Análisis de la actividad celular en la corteza inferotemporal, la amígdala, el caudado y el putamen, durante la realización de una tarea visuomotora

ANÁLISIS DE LA ACTIVIDAD CELULAR EN LA CORTEZA INFEROTEMPORAL, LA AMÍGDALA, EL CAUDADO Y EL PUTAMEN, DURANTE LA REALIZACIÓN DE UNA TAREA VISUOMOTORA Laboratorios de Fisiología del Sistema Visual Departamento de Fisiología Facultad de Medicina María del Carmen Romero Pita D. Francisco González García, Catedrático de Fisiología del Departamento de Fisiología de la Universidad de Santiago de Compostela, HACE CONSTAR Que la presente Tesis Doctoral titulada “Análisis de la actividad celular en la corteza inferotemporal, la amígdala, el caudado y el putamen, durante la realización de una tarea visuomotora” elaborada por la Licenciada en Psicología María del Carmen Romero Pita, ha sido realizada bajo su dirección en los Laboratorios de Fisiología del Sistema Visual, del Departamento de Fisiología de esta Universidad, y que, hallándose concluida, autoriza su presentación a fin de que pueda ser juzgada por la comisión correspondiente. Santiago de Compostela, a 7 de diciembre de 2007. Fdo. Francisco González García Fdo. María del Carmen Romero Pita AGRADECIMIENTOS A Francisco González, director de esta tesis, por confiar en mi trabajo y enseñarme tantas cosas. A Rogelio Pérez y Juan Navarro, por su apoyo, interés y los buenos ratos de conversación. A María, Adrián y Ana, por su ayuda y amistad. A Jose, Marcos, Marta, Patricia, Roberto, y a todos mis compañeros de departamento por los cafés, las charlas, y todo lo demás. Diseño de portada: Óscar Martínez. ÍNDICE Lista de abreviaturas Summary I. INTRODUCCIÓN…………………………………………….………………….15 1. PROCESAMIENTO DE ESTÍMULOS VISUALES COMPLEJOS………....16 1.1. La corteza inferotemporal...............................................................................19 1.2. El Surco Temporal Superior………………………………………………...23 1.3. La Amígdala…………………………………………………………………..26 1.4. Análisis de los rasgos faciales………………………………………………...29 1.5. Análisis de la expresión facial………………………………………………..30 2. RESPUESTA MOTORA A ESTÍMULOS VISUALES....................................34 2.1. Los Ganglios Basales…………………………………………………………36 3. OBJETIVOS……………………………………………………………………...43 II. MATERIAL Y MÉTODOS…………………………………………………...47 1. PREPARACIÓN DEL ANIMAL……………………………………………47 2. DESCRIPCIÓN DE LA TAREA FINAL…………………………………...50 3. DESCRIPCIÓN DE LOS ESTÍMULOS VISUALES……………………...52 4. REGISTRO DE LA ACTIVIDAD NEURONAL…………………………..54 5. ANÁLISIS DE LOS DATOS………………………………………………...56 5.1. Análisis de la actividad celular………………………………………….56 5.2. Análisis de frecuencia espacial del estímulo y respuesta celular……...59 5.3. Determinación del inicio de la actividad celular visual y motora……..60 6. LOCALIZACIÓN DE LOS REGISTROS………………………………….62 III. RESULTADOS……………………………………………………………..65 1. IT Y AMÍGDALA…………………………………………………………….66 1.1. Localización anatómica de los registros....................................................66 1.2. Sensibilidad a los estímulos visuales……………………………………..67 1.3. Sensibilidad a las características del estímulo…………………………..69 1.3.1. Influencia del punto de fijación………………………………………69 1.3.2. Sensibilidad a la perspectiva…………………………………………70 1.3.3. Sensibilidad al color…………………………………………………..71 1.3.4. Influencia de los rasgos……………………………………………….73 1.3.5. Sensibilidad a la frecuencia espacial de los estímulos………………74 1.4. Influencia de la recompensa……………………………………………...76 1.5. Estudios adicionales....................................................................................77 1.6. Latencia de respuesta en IT y la amígdala……………………………....79 2. PUTAMEN Y CAUDADO…………………………………………………...80 2.1. Localización anatómica de los registros…………………..……………..80 2.2. Actividad relacionada con el acto motor………………….……………..81 2.3. Actividad en caudado y putamen en ausencia de decisión motora.........82 2.4. Actividad en el caudado y el putamen sin efecto motor...........................83 2.5. Tiempo de activación premotora………………………………………...85 3. DESARROLLO TEMPORAL DE LA ACTIVIDAD CELULAR………...86 IV. DISCUSIÓN………..……………………………………………….………91 1. ACTIVIDAD CELULAR EN IT Y AMÍGDALA……...…………………...93 1.1. Sensibilidad a las características del estímulo…………………..………95 1.2. Influencia de la recompensa……………………………..……………...101 1.3. Observaciones adicionales..……………………………………………..102 1.4. Latencia de respuesta en IT y la amígdala……………..……………...104 2. ACTIVIDAD CELULAR EN EL CAUDADO Y EL PUTAMEN…...…...106 2.1. Actividad en ausencia de decisión motora……….…………………….107 2.2. Actividad en el caudado y el putamen sin efecto motor……………....108 2.3. Tiempo de activación premotora………………………..……………...109 3. DESARROLLO TEMPORAL DE LA ACTIVIDAD CELULAR…….....110 4. ASIMETRÍAS INTERHEMISFÉRICAS……………………………….....111 5. CATEGORIZACIÓN DE ESTÍMULOS………………………………......114 V. CONCLUSIONES…….………………………………………….………..119 VI. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS.......................................................125 ABREVIATURAS NGL: Núcleo Geniculado Lateral del tálamo (Lateral Geniculate Nucleus). IT: Corteza Inferotemporal (Inferotemporal Cortex). PFC: Corteza Prefrontal (Prefrontal Cortex). BG: Ganglios Basales (Basal Ganglia). PMC: Corteza Premotora (Premotor Cortex). MC: Corteza Motora Primaria (Motor Cortex). FG: Giro Fusiforme (Fusiform Gyrus). FFA: Área Facial Fusiforme (Face Fusiform Area). EBA: Área Extraestriada Corporal (Extrastriate Body Area). LO: Corteza Occipital Lateral (Lateral Occipital). PPA: Área Parahipocampal de Lugar (Parahippocampal Place Area). OFA: Área Facial Occipital (Occipital Face Area). IOG: Giro Occipital Inferior (Inferior Occipital Gyrus). STS: Surco Temporal Superior (Superior Temporal Sulcus). OFC: Corteza Orbitofrontal (Orbitofrontal Cortex). TE: Área Temporal (Temporal área). TEO: Área Temporo-Occipital (Temporo-Occipital area). TEav: Área Temporal anterior ventral. TEpd: Área Temporal posterior dorsal. TEpv: Área Temporal posterior ventral. Análisis de la actividad celular en IT, la amígdala, el caudado y el putamen 16 1. PROCESAMIENTO DE ESTÍMULOS VISUALES COMPLEJOS El sistema visual está organizado de modo jerárquico (Felleman y Van Essen, 1991; Hilgetag y cols., 1996; Van Essen y cols., 1992). La señal visual alcanza la corteza visual primaria (V1), localizada en el lóbulo occipital, y desde allí, viaja a otras áreas visuales, ganando complejidad. La información procedente de V1 discurre por dos rutas paralelas: la vía ventral y la vía dorsal. Mientras la vía ventral, también llamada vía “semántica” (Jeannerod, 1994; Jeannerod y cols., 1994, 1995) se ocupa de funciones relacionadas con la identidad del objeto y su localización espacial (Mishkin y cols., 1983; Goodale y Milner, 1992), la vía dorsal o “pragmática”, coordina la actividad sensoriomotora, guiando la ejecución orientada a metas (Gnadt y Andersen, 1988; Wise y Desimone, 1988; Taira y cols., 1990; Goodale y Milner, 1992; Kalaska y Crammond, 1992; Murata y cols., 1996; Jackson y Husain, 1996, 1997; Sakata y cols., 1997). Aunque todas estas áreas contribuyen de uno u otro modo al procesamiento del estímulo visual, el peso central del reconocimiento de objetos recae en la vía ventral (Young, 1992; Haxby y cols., 2000). La vía ventral se inicia en V1 y viaja hasta la corteza IT (Goodale y Milner, 1992), donde se alcanza el nivel de integración necesario para que pueda llevarse a acbo el procesamiento de los estímulos visuales complejos (Grüsser y cols., 1990; Bentin y cols., 1996; George y cols., 1996; Jeffreys, 1996; Schendan y cols., 1998) (Figura 1). Figura 1: Esquema de las vías ventral (verde) y dorsal (rojo), cuyo recorrido finaliza, respectivamente, en la corteza inferotemporal (IT) y el parietal posterior (PP). Ambas vías tienen su origen común en la corteza visual primaria (V1). Vía Dorsal Vía Ventral IT PP Introducción 17 Las imágenes faciales son el prototipo de estímulos visuales complejos y multidimensionales. Cada imagen facial contiene no sólo señales simultáneas de identidad, género, edad o atractivo físico, sino también de emoción, fiabilidad, o intención, de modo que los observadores pueden llevar a cabo distintos tipos de juicios y atender a diferentes perspectivas de información (Gosselin y Schyns, 2001). Para ello, los mecanismos de procesamiento facial deben garantizar cierta versatilidad (Etcoff y Magee, 1992; Tarr y Bülthoff, 1995; Calder y cols., 1996; Murphy y Lassaline, 1997; Cutzu y Edelman, 1998; Schyns, 1998; Schyns y Oliva, 1999; Gauthier y cols., 2000; Gosselin y Schyns, 2001), propiedad necesaria también para el reconocimiento de objetos (Rosch y cols., 1976) y escenas (Oliva y Schyns, 2000). Por su complejidad, el procesamiento de imágenes faciales ha sido un tema recurrente de estudio desde mediados del siglo XIX, cuando autores como Charles Darwin o Francis Galton, observaron que existían pacientes con daños cerebrales en los que se producía una agnosia facial o prosopagnosia (Bodamer, 1947), así como incapacidad para reconocer caras familiares (Hecaen y Angelergues, 1962; Meadows 1974; Whiteley y Warrington, 1977; Damasio y cols., 1982, 1990; Farah, 1990). Curiosamente, estos pacientes mantenían intacta su capacidad para reconocer objetos (Rumiati y Humphreys, 1997; Humphreys y Rumiati, 1998; Buxbaum y cols., 1999). Este mismo hallazgo fue confirmado años después por los neurofisiólogos de la conducta, quienes observaron que la presentación de caras evoca una actividad neural distinta a la de otros objetos, (Desimone, 1991; Jeffreys y Tukmachi, 1992; Allison y cols., 1994; Bentin y cols., 1996; Kanwisher y cols., 1997). Diversas estructuras del sistema nervioso central se han visto relacionadas con el procesamiento de imágenes faciales. De entre todas las áreas cerebrales implicadas, destaca el Giro Fusiforme (FG, Fusiform Gyrus), cuya lesión se ha considerado como causa directa de la prosopagnosia (Kanwisher y cols., (1996, 1997, 1998, 1999), proponiéndose incluso un Área Facial Fusiforme (FFA, Face Fusiform Area) localizada en el FG anterior medial (Puce y cols., 1996; McCarthy y cols., 1999; Ishai y cols., 1999). La respuesta a estímulos faciales en la FFA es sólida y versátil. A partir de trazos geométricos (Kanwisher, 2000), las células de la FFA reconocen cualquier rostro con Análisis de la actividad celular en IT, la amígdala, el caudado y el putamen 18 independencia de aspectos como el ángulo de visión, la inversión de elementos, el color o la caricaturización (Gauthier y cols., 1998; Haxby y cols., 1999). Pero la FFA no es la única región en el cerebro con selectividad a un determinado tipo de estímulos. Existen áreas específicas para otros estímulos en otras regiones, tales como el Área Extraestriada Corporal (EBA, Extrastriate Body Area) (Mckeenna y Warrington, 1978; Downing y cols., 2001) localizada en el área 18/V2 de Brodmann, y especializada en la detección de imágenes corporales, la corteza Occipital Lateral (LO, Lateral Occipital) (Malach y cols., 2002; Grill-Spector, 2003), relacionada con el análisis de objetos, y el Área Parahipocampal de Lugar (PPA, Parahippocampal Place Area), implicada en el procesamiento de los contextos naturales (Epstein y Kanwisher, 1998). Puesto que la FFA no es la única región cerebral con selectividad a estímulos faciales, se ha sugerido la existencia de una red neural específica del procesamiento de imágenes faciales. Esta red incluiría tanto áreas corticales como el Área Facial Occipital (OFA, Occipital Face Area) (Rossion y cols., 2003), el Giro Occipital Inferior (IOG, Inferior Occipital Gyrus) (Sergent y cols., 1992; Hoffman y Haxby, 2000), el Surco Temporal Superior (STS, Superior Temporal Sulcus) (Tsao y cols, 2003; De Souza y cols, 2005; Pinsk y cols., 2005), el polo temporal anterior (Haxby y cols., 2000; Ishai y cols., 2000; Sergent y cols. 1992), o la corteza orbitofrontal (OFC, Orbitofrontal Cortex) (Wilson y cols., 1993; O’Scalaidhe y cols., 1997), como estructuras subcorticales, destacando la amígdala y ciertas regiones del retrosplenio o el cingulado posterior (Gorno-Tempini y cols., 1998; Shah y cols., 2001; Ishai y cols. 2004; Gobbini y Haxby, 2006) (Figura 2). Dada la especial relevancia de la corteza IT, el STS y la amígdala durante el análisis de los rasgos y la expresión facial, describiremos a continuación la actividad neural asociada a cada una de estas estructuras, subrayando sus principales correlatos anatómico-funcionales. Introducción 19 Figura 2: Esquema de las áreas selectivas a imágenes faciales (FFA y OFA), partes del cuerpo (EBA), objetos (LO) y escenas (PPA) (modificado de Kanwisher y Yovel, 2006). (FFA: Face Fusiform Area; OFA: Occipital Face Area; EBA: Extrastriate Body Area; LO: Lateral Occipital cortex; PPA: Place Parahippocampal Area). 1.1. La corteza inferotemporal A principios de los años 1980 se observó que algunas células en el lóbulo temporal respondían selectivamente a caras o elementos faciales (Perrett y cols., 1987, 1990; Desimone, 1991; Gross, 1992; Logothetis y Scheinberg, 1996), con independencia de la luminancia, matiz o tamaño de la imagen, o la especie representada (Jeffreys, 1989; McCarthy y cols., 1999). Desde entonces han sido cientos los datos recabados respecto a las peculiares características de este procesamiento. Se sabe, por ejemplo, que la actividad neuronal temporal es más intensa ante estímulos faciales completos, disminuyendo progresivamente ante el contorno facial, labios y nariz vistos de manera aislada (McCarthy y cols., 1999). Además las imágenes de frente parecen más efectivas para activar estas áreas que las de perfil. Sin embargo, no todas las regiones temporales contribuyen igualmente al procesamiento de estos estímulos. Dado que la extirpación bilateral de IT implica un deterioro severo de la capacidad de discriminación y retención visual, se ha propuesto a esta estructura como el área temporal más importante para el procesamiento de imágenes (Mishkin, 1966; Gross y cols., 1972; Dean, 1976). Como última etapa de la vía visual (Mishkin y Ungerleider, 1982; Webster y cols., 1993), IT integra la información procedente de las distintas áreas visuales, combinando cierta selectividad a OFA FFA LO PPA FFA EBA Análisis de la actividad celular en IT, la amígdala, el caudado y el putamen 20 la forma (Schwartz y cols., 1983), el color y la textura (Gross y cols., 1972; Desimone y cols., 1984; Tanaka y cols., 1991) para responder a los estímulos más complejos, tales como barras cromáticas y de contraste, patrones, o escenas (Ridley y Ettlinger, 1973; Rolls y cols., 1977; Jarvis y Mishkin, 1977; Ridley y cols., 1977; Gross y cols., 1979; Mikami y Kubota, 1980; Fuster y Jervey, 1982; Richmond y cols., 1983). Se ha sugerido que la FFA humana, selectiva a imágenes faciales, podría corresponderse con determinadas partes de la corteza IT del mono, destacando las convexidades lateral y ventral de IT (Gross y cols., 1972; Bruce y cols., 1981; Perrett y cols., 1982; Desimone y cols., 1984; Baylis y cols., 1987; Yamane y cols., 1988; Hasselmo y cols., 1989) donde existen además, aunque en menor proporción, neuronas con respuesta a manos (Gross y cols., 1969; Desimone y cols., 1984) y cuerpos completos (Wachsmuth y cols., 1994). Estas mismas regiones, se han implicado también en el establecimiento de la asociación estímulo-recompensa (Ridley y Ettlinger, 1973). La respuesta facial de las neuronas IT es peculiar, mostrando frecuencias de descarga similares, aunque gradadas, a todos los estímulos o no respondiendo a ninguno de ellos (Gross y cols., 1972; Richmond y cols., 1983; Desimone y cols., 1984). Además, las neuronas faciales con similares propiedades de respuesta tienden a agruparse juntas, sugiriendo una organización columnar (Gross y cols., 1972; Perrett y cols., 1984; Gochin y cols., 