Radioterapia de ciclo corto neoadyuvante y cirugía diferida en el tratamiento del cáncer de recto localmente avanzado

TESIS DE DOCTORADO RADIOTERAPIA DE CICLO CORTO NEOADYUVANTE Y CIRUGÍA DIFERIDA EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE RECTO LOCALMENTE AVANZADO Paula Peleteiro Higuero ESCUELA DE DOCTORADO INTERNACIONAL DE LA UNIVERSIDAD DE SANTIAGO DE COMPOSTELA PROGRAMA DE DOCTORADO EN INVESTIGACIÓN CLÍNICA EN MEDICINA SANTIAGO DE COMPOSTELA 2022 DECLARACIÓN DEL AUTOR/A DE LA TESIS D./Dña. Paula Peleteiro Higuero Título de la tesis: Radioterapia de ciclo corto neoadyuvante y cirugía diferida en el tratamiento del cáncer de recto localmente avanzado Presento mi tesis, siguiendo el procedimiento adecuado al Reglamento y declaro que: 1) La tesis abarca los resultados de la elaboración de mi trabajo. 2) De ser el caso, en la tesis se hace referencia a las colaboraciones que tuvo este trabajo. 3) Confirmo que la tesis no incurre en ningún tipo de plagio de otros autores ni de trabajos presentados por mí para la obtención de otros títulos. 4) La tesis es la versión definitiva presentada para su defensa y coincide la versión impresa con la presentada en formato electrónico. Y me comprometo a presentar el Compromiso Documental de Supervisión en el caso que el original no esté depositado en la Escuela. En Santiago de Compostela, 01 de agosto de 2022. Firma electrónica AUTORIZACIÓN DEL DIRECTOR/TUTOR DE LA TESIS D./Dña. Jesús Pedro Paredes Cotoré En condición de: Tutor/a y director/a Título de la tesis: Radioterapia de ciclo corto neoadyuvante y cirugía diferida en el tratamiento del cáncer de recto localmente avanzado INFORMA: Que la presente tesis, se corresponde con el trabajo realizado por D/Dña Paula Peleteiro Higuero, bajo mi dirección/tutorización, y a utorizo su presentación , considerando que reúne l os r equisitos exigidos en el R eglamento de Estudios de Doctorado de la USC, y que como director/tutor de esta no incurre en las causas de abstención establecidas e n la Ley 40/2015. En Santiago de Composteal, 01 de agosto de 2022 Firma electrónica CONFLICTO DE INTERÉS El doctorando declara no tener ningún conflicto de interés en relación con la tesis doctoral. Firma electrónica Resumo Ensaios clínicos aleatorizados comparan, no tratamento neoadxuvante do cancro de recto localmente avanzado (CRLA) a radioquimioterapia (RCT) e a radioterapia de curta duración (RTCC) e, inda que con matices, obtense una eficacia oncolóxica similar. Esta Tese de Doutoramento analiza a aplicabilidade da RTCC no noso entorno, valorando o grao de regresión do tumor, a taxa de recidiva local e as supervivencia global e libre de enfermidade. Estudamos a toxicidade da radioterapia e as complicacións cirúrxicas relacionadas. Cos resultados obtidos, e coa evidencia científica, podemos afirmar que a RTCC é unha boa opción de tratamento para os pacientes con CRLA con risco intermedio de recidiva e para aquelos non aptos para recibir un réxime máis intensivo. Nestes pacientes, o tratamento neoadxuvante con RTCC representa un tratamento cos mesmos resultados oncolóxicos sen: complicacións engadidas, facilidade de administración, menor custo e reducción do tempo de espera para a cirurxía. PALABRAS CLAVE Cancro de recto. Radioterapia de ciclo curto. Neoadxuvancia 17 Abstract Randomized clinical trials compare, in neoadjuvant treatment in locally advanced rectal cancer (LARC), radiochemotherapy (RCT) and short-course radiotherapy (RSC) and, although with nuances, a similar oncological efficacy is obtained. This Doctoral Thesis analyzes the applicability of RSC in our setting, assessing the degree of tumor regression, the local recurrence rate, overall survival and disease-free survival. The toxicity of radiation therapy and related surgical complications have been studied. With the results obtained, and the scientific evidence, we can assure that RSC is a good treatment option for patients with LARC at intermediate risk of recurrence and for those not suitable for receiving a more intensive regimen. In these patients, neoadjuvant treatment with RSC represents a treatment with the same oncological results without: added complications, ease of administration, cost reduction and reduction in surgical waiting time. KEY WORDS Rectal cancer. Short-course radiotherapy. Neoadjuvant treatment 19 ABREVIATURAS Y ACRÓNIMOS AAP: Amputación abdominoperineal AAPC: Amputación abdominoperineal cilíndrica AETS: Agencia de evaluación de tecnologías sanitarias AJCC: American Joint Committee on Cancer. AMI: Arteria Mesentérica inferior AP: Anatomía Patológica APP: Área pélvica posterior ASCO: Sociedad Americana de Oncología Médica CAP: Colegio de patólogos americanos CA19-9: Antígeno carbohidrato 19-9. CCR: Cáncer colorrectal. CDDP: Cisplatino CEA: Antígeno carcinoembrionario. CL: Control local CR: Cáncer de recto CRLA: Cáncer rectal localmente avanzado CTV: Volumen tumoral clínico cT/cN/cM: Estadio clínico tumoral, ganglionar o metastásico CTCEA: Criterios