Relaciones entre estado cognitivo y marcadores del estado nutricional en mayores

ESCUELA DE DOCTORADO INTERNACIONAL DE LA USC María Leirós Lorenzo Tesis doctoral RELACIONES ENTRE ESTADO COGNITIVO Y MARCADORES DEL ESTADO NUTRICIONAL EN MAYORES Santiago de Compostela, 2023 Programa de doctorado en Neurociencia y Psicología Clínica TESIS DE DOCTORADO RELACIONES ENTRE ESTADO COGNITIVO Y MARCADORES DEL ESTADO NUTRICIONAL EN MAYORES María Leirós Lorenzo ESCUELA DE DOCTORADO INTERNACIONAL DE LA UNIVERSIDAD DE SANTIAGO DE COMPOSTELA PROGRAMA DE DOCTORADO EN NEUROCIENCIA Y PSICOLOGÍA CLÍNICA SANTIAGO DE COMPOSTELA 2023 AGRADECIMIENTOS A Elena por ser mentora y directora. Gracias por todo lo que me has enseñado estos años, por la oportunidad, por guiarme y acompañarme, por las risas y también los llantos en tu despacho y por los cafés de ánimo, pero sobre todo gracias por darme la confianza que necesitaba cuando a mí me faltó. A Paula, gracias por tu generosidad y por tu ayuda, y a Marina, gracias por ayudarme a ver la otra cara de la neuropsicología. Ha sido un placer compartir parte de este camino con vosotras. A los participantes y a todo el personal de las residencias por la implicación en el proyecto. También a Luis, por tener siempre una palabra de ánimo en sus emails, y a Tino, por su disponibilidad y ayuda. Igualmente, gracias a todos aquellos integrantes del equipo NUTRIAGE sin cuyo trabajo no habría podido llevarse a cabo este estudio. A papá y mamá. Creo que nunca podré agradeceros lo suficiente todo lo que habéis hecho por mí. Gracias por vuestra confianza y por apoyarme siempre. A mi hermano, André. Eres el mejor regalo que me podrían haber hecho. Estoy muy orgullosa de la persona que eres, y más y más cada día. A mis órganos Noelia, María y Lidia, que sois mi definición de calidad de vida. Gracias por vuestro cariño y vuestra incondicionalidad. Noelia, tienes el don de contagiar energía y paz. María, por ir con el sí por delante, por tu empatía y tu generosidad. Lidia, por ser la puntada imprescindible de nuestros flecos sueltos. A Mirian por todos estos años y por los kilómetros de desconexión y reconstrucción. Laura, gracias por no dar nada por hecho y por estar siempre ahí. A Adri. Por haber estado cerca cuando no era fácil, por todos los cafés de Compostela y por todos los kilómetros, habríamos llegado caminando a Gongmen. A Samantha, que siempre ofreces tu ayuda, eres para mí un ejemplo de bondad y fortaleza; a Harjit y su mantra everything happens for a reason; a Zaida por ser mi compañera y amiga “cerebril”; a Alba, Eva y Cris, por volver a llenarlo todo de risas, y a todas las demás personas que formaron de algún modo parte del camino. A Miguel. Por demostrarme que la familia se construye cada día. Gracias por tu apoyo incondicional, por ayudarme a crecer, por hacerme bailar cuando no quiero, pero cuando más lo necesito y por las flores de los miércoles cualquier día de la semana. Eres el mejor compañero de equipo. Y a Eme, mi compañera y la única que no podrá leer esto, ella siempre ha sabido qué hacer cuando los humanos no. 1 RESUMEN El deterioro cognitivo es un proceso multifactorial cuyo principal factor de riesgo es la edad avanzada. En el contexto actual de envejecimiento poblacional el número de mayores aumenta, y con ello la prevalencia de deterioro cognitivo. En la actualidad no existen tratamientos efectivos frente al desarrollo del deterioro y su progresión. No obstante, sí se conocen un número creciente de factores modificables de estilo de vida con repercusión en su curso y, entre ellos destaca el estado nutricional. El objetivo de este estudio es explorar la existencia de posibles marcadores nutricionales que actúen bien como factores protectores, o bien como factores de riesgo en relación con la presencia de deterioro cognitivo en una muestra de 113 mayores institucionalizados en 10 residencias de la red pública de la Xunta de Galicia. Para ello, se examinó de forma individual a cada participante, realizando un amplio examen neuropsicológico a partir del cual se efectuó un diagnóstico que permitió clasificar a los participantes en tres grupos: cognitivamente sanos, con deterioro cognitivo leve y con demencia por cualquier causa. Como medidas de estado nutricional se utilizaron los resultados de análisis bioquímicos sanguíneos, una prueba de cribado nutricional y medidas antropométricas. Las diferencias entre los grupos se estudiaron empleando análisis de varianza para las variables continuas y pruebas chi cuadrado para las 2 categóricas. Para examinar la probabilidad de presentar deterioro cognitivo en función del estado nutricional se empleó análisis de regresión logística multinomial. Los resultados indicaron que unos niveles más altos de vitaminas A y D, albúmina y transtirretina, selenio y ácido úrico se asociaban a un mejor estado cognitivo, por lo que estas variables podrían desempeñar un papel protector frente al deterioro cognitivo. Por el contrario, un mayor índice de masa corporal se asoció a un peor estado cognitivo, por lo que este índice podría actuar como factor de riesgo en el desarrollo y la progresión del deterioro cognitivo. Palabras clave: estado cognitivo, deterioro cognitivo leve (DCL), demencia, estado nutricional, marcadores nutricionales, envejecimiento. 3 ABSTRACT Cognitive decline is a multifactorial process whose main risk factor is advanced age. In the current context of an aging population, the number of elderly people is increasing, and with it the incidence of cognitive impairment. Nowadays, there are no effective treatments against the development of cognitive decline and its progression. However, a growing number of modifiable lifestyle-related factors are known to influence its progression, particularly nutritional status. The present study aims to explore the existence of possible nutritional markers that act either as protective factors or as risk factors in relation to the presence of cognitive impairment in a sample of 113 elderly institutionalized in 10 residences of the public network of the Xunta de Galicia. For this purpose, participants were examined individually by performing a comprehensive neuropsychological assessment which led to a diagnosis that allowed classifying participants into three groups: cognitively healthy, with mild cognitive impairment and with all-cause dementia. Biochemical blood tests, a nutritional screening test and anthropometric measurements were used as measures of nutritional status. Differences between groups were examined using analysis of variance for continuous variables and chi-square tests for categorical variables. To examine the probability of cognitive impairment as a 4 function of nutritional status, multinomial logistic regression was performed. The results indicated that higher levels of vitamins A and D, albumin and transthyretin, selenium and uric acid were associated with better cognitive status, so these variables could play a protective role against cognitive decline. In contrast, a higher body mass index was associated with a worse cognitive status, so this index could act as a risk factor in the development and progression of cognitive impairment. Keywords: cognitive status, mild cognitive impairment, dementia, nutritional status, nutritional markers, aging. 5 RESUMO O deterioro cognitivo é un proceso multifactorial no que o principal factor de risco é unha idade avanzada. No contexto actual de envellecemento poboacional o número de maiores aumenta, e co mesmo a prevalencia de deterioro cognitivo. Na actualidade non existen tratamentos efectivos fronte ao desenvolvemento do deterioro cognitivo e a súa progresión. Con todo, si se coñecen un número cada vez maior de factores modificables de estilo de vida con repercusión no seu curso, entre os que destaca o estado nutricional. O obxectivo deste estudo é explorar a existencia de posibles marcadores nutricionais que actúen ben coma factores protectores, ou ben coma factores de risco en relación coa existencia de deterioro cognitivo nunha mostra de 113 maiores institucionalizados en 10 residencias da rede pública da Xunta de Galicia. Para acadar dito obxectivo, examinouse de forma individual a cada participante realizando un amplo exame neuropsicolóxico a partir do cal efectuouse un diagnóstico que permitiu clasificar aos participantes en tres grupos: cognitivamente sanos, con deterioro cognitivo leve e con demencia por calquera causa. Coma medidas de estado nutricional utilizáronse un análise bioquímico sanguíneo, unha proba de cribado nutricional e medidas antropométricas. As diferenzas entre os grupos examináronse empregando análises de varianza para as variables continuas e probas chi cuadrado para as categóricas. Para 6 examinar a probabilidade de presentar deterioro cognitivo en función do estado nutricional empregouse análise de regresión loxística multinomial. Os resultados indicaron que uns niveis máis altos de vitaminas A e D, albúmina e transtirretina, selenio e ácido úrico se asociaban a un millor estado cognitivo, polo que estas variables poderían desempeñar un papel protector fronte ao deterioro cognitivo. Pola contra, un maior índice de masa corporal asociouse a un peor estado cognitivo, polo que este índice podería actuar como factor de risco no desenvolvemento e a progresión do deterioro cognitivo. Palabras clave: estado cognitivo, deterioro cognitivo leve, demencia, estado nutricional, marcadores nutricionais, envellecemento. 7 ÍNDICE DE TABLAS Tabla 1. Propuestas de criterios diagnósticos para el DCL desarrollados por grupos de trabajo y organismos expertos. .................................... 41 Tabla 2. Propuestas de criterios diagnósticos para la DCC desarrollados por grupos de trabajo y organismos expertos. .............. 50 Tabla 3. Criterios empleados para el diagnóstico de DCL. ............. 131 Tabla 4. Criterios empleados para el diagnóstico de DCC. ............. 132 Tabla 5. Estadísticos descriptivos y frecuencias de las características demográficas y de estado de ánimo de la muestra. ........................... 143 Tabla 6. Estadísticos descriptivos y rangos normales de las variables bioquímicas, del IMC y de las puntuaciones en el MNA-SF. .......... 144 Tabla 7. Resultados de las variables nutricionales que alcanzaron significación estadística en la regresión logística multinomial. ....... 161 Tabla 8. Evaluación cognitiva y/o criterios diagnósticos aplicados por los estudios incluidos en la discusión. .............................................. 279 9 ÍNDICE DE FIGURAS Figura 1. Resumen de los principales cambios en el sistema nervioso central asociados al envejecimiento. .................................................. 23 Figura 2. Resumen de factores que contribuyen al aumento del riesgo nutricional en mayores. ....................................................................... 64 Figura 3. Localización de los centros residenciales participantes en el estudio según el orden de visita. ....................................................... 110 Figura 4. Distribución del número de participantes según grupo diagnóstico en tres grupos de edad. .................................................. 148 Figura 5. Distribución del número de participantes según grupo diagnóstico y tamaño de la residencia. ............................................. 148 Figura 6. Distribución del número de participantes según grupo diagnóstico y perfil de las residencias. ............................................. 149 Figura 7. Distribución de todos los participantes según nivel de escolaridad (A) y distribución por grupos diagnósticos para cada nivel de escolaridad (B). ............................................................................ 150 Figura 8. Distribución de los niveles de vitamina A en los grupos. 151 Figura 9. Distribución de los niveles de vitamina D en los grupos. 152 Figura 10. Distribución de los niveles de albúmina en los grupos. . 154 Figura 11. Distribución de los niveles de TTR en los grupos. ........ 155 Figura 12. Distribución de los niveles de Se en los grupos. ............ 156 Figura 13. Distribución de los niveles de AU en los grupos. .......... 157 Figura 14. Distribución de los grupos de estado cognitivo según las puntuaciones en el MNA-SF. ........................................................... 158 Figura 15. Distribución de los grupos de estado cognitivo según IMC. .......................................................................................................... 159 PRESENTACIÓN 17 respectivamente. En los Capítulos 5 y 6 se describen en detalle los resultados del presente estudio seguidos por la discusión de estos en relación con la literatura científica previa. En el Capítulo 7 se recogen las conclusiones generales en relación con los objetivos propuestos y por último en el Capítulo 8, se desarrollan las consideraciones finales y las propuestas para futuras investigaciones. 1. INTRODUCCIÓN 21 INTRODUCCIÓN Si bien existe todavía discusión sobre cómo definir el envejecimiento, una de las definiciones más extendidas lo considera como la manifestación de un fallo progresivo a lo largo del tiempo de los mecanismos celulares moleculares que generan alteraciones en el sistema del ácido desoxirribonucleico (ADN) y su entorno. La acumulación de estas alteraciones provoca cambios progresivos en la estructura y función corporal (Lakatta, 2015), cambios que tendrán repercusiones en las funciones sensoriales, motoras y cognitivas que, si bien son aspectos normales asociados al ciclo vital, también se encuentran mediados por factores de predisposición genética y de estilo de vida. A lo largo del siglo XX las tendencias respecto a los patrones de enfermedad y muerte se han modificado y, en los mayores, las enfermedades infecciosas y parasitarias han sido sustituidas por las enfermedades crónicas y degenerativas (Instituto de Salud Carlos III, 2002). Entre las más prevalentes encontraríamos el deterioro cognitivo, y en última instancia, la demencia (Toman et al., 2018), con importantes implicaciones en el grado de independencia (Oschwald et al., 2019) lo que en ocasiones deriva en la necesidad de asistencia o incluso ingreso en centros específicos para mayores, suponiendo un aumento de la atención y el gasto público relacionado (Ministerio de Sanidad, Política Social e Igualdad, 2011). MARÍA LEIRÓS 22 Actualmente no existen tratamientos efectivos frente al desarrollo y avance del deterioro cognitivo, por lo que se hacen necesarios enfoques preventivos, no invasivos, seguros, y fácilmente aplicables con el objetivo de evitar o retrasar la aparición de este (Toman et al., 2018). A este respecto, existe un amplio número de factores de riesgo modificables, relacionados fundamentalmente con variables de estilo de vida, que podrían tener efectos protectores frente al deterioro cognitivo. En los siguientes apartados se expone, en primer lugar, cómo evoluciona y qué cambios experimenta el sistema nervioso central (SNC) en el envejecimiento y su repercusión en la función cognitiva (FC) y cuándo estos cambios alcanzan relevancia clínica. Posteriormente, se explorarán las relaciones entre la FC y factores de estilo de vida, prestando especial atención al estado nutricional y variables relacionadas, pues constituyen el objeto de estudio de este trabajo. INTRODUCCIÓN 