1991; Tanaka, 1996; Wang y cols., 1996), si bien las columnas no abarcan todo el área ni responden a un criterio estricto de asociación (Fujita y cols., 1992). La organización columnar de IT es atípica, presentando tanto una dimensión vertical (desde la superficie de la corteza hasta la sustancia blanca) como horizontal (a lo largo de la superficie cortical). De este modo, la propiedad promedio de cada población puede seguir un patrón de continuidad (como en el caso de las columnas de orientación de V1) o formar agrupaciones (como las columnas de dominancia ocular en V1) (Fujita y cols., 1992; Tanaka, 1993, 2003). En los primates, la corteza IT puede dividirse en dos grandes regiones principales, el área temporal (TE, Temporal area), que ocupa las dos terceras partes anteriores, y el área temporo-occipital (TEO, Temporo-Occipital area) (Boussaoud y cols. 1991), posterior. Ambas funcionan como últimas estaciones de la vía occipitotemporal (Gross, 1994) (Figura 3). Introducción 21 B A TEad TEav TEpd TEpv TEO STS STS TPO PGa TEad TE2 TEm IPa C TEav TE1 Figura 3: A: Localización de TE y TEO en el cerebro del primate (TEad: área temporal anterior dorsal; TEav: área temporal anterior ventral; TEpd: área temporal posterior dorsal; TEpv: área temporal posterior ventral; TEO: área temporo-occipital; STS: Surco Temporal Superior). La línea de puntos representa el nivel de la sección representada en B. B: sección coronal del hemisferio derecho, fotografiada durante el procesado histológico. La región seleccionada corresponde al área TE, ampliada en la imagen C. En esta última fotografía, se representan a modo de ejemplo, las principales subdivisiones de TE, sugiriendo la complejidad anatómica de esta región. A través de sus conexiones con V1 (Saint-Cyr y cols., 1990; Baizer y cols., 1993; Webster y cols., 1993; Yeterian y Pandya, 1995), TE participa en tareas relacionadas con la memoria visual (Gross y cols., 1972; Mishkin, 1982; Tanaka y cols., 1991; Ungerleider y Mishkin, 1982; Miyashita, 1993). Las células de TE responden selectivamente a rasgos complejos de los objetos, agrupándose en pequeñas regiones de acuerdo a su grado de selectividad (0.2-0.7 mm) (Tanaka, 1993,1997). Su mapa de proyecciones es además complejo. TE proyecta a numerosas áreas cerebrales, no sólo en la corteza, con proyecciones a las áreas perirrinal, entorrinal, y PFC, sino también a estructuras subcorticales, como el STS, la amígdala o el hipocampo (Van Hoesen y Pandya, 1975; Seltzer y Pandya, 1978; Turner y cols., 1980; Shiwa, 1987; Saint–Cyr y cols., 1990; Webster y cols., 1991; 1994; Suzuki y Amaral, 1994), y recibe eferencias de los núcleos lateral, basolateral y medial basal amigdalinos. Estudios anatómicos en TE revelaron que existen grandes diferencias entre los patrones aferentes y eferentes de sus regiones dorsal (TEad) y ventral (TEav). Mientras TEav recibe proyecciones del TEO ventral, a TEad llegan las proyecciones procedentes del TEO dorsolateral (Desimone y cols., 1980; Martin-Elkins y Horel, 1992; Yukie y cols., 1992; Saleem y cols., 1994). También la señal occipital alcanza las subregiones dorsal y ventral por vías separadas (Martin-Elkins y Horel, 1992; Yukie y cols. 1992). Asimismo, ambas Análisis de la actividad celular en IT, la amígdala, el caudado y el putamen 22 subregiones proyectan de modo diferencial a distintas estructuras (Yukie y cols., 1990; Saleem y Hashikawa, 1998). Así, por ejemplo, TEav proyecta con más fuerza que TEad a la corteza perirrinal (Saleem y Tanaka, 1996; Horel y cols., 1987; Buckley y cols., 1997) y al núcleo basal medial de la amígdala (Iwai y cols., 1987; Saleem y cols., 1994; Cheng y cols., 1997), mientras TEad, pero no TEav proyecta al giro parahipocampal (Webster y cols., 1991). Por último, en el STS, TEav activa el banco inferior y el suelo, y TEad, el banco superior (Seltzer y Pandya, 1978, 1991,1994; Saleem y cols., 2000). Esta división anatómica tiene además sus correlatos funcionales. Diversos estudios de comportamiento han sugerido que mientras TEad estaría más centrada en la discriminación y análisis emocional de los estímulos (incluyendo el procesamiento de detalles y algunos parámetros físicos como el color), TEav se ocuparía del reconocimiento del entorno (Horel y cols., 1987; Horel, 1994a,b, 1996; Buckley y cols., 1997; Tamura y Tanaka, 2001). Sin embargo, los datos son confusos, y algunos autores han sugerido que TEad es también capaz de procesar rasgos globales (Tanaka y cols., 1991; Fujita y cols., 1992; Ito y cols., 1994, 1995; Kobatake y Tanaka, 1994) (Figura 4). Las preferencias por el estímulo están organizadas en TE de acuerdo a la disposición espacial de las neuronas (Gochin y cols., 1991; Wang y cols., 2000). Las neuronas que responden a imágenes de objetos similares se organizan en columnas (Saleem y cols., 1993; Fujita y Fujita, 1996; Miyata y cols., 2000), si bien existe cierta heterogeneidad en su respuesta (Fujita y cols., 1992; Gawne y Richmond, 1993; Wang y cols., 2000). Las interacciones inhibitorias entre estas neuronas contribuirán igualmente a la generación de heterogeneidad, suprimiendo la acción de las neuronas adyacentes frente a señales irrelevantes, tal y como ocurre en V1 (Wörgötter y Koch, 1991; Somers y cols., 1995) y en PFC (Wilson y cols., 1994; Rao y cols., 1999). Introducción 23 Figura 4: Imagen coronal del hemisferio izquierdo de un mono, mostrando (-4 mm anteroposterior) el mapa de proyecciones de TE. Tal y como se muestra en la figura, las regiones ventral (flechas continuas) y dorsal (flechas discontinuas) de esta estructura se comportan de modo independiente, proyectando a diferentes locus cerebrales (modificado de Martin y Bowden, 2000). La región TEO por su parte, proyecta a TE y a los núcleos lateral y basolateral de la amígdala, que a su vez le envían eferencias (Webster y cols., 1991). Su función principal parece relacionada con el filtrado atencional de los estímulos que han de ser luego procesados en TE, por lo que su lesión parece disminuir la eficiencia en la categorización (Buffalo y cols., 2005). 1.2. El Surco Temporal Superior El STS es un área de asociación cortical, localizada entre la corteza IT y el resto de regiones temporales (Figura 3). Aunque las neuronas del STS parecen especialmente sensibles a estímulos faciales, lo cierto es que en este área existen también células visuales no selectivas para estímulos faciales (20%) (Baylis y cols., 1987), y su lesión bilateral produce únicamente pequeños problemas para discriminar la dirección de la mirada (Campbell y cols., 1990; Heywood y Cowey, 1992). STS STG MTG bs bi ITG ac - 4 mm TEav TEad AMG rhs Análisis de la actividad celular en IT, la amígdala, el caudado y el putamen 24 El STS está formado por los bancos superior e inferior, y el suelo. Ambos bancos son funcionalmente diferentes. Mientras el banco superior muestra una actividad desigual, en el banco inferior la actividad es contínua (Morel y Bullier, 1990; Baizer y cols., 1991; Webster y cols., 1991). El banco superior del STS recibe el nombre de área polisensorial superior temporal (STP, Superior Temporal Polisensory area). (Figura 5) (Bruce y cols., 1981) o multimodal (Haxby y cols., 2000), ya que recibe proyecciones de las regiones parietal, prefrontal y temporal (Seltzer y Pandya, 1978, 1989a,b; Selemon y Goldman-Rakic, 1988; Boussaoud y cols., 1990; Seltzer y cols., 1996), y muchas de sus células, especialmente en el STP anterior, responden simultáneamente a estímulos tanto visuales (Desimone y Gross, 1979; Oram y Perrett, 1994, 1996; Perrett y cols., 1985b; Baylis y cols., 1987) como auditivos y somatosensoriales (Desimone y Gross, 1979; Bruce y cols., 1981; Baylis y cols., 1987; Iwai y cols., 1987; Mistlin y Perrett, 1990; Gibson y Maunsell, 1997). Diversos estudios han sugerido que el suelo del STS podría mostrar una respuesta similar a la del STP (Seltzer and Pandya, 1978, 1991,1994; Baizer y cols., 1991; Barnes and Pandya, 1992), si bien el porcentaje de células polisensoriales en esta región sería menos evidente. En lo visual, las neuronas del STP anterior son sensibles a los rasgos más complejos de las imágenes, así como al movimiento (Bruce y cols., 1981; Baylis y cols., 1987; Tanaka y cols., 2002), y en concreto a los movimientos corporales (Bruce y cols., 1981; Perrett y cols., 1985a, 1989; Oram y Perrett, 1994, 1996), movimientos del flujo óptico/ mirada (Haxby y cols., 2000), movimientos oculares (Anderson y Siegel, 1999) y movimientos de los labios (Haxby y cols., 2000). El banco inferior es exclusivamente visual (Seltzer y Pandya, 1978, 1991, 1994; Desimone y Gross, 1979; Baylis y cols., 1987; Baizer y cols., 1991; Barnes y Pandya, 1992), mostrando una respuesta más sólida a estímulos estacionarios que en movimiento (Janssen y cols., 1999), salvo por la existencia de algunas poblaciones que se activan de modo selectivo con movimientos de las manos (Perrett y cols., 1989). Introducción 25 STP TE Figura 5: Sección del hemisferio izquierdo de uno de nuestros animales, mostrando la localización del STP. Abajo, fotografía a la lupa de la misma área, después de haber sido teñida con azul de toluidina. Estudios realizados tanto en humanos como en monos han encontrado neuronas selectivas a caras en ambos bancos y suelo del STS anterior (Gross y cols., 1972; Bruce y cols., 1981; Perrett y cols., 1982; Desimone y cols., 1984; Baylis y cols., 1987; Yamane y cols., 1988; Tanaka y cols., 1991; DeRenzi y cols., 1994; Puce y cols., 1996; Kanwisher y cols., 1997; McCarthy y cols., 1999; Logothetis y cols., 1999; Tsao y cols., 2003; Pinsk y cols. 2005; Vermeire y cols., 1998), mostrando, en ambos casos, cierta dominancia del hemisferio derecho (Hilliard, 1973; Ifune y cols., 1984; Hauser, 1993). Sin embargo, como se ha visto, la localización de estas áreas no es idéntica para las distintas especies. Aunque la mayoría de autores señalan a las convexidades lateral y ventral de IT (Gross y cols., 1972; Bruce y cols., 1981; Perrett y cols., 1982; Desimone y cols., 1984; Baylis y cols., 1987; Yamane y cols., 1988; Hasselmo y cols., 1989) como áreas análogas a la FFA humana en el mono, algunos estudios han sugerido que este papel correspondería en realidad al STS (Tsao y cols., 2003), proponiendo que la respuesta a imágenes faciales en esta región es incluso más pura que en la FFA (Peelen y Downing, 2005). Se han descrito subregiones del STS selectivas a partes del cuerpo (Logothetis y cols., 1999; Tsao y cols., 2003; Pinsk y cols., 2005), manos (Gross y cols., 1969; Desimone y cols., 1984), y cuerpos completos −con y sin cabeza− (Wachsmuth y Análisis de la actividad celular en IT, la amígdala, el caudado y el putamen 32 sobre el procesamiento emocional de los estímulos sensoriales. A través de su compleja circuitería, la amígdala actuaría a lo largo de todo el proceso de respuesta, codificando el valor reforzante de los estímulos sensoriales (Weiskrantz, 1956; Jones y Mishkin, 1972; Spiegler y Mishkin, 1981; Rolls, 1986; Malkova y cols., 1997; Parkinson y cols., 2001; Everitt y cols., 2003), evaluando el grado de novedad o ambigüedad, generando la huella de memoria (McGaugh y cols., 1996) y coordinando las respuestas emocionales y motoras pertinentes (Davis, 1992; Cheng y cols., 1997; Whalen y cols., 1998; Kalivas y Nakamura, 1999; Davis y Whalen 2001; Paré y cols., 2004). Figura 8: Esquema de las vías amigdalinas reguladoras de la percepción y expresión de emociones (modificado de Barbas y cols., 2003). La amígdala recibe señales directas e indirectas (vía corteza prefrontal) de las cortezas sensoriales. Los axones orbitofrontales alcanzan la amígdala (Vía A) y proyectan al núcleo central, que envía sus axones a los núcleos autonómicos del hipotálamo (Vía B). La corteza prefrontal medial proyecta directa (C) o indirectamente (vía complejo basolateral) (D) a los núcleos hipotalámicos autonómicos, activando el tallo cerebral y los núcleos espinales autonómicos que inervan los órganos periféricos. AMÍGDALA Basolateral Corteza Sensorial Corteza Prefrontal Medial Núcleos Hipotalámicos autonómicos Núcleos Espinales autonómicos A B D C Corteza Orbitofrontal Central Núcleos Tallo Cerebral Introducción 33 Aunque la mayor parte de los estudios se han ocupado de señalar el papel de la amígdala en el reconocimiento de expresiones (Adolphs y cols., 1994, 1998; Broks y cols., 1998; Winston y cols., 2002), dado el efecto modulador de esta estructura sobre la respuesta social, algunos autores van más allá, sugiriendo su implicación en la experiencia emocional (Gur y cols., 1992; Adolphs, 1999; Meunier y cols., 1999; Bachevalier, 2000; Emery y Amaral, 2000; Emery y cols., 2001; Prather y cols., 2001; Amaral, 2002, Amaral y cols., 2003b; Everitt y cols., 2003; Phillips y cols., 2003; Bauman y cols., 2004). Lesiones del núcleo medial de la amígdala, sobre todo izquierdas, interfieren con la adquisición y expresión del miedo condicionado tanto en roedores (Blanchard y Blanchard, 1972; LeDoux y cols., 1988, 1990; LeDoux, 1998, 2000; Davis, 1992; Calder y cols., 1996; Killcross y cols., 1997; Wilensky y cols., 1999, Amorapanth y cols., 2000) como en primates no humanos (Weiskrantz, 1956; ZolaMorgan y cols., 1991; Emery y cols., 2001; Kalie y cols., 2001; Prather y cols., 2001;) y humanos (Cahill y cols., 1996, McGaugh y cols., 1996; Gallagher y Chiba, 1996; LeDoux, 1998; Canli y cols., 2000). Todas estas funciones son posibles gracias a algunas propiedades particulares de sus neuronas. Así por ejemplo, las neuronas amigdalinas modifican su frecuencia de descarga de acuerdo a la saliencia del estímulo (Nishijo y cols., 1998), silenciando su actividad cuando el valor motivacional desaparece (Lipton y cols., 1999; Tremblay y Schultz, 1999; Schoenbaum y cols., 2000, 2003; Liberzon y cols., 2003). Por ello, y aunque los estímulos inductores de miedo y ansiedad parecen los más adecuados para iniciar la respuesta amigdalina, (Damasio y cols., 2000; Sprengelmeyer y cols., 1998), se ha visto que esta estructura se activa también ante estados emocionales positivos como la alegría (Breiter y cols., 1996; Dolan y cols., 1996; Yang y cols., 2002; Somerville y cols., 2004; Hare y cols., 2005), cuando el nivel de excitación es significativo. La selectividad de las neuronas amigdalinas a estímulos ansiógenos viene avalada por muchos casos clínicos. Se ha visto que lesiones estructurales de la amígdala pueden contribuir a su sobreactivación, generando la aparición de desórdenes ansiosos ligados a estímulos (Shin y cols., 1997; De Bellis y cols., 2000; Thomas y cols., 2001; Amaral, 2002) o estados de depresión crónica (Drevets y Raichle, 1992, 1995; Davidson e Análisis de la actividad celular en IT, la amígdala, el caudado y el putamen 34 Irwin, 1999). También en la enfermedad de Alzheimer, se ha observado una marcada correlación entre la pérdida de memoria emocional y la densidad del daño amigdalino (Mori y cols., 1999) al perder la facilitación de memoria normalmente conferida por la emoción (Phelps y Anderson, 1997). A través de la vía colículo-tálamo-amigdalina (Jiang y He, 2006), los estímulos visuales negativos pueden ser procesados, salvo excepciones (Pessoa y cols., 2002), de manera automática (Morris y cols., 1998, 1999, 2001; Whalen y cols., 1998; Vuilleumier y cols., 2001a; Dolan, 2002; Pessoa y cols., 2002), sin que sea necesario completar el bucle de procesamiento para comenzar la respuesta de defensa o escape. Por último, factores biográficos o de personalidad (Phelps y cols., 2001; Schaefer y cols., 2002; Fisher y cols., 2003; Phillips y cols., 2003; Bishop y cols., 2004; Oschner y cols., 2002), así como estados de sobrecarga cognitiva (Lavie, 1995; Kastner y Ungerleider, 2000; Vuilleumier y cols., 2001a; Pessoa y cols., 2002) pueden modular la respuesta emocional de las neuronas amigdalinas. 