
Bibliografía 325 107. Crockett DJ, Faucett EA, Gnagi SH. Thyroid Nodule/Differentiated Thyroid Carcinoma in the Pediatric Population. Pediatr Ann. 2021;50(7):e282-e285. 108. Cronin KA, Lake AJ, Scott S, et al. Annual Report to the Nation on the Status of Cancer, part I: National cancer statistics. Cancer. 2018;124(13):2785-2800. 109. Cui Y, Mubarik S, Li R, Nawsherwan, Yu C. Trend dynamics of thyroid cancer incidence among China and the U.S. adult population from 1990 to 2017: a joinpoint and age-period-cohort analysis. BMC Public Health. 2021;21(1):624. 110. D'Avanzo B, La Vecchia C, Franceschi S, Negri E, Talamini R. History of thyroid diseases and subsequent thyroid cancer risk. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1995;4(3):193-199. 111. Dal Maso L, Bosetti C, La Vecchia C, Franceschi S. Risk factors for thyroid cancer: an epidemiological review focused on nutritional factors. Cancer Causes Control. 2009;20(1):75-86. 112. Dal Maso L, Lise M, Zambon P, et al. Incidence of thyroid cancer in Italy, 1991-2005: time trends and age-period- cohort effects. Ann Oncol. 2011;22(4):957-63. 113. Dal Maso L, Tavilla A, Pacini F, et al. Survival of 86,690 patients with thyroid cancer: A population-based study in 29 European countries from EUROCARE-5. Eur J Cancer. 2017;77:140-152. 114. Daniels GH. Follicular Thyroid Carcinoma: A Perspective. Thyroid. 2018 Oct;28(10):1229-1242. 115. Davies L, Chang CH, Sirovich B, Tuttle RM, Fukushima M, Ito Y, Miyauchi A. Thyroid Cancer Active Surveillance Program Retention and Adherence in Japan. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2021;147(1):77-84. 116. Davies L, Hoang JK. Thyroid cancer in the USA: current trends and outstanding questions. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021;9(1):11-12.
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 326 117. Davies L, Morris L, Hankey B. Increases in thyroid cancer incidence and mortality. JAMA 2017;318: 389–90. 118. Davies L, Morris LG, Haymart M, et al; AACE Endocrine Surgery Scientific Committee. AMERICAN ASSOCIATION OF CLINICAL ENDOCRINOLOGISTS AND AMERICAN COLLEGE OF ENDOCRINOLOGY DISEASE STATE CLINICAL REVIEW: THE INCREASING INCIDENCE OF THYROID CANCER. Endocr Pract. 2015;21(6):686-96. 119. Davies L, Welch HG. Current thyroid cancer trends in the United States. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2014;140(4):317- 322. 120. Davies L, Welch HG. Increasing incidence of thyroid cancer in the United States, 1973-2002. JAMA. 2006;295(18):2164-2167. 121. de Castro TP, Waissmann W, Simoes TC, de Mello RC, Carvalho DP. Predictors for papillary thyroid cancer persistence and recurrence: a retrospective analysis with a 10-year follow-up cohort study. Clin Endocrinol (Oxf ). 2016;85:466-474. 122. De Lellis RA, Lloyd RV, Heitz PU, Eng C (eds) 2004 World Health Organization Classification of Tumours: Pathology and Genetics of Tumours of Endocrine Organs. IARC Press, Lyon, France. 123. de Matos PS, Ferreira AP, Ward LS. Prevalence of papillary microcarcinoma of the thyroid in Brazilian autopsy and surgical series. Endocr Pathol. 2006;17(2):165-173. 124. DeGroot LJ, Kaplan EL, McCormick M, Straus FH. Natural history, treatment, and course of papillary thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab. 1990;71(2):414-24. 125. Dettmer M, Schmitt A, Steinert H, Moch H, Komminoth P, Perren A. Poorly differentiated oncocytic thyroid carcinoma-- diagnostic implications and outcome. Histopathology. 2012;60(7):1045-51. 126. Dierks C, Seufert J, Aumann K, et al. Combination of Lenvatinib and Pembrolizumab Is an Effective Treatment Option for
Bibliografía 327 Anaplastic and Poorly Differentiated Thyroid Carcinoma. Thyroid. 2021;31(7):1076-1085. 127. Díez JJ, Galofré JC. Thyroid Cancer Patients' View of Clinician Professionalism and Multidisciplinary Approach to Their Management. J Multidiscip Healthc. 2021;14:1053-1061. 128. Donaldson LB, Yan F, Morgan PF, et al. Hobnail variant of papillary thyroid carcinoma: a systematic review and metaanalysis. Endocrine. 2021;72(1):27-39. 129. Dong W, Zhang H, Zhang P, et al. The changing incidence of thyroid carcinoma in Shenyang, China before and after universal salt iodization. Med Sci Monit 2013; 19: 49–53. 130. Drozd V, Saenko V, Branovan DI, Brown K, Yamashita S, Reiners C. A Search for Causes of Rising Incidence of Differentiated Thyroid Cancer in Children and Adolescents after Chernobyl and Fukushima: Comparison of the Clinical Features and Their Relevance for Treatment and Prognosis. Int J Environ Res Public Health. 2021;18(7):3444. 131. Drozdovitch V. Radiation Exposure to the Thyroid After the Chernobyl Accident. Front Endocrinol (Lausanne). 2021;11:569041. 132. Du L, Wang Y, Sun X, et al. Thyroid cancer: trends in incidence, mortality and clinical-pathological patterns in Zhejiang Province, Southeast China. BMC Cancer. 2018;18(1):291. 133. Du L, Zhao Z, Zheng R, et al. Epidemiology of Thyroid Cancer: Incidence and Mortality in China, 2015. Front Oncol. 2020;10:1702. 134. Edafe O, Balasubramanian SP. Incidence, prevalence and risk factors for post-surgical hypocalcaemia and hypoparathyroidism. Gland Surg. 2017;6(Suppl 1):S59-S68. 135. El Hag IA, Johnston J, Alessa E, Al Shammari M. Revised Bethesda System for Reporting Thyroid Cytology: Lessons learned from an appraisal of 5 years of experience in a central hospital. Cytopathology. 2021;32(4):482-492.
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 334 191. Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, et al. 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid. 2016;26(1):1-133. 192. Hay ID, Thompson GB, Grant CS, et al. Papillary thyroid carcinoma managed at the Mayo Clinic during six decades (1940- 1999): temporal trends in initial therapy and long-term outcome in 2444 consecutively treated patients. World J Surg. 2002;26(8):879-85. 193. Hay ID. Papillary thyroid carcinoma. Endocrinol Metab Clin North Am. 1990;19(3):545-76 194. Haymart MR, Repplinger DJ, Leverson GE, et al. Higher serum thyroid stimulating hormone level in thyroid nodule patients is associated with greater risks of differentiated thyroid cancer and advanced tumor stage. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(3):809- 14. 195. Haymart MR, Reyes-Gastelum D, Caoili E, Norton EC, Banerjee M. The Relationship Between Imaging and Thyroid Cancer Diagnosis and Survival. Oncologist. 2020;25(9):765-771. 196. Hayward R. VOMIT (victims of modern imaging technology) - an acronym for our times. BMJ. 2003;326:1273. 197. HAZARD JB, HAWK WA, CRILE G Jr. Medullary (solid) carcinoma of the thyroid; a clinicopathologic entity. J Clin Endocrinol Metab. 1959;19(1):152-61. 198. Hiltzik D, Carlson DL, Tuttle RM, et al. Poorly differentiated thyroid carcinomas defined on the basis of mitosis and necrosis: a clinicopathologic study of 58 patients. Cancer. 2006;106(6):1286- 95. 199. Hiranuma Y. Misrepresented risk of thyroid cancer in Fukushima. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4(12):970.