23 1.1. SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Y ENVEJECIMIENTO El SNC es una estructura dinámica que experimenta diferentes remodelaciones a lo largo de la vida. Durante el envejecimiento cerebral se producen cambios de tipo morfológico, bioquímico y metabólico, que pueden traducirse en cambios funcionales. Dichos cambios se encuentran representados en la Figura 1, y se describirán brevemente a lo largo de las siguientes secciones. Figura 1. Resumen de los principales cambios en el sistema nervioso central asociados al envejecimiento. Autoría propia. Creada con BioRender.com con licencia de publicación. MARÍA LEIRÓS 24 1.1.1. Cambios morfológicos El volumen cerebral (VC) cambia a lo largo del ciclo vital. En la infancia y la adolescencia se produce una oleada de crecimiento y es a partir de los 35 años cuando comienza una progresiva pérdida del VC entorno a un 0.2% anual, que se acelera gradualmente hasta alcanzar entre un 0.5% (Hedman et al., 2012) y un 0.8% anual (Fjell & Walhovd, 2010; Hedman et al., 2012; Ritchie et al., 2015). En un proceso de envejecimiento saludable, el contenido intracraneal se mantiene estable, ya que la disminución en el VC se compensa por la progresiva expansión del sistema ventricular y aumento de los niveles de líquido cefalorraquídeo (LCR) (Fjell & Walhovd, 2010; Salech et al., 2012). La reducción progresiva de sustancia gris (SG) a lo largo de la vida (Lockhart & DeCarli, 2014) podría explicarse por la pérdida del neuropilo formado por axones no mielinizados, dendritas y células gliales, la reducción de los cuerpos neuronales, cambios en la morfología dendrítica como la disminución del número de espinas, acortamiento de los ejes y reducción de la ramificación, o la disminución de la densidad sináptica, probablemente indicando una pérdida en el número de conexiones sinápticas (Juraska & Lowry, 2012; Pannese, 2011). Por otra parte, el declive en la sustancia blanca (SB) empieza más tarde que en la SG, pero a un ritmo más acelerado. No solo decrece el volumen de SB, sino que también se compromete su calidad (Seidler et INTRODUCCIÓN 25 al., 2010). Mediante imágenes por tensor de difusión pueden apreciarse daños en la microestructura de la SB que no pueden observarse mediante otras técnicas como la resonancia magnética (IRM) convencional, y permite incluso diferenciar entre el deterioro de la integridad axonal frente a la integridad de la mielina (Seidler et al., 2010). La degradación de la SB puede resultar de la degeneración axonal, cambios en la mielina u otros cambios como las cicatrices gliales y la acumulación de residuos celulares (Bennett & Madden, 2014; Juraska & Lowry, 2012). De hecho, se ha descrito que la longitud de los axones mielinizados puede reducirse hasta casi el 50% (Fjell & Walhovd, 2010). El declive o deterioro de estos sistemas puede implicar alteraciones en la neurotransmisión. Algunos autores han sugerido que, en el cerebro envejecido, la modulación de la respuesta al daño del ADN nuclear (ADNn) mediante la eliminación de neuronas con una cantidad elevada de daño no reparado podría conducir a una mejora funcional. Si la capacidad de reparación del daño disminuye y se vuelve insuficiente, entonces el ADNn permanecerá sin reparar y se acumulará, generando una disfunción celular, aumentando el daño por ADNn no reparado y las mutaciones que se producen con la edad; es por ello por lo que el cerebro envejecido podría beneficiarse de la pérdida de cierta cantidad de neuronas (Fjell & Walhovd, 2010; Rutten et al., 2003). Para el correcto funcionamiento neuronal es importante el mantenimiento de la homeostasis del microambiente extracelular, así MARÍA LEIRÓS 26 como su protección contra compuestos neurotóxicos y variaciones en la composición de la sangre. La estructura que garantiza el mantenimiento de esta homeostasis se denomina barrera hematoencefálica (BHE). Con el envejecimiento, la senescencia celular puede comprometer la funcionalidad de la BHE, permitiendo la entrada de citocinas inflamatorias, que junto con un mayor nivel de activación de la microglía y la disminución de la perfusión tisular, contribuyen al deterioro de la plasticidad sináptica y pueden ocasionar daños neuronales y gliales (Erdő et al., 2017). Mediante técnicas de neuroimagen como la IRM, también pueden observarse en el cerebro varios tipos de lesiones cuya prevalencia aumenta con la edad. Las más comunes son las hiperdensidades de la SB, los microsangrados y los infartos lacunares (MacDonald & Pike, 2021). Otras alteraciones patológicas celulares que pueden apreciarse a nivel microscópico incluyen: depósitos intracelulares de lipofucsina, cuerpos de Lewy, melanina, y proteínas amiloideas y neurofibrilares; depósitos extracelulares de proteínas amiloides, tau hiperfosforilada, ubiquitina y otras proteínas anormales, y alteraciones vasculares como lesiones arterioescleróticas que pueden inducir hemorragias e infartos efecto de la obstrucción de los vasos sanguíneos (Borrás Blasco & Viña Ribes, 2016). Si bien estas alteraciones no son muy acusadas en el envejecimiento normal, pueden evidenciarse con la ocurrencia de procesos neurodegenerativos. INTRODUCCIÓN 33 además generalmente se estimula la proliferación de estas últimas (Ojeda et al., 2021). La disbiosis del sistema microbiano dificultará la eliminación o la defensa exitosas frente a diferentes patógenos, agravando el estado de inflamación crónica que contribuye a las enfermedades relacionadas con la edad (Ojeda et al., 2021), aumentando los niveles séricos de diferentes marcadores inflamatorios como la IL-1b, la IL-6, el FNT y la CRP (Mou et al., 2022). Además, podría conducir a una mayor permeabilidad del tracto gastrointestinal (R. Zhou et al., 2022) afectando negativamente a la correcta absorción de nutrientes, la metabolización de los alimentos y la regulación inmunitaria (Donati Zeppa et al., 2022). Estudios recientes sugieren que las alteraciones de la microbiota intestinal pueden influir en el proceso de envejecimiento cerebral y de este modo relacionarse con el inicio y progresión de enfermedades neurodegenerativas en personas mayores (Alsegiani & Shah, 2022; R. Zhou et al., 2022), además de modular el comportamiento y afectar al estado de ánimo y al estado cognitivo (Alsegiani & Shah, 2022). Por último, los cambios en la expresión de algunos genes y proteínas relevantes para la transmisión sináptica, como los receptores GABA y los canales de calcio, pueden afectar al balance de la neurotransmisión inhibitoria y excitatoria. Este desequilibro, en favor de un aumento de la transmisión excitatoria, podría estar relacionado con la mayor actividad observada en la corteza prefrontal, pudiendo ocasionar un aumento de daño por excitotoxicidad (Salech et al., 2012). MARÍA LEIRÓS 34 1.1.3. Cambios metabólicos y vasculares El cerebro es el órgano metabólicamente más activo ya que, aunque representa sólo el 2% del peso corporal total, su gasto abarca el 20% de la energía total (Schönfeld & Reiser, 2013). El oxígeno es necesario para el correcto funcionamiento de las células, no obstante, la disfunción de la función mitocondrial asociada a la edad, y el aumento del estado inflamatorio conducen al daño tisular y a la liberación de especies reactivas de oxígeno (ROS, por sus siglas en inglés) y nitrógeno (Salech et al., 2012) que además de ser potencialmente neurotóxicas (Barnham et al., 2004) también pueden derivar en daño oxidativo y contribuir al aumento de la producción de sustancias proinflamatorias (Tangestani Fard & Stough, 2019). Dada la relativamente baja capacidad de regeneración celular de este órgano, lo hace especialmente sensible a las ROS (Guglielmotto et al., 2010; S. Huang et al., 2016). Aunque todos los organismos vivos son generalmente capaces de hacer frente al exceso de estas moléculas, favoreciendo el mantenimiento de los niveles necesarios para funcionar con normalidad (Camejo et al., 2016), la capacidad para combatirlas es limitada (Pizzino et al., 2017), y cuando se sobrepasa esta capacidad, el estrés oxidativo acumulado, resultado del desequilibrio en la homeostasis prooxidante/antioxidante (Barnham et al., 2004), puede provocar daños neuronales permanentes e irreversibles (Rekatsina et al., 2020) que pueden conducir al desarrollo de deterioro cognitivo y INTRODUCCIÓN 35 diferentes tipos de demencia (Buccellato et al., 2021; Durany et al., 1999; Luca et al., 2015). Otro factor implicado en los cambios metabólicos y vasculares es la hipertensión, definida como una elevación crónica de la presión arterial sisto-diastólica por encima de 140/90 mmHg (Messerli et al., 2007). Esta condición puede producir modificaciones estructurales y funcionales que, al cronificarse, tendrán repercusiones en la vascularización cerebral y el desarrollo de placas (Pires et al., 2013), así como en la permeabilidad de la BHE y la disminución de la perfusión cerebral, lo que permitiría la entrada al cerebro de sustancias que normalmente no podrían acceder (Biancardi et al., 2014). Estos procesos expondrían a las neuronas a diversas moléculas y estados citotóxicos que provocarían pérdida neuronal, deterioro cognitivo e incluso mayores dificultades para la recuperación tras un accidente isquémico (Pires et al., 2013). De hecho, se ha observado que los antecedentes de hipertensión en la adultez media aumentan el riesgo de desarrollar deterioro cognitivo o demencia en etapas más avanzadas de la vida (Sierra, 2020; Turana et al., 2019; Nagai et al. 2010). Los trastornos relacionados con el metabolismo de la glucosa aumentan en adultos mayores, y la tendencia continúa al alza en relación con los cambios en patrones alimentarios y de actividad física (Salech et al., 2012). La diabetes insulino-dependiente o tipo II es un trastorno metabólico caracterizado por hiperglucemia crónica por deficiencia y resistencia relacionadas con los niveles de insulina. La MARÍA LEIRÓS 36 presencia de este estrés metabólico puede causar la activación patológica del sistema inmunitario y manifestarse y progresar como un trastorno inflamatorio con graves consecuencias (Hameed et al., 2015). La resistencia a la insulina (RI) se produce como resultado de una desregulación y disminución de la sensibilidad a esta en diferentes órganos, tejidos y grupos celulares, a saber, neuronas, células musculares, hepáticas y adiposas, lo que impide alcanzar una respuesta metabólica normal (Galicia-García et al., 2020; M. Petersen et al., 2020; D. Sergi et al., 2019). Actualmente se sabe que la insulina se relaciona con el funcionamiento cognitivo mediante la modulación de la fisiología cerebral (Mejido et al., 2020). Por otra parte, los cambios en la tasa metabólica que se experimentan con el envejecimiento pueden ser tanto causa como consecuencia de los cambios orgánicos y en la composición corporal. El gasto energético varía a medida que envejecemos, reflejando los cambios que se producen en la anatomía y metabolismo de los tejidos (Pontzer et al., 2021). Se ha propuesto que la reducción en la tasa metabólica en reposo puede ocasionar cambios en la composición corporal y viceversa (St-Onge & Gallagher, 2010), ya que el gasto energético aumenta con el porcentaje de masa corporal libre de grasa (Pontzer et al., 2021) y, a medida que envejecemos, nuestra composición corporal se modifica, aumentando la masa grasa en detrimento de la masa muscular, aunque nuestro peso permanezca invariable. INTRODUCCIÓN 37 El tejido adiposo ha mostrado ser un órgano endocrino con gran actividad, implicado en la producción de diversos mediadores inflamatorios. Esta combinación de pérdida de masa muscular junto con el aumento del tejido adiposo produce importantes consecuencias negativas en el perfil metabólico de los mayores (Salech et al., 2012). Algunas de estas consecuencias están relacionadas con la hormona saciante leptina, producida principalmente por el tejido adiposo, en proporción a su masa (Martínez-Sánchez, 2020). En línea con las consecuencias derivadas de los cambios en la composición corporal, cabe también destacar la sarcopenia, un trastorno progresivo y generalizado que implica una pérdida acelerada de masa y función musculares (Cruz-Jentoft & Sayer, 2019), y ha mostrado contribuir al desarrollo de la RI (Salech et al., 2012). La insulina aumenta la expresión del ácido ribonucleico mensajero y de proteínas de la leptina aumentando su liberación por los adipocitos, de este modo los datos sugieren que la hiperinsulinemia crónica aumenta los niveles séricos de leptina (Marques-Oliveira et al., 2018). Esta hormona se encarga de regular la ingesta de alimentos, la función reproductora, la masa corporal, las respuestas inmunitarias proinflamatorias, la angiogénesis y la lipólisis. La resistencia a la leptina genera una reducción de la saciedad, un consumo excesivo de nutrientes y un aumento de la masa corporal total, lo que lleva con frecuencia al padecimiento de obesidad (Obradovic et al., 2021). Los niveles de leptina también se han relacionado con el funcionamiento MARÍA LEIRÓS 38 cognitivo al ser un conocido factor promotor de arterioesclerosis e inflamación (Feinkohl et al., 2020). No obstante, también se ha asociado a funciones neuroprotectoras, y puede atenuar el daño neuronal de enfermedades neurodegenerativas, ya sea este inducido por desajustes metabólicos u otros factores (Mejido et al., 2020). 1.2. FUNCIÓN COGNITIVA Y ENVEJECIMIENTO La función cognitiva es un término que engloba muchas capacidades cognitivas diferentes, como la atención, la memoria de trabajo, el aprendizaje, las funciones ejecutivas, la velocidad de procesamiento, las capacidades espaciales y la memoria. Con el envejecimiento normal existe cierta pérdida de capacidad cognitiva que responde a un proceso natural e inevitable relacionado tanto con el declive anatomofisiológico que se asocia al proceso de envejecer (R. Zhou et al., 2022), como a factores ambientales, y se encuentra sujeta a una enorme variabilidad interindividual (Borrás Blasco & Viña Ribes, 2016; Crespo-Santiago & Fernández-Viadero, 2012). A continuación, se describen los principales cambios observados y recogidos en la evidencia científica en las funciones cognitivas durante el envejecimiento. INTRODUCCIÓN 39 1.2.1. Cambios en la función cognitiva asociados al envejecimiento La evolución de las funciones cognitivas a lo largo del ciclo vital varía en los distintos dominios y subdominios. Así, las capacidades cognitivas que requieren predominantemente un esfuerzo de procesamiento en el momento de la evaluación, también denominadas habilidades fluidas, como el razonamiento fluido, la capacidad visoespacial, la memoria episódica, la memoria operativa y la velocidad de procesamiento, suelen alcanzar su punto máximo en la edad adulta temprana y experimentar un declive progresivo a lo largo de la edad adulta media y sobre todo a edades avanzadas. Por otra parte, las capacidades cognitivas que dependen de la recuperación y aplicación memorística de conocimientos previamente adquiridos, conocidas clásicamente como habilidades cristalizadas, suelen alcanzar su punto máximo en la edad adulta tardía y comienzan a declinar en etapas posteriores (Ghisletta et al., 2012; Samanez-Larkin & Knutson, 2015; Tucker-Drob, 2019). Está establecido en la literatura científica que las capacidades cognitivas se deterioran en condiciones patológicas; no obstante, se sabe menos acerca de las relaciones entre la edad y la función cognitiva en ausencia de enfermedad. Una descripción precisa de qué implica un envejecimiento normal o no patológico es imprescindible para poder definir e identificar un proceso de envejecimiento anormal o patológico, con el objetivo de desarrollar enfoques preventivos que MARÍA LEIRÓS 40 tengan en cuenta tanto las posibles causas del mismo, como la edad más temprana o edad de comienzo del deterioro o procesos subyacentes, pues debemos tener en cuenta los cambios graduales que se acumulan a lo largo del tiempo, y que podrían ocasionar efectos negativos a largo plazo (Salthouse, 2019). Aun con ello la mayoría de los autores coinciden en señalar que durante el envejecimiento saludable se producen disminuciones en el rendimiento cognitivo especialmente en velocidad de procesamiento, memoria episódica, funciones ejecutivas, flexibilidad cognitiva y resolución de problemas (Fjell & Walhovd, 2010). 