2. RESPUESTA MOTORA A ESTÍMULOS VISUALES La información visual determina nuestra conducta. Las acciones motoras dependen en buena parte de la coordinación entre lo que hacemos y lo que vemos, ya que sin la retroalimentación visual, el movimiento es menos efectivo y preciso. La respuesta visuomotora, compleja en sí misma, utiliza un número muy elevado de recursos, especialmente cuando su aparición/inhibición depende de alguna regla de aprendizaje, involucrando de manera simultánea la actividad de muchas áreas cerebrales. En la Figura 9, se muestra el esquema de activación cerebral normal durante la realización de tareas visuomotoras simples. Introducción 35 Figura 9: Actividad cerebral durante la realización de tareas visuomotoras (adaptado de Thorpe y Fabre-Thorpe, 2001). La información procedente de la retina (1) alcanza el NGL del tálamo (2), y desde allí se transfiere a V1 (3), V2 (4), V4 (5), y finalmente a IT (vía visual ventral) (6), estructura desde donde viaja a los BG (7) y a PFC (8). Para alcanzar los músculos de la mano, las señales han de alcanzar PMC (9), y MC (10) antes de llegar a las neuronas motoras de la médula espinal (11). Los círculos rellenos y vacíos representan, respectivamente, las principales estructuras subcorticales y corticales implicadas en el proceso. Además de esta vía directa de procesamiento, muchas estructuras se activan en paralelo, enviando su señal a los distintos núcleos. La información visual alcanza IT (TE y TEO), y desde allí viaja a la amígdala (Nauta y Whitlock, 1956; Herzog y Van Hoesen, 1976; Iwai y cols., 1987; Cheng y cols., 1997; Pessoa, 2005) para su evaluación emocional. La amígdala, por su parte, proyecta de nuevo a TE (Aggleton y cols., 1980; Amaral y Price, 1984; Cheng y cols., 1997; Stefanacci y Amaral, 2002; Freese y Amaral, 2005), integrando la señal para su procesamiento en núcleos superiores. Finalmente, los núcleos caudado y putamen reciben la señal directa de TE (Webster y cols., 1991, 1993, 1995; Middleton y Strick, 1996) y la amígdala (Nauta, 1961), para activar la respuesta visuomotora. Estimulados por la acción de la corteza motora de asociación, caudado y putamen activan la vía directa, y con ella a PFC (Jones y Powell, 1970) y CM, que ordenará el movimiento (Hoover y Strick, 1999) (Figura 10). 3 5 7 2 8 9 10 1 11 4 6 Análisis de la actividad celular en IT, la amígdala, el caudado y el putamen 36 Figura 10: Esquema del bucle anatómico relacionando las estructuras implicadas en la realización de tareas visuomotoras (modificado de Martin y Bowden, 2000). IT (1) proyecta a la amígdala (2) y a los núcleos caudado (3a) y putamen (3b), en el estriado. A su vez, la amígdala (2) proyecta a TE (1), y al caudado (3a) y putamen (3b) ventromediales. Se ha sugerido a la PFC ventral como primera estructura visuomotora (Murray y Wise, 1996; Petrides, 1997; Rushworth y cols., 1997; Asaad y cols., 1998) ya que recibe aferencias directas de IT (Webster y cols., 1994; Yeterian y Pandya, 1995) y PMC (Matelli y cols., 1986; Yeterian y Pandya, 1995). 2.1. Los Ganglios Basales (BG) Los BG constituyen en realidad un complejo sistema subcortical formado por tres estructuras independientes: el cuerpo estriado, el subtálamo, y la sustancia negra. Juntas, estas estructuras componen el sistema motor accesorio, implicado en la ejecución de movimientos rápidos, como el de proyección. La lesión de cualquiera de los núcleos basales puede provocar alteraciones en el control de los movimientos voluntarios (DeLong, 2000). El sistema de neurotransmisión en los BG es muy complejo, destacando la acción de tres neurotransmisores: la acetilcolina (ACh), que actúa entre la corteza y el estriado, el GABA, entre el estriado y el pálido, y la dopamina (DA), mediando las conexiones subtálamo-tálamo. IT Amígdala Caudado Putamen PROYECCIONES AMIGDALINAS PROYECCIONES INFEROTEMPORALES Introducción 37 El cuerpo estriado representa el núcleo basal fundamental. Localizado en la base de cada hemisferio cerebral, y su función se ha relacionado con el movimiento corporal. Su estructura es compleja, diferenciándose claramente tres subnúcleos: caudado, putamen, y globo pálido. Por su evolución filogenética, el conjunto caudado y putamen se ha distinguido como neoestriado, mientras el globo pálido forma el paleoestriado (Carpenter, 1986). Funcionalmente el paleoestriado y el neoestriado están divididos en dos porciones: la porción dorsal y la porción ventral. Mientras la porción dorsal parece implicada en las funciones cognitivas (fundamentalmente a través del caudado) y motoras (dirigidas desde el putamen), la parte ventral, formada por el accumbens, el tubérculo olfatorio y la porción rostral de la sustancia innominada, estaría más relacionada con el análisis emocional de los estímulos (Luquin y Jiménez-Jiménez, 1998). El neostriado se considera la estructura de entrada al circuito de los BG. El cuerpo estriado recibe aferencias, principalmente glutamatérgicas, desde diferentes regiones de la corteza cerebral (proyección cortico-estriatal) y el tálamo (núcleos intralaminares). La salida de la información es más distribuida, destacando el papel del globo pálido y la sustancia negra. Dos vías regulan la actividad motora en los BG: la vía directa y la indirecta. Mientras la primera activa los movimientos voluntarios, la segunda inhibe la aparición de movimientos involuntarios (DeLong, 2000). Del adecuado equilibrio entre estas dos vías dependerá la ejecución motora normal. La vía directa transforma la idea abstracta de movimiento, originada en la corteza asociativa, en acto motor (Figura 11). El caudado y el putamen envían proyecciones inhibitorias al globo pálido interno y a la parte reticular de la sustancia negra, que inhiben a su vez los núcleos talámicos. La activación del caudado y el putamen aumenta la actividad de los núcleos talámicos, activando la corteza motora suplementaria (SMA; Supplementary Motor Area). Desde aquí la información viaja finalmente a la CM, que activa a las motoneuronas de la médula espinal. Las neuronas del caudado y putamen que proyectan al globo pálido interno y a la parte reticular de la sustancia negra tienen receptores dopaminérgicos de tipo D1 (excitatorios), de modo que la DA activa la secuencia que inicia el movimiento (Gerfen et al., 1990; Robertson et al., 1992). La vía indirecta se activa por la acción de neuronas estriadas ricas en receptores D2, responsables de las conexiones inhibitorias Análisis de la actividad celular en IT, la amígdala, el caudado y el putamen 38 con el globo pálido externo, que inhibe al núcleo subtalámico (Gerfen et al., 1990; Robertson et al., 1992). El núcleo subtalámico activa al globo pálido interno y a la parte reticular de la sustancia negra, inhibiendo así, a los núcleos talámicos y a la corteza motora (Figura 12). Figura 11: Vía directa de los BG, mostrando los distintos núcleos implicados en el control del movimiento voluntario. El color de las flechas indica la naturaleza excitatoria (negro) o inhibitoria (gris) de las conexiones. CORTEZA ASOCIAT IVA CAUDADO / PUTAMEN NÚCLEOS TALÁMICOS CORTEZA MOTORA SUPLEMENTARIA CORTEZA MOTORA PRIMARIA GLOBO PÁLIDO INTERNO SUSTANCIA NEGRA (PARTE RETICULAR) Introducción 39 Figura 12: Esquema de la vía indirecta a su paso por las distintas estructuras motoras. El color de las flechas señala la naturaleza excitatoria (negro) o inhibitoria (gris) de las conexiones. La vía indirecta es la responsable de inhibir los movimientos involuntarios que afectan al plan motor. A través de la acción de estas dos vías y su asociación con el sistema corticoespinal, los BG están implicados en el control de patrones complejos de actividad motora, tales como la escritura. De este modo, se ha sugerido la implicación de esta estructura en el proceso de planificación, si bien algunos autores han propuesto la participación diferencial del estriado en cada una de las fases motoras (Tolkunov y cols, 1998, 2002; Filatova y cols., 2004). Dentro del cuerpo estriado, distintos núcleos parecen especializados en determinados tipos de procesamiento, llegando a sugerirse la existencia de dos circuitos independientes para el control de la respuesta motora: el circuito del caudado y el circuito del putamen. El circuito del caudado o circuito cognitivo (Figura 13) se inicia en la corteza cerebral desde donde la señal viaja directamente al caudado, y se transmite al caudado y al globo pálido interno, los núcleos de relevo del tálamo ventroanterior y ventrolateral y, finalmente a las áreas motoras PFC, PMC y SMA. A través de este circuito, el núcleo caudado desempeña un papel CORTEZA ASOCIATIVA CAUDADO / PUTAMEN GLOBO PÁLIDO INTERNO SUSTANCIA NEGRA (PARTE RETICULAR) NÚCLEOS TALÁMICOS CORTEZA MOTORA SUPLEMENTARIA CORTEZA MOTORA PRIMARIA GLOBO PÁLIDO EXTERNO NÚCLEO SUBTALÁMICO Análisis de la actividad celular en IT, la amígdala, el caudado y el putamen 40 importante en el control cognitivo de la actividad motora. La riqueza de sus conexiones facilita este intercambio, ya que este núcleo se extiende a todos los lóbulos del cerebro: frontal, parietal, occipital y temporal, y recibe proyecciones de las áreas de asociación (Kemp y Powell, 1971; Herkenham, 1979; Minciacchi y cols., 1986; Zemanick y cols., 1991; Hoover y Strick, 1993; Lynch y cols., 1994; Middleton y Strick, 1994, 1996). El circuito del putamen (Figura 14) parte de las áreas PFC y SMA, y desde allí viaja al área somatosensorial primaria de la corteza sensorial, para alcanzar después el putamen, la porción interna del globo pálido y finalmente, la CM. Su principal función se ha asociado a la ejecución de patrones aprendidos de movimiento (Graybiel, 1991; Houk y Wise, 1995; Hikosaka y cols., 1996). Cuando cualquier parte del circuito se bloquea, ciertos patrones de movimiento se alteran gravemente. Lesiones del globo pálido conducen a movimientos de torsión continuos, denominados atetosis, mientras pequeñas lesiones múltiples en el putamen, generan movimientos intermitentes, también llamados coreicos. Figura 13. Circuito del caudado para la planificación cognitiva de secuencias motoras voluntarias (modificado de Brailowski, 1995). Desde el núcleo caudado, la información se transmite a otros núcleos basales como el putamen (1) y el globo pálido (2), y finalmente a las distintas áreas premotoras y motoras: PFC (3), SMA (4), MC(5), y la corteza sensorial (6). 1 2 4 5 6 3 Introducción 41 Figura 14. Circuito del putamen. Su acción se ha vinculado a la ejecución subconsciente de los patrones aprendidos de movimiento (modificado de Brailowski, 1995). El putamen recibe la señal de PFC (1), SMA (2 )y la corteza sensorial (4), proyectando al globo pálido (5), la sustancia negra (6), y finalmente, a la CM (3). El equilibrio químico en el sistema de los BG resulta fundamental para el funcionamiento normal. Del balance entre sustancias dependerá no sólo la acción motora sino también el proceso normal de envejecimiento, ya que los BG se han visto implicados en la etiopatogenia de muchas enfermedades neurodegenerativas. De entre estas enfermedades, destaca por su prevalencia (1% en mayores de 65 años), la enfermedad de Parkinson, causada por la degeneración selectiva de la DA nigroestriada (Huot y cols., 2002; Iancu y cols., 2005; Chen y cols., 2007). La degeneración de la sustancia negra disminuye la liberación de DA en la vía directa e hiperactiva la vía indirecta (DeLong, 2000). A nivel comportamental, los movimientos voluntarios se afectan, y aparecen episodios de temblores, rigidez, hipertonía, acinesia y bradicinesia, acompañados por sentimientos depresivos y demencia, entre otros. La administración de levodopa, precursor metabólico de la DA, mejora considerablemente los síntomas de la enfermedad (Deleu y cols. 2002). Otra enfermedad severa, aunque menos frecuente y con mayor carga genética, es la Corea de Huntington. En esta enfermedad, la degeneración de las neuronas del caudado que proyectan al globo pálido externo, afecta selectivamente la transmisión en la vía indirecta (Aron y cols., 2003; Gavazzi y cols., 5 6 2 3 4 1 Análisis de la actividad celular en IT, la amígdala, el caudado y el putamen 48 Una vez alcanzado el 90% de ensayos correctos, comenzó el entrenamiento en el laboratorio donde se realizaron los registros. Un sistema de videocámara con luz infrarroja permitía la observación del animal durante el entrenamiento y la realización de los experimentos. Durante esta fase, el animal estaba sentado en una silla especialmente diseñada para primates frente a un monitor CRT en color (Samtrom 76DF, Tanjing Samsung, Tanjing, China), con una palanca situada al alcance de su mano, y un sistema de dispensación automática de agua. Una vez que el animal consiguió un 90% ensayos correctos se le intervino quirúrgicamente. Bajo anestesia general y en condiciones asépticas, se le implantó sobre la parte anterior del cráneo un sistema de fijación, consistente en un poste metálico unido al cráneo por medio de tornillos de acero inoxidable de 1 mm de diámetro y cemento dental. Este sistema fue necesario para evitar los movimientos de cabeza durante la tarea y facilitar así el control de la posición ocular. Para implantarlo, se anestesió al animal con pentobarbital sódico (10 mg/kg i.v.), previa inducción con ketamina (10 mg/kg i.m.). Durante la intervención, se le administraron 10 mg de pentobarbital sódico cada 25 minutos aproximadamente para mantener la anestesia. Una vez finalizada la intervención, se le administraron antibióticos (Penicilina, 50.000 IU/Kg, i.m.) y analgésicos (Noramidopirina 150 mg/Kg i.m., Nolotil, Europharma). Periódicamente, se realizaron curas y limpieza del implante para mantenerlo en las mejores condiciones posibles. Tras una semana de recuperación, se inició el período final de entrenamiento en el laboratorio con la cabeza fija, y utilizando los estímulos visuales necesarios para realizar el experimento. Para esto se colocó al animal en la silla para primates, se fijó la cabeza a un soporte rígido (Figura 15), y se hicieron los ajustes necesarios para mantener constante la distancia entre los ojos y el monitor, situado frontalmente a 57.7 cm de los ojos del animal. A esta distancia, 1 cm en la pantalla del monitor equivale a 1 grado de ángulo visual. Material y Métodos 49 Figura 15: Situación del animal en el laboratorio. A la izquierda se muestra el animal sentado frente al monitor utilizado para la estimulación visual. A la derecha se muestran esquemáticamente los ojos del animal, la palanca, el monitor de estimulación visual, y la cámara de infrarrojos para controlar la posición ocular. En esta última fase de entrenamiento el animal tuvo que aprender la tarea final (ver apartado 2) que se utilizaría durante todos los experimentos. Cuando el animal alcanzó de nuevo un 90% de ensayos correctos en la tarea final se le sometió a una nueva intervención quirúrgica para implantar en sistema de registro. Bajo anestesia general y siguiendo un procedimiento similar al descrito, se le implantó un cilindro de acero inoxidable de 20 milímetros de diámetro sujeto al cráneo de acuerdo a los cálculos estereotáxicos apropiados para cada área de registro (Tabla 1) y calculados a partir del atlas The Rhesus Monkey Brain in Stereotaxic Coordinates (Paxinos y cols., 2000). Un micromanipulador electro-hidráulico (Narishige, Tokio, Japón) se acoplaba al cilindro durante el experimento, permitiendo la manipulación externa del microelectrodo. Tabla 1: Coordenadas estereotáxicas correspondientes al atlas publicado por Paxinos y cols. (2000), utilizadas para la ubicación de las áreas de registro en los tres ejes: lateral (L), anteroposterior (A-P) y vertical (V). Cámara infrarroja Palanca Monitor +18+23+10PUTAMEN +22+23+4CAUDADO +9+20+8AMÍGDALA +13+16+18IT VA-PL 0,0 INTERAURICULAR ESTRUCTURA +18+23+10PUTAMEN +22+23+4CAUDADO +9+20+8AMÍGDALA +13+16+18IT VA-PL 0,0 INTERAURICULAR ESTRUCTURA Análisis de la actividad celular en IT, la amígdala, el caudado y el putamen 50 Tras la recuperación de la intervención, se iniciaron los experimentos. Mediante un microscopio quirúrgico (Takagi Seiko, OM-5, Pagano, Japón), se observaba la penetración del electrodo en la duramadre, realizando dibujos diarios de su posición dentro de la craneotomía. Para el control de la posición ocular se utilizó una videocámara con luz infrarroja y una tarjeta digitalizadora (Imagenation, PXC200, Oregon, USA). Mediante este sistema se detectaba el reflejo corneal izquierdo, almacenándolo en un ordenador personal convencional con una resolución de 20 minutos de arco y una frecuencia de muestreo de 25 Hz (Figura 16). Se utilizó una ventana que abarcaba el ángulo visual de la imagen (18.5x18.5 grados) y se excluyeron los ensayos en los que el animal no miró en ningún momento hacia la imagen. Figura 16: Control de la posición ocular. Una tarjeta digitalizadora de vídeo permitía monitorizar el reflejo corneal. Siempre que el reflejo se mantenía en la ventana de fijación (cuadrado blanco), el animal miraba a la pantalla.En esta figura se representa el ojo izquierdo del animal tal y como se visualizaba en el monitor del ordenador que controlaba la posición ocular. 