Bibliografía 335 200. Hoang JK, Langer JE, Middleton WD, et al. Managing incidental thyroid nodules detected on imaging: white paper of the ACR Incidental Thyroid Findings Committee. J Am Coll Radiol. 2015;12(2):143-50. 201. Hoffman K, Lorenzo A, Butt CM, et al. Exposure to flame retardant chemicals and occurrence and severity of papillary thyroid cancer: A case-control study. Environ Int. 2017;107:235- 242. 202. Hoffman K, Sosa JA, Stapleton HM. Do flame retardant chemicals increase the risk for thyroid dysregulation and cancer?. Curr Opin Oncol. 2017;29(1):7-13. 203. Holman DM, Soman A, Watson M, Weir HK, Trivers KF, White MC. Examination of the Increase in Thyroid Cancer Incidence Among Younger Women in the United States by Age, Race, Geography, and Tumor Size, 1999-2007. J Adolesc Young Adult Oncol. 2011;1(2):95-102. 204. Holt EH. Care of the pregnant thyroid cancer patient. Curr Opin Oncol. 2010;22(1):1-5. 205. Hong JY, Han K, Jung JH, Kim JS. Association of Exposure to Diagnostic Low-Dose Ionizing Radiation With Risk of Cancer Among Youths in South Korea. JAMA Netw Open. 2019;2(9):e1910584. 206. Hori M, Matsuda T, Shibata A, et al. Cancer incidence and incidence rates in Japan in 2009: a study of 32 population-based cancer registries for the Monitoring of Cancer Incidence in Japan (MCIJ) project. Jpn J Clin Oncol. 2015;45(9):884-891. 207. Horn-Ross PL, Canchola AJ, Ma H, Reynolds P, Bernstein L. Hormonal factors and the risk of papillary thyroid cancer in the California teachers study cohort. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2011;20(8):1751-1759. 208. Horn-Ross PL, Lichtensztajn DY, Clarke CA, et al. Continued rapid increase in thyroid cancer incidence in california: trends by
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 336 patient, tumor, and neighborhood characteristics. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2014;23(6):1067-79. 209. How J, Tabah R. Explaining the increasing incidence of differentiated thyroid cancer. CMAJ. 2007;177(11):1383-4. 210. Howlader N, Noone AM, Krapcho M, Miller D, Brest A, Yu M, Ruhl J, Tatalovich Z, Mariotto A, Lewis DR, Chen HS, Feuer EJ, Cronin KA (eds). SEER Cancer Statistics Review, 1975-2018, National Cancer Institute. Bethesda, MD, https://seer.cancer.gov/csr/1975_2018/, based on November 2020 SEER data submission, posted to the SEER web site, April 2021. 211. Hundahl SA, Cady B, Cunningham MP, et al. Initial results from a prospective cohort studyof 5583 cases of thyroid carcinoma treated in the united states during 1996. U.S. and German Thyroid Cancer Study Group. An American College of Surgeons Commission on Cancer Patient Care Evaluation study. Cancer. 2000;89(1):202-17. 212. Hundahl SA, Fleming ID, Fremgen AM, Menck HR. A National Cancer Data Base report on 53,856 cases of thyroid carcinoma treated in the U.S., 1985-1995 [see commetns]. Cancer. 1998;83(12):2638-2648. 213. Husson O, Haak HR, van Steenbergen LN, et al. Rising incidence, no change in survival and decreasing mortality from thyroid cancer in The Netherlands since 1989. Endocr Relat Cancer. 2013;20(2):263-71. 214. Ibrahimpasic T, Ghossein R, Carlson DL, et al. Outcomes in patients with poorly differentiated thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(4):1245-52. 215. Ibrahimpasic T, Ghossein R, Shah JP, Ganly I. Poorly Differentiated Carcinoma of the Thyroid Gland: Current Status and Future Prospects. Thyroid. 2019;29(3):311-321.
Bibliografía 337 216. Ibrahimpasic T, Ghossein R, Shah JP, Ganly I. Poorly Differentiated Carcinoma of the Thyroid Gland: Current Status and Future Prospects. Thyroid. 2019;29(3):311-321. 217. Ibrahimpasic T, Xu B, Landa I, et al. Genomic Alterations in Fatal Forms of Non-Anaplastic Thyroid Cancer: Identification of MED12 and RBM10 as Novel Thyroid Cancer Genes Associated with Tumor Virulence. Clin Cancer Res. 2017;23(19):5970-5980. 218. International Agency for research of Cancer (IARC): GLOBOCAN. 2018. Disponible en http://www.globocan.iarc.fr. 219. Irala Estévez J. Epidemiología aplicada. 2008 ISBN 13: 9788434437258 220. Ito Y, Hirokawa M, Fujishima M, et al. Prognostic significance of vascular invasion and cell-proliferation activity in widely invasive follicular carcinoma of the thyroid. Endocr J. 2021;68(8):881- 888. 221. Ito Y, Hirokawa M, Masuoka H, et al. Distant metastasis at diagnosis and large tumor size are significant prognostic factors of widely invasive follicular thyroid carcinoma. Endocr J. 2013;60(6):829-33. 222. Ivanova R, Soares P, Castro P, Sobrinho-Simões M. Diffuse (or multinodular) follicular variant of papillary thyroid carcinoma: a clinicopathologic and immunohistochemical analysis of ten cases of an aggressive form of differentiated thyroid carcinoma. Virchows Arch. 2002;440(4):418-24. 223. Janovitz T, Williamson DFK, Wong KS, Dong F, Barletta JA. Genomic profile of columnar cell variant of papillary thyroid carcinoma. Histopathology. 2021;79(4):491-498. 224. Jemal A, Center MM, DeSantis C, Ward EM. Global patterns of cancer incidence and mortality rates and trends. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2010;19(8):1893-907. 225. Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer statistics, 2008. CA Cancer J Clin. 2008;58(2):71-96.