1.2.2. Deterioro cognitivo leve El deterioro cognitivo leve (DCL) es un trastorno heterogéneo del que actualmente existen, al menos, 16 clasificaciones diferentes para definirlo (Arevalo-Rodriguez et al., 2021). El DCL se caracteriza por un declive cognitivo sin la severidad suficiente como para afectar de forma significativa a las actividades de la vida diaria (AVD). Algunos individuos con DCL progresan hacia la demencia, otros permanecen estables y algunos incluso se recuperan (Koepsell & Monsell, 2012; R. Roberts & Knopman, 2013). Existen fundamentalmente dos tipos de DCL: el DCL amnésico, en el que la memoria se encuentra deteriorada, y el DCL no-amnésico, donde la memoria se encuentra preservada, pero existe afectación de otros dominios como la función ejecutiva, el lenguaje o las capacidades INTRODUCCIÓN 41 visuoespaciales. A su vez, estas dos categorías se dividen en dominio único o multidominio, en función del número de dominios cognitivos afectados (Portet, 2006). El DCL es heterogéneo en su etiología, y no existe una única definición consensuada para el mismo, lo que da lugar a múltiples clasificaciones bajo el término DCL (Albert et al., 2011; Matthews et al., 2008; McKhann et al., 2011; R. Petersen et al., 1999, 2004; Robles et al., 2002; Winblad et al., 2004), y bajo el término de trastorno neurocognitivo menor (American Psychiatric Association (APA), 2013). Algunas de las definiciones o criterios diagnósticos más utilizados se incluyen en la Tabla 1. Tabla 1. Propuestas de criterios diagnósticos para el DCL desarrollados por grupos de trabajo y organismos expertos. Criterios propuestos por la SEN para el diagnóstico de DCL (Robles et al., 2002) 1. Alteración de una o más de las siguientes áreas cognitivas: Atención/concentración, praxias, lenguaje, funciones visuoespaciales, gnosias, funciones ejecutivas y memoria. 2. Esta alteración debe ser adquirida, señalando un deterioro respecto a las capacidades previas del individuo, referida por el paciente o un informador fiable, objetivada en la exploración neuropsicológica y de meses de duración constatada en el paciente con un nivel de con ciencia normal. MARÍA LEIRÓS 42 3. La alteración cognitiva sólo interfiere mínimamente en las actividades instrumentales o avanzadas de la vida diaria. 4. La alteración cognitiva no se asocia a trastornos del nivel de conciencia. Criterios diagnósticos DCL propuestos por la NIA-AA para el diagnóstico de DCL (Albert et al., 2011) 1. Preocupación por un cambio en la cognición, en comparación con el nivel previo de la persona. Esta preocupación puede provenir del paciente, de un informante que lo conozca bien o de un clínico experto que observe al paciente. 2. Debe haber pruebas de un rendimiento inferior en uno o más dominios cognitivos que sea mayor de lo que cabría esperar para la edad y el nivel educativo del paciente. Si se dispone de evaluaciones repetidas, debe ser evidente una disminución del rendimiento a lo largo del tiempo. Este cambio puede producirse en diversos ámbitos cognitivos, como la memoria, la función ejecutiva, la atención, el lenguaje y las habilidades visuoespaciales. 3. Preservación de la independencia en las capacidades funcionales, aunque pueden necesitar ayuda o asistencia mínimas. 4. Los cambios cognitivos deben ser lo suficientemente leves como para que no haya evidencia de un deterioro significativo en el funcionamiento social u ocupacional. Si un individuo sólo ha sido evaluado una vez, el cambio tendrá que inferirse de la historia y/o de la evidencia de que el rendimiento cognitivo está deteriorado más allá de lo que cabría esperar para ese individuo. INTRODUCCIÓN 49 inclusiones inmunorreactivas en las células o neuritis inmunorreactiva a la ubiquitina (Schoenberg & Duff, 2011). Suele desarrollarse entre los 50 y los 60 años, siendo raros los casos que debutan más allá de los 75 años (Schoenberg & Duff, 2011). El curso y desarrollo de su presentación clínica es progresivo y dependerá de las variables anteriormente mencionadas. En la variable comportamental se observa deterioro de la función social y cambios de personalidad que suelen acompañarse de disfunción ejecutiva y desinhibición. Por otra parte, en la afasia progresiva primaria aparecen déficits en diversas habilidades y áreas del lenguaje (Devenney et al., 2019). 1.2.3.5. Demencia por cualquier causa Existen, no obstante, una serie de criterios que nos permiten realizar un diagnóstico de demencia, independientemente de la causa subyacente, en lo que se denomina demencia por cualquier causa (DCC). Este tipo de diagnóstico es especialmente útil en aquellos casos en los que no se dispone de medios, tiempo o información suficiente y fiable que permita la elaboración de un diagnóstico diferencial entre los diferentes tipos. Algunos de los criterios establecidos por grupos y organismos expertos a este propósito se exponen en la Tabla 2. MARÍA LEIRÓS 50 Tabla 2. Propuestas de criterios diagnósticos para la DCC desarrollados por grupos de trabajo y organismos expertos. Criterios propuestos por la SEN para el diagnóstico de demencia (Robles et al., 2002) 1. Alteraciones de al menos dos de las siguientes áreas cognitivas: atención/concentración, lenguaje, gnosias, memoria, praxias, funciones visuoespaciales, funciones ejecutivas y conducta. 2. Las alteraciones deben ser adquiridas, con deterioro de las capacidades previas del paciente comprobado a través de un informador fiable o mediante evaluaciones sucesivas. Deben ser objetivadas en la exploración neuropsicológica y persistentes durante semanas o meses y constatadas en el paciente con un nivel de conciencia normal. 3. Las alteraciones son de intensidad suficiente como para interferir en las actividades habituales del sujeto, incluyendo su actividad ocupacional y social. 4. Las alteraciones cursan sin trastorno del nivel de conciencia hasta fases terminales, aunque puedan ocurrir perturbaciones transitorias intercurrentes. Criterios propuestos para la DCC (McKhann et al., 2011) Presencia de síntomas cognitivos o conductuales que: 1. Interfieren con la capacidad de funcionar en el trabajo o en las actividades habituales. 2. Representan un deterioro de los niveles previos de funcionamiento y rendimiento. 3. No se explican por un delirio o un trastorno psiquiátrico mayor. INTRODUCCIÓN 51 4. El deterioro cognitivo se detecta y diagnostica mediante una combinación de: una anamnesis del paciente, un informador experto y de una evaluación cognitiva objetiva. 5. El deterioro cognitivo o conductual afecta a un mínimo de dos de las siguientes áreas: la capacidad para adquirir y recordar información nueva, capacidad de razonamiento y capacidad de manejo de tareas complejas, deterioro de las capacidades visuoespaciales, de las funciones del lenguaje y cambios en la personalidad, la conducta o el comportamiento. Criterios diagnósticos para el Trastorno Cognitivo Mayor (DSM-V; American Psychiatric Association, 2013) 1. Evidencias de un declive cognitivo significativo comparado con el nivel previo de rendimiento en uno o más dominios cognitivos como atención compleja, función ejecutiva, aprendizaje y memoria, lenguaje, habilidad perceptual motora o cognición social, basada en: la preocupación del propio individuo, en un informante que le conoce o en el clínico, porque se ha producido un declive significativo en una función cognitiva y/o un deterioro sustancial del rendimiento cognitivo, preferentemente documentado por un test neuropsicológico estandarizado o, en su defecto, por otra evaluación clínica cuantitativa. 2. Los déficits cognitivos interfieren con la autonomía del individuo en las actividades cotidianas. 3. Los déficits cognitivos no ocurren exclusivamente en el contexto de un síndrome confusional. 4. Los déficits cognitivos no se explican mejor por otro trastorno mental. MARÍA LEIRÓS 52 En base a los criterios expuestos en la Tabla 1 y en la Tabla 2 se puede comprobar cómo las definiciones para ambos trastornos son muy semejantes entre las diferentes propuestas, coincidiendo en señalar que será la interferencia en el grado de independencia en las actividades de la vida diaria lo que diferenciará a los pacientes clasificados en uno u otro grupo, pues este es un reflejo del nivel de gravedad de los déficits. Existe menor consenso para la determinación de cuándo puede determinarse que un dominio cognitivo se encuentra alterado, aunque diferentes autores proponen puntuaciones que van desde 1.5 DT a 2 DT por debajo de la media de una población de características similares. 1.3. RELACIONES ENTRE LA FUNCIÓN COGNITIVA Y EL ESTILO DE VIDA El mantenimiento de una buena salud cerebral depende del adecuado equilibrio de múltiples factores tales como una adecuada nutrición, implicación y compromiso en las relaciones sociales, salud psicológica, permanecer activos e implicados en actividades de ocio y tener buenos hábitos de descanso. A este respecto se sabe que las enfermedades crónicas que debutan en la mediana edad tras una exposición prolongada a un estilo de vida poco saludable pueden acelerar el desarrollo de deterioro cognitivo, y en última instancia, la demencia (Atienza et al., 2018). INTRODUCCIÓN 53 En los próximos apartados se describen brevemente algunos de estos factores de estilo de vida que han demostrado relacionarse con la función cognitiva. 1.3.1. Actividad y ejercicio físico La actividad física (AF) comprende cualquier comportamiento motor habitual como el ejercicio ejecutado para realizar las actividades cotidianas y de ocio (Mandolesi et al., 2018). Una definición de AF que todavía se utiliza hoy día, aceptada por la Organización Mundial de la Salud (OMS) es aquella que hace referencia a cualquier movimiento corporal producido por la musculatura esquelética que requiere gasto energético (Caspersen et al., 1985). Por otra parte, el ejercicio físico (EF) es un tipo de AF que supone una actividad planificada, estructurada y repetitiva que tiene como parte de sus objetivos la mejora de la condición física del individuo que la practica (Dominguez et al., 2021; Mandolesi et al., 2018). La mayoría de los estudios han encontrado que, a lo largo del ciclo vital, mejores niveles de forma física se han asociado con un mejor rendimiento en tareas cognitivas (J. Barnes, 2015). Del mismo modo, se ha encontrado que los beneficios del EF incluyen la prevención del deterioro cognitivo asociado a la edad y la reducción del riesgo de demencia (Bherer, 2015; Cass, 2017; Gholamnezhad et al., 2020; Gomes-Osman et al., 2018; Groot et al., 2016; Hötting & Röder, 2013; Niemann et al., 2014; Paillard, 2015; Panza et al., 2018). En concreto, MARÍA LEIRÓS 54 la combinación de actividad aeróbica y ejercicios de resistencia parece la más adecuada para la maximización de estos beneficios (S. Wang et al., 2021). También se han encontrado relaciones positivas entre la realización de EF y mejoras en la calidad de vida (Elavsky et al., 2005; McAuley et al., 2006; Phillips et al., 2013; Wei et al., 2022). Un metaanálisis reciente concluyó que, incluso en individuos en riesgo de deterioro cognitivo, como personas diagnosticadas con DCL o con predisposición genética, tras una intervención con EF aeróbico, presentaban tasas de declive cognitivo menores en comparación con participantes controles (Panza et al., 2018). También se han realizado estudios a la inversa, donde los resultados señalan que pasar más tiempo sentado y actitudes sedentarias se encuentran asociadas con un mayor riesgo de síndrome metabólico y otras afecciones como obesidad (Owen et al., 2010; A. Patel et al., 2018) que, como hemos visto, pueden relacionarse con el rendimiento cognitivo y la salud cerebral. Además del declive cognitivo, el DCL y la demencia suelen acompañarse de “síntomas no cognitivos”, a saber, síntomas conductuales, emocionales y psiquiátricos. La mayoría de los trabajos que han explorado las relaciones entre EF y el estado de ánimo evidencian resultados positivos, fundamentalmente para la reducción de la sintomatología depresiva y ansiosa mediante la realización de ejercicio aeróbico (S. Wang et al., 2021), independientemente del tipo específico de actividad que se realice (Mandolesi et al., 2018). INTRODUCCIÓN 55 Entre los mecanismos que podrían explicar los beneficios del EF sobre el estado cognitivo cabe mencionar la modulación de la neuroplasticidad, una característica del sistema nervioso que permite al mismo modificarse en respuesta a la experiencia. También se sabe que el EF podría actuar como un potente modulador genético y llegar a inducir cambios funcionales y estructurales en el cerebro, actuando como factor protector frente a la neurodegeneración y promoviendo el incremento del volumen de SG en áreas frontales e hipocámpicas, así como una reducción del daño en SG (Mandolesi et al., 2018). Otro de los principales mecanismos que median en esta relación es la elevación en la producción del BDNF, cuyas propiedades neurotróficas y neuroprotectoras ofrecen beneficios para el funcionamiento cognitivo (Canivet et al., 2015; Nuzum et al., 2020; Walsh et al., 2020). Así mismo, el incremento del flujo sanguíneo es otra variable a tener en cuenta, pues mejora la salud cerebrovascular y el metabolismo de la glucosa y los lípidos proporcionando un adecuado sustento al cerebro (Mandolesi et al., 2018). También cabría mencionar que los cambios inducidos en la microbiota intestinal mediante la realización de ejercicio físico tienen repercusión en la salud intestinal y sistémica al aumentar la diversidad microbiana y el metabolismo funcional, y podrían revertir, al menos en parte, condiciones asociadas a enfermedades metabólicas, inflamatorias y trastornos neurológicos y del comportamiento (Du et al., 2021). Por último, una de las vías por las que la AF influye en la salud cerebral es a través de un mayor control MARÍA LEIRÓS 56 o incluso prevención de los factores de riesgo cardiovascular que aumentan la probabilidad de progresar a demencia como son la hipertensión, la diabetes, la hiperlipidemia y la obesidad (Nuzum et al., 2020). 