2. DESCRIPCIÓN DE LA TAREA FINAL En la tarea final se utilizaron como estímulo visual las imágenes presentadas en la Figura 18. Tres de estas imágenes estaban asociadas a recompensa, mientras que el resto no lo estaba. Para cada experimento se eligieron series de seis imágenes, que siempre incluían las tres asociadas con la recompensa, dos no asociadas a recompensa y una imagen neutra (fondo gris) tampoco asociada a recompensa. En la Figura 17 se presenta de forma esquemática esta tarea final. Después de un intervalo entre ensayos de entre 300 y 600 ms, durante el cual la pantalla permanecía con fondo blanco, se presentaba aleatoriamente una de las imágenes, manteniéndose durante 750 ms. El animal debía Material y Métodos 51 pulsar la palanca siempre que aparecía una imagen asociada a recompensa, y no pulsarla cuando la imagen no estaba asociada a recompensa. Si la respuesta se producía durante los 750 ms post-estímulo, el animal era recompensado con una gota de agua, y un nuevo ensayo comenzaba. Cada vez que por error, el animal presionaba la palanca durante la presentación de una imagen no asociada a recompensa, el ensayo era abortado y se repetía, apareciendo de nuevo una imagen no asociada a recompensa. Por último, cuando el animal ignoraba una cara asociada a recompensa, la tarea continuaba con otra imagen elegida al azar. Para evitar aciertos casuales, se abortaba el ensayo si la palanca era pulsada durante los primeros 120 ms tras la presentación de una imagen asociada a recompensa. Durante los registros en el caudado y putamen, se introdujeron en algunas ocasiones modificaciones en la tarea, consistentes en que se evitaba el acto motor del animal retirando la palanca. En estos casos, el experimentador realizaba la parte motora de la tarea desde otro lugar, manteniendo la contingencia entre estímulo y recompensa. Figura17: Cronograma de la tarea. La tarea comenzaba con la aparición del estímulo (t=0). Desde ese momento, el animal disponía de 750 miliegundos (ms) para pulsar la palanca, recibiendo una gota de agua como recompensa. Recompensa Palanca Estímulo 750 ms 0 ms Análisis de la actividad celular en IT, la amígdala, el caudado y el putamen 52 3. DESCRIPCIÓN DE LOS ESTÍMULOS VISUALES Se han utilizado como estímulos visuales un conjunto de imágenes (Figura 18), que incluyeron caras humanas, la cara de un macaco, una zanahoria, un óvalo con y sin rasgos faciales, y un fondo gris. Para la obtención de las imágenes de caras se tomaron fotografías de 6 rostros humanos (4 masculinos y 2 femeninos), y del propio animal, todas con fondo gris. Se utilizó como imagen control la imagen de un cuadrado gris (correspondiente al fondo de las caras). Cada una de las imágenes abarcaba 18.5x18.5 grados de ángulo visual y tenía una resolución de 480x480 píxels. Siempre que se encontraba una célula apta para estudio, se estimulaba utilizando una serie de seis imágenes, formada por tres imágenes asociadas a recompensa, dos no asociadas a recompensa, y la imagen control (Figura 19: ejemplo de una de las series). Figura 18: Estímulos originales utilizados en nuestra tarea. Los estímulos 1-3 estaban asociados a recompensa. Los estímulos 4-11 no estaban asociados a recompensa. Se utilizó como estímulo control el estímulo 12, que no estaba asociado a recompensa. Estímulos visuales asociados a recompensa Estímulos visuales no asociados a recompensa Estímulo control no asociado a recompensa 1 2 3 5 6 7 9 10 11 12 4 8 Material y Métodos 53 Figura 19: Las células fueron estudiadas con series de 6 estímulos, utilizando siempre tres imágenes asociadas a recompensa, dos no asociadas a recompensas, y el estímulo control. Adicionalmente, en algunos registros se utilizaron como estímulos, además de las series originales, modificaciones de las mismas imágenes, tal y como se expone a continuación: a) Introducción de un punto de fijación en la imagen. Con esta variación el animal no tenía que prestar atención a toda la imagen, sino al punto de fijación superpuesto a las imágenes asociadas a recompensa, por lo que no necesitaba llevar a cabo la discriminación (Figura 20). Figura 20: Ejemplo de una serie de estímulos introduciendo un punto de fijación. b) Modificación del color. En este caso, una de las imágenes de la serie se presentó tanto en color como en escala de grises y en blanco y negro (Figura 21). Estos cambios nos permitieron valorar el efecto del color sobre la actividad celular. Estímulos visuales asociados a recompensa Estímulos visuales no asociados a recompensa Estímulos visuales asociados a recompensa Estímulos visuales no asociados a recompensa Análisis de la actividad celular en IT, la amígdala, el caudado y el putamen 54 Figura 21: Muestra de una de las series utilizada para estudiar el efecto del color sobre la respuesta celular. En este caso, la imagen modificada era siempre recompensada. c) Modificación de los rasgos faciales. Para aislar la posible influencia de algunos de los principales rasgos de identidad facial sobre la respuesta celular, en las imágenes originales se suprimieron la mitad inferior o la totalidad de la cara, manteniendo el resto igual (Figura 22). Figura 22: Ejemplo de una serie de caras creada para el análisis de la influencia de los rasgos faciales en la respuesta celular. 4. REGISTRO DE LA ACTIVIDAD NEURONAL El animal realizaba la tarea diariamente, de manera ininterrumpida durante aproximadamente 90 minutos, haciendo alrededor de 1500 ensayos por sesión. Tanto la estimulación visual como la recogida de datos se llevaron a cabo utilizando ordenadores personales convencionales y programas desarrollados en nuestro laboratorio. El programa utilizado para la estimulación se diseñó en lenguaje C (Visual C++, Microsoft). Material y Métodos 55 Para el registro de la actividad celular, se utilizó un equipo electrónico convencional (Bak Electronics, Rockville, Maryland, USA) incluyendo un preamplificador, que incrementaba la intensidad de la señal, antes de ser filtrada para optimizar el registro. Mediante un osciloscopio, un discriminador de amplitud y un generador de audio, se mostraban los potenciales de acción de las neuronas, permitiendo evaluar la respuesta neuronal a tiempo real. Simultáneamente, la señal captada por el electrodo y filtrada, era digitalizada mediante un convertidor A/D a 50 kHz, y almacenada en un ordenador con el resto de parámetros de la tarea. Para acceder al lugar de registro con los microelectrodos, se practicaron craneotomías de 5 mm de diámetro en el interior del cilindro, dejando intacta la duramadre. Para ello, se administraba al animal 0.5 ml de ketamina i.m. (Ketolar, 50 mg/ml). Cuando el engrosamiento de la duramadre no permitía más penetraciones con el microelectrodo, se practicaba una nueva craneotomía. Una vez agotado el espacio en el interior del cilindro, se intervenía de nuevo al animal, colocando un nuevo cilindro. La actividad eléctrica extracelular se registró en ambos hemisferios cerebrales utilizando microelectrodos de acero inoxidable (A-M Systems, INC., Washington, USA; 5 Mohm). Asociando su localización en la craneotomía a las coordenadas estereotáxicas, y la profundidad marcada por el contador del micromanipulador, se podía estimar la zona en la que se realizaban los registros. Una vez situado el animal y colocado el micromanipulador, se avanzaba la punta del electrodo hasta la profundidad estimada, y se iniciaba la tarea. A continuación, el descenso del electrodo se ralentizaba (10 µ/seg) hasta encontrar actividad neuronal. El discriminador de amplitud transformaba los potenciales de acción en pulsos eléctricos que podían ser visualizados como “rasters” y nos permitían controlar la calidad del registro así como valorar las respuestas celulares ‘on-line’. En cuanto se encontraba actividad relacionada con la tarea se procedía al registro de la señal. A partir de este momento se realizaba una serie de ensayos hasta conseguir al menos 25 con cada imagen. A este grupo de ensayos se le denominó “clase”. El carácter aleatorio de la presentación de imágenes dentro de cada clase minimizó en efecto de las variaciones en el registro al realizar el análisis de los datos. Los experimentos finalizaban cuando el animal dejaba de trabajar o lo hacía erráticamente. Análisis de la actividad celular en IT, la amígdala, el caudado y el putamen 56 5. ANÁLISIS DE LOS DATOS 5.1. Análisis de la actividad celular Los datos fueron analizados diariamente después de cada experimento. Mediante un programa discriminador de tiempo-amplitud desarrollado en nuestro laboratorio se extrajo la actividad de neuronas individuales a partir del registro multiunitario (Figura 23). De esta forma, podían aislarse sin dificultad células individuales de una misma población. Para cada célula aislada se construyeron rasters e histogramas (Figura 24) que fueron analizados estadísticamente. Figura 23: Sistema de discriminación tiempo-amplitud. En la parte superior se muestra el registro continuo después de haber sido digitalizado mediante el convertidor analógico-digital. Mediante software, pudimos aislar los spikes individuales en base a una combinación de amplitud y tiempo. Las líneas rojas representan los límites superior e inferior de las ventanas de amplitud. Para aislar las neuronas, se señalaban los puntos A y B. La distancia temporal entre ambos determinaba la validez o no del spike. A B Material y Métodos 57 Figura 24: La actividad celular se representó en forma de rasters e histogramas peri-evento (presentación del estímulo o pulsado de palanca). En la parte superior de cada gráfica se muestra el raster (cada punto representa una descarga neuronal), y en la parte inferior, el histograma (construido a partir del raster: la altura de cada barra representa la suma de las descargas neuronales en ese intervalo). En esta figura, la actividad celular se muestra sincronizada con la presentación del estímulo (línea negra contínua). Para realizar el analisis estadístico, la actividad celular se determinó calculando la frecuencia de descarga (spikes/seg). La actividad basal de cada célula se cuantificó calculando la frecuencia de descarga durante los 250 ms previos a la presentación del estímulo. La respuesta al estímulo visual se estimó calculando la frecuencia de descarga de la célula durante los 300 ms imediatamente posteriores a la presentación del estímulo. Por último la actividad celular relacionada con la actividad motora se cuantificó calculando la frecuencia de descarga durante los ± 200 ms peri-pulsado de palanca. En la Figura 25 se representa esquemáticamente el procedimiento seguido para el cálculo. Para comparar la actividad a distintas condiciones, se utilizó el ANOVA de un factor, tomando como nivel de significación estadística p<0,05. Adicionalmente, se calculó un Índice de Magnitud (IM) para cada célula en cada condición estudiada, de acuerdo con la ecuación basada en el ANOVA: IM=PE/ (PE+PI), donde PE representa la variabilidad entre grupos y PI la variabilidad intra-grupos. Dicho índice proporcionaba valores entre 0 y 1, de tal modo que aquellas células con IM cercanos a 1 mostraban respuestas de mayor magnitud. Este índice es similar al utilizado por otros autores para cuantificar el grado de selectividad en la actividad celular (Durand y cols., 2002; Prince y cols., 2002; Romero y cols., 2007). Para realizar estos cálculos, se -250 0 1000 0 400 -250 0 1000 -250 0 1000 -250 0 1000 -250 0 1000 -250 0 1000 ms 0 400 0 400 0 400 0 400 0 400 Nº Spikes III. RESULTADOS Resultados 65 Los estudios histológicos nos permitieron determinar la localización de 218 células. Ciento treinta y dos pertenecían al primer animal (M04), y 86 al segundo (M05). La distribución por estructuras reveló que 86 de estas 218 células pertenecían a la corteza IT, 85 a la amígdala, 21 al núcleo caudado y 26 al putamen (Figura 31). En el mono M04 se registraron 85 células en la amígdala, 21 en el caudado y 26 en el putamen. En el mono M05 se registraron 86 células en IT. Los registros fueron realizados en ambos hemisferios (Tabla 2). Ciento noventa y siete células se registraron en el hemisferio derecho (86 en IT, 85 en la amígdala, y 26 en el putamen) y 21 células en el hemisferio izquierdo (núcleo caudado). Figura 31: Gráfica mostrando las distintas poblaciones celulares estudiadas. Los ejes de coordenadas definen la localización de cada estructura en el atlas de estereotaxia. (Eje de abscisas: posición lateral, L; Eje de ordenadas: posición vertical, V). El tamaño de los círculos es proporcional al número total de células registradas en cada estructura. 0 5 10 15 20 25 5 10 15 20 25 IT Amígdala Caudado Putamen 86 85 21 26 0 V (mm) L (mm) Análisis de la actividad celular en IT, la amígdala, el caudado y el putamen 66 Tabla 2: Distribución de las células registradas en IT, amígdala, caudado y putamen en cada uno de los animales estudiados. Para cada estructura se muestra el total de células registrado en cada hemisferio (HI: hemisferio izquierdo; HD: hemisferio derecho) y la mano con la que el animal realizaba la tarea. 