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 338 226. Jemal A, Siegel R, Ward E, Hao Y, Xu J, Thun MJ. Cancer statistics, 2009. CA Cancer J Clin. 2009;59(4):225-49. 227. Jemal A, Simard EP, Dorell C, et al. Annual Report to the Nation on the Status of Cancer, 1975-2009, featuring the burden and trends in human papillomavirus(HPV)-associated cancers and HPV vaccination coverage levels. J Natl Cancer Inst. 2013;105(3):175-201. 228. Jensen H, Tørring ML, Olesen F, Overgaard J, Vedsted P. Cancer suspicion in general practice, urgent referral and time to diagnosis: a population-based GP survey and registry study. BMC Cancer. 2014;14:636. 229. Jillard CL, Youngwirth L, Scheri RP, Roman S, Sosa JA. Radioactive Iodine Treatment Is Associated with Improved Survival for Patients with Hürthle Cell Carcinoma. Thyroid. 2016;26(7):959-64. 230. Jin S, Sugitani I. Narrative review of management of thyroid surgery complications. Gland Surg. 2021;10(3):1135-1146. 231. Johnson PI, Stapleton HM, Mukherjee B, Hauser R, Meeker JD. Associations between brominated flame retardants in house dust and hormone levels in men. Sci Total Environ. 2013;445- 446:177-184. 232. Joseph KR, Edirimanne S, Eslick GD. The association between breast cancer and thyroid cancer: a meta-analysis. Breast Cancer Res Treat. 2015;152(1):173-181. 233. Juhlin CC, Stenman A, Zedenius J. Macrofollicular variant follicular thyroid tumors are DICER1 mutated and exhibit distinct histological features. Histopathology. 2021;79(4):661-666. 234. Jung CK, Little MP, Lubin JH, et al. The increase in thyroid cancer incidence during the last four decades is accompanied by a high frequency of BRAF mutations and a sharp increase in RAS mutations. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(2):E276-E285. 235. Jung CK, Little MP, Lubin JH, et al. The increase in thyroid cancer incidence during the last four decades is accompanied by a
Bibliografía 339 high frequency of BRAF mutations and a sharp increase in RAS mutations. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(2):E276-E285. 236. Jung KW, Won YJ, Kong HJ, et al. Cancer statistics in Korea: incidence, mortality, survival, and prevalence in 2012. Cancer Res Treat. 2015;47(2):127-141. 237. Kahn C, Simonella L, Sywak M, Boyages S, Ung O, O'Connell D. Pathways to the diagnosis of thyroid cancer in New South Wales: a population-based cross-sectional study. Cancer Causes Control. 2012;23(1):35-44. 238. Kakudo K, Kameyama K, Hirokawa M, Katoh R, Nakamura H. Subclassification of follicular neoplasms recommended by the Japan thyroid association reporting system of thyroid cytology. Int J Endocrinol. 2015;2015:938305. 239. Kalk WJ, Sitas F, Patterson AC. Thyroid cancer in South Africa-- an indicator of regional iodine deficiency. S Afr Med J. 1997;87(6):735-738. 240. Karzai S, Zhang Z, Sutton W, et al. Ambient particulate matter air pollution is associated with increased risk of papillary thyroid cancer. Surgery. 2021:S0039-6060(21)00415-3. 241. Kebebew E, Greenspan FS, Clark OH, Woeber KA, McMillan A. Anaplastic thyroid carcinoma. Treatment outcome and prognostic factors. Cancer. 2005;103(7):1330-5. 242. Kebebew E, Ituarte PH, Siperstein AE, Duh QY, Clark OH. Medullary thyroid carcinoma: clinical characteristics, treatment, prognostic factors, and a comparison of staging systems. Cancer. 2000;88(5):1139-48. 243. Kent WD, Hall SF, Isotalo PA, Houlden RL, George RL, Groome PA. Increased incidence of differentiated thyroid carcinoma and detection of subclinical disease. CMAJ. 2007;177(11):1357-61. 244. Kilfoy BA, Devesa SS, Ward MH, et al. Gender is an age-specific effect modifier for papillary cancers of the thyroid gland. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009;18(4):1092-1100.
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 340 245. Kim J, Gosnell JE, Roman SA. Geographic influences in the global rise of thyroid cancer. Nat Rev Endocrinol. 2020;16(1):17- 29. 246. Kim M, Kim BH. Current Guidelines for Management of Medullary Thyroid Carcinoma. Endocrinol Metab (Seoul). 2021;36(3):514-524. doi:10.3803/EnM.2021.1082 247. Kim S, Park E, Song SH, et al. Toluene concentrations in the blood and risk of thyroid cancer among residents living near national industrial complexes in South Korea: A population-based cohort study. Environ Int. 2021;146:106304. 248. Kitahara CM, McCullough ML, Franceschi S, et al. Anthropometric Factors and Thyroid Cancer Risk by Histological Subtype: Pooled Analysis of 22 Prospective Studies. Thyroid. 2016;26(2):306-318. 249. Kitahara CM, Sosa JA. The changing incidence of thyroid cancer. Nat Rev Endocrinol. 2016;12(11): 646-653. 250. Kong N, Xu Q, Zhang Z, Cui A, Tan S, Bai N. Age Influences the Prognosis of Anaplastic Thyroid Cancer Patients. Front Endocrinol (Lausanne). 2021;12:704596. 251. Koperek O, Scheuba C, Cherenko M, et al. Desmoplasia in medullary thyroid carcinoma: a reliable indicator of metastatic potential. Histopathology. 2008;52(5):623-30. 252. Kouvaraki MA, Shapiro SE, Perrier ND, et al. RET protooncogene: a review and update of genotype-phenotype correlations in hereditary medullary thyroid cancer and associated endocrine tumors. Thyroid. 2005;15(6):531-544. 253. Kovcs GL, Gonda G, Vadsz G, et al. Epidemiology of thyroid microcarcinoma found in autopsy series conducted in areas of different iodine intake. Thyroid. 2005;15(2):152-7. 254. Krajewska J, Chmielik E, Jarząb B. Dynamic risk stratification in the follow-up of thyroid cancer: what is still to be discovered in 2017? Endocr Relat Cancer. 2017;24(11):R387-R402.
Bibliografía 341 255. Kumar A, Klinge CM, Goldstein RE. Estradiol-induced proliferation of papillary and follicular thyroid cancer cells is mediated by estrogen receptors alpha and beta. Int J Oncol. 2010;36(5):1067-1080. 256. Kung TM, Ng WL, Gibson JB. Volcanoes and carcinoma of the thyroid: a possible association. Arch Environ Health. 1981;36(5):265-267. 257. Kure S, Ohashi R. Thyroid Hürthle Cell Carcinoma: Clinical, Pathological, and Molecular Features. Cancers (Basel). 2020;13(1):26. 258. Kweon SS, Shin MH, Chung IJ, Kim YJ, Choi JS. Thyroid cancer is the most common cancer in women, based on the data from population-based cancer registries, South Korea. Jpn J Clin Oncol. 2013;43(10):1039-46. 259. Kwon H, Moon BI. Prognosis of papillary thyroid cancer in patients with Graves' disease: a propensity score-matched analysis. World J Surg Oncol. 2020;18(1):266. 260. La Vecchia C, Malvezzi M, Bosetti C, et al. Thyroid cancer mortality and incidence: a global overview. Int J Cancer. 2015;136(9):2187-95. 261. Lam AK, Lo CY, Lam KS. Papillary carcinoma of thyroid: A 30- yr clinicopathological review of the histological variants. Endocr Pathol. 2005;16(4):323-30. 262. Lam AK, Lo CY. Diffuse sclerosing variant of papillary carcinoma of the thyroid: a 35-year comparative study at a single institution. Ann Surg Oncol. 2006;13(2):176-181. 263. Lam KY, Lo CY, Chan KW, Wan KY. Insular and anaplastic carcinoma of the thyroid: a 45-year comparative study at a single institution and a review of the significance of p53 and p21. Ann Surg. 2000;231(3):329-338. 264. Landa I, Ibrahimpasic T, Boucai L, et al. Genomic and transcriptomic hallmarks of poorly differentiated and anaplastic thyroid cancers. J Clin Invest. 2016;126(3):1052-1066.
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 342 265. Langhans T 1907 U ber die epithelialen Formen der malignen Struma. Virchows Arch 189:69–188. 266. Laurberg P, Jørgensen T, Perrild H, et al. The Danish investigation on iodine intake and thyroid disease, DanThyr: status and perspectives. Eur J Endocrinol. 2006;155(2):219-28. 267. Laure Giraudet A, Al Ghulzan A, Aupérin A, et al. Progression of medullary thyroid carcinoma: assessment with calcitonin and carcinoembryonic antigen doubling times. Eur J Endocrinol 2008; 158:239. 268. LeClair K, Bell KJL, Furuya-Kanamori L, Doi SA, Francis DO, Davies L. Evaluation of Gender Inequity in Thyroid Cancer Diagnosis: Differences by Sex in US Thyroid Cancer Incidence Compared With a Meta-analysis of Subclinical Thyroid Cancer Rates at Autopsy. JAMA Intern Med. 2021;181(10):1351-1358. 269. Lee DY, Won JK, Lee SH, et al. Changes of Clinicopathologic Characteristics and Survival Outcomes of Anaplastic and Poorly Differentiated Thyroid Carcinoma. Thyroid. 2016;26(3):404-13. 270. Lee TJ, Kim S, Cho HJ, Lee JH. The incidence of thyroid cancer is affected by the characteristics of a healthcare system. J Korean Med Sci. 2012;27(12):1491-8. 271. Leenhardt L, Bernier MO, Boin-Pineau MH, et al. Advances in diagnostic practices affect thyroid cancer incidence in France. Eur J Endocrinol. 2004;150(2):133-9. (a) 272. Leenhardt L, Grosclaude P, Chérié-Challine L, Committee TC. Increased incidence of thyroid carcinoma in france: a true epidemic or thyroid nodule management effects? Report from the French Thyroid Cancer Committee. Thyroid. 2004;14(12):1056- 60. (b) 273. Leux C, Colonna M, Guizard AV, et al. Disparités géographiques d'évolution d'incidence des cancers de la thyroïde par taille entre 1983 et 2000 en France [Time trends in the geographic variation of thyroid cancer incidence by tumor size from 1983 to 2000 in France]. Rev Epidemiol Sante Publique. 2009;57(6):403-410.