1.3.2. Reserva cognitiva Otro factor que se considera protector de la FC durante el envejecimiento es la reserva cognitiva (RC). Si bien la definición de RC continúa sujeta a discusión (Kremen et al., 2022), en la actualidad se considera como un factor protector de la función cognitiva durante el envejecimiento (Opdebeeck et al., 2016). El concepto de RC sugiere que, bien la inteligencia innata o aspectos de la experiencia vital como la formación educativa o la actividad profesional desarrollada, proporcionarán un conjunto de repertorios conductuales o habilidades que, en forma de reserva, permitirán que algunos individuos afronten mejor la progresión de ciertas patologías como las neurodegenerativas. Existen dos modelos complementarios para describir el concepto de reserva. El primero de ellos, denominado reserva cerebral o modelo pasivo define la reserva basándose en la integridad de las diversas estructuras cerebrales. En segundo lugar, encontraríamos el modelo activo o de RC que consiste en una activación intencional del cerebro con el objetivo de minimizar el daño cerebral mediante procesos cognitivos o compensatorios. Esta podría constituir una de las variables que expliquen la discrepancia entre el grado de patología cerebral y su INTRODUCCIÓN 57 expresión clínica entre individuos (M. Farina et al., 2018; Stern, 2009), pues aquellos con mayor RC tendrán un mayor éxito al hacer frente a la misma cantidad de daño cerebral, incluso si la reserva cerebral, es decir, la integridad de las estructuras se mantiene constante (Stern, 2002). La RC protege frente al desarrollo de DCL y la progresión de la demencia (Corral et al., 2006; Dominguez et al., 2021). Incluso en grupos de edad muy avanzada como mayores de 85 años se ha encontrado que aquellos con mayor RC presentan mejor función cognitiva global y menor prevalencia de demencia (Lavrencic et al., 2018). Aunque no existe consenso sobre la cantidad de componentes implicados en la RC, diversos estudios indican que entre las variables relacionadas con el modelo activo encontraríamos la educación, la actividad profesional y la participación en actividades de ocio y actividades cognitivamente estimulantes (Stern, 2002; Whalley et al., 2004), pues se ha visto que un estilo de vida caracterizado por la participación e implicación en actividades de ocio intelectual y socialmente demandantes se asocia con un deterioro cognitivo más lento en mayores e incluso podría reducir el riesgo de demencia (Scarmeas & Stern, 2003). De igual modo, un metaanálisis reciente que incluye datos de 32 estudios expone que un alto compromiso social y contacto social frecuente se asocian de forma significativa con un menor riesgo de demencia (S. Wang et al., 2022) y con una mejor MARÍA LEIRÓS 58 función hipocámpica (Dause & Kirby, 2019). En esta línea, se ha comprobado mediante técnicas de neuroimagen funcional que aquellos mayores implicados en este tipo de actividades pueden tolerar clínicamente más patología en la EA al poseer redes cognitivas más eficientes (Scarmeas & Stern, 2003). Otros factores como un pobre estado de ánimo, baja estimulación, el aburrimiento y la soledad, podrían afectar de forma negativa a esa RC (Conroy et al., 2010; Opdebeeck et al., 2015). De hecho, la soledad y el aislamiento social además de asociarse con un mayor riesgo de demencia (Penninkilampi et al., 2018; Kuiper et al., 2015), también aumentan el riesgo de mortalidad por cualquier causa (Holt-Lunstad et al., 2015), riesgo que disminuye a medida que aumenta el número de vínculos sociales y personales (Holt-Lunstad et al., 2010). A continuación, se exponen algunos de los mecanismos neurobiológicos que se han sugerido para explicar las asociaciones, bien directas o indirectas, entre el compromiso o participación social y el riesgo de demencia. Una de las hipótesis se encuentra relacionada con el padecimiento de estrés crónico. Se sabe que este estado produce una hipersecreción de glucocorticoides, provocando una degeneración acelerada del hipocampo y, en consecuencia, deterioro cognitivo (Sapolsky, 1999). Otra de las hipótesis apunta a que el compromiso social y la amplitud de la red de apoyo podrían minimizar los factores de riesgo cardiovascular, reduciendo el riesgo de que estos factores afecten al curso neurodegenerativo (Dominguez et al., 2021). La tercera INTRODUCCIÓN 65 Con el envejecimiento se producen modificaciones en la composición corporal tales como una reducción de la masa corporal magra, un aumento del almacenamiento de las grasas y cambios en su distribución corporal que aumenta fundamentalmente en la región abdominal (Ponti et al., 2019).También se producen variaciones en las funciones sensoriales, como la reducción del sentido del gusto y olfato, problemas masticatorios y de deglución, reducción gradual de la sensación de sed, cambios hormonales que afectarán al apetito, modificaciones en la motilidad gastrointestinal y en la regulación de líquidos y electrolitos implicando un retraso del vaciamiento gástrico por aumento de los tiempos de tránsito, estreñimiento o incontinencia, reducción de la secreción de ácido gástrico y de saliva y reducción de la capacidad celular para almacenar agua (Abd Aziz et al., 2017). A todo ello se suma el aumento en el desarrollo y presencia de enfermedades crónicas, la existencia de polimedicación, problemas de salud bucal, comorbilidad con otros trastornos o enfermedades, trastornos neurodegenerativos, limitación de la capacidad funcional y de la independencia, sintomatología depresiva y/o ansiosa, aislamiento social, cambios vitales como lo jubilación, el duelo y la creciente fragilidad y condiciones económicas desfavorables (Brownie, 2006; Chrzastek et al., 2023; de Morais et al., 2013; Lorenzo-López et al., 2019; S. Roberts et al., 2021). La pérdida del gusto puede afectar a la ingesta y selección alimentaria. El aumento más pronunciado en el umbral de detección es MARÍA LEIRÓS 66 para los sabores ácidos y amargos. No obstante, la percepción de los sabores salados, dulces y umami también suele reducirse. Este aumento del umbral y cambios perceptivos se encuentra causado por cambios fisiológicos, como la disfunción de las células receptoras del gusto, reducción en la producción de saliva y un declive de la función olfativa, y por dificultades para mantener una adecuada salud bucodental (Boyce & Shone, 2006; G. Sergi et al., 2017). Respecto al sentido del olfato, se sabe que tanto el número de fibras del bubo olfatorio como el de receptores olfativos disminuyen con la edad y, aunque los mamíferos poseen cierta capacidad de reemplazar estas células, ese proceso de regeneración se ralentiza con el envejecimiento (Boyce & Shone, 2006). La institucionalización podría ser otro factor a considerar; no obstante, los cambios asociados a la misma pueden resultar tanto factores que aumenten la vulnerabilidad a sufrir malnutrición como factores que la reduzcan. Por una parte, en ambientes institucionalizados cabría añadir tanto la ausencia de control personal sobre la dieta como la poca integración de la preferencia de los mayores y horarios inflexibles para las comidas (Fávaro-Moreira et al., 2016). Sin embargo, por otra parte, las residencias bien gestionadas constituyen un entorno seguro en el que se fomenta una alimentación equilibrada y métodos de cocinado saludables, donde también se tendrán en cuenta dietas específicas para aquellos que lo precisen y un correcto control de alergias e intolerancias, además de horarios que INTRODUCCIÓN 67 fomentan patrones de actividad-descanso organizados. Además, estos centros proveen un ambiente que fomenta la socialización entre los residentes y actividades de mantenimiento físico y cognitivo, contrarrestando los efectos de la creciente soledad en los mayores que no viven con sus familias. 1.4.1. Nutrientes y función cognitiva En este apartado se organiza el conocimiento científico sobre los micronutrientes y macronutrientes que han sido objeto de estudio en relación con la FC. A pesar del aumento de estudios en este contexto, existe una marcada asimetría en la distribución de estos a la hora de centrar sus objetivos en uno u otro nutriente, como se verá a continuación. 1.4.1.1. Vitaminas En el ámbito de las vitaminas, la anteriormente citada asimetría se hace evidente. Así, existen muy pocos estudios en relación con la vitamina A y la mayoría de estos se han realizado con modelos animales sobre el papel de los retinoides en la neurogénesis del SNC por lo que su papel en el SNC adulto es menos conocido que su función durante etapas previas del desarrollo. Los resultados más consistentes apuntan a una relevante mediación de los retinoides en la regulación de la expresión génica para un buen funcionamiento cerebral tanto en la edad adulta como en etapas posteriores de la vida dada su implicación en la MARÍA LEIRÓS 68 modulación de la neurogénesis, la supervivencia neuronal y la plasticidad sináptica (Olson & Mello, 2010). Asimismo, en los últimos años han aumentado los estudios, principalmente con modelos animales, que relacionan los retinoides con la etiología de la EA (Goodman, 2006; Goodman & Pardee, 2003; Malaspina & Michael- Titus, 2008; Carratu et al., 2015) e incluso se ha propuesto que el ácido retinoico, un metabolito de la vitamina A, podría tener potencial terapéutico frente a enfermedades neurodegenerativas (H. Lee et al., 2009) y frente a la EA (Fragoso et al., 2012). La vitamina E ha recibido más atención en la investigación sobre la FC en seres humanos. Este micronutriente tiene implicaciones para la salud que afectan a múltiples funciones biológicas entre las que destaca su papel antioxidante en la eliminación de los radicales libres (N. Farina et al., 2017). Se ha encontrado en diferentes estudios que bajos niveles de vitamina E (tocoferol) se asocian con la presencia y con mayor riesgo de desarrollar deterioro cognitivo (Kim et al., 2018; Mangialasche et al., 2013; Yuan et al., 2016). En la actualidad no existen pruebas establecidas acerca de que la administración de vitamina E en personas con DCL mejore su ejecución cognitiva o prevenga la progresión a demencia (N. Farina et al., 2017), aunque existen estudios que relacionan una mayor ingesta de vitamina E mediante la dieta con mejoras en la ejecución cognitiva (Gil Martínez et al., 2022) y un riesgo reducido de demencia y EA (R. Zhao et al., 2022). INTRODUCCIÓN 69 La vitamina C desempeña un papel importante en la modulación de la síntesis y liberación de diferentes transmisores en el cerebro además de su rol antioxidante. Se ha visto que existen asociaciones entre las concentraciones de vitamina C y el rendimiento en tareas que exploran diversos dominios cognitivos tales como atención y concentración, memoria de trabajo, velocidad de procesamiento y memoria (Travica et al., 2019). El déficit de vitamina C no se ha asociado únicamente con un peor rendimiento cognitivo o declive cognitivo, sino también con efectos sobre el estado de ánimo y una mayor presencia de sintomatología depresiva (Plevin & Galletly, 2020). Existen estudios que sugieren que los suplementos de vitamina C y E se asocian con un menor riesgo de deterioro cognitivo (Basambombo et al., 2017), y que una mayor ingesta de vitamina C podría reducir el riesgo de desarrollar EA (F. Zhou et al., 2023). Los niveles séricos de folato y vitamina B12 se han relacionado con deterioro cognitivo y demencia, aunque hasta la fecha los estudios no aportan resultados concluyentes (Michelakos et al., 2013; Moore et al., 2014; O’Leary et al., 2012; Rabensteiner et al., 2020; Rosenberg, 2008). En una revisión del año 2022 se encontró, en la mayoría de los estudios, que bajos niveles de folato se asociaron con un mayor riesgo de desarrollar DCL, al igual que bajos niveles de vitamina B12 se relacionaron con mayor riesgo de DCL e incluso se sugiere que podría suponer un factor de riesgo para el desarrollo de deterioro cognitivo (Mustafa Khalid et al., 2022). También se han encontrado asociaciones MARÍA LEIRÓS 70 entre los niveles de folato y vitamina B12 en forma de U invertida, donde tanto niveles bajos como elevados se relacionaron con peor rendimiento en diferentes dominios cognitivos (Ding et al., 2022), mientras que ingestas adecuadas de vitaminas B12 y B9 se asociaron con mejor rendimiento cognitivo en tareas de recuerdo inmediato y demorado, en fluidez verbal, en velocidad de procesamiento, en atención y en memoria de trabajo (H. Xu et al., 2022). Además, tanto la vitamina B12 como la B6 tienen efectos clave sobre el ciclo de la homocisteína. La desregulación de este ciclo puede conducir a una elevación de los niveles de homocisteína, un factor de riesgo de deterioro cognitivo, demencia y EA en personas mayores (Smith et al., 2018) que es modificable mediante patrones de dieta saludables. En estudios de intervención en mayores se ha encontrado que los tratamientos con vitaminas del grupo B que reducen la homocisteína deceleran la tasa de atrofia cerebral y retrasan el declive cognitivo (Smith et al., 2018). Una revisión del año 2022 apunta a que la suplementación con complejos de vitamina B, especialmente ácido fólico, podría tener efectos en la prevención del deterioro cognitivo (Gil Martínez et al., 2022). No obstante, otra revisión y metaanálisis del año 2021 sobre los efectos de la suplementación con vitamina B12 o vitamina B12 en combinación con ácido fólico con o sin vitamina B6, no encontró resultados significativos en ningún dominio cognitivo ni en medidas de estado emocional (Markun et al., 2021). INTRODUCCIÓN 71 Por último, las relaciones entre la vitamina D y la función cognitiva sí se encuentran mejor establecidas, e incluso se sugiere que esta desempeña un papel protector frente al deterioro cognitivo. Los mecanismos protectores de la vitamina D para la integridad de las neuronas incluyen vías de desintoxicación y la síntesis de neurotrofinas (Garcion et al., 2002), inhibiendo encimas que regulan positivamente accidentes isquémicos y mejorando mecanismos antioxidantes innatos (Eyles, 2021; Wrzosek et al., 2013). En general, la evidencia recopilada a través de revisiones sistemáticas y metaanálisis confirma las relaciones entre niveles más altos de vitamina D y un mejor rendimiento cognitivo o un menor riesgo de deterioro cognitivo o demencia (Annweiler et al., 2009; Chai et al., 2019; Dickens et al., 2011; Goodwill & Szoeke, 2017; Sommer et al., 2017; Sultan et al., 2020; Van der Schaft et al., 2013) 1.4.1.2. Proteínas Las proteínas viscerales séricas como la albúmina y la transtirretina (TTR), anteriormente conocida como prealbúmina, se han utilizado con frecuencia como marcadores del estado nutricional. También existen pruebas de sus relaciones con el estado cognitivo, aunque los resultados han sido inconsistentes. La albúmina se produce fundamentalmente en el hígado y es la principal proteína en el plasma sanguíneo. Bajas concentraciones de esta proteína se han asociado con peor rendimiento cognitivo y deterioro cognitivo en la vejez (Murayama et al., 2017; MARÍA LEIRÓS 72 Onem et al., 2010; Shojai et al., 2022), además de con mayor riesgo de demencia (Taniguchi et al., 2019). Además, las relaciones entre las concentraciones de albúmina y la presencia de sintomatología depresiva apuntan a que niveles bajos de este macronutriente se relacionan con mayor sintomatología depresiva en diferentes poblaciones, como en personas infectadas del virus de la inmunodeficiencia humana (Poudel-Tandukar et al., 2017), en individuos que han sufrido un ictus (Pascoe et al., 2015), en mayores de 45 años con intentos de suicidio (Ambrus & Westling, 2019) y en pacientes con esquizofrenia (Chen et al., 2018). Por otra parte, la TTR, además de ser proteína de unión y de transporte, ha mostrado sus implicaciones en otros procesos, como en la actividad neurogénica en las neuronas del hipocampo, así como un rol protector en condiciones patológicas tales como la isquemia cerebral (Magalhães et al., 2021). Se ha encontrado que con la aparición de los síntomas cognitivos de deterioro aparecen niveles reducidos de TTR en saliva (Eldem et al., 2022). Con relación a la presencia de sintomatología depresiva se ha encontrado que los niveles de TTR en LCR son más bajos en pacientes con depresión en comparación con individuos sanos (Sullivan et al., 2006). 