1. IT y AMÍGDALA 1.1. Localización anatómica de los registros Los cortes histológicos nos permitieron verificar las áreas de registro. En IT, las lesiones se localizaron en su región más anterior, conocida como área TE (Boussaoud y cols. 1991), y asociada con el procesamiento de la memoria visual (Gross y cols., 1972; Mishkin, 1982; Tanaka y cols., 1991; Ungerleider y Mishkin, 1982; Miyashita, 1993). En la amígdala, la mayor parte de los registros se situaron en la región lateral (núcleo basolateral), cuyo papel se ha relacionado con el establecimiento de las asociaciones entre señales sensoriales, producción motora y recompensa (Nishijo y cols., 1986; Schultz y Romo, 1987; Nakamura y cols., 1992; Pratt y Mizumori, 1998; Schoenbaum y cols., 1998). Figura 32: A) Imagen a la lupa mostrando las lesiones causadas por los microelectrodos en IT. B) Sección del cerebro mostrando las áreas de registro. La simple fotografía de los cortes nos permitía observar las lesiones causadas por los microelectrodos y la ubicación de los hilos de polipropileno. C) Sección histológica mostrando la amígdala. A C Amígdala STS IT B ---------------------86Mano IzdaM05 ---2621------85------Mano DchaM04 HIHDHIHDHIHDHIHD Putamen (N)Caudado (N)Amígdala (N)IT (N)Animal ---------------------86Mano IzdaM05 ---2621------85------Mano DchaM04 HIHDHIHDHIHDHIHD Putamen (N)Caudado (N)Amígdala (N)IT (N)Animal Resultados 67 1.2. Sensibilidad a los estímulos visuales Para determinar la sensibilidad a los estímulos visuales, se comparó la actividad celular (spikes/seg) basal (250 ms pre-estímulo) con la actividad post-estímulo (300 ms post-estímulo) utilizando el ANOVA (p<0.05). Siguiendo este procedimiento, 123 de las 171 células registradas en IT y la amígdala, mostraron sensibilidad a, al menos, uno de los estímulos visuales presentados. Ninguna célula en IT ni en la amígdala mostró respuestas al estímulo control (imagen 12, Figura 18). En IT el 100% de las células (86/86) respondió significativamente a, al menos, uno de los estímulos de la serie, mientras el 94% (81/86) respondió a más de uno. Aunque la respuesta fue significativa en todos los casos, el IM fue diferente para cada una de las imágenes presentadas (Figura 33). El 93% (80/86) de las células respondió incrementando su frecuencia de descarga, mientras el 7% restante (6/86) respondió incrementando o disminuyendo la frecuencia de descarga en función del estímulo. Ninguna célula mostró una disminución de su frecuencia de descarga para todos los estímulos. Estos resultados se muestran en la Tabla 3. En la amígdala el 84 % de las células (71/85) respondieron significativamente a, al menos, uno de los estímulos, mientras un 76% (65/85) respondía a dos o más. Como en IT, el IM de las células amigdalinas fue diferente para cada una de las imágenes presentadas. El 62% de las células respondió incrementando su frecuencia de descarga (44/71), el 10% incrementándola o disminuyéndola en función del estímulo (7/71), y el 28% restante, disminuyéndola (20/71) (Tabla 3). El IM medio en IT fue 0.94 (ds: 0.06), y 0.88 (ds: 0.06) en la amígdala. Para este cálculo sólo se incluyeron los registros con respuesta significativa a los estímulos visuales (ANOVA, p<0.05). No se observaron diferencias significativas entre los IM de ambas áreas (ANOVA, p≥0.05). Análisis de la actividad celular en IT, la amígdala, el caudado y el putamen 68 Figura 33: Respuesta de las células sensibles a imágenes. En la figura se muestra el raster correspondiente a una célula de IT respondiendo de modo diferencial a las distintas caras de la serie. Para mayor claridad, se han ordenado las respuestas de acuerdo a su intensidad (expresada en spikes/seg). La línea roja disconínua señala la aparición del estímulo visual (t=0). Tabla 3: Respuesta de las células sensibles al estímulo visual en IT y la amígdala. Los porcentajes indican la proporción de células que incrementan y disminuyen su frecuencia de descarga ante todas las caras de la serie, o muestran una respuesta selectivamente incrementada o disminuida dependiendo del estímulo presentado. Entre paréntesis, se muestra el número total de células correspondiente a cada categoría. 52.2 spk/seg HFE1 42.7 spk/seg 31.7 spk/seg 29.6 spk/seg 50.9 spk/seg -250 1000 ms 0 28% (20)0%Disminución de la tasa de descarga 10% (7)7% (6)Incremento o disminución de la tasa de descarga 62% (44)93% (80)Incremento de la tasa de descarga AMÍGDALA (%)IT (%)RESPUESTA CELULAR 28% (20)0%Disminución de la tasa de descarga 10% (7)7% (6)Incremento o disminución de la tasa de descarga 62% (44)93% (80)Incremento de la tasa de descarga AMÍGDALA (%)IT (%)RESPUESTA CELULAR Resultados 69 1.3. Sensibilidad a las características del estímulo Como se ha indicado en el apartado “Material y métodos” se han realizado registros utilizando imágenes con modificaciones que consistieron en la introducción de un punto de fijación, en eliminación del color y alteración de los rasgos faciales. Adicionalmente, se han analizado también las respuestas celulares en base a algunas particularidades de la tarea y de los estímulos utilizados. En todos los casos se compararon (ANOVA) las respuestas a los estímulos considerados utilizando la frecuencia de descarga durante los 300 ms posteriores a la presentación del estímulo. Estos análisis se resumen en la Tabla 4 y sus resultados se presentan a continuación. Tabla 4: Parámetros y aspectos del estímulo analizados en IT y la amígdala, señalando el número de células (N) estudiado en cada caso. 1.3.1. Influencia del punto de fijación La influencia de un punto de fijación en la imagen se analizó en 18 células de IT que respondieron significativamente a alguna de las imágenes de la tarea asociadas a recompensa. En 12 de las 18 células estudiadas (67%) se observaron diferencias significativas (ANOVA, p<0.05) entre las respuestas a la imagen sin punto de fijación y cuando se presentaba acompañada de un punto de fijación, siendo en 6 más intensa la respuesta a las imágenes con punto de fijación y en las 6 restantes, más intensa a las imágenes principales (Figura 34). Los TR en esta serie de células fueron de 389 ms en el caso de imágenes sin punto de fijación y de 383 ms en el caso de imágenes sin punto de fijación, siendo la diferencia entre ambas no significativa (ANOVA, p≥0.05). 8586 FRECUENCIA ESPACIAL 030 RASGOS 016 COLOR 5479 PERSPECTIVA 018 PUNTO DE FIJACIÓN AMÍGDALA (N)IT (N)CARACTERÍSTICA ANALIZADA 8586 FRECUENCIA ESPACIAL 030 RASGOS 016 COLOR 5479 PERSPECTIVA 018 PUNTO DE FIJACIÓN AMÍGDALA (N)IT (N)CARACTERÍSTICA ANALIZADA Análisis de la actividad celular en IT, la amígdala, el caudado y el putamen 70 Figura 34: Respuesta de una célula de IT cuando se estimula con una misma imagen en presencia o ausencia de un punto de fijación central. La línea roja de la izquierda indica el momento de aparición del estímulo (t=0). Se comparó la frecuencia de descarga (spikes/seg) comprendida entre las dos líneas rojas de cada raster (300 ms). Dado que se trata de una cara asociada a recompensa, cada punto rojo representa la respuesta motora (pulsado de palanca) del animal en el ensayo correspondiente. 1.3.2. Sensibilidad a la perspectiva Dadas las características de nuestras imágenes, en 79 células de IT y 54 de la amígdala pudimos analizar la respuesta a la perspectiva (vistas frontal y lateral). En IT, 52 células respondieron a ambas perspectivas (52/79, 66%), y de estas, un 35% (18/52) mostró diferencias significativas entre la respuesta a la imagen frontal y lateral (ANOVA, p<0.05; Figura 35). En la amígdala, 37 células (37/54, 66%) respondieron significativamente a las dos perspectivas. De ellas, un 5% (2/37) mostró diferencias significativas entre ambas (ANOVA, p<0.05). -250 100 200 300 400 500 600 750 ms 0 10 20 30 Med: 21.7 HEW1 0 Nº Ensayos 0 5 10 15 20 25 Med: 14.2 ANOVA, p<0.05 Nº Ensayos 100 200 300 400 500 600 750 ms 0 -250 Resultados 71 Figura 35: Comparación de la respuesta de una célula de IT cuando se estimula con una imagen frontal y lateral de una misma cara. Las líneas rojas indican el intervalo post-estímulo analizado (300 ms). Los puntos rojos indican el momento de pulsado. La línea roja de la izquierda señala el momento de aparición del estímulo (t=0). La comparación se realizó como en la Figura 34. 1.3.3. Sensibilidad al color Se evaluó la respuesta al color en 16 células en IT. Para ello se eligió la imagen de la serie original a la que presentaban mayor respuesta y se comparó con la respuesta a la misma imagen en escala de grises y en blanco y negro. Dos células (2/16, 13%) mostraron diferencias significativas entre la imagen en color y la imagen en escala de grises (ANOVA, p<0.05; Figura 36). Siete células (7/16, 44%) mostraron diferencias significativas cuando se compararon las respuestas a imágenes en color y en blanco y negro (ANOVA, p<0.05; Figura 37). En todos los casos la respuesta al color fue mayor (media: 40.7; ds: 26.5) que a las imágenes en escala de grises (media: 39.6; ds: 24.27) o en blanco y negro (media: 25.2; ds: 25.7). Nº Ensayos Nº Ensayos Med : 68.0 0 10 20 30 0 10 20 30 Med : 41.6 HFJ1 -250 100 200 300 400 500 600 750 ms 0 -250 100 200 300 400 500 600 750 ms 0 ANOVA, p<0.05 Análisis de la actividad celular en IT, la amígdala, el caudado y el putamen 78 ante la zanahoria, disminuyéndola ante el resto de estímulos, y dos respondieron en sentido contrario, disminuyendo su frecuencia de descarga de modo selectivo ante la zanahoria. En la amígdala, todas las células mostraron este último perfil (Figura 44). Ochenta células en el IT y 18 en la amígdala fueron evaluadas, comparando su IM medio ante caras humanas y no humanas. No se encontraron diferencias significativas (ANOVA, p≥0.05) entre ambos grupos en ninguna de las dos áreas sometidas a estudio. La respuesta al género de la persona representada en la imagen se evaluó comparando el IM medio celular a caras masculinas y femeninas. Tanto en IT (N=86) como en la amígdala (N=85), la respuesta de las células fue similar para ambos grupos de imágenes (ANOVA, p≥0.05). Resultados 79 Figura 44: Perfil de respuesta de una célula amigdalina cuando se estimula con imágenes no faciales. La línea roja representa la aparición de los estímulos visuales. Mientras la respuesta a imágenes faciales consistió en un incremento de su tasa de descarga, las imágenes no faciales (imagen inferior, zanahoria) provocaban la respuesta opuesta, disminuyendo la frecuencia de respuesta de la célula. En la figura se representa la frecuencia media de descarga elicitada por cada estímulo, calculada durante los 300 ms posteriores a la presentación del estímulo. 1.6. Latencia de respuesta en IT y amígdala La latencia de respuesta en IT y la amígdala fue calculada para cada célula individual, utilizando los rasters de las imágenes a las que respondía (Figura 45). De esta forma el valor de latencia medio fue de 128 ms (ds: 43 ms) en IT y de 149 (ds: 55ms) en amígdala. Esta diferencia fue estadísticamente significativa (ANOVA, p<0.05). HGC1 -250 1000 ms 0 Med: 15.4 spk/seg Med: 11.8 spk/seg Med: 12.5 spk/seg Med: 10.1 spk/seg Med: 9.6 spk/seg 500 Análisis de la actividad celular en IT, la amígdala, el caudado y el putamen 80 Figura 45: Histogramas mostrando la latencia de respuesta de una célula en IT y la amígdala. La anchura de barra fue de 4 ms. La línea discontínua roja representa la aparición del estímulo visual. La línea contínua azul indica la latencia de respuesta, marcada por la primera barra del histograma excediendo la actividad basal media e iniciando una tendencia creciente. 2. PUTAMEN Y CAUDADO 2.1. Localización anatómica de los registros Los cambios en la actividad celular y las medidas de profundidad, junto a las lesiones producidas por los microelectrodos, nos permitieron verificar que los registros se realizaron en los núcleos caudado (cabeza y cuerpo) y putamen (Figura 46). 100 ms 0 10 20 30 40 -250 0 200 400 600 800 1000 ms Nº Spikes HER1.C6 AMíGDALA Nº ensayos= 40 0 20 30 40 -250 0 200 400 600 800 1000 ms Nº Spikes 10 HBR2.C4 IT Nº ensayos= 39 268 ms Resultados 81 Figura 46: Imagen de las lesiones producidas por los microelectrodos a su paso por los núcleos caudado (derecha) y putamen (cuerpo del putamen, izquierda), registrados respectivamente en los hemisferios izquierdo y derecho. En el centro, sección histológica mostrando ambas estructuras. 2.2. Actividad relacionada con el acto motor Un total de 47 células fueron registradas en el núcleo estriado (caudado y putamen) de los ganglios basales (21 en el caudado y 26 en el putamen). El 91% (19/21) de las células registradas en el caudado y el 65% (17/26) de la registradas en el putamen presentaron respuestas en relación con la tarea utilizada en nuestros experimentos (Tabla 5). En el núcleo caudado, el 100% de las células respondió incrementando su frecuencia de descarga previa al pulsado de la palanca (acto motor). En el putamen, la mayoría de las células presentó este mismo patrón (12/17, 71%), mientras que un pequeño grupo (5/17, 29%) disminuyó su frecuencia de descarga. El IM medio de la actividad celular fue 0.98 (ds: 0.02) en el caudado, y 0.93 (ds: 0.06) en el putamen. Este IM se calculó a partir de los registros con cambios significativos de actividad celular premotora (ANOVA, p<0.05) y se excluyeron aquellos en los que no se observaron cambios significativos. No se observaron diferencias significativas entre los IM medios de ambas poblaciones (ANOVA, p≥0.05). Putamen Hs DCHO Hs IZDO Caudado Análisis de la actividad celular en IT, la amígdala, el caudado y el putamen 82 Tabla 5: Perfil de la respuesta celular al pulsado de la palanca en los núcleos caudado y putamen. Todas las células registradas en el núcleo caudado incrementaron su frecuencia de descarga antes y durante la ejecución motora, mientras en el putamen se observaron respuestas tanto de incremento como de disminución de la frecuencia de descarga. 2.3. Activación celular en el caudado y el putamen en ausencia de decisión motora En algunos casos, se retiró la palanca, de tal modo que el experimentador realizaba la tarea, mientras el animal permanecía pasivo mirando las imágenes. Este cambio se probó en 9 células en el caudado y 3 en el putamen. Todas estas células se activaron significativamente durante la fase motora de la tarea (ANOVA, p<0.05) a pesar que el animal debía permanecer pasivo a la presentación del estímulo. Sin embargo, esta activación se produjo sólo ante aquellas imágenes asociadas a recompensa, no observándose actividad significativa (ANOVA, p≥0.05) cuando se presentaron imágenes no recompensadas. Cuando se comparó la respuesta celular durante las versiones activa y pasiva de la tarea, las nueve células registradas en el caudado mostraron una respuesta significativamente menor durante la tarea pasiva, mientras las células registradas en el putamen no mostraron diferencias significativas con respecto a su respuesta durante la tarea activa (Figura 47). 0%Disminución de la tasa de descarga Incremento de la tasa de descarga PUTAMEN (%)CAUDADO (%)RESPUESTA CELULAR 29% (5) 0%Disminución de la tasa de descarga 71% (12)100% (19) Incremento de la tasa de descarga PUTAMEN (%)CAUDADO (%)RESPUESTA CELULAR 0%Disminución de la tasa de descarga Incremento de la tasa de descarga PUTAMEN (%)CAUDADO (%)RESPUESTA CELULAR 29% (5) 0%Disminución de la tasa de descarga 71% (12)100% (19) Incremento de la tasa de descarga PUTAMEN (%)CAUDADO (%)RESPUESTA CELULAR Resultados 83 Figura 47: Figura comparativa de los perfiles de respuesta para una misma célula registrada en el núcleo caudado, cuando se manipulaba la tarea, evitando que al animal pulsase la palanca. En A, se muestran el raster y el histograma de actividad para una imagen asociada a recompensa, cuando el animal el animal pulsaba la palanca. En B se representan de nuevo el raster y el histograma para esta misma imagen, cuando al animal se le impedía pulsar la palanca y el experimentador la pulsaba en su lugar. La línea azul indica el momento de pulsado. Los puntos rojos representan la aparición del estímulo visual en cada ensayo. 