Bibliografía 343 274. Li M, Dal Maso L, Vaccarella S. Global trends in thyroid cancer incidence and the impact of overdiagnosis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(6):468-470. 275. Li N, Du XL, Reitzel LR, Xu L, Sturgis EM. Impact of enhanced detection on the increase in thyroid cancer incidence in the United States: review of incidence trends by socioeconomic status within the surveillance, epidemiology, and end results registry, 1980- 2008. Thyroid.2013;23(1):103- 10. 276. Li SY, Ding YQ, Si YL, Ye MJ, Xu CM, Qi XP. 5P Strategies for Management of Multiple Endocrine Neoplasia Type 2: A Paradigm of Precision Medicine. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:543246. 277. Li W, Xiao H, Xu X, Zhang Y. The Impact of Radiotherapy on the Incidence of Secondary Malignancies: A Pan-Cancer Study in the US SEER Cancer Registries. Curr Oncol. 2021;28(1):301- 316. 278. Lim DJ, Baek KH, Lee YS, et al. Clinical, histopathological, and molecular characteristics of papillary thyroid microcarcinoma. Thyroid. 2007;17(9):883-888. 279. Lim H, Devesa SS, Sosa JA, Check D, Kitahara CM. Trends in Thyroid Cancer Incidence and Mortality in the United States, 1974-2013. JAMA. 2017;317(13):1338-48. 280. Limaiem F, Kashyap S, Naing PT, Giwa AO. Anaplastic Thyroid Cancer. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; July 20, 2021. 281. Lin JS, Bowles EJA, Williams SB, et al. Screening for thyroid cancer: updated evidence report and systematic review for the US preventive services task force. JAMA 2017;317:1888–903. 282. Lindsay S. Carcinoma of the thyroid gland: A Clinical and Pathologic Study of 293 Patients at the University of California Hospital. Springfiel, IL: Charles C. Thomas; 1960.
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 350 be individualised based on degree of capsular and vascular invasion. Eur J Surg Oncol. 2011;37(2):181-5. 340. Oczko-Wojciechowska M, Czarniecka A, Gawlik T, Jarzab B, Krajewska J. Current status of the prognostic molecular markers in medullary thyroid carcinoma. Endocr Connect. 2020;9(12):R251-R263. 341. Olaleye O, Ekrikpo U, Moorthy R, et al. Increasing incidence of differentiated thyroid cancer in South East England: 1987-2006. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2011;268(6):899-906. 342. Olmos R, Muñoz F, Donoso F, et al. Warthin-like and classic papillary thyroid cancer have similar clinical presentation and prognosis. Arch Endocrinol Metab. 2021;64(5):542-547. 343. Olson E, Wintheiser G, Wolfe KM, Droessler J, Silberstein PT. Epidemiology of Thyroid Cancer: A Review of the National Cancer Database, 2000-2013. Cureus. 2019;11(2):e4127. 344. Pacini F, Castagna MG, Brilli L, et al. Thyroid cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and followup. Ann. Oncol. 2012;23 Suppl 7:vii110-9. 345. Pacini F, Molinaro E, Castagna MG, et al. Recombinant human thyrotropin-stimulated serum thyroglobulin combined with neck ultrasonography has the highest sensitivity in monitoring differentiated thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(8):3668- 346. Pacini F, Schlumberger M, Dralle H, et al. European consensus for the management of patients with differentiated thyroid carcinoma of the follicular epithelium. Eur J Endocrinol. 2006;154(6):787-803. 347. Pacini F, Schlumberger M, Harmer C, et al. Post-surgical use of radioiodine (131I) in patients with papillary and follicular thyroid cancer and the issue of remnant ablation: a consensus report. Eur J Endocrinol. 2005;153(5):651-9. 348. Paja M, Zafón C, Iglesias C, et al. Rate of non-invasive follicular thyroid neoplasms with papillary-like nuclear features depends on
Bibliografía 351 pathologist's criteria: a multicentre retrospective Southern European study with prolonged follow-up. Endocrine. 2021;73(1):131-140. 349. Paksoy N, Montaville B, McCarthy SW. Cancer occurrence in Vanuatu in the South Pacific, 1980-86. Asia Pac J Public Health. 1989;3(3):231-236. 350. Panato C, Serraino D, De Santis E, et al. Thyroid cancer in Friuli Venezia Giulia, northeastern Italy: incidence, overdiagnosis, and impact of type of surgery on survival. Tumori. 2019;105(4):296- 303. 351. Pandeya N, McLeod DS, Balasubramaniam K, et al. Increasing thyroid cancer incidence in Queensland, Australia 1982-2008 - true increase or overdiagnosis? Clin Endocrinol (Oxf). 2016 Feb;84(2):257-264. 352. Papi G, Fadda G, Corsello SM, et al. Metastases to the thyroid gland: prevalence, clinicopathological aspects and prognosis: a 10-year experience. Clin Endocrinol (Oxf). 2007;66(4):565-71. 353. Papotti M, Botto Micca F, Favero A, Palestini N, Bussolati G. Poorly differentiated thyroid carcinomas with primordial cell component. A group of aggressive lesions sharing insular, trabecular, and solid patterns. Am J Surg Pathol. 1993;17(3):291- 301. 354. Park J, Jung HA, Shim JH, et al. Multimodal treatments and outcomes for anaplastic thyroid cancer before and after tyrosine kinase inhibitor therapy: a real-world experience. Eur J Endocrinol. 2021;184(6):837-845. 355. Park S, Oh CM, Cho H, et al. Association between screening and the thyroid cancer "epidemic" in South Korea: evidence from a nationwide study. BMJ 2016;355:i5745. 356. Pathak KA, Leslie WD, Klonisch TC, Nason RW. The changing face of thyroid cancer in a population-based cohort. Cancer Med. 2013;2(4):537-44. 202.