1.4.1.3. Lípidos y medidas relacionadas Los ácidos grasos poliinsaturados (PUFAs, por sus siglas en inglés) son componentes cruciales de las membranas de las células neuronales. INTRODUCCIÓN 73 Estos colaboran en la preservación de la fluidez de la membrana para la fusión con las vesículas sinápticas y la comunicación mediante neurotransmisores (Dominguez et al., 2021). El cerebro contiene hasta un 60% de grasas y es uno de los órganos que mayor cantidad de ácidos grasos omega-3 concentra, tales como el ácido docosahexaenoico (DHA). Con el envejecimiento se producen modificaciones fisiológicas en el metabolismo de los lípidos que pueden tener consecuencias sobre la estructura cerebral (Chappus-McCendie et al., 2019). Se ha visto que existen déficits de PUFAs en el hipocampo, la corteza cerebral y el cerebelo envejecidos (Liu et al., 2015). Los PUFAs más estudiados en relación con el deterioro cognitivo son los ácidos grasos omega-3 de cadena larga, aunque los resultados arrojados son contradictorios (Dominguez et al., 2021). En una revisión reciente que recoge los hallazgos de diferentes estudios prospectivos y tres metaanálisis se sugiere que la ingesta de pescado o PUFAs omega 3 se asocia con una reducción del riesgo de desarrollar deterioro cognitivo y EA (Welty, 2023). En un estudio con población española en más de 1500 mayores de 60 años se encontró que los individuos con una alta ingesta de ácidos grasos omega 3, estimados mediante históricos de dietas y tablas de composición de los alimentos, presentaban menor empeoramiento en los déficits relacionados con la edad, además de una menor acumulación de déficits funcionales (García-Esquinas et al., 2019). En general, existe cada vez mayor evidencia acerca de las relaciones entre altos niveles de ingesta de ácidos grasos saturados y efectos negativos MARÍA LEIRÓS 74 en la FC, mientras que, en poblaciones con una alta ingesta de pescado, ácidos grasos monoinsaturados y PUFAs, especialmente omega 3, se ha observado una reducción en el riesgo de deterioro cognitivo (Solfrizzi et al., 2017). Respecto a los estudios sobre suplementación, se ha encontrado que la suplementación con DHA en pacientes con DCL podría tener beneficios frente al deterioro cognitivo (Welty, 2023). En otra revisión del año 2019 diez de los catorce estudios incluidos encontraron resultados positivos entre la suplementación de ácidos grasos omega 3 y diversos dominios cognitivos como memoria operativa, función ejecutiva, memoria verbal, memoria a corto plazo y velocidad perceptiva (Martí Del Moral & Fortique, 2019). Entre los mecanismos que podrían explicar el rol protector de los PUFAs respecto a la salud cerebral encontramos su capacidad para reducir el estado inflamatorio (Joffre et al., 2020) además de que la presencia de PUFAs omega 3 correlaciona con la integridad de la BHE (S. Barnes et al., 2021). En relación con las variables de perfil lipídico, que incluyen fundamentalmente niveles totales de colesterol (CT), lipoproteínas de alta densidad (HDL, por sus siglas en inglés) y lipoproteínas de baja densidad (LDL, por sus siglas en inglés), estudios previos sugieren que niveles de CT dentro del rango normal y altas concentraciones de HDL se asocian positivamente con el rendimiento cognitivo (Lv et al., 2016), mientras que concentraciones bajas de HDL se asocian con deterioro cognitivo y demencia (Van Exel et al., 2002; Van Vliet, 2012). En INTRODUCCIÓN 81 de antioxidantes, una mayor producción de radicales libres, y aumento de la producción de peróxido de oxígeno (Wolf et al., 2008; Zheltova et al., 2016). En el contexto de su papel neuroprotector y antioxidante, se han estudiado las relaciones entre el Mg y el deterioro cognitivo y la demencia y, aunque no existe evidencia que soporte la suplementación con Mg como posible estrategia preventiva o terapéutica frente al deterioro (Dominguez et al., 2021), sí se ha encontrado que mayores ingestas de Mg podrían mejorar la función cognitiva (Peeri et al., 2021; Tao et al., 2022). En una revisión de estudios se encontró que al comparar pacientes con EA y controles sanos, los niveles de Mg en fluido cerebroespinal y en el pelo eran significativamente más bajos en los pacientes con EA, aunque no se encontraron diferencias significativas en suero sanguíneo (Veronese et al., 2016). Una revisión y metaanálisis más reciente si encontró que los niveles de Mg en suero y plasma se encontraban significativamente reducidos en pacientes con EA (K. Du et al., 2021), y en un estudio del año 2020 se encontró que los participantes en el quintil más bajo en niveles de Mg presentaron hasta un 24% mayor tasa de demencia en comparación con el quintil más elevado (Alam et al., 2020). En el SNC los niveles de Mg se han relacionado con el funcionamiento del sistema límbico y de la corteza cerebral, regiones asociadas con la etiología de la depresión (Młyniec, 2015). Aunque las relaciones entre los niveles o la cantidad de ingesta de Mg y la ocurrencia o el riesgo de depresión no están claras, en una MARÍA LEIRÓS 82 revisión del año 2020 de 18 estudios sobre depresión, 12 de ellos encontraron resultados significativos entre mayores niveles de Mg y menor sintomatología depresiva (Botturi et al., 2020). El Zinc es otro mineral que se ha relacionado con la FC, aunque la escasez de estudios al respecto no permite extraer conclusiones. Este es un componente esencial de muchas proteínas implicadas en diferentes funciones fisiológicas (Lam et al., 2008; Meunier et al., 2005; Nuttall & Oteiza, 2014). En un estudio reciente se encontró que niveles elevados de Zinc en sangre en mujeres mayores incrementaron el riesgo de DCL, riesgo que fue hasta 1.87 veces más elevado en comparación con aquellas mujeres con bajos niveles de Zinc (Yu et al., 2023). Otros estudios han encontrado que tanto niveles elevados como bajos se asocian con EA (Cuajungco & Fagét, 2003; Nuttall & Oteiza, 2014). Los niveles de zinc en suero también se han relacionado con la depresión y parecen apuntar a que un mayor nivel de Zinc, dentro de rangos normales, se asocia con menores probabilidades de presentar depresión (Anbari-Nogyni et al., 2020) incluso se señala que la suplementación de Zinc en cantidades y duración adecuadas puede ser una alternativa de tratamiento para personas que sufren depresión (Basharat & Qamar, 2019; Yosaee et al., 2022). Los niveles de calcio (Ca) también podrían afectar a la patogénesis del deterioro cognitivo al alterar la homeostasis del Ca intracelular, pues se conoce que pequeñas, aunque prolongadas elevaciones en estos niveles pueden conducir a muerte neuronal y de INTRODUCCIÓN 83 hecho, se ha encontrado que niveles altos de Ca en sangre se relacionan con un deterioro cognitivo acelerado a partir de los 75 años (Schram et al., 2007). Otros autores sugieren que las concentraciones de Ca aumentan con la severidad de la enfermedad, y que los niveles de Ca en sangre podrían predecir el declive cognitivo y la conversión de individuos sin demencia a demencia por EA (L. Ma et al., 2021). También se han encontrado relaciones entre este oligoelemento y el estado de ánimo. En un estudio publicado en 2018 se encontró que los niveles de Ca en sangre se asociaron positivamente con el rendimiento cognitivo en controles sanos, pero negativamente en individuos con un trastorno depresivo mayor (Grützner et al., 2018). Por último, el AU, un compuesto con propiedades tanto antioxidantes como proinflamatorias (Sautin & Johnson, 2008) ha recibido cierto interés dentro de la investigación sobre sus relaciones con la función y estado cognitivo. Se ha propuesto, en lo referente a sus propiedades beneficiosas, que podría desempeñar un papel protector frente a procesos neurodegenerativos (Tuven et al., 2017). En este sentido, la mayor parte de estudios previos se enmarcan en el papel antioxidante de este compuesto, ya que han encontrado que niveles bajos de AU se han asociado con peor rendimiento cognitivo (Annanmaki et al., 2008), con la presencia de DCL (Pellecchia et al., 2016; Rinaldi et al., 2003) e incluso con mayor riesgo de desarrollarlo (Xue et al., 2017). También se han asociado niveles bajos de AU con la presencia de DV (Y. Xu et al., 2016), de EA (Al-khateeb et al., 2015; MARÍA LEIRÓS 84 Boccardi et al., 2021; T.-S. Kim et al., 2006; Rinaldi et al., 2003) y de EP (Wen et al., 2017, para una revisión véase Schlesinger & Schlesinger, 2008). 1.4.1.7.Parámetros de recuento sanguíneo y otras variables de la bioquímica El volumen corpuscular medio, que es la medida del tamaño medio de los eritrocitos, se utiliza como índice para el diagnóstico diferencial de la anemia, y el tamaño de dichos eritrocitos se ha relacionado con la FC al observarse que eritrocitos de mayor tamaño en adultos mayores se relacionan con una pobre FC (Gamaldo et al., 2013). Algunos parámetros de perfil hepático también se han relacionado con la FC y la demencia. Algunos autores proponen que la gamma-glutamil transferasa (GGT, por sus siglas en inglés) podría ser un predictor del riesgo de demencia (Y. Lee et al., 2020), y que el DCL es más común en mujeres con niveles elevados de GGT (Tang et al., 2021). En otro estudio, niveles bajos de alanina aminotransferasa (ALT, por sus siglas en inglés) y una relación elevada de aspartato aminotransferasa (AST, por sus siglas en inglés) respecto a la ALT se asociaron con el diagnóstico de EA (Nho et al., 2019). 1.4.2. Patrones dietéticos La dieta es uno de los pocos factores modificables de salud preventiva que afecta a todas las personas y que está bajo el control del individuo. INTRODUCCIÓN 85 El análisis de patrones dietéticos, compuestos por diferentes combinaciones de nutrientes y alimentos, surge como alternativa al estudio de alimentos o nutrientes específicos o aislados, y permite explorar el modo en el que los componentes de los alimentos interactúan entre sí, lo que se conoce como sinergia alimentaria (Allès et al., 2012; Jacobs et al., 2009; Jacobs & Steffen, 2003). La dieta puede ejercer efectos perjudiciales sobre la salud bien por un aumento del consumo de alimentos que se consideran nocivos o menos recomendables, o bien por un defecto de aquellos considerados saludables (Bird et al., 2017). Las relaciones entre la dieta y el deterioro cognitivo son complejas y los factores dietéticos afectan tanto al riesgo como a la progresión de la enfermedad pudiendo desempeñar un papel en la prevención y ralentización del deterioro cognitivo. Por ello resulta esencial estudiar los diferentes patrones dietéticos y el modo en el que estos se relacionan con el estado de salud. Los patrones dietéticos considerados saludables están fundamentalmente basados en la ingesta de alimentos de origen vegetal como frutas y verduras frescas (Mottaghi et al., 2018), cereales de grano entero por su contenido en carbohidratos complejos y fibra (Berding et al., 2021) y frutos secos (Theodore et al., 2021), y la baja ingesta de grasas saturadas y azúcares añadidos refinados (Jayedi et al., 2020). Ejemplos de estos patrones son la dieta mediterránea (DM), los enfoques dietéticos para detener la hipertensión (DASH, por sus siglas MARÍA LEIRÓS 86 en inglés) o combinaciones de estas como las intervenciones mediante MD-DASH para retrasar la neurodegeneración (MIND, por sus siglas en inglés) (Dominguez et al., 2021; Lorenzo et al., 2022). Uno de los patrones dietéticos más estudiados y que mayor evidencia acumula dado su papel neuroprotector es la DM y variantes relacionadas. Este patrón dietético, acorde con la alimentación tradicional de los habitantes de los países ribereños del mar Mediterráneo, es rico en verduras, frutas, cereales integrales, legumbres, y aceite de oliva virgen (Millman et al., 2021), con un consumo moderado de pescado, carne, lácteos (Cuesta-Triana et al., 2019) y vino (Berendsen et al., 2018; Davis et al., 2015; Sofi et al., 2010; Van den Brink et al., 2019). En un importante número de estudios se ha asociado la DM con mejor rendimiento cognitivo y una menor tasa de deterioro cognitivo, DCL y EA (Abbatecola et al., 2018; Berendsen et al., 2018; Féart et al., 2009; Masana et al., 2017; Shannon et al., 2019; Van de Rest et al., 2015; Van den Brink et al., 2019; Wengreen et al., 2013), además de con una reducción de la mortalidad por todas las causas, incluyendo la incidencia y la mortalidad por cáncer y las enfermedades neurodegenerativas (Sofi et al., 2010; Widmer et al., 2015). Una posible explicación propuesta para la asociación entre la DM y mejor función cognitiva es el efecto beneficioso en los volúmenes cerebrales y el grosor cortical (Karstens et al., 2019; Mosconi et al., 2014), medidas que se han asociado con el deterioro cognitivo (Pacheco INTRODUCCIÓN 87 et al., 2015). La adherencia a la DM modula componentes específicos de la microbiota intestinal, asociados a un menor riesgo de fragilidad, una mejora de la FC y una reducción de los niveles de inflamación (Ghosh et al., 2020). Además, el alto contenido en antioxidantes de esta dieta es la razón de su posible efecto neuroprotector, a través de diversos mecanismos como la prevención del daño oxidativo a las neuronas, la inhibición de la producción de citocinas y la mejora del flujo sanguíneo (Knight et al., 2016). Así mismo, este efecto protector también vendría dado por la alta presencia de ácidos grasos poliinsaturados, y el papel de estos en la ralentización de la degeneración de las neuronas colinérgicas, pues se conoce su papel en el deterioro cognitivo asociado a la edad (Knight et al., 2016). Otro patrón dietético saludable mencionado anteriormente es el DASH. La DM y la DASH son similares, enfatizando ambas el consumo de alimentos de origen vegetal y limitando el consumo de carne. Si bien, también presentan algunas diferencias. Mientras que la DM es una dieta regional y cultural que se deriva de los alimentos habitualmente consumidos en los países ribereños mediterráneos y que incluye los alimentos previamente descritos, la DASH enfatiza el consumo de lácteos y limita el consumo de sodio, dulces industriales y grasas saturadas (Morris, 2016). Se han encontrado asociaciones entre dicho patrón y una disminución en diversas medidas de riesgo cardiovascular, así como con un mejor rendimiento cognitivo, aunque los estudios hasta la fecha han encontrado resultados inconsistentes MARÍA LEIRÓS 88 (Dominguez et al., 2021). Algunos de los mecanismos protectores a través de los cuales la adherencia a la DASH proporciona beneficios para la salud incluyen una reducción de la presión arterial, menores concentraciones de