2.4. Actividad en el caudado y el putamen sin efecto motor Los raster y el histograma de frecuencias mostraron que 10 células en el caudado (10/21, 48%) y 6 en el putamen (6/26, 23%), presentaron una actividad significativa durante la fase premotora (Figura 48) y motora (Figura 49) en aquellos ensayos en los que el estímulo era una imagen no asociada a recompensa. Las 10 células registradas en el caudado (100%) se activaron ante todos los ensayos, con independencia de la aparición de recompensa (7 células se activaron ante una de las imágenes no recompensadas y las tres restantes ante las dos imágenes no asociadas a recompensa). En el putamen, 3 de las 6 células (3/6, 50%) se activaron durante todos los ensayos (una célula se activó ante una de las imágenes no recompensadas, y 2 ante ambas imágenes no asociadas a recompensa) y otras 3 células lo hicieron de manera selectiva ante aquellos ensayos no asociados a recompensa (3/6, 50%; 2 células respondieron ante una de las caras no asociadas a recompensa y la célula restante mostró actividad ante las dos imágenes no recompensadas). El 100% de las neuronas del caudado y el 50% del IM: 0.98 ANOVA, p<0.05 IM: 0.99 ANOVA, p<0.05 HDB1.C1 Spk/seg HDB1.C1 ms Spk/seg -400 -200 0 200 400 0 30 ms 0 30 A B -600 -400 -200 0 200 400 -600 Análisis de la actividad celular en IT, la amígdala, el caudado y el putamen 84 putamen, activas en los ensayos no motores, siguió el primer perfil (Figura 48), mientras únicamente el 50% restante del caudado se ajustó al segundo (Figura 49). Figura 48: Ejemplo de actividad relacionada con imágenes no recompensadas en los núcleos caudado y putamen. El histograma representa la activación significativa en el núcleo caudado durante un ensayo en el que el estímulo utilizado era una imagen no asociada a recompensa, y por lo tanto sin componente motor. La línea roja representa el momento de aparición del estímulo visual. Figura 49: Raster mostrando actividad motora y pseudomotora de una célula registrada en el núcleo putamen. Esta célula mostró patrones de actividad similares con independencia de que la imagen presentada estuviese (R+) o no asociada a recompensa (R-). La línea roja indica el momento de presentación del estímulo visual. Los puntos rojos indican el momento en que la palanca es pulsada. 0 IM: 0.92 ANOVA, p<0.05 Spks/seg HDZ1.C4 25 -250 200 400 600 800 1200 ms 1000 0 HDJ1 -250 1000 ms 0 R+ RANOVA, p≥0.05 Resultados 85 2.5. Tiempo de activación premotora Hemos calculado el tiempo de activación premotor para cada célula mediante la distribución de Poisson, utilizando los registros de la actividad asociada a las imágenes con recompensa, y en los que por lo tanto, el animal había pulsado la palanca. En el caudado hemos hecho este cálculo en las 19 células que presentaron activación significativa, obteniendo un tiempo de inicio de activación premotora medio de -139 ms (ds: 38 ms). Los mismos cálculos realizados en las 17 células con activación premotora significativa en el putamen mostraron un tiempo medio de activación premotora de -153 ms (ds: 58 ms) (Figura 50). Esta diferencia no ha sido estadísticamente significativa (ANOVA, p≥0.05). Adicionalmente, y como control, se registró la actividad de 11 células en la corteza motora. En esta área, la actividad se inició a un tiempo medio de -84 ms (ds: 12 ms) antes del pulsado de la palanca. Figura 50: Histogramas de actividad para los BG y la corteza motora primaria. En estas estructuras la activación comenzaba siempre antes del pulsado de la palanca, señalando el momento en que se iniciaba la planificación motora. La línea discontínua roja representa la aparición del estímulo visual. La línea contínua azul indica el inicio de la actividad, que se corresponde la primera barra del histograma excediendo la actividad basal media e iniciando una tendencia creciente. La anchura de barra es de 4 ms. - 128 ms 0 20 30 10 Nº Spikes HDF2.C1 - 136 ms 0 20 40 10 Nº Spikes HCI1.C1 30 0 -100 200 400 850 ms - 550 -300 600 0 -100 200 400 850 ms - 550 -300 600 CAUDADO Nº ensayos= 34 PUTAMEN Nº ensayos= 47 Análisis de la actividad celular en IT, la amígdala, el caudado y el putamen 86 3. DESARROLLO TEMPORAL DE LA ACTIVIDAD CELULAR Las Figuras 51 y 52 representan el perfil temporal de respuesta poblacional de las células registradas en IT, amígdala, caudado y putamen. En el caso de la respuesta visual, para obtener estos perfiles se construyeron primero histogramas poblacionales sumando las respuestas (spikes) de todas las células que mostraron actividad significativa a los estímulos visuales. Se excluyeron los ensayos sin respuestas estadísticamente significativas. En el caso de los perfiles de actividad motora se hizo el mismo tipo de análisis pero tomando como referencia el pulsado de la palanca, tomando solo los ensayos en los que el animal debía de pulsar la palanca. El suavizado de estos histogramas se realizó utilizando la función básica “smooth” de Matlab. Figura 51: Curvas poblacionales de la respuesta en IT (azul, 86 células) y la amígdala (rosa, 85 células). La línea roja discontinua señala el momento de presentación del estímulo. La línea negra contínua señala el momento promedio de pulsado (a los 324 ms de la aparición del estímulo). Cada curva se construyó sumando las respuestas de todas las células registradas en cada estructura (anchura de barra: 4 ms). 0 200 400 600 800 1000 ms 200 400 0 100 300 - 250 Nº Spikes Resultados 87 Figura 52: Curvas poblacionales de la actividad celular en los núcleos caudado (rojo, 21 células) y putamen (verde, 26 células), construídas mediante el sumatorio de todas las células registradas (anchura de barra: 4 ms). La línea roja discontinua delimita el tiempo de presentación del estímulo. La línea negra contínua señala el momento promedio de pulsado (a los 324 ms de la aparición del estímulo). 50 200 300 0 150 100 250 Nº Spikes 0 -100 200 400 850 ms - 550 -300 600 Análisis de la actividad celular en IT, la amígdala, el caudado y el putamen 94 incremento transitorio en su frecuencia de descarga), revelando un predominio del “input” (o señal) excitatorio. Asimismo, la duración y latencia de respuesta fue también similar para todas las células inferotemporales (Figura 51). Estos datos, tomados conjuntamente, podrían sugerir la existencia de un mecanismo de sincronización. Mediante este mecanismo, las células de IT, integrarían la información procedente de los distintos análisis ocurridos en las áreas visuales jerárquicamente inferiores, y se activarían de modo coordinado para generar señales poblacionales más intensas. Tal sincronía incrementaría por tanto su eficiencia para proyectar a otras estructuras, favoreciendo un procesamiento más complejo del estímulo (atendiendo por ejemplo a su dimensión emocional). En la amígdala, una alta proporción de neuronas (84%) mostró sensibilidad a, al menos una de las imágenes presentadas, de las cuales la mayoría fueron imágenes faciales, si bien su activación no se produjo en el 100% de los casos como en IT. Aunque la mayoría de las células amigdalinas respondieron simultáneamente a más de una imagen en cada serie (76%), su patrón de respuesta fue más heterogéneo que en IT (el 62% de las células incrementó su frecuencia de descarga ante todos los estímulos; el 10% incrementó o disminuyó su frecuencia de descarga dependiendo del estímulo; el 28%, disminuyó su frecuencia de descarga ante todos los estímulos), combinando inputs excitatorios e inhibitorios. Este patrón diferencial sugeriría que la amígdala está llevando a cabo un procesamiento del estímulo distinto al visual (IT). Dado que numerosos estudios avalan la hipótesis de la amígdala como estructura fundamental para el análisis emocional de los estímulos, (Adolphs y cols., 1994; Breiter y cols., 1996; Calder y cols., 1996; Morris y cols., 1996, 2002; Phillips y cols., 1997; Büchel y cols., 1998; Whalen y cols., 1998; Blair y cols., 1999; Davidson e Irwin, 1999; LeDoux, 2000; Phelps y cols., 2001; Phillips y cols., 2001; Whalen y cols., 2001; Wright y cols., 2001; Dolan, 2002; Yang y cols., 2002; Dilger y cols., 2003; Fredrikson y Furmark, 2003; Hariri y cols., 2003; Williams y cols., 2004; Breiter y cols., 1996), las células amigdalinas en nuestro estudio podrían estar codificando el valor emocional de la recompensa. Discusión 95 Otros datos observados en nuestros experimentos parecen avalar la idea de que, mientras la corteza IT está directamente relacionada con el procesamiento de la información visual per se, la respuesta amigdalina podría verse influída por otros aspectos del estímulo. Analizando la respuesta de las células de IT hemos comprobado que la aparición de un determinado rango de frecuencias espaciales en la imagen correlaciona con la frecuencia de descarga en un número importante de casos (58%). Por el contrario, esta correlación no se observa en la amígdala. Es posible por tanto que la amígdala, a pesar de recibir proyecciones directas desde TE, no esté implicada en el procesamiento de los aspectos estrictamente visuales del estímulo (Nauta y Whitlock, 1956; Herzog y Van Hoesen, 1976). Por otro lado, nuestros datos muestran que las células de IT responden a un mayor número de imágenes en cada serie que las células de la amígdala, lo que hace suponer que la respuesta amigdalina durante la discriminación visual es más selectiva. La activación de la amígdala durante la realización de tareas de discriminación visual ya había sido descrita previamente por otros autores (Sanghera y cols., 1979; Nakamura y cols., 1992), sugiriendo la participación de esta estructura en el proceso de formación de categorías. 1.1. Sensibilidad a las características del estímulo Hemos analizado lo que ocurre con la respuesta visual en IT cuando manipulamos algunas características del estímulo (introducción de un punto de fijación, la perspectiva de la imagen presentada, el color, la manipulación de los rasgos faciales). La inclusión de un punto de fijación en la imagen provocaba cambios en la respuesta de las células de IT, si bien estos cambios no seguían un patrón constante (incremento o disminución de la actividad). Es posible que estos cambios sean exclusivamente debidos a las modificaciones que el nuevo elemento introduce en la imagen, puesto que la contingencia asociada a la imagen se mantiene. La presentación de un estímulo tan simple como un punto de fijación debería de facilitar la detección y discriminación de los estímulos asociados a recompensa, por lo que era de esperar un tiempo de latencia menor o un cambio de respuesta constante. El hecho de que no hayamos encontrado ninguna de estas dos circunstancias, sugiere que IT analiza la imagen de manera Análisis de la actividad celular en IT, la amígdala, el caudado y el putamen 96 estrictamente visual, independientemente de mecanismos atencionales. La atención actúa como un mecanismo de selección, incrementando el procesamiento de determinadas áreas de la imagen en detrimento de otras. De acuerdo con esto, la aparición de varios objetos en una misma escena hará que la atención se focalice especialmente en uno de ellos. Diversos autores han mostrado que la atención modula la actividad de las neuronas de la vía visual ventral (Kastner y cols., 1998; Wocjiulik y cols., 1998). En IT, como en áreas anteriores de esta vía, se ha observado que la respuesta neuronal se modifica cuando el CR se desplaza de un punto a otro en la escena visual (Richmond y cols., 1983; Moran y Desimone, 1985; Desimone y Duncan, 1995; Avidan, 2003). Introduciendo punto de fijación en la imagen, desplazamos el área visual que ha ser explorada, modificando la respuesta neuronal. La manipulación de la perspectiva de la imagen nos permitió estudiar la flexibilidad de los esquemas de respuesta. Mientras en IT un 35% de las células mostraban diferencias significativas en su respuesta cuando se modificaba la perspectiva de la cara, en la amígdala, sólo un 5% de las células detectó el cambio. Esto parece mostrar que en IT la codificación del estimulo es puramente visual, mientras que en la amígdala puede ser más conceptual o emocional. Hemos estudiado el efecto del color en 16 células de IT, convirtiendo las imágenes originales en imágenes en escala de grises o blanco y negro puros. Sólo 2 de las 16 células estudiadas mostraron diferencias significativas entre su respuesta a la imagen en color y a la imagen en escala de grises, mientras que al utilizar blanco y negro puros, 7 de las 16 células mostraron diferencias de respuesta con respecto a las imágenes en color. El hecho de que se induzcan mayores cambios en la respuesta con las imágenes en blanco y negro (binarias) podría deberse a la pérdida de textura. Aunque no todas las células fueron sensibles a este cambio, trabajos previos han mostrado que las células de IT pueden mostrar selectividad a distintos rasgos críticos del estímulo de modo que, por ejemplo, mientras algunas neuronas son sensibles a formas complejas, otras responden más a la combinación de color/ textura y forma (Tanaka y cols., 1991). Nuestras imágenes binarias tienen un componente espectral de frecuencias espaciales diferente a las imágenes cromáticas y en escala de grises. Tal y como se describirá más adelante, las células de IT son sensibles a los componentes de frecuencia espacial del estímulo. Discusión 97 Esta sensibilidad podría explicar las variaciones de respuesta inducidas por las imágenes binarias. En nuestro estudio, como en estudios anteriores (Sáry y cols., 2004), todas las células que modificaban su respuesta al eliminar el color, lo hacían reduciendo su tasa de respuesta. Aún así existía una respuesta residual, posiblemente evocada por la forma todavía presente en la imagen. Se ha observado que la preferencia por una determinada forma se mantiene en muchas neuronas de IT incluso cuando se modifican el color, la luminancia, la textura, o el contraste (Sáry y cols., 1993; Ito y cols., 1994; Tanaka y cols., 2001; Koida y Komatsu, 2005). De este modo, la respuesta poblacional de IT se mantiene aunque cada célula por separado modifique su respuesta, conservando por tanto la eficacia en la discriminación (Tompa y cols., 2002). Si esto es así, IT llevaría a cabo procesamientos independientes del color y la forma. Una posibilidad es que cada una de las células codifique ambos parámetros por separado (Tootell y cols., 2004). La segunda posibilidad, más probable, es que distintas células codifiquen las distintas características del estímulo, idea coherente con los resultados de estudios recientes en los que se mostró que las células de IT se hallan agrupadas en columnas de acuerdo a su selectividad de respuesta (Tanaka, 2003; Tootell y cols., 2004). La eliminación de algunos de los rasgos presentes en las imágenes utilizadas como estímulo provocó el mismo efecto, disminuyendo la frecuencia de la descarga de las células de IT. Como ocurría en estudios anteriores, en los que resultaba difícil aislar los rasgos esenciales para el reconocimiento de las imágenes faciales (Gosselin y Schyns, 2001; Schyns y cols., 2002; Kontsevich y Tyler, 2004; Mangini y Biederman, 2004; Sekuler y cols., 2004; Smith y cols. 2005), en nuestro estudio hemos observado que, aunque la eliminación del área bucal disminuye la actividad celular (12/30 células, 40%, responden de este modo), la respuesta celular es aún bastante similar a la respuesta a la imagen completa. Cuando el total de rasgos elementales es eliminado, los cambios en la actividad celular se extienden a prácticamente toda la población (24/30 células, 80%). Tal resultado podría servir para afirmar la eficiencia de las células inferotemporales durante el procesamiento visual, ya que una pequeña parte de la información contenida en el estímulo es suficiente para activarlas (el animal podía llevar a cabo la tarea de discriminación sin problemas). Sin embargo, estas células, sensibles a diferentes Análisis de la actividad celular en IT, la amígdala, el caudado y el putamen 98 parámetros del estímulo, se activarían con diferente intensidad dependiendo de la cantidad/complejidad de la información recibida, con lo que si este proceso es constante, una cantidad muy reducida (si continuásemos eliminando rasgos en nuestras imágenes) acabaría por generar respuestas tan débiles en las células de IT, que no se alcanzaría el umbral necesario para su activación. Por último, en nuestro estudio, la actividad celular en IT parece relacionada con las frecuencias espaciales de la imagen, ya que tanto la modificación (o eliminación) de rasgos como los cambios de contraste, aspectos a los que son sensibles las células inferotemporales, modifican el espectro de frecuencias del estímulo (Gofaux y cols., 2003; Lee y cols., 2003). Si esto es así, parece lógico que las células sensibles a alguno de estos parámetros muestren igualmente sensibilidad a la frecuencia espacial. Corroborando esta hipótesis, hemos encontrado que en la