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 352 357. Peiling Yang S, Ngeow J. Familial non-medullary thyroid cancer: unraveling the genetic maze. Endocr Relat Cancer. 2016;23(12):R577-R595. 358. Pelikan S, Moskowitz M. Effects of lead time, length bias, and false-negative assurance on screening for breast cancer. Cancer. 1993; 71(6):1998–2005. 359. Pelizzo MR, Merante Boschin I, Toniato A, et al. Il microcarcinoma papillare della tiroide: nostra esperienza e letteratura a confronto [Papillary thyroid microcarcinoma. Longterm outcome in 587 cases compared with published data]. Minerva Chir. 2007;62(5):315-325. 360. Pelizzo MR, Piotto A, Rubello D, Casara D, Fassina A, Busnardo B. High prevalence of occult papillary thyroid carcinoma in a surgical series for benign thyroid disease. Tumori. 1990;76(3):255-257. 361. Pellegriti G, De Vathaire F, Scollo C, et al. Papillary thyroid cancer incidence in the volcanic area of Sicily. J Natl Cancer Inst. 2009;101(22):1575-1583. 362. Pellegriti G, Frasca F, Regalbuto C, Squatrito S, Vigneri R. Worldwide increasing incidence of thyroid cancer [published online May 7, 2013]. J Cancer Epidemiol. 2013;2013:965212. 363. Piana S, Ragazzi M, Tallini G, et al. Papillary thyroid microcarcinoma with fatal outcome: evidence of tumor progression in lymph node metastases: report of 3 cases, with morphological and molecular analysis. Hum Pathol. 2013;44(4):556-65. 364. Pisanu A, Piu S, Cois A, Uccheddu A. Coexisting Hashimoto's thyroiditis with differentiated thyroid cancer and benign thyroid diseases: indications for thyroidectomy. Chir Ital. 2003;55(3):365-372. 365. Pitoia F, Bueno F, Urciuoli C, Abelleira E, Cross G, Tuttle RM. Outcomes of patients with differentiated thyroid cancer riskstratified according to the American thyroid association and Latin
Bibliografía 353 American thyroid society risk of recurrence classification systems. Thyroid. 2013;23(11):1401-7. 366. Pitoia F, Ward L, Wohllk N, et al. Recommendations of the Latin American Thyroid Society on diagnosis and management of differentiated thyroid cancer. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2009;53(7):884-7. 367. Podda MG, Terenziani M, Gandola L, et al. Thyroid carcinoma after treatment for malignancies in childhood and adolescence: from diagnosis through follow-up. Med Oncol. 2014;31(8):121. 368. Prpi M, Franceschi M, Romi M, Juki T, Kusi Z. THYROGLOBULIN AS A TUMOR MARKER IN DIFFERENTIATED THYROID CANCER - CLINICAL CONSIDERATIONS. Acta Clin Croat. 2018;57(3):518-527. 369. Pusztaszeri M, Wang H, Cibas ES, et al. Fine-needle aspiration biopsy of secondary neoplasms of the thyroid gland: a multiinstitutional study of 62 cases. Cancer Cytopathol. 2015;123(1):19-29. 370. Rahib L, Smith BD, Aizenberg R, Rosenzweig AB, Fleshman JM, Matrisian LM. Projecting cancer incidence and deaths to 2030: the unexpected burden of thyroid, liver, and pancreas cancers in the United States [published correction appears in Cancer Res. 2014 Jul 15;74(14):4006]. Cancer Res. 2014;74(11):2913-2921. 371. Raue F, Frank-Raue K. Epidemiology and Clinical Presentation of Medullary Thyroid Carcinoma. Recent Results Cancer Res. 2015;204:61-90. 372. Refetoff S, Harrison J, Karanfilski BT, Kaplan EL, De Groot LJ, Bekerman C. Continuing occurrence of thyroid carcinoma after irradiation to the neck in infancy and childhood. N Engl J Med. 1975;292(4):171-175. 373. Regional Committee for Africa. Iodine deficiency disorders in the WHO African region: situation analysis and way forward. https://apps.who.int/iris/ handle/10665/19986 (2008)
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 354 374. Rego Iraeta A, Tome Martinez-Rituerto M, Fernandez Mariño A, et al. Estado de la nutrición del yodo en la población gallega adulta. Sociedad Gallega de Endocrinología y Nutrición. Endocrinología 2005. 52:43 375. Rego-Iraeta A, Pérez-Fdez R, Cadarso-Suárez C, et al. Iodine nutrition in the adult population of Galicia (Spain). Thyroid. 2007;17(2):161-7. 376. Rego-Iraeta A, Pérez-Méndez LF, Mantinan B, Garcia-Mayor RV. Time trends for thyroid cancer in northwestern Spain: true rise in the incidence of micro and larger forms of papillary thyroid carcinoma. Thyroid. 2009;19(4):333-40. 377. Reinke R, Mathiesen JS, Larsen SR et al; A study from The Danish Thyroid Cancer Group – DATHYRCA (part of the DAHANCA organization). Incidental and Non-incidental Papillary Thyroid Microcarcinoma in Denmark 1996-2015: A national study on incidence, outcome and thoughts on active surveillance. Cancer Epidemiol. 2019;60:46-50. 378. Reitzel LR, Nguyen N, Li N, Xu L, Regan SD, Sturgis EM. Trends in thyroid cancer incidence in Texas from 1995 to 2008 by socioeconomic status and race/ethnicity. Thyroid. 2014;24(3):556-567. 379. Reynolds RM, Weir J, Stockton DL, et al. Changing trends in incidence and mortality of thyroid cancer in Scotland. Clin Endocrinol (Oxf) 2005; 62: 156–62. 380. Ries LAG, Young JL, Keel GE, Eisner MP, Lin YD, Horner M-J (editors). SEER Survival Monograph: Cancer Survival Among Adults: U.S. SEER Program, 1988-2001, Patient and Tumor Characteristics. National Cancer Institute, SEER Program, NIH Pub. No. 07-6215, Bethesda, MD, 2007. 381. Rinaldi S, Lise M, Clavel-Chapelon F, et al. Body size and risk of differentiated thyroid carcinomas: findings from the EPIC study. Int J Cancer. 2012;131(6):E1004-E1014.
Bibliografía 355 382. Ríos A, Rodríguez JM, Acosta JM, et al. Prognostic value of histological and immunohistochemical characteristics for predicting the recurrence of medullary thyroid carcinoma. Ann Surg Oncol. 2010;17(9):2444-51. 383. Ríos A, Rodríguez JM, Parrilla P. Treatment of thyroid follicular carcinoma. Cir Esp 2015; 93: 611–8. 384. Rivera M, Ghossein RA, Schoder H, Gomez D, Larson SM, Tuttle RM. Histopathologic characterization of radioactive iodine-refractory fluorodeoxyglucose-positron emission tomography-positive thyroid carcinoma. Cancer. 2008;113(1):48- 56. 385. Rivera M, Ricarte-Filho J, Patel S, et al. Encapsulated thyroid tumors of follicular cell origin with high grade features (high mitotic rate/tumor necrosis): a clinicopathologic and molecular study. Hum Pathol. 2010;41(2):172-80. 386. Rivera M, Tuttle RM, Patel S, Shaha A, Shah JP, Ghossein RA. Encapsulated papillary thyroid carcinoma: a clinico-pathologic study of 106 cases with emphasis on its morphologic subtypes (histologic growth pattern). Thyroid. 2009;19(2):119-27. 387. Roche LM, Niu X, Pawlish KS, Henry KA. Thyroid cancer incidence in New Jersey: time trend, birth cohort and socioeconomic status analysis (1979-2006). J Environ Public Health. 2011;2011:850105. 388. Rodríguez I, Luna R, Ríos M, Fluiters E, Páramo C, García- Mayor RV. Déficit de yodo en gestantes y mujeres en edad fértil pertenecientes a un área con consumo normal de yodo [Iodine deficiency in pregnant and fertile women in an area of normal iodine intake]. Med Clin (Barc). 2002;118(6):217-218. 389. Rogounovitch TI, Mankovskaya SV, Fridman MV, et al. Major Oncogenic Drivers and Their Clinicopathological Correlations in Sporadic Childhood Papillary Thyroid Carcinoma in Belarus. Cancers (Basel). 2021;13(13):3374.