colesterol LDL, reducciones en el peso de los participantes, reducción del estrés oxidativo y la inflamación, mejoras en la sensibilidad de la insulina y menor riesgo de incidencia de diabetes (Morris, 2016). Dada la evidencia acumulada a favor de los efectos protectores tanto de la DM como de la DASH, se propuso una combinación de estas en un nuevo patrón denominado MIND (Morris et al., 2015). Estos autores hallaron en una muestra de más de 900 participantes, que la adherencia a la MIND se asoció con un menor declive cognitivo en los cinco dominios examinados, a saber, memoria episódica y semántica, memoria operativa, habilidades visuoespaciales y velocidad de procesamiento. Las tres dietas comparten los fundamentos básicos principales que incluyen énfasis en una alimentación fundamentalmente vegetal con un consumo limitado de alimentos de origen animal y productos altos en grasas saturadas. En concreto, la dieta MIND resalta los efectos beneficiosos de las verduras de hoja verde, ricas en luteína, folato, vitamina E, betacaroteno y polifenoles, nutrientes que se han relacionado con la salud cerebral (Morris, 2016). En resumen, la adherencia tanto a la DM como a la DASH o la MIND se ha asociado con menores tasas de deterioro cognitivo y EA (Morris et al., 2015; Tangney et al., 2014). INTRODUCCIÓN 89 Por otra parte, el patrón dietético más común en la población gallega, diana de este estudio, es el denominado como Dieta Atlántica del Sur de Europa, también denominada dieta atlántica (DA). Se trata de un patrón alimentario que se da de forma natural en el Norte de Portugal y en el noroeste de España, regiones que presentan una alta esperanza de vida, particularmente alta en la población gallega (Ribeiro et al., 2016), lo que podría sugerir que este patrón específico podría asociarse con efectos positivos para la salud (Lorenzo et al., 2022). La DA se caracteriza por un alto consumo de verduras, frutas, patatas, cereales, frutos secos enteros, legumbres, aceite de oliva virgen, pescado, moluscos y crustáceos, consumo moderado de lácteos, de carne de vaca y cerdo, de huevos y de vino (Lorenzo et al., 2022; Vaz- Velho et al., 2016). Dichos alimentos contienen compuestos como ácidos grasos omega 3, carotenoides, esteroles, flavonoides y glucosinolatos, que tienen efectos beneficiosos sobre la salud (Lorenzo et al., 2022). Se ha encontrado utilizando los datos de 3165 mayores españoles de 60 años o más que vivían en la comunidad que una mayor adherencia a la DA se asocia con niveles más bajos en algunos factores de riesgo cardiovascular, así como con menor riesgo de infarto de miocardio y con menor tasa de mortalidad por todas las causas (Carballo-Casla et al., 2021). Aunque existe todavía poca literatura sobre los beneficios para la salud del patrón de DA, en términos generales parece presentar efectos protectores de la salud similares a los de la DM (Carballo-Casla et al., 2021) incluso podría promover un MARÍA LEIRÓS 90 envejecimiento saludable mediante factores epigenéticos (Lorenzo et al., 2022). En contraposición con los patrones anteriormente citados existen también estudios en patrones dietéticos que se consideran no saludables y que incluyen aquellos agrupados bajo el nombre de patrones occidentales. La dieta occidental no saludable se describe en la literatura como una dieta alta en alimentos procesados, grasas saturadas, carne roja, lácteos, azúcares refinados y alcohol, y baja en frutas y verduras, pescado y carbohidratos complejos (Azzam, 2021; Francis & Stevenson, 2013; Kanoski & Davidson, 2011). Las dietas altas en grasas y carbohidratos simples se asocian con mayor riesgo de presentar una enfermedad metabólica crónica (Martínez Leo & Segura Campos, 2020), variaciones perjudiciales en la diversidad de la microbiota intestinal (Brown et al., 2012), cambios epigenéticos (Doré & Blottière, 2015), cambios en la función de la microglía (Spencer et al., 2019), deterioro cognitivo y neuroinflamación en modelos animales (Duffy et al., 2019), contribución al desarrollo de EA en modelos animales (Rollins et al., 2019), empeoramiento del rendimiento cognitivo (Akbaraly et al., 2009; Martínez Leo & Segura Campos, 2020) y reducciones en el volumen hipocámpico (Jacka et al., 2015). 1.4.3. Métodos de valoración del estado nutricional Existen varios métodos para evaluar el estado nutricional y pueden agruparse fundamentalmente en métodos directos e indirectos. Los INTRODUCCIÓN 97 con el estado nutricional. Dado que la desnutrición como hemos visto es una condición multifactorial, existen diferentes pruebas, cada una de ellas con su propia idiosincrasia. El Subjective Global Assessment (SGA), el Geriatric Nutrition Risk Index (GNRI) y el Mini-Nutritional Assessment (MNA) son herramientas de valoración nutricional desarrolladas específicamente para valorar a población mayor. El SGA es una de las herramientas recomendadas por la Sociedad Europea de Nutrición Clínica y Metabolismo y se utiliza tanto en casos de pacientes quirúrgicos como en otras valoraciones clínicas. Aunque se desarrolló para población hospitalaria adulta se utiliza ampliamente en el grupo de mayores. Se trata de una herramienta sencilla y breve que permite detectar individuos en alto riesgo nutricional. No obstante, su exactitud es dudosa por lo que requiere la supervisión de un observador experimentado dada la subjetividad de la prueba (Abd Aziz et al., 2017). Otro de los instrumentos es el GNRI, diseñado para valorar el estado nutricional de pacientes hospitalizados. Sus puntuaciones tienen una alta correlación con la circunferencia de la parte media y superior del brazo, la fuerza de prensión de la mano y las puntuaciones del MNA (Su et al., 2020). Aunque su uso se ha extendido para valorar riesgo nutricional en población mayor, se recomienda complementarlo con otro tipo de medidas (Abd Aziz et al., 2017). Por último, el MNA es la herramienta de cribado y evaluación nutricional más consolidada, además de una buena herramienta de MARÍA LEIRÓS 98 pronóstico para la detección de desnutrición en mayores. Fue desarrollada originalmente por la sociedad anónima Nestlé S.A y hoy día está homologada internacionalmente para su empleo en el cribado del estado nutricional, tanto con fines clínicos como en investigación. Su versión abreviada, el Mini Nutritional Assessment- Short Form (MNA-SF), se diseñó posteriormente para proporcionar una herramienta más práctica dado que el MNA original podía requerir mucho tiempo para fines de cribado. Esta segunda versión se compone por 6 ítems de la primera parte del MNA completo. Esta prueba está disponible en más de 20 idiomas, se han realizado más de 200 estudios sobre la misma en diversos entornos, tanto en la comunidad y atención domiciliaria, como en hospitales y otro tipo de centros (Abd Aziz et al., 2017). Algunos estudios apuntan incluso a que el MNA y su versión abreviada, el MNA-SF, podrían ser herramientas útiles para el cribado de pre-fragilidad o fragilidad en adultos mayores (Soysal et al., 2019; Valentini et al., 2018). 1.4.3.3. Evaluación de la composición corporal Existen otras medidas que, si bien no miden niveles nutricionales sí tienen importancia a la hora de evaluar el estado nutricional, ya que la investigación ha demostrado que se encuentran estrechamente relacionadas con la malnutrición y sus efectos sobre la salud. Se trata de la determinación y estudio de la composición corporal. INTRODUCCIÓN 99 Hoy día, existen diferentes medidas para la determinación del sobrepeso y la obesidad, pero hasta la fecha el IMC es la más utilizada. No obstante, la literatura científica más reciente indica que existen otras opciones más adecuadas para la determinación del porcentaje de grasa, y que prestan mayor atención a la distribución corporal de la misma. Este aspecto es relevante ya que un número creciente de estudios apuntan a que la obesidad abdominal se relaciona con peor rendimiento cognitivo o un mayor riesgo de demencia (Beydoun et al., 2008; Cho et al., 2019; Hou et al., 2019; Y. Ma et al., 2020b; T. Zhang et al., 2018) además de con un mayor riesgo en el desarrollo de hipertensión, diabetes mellitus, hipercolesterolemia, hiperuricemia y dolor articular y en la espalda baja (Darsini et al., 2020). Los principales indicadores de la distribución del tejido adiposo son la circunferencia abdominal, la relación cintura-cadera y la relación cintura-altura (Bennasar-Veny et al., 2013; Kokot et al., 2017). No obstante, en aquellos casos en los no es posible la obtención de forma fiable de los datos descritos anteriormente, por ser reconocido hasta ahora por la OMS como una medida del estado nutricional energético y proteico de un individuo, y como un marcador fiable de sobrepeso y obesidad, y para poder comparar los resultados con los encontrados en la mayor parte de los estudios existentes en este campo de investigación hasta la fecha, el IMC continúa empleándose en la mayoría de estudios.Según una encuesta europea, actualizada en 2021 y que puede consultarse en la web del INE, entre los europeos mayores MARÍA LEIRÓS 100 de 65 años, el 46.04% sufre sobrepeso y el 20.99% obesidad, cifras que continúan en aumento. Se sabe que existen relaciones entre la obesidad, sobrepeso, y adiposidad corporal y el funcionamiento cognitivo en las diferentes etapas vitales: el desarrollo infantil, la adolescencia, la adultez y el envejecimiento. Esta última etapa, por sus relaciones con el deterioro cognitivo y la demencia, es a la que dirigimos nuestra atención. La dirección de las relaciones entre los niveles de adiposidad y el deterioro cognitivo o la demencia no está clara. Numerosos estudios en diferentes poblaciones encuentran resultados que refuerzan la conocida como “paradoja de la obesidad”, según la cual un mayor IMC o niveles de adiposidad se asocian con un mejor estado cognitivo, o un menor riesgo para el desarrollo de demencia en adultos mayores (Aiken- Morgan et al., 2020; Bae et al., 2017; Bohn et al., 2020; Hou et al., 2019; Karlsson et al., 2020; Kim et al., 2020; Momtaz et al., 2018; Pedditzi et al., 2016; Sun et al., 2020; Vidyanti et al., 2020; F. Wang et al., 2017; véase Danat et al., 2019, para una revisión metaanalítica reciente). No obstante, un número cada vez mayor de estudios contradicen lo defendido en la anterior paradoja (Batsis et al., 2021; Bowman et al., 2019; Buch et al., 2018; Concha-Cisternas et al., 2019; Ihle et al., 2016; Liu et al., 2019; Y. Ma et al., 2020b). Las inconsistencias entre estos resultados podrían deberse a la etiología de la demencia en cuestión. De acuerdo con un metaanálisis reciente publicado por J. Lee et al. (2019), un excesivo peso corporal INTRODUCCIÓN 101 no se relacionó con desarrollar demencia por cualquier causa, pero sí con desarrollar demencia de tipo vascular. Otros factores relacionados con aspectos metodológicos que podrían explicar en parte la discrepancia en los resultados se relacionan con la edad de los participantes, el periodo de seguimiento que empleen los estudios, las diferentes medidas de grado de adiposidad utilizadas y las interacciones con otras condiciones comórbidas, independientes o propias de la edad avanzada. Algunos mecanismos fisiológicos y metabólicos que podrían subyacer a las asociaciones negativas entre función cognitiva e IMC incluyen: 1) La hiperinsulinemia crónica y la RI, como causa de obesidad, inducen a hipoinsulinemia en el cerebro, alterando procesos relacionados con el aprendizaje y la memoria; 2) Disfunción vascular. La RI se ha asociado con un aumento del riesgo de demencia vascular. La obesidad, la RI y la dislipidemia tienden a acelerar los cambios relacionados con la edad que influyen en la rigidez arterial, conduciendo a una hipoperfusión cerebral, adelgazamiento cortical, menor preservación de la integridad de la microestructura de la materia blanca cerebral, y peor rendimiento cognitivo; y 3) El aumento de la inflamación, observado en personas obesas, también se ha asociado a una menor integridad cerebral. Además, la obesidad es un factor de riesgo para el desarrollo del síndrome metabólico (SM). La inflamación sistémica exacerba los efectos de este síndrome, que actúa como un factor de riesgo para desequilibrios neurocognitivos (Tanaka et al., MARÍA LEIRÓS 102 2020), riesgos que pueden reducirse tanto para el desarrollo de SM como de deterioro cognitivo optimizando la ingesta nutricional (Kouvari et al., 2022). Por otra parte, la grasa corporal contiene leptina y estrógenos, potencialmente neuroprotectores, lo que podría explicar el porqué del aparente efecto favorable en algunos estudios de una alta adiposidad en la vejez (Anstey et al., 2011). Siguiendo esta línea de estudio, trabajos recientes han explorado los efectos de los cambios de peso en mayores y sus relaciones con el estado cognitivo o la demencia. Estos apuntan que tanto la pérdida como ganancia de peso pueden resultar factores de riesgo para el desarrollo de demencia (Park et al., 2019; Rodríguez- Fernández et al., 2017). También se han realizado trabajos valorando las repercusiones de la pérdida de peso intencional en edades avanzadas sobre el funcionamiento cognitivo. Los hallazgos hasta la fecha parecen apuntar a que la pérdida de peso intencional en adultos obesos (Siervo et al., 2011) o con sobrepeso (Veronese et al., 2017) se asocia con mejoras cognitivas en distintos dominios, incluso en pacientes con DCL (Horie et al., 2016). Los mecanismos explicativos subyacentes podrían relacionarse con una disminución de la RI, de la inflamación y del estrés oxidativo, minimizando el efecto de estos factores de riesgo cardiovasculares y metabólicos (Veronese et al., 2017). 2. PLANTEAMIENTO DEL ESTUDIO 105 PLANTEAMIENTO DEL ESTUDIO El presente estudio se realizó en el contexto del proyecto NUTRIAGE, un proyecto transfronterizo de la convocatoria europea de cooperación interterritorial 7 para ser ejecutado en los centros públicos de Atención Residencial para mayores de la Comunidad Autónoma de Galicia. Por lo tanto, la población estudiada estuvo constituida por los residentes de dichos centros, a saber, mayores de 60 años que aceptaron participar voluntariamente. En España existe diversidad de criterios entre las diferentes comunidades autónomas respecto a la definición concreta de qué suponen y conforman estos centros. En un sentido amplio, se entienden como un conjunto de alojamientos colectivos que englobarían diferentes modelos de atención residencial. En el caso de la comunidad autónoma gallega, se entiende por residencias aquellos centros en los que se presta de un modo estable y continuado atención directa y asistencia integral a personas con edad igual o superior a 65 años o, de forma excepcional, a mayores de 60 años que por su situación personal o social precisen de estos servicios, siempre y cuando el objetivo del usuario sea la obtención de una vivienda estable y permanente. 