corteza IT, un 58% de las células registradas presentaron respuestas correlacionadas con la presencia de determinados rangos de frecuencias en la imagen. La idea de que nuestro sistema visual utiliza la frecuencia espacial para el procesamiento del estímulo no es del todo reciente, ya que, desde los años 70, muchos autores han sugerido que las neuronas del sistema visual, especialmente en las primeras etapas, podrían actuar como filtros espaciales de la señal visual (Enroth-Cugell y Robson, 1966; Campbell y Robson, 1968; Cooper y Robson, 1968; Campbell y cols., 1969; Blakemore y Campbell, 1969; Pollen y cols., 1971; Maffei y Fiorentini, 1973; Glezer y cols., 1973; Robson, 1975; Graham, 1977; Glezer y Cooperman, 1977; Movshon y cols., 1978; Maffei y cols., 1979; Victor y Shapley, 1979; De Valois y De Valois, 1980; Georgeson y Ruddock, 1980; Robson, 1980; Braddick, 1981; Tolhurst y Thompson, 1981; Albrecht y De Valois, 1982; De Valois y cols., 1982; Kulikowski y cols., 1982; De Valois y cols., 1982; Pollen y Ronner, 1983; Kelly y Burbeck, 1984; Westheimer, 1984; Foster y cols., 1985; Tootell y cols., 1988; Kilavic y cols., 2007; Kumano y cols., 2007; Zhan y Baker, 2007) tal y como se había descrito anteriormente en el sistema auditivo (Campbell, 1974, Robson, 1975; De Valois y De Valois, 1980). Aunque el modelo de filtro utilizado por nuestro cerebro no puede ser comparable al cien por cien a un análisis de Fourier (Yang y Blake, 1991), se ha asumido que el sistema visual estaría llevando a cabo un procesamiento similar, (Cleland y cols., 1979; So y Shapley, 1979, Lisenmeier y cols., Discusión 99 1982; Kelly y Burbeck, 1984; Westheimer, 1984), capaz de extraer los patrones regulares de frecuencia (Robson, 1975). El sistema visual, a través de los CR de sus células realiza un filtrado espacial continuo de las imágenes. En los estadios más tempranos de procesamiento, los fotorreceptores captan la energía electromagnética enviando señales a las células ganglionares de la retina, donde actúa un primer filtro (Enroth-Cugell y Robson, 1966; Victor y Shapley, 1979). Ya en la corteza, la organización columnar de los CR permitiría la activación de estructuras de filtrado elongadas, ayudando a la extracción de características más finas como la orientación de los contornos o la dirección del contraste (Rodieck, 1965; Enroth-Cugell y Robson, 1966; Turk y Pentland, 1991; Pessoa y Leitao, 1999). Nuestros datos apoyan la idea de que el filtrado espacial se mantiene, al menos en parte, en la corteza IT. Las células de IT mostraron cambios en su frecuencia de descarga, correlacionando con un rango específico de frecuencias: altas (8-12 ciclos), medias (4-8 ciclos) y bajas (0-4 ciclos). Es posible entonces que todo el espectro de frecuencias esté representado en IT. Esta idea es coherente con los resultados descritos por otros autores, quienes observaron que las neuronas del STS anterior, límite anatómico de la corteza IT, respondía a bandas discretas de frecuencias desde los 4 hasta los 32 ciclos (Rolls y cols., 1985, 1987). Aunque la corteza IT recibe la señal de todas las estructuras visuales ventrales, sensibles como se ha visto a la frecuencia espacial de los estímulos, (Enroth-Cugell y Robson, 1966; Victor y Shapley, 1979, Georgeson y Ruddock, 1980; Albrecht y De Valois, 1982; De Valois y cols., 1982; Foster y cols., 1985; Tootell y cols., 1988; Kilavic y cols., 2007; Kumano y cols., 2007; Zhan y Baker, 2007) diversos autores (Hernández-González y cols., 1994; Webster y cols., 1995) han mostrado que, las neuronas del NGL dorsal proyectan directamente a la corteza IT ipsilateral, sugiriendo el NGL podría estar actuando como estructura fundamental para el el análisis de frecuencias, tanto en IT como en estructuras anteriores de la vía visual ventral (Benevento y Yoshida, 1981; Fries, 1981; Yukie e Iwai, 1981; Bullier y Kennedy, 1983; Cowey y Stoerig, 1989). Las proyecciones del NGL dorsal a IT, se encuentran organizadas topográficamente, proyectando selectivamente desde la región parvocelular (Malpeli y Baker, 1975). El hecho de que estas proyecciones asciendan por la vía parvocelular resulta lógico, ya que la Análisis de la actividad celular en IT, la amígdala, el caudado y el putamen 100 información visual se transmite a través de este sistema en la vía visual ventral, de la que IT representa la última estación (Livingstone y Hubel, 1988). Sin embargo, aunque el sistema parvocelular es determinante para el procesamiento de frecuencias, diversos autores han sugerido que es necesaria la actuación conjunta de los sistemas parvo y magnocelular para un análisis integrado del estímulo visual (Kulikowski y Vidyasagar, 1986). En nuestra muestra, la preferencia por un determinado rango de frecuencias no fue homogénea. Hemos encontrado un 52% de las células de IT sensibles a bajas frecuencias (0-4 ciclos), un 36% a altas frecuencias (8-12 ciclos), y un 12% a frecuencias medias (4-8 ciclos). Estos resultados parecen coherentes con los de trabajos previos, sugiriendo que la mayor parte de la información contenida en las imágenes faciales se encuentra en las frecuencias comprendidas entre los 8 y los 16 ciclos (Fiorentini y cols., 1983; Costen y cols., 1994, 1996; Grabowska y Nowicka, 1996; Näsänen, 1999; Morrison y Schyns, 2001; Collin y cols., 2004). Si esto es así, entonces, la mayoría de las células que hemos registrado en IT serían adecuadas para codificar de forma efectiva las imágenes faciales. Según estos datos, la sensibilidad a la frecuencia espacial de las imágenes explica buena parte de la variabilidad de respuesta en IT, ya que las características espectrales (de frecuencia espacial) de las imágenes se ven afectadas por los cambios en otros parámetros del estímulo tales como el color o la perspectiva. Nuestros resultados muestran que las células de esta región responden a las distintas imágenes con diferente intensidad y perfil, dependiendo de las características presentes en cada estímulo. En el STS, se ha descrito que el estímulo óptimo para una célula sintonizada a un determinado rango de frecuencias suscita respuestas excitatorias, mientras que estímulos más heterogéneos, generan respuestas inhibitorias (Rolls y cols., 1985). Es posible entonces que para imágenes complejas, la respuesta dependa del grado de interacción entre la facilitación e inhibición (Rolls y cols., 1987). Contrariamente a lo que ocurre en IT, en la amígdala no hemos observado ningún tipo de correlación entre la frecuencia de descarga y el espectro de frecuencias espaciales de la imagen. Aunque el papel de esta estructura en el procesamiento visual es limitado (la información visual que alcanza la amígdala ha sido ya procesada en la Discusión 101 vía visual), algunos autores han encontrado cierta preferencia en esta estructura por las bajas frecuencias. Se ha propuesto que la amígdala, junto al colículo superior y el pulvinar dirigiría la vía subcortical de acción rápida, relacionada con el reconocimiento de expresiones. Esta vía parece procesar preferentemente las bajas frecuencias del estímulo antes de proyectar de vuelta a la corteza (Vuilleumier y cols., 2003), donde se evaluarán las frecuencias medias y altas (Johnson y cols., 2005). El hecho de que no hayamos encontrado respuestas relacionadas con la frecuencia espacial en la amígdala, nos hace suponer que este parámetro no es clave para la codificación del estímulo en esta estructura. 1.2. Influencia de la recompensa Algunos autores han encontrado actividad relacionada con el procesamiento y la expresión de emociones en el STS y la corteza IT (Simon y cols., 2006; Kim y cols. 2007; Sabatinelli y cols., 2007). Asimismo, se ha propuesto a la amígdala como una estructura relevante en el sistema dopaminérgico de recompensa (Gaffan y cols., 1988; Baxter y Murray, 2002; Elliott y cols., 2003; Holland y Gallagher, 2004). Basándonos en estas observaciones, hemos comparado la actividad celular de IT y la amígdala en respuesta a estímulos asociados y no asociados a recompensa. Tan sólo 4 células en IT (5%) y 2 en la amígdala (2%) presentaron diferencias significativas cuando se comparó su respuesta a estímulos asociados y no asociados a recompensa. Sin embargo, estos resultados fueron diferentes cuando cuantificamos la intensidad de la respuesta mediante el IM medio. Utilizando este índice, mientras IT no mostró sensibilidad diferencial entre estímulos recompensados y no recompensados, en la amígdala el IM medio fue significativamente mayor cuando el estímulo se asociaba a recompensa. Según esto, las células de IT llevarían a cabo el análisis del estímulo basándose exclusivamente en sus propiedades físicas, sin atender a su cualidad emocional, mientras las células amigdalinas, aunque sensibles a otro tipo de información (responden de modo significativo a los estímulos no recompensados), modularían su respuesta de acuerdo a la contingencia. Incrementando su frecuencia de descarga, las células de la amígdala diferencian aquellos estímulos que son más relevantes para el sujeto, incrementando la eficiencia de sus proyecciones hacia Análisis de la actividad celular en IT, la amígdala, el caudado y el putamen 102 estructuras posteriores de procesamiento. Dado que estas células responden de modo significativo, aunque en diferente grado, a muchas de las imágenes, parece que la respuesta a la contingencia no es todo o nada, sino continua, incrementándose ante los estímulos con mayor probabilidad de ser recompensados. Puesto que en nuestro estudio, la asociación o no asociación a recompensa del estímulo presentado en cada ensayo, determinará el tipo de respuesta que ha de emitir el animal (pulsado o no pulsado de la palanca), la diferenciación de ambos eventos resulta fundamental. Si las células de la amígdala intensifican su señal ante las imágenes asociadas a recompensa, entonces de algún modo, iniciarán la cascada neural que ha de llevar primero, a la activación de las áreas premotoras y motoras, y más tarde al movimiento. Diversos estudios anatómicos avalan nuestra hipótesis, ya que se ha descrito que la amígdala, mantiene conexiones directas con el caudado y putamen ventromedial (Russchen y cols.1985; Fudge y cols., 2002). Sin embargo, y aunque la amígdala ofrece datos para la decisión motora, no la determina. 1.3. Observaciones adicionales Gracias a la variedad de estímulos que hemos utilizado, este experimento nos ha permitido detectar algunas particularidades en la respuesta de las células de IT y la amígdala. Así por ejemplo, la utilización de óvalos, nos permitió corroborar los datos hallados durante el registro de la respuesta a imágenes faciales distorsionadas. Hemos observado que las células de IT mostraban respuesta significativa a estas figuras (71% de las células estimuladas con el óvalo normal, y el 50% de las células estimuladas con óvalos caracterizados con los rasgos faciales elementales), si bien esta respuesta era distinta en intensidad (menor) a la observada frente al resto de imágenes faciales de la serie. Aunque atendiendo a los resultados presentados, este comportamiento podría ser explicado en parte por los cambios de frecuencia entre imágenes, existen datos para pensar que las neuronas de IT estarían procesando este estímulo de manera diferencial. Así, un 20% de las células registradas, mostró inhibición selectiva a estas imágenes, de tal modo que mientras su respuesta a imágenes faciales reales consistía siempre en un incremento de la frecuencia de descarga, la respuesta a imágenes abstractas era la disminución de su frecuencia de descarga. Según esto, las células de IT analizarían las Discusión 103 propiedades físicas de las imágenes faciales y del óvalo, diferenciando el tipo de estímulo y codificando estas diferencias a través de su patrón de activación, de tal modo que esta información pueda conservarse y enviarse a las distintas áreas de proyección, afectando a la evaluación final. Muchos autores han utilizado esquemas faciales elementales (estímulos “config”) para estudiar por ejemplo, la preferencia a caras frente a otros estímulos en los primates recién nacidos (Goren y cols., 1975; Kuwahata y cols., 2004; Farroni y cols., 2005). Partiendo de estos estudios, se ha sugerido que, a medida que los sujetos interiorizan la estructura facial, hacia el segundo mes de vida, la preferencia por caras humanas frente a estímulos “config”, aumenta de modo significativo, al integrarse los esquemas necesarios para poder construir el significado de la imagen. En nuestro estudio, las neuronas de IT reproducían estas preferencias o, cuando menos, la diferenciación entre caras y óvalos. Resultados similares a los encontrados para las imágenes de óvalos en IT, se han vuelto a poner en evidencia en nuestro trabajo al analizar la respuesta de las neuronas de IT a imágenes no faciales (zanahoria). Aunque el 76% de las células registradas utilizando este estímulo respondían de modo significativo, el 63% mostraba un patrón invertido respecto a su respuesta a imágenes faciales. A diferencia de lo que ocurría cuando se manipulaban determinados aspectos del estímulo como el color o el contraste, estas inversiones de patrón de respuesta tenían la particularidad de no seguir una tendencia constante. Así, 4 células de IT incrementaron su frecuencia de descarga frente a la zanahoria, disminuyéndola ante el resto de estímulos, y 2 respondieron en sentido contrario, disminuyendo su frecuencia de descarga de modo selectivo ante la zanahoria. Estos mismos análisis se realizaron en un pequeño número de células amigdalinas. Como en IT, las células de la amígdala mostraban actividad significativa cuando eran estimuladas con la imagen de la zanahoria (78%), manteniendo un patrón invertido de respuesta en el 100% de los casos. Atendiendo a estos resultados, y puesto que modificaciones cualitativas de las imágenes como la manipulación del género o de la especie representada no afectaban al IM de las respuestas celulares tanto en IT como en la amígdala, parece que estas estructuras, aunque sensibles a las características visuales en IT y a la saliencia del Análisis de la actividad celular en IT, la amígdala, el caudado y el putamen 110 hemos comentado a propósito de la amígdala, muchos de estos estudios suelen proceder del campo de la neuroimagen, empleando técnicas de escasa resolución temporal (Henson y cols., 2002). Utilizando nuestro método, hemos encontrado que el tiempo de activación medio fue de -139 ms en el caudado y de -152 ms en el putamen, no existiendo diferencias significativas entre ambos. Ambos valores se ajustan al rango observado por otros autores (entre -140 y -337 ms; Apicella y cols., 1991; Romo y cols., 1992). Aunque son muchos los trabajos sobre actividad motora en los BG, para comparar nuestros datos hemos seleccionado únicamente aquellos en los que el tiempo de activación premotora estaba relacionado con la respuesta motora del brazo. Limitando de este modo la comparación se obtienen datos más fiables, puesto que la mayoría de los trabajos señalan tiempos de activación relacionados con la respuesta óculomotora, más rápida. Un segundo dato que avala la coherencia de nuestras medidas es el tiempo de activación premotor registrado en la corteza motora (-84 ms). La inclusión de estos análisis en nuestro estudio, nos permitió seguir el orden de activación de las distintas estructuras durante la construcción de la respuesta motora. Puesto que no hemos observado diferencias significativas entre los tiempos medios de activación en el caudado y el putamen, parece que la actividad celular alcanzaría de modo casi simultáneo ambos núcleos, favoreciendo la integración de la información visuomotora, y activando el bucle motor (vía directa), que finalizará en la corteza motora. 