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 356 390. Rojo Álvaro J, Bermejo Fraile B, Menéndez Torre E, Ardanaz E, Guevara M, Anda Apiñániz E. Increased incidence of thyroid cancer in Navarra (Spain). Evolution and clinical characteristics, 1986-2010. Endocrinol Diabetes Nutr. 2017;64(6):303-309. 391. Roman BR, Morris LG, Davies L. The thyroid cancer epidemic, 2017 perspective. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2017;24(5):332-336. 392. Romei C, Fugazzo laL, Puxeddu E, et al. Modifications in the papillary thyroid cancer gene profile over the last 15 years. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(9):E1758-E1765. 393. Ron E. Cancer risks from medical radiation. Health Phys. 2003;85(1):47- 59. 394. Rosai J, LiVolsi VA, Sobrinho-Simoes M, Williams ED. Renaming papillary microcarcinoma of the thyroid gland: the Porto proposal. Int J Surg Pathol. 2003;11(4):249-51. 395. Rosario PW, Côrtes MCS, Franco Mourão G. Follow-up of patients with thyroid cancer and antithyroglobulin antibodies: a review for clinicians. Endocr Relat Cancer. 2021;28(4):R111- R119. 396. Rossi L, Materazzi G, Bakkar S, Miccoli P. Recent Trends in Surgical Approach to Thyroid Cancer. Front Endocrinol (Lausanne). 2021;12:699805. 397. Rothman KJ, Greenland S, Lash TL, editors (2008). Modern Epidemiology, 3rd Edition, Lippincott Williams & Wilkins. ISBN 978-0-7817-5564-1 398. Roti E, degli Uberti EC, Bondanelli M, Braverman LE. Thyroid papillary microcarcinoma: a descriptive and meta-analysis study. Eur J Endocrinol. 2008;159(6):659-73. 399. Rowland KJ, Moley JF. Hereditary thyroid cancer syndromes and genetic testing. J Surg Oncol. 2015;111(1):51-60. 400. Rubino C, Cailleux AF, Abbas M, et al. Characteristics of follicular cell-derived thyroid carcinomas occurring after external
Bibliografía 357 radiation exposure: results of a case control study nested in a cohort. Thyroid. 2002;12(4):299-304. 401. Russ G, Bonnema SJ, Erdogan MF, Durante C, Ngu R, Leenhardt L. European Thyroid Association Guidelines for Ultrasound Malignancy Risk Stratification of Thyroid Nodules in Adults: The EU-TIRADS. Eur Thyroid J. 2017;6(5):225-237. 402. Rybakov SJ, Komissarenko IV, Tronko ND, et al. Thyroid cancer in children of Ukraine after the Chernobyl accident. World J Surg. 2000;24(11):1446-9. 403. Sadkowsky, K. Epidemiology research using the national cancer statistics clearing house and the national death index databases. Australas. Epidemiol. 2001;8:29. 404. Sakamoto A, Kasai N, Sugano H. Poorly differentiated carcinoma of the thyroid. A clinicopathologic entity for a high-risk group of papillary and follicular carcinomas. Cancer. 1983;52(10):1849- 55. 405. Sakoda LC, Horn-Ross PL. Reproductive and menstrual history and papillary thyroid cancer risk: the San Francisco Bay Area thyroid cancer study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002;11: 51-57. 406. Sakorafas GH, Stafyla V, Kolettis T, Tolumis G, Kassaras G, Peros G. Microscopic papillary thyroid cancer as an incidental finding in patients treated surgically for presumably benign thyroid disease. J Postgrad Med. 2007;53(1):23-26. 407. Salamanca-Fernández E, Rodriguez-Barranco M, Chang-Chan YL, et al. Thyroid Cancer Epidemiology in South Spain: a population-based time trend study. Endocrine. 2018;62(2):423- 431. 408. Samaan NA, Schultz PN, Ordonez NG, Hickey RC, Johnston DA. A comparison of thyroid carcinoma in those who have and have not had head and neck irradiation in childhood. J Clin Endocrinol Metab. 1987;64(2):219-23.
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 358 409. Sanabria A, Kowalski LP, Shah JP, et al. Growing incidence of thyroid carcinoma in recent years: Factors underlying overdiagnosis. Head Neck. 2018;40(4):855-866. 410. Schlumberger M, Tahara M, Wirth LJ, et al. Lenvatinib versus placebo in radioiodine-refractory thyroid cancer. New Engl J Med 372:621–630. 411. Schlumberger M, Tahara M, Wirth LJ. Lenvatinib in radioiodinerefractory thyroid cancer. N Engl J Med. 2015;372(19):1868. 412. Schmid D, Ricci C, Behrens G, Leitzmann MF. Adiposity and risk of thyroid cancer: a systematic review and metaanalysis. Obes Rev. 2015;16(12):1042-1054. 413. Schneider AB, Sarne DH. Long-term risks for thyroid cancer and other neoplasms after exposure to radiation. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2005;1(2):82-91 414. Schonfeld SJ, Lee C, Berrington de González A. Medical exposure to radiation and thyroid cancer. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2011;23(4):244-250. 415. Schröder S, Böcker W, Dralle H, Kortmann KB, Stern C. The encapsulated papillary carcinoma of the thyroid. A morphologic subtype of the papillary thyroid carcinoma. Cancer. 1984;54(1):90-3. 416. Scollo C, Baudin E, Travagli JP, et al. Rationale for central and bilateral lymph node dissection in sporadic and hereditary medullary thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(5):2070-5. 417. Scopsi L, Sampietro G, Boracchi P, et al. Multivariate analysis of prognostic factors in sporadic medullary carcinoma of the thyroid. A retrospective study of 109 consecutive patients. Cancer. 1996;78(10):2173-83. 418. Seib CD, Sosa JA. Evolving Understanding of the Epidemiology of Thyroid Cancer. Endocrinol Metab Clin North Am. 2019;48(1):23-35.
Bibliografía 359 419. Selek A, Cetinarslan B, Tarkun I, Canturk Z, Ustuner B, Akyay Z. Thyroid autoimmunity: is really associated with papillary thyroid carcinoma?. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2017;274(3):1677-1681 420. Shah JP. Thyroid carcinoma: epidemiology, histology, and diagnosis. Clin Adv Hematol Oncol. 2015;13(4 Suppl 4):3-6. 421. Shaha AR, Shah JP, Loree TR. Risk group stratification and prognostic factors in papillary carcinoma of thyroid. Ann Surg Oncol. 1996;3(6):534-8. 422. Shaha AR. Recurrent differentiated thyroid cancer. Endocr Pract 2012; 18: 600–3. 423. Shen CT, Zhang XY, Qiu ZL, et al. Thyroid autoimmune antibodies in patients with papillary thyroid carcinoma: a doubleedged sword?. Endocrine. 2017;58(1):176-183. 424. Sherman SI, Brierley JD, Sperling M, et al. Prospective multicenter study of thyroiscarcinoma treatment: initial analysis of staging and outcome. National Thyroid Cancer Treatment Cooperative Study Registry Group. Cancer. 1998;83(5):1012-21. 425. Shin HR, Won YJ, Jung KW, et al. Nationwide cancer incidence in Korea, 1999~2001; first result using the national cancer incidence database. Cancer Res Treat. 2005;37(6):325-331. 426. Shore RE. Issues and epidemiological evidence regarding radiation-induced thyroid cancer. Radiat Res. 1992;131(1):98- 111. 427. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2019. CA Cancer J Clin. 2019;69(1):7-34. 428. Sim JH, Cho HS, Kim YD, et al. The Association between Herpes Zoster and Increased Cancer Risk: A Nationwide Population-Based Matched Control Study. Curr Oncol. 2021;28(4):2720-2730. 429. Slagle, M. Greater exposure to flame retardants might be associated with thyroid cancer — DCRI. Available at:
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 366 483. Volante M, Lam AK, Papotti M, Tallini G. Molecular Pathology of Poorly Differentiated and Anaplastic Thyroid Cancer: What Do Pathologists Need to Know?. Endocr Pathol. 2021;32(1):63- 76. 484. Volante M, Lam AK, Papotti M, Tallini G. Molecular Pathology of Poorly Differentiated and Anaplastic Thyroid Cancer: What Do Pathologists Need to Know?. Endocr Pathol. 2021;32(1):63- 76. 485. Volante M, Landolfi S, Chiusa L, et al. Poorly differentiated carcinomas of the thyroid with trabecular, insular, and solid patterns: a clinicopathologic study of 183 patients. Cancer. 2004;100(5):950-7. 486. Voutilainen PE, Siironen P, Franssila KO, Sivula A, Haapiainen RK, Haglund CH. AMES, MACIS and TNM prognostic classifications in papillary thyroid carcinoma. Anticancer Res. 2003;23(5b):4283-8. 487. Vuemilo L, Znaor T, Kuli T, ekerija M, Znaor A. Thyroid cancer incidence and mortality trends in Croatia 1988-2010. Acta Clin Croat. 2015;54(1):30-7. 488. Vuong HG, Kondo T, Oishi N, et al. Genetic alterations of differentiated thyroid carcinoma in iodine-rich and iodinedeficient countries. Cancer Med. 2016;5(8):1883-9. 489. Vural Ç, Kiraz U, Turan G, Özkara SK, Sözen M, Çetinarslan B. Solid variant of papillary thyroid carcinoma: An analysis of 28 cases with current literature. Ann Diagn Pathol. 2021;52:151737. 490. Wada N, Duh QY, Sugino K, et al. Lymph node metastasis from 259 papillary thyroid microcarcinomas: frequency, pattern of occurrence and recurrence, and optimal strategy for neck dissection. Ann Surg. 2003;237(3):399-407. 491. Wang J, Yu F, Shang Y, Ping Z, Liu L. Thyroid cancer: incidence and mortality trends in China, 2005-2015. Endocrine. 2020;68(1):163-173.