7 0359 NUTRIAGE 1 E-2. NUTRIAGE-II. Soluciones avanzadas para un envejecimiento saludable a través de la nutrición en el marco de la eurorregión Galicia-Norte de Portugal (Programa Interreg V-A España-Portugal POCTEP 2014- 2020) Comisión Europea. MARÍA LEIRÓS 106 Existen diferentes modos de clasificación para estos conjuntos residenciales. En primer lugar, atendiendo a su titularidad, contaríamos con residencias públicas pertenecientes a la Xunta de Galicia y ayuntamientos, residencias privadas y residencias privadas con plazas concertadas públicas. El segundo criterio empleado atiende al tamaño de estas o número de plazas, según la clasificación del Instituto de Mayores y Servicios Sociales (IMSERSO) (Instituto de Migraciones y Servicios Sociales, 2000) se dividirían en viviendas tuteladas, con un máximo de 8 integrantes y de carácter familiar; mini residencias, con no más de 40 plazas; pequeñas residencias, con entre 40 y 100 plazas; residencias medianas, entre 100 y 200, y grandes residencias, con capacidad superior a las 200 plazas. Por último, también podrían clasificarse en función de la capacidad funcional o nivel de independencia de los residentes, lo que dividiría los centros entre residencias de válidos donde la capacidad funcional se encuentra preservada; residencias de asistidos donde los residentes necesitarán ayuda para la realización de ciertas actividades de la vida diaria, y residencias mixtas donde conviven ambos tipos de perfiles. El considerable aumento de la esperanza de vida tiene como consecuencia un aumento de los mayores que necesitan ser asistidos, y una mayor permanencia de estos en los centros. Según los datos recopilados para el proyecto NUTRIAGE, utilizando datos de las 19 residencias de la red pública de Galicia estudiadas, la edad media de ingreso en los centros durante los años 2016 y 2017 superó los 82 años, 3. OBJETIVOS 115 OBJETIVOS El presente estudio se planteó la pregunta central de si existen relaciones significativas entre el estado cognitivo y nutricional en mayores, y de si el estado nutricional puede tener un valor pronóstico del estado cognitivo y, por tanto, puede constituir un factor fácilmente modificable para promover la salud mental y prevenir y/o retrasar el inicio del deterioro cognitivo en mayores institucionalizados. Para responder a esta pregunta, se plantearon los siguientes objetivos. El objetivo general de este estudio fue examinar las relaciones entre el estado cognitivo y variables del estado nutricional en mayores institucionalizados en residencias de la red pública de la Comunidad Autónoma de Galicia. Este se operativizó en los siguientes objetivos específicos: 1. Evaluar el estado neuropsicológico de los participantes mediante un examen cognitivo, la exploración del estado de ánimo y la valoración del nivel de independencia en actividades básicas e instrumentales de la vida diaria. 2. Establecer el estado cognitivo de los participantes a partir de los resultados obtenidos en el examen cognitivo y en la evaluación del nivel de dependencia en función de criterios desarrollados y establecidos por grupos de trabajo y organismos expertos. MARÍA LEIRÓS 116 3. Evaluar el estado nutricional de los participantes en sus niveles de nutrientes y parámetros relacionados mediante medidas directas, como el análisis de bioquímica sanguínea, y medidas indirectas, como la administración del MNA-SF, así como mediante medidas antropométricas y cálculo del IMC. 4. Analizar las posibles diferencias en estado de ánimo en función del estado cognitivo. 5. Examinar las posibles relaciones entre el estado cognitivo y las variables de estado nutricional. 6. Analizar el posible valor predictor de las variables del estado nutricional sobre el estado cognitivo. 4. METODOLOGÍA 119 METODOLOGÍA En el presente apartado se exponen la metodología y los procedimientos utilizados en este estudio, comenzando por la descripción de los participantes, la exploración neuropsicológica realizada, la evaluación del estado nutricional y, por último, los análisis estadísticos realizados. Los principales resultados de este estudio han sido publicados en: Leirós, M., Amenedo, E., Rodríguez, M., Pazo-Álvarez, P., Franco, L., Leis, R., Martínez-Olmos, M. Á., Arce, C., & Rest of NUTRIAGE Study Researchers (2022). Cognitive Status and Nutritional Markers in a Sample of Institutionalized Elderly People. Frontiers in aging neuroscience, 14, 880405. https://doi.org/10.3389/fnagi.2022.880405 (Anexo 1). 4.1. PARTICIPANTES Ciento noventa y seis participantes fueron reclutados en 11 residencias de mayores de Galicia (Figura 3). De la muestra original, se seleccionaron aquellos participantes en los que se obtuvieron los resultados completos de todo el proceso de evaluación en el momento de los análisis. Concretamente, características sociodemográficas, pruebas neuropsicológicas, de capacidad funcional y de evaluación del estado de ánimo, bioquímica sanguínea, medidas antropométricas y test de cribado nutricional. Como consecuencia, finalmente fueron incluidos en el estudio 113 participantes con una edad mínima de 63 MARÍA LEIRÓS 120 años y máxima de 97 años (edad media 83.1±6.2 años, 62.8% mujeres). El intervalo entre las evaluaciones cognitivas y nutricionales fue inferior a 6 meses en todos los casos. El acceso a la historia médica de los participantes se obtuvo mediante la coordinación con los equipos médicos de las residencias que informaron tanto del histórico de enfermedades como de la medicación activa. Los criterios de exclusión incluyeron: diagnóstico de demencia, daño cerebral adquirido, quimioterapia o radioterapia en curso, y/o incapacidad para completar las pruebas neuropsicológicas debido a dificultades sensoriales significativas, como déficits visuales y/o auditivos no corregidos adecuadamente. Todos los procedimientos fueron aprobados por el Comité Central de Ética e Investigación de la Comunidad Autónoma de Galicia (2017/542, Anexo 2), se obtuvo el consentimiento informado por escrito de cada participante, bien fuese el propio participante el firmante, un testigo en los casos de participantes iletrados o su representante legal en algunos casos (Anexo 3), y el estudio se realizó de acuerdo con las normas éticas establecidas en la Declaración de Helsinki. 4.2. EXAMEN NEUROPSICOLÓGICO En este apartado se detalla la evaluación realizada para la obtención de los datos sobre el rendimiento cognitivo, la capacidad funcional y el estado de ánimo de los participantes, y se dividirán en pruebas de METODOLOGÍA 121 evaluación cognitiva, pruebas de evaluación de las actividades básicas e instrumentales de la vida diaria y un cuestionario de estado de ánimo. 4.2.1. Evaluación cognitiva A continuación, se expondrá brevemente una relación de las pruebas administradas como parte del protocolo de exploración cognitiva. Posteriormente se examinarán en detalle las características de cada una de ellas y se hará referencia a los baremos empleados para su posterior corrección e interpretación. Dadas las características de la población a examen, durante el desarrollo del protocolo de evaluación se priorizó la inclusión de pruebas y test que minimizasen la presencia de componentes lingüísticos, educativos y/o culturales, pues se trata de una muestra de edad muy avanzada y con un bajo nivel de escolaridad. En este contexto, la prioridad establecida fue que la mayor parte de los participantes pudiesen completar todas o la mayoría de las pruebas propuestas. Es por ello por lo que en algunos casos se emplearon pruebas que, aun siendo generalmente menos empleadas, se adecuaban en mayor medida a la población de estudio. Las pruebas cognitivas propuestas y administradas fueron las siguientes: El Mini-Mental State Examination (MMSE; Folstein et al., 1975) adaptación española (Lobo et al., 2002), el subtest de dígitos, el subtest de símbolos y dígitos, el subtest de búsqueda de símbolos y el subtest de claves de la Escala de Inteligencia para Adultos de Wechsler MARÍA LEIRÓS 122 (WAIS-IV; Weschler, 2012), el Test del Trazo en Color (TTC; D’Elia, et al., 1996), el Test de Aprendizaje Auditivo-Verbal de Rey (RAVLT, por sus siglas en inglés; Rey, 1964), el test de la Figura Compleja de Rey- Osterrieth (ROCF, por sus siglas en inglés; Rey, 1941), el Test de los Cinco Dígitos (FDT, por sus siglas en inglés; Sedó, M., 2007) y el test de fluidez fonética PMR (Artiola et al., 1999). El MMSE se seleccionó como medida de función cognitiva global. Se trata de una evaluación de 30 preguntas que incluye ítems para la evaluación de la orientación temporal y espacial, la atención y el cálculo, la denominación y la repetición, la memoria, la comprensión lectora, la lectura, la escritura y la capacidad para realizar la copia de una figura (Folstein et al., 1975). Entre las ventajas del MMSE pueden destacarse su rápida administración, su disponibilidad en un amplio número de idiomas y su alto nivel de aceptación como instrumento de cribado. Tradicionalmente se ha establecido una puntuación de corte de 23 puntos para seleccionar a los pacientes con sospecha de deterioro cognitivo. No obstante, otros factores como el nivel educativo podrían afectar a las puntuaciones de la prueba (Arevalo-Rodriguez et al., 2021). Es por ello por lo que, en los baremos utilizados para la corrección de las pruebas, se tuvo en cuenta la corrección de las puntuaciones de acuerdo con los años de escolaridad. Los baremos utilizados en este caso son los incluidos en el propio manual del test. Respecto a los subtest seleccionados de la batería WAIS-IV (Weschler, 2012), la prueba de Dígitos constituye una medida de METODOLOGÍA 129 máxima dependencia. Para la interpretación de la prueba se utilizó el siguiente criterio: puntuaciones entre 0 y 1 como indicadoras de dependencia severa, entre 2 y 6 dependencia moderada, entre 7 y 9 dependencia escasa y entre 10 y12 independencia total. La versión final empleada de la prueba se incluye dentro del Anexo 4. 4.2.3. Evaluación del estado de ánimo La depresión en mayores es un importante problema de salud pública, pues implica sufrimiento en aquellos que la padecen y una mayor carga para las familias e instituciones que atienden sus necesidades. En etapas avanzadas de la vida los mayores suelen convivir con numerosas condiciones o enfermedades físicas, así como con problemas sociales o económicos. Esto, junto con la mayor frecuencia de síntomas físicos como el dolor, cambios en el patrón de sueño, en el apetito y pérdida de interés en participar en actividades diarias y sociales puede dar lugar a estados de ánimo bajos, que llevan en muchas ocasiones a considerar erróneamente que la depresión es una condición normal en esta etapa de la vida. La asociación entre la presencia de sintomatología depresiva y el deterioro cognitivo está bien establecida; no obstante, la dirección de la posible causalidad de una u otro todavía está en discusión. Aunque la sintomatología depresiva puede ser un factor de riesgo para un peor rendimiento cognitivo o la aparición o progresión del deterioro (Ganguli et al., 2006; Godin et al., 2007; Van den Kommer et al., 2013), MARÍA LEIRÓS 130 también cabe la posibilidad de que el deterioro cognitivo y la demencia sean factores de riesgo para el desarrollo de sintomatología depresiva (para una revisión ver C. Huang et al., 2011). En este estudio, la sintomatología depresiva se evaluó mediante la forma abreviada de la Escala de Depresión Geriátrica de Yesavage (GDS, por sus siglas en inglés; Sheikh & Yesavage, 1986). La GDS se diseñó específicamente para su administración en adultos mayores, teniendo en cuenta las características sintomatológicas de la depresión en la edad avanzada. La versión original consta de 30 ítems, y en este caso, mayores puntuaciones representan una mayor presencia de sintomatología depresiva. La versión empleada en el presente estudio fue la abreviada, que contiene 15 ítems con un formato de respuesta dicotómico “sí/no” y las puntuaciones de esta versión oscilan entre 0 y 15 puntos, donde puntuaciones entre 0 y 4 indican ausencia de sintomatología, entre 5 y 8 sintomatología depresiva leve, entre 9 y 11 sintomatología moderada y, por último, entre 12 y 15 presencia de sintomatología depresiva severa. 4.2.4. Determinación de grupos diagnósticos Teniendo en cuenta los resultados obtenidos en el examen neuropsicológico y las puntuaciones en las pruebas de ABVD y AIVD, los participantes fueron clasificados en tres grupos: cognitivamente sanos (CS), DCL y DCC. METODOLOGÍA 131 La clasificación fue realizada por una neuropsicóloga cualificada siguiendo los criterios de la SEN (Robles et al., 2002), el Working Group from the National Institute on Aging and Alzheimer´s Association (NIA-AA; Albert et al., 2011; McKhann et al., 2011), el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-Fifth Edition (DSM-V; American Psychiatric Association, 2013), y del International Working Group on Mild Cognitive Impairment (Winblad et al., 2004). En aquellos casos en los que existiesen dudas, la clasificación se realizó mediante consenso con una segunda neuropsicóloga experta. El conjunto de estos criterios puede consultarse en las Tablas 1 y 2, y los criterios diagnósticos utilizados en el transcurso de este estudio se exponen en las Tablas 3 y 4. Tabla 3. Criterios empleados para el diagnóstico de DCL. 1. Los déficits cognitivos no son atribuibles a delirios, trastornos psiquiátricos y/o medicación activa. 2. El deterioro cognitivo se detecta y diagnostica mediante la combinación de la historia clínica del participante y una evaluación neuropsicológica. 3. Existe deterioro, definido como puntuaciones por debajo de 2 DT o más de la media de una población de edad y educación similares en al menos dos de los siguientes dominios cognitivos: atención, aprendizaje y memoria, velocidad de procesamiento, funciones ejecutivas y capacidades visuoespaciales. 4. El declive cognitivo no genera interferencia, o es mínima, en las ABVD o en las AIVD. MARÍA LEIRÓS 132 Tabla 4. Criterios empleados para el diagnóstico de DCC. 1. Los déficits cognitivos no son atribuibles a delirios, trastornos psiquiátricos y/o medicación activa. 2. El deterioro cognitivo se detecta y diagnostica mediante la combinación de la historia clínica del participante y una evaluación neuropsicológica. 3. Existe deterioro, definido como puntuaciones por debajo de 2 DT o más de la media de una población de edad y educación similares en al menos dos de los siguientes dominios cognitivos: atención, aprendizaje y memoria, velocidad de procesamiento, funciones ejecutivas y capacidades visuoespaciales. 4. El declive cognitivo interfiere en las ABVD y/o AIVD. Pese a que generalmente se considera que por debajo de 1.5 DT ya existe una alteración leve, se decidió emplear un criterio menos estricto dadas las características de la muestra; como se ha explicado anteriormente, se incluye población muy mayor con niveles muy bajos de escolaridad y de especialización laboral. Por ello, y con el objeto de minimizar el diagnóstico de falsos positivos, el punto de corte para considerar un dominio como alterado se estableció en 2 o más DT por debajo de la media. Tras la corrección, la baremación, la interpretación de los resultados y la determinación de probable grupo diagnóstico, se elaboró un informe para cada participante, remitido posteriormente a los centros residenciales que los hicieron llegar a los participantes. La plantilla de METODOLOGÍA 133 dichos informes puede consultarse en el Anexo 5. Así mismo, el grupo de valoración médica remitió también un informe por participante, que incluía los resultados de la bioquímica, las mediciones antropométricas y una valoración del estado nutricional global. 