3. DESARROLLO TEMPORAL DE LA ACTIVIDAD CELULAR Las gráficas de actividad poblacional confirmaron los resultados obtenidos individualmente para cada célula (Figuras 51 y 52). Los perfiles poblacionales suavizados nos ayudaron a mostrar de modo gráfico la evolución de la actividad en las distintas estructuras estudiadas, proporcionando datos adicionales sobre la sincronía en cada región. Considerando estos perfiles, observamos que la actividad en IT se inicia antes que en la amígdala, presentando además una mayor sincronía de respuesta. Es decir, en respuesta a estímulos visuales complejos, las células de la corteza IT se activan Discusión 111 con latencias similares, respondiendo de manera coordinada, lo que probablemente les permita incrementar su eficacia. Las células amigdalinas, por su parte, responden de modo más asincrónico, activándose con latencias muy diferentes. Los distintos perfiles podrían indicar que ambas estructuras participan en distintos tipos de procesamiento, cada uno con sus propios requerimientos temporales. Las gráficas de actividad poblacional del caudado y del putamen, por el contrario, mostraron que el tiempo de activación premotora es similar para ambas estructuras, presentando un perfil análogo. La activación celular se produce en la mayor parte de estas células en el intervalo comprendido entre los 200 ms pre-pulsado y los 200 ms post-pulsado, indicando que la actividad del estriado se mantiene durante el proceso completo de ejecución del movimiento. 4. ASIMETRÍAS INTERHEMISFÉRICAS En el presente estudio hemos registrado 86 células en la corteza IT, 85 en la amígdala, y 26 células en el putamen del hemisferio derecho, mientras que en el hemisferio izquierdo hemos registrado las 21 células del caudado. Dadas las posibles diferencias funcionales interhemisféricas, debemos hacer algunas consideraciones en este sentido. Diversos autores han señalado al hemisferio derecho como responsable principal del procesamiento de la identidad y la expresión facial, mientras el hemisferio izquierdo estaría más relacionado con el análisis lingüístico (Borod y cols., 1988, 1990; Ahern y cols., 1991; Vermeire y Hamilton, 1998; Vermeire y cols., 1998). Pacientes con lesiones en el hemisferio derecho muestran dificultades para reconocer y atribuir emociones a imágenes faciales, manteniendo preservada su habilidad para identificar figuras abstractas, por lo que su atención selectiva se mantiene intacta. Esta misma asimetría ha sido mostrada de modo selectivo en IT (Zangenehpour y Chaudhuri, 2005). Mientras la corteza IT derecha muestra una mayor sensibilidad al procesamiento de estímulos biológicamente relevantes como las caras, el hemisferio izquierdo respondería con mayor intensidad a estímulos socialmente construidos, como signos lingüísticos (Cohen y cols., 2002), y por tanto, en tareas de memoria verbal (Fiebach y cols., 2006). Análisis de la actividad celular en IT, la amígdala, el caudado y el putamen 112 Aunque no se sabe con certeza si esta lateralización afecta en igual medida a otros primates, creemos que el hemisferio derecho ha sido el más adecuado para realizar nuestros registros en IT. Otra de las diferencias interhemisféricas descrita en la literatura es la que afecta al procesamiento de la frecuencia espacial. Diversos autores han sugerido que mientras el hemisferio izquierdo se ocupa preferentemente del procesamiento de altas frecuencias, el hemisferio derecho sería más selectivo a bajas frecuencias (Sergent, 1985; Sergent y Villemure, 1989; Kitterle y cols., 1990; Whitman y Keegan, 1991; Martinez y cols, 2001; Vuilleumier y cols., 2003), si bien existen datos contradictorios (Roland y Gulyás, 1995; Grabowska y Nowicka, 1996; Peterzell y cols., 1989; Greenlee y cols., 2000; Singh y cols., 2000). De nuevo, la corteza temporal es sensible a esta diferenciación. Mientras, la atención a altas frecuencias involucra de manera específica al temporal izquierdo, las bajas frecuencias activan al temporal derecho, o ambos, incluyendo IT (Rolls y cols., 1985; Sergent, 1985; Michimata y Hellige, 1987; Keenan y cols., 1989; Sergent y Vuilleumier, 1989; Kitterle y cols., 1990; Whitman y Keegan, 1991; Liu, 2000; Martinez y cols., 2001; Vuilleumier y cols., 2003; Iidaka y cols., 2004), aunque los datos de nuevo no son del todo claros (Grabowska y Nowicka, 1996; Peterzell y cols., 1989), e incluso existen estudios defendiendo la tendencia contraria (Roland y Gulyás, 1995; Greenlee y cols., 2000; Singh y cols., 2000). Rolls y cols. (1985) encontraron que la atención visual a las altas frecuencias involucraba de manera específica al giro fusiforme izquierdo y giro occipital inferior, mientras las bajas frecuencias excitaban bilateralmente al STS. Sus resultados han sido replicados recientemente por otros autores (Iidaka y cols., 2004). En nuestro estudio, las células registradas en la corteza IT derecha mostraron sensibilidad tanto a bajas como a altas frecuencias. Mientras un 52% de las células sensibles a la frecuencia espacial resultaron selectivas a bajas frecuencias, un 36% se mostró más selectivo a altas frecuencias. Sin embargo, estos resultados deben ser tratados con cierta cautela ya que no disponemos de datos del hemisferio izquierdo. Respecto a la amígdala, se ha señalado que esta estructura podría mostrar también respuestas lateralizadas. La amígdala derecha e izquierda desempeñan papeles diferentes, aunque complementarios, en la respuesta somática y cognitiva a los Discusión 113 estímulos emocionales. Mientras lesiones en la amígdala izquierda, provocan un déficit cognitivo, manteniendo intacta la respuesta dependiente del sistema nervioso autónomo (Gläscher y Adolphs, 2003), daños localizados en la amígdala derecha generan el efecto contrario (Morris y cols., 1997; Phillips y cols., 1998; Dubois y cols., 1999; Lane y cols., 1999; Williams y cols., 2005). Sin embargo, dado que en nuestro estudio sólo nos interesan las medidas globales de actividad, creemos que nuestros datos no deberían verse afectados por esta asimetría. La elección de la amígdala derecha para realizar los resgistros responde al interés por comparar la actividad de IT y amígdala en el mismo hemisferio. Por último, y en relación con el núcleo estriado (caudado y putamen), se han observado asimetrías interhemisféricas en el caudado. Aunque esta estructura se ha visto implicada de modo general en el establecimiento de asociaciones de aprendizaje y memoria (Graybiel, 2005), el caudado izquierdo, en particular, parece mediar además la comprensión y articulación del lenguaje en sujetos bilingües (Crinion y cols., 2006). Dado que en nuestro trabajo la actividad registrada en el caudado estuvo relacionada con la tarea motora, y considerando que esta tarea es independiente de aspectos lingüísticos, parece difícil que nuestros resultados hayan podido verse afectados. Sin embargo, la mano con la que el animal realizaba la tarea sí pudo haber afectado a nuestros registros, ya que la actividad celular de los núcleos caudado y putamen fue registrada, respectivamente, en los hemisferios izquierdo y derecho del mismo animal (M04). Si el animal realizó la tarea siempre con la misma mano (mano derecha), puesto que en la vía motora extrapiramidal que inerva los BG, una gran parte de los axones proyectan a núcleos contralaterales (Bathia y Mariden, 1994), la señal motora se habrá procesado preferentemente en el hemisferio izquierdo, donde únicamente hemos registrado la actividad del caudado. Teniendo en cuenta que en nuestro estudio el patrón de actividad celular en el núcleo caudado resultó mucho más homogéneo que en el putamen, podría pensarse que parte de esta variabilidad dependería en realidad de nuestro diseño (el animal realiza la tarea siempre con la misma mano). Con todo, el efecto debería ser mínimo, ya que los BG, a diferencia de las estructuras motoras corticales, se activan con frecuencia bilateralmente (aunque en distinto grado) durante la ejecución de movimientos unilaterales (Gerardin y cols., 2003). Concretamente, se ha Análisis de la actividad celular en IT, la amígdala, el caudado y el putamen 114 visto que la actividad ipsilateral del putamen puede ser muy elevada, dependiendo del órgano o extremidad en movimiento (mano no dominante). 5. CATEGORIZACIÓN DE ESTÍMULOS Los primates pueden categorizar estímulos muy rápidamente, llegando a mostrar TR de hasta 180 ms (Thorpe y Fabre-Thorpe, 2001). La información procedente de la retina alcanza el NGL del tálamo, y desde allí se transfiere a lo largo de la vía visual ventral hasta alcanzar IT, desde donde viaja a PFC. Como hemos visto a lo largo de esta discusión, todas las estructuras incluidas en nuestro estudio contribuyen de uno u otro modo a la formación de categorías. Según esto, la primera conclusión a extraer sería que el proceso de categorización, altamente complejo, requiere de la acción coordinada de diferentes “módulos” de procesamiento, cada uno de ellos especializado en el análisis de un nivel concreto de información. Diversos autores han relacionado la actividad de IT con el proceso de categorización (Thorpe y Fabre-Thorpe, 2001; Matsumoto y cols., 2005; Afraz y cols., 2006; Kiani y cols., 2007). Parece que aunque otras estructuras superiores serían las responsables de abstraer el concepto global de categoría, IT participaría en el proceso, analizando la apariencia física del estímulo, o dicho de otro modo, determinando aquellos parámetros físicos que diferenciarán entre categorías. De este modo, la selectividad mostrada por las neuronas inferotemporales (su gradiente de respuesta) podría reflejar el hecho de que las imágenes de una misma categoría presentan una mayor probabilidad de parecerse entre ellas que a las imágenes pertenecientes a otras categorías (Freedman y cols., 2002). También la amígdala se ha visto relacionada con la formación de categorías (Nakamura y cols., 1992), ya que el valor emocional asociado al estímulo (saliencia) representa, desde un punto de vista adaptativo, la más valiosa de las categorizaciones a realizar. Puesto que las células amigdalinas, por un lado, codifican la relevancia del estímulo (Nomura y cols., 2004) (incrementando en nuestro caso su IM ante estímulos asociados a recompensa), y por otro, son sensibles a distintos estímulos de la misma Discusión 115 categoría, parece que estas neuronas se comportan de modo similar a las de IT, mostrando un gradiente de respuesta. Dicho gradiente, en este caso, estaría indicando que los estímulos pertenecientes a una misma categoría tienen asociada una mayor probabilidad de ser relevantes para el sujeto (en nuestra tarea, una mayor probabilidad de ser recompensados). Especialmente significativa para el proceso, parece la contribución del complejo BL, ya que este sistema proyecta simultáneamente a TE (Aggleton y cols., 1980; Amaral y Price, 1984; Cheng y cols., 1997; Stefanacci y Amaral, 2002), la PFC medial (Amaral y cols., 1992), y el estriado ventral (Freedman y cols., 2002; Fudge y cols., 2002), regiones todas asociadas al proceso de categorización. El último nivel de categorización está menos claro. Parece que tanto las neuronas de PFC (Freedman y cols., 2002) como las de los núcleos caudado y putamen (Merchant y cols., 1997; Ashby y Spiering, 2004), todas ellas receptoras de proyecciones desde TE (Middleton y Strick, 1996; Ungerleider y cols. 1989; Webster y cols., 1991,1993, 1995) y la amígdala (Russchen y cols., 1985; Fudge y cols., 2002), podrían abstraer categorías basándose en elaboraciones cognitivas de los estímulos. Sin embargo, si la codificación de los aprendizajes E-R depende de PFC, antes de que estos alcancen un cierto grado de automatismo (mediado por los BG), parece lógico pensar que el PFC requiera ya de esquemas o elaboraciones complejas de información que le permitan llevar a cabo la asociación (Miller y cols., 2002). De este modo, PFC llevaría a cabo una categorización completa y abstracta del estímulo, basándose en el significado conductual de la información, es decir, en cómo esta información afecta al comportamiento del sujeto, con independencia de sus características físicas inmediatas (Freedman y cols., 2002). Esta capacidad dependería en gran medida de la interacción entre PFC y amígdala (Barbas y cols., 2003; Hariri y cols., 2003; Keightley y cols., 2003; Lange y cols., 2003) reflejando la capacidad adaptativa de PFC para controlar de modo consciente nuestras respuestas emocionales, almacenando en memoria nuestras experiencias (Freedman y cols., 2003). En cuanto a los BG, parece que el putamen, especialmente, se activaría durante la integración de la respuesta procedimental (Merchant y cols., 1997), aportando al proceso de categorización la información obtenida a través de la experiencia. En cualquier caso, cualquiera que sea el papel de los BG durante el proceso de Análisis de la actividad celular en IT, la amígdala, el caudado y el putamen 116 categorización, falta determinar si caudado y putamen asumen esta función de manera idéntica o codifican el estímulo de modo diferencial. Si el núcleo caudado se activa principalmente ante evaluaciones emocionales del estímulo, y el putamen se ha relacionado de modo más sólido con la actividad motora (Alexander y cols., 1986), parece lógico que ambas estructuras codifiquen aspectos diferentes del estímulo. V. CONCLUSIONES Conclusiones 119 1.- Las células de la corteza IT y de la amígdala del mono se activan en respuesta a estímulos visuales complejos, si bien el patrón de descarga es diferente en ambas estructuras. Esta diferencia podría indicar que IT y la amígdala procesan aspectos diferentes del estímulo. 2.- La actividad de IT es sensible a cambios en distintas características del estímulo, tales como la perspectiva, el color, o los rasgos faciales. Esta propiedad parece depender, en parte, de la sensibilidad mostrada por este área a la frecuencia espacial de las imágenes. 3.- La actividad de las células amigdalinas es menos sensible a las características físicas del estímulo, mostrando sin embargo respuestas gradadas de acuerdo a la probabilidad de contingencia. De este modo, la amígdala podría contribuir a la activación de las áreas motoras implicadas en el movimiento asociado al estímulo visual. 4.- Las células de los núcleos caudado y putamen muestran actividad relacionada con los aspectos motores de la tarea. Sin embargo, algunas de estas células se activan en ausencia de movimiento. Tal actividad podría aparecer de modo automático, evocada no sólo por las reglas de aprendizaje ya consolidadas, sino también por la asimilación de nuevas reglas. 5.- En nuestra tarea, ninguna célula redujo su respuesta durante la fase motora en el caudado, mientras que en el putamen una cuarta parte de las células mostraron una disminución de su frecuencia de descarga. Esta diferencia de patrón de actividad puede estar relacionada con observaciones previas, en las que se ha sugerido que mientras el caudado estaría implicado en el procesamiento cognitivo de las asociaciones estímulo-respuesta, el putamen se ocuparía fundamentalmente del análisis procedimental. Análisis de la actividad celular en IT, la amígdala, el caudado y el putamen 126 Anderson K.C. y Siegel R.M. (1999): "Optic flow selectivity in the anterior superior temporal polysensory area, STPa, of the behaving monkey". J. Neurosci., 19: 2681-2692. Aosaki T., Tsubokawa H., Ishida A., Watanabe K., Graybiel A.M. y Kimura M. (1994): "Responses of tonically active neurons in the primate's striatum undergo systematic changes during behavioral sensoriomotor conditioning". J. Neurosci., 14: 3969-3984. Apicella P., Legallet E. y Trouche E. (1997): "Responses of tonically discharging neurons in the monkey striatum to primary rewards delivered during different behavioural states". Exp. 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