Bibliografía 367 492. Wang S, Xiong Y, Zhao Q, Song H, Yi P, Liu C. Columnar cell papillary thyroid carcinoma prognosis: findings from the SEER database using propensity score matching analysis. Am J Transl Res. 2019;11(9):6262-6270. 493. Wang T, Jiang M, Ren Y, et al. Health-Related Quality of Life of Community Thyroid Cancer Survivors in Hangzhou, China. Thyroid. 2018;28(8):1013-1023. 494. Wang Y, Hunt K, Nazareth I, Freemantle N, Petersen I. Do men consult less than women? An analysis of routinely collected UK general practice data. BMJ Open. 2013;3(8):e003320. 495. Wang YQ, Li HZ, Gong WW, et al. Cancer incidence and mortality in Zhejiang Province, Southeast China, 2016: a population-based study. Chin Med J (Engl). 2021;134(16):1959- 1966. 496. Weiss LM, Weinberg DS, Warhol MJ. Medullary carcinoma arising in a thyroid with Hashimoto's disease. Am J Clin Pathol. 1983;80(4):534-8. 497. Welch HG, Black WC. Overdiagnosis in cancer. J Natl Cancer Inst 2010;102:605–13. 498. Wells SA Jr, Asa SL, Dralle H, et al. Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma. Thyroid. 2015;25(6):567-610. 499. Wesson DE, Johnson BL, Barclay C, et al. Thyroid surgery outcomes at a Children's Hospital: The value of a multidisciplinary team approach. J Pediatr Surg. 2021;S0022- 3468(21)00483-8. 500. Wharton T. Adenographia (Translated from the Latin by Stephen Freer). Oxford: Clarendon Press, 1996. 501. Wiest PW, Hartshorne MF, Inskip PD, Crooks LA, Vela BS, Telepak RJ, et al. Thyroid palpation versus high-resolution thyroid ultrasonography in the detection of nodules. J Ultrasound Med. 1998;17(8):487-96.
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 368 502. Williams D. Radiation carcinogenesis: lessons from Chernobyl. Oncogene. 2008;27 Suppl 2:S9-S18. 503. Wiltshire JJ, Drake TM, Uttley L, Balasubramanian SP. Systematic Review of Trends in the Incidence Rates of Thyroid Cancer. Thyroid. 2016;26(11):1541-52. 504. Wood K, Vini L, Harmer C. Metastases to the thyroid gland: the Royal Marsden experience. Eur J Surg Oncol. 2004;30(6):583-8. 505. Woodruff SL, Arowolo OA, Akute OO, Afolabi AO, Nwariaku F. Global variation in the pattern of differentiated thyroid cancer. Am J Surg. 2010;200(4):462-466. 506. Xie L, Wang S, Qian Y, et al. Increasing Gap Between Thyroid Cancer Incidence and Mortality in Urban Shanghai, China: An Analysis Spanning 43 Years. Endocr Pract. 2021;10:S1530- 891X(21)01080-6. 507. Xu B, Fuchs T, Dogan S, et al. Dissecting Anaplastic Thyroid Carcinoma: A Comprehensive Clinical, Histologic, Immunophenotypic, and Molecular Study of 360 Cases. Thyroid. 2020;30(10):1505-1517. 508. Xu L, Li G, Wei Q, El-Naggar AK, Sturgis EM. Family history of cancer and risk of sporadic differentiated thyroid carcinoma. Cancer. 2012;118(5):1228-1235. 509. Xu S, Han Y. The Overdiagnosis of Thyroid Micropapillary Carcinoma: The Rising Incidence, Inert Biological Behavior, and Countermeasures. J Oncol. 2021;2021:5544232. 510. Xu S, Huang H, Qian J, et al. Prevalence of Hashimoto Thyroiditis in Adults With Papillary Thyroid Cancer and Its Association With Cancer Recurrence and Outcomes. JAMA Netw Open. 2021;4(7):e2118526. 511. Yamashita H, Noguchi S, Murakami N, et al. Extracapsular invasion of lymph node metastasis. A good indicator of disease recurrence and poor prognosis in patients with thyroid microcarcinoma. Cancer. 1999;86(5):842-849.
Bibliografía 369 512. Yan KL, Li S, Tseng CH, et al. Rising Incidence and Incidence- Based Mortality of Thyroid Cancer in California, 2000-2017. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(6):dgaa121. 513. Yeung MJ, Serpell JW. Management of the solitary thyroid nodule. Oncologist. 2008;13(2):105-112. 514. Yoon DY, Chang SK, Choi CS, et al. The prevalence and significance of incidental thyroid nodules identified on computed tomography. J Comput Assist Tomogr. 2008;32(5):810-5. 515. You E, Mascarella MA, Al Jassim A, et al. Prevalence and aggressiveness of papillary thyroid carcinoma in surgicallytreated graves' disease patients: a retrospective matched cohort study. J Otolaryngol Head Neck Surg. 2019;48(1):40. 516. Youserm DM, Huang T, Loevner LA, Langlotz CP. Clinical and economic impact of incidental thyroid lesions found with CT and MR. AJNR Am J Neuroradiol. 1997;18(8):1423-1428. 517. Zalzali M, Debreuve A, Richard C, Filieri C, Schvartz C. Micropapillary carcinoma: Description and rise in incidence in the French Marne-Ardennes thyroid cancer registry. Ann Endocrinol (Paris). 2019;80(4):229-233. 518. Zane M, Catalano V, Scavo E, et al. Estrogens and stem cells in thyroid cancer. Front Endocrinol. 2014;5:124. 519. Zhang D, Jones RR, James P, Kitahara CM, Xiao Q. Associations between artificial light at night and risk for thyroid cancer: A large US cohort study. Cancer. 2021;127(9):1448-1458. 520. Zhang YL, Li P, Liu ZY, et al. Does relatively low iodine intake contribute to thyroid cancer? An ecological comparison of epidemiology. Medicine (Baltimore). 2019;98(41):e17539. 521. Zhao H, Huang T, Li H. Risk factors for skip metastasis and lateral lymph node metastasis of papillary thyroid cancer. Surgery. 2019;166(1):55-60. 522. Zhao L, Pang P, Zang L, et al. Features and trends of thyroid cancer in patients with thyroidectomies in Beijing, China between
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 370 1994 and 2015: a retrospective study. BMJ Open 2019;9:e023334. 523. Zhao Z, Shen GH, Liu B, Kuang AR. Unusual Adrenal and Brain Metastases From Follicular Thyroid Carcinoma Revealed by 131I SPECT/CT. Clin Nucl Med. 2016;41(1):e53-5. 524. Zheng F, Huang Y, Wright J, Kuo JH. Out of Pocket Costs for Patients Undergoing Thyroid Surgery [published online ahead of print, 2021 Jul 14]. Ann Surg. 2021;10.1097/SLA.0000000000005078. 525. Zhou X, Zheng Z, Chen C, et al. Clinical characteristics and prognostic factors of Hurthle cell carcinoma: a population based study. BMC Cancer. 2020;20(1):407. 526. Zimmermann MB, Andersson M. Update on iodine status worldwide. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2012;19(5):382-7.