4.3. EVALUACIÓN DEL ESTADO NUTRICIONAL La determinación del estado nutricional no depende únicamente de parámetros aislados. Como ya se ha descrito previamente, una adecuada evaluación debe comprender diversas medidas tanto directas como indirectas, que incluyan pruebas de bioquímica en sangre, una valoración nutricional mediante escalas o cuestionarios y datos complementarios antropométricos. 4.3.1. Extracción de muestras sanguíneas y análisis bioquímicos Para la obtención de medidas más directas del estado nutricional se realizaron análisis bioquímicos de muestras de sangre en ayunas de todos los participantes. Los datos obtenidos a partir de dichos análisis se consideran en la investigación nutricional como biomarcadores dietéticos que proporcionan medidas precisas u objetivas sobre los patrones genéricos de la ingesta de nutrientes, con la ventaja de estar libres del sesgo de deseabilidad social que a menudo aparece en este contexto de estudio (Picó et al., 2019). Así, no dependen de la memoria/recuerdo de los participantes o de su habilidad para describir MARÍA LEIRÓS 134 o estimar cada ingesta con el detalle suficiente (Frobisher & Maxwell, 2003) y, además, se ha observado una alta correlación entre estos marcadores y los datos obtenidos a partir de informes de registro de ingesta de alimentos y de cuestionarios estandarizados (Fraser et al., 2016; Ostan et al., 2018). En este estudio, el equipo médico del proyecto fue el encargado de las extracciones de muestras sanguíneas. Las extracciones se llevaron a cabo mediante punción de la vena antecubital entre las 08:00 y las 09:30 h tras una noche de ayuno en todos los participantes. Las variables de bioquímica extraídas incluyeron: hemograma, bioquímica básica incluido perfil lipídico y determinación de apoproteínas, metabolismo del hierro, hormonas tiroideas, yodurias de 24 horas, marcadores nutricionales, vitaminas A, D, B12, ácido fólico, insulina y hemoglobina glicosilada. Los tubos utilizados para las muestras sanguíneas fueron EDTA K2 para hemograma y banco de sangre, tubo con gel separador para determinaciones de química clínica, y con sílice para determinación de oligoelementos. Las muestras se protegieron de la luz solar y se refrigeraron. El suero y el plasma se separaron y crioconservaron a - 80°C hasta la realización de los análisis. Las determinaciones bioquímicas, hematológicas básicas y avanzadas de parámetros inflamatorios, de estrés oxidativo y procedimientos analíticos de salud ósea se realizaron con instrumentación y reactivos de Siemens Healthineers (Siemens METODOLOGÍA 135 Healthcare GmbH), y el Se se determinó por Espectrometría de Masas- Plasma de Acoplamiento Inductivo de Agilent Technologies (Agilent Technologies, Inc.), según las recomendaciones del fabricante. Las concentraciones séricas de 25-hidroxivitamina D (25-OH D) se cuantificaron mediante un radioinmunoensayo de quimioluminiscencia competitivo directo por el método LIAISON (Liaison ®). La RI se calculó mediante el Homeostatic Model Assessment of IR (HOMA-IR, Matthews et al., 1985). 4.3.2. Mini Nutritional Assessment. Para evaluar el estado nutricional de forma indirecta a partir de datos dietéticos se empleó el MNA-SF (Rubenstein et al., 2001). Se trata de una versión abreviada de la prueba original que, como se ha expuesto en apartados anteriores, conserva la precisión y validez de la versión completa del MNA. El MNA-SF es una herramienta de cribado sencilla y rápida que ayuda a identificar a mayores en riesgo de desnutrición o desnutridos. En su versión abreviada las puntuaciones van de 0 a 14 puntos, donde puntuaciones entre 0 y 7 puntos indicarían desnutrición, entre 8 y 11 puntos presencia de riesgo de desnutrición y entre 12 y 14 puntos estado nutricional normal. MARÍA LEIRÓS 136 4.3.3. Medidas antropométricas e Índice de Masa Corporal. La obtención de las medidas antropométricas fue competencia del equipo médico del proyecto e incluyó la determinación del peso y la altura de los participantes para el posterior cálculo del IMC. Para la determinación del peso de los participantes se utilizaron básculas adecuadamente calibradas. Los participantes debían estar descalzos durante la medición y no llevar prendas de ropa pesadas, ubicarse en el centro de la balanza y repartir adecuadamente el peso. En el caso de los participantes con imposibilidad de mantenerse de pie, se utilizaron las básculas para sillas de ruedas disponibles en los propios centros residenciales. Para la determinación de la estatura se empleó un tallímetro o cinta métrica. Los participantes también debían estar descalzos, colocarse de espaldas al tallímetro con los talones correctamente apoyados, brazos relajados y la cabeza en plano horizontal de Frankfurt. En el caso de usuarios con imposibilidad de mantenerse de pie se empleó la medición de la longitud del antebrazo o la medición de la distancia entre la rodilla y el talón siguiendo los criterios del Must Explanatory Booklet (Malnutrition Action Group, 2011). A partir de los datos obtenidos se calculó IMC de acuerdo con los criterios de la OMS, que indican que se debe dividir el peso de una persona en kilogramos por el cuadrado de su altura en metros, es decir, kg/m2. METODOLOGÍA 137 4.4. ANÁLISIS ESTADÍSTICOS En primer lugar, se analizaron las posibles diferencias en la distribución por sexo y por tipo de residencia entre los tres grupos de estado cognitivo, CS, DCL y DCC, mediante una prueba Chi-cuadrado. Para analizar las posibles diferencias entre los grupos de estado cognitivo en las variables edad, años de escolaridad, sintomatología depresiva y variables nutricionales se ejecutaron ANOVASs unidireccionales con las variables anteriormente citadas como variables dependientes (VD) y con los grupos de estado cognitivo como variable independiente (VI) con tres niveles de factor (CS, DCL y DCC). Para todas las variables cuantitativas se realizaron comprobaciones previas a los análisis ANOVA para la verificación del supuesto de homogeneidad de varianzas y de distribución normal de los datos. La homogeneidad de varianzas se analizó mediante el estadístico de Levenne, y el supuesto de normalidad se analizó mediante la prueba de Kolmogorov-Smirnov. En aquellos casos en los que se cumplieron ambos supuestos se aplicó la corrección post-hoc de Bonferroni para las comparaciones por pares, mientras que en los casos en los que las variables no cumplieron uno o ambos supuestos, se aplicó la correspondiente prueba no paramétrica de Kruskal-Wallis para explorar las diferencias entre grupos y la prueba de Games-Howell para las comparaciones por pares. En segundo lugar, para analizar el posible valor predictor de las variables nutricionales sobre el estado cognitivo de los participantes, se MARÍA LEIRÓS 138 empleó la regresión logística multinomial con los grupos de estado cognitivo como VD y las variables del estado nutricional como VI o predictoras. El grupo de referencia seleccionado fue el de DCC, y los resultados se expresaron como Odds Ratios (OR). Para estos análisis estadísticos, se seleccionaron las variables bioquímicas sanguíneas que han demostrado estar asociadas a las funciones cognitivas en la literatura científica previa. Entre ellas se incluyeron parámetros de hemograma, perfil lipídico, perfil glucémico, perfil proteico, perfil hepático, vitaminas, minerales y factores inflamatorios (véase la Tabla 7). Todos los análisis estadísticos se realizaron con el programa SPSS (versión 25, SPSS, Inc., Chicago, IL, EE. UU.) y para todos los análisis se consideraron resultados significativos aquellos con valores de p<0.05. Los gráficos presentados en la sección de resultados se elaboraron empleando el software JASP Team (versión 0.16.3, University of Amsterdam, Netherlands). REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 241 characterization and outcome. Archives of Neurology, 56(3), 303-308. https://doi.org/10.1001/archneur.56.3.303 Phillips, S. M., Wójcicki, T. R., & McAuley, E. (2013). Physical activity and quality of life in older adults: An 18-month panel analysis. 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Capacidad para utilizar el teléfono: ya sea el del centro o uno propio (marcar los números, contestar o colgar, etc.) Independiente 2 Con ayuda 1 Dependiente 0 Capacidad para realizar pequeñas compras o recados: dentro o fuera del contexto de la residencia (comida, ropa, recargar el móvil, regalos, etc.) Independiente 2 Con ayuda 1 Dependiente 0 Gestión de los servicios de la residencia y/o capacidad para el uso y disfrute de dichos servicios en dispositivos externos: (peluquería, podología, etc.) Independiente 2 Con ayuda 1 Dependiente 0 Gestión de los recursos económicos: Capacidad de acudir al banco y gestión de su cuenta e ingresos (retirar dinero del cajero, pagar recibos, realizar transferencias a familiares, etc.) Independiente 2 Con ayuda 1 Dependiente 0 Gestión de medios de transporte: Capacidad para solicitar y/o utilizar medios de transporte privados o públicos (taxi, autobús, etc.) Independiente 2 Con ayuda 1 Dependiente 0 Gestión de servicios de salud: Capacidad para solicitar y acudir a citas relacionadas con servicios de salud (medicina primaria, consultas específicas, dentista, etc.) Independiente 2 Con ayuda 1 Dependiente 0 ANEXOS 277 10.5. ANEXO 5. Plantilla de los informes neuropsicológicos realizados. MARÍA LEIRÓS 278 ANEXOS 279 10.6. ANEXO 6. Evaluación cognitiva y criterios diagnósticos de los estudios incluidos en la discusión. Tabla 8. Evaluación cognitiva y/o criterios diagnósticos aplicados por los estudios incluidos en la discusión. Autor/es Evaluación cognitiva o criterios diagnósticos Al-khateeb et al. (2015) Evaluación cognitiva: MMSE. Diagnóstico EA: criterios NINCDS-ADRDA Annanmaki et al. (2008) Evaluación cognitiva: MMSE, los subtest de Información y Semejanzas del WAIS-R, los subtest de Completación de figuras y Cubos de la WAIS-R, the Digit span and Digit symbol subtests of the WAIS-R, el subtets de memoria lógica de la WMS-R, el subtest de listado de palabras de la WMS-III, el subtest de reproducción visual de la WMS-R y, el test del trazo y el test de cambio de regla de la BADS. La fluidez verbal se evaluó contabilizando el número de animales que los participantes podía producir en un minuto y el número de palabras que empezasen por la letra “K” en el mismo tiempo. Las tareas informatizadas incluyen Tiempo de Reacción Simple, Tiempo de Reacción entre dos opciones y Tiempo de Reacción entre diez opciones. Annweiler et al. (2010a) Evaluación cognitiva: SPMSQ. La definición de deterioro cognitivo empleada fue de puntuaciones menores a 8 en el SPMSQ. MARÍA LEIRÓS 280 Annweiler et al. (2012) El diagnóstico de DCL se realizó siguiendo los criterios del International Working Group on Mild Cognitive Impairment. Araghi et al, (2021) Evaluación cognitiva: listado de 20 palabras a recordar, el test Alice Heim 4-I, y fluidez verbal evaluada según el máximo número de palabras producidas en un minuto para la categoría animales y la letra “S”. Diagnóstico demencia: Estadísticas nacionales de hospitalizaciones y datos extraídos de las historias clínicas de los hospitales y codificados mediante la CIE-10. Boccardi et al. (2021) Exploración cognitiva: MMSE, historia de Babcock, el recuerdo inmediato y demorado de la prueba de aprendizaje auditivo-verbal de Rey, el test Token, fluidez verbal con categoría y letra, una prueba de búsqueda visual, una prueba de copia de dibujo y el CDR. Diagnóstico DCL: criterios de (R. Petersen, 2004). Diagnóstico EA: criterios NINCDS-ADRDA. Bourdel- Marchasson et al. (2001) Evaluación cognitiva: MMSE Diagnóstico EA: criterios del DSM-III y criterios de la NINCDS/ADRDA. Cardoso et al. (2014) Evaluación cognitva: MMSE. Diagnóstico DCL: criterios del International Working Group on Mild Cognitive Impairment. Diagnóstico EA: criterios NINCDS-ADRDA. ANEXOS 281 Cheng et al. (2022) Evaluación cognitva: MMSE. Duchaine et al. (2020) Evaluación cognitiva: 3MS. Diagnóstico de deterioro cognitivo-no demencia: criterios DSM-III-R y de la CIE-10. Demencia por cualquier causa: criterios DSM-III-R y DSM-IV. Diagnóstico EA: criterios NINCDS-ADRDA. Feart et al. (2017) Evaluación cognitiva: MMSE, el Isaacs Set Test, la prueba de retención visual de Benton, el TMT A y B y el Free and Cued Selective Reminding Test. Diagnóstico demencia: DSM-IV. Diagnóstico EA: criterios NINCDS-ADRDA. Gao et al. (2007) Evaluación cognitiva: el Community Screening Instrument for Dementia, recuerdo de palabras de la CERAD, recuerdo de una historia, fluencia verbal de animales y el test Token. González- Aramburu et al, (2014) Evaluación cognitiva: MMSE. Diagnóstico demencia: realizado de acuerdo con las recomendaciones del Grupo de Trabajo de la Sociedad de Trastornos del Movimiento: La EP se desarrolló antes de la aparición de la demencia, se asoció con una disminución de la capacidad cognitiva global (MMSE <26), el déficit cognitivo fue lo suficientemente grave como producir interferencia en la vida diaria y existió deterioro en más de un dominio cognitivo. MARÍA LEIRÓS 282 Granic et al. (2015) Evaluación cognitiva: MMSE y los subtest de atención del sistema de evaluación computerizado de la Cognitive Drug Research. El funcionamiento cognitivo normal se define como puntuaciones en el MMSE de 26 puntos o más. El deterioro cognitivo se define al bajar de los 25 puntos en el MMSE. Graf et al. (2014) Evaluación cognitiva de cribado: MMSE, test del reloj, orientación temporal, test de las cinco palabras y fluidez semántica. Evaluación cognitva: La escala de demencia de Mattis, el test de doble memoria de Buschke, el TMT, fluencia verbal, figuras de la CERAD, el test de Lexis, test DSST y la CDR. Criterios diagnósticos: DSM-IV, NINCDS-ADRDA, ADDTC y NINDS-AIREN. Han et al. (2011) Diagnóstico EA: criterios NINCDSADRDA. Jorde et al. (2015) Evaluación cognitiva: MMSE, una prueba de recuerdo de palabras, memoria verbal y visual inmediata, la prueba de clave de números, y el finger tapping test. Kim et al. (2006) Evaluación cognitiva: MMSE. Diagnóstico EA: criterios del DSM-IV y NINCD-ADRDA. Koch et al. (2021) Evaluación cognitiva: La prueba de Aprendizaje Verbal de California, la figura compleja de Rey-Osterrieth, diseño de cubos de la WAIS-R, el test de denominación de Boston, fluidez verbal con animales y colores, dígitos en orden directo WAIS-R, TMT A y B, test Stroop, el National Adult Reading Test, la prueba de Matrices de Raven, el 3MS, la CDR y la Escala de Evaluación de la Enfermedad de Alzheimer. El deterioro cognitivo es un proceso multifactorial cuyo principal factor de riesgo es una edad avanzada y para el cual, en la actualidad, no existen tratamientos efectivos frente a su desarrollo y progresión. Sí se sabe que ciertos factores modificables del estilo de vida, como la dieta, pueden intervenir en su curso. En esta tesis se examinaron las relaciones entre el estado cognitivo y diferentes medidas de estado nutricional en mayores. Los resultados mostraron que niveles más altos de vitaminas A y D, de albúmina y transtirretina, de selenio y de ácido úrico se asociaron con un mejor estado cognitivo, por lo que podrían tener efectos protectores frente al deterioro. Por el contrario, un mayor índice de masa corporal se asoció con un peor estado cognitivo, por lo que podría constituir un factor de riesgo.