ANEXOS
Anexo 373 1. Dictamen del comité de ética 01234567ÿ069ÿ2513ÿ06ÿ3124ÿ06ÿ94ÿ176314217ÿ06ÿ473149 ÿÿÿ !ÿ"ÿ#$%!&ÿ"ÿ'(ÿ"ÿÿ)*(+!,ÿ"ÿ(+$-./+$ 2603111242 3/ÿÿ#$%!&ÿ*/,ÿÿ/ÿ /!,ÿ"ÿ"4ÿ56ÿ"ÿ7/!$ÿ"ÿ589:ÿ"ÿÿ/"!$2 3;<=>?2ÿ/"!$ÿ4!$-@$,+!$ÿÿ%$/ ÿ"ÿA ÿ"ÿ( $!"ÿB%!! ÿ$ÿ%"/ CDEFGH2ÿ5 ID?J?<?DKLM ÿ O$&ÿP/ÿ#%ÿQ!7! $ 1HRCESTLU?DKL2ÿO$&ÿP/ÿ#%ÿQ!7! $ 2GUFT?ÿUCÿ0CTFE<D?M ÿ 589:V5WX YÿZ/ÿÿ#$%!&ÿ$%"$ÿÿ$!" !,ÿÿ@ (!ÿ"ÿ/"!$ÿÿ$$!%!$ÿ"!@$![ $ÿ Z/!!$ÿ+ÿ@![ÿÿ$ÿ\ $"!%!$ÿ]$ %!^"$ÿ"ÿQ [7$ÿ"ÿ#$%!&ÿ%!ÿ/ "!%ÿ1404_96ÿ@ ÿÿ !^!,ÿ"ÿ!"$ÿ/"!$` 2?JF<aÿUCÿSbLÿUCÿ>Lÿ1HRCESTLbFGH LHSLT?ÿ9=T?
MARÍA GEMMA RODRÍGUEZ CARNERO 374 0ÿ2345ÿ467893ÿ5 ÿÿÿÿÿ !ÿÿÿ"#$% &!'#ÿÿ(# &)*&ÿ!*+ÿ#ÿ#ÿ%*ÿ!+%!'# !ÿ#ÿ%*%ÿ,-%ÿ%ÿ.*%%ÿ&%ÿ$&#% /ÿ)ÿ!+%!'#ÿ!*ÿÿÿÿÿ !ÿÿÿ"#$% &!'#ÿÿ(# &)*&ÿ%0 1234563783 9:;7ÿ<;7:3=ÿ>?@A:3@ÿB;CDEÿF!ÿ%+!%ÿ#ÿF!#ÿ,$# $ÿGÿ(*ÿ,HI!ÿJÿ K% '#ÿ"#&ÿÿ(# &E >5L3M23456378; 15=;2ÿD62NC:3@ÿB36DEÿF!ÿ%+!%ÿ#ÿF!#ÿOÿGÿ*#ÿJÿÿK% '# "#&ÿÿ)*& 83L238;25; 37;ÿ548;7PÿQ348;=Eÿ)!#!ÿ#ÿO!ÿO*#!'#ÿ"#% *ÿÿ"#$% &!'#ÿ(#ÿ (# &ÿÿ+% 83L238;25Dÿ8:M=3783 BD237@Dÿ32R37832D4ÿ63=ÿ6=RDEÿF!ÿ%+!%ÿ#ÿF!#ÿOÿGÿ*#ÿJÿ K% '#ÿ"#&ÿÿ)*& >DL;=34 <;2N;ÿ9D4Sÿ3=T;2DÿUC:5=;V3;=Eÿ,!#ÿW+ÿ)*& X2;7L54LDÿ4;RMD4ÿ1S23@EÿY'&ÿO*#!'#ÿ"#% *ÿÿ"#$% &!'#ÿ(#ÿÿ(# &ÿ +% D4;7;ÿ4;483=DÿZDRN7C:3@EÿO!* !ÿÿ[#!'#ÿ,ÿJÿÿK% '#ÿ"#&ÿ (# & 5L;26DÿQ;2LN;ÿ<;2\73@Eÿ)!#!ÿ#ÿ]!^ÿJÿÿK% '#ÿ"#&ÿÿ)*& 9;5R3ÿQ:=N7ÿZ?_5=;ÿO!* !ÿ%+!%ÿ#ÿO!ÿ`%+ÿJÿÿK% '# "#&ÿÿ)*& 4254a7;ÿ<?2A:3@ÿ5_32;4ÿ#bÿ]!!'#ÿcÿÿ(Hÿ,HI! Q:5==32RDÿ9D4Sÿ12;6;ÿ;R;==;=ÿF!ÿ%+!%ÿ#ÿO!&dÿd#!ÿJÿÿK% '# "#&ÿÿ(# &ÿO*#!'#ÿ"#% *ÿÿ"#$% &!'#ÿ(#ÿÿ(# &ÿÿ+% 934e4ÿ123CDÿZDRN7C:3@Eÿ#bÿJÿÿK% '#ÿ"#&ÿÿ(# & <;2N;ÿ<32L3634ÿD65L5DÿQ;2LN;EÿF!ÿ%+!%ÿ#ÿ,dÿJÿÿK% '#ÿ "#&ÿÿ)*& 4;2=D4ÿD62NC:3@ÿ<D237DEÿF!ÿ%+!%ÿ#ÿO!&dÿd#!ÿJÿÿK% '# "#&ÿÿ(# & 8;762;ÿ>56;=ÿ<;2\73@Eÿ#bÿJÿÿK% '#ÿ"#&ÿÿ(# & ,ÿ.*ÿ!#%ÿ#ÿ+!fÿGÿÿ+ !'#ÿÿ.*#ÿ+!fÿ#ÿ(# &ÿÿ+%f )ÿ(!ÿÿÿÿÿ !ÿÿÿ"#$% &!'#ÿÿ(# &ÿ)*&f 4DR58Sÿ63ÿgaL;ÿ63ÿ=;ÿh7_34aC;L5i7 8;7a;CDÿB:CD jklmnoÿ qjklmrÿmnmÿ sÿtuvwuvxyz {|}~ÿ||~ÿ}ÿjklmnoÿ qjklmrÿmnmÿsÿtuvwuvxyzÿ n~}ÿÿ}|~|ÿnÿ jkÿ }|n~}jkstuvwuvxyzÿ |n~mnmÿjklmnoÿ qjklmrÿjklmnoÿqjklmrÿmnmÿsÿ tuvwuvxyzÿ {ÿwvÿwxtÿ
Anexo 375 2. Modelo de consentimiento informado (Santiago) "$*16 ,(,,*1*2$)$*2,$,*,105$$,(",4FG%*$*512$"$-*?AAAAAAAAAA@@AAAAAAAA@ DOCUMENTO DE INFORMACIÓN PARTICIPANTE EN INVESTIGACIÓN BIOMÉ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