comunes de terminología de los efectos adversos PAULA PELETEIRO HIGUERO 20 ECO: Ecografía ECOG: Estado funcional EER: Ecografía endorrectal EGFR: Receptor de factor de crecimiento epidérmico EMT: Escisión mesorrectal total EMVI: Invasión vascular extramural ESMO: Sociedad Europea de Oncología Médica EUROCARE: Registro Europeo de supervivencia y atención de pacientes con cáncer GRT: Grado de regresión tumoral HDV: Histograma dosis volumen IARC: Agencia Internacional de Registros de cáncer Ic: infusión continua IC: Intervalo de confianza ICRU: Comisión Internacional de Unidades de Radiación y medidas IMRT: Radioterapia de Intensidad Modulada RIO: Radioterapia intraoperatoria ITV: Volumen interno LPE: Linfadenectomía pélvica extendida M: Metástasis MRC: Margen de resección circunferencial N: Adenopatías NA: No alcanzado NCCN: Clinical Practice Guidelines in Oncology for the Rectal Cancer Abreviaturas y Acrónimos 21 NCI: Instituto Nacional del cáncer NS: No significativo OAR: Órganos de riesgo PAAF: Punción aspiración con aguja fina PET: Tomografía de emisión de positrones. PS: Estado funcional pT/N: Estadio patológico tumoral y ganglionar PTV: Volumen de tratamiento planificado QT: Quimioterapia Q: Cirugía RA: Resección anterior RAP: Resección abdomino-perineal RCC: Respuesta clínica completa RPC: Respuesta patológica completa RECIST: Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos RG: Región ganglionar RL: Recidiva local RM: Resonancia magnética RP: Respuesta parcial RCT: Radioterapia de ciclo largo y quimioterapia R0: Márgenes quirúrgicos libres R1: Márgenes afectos microscópicamente R2: Márgenes afectos macroscópicamente RR: Riesgo relativo RT: Radioterapia PAULA PELETEIRO HIGUERO 22 RTCC: Radioterapia de ciclo corto RTE: Radioterapia externa RTOG: Grupo de Radioterapia Oncológica SEOR: Sociedad Española de Oncología Radioterápica SD: Desviación estándar SG: Supervivencia global SLP: Supervivencia libre de progresión SLM: Supervivencia libre de metástasis SLRL: Supervivencia libre de recaída local T: Tumor TAMIS: Cirugía transanal mínimamente invasiva TC: Tomografía computarizada. TEM: Microcirugía transanal endoscópica TEO: Operación transanal endoscópica TNM: Sistema de estadificación del cáncer GRT: Grado de regresión tumoral VEGF: Factor de endotelio vascular VEGFR: Receptor del factor de endotelio vascular ypT/N: Estadio patológico tumoral y ganglionar tras neoadyuvancia 3D-CRT: Radioterapia tridimensional conformada 5-FU: 5-fluoracilo 23 ÍNDICE I. JUSTIFICACIÓN .......................................................................... 29 II. INTRODUCCIÓN ......................................................................... 33 2.1. Cáncer de recto ..................................................................... 33 2.1.1. Indicencia e importancia ............................................ 33 2.1.2. Anatomía .................................................................... 36 2.1.2.1. Anatomía descriptiva y límites del recto .... 36 2.1.2.2. Recto pélvico .............................................. 39 2.1.2.3. Mesorrecto .................................................. 40 2.1.2.4. Recto perineal y aparato esfinteriano ......... 41 2.1.2.5. Suelo de la pelvis ........................................ 44 2.1.2.6. Vascularización ........................................... 45 2.1.2.7. Drenaje linfático ......................................... 46 2.1.2.8. Inervación.................................................... 48 2.1.2.9. Vías de diseminación .................................. 50 2.1.3. Diagnóstico y estadificación ...................................... 52 2.1.4. Histopatología ............................................................ 62 2.1.5. Factores pronósticos y predictivos ............................ 67 2.2. Tratamiento del cáncer rectal ............................................... 69 2.2.1. Enfoque multidisciplinar: comité de tumores ........... 69 2.2.2. Tratamiento quirúrgico .............................................. 70 2.2.2.1. Extensión de la resección ........................... 70 PAULA PELETEIRO HIGUERO 30 en base a la localización, estadio y resecabilidad del tumor. Es un hecho probado que los tratamientos neoadyuvantes y adyuvantes permiten mejorar las tasas de control local y supervivencia en determinados estadios tumorales. El optimizar la cirugía (Q), radioterapia (RT) y quimioterapia (QT) ha permitido que en las últimas décadas la RL haya descendido desde un 50% a menos de un 10% y la SG haya aumentado de un 50% a cerca de un 80% en los pacientes con cáncer de recto no metastásico1. El tratamiento adyuvante postoperatorio empleado hace años era el abordaje de elección. Sin embargo, el cambio en la estrategia a tratamiento neoadyuvante se adoptó como estándar en Estados Unidos y en Europa después del 2004 de la mano de la mejoría en resultados oncológicos obtenidos en tres ensayos aleatorizados que analizaremos más adelante (CAO/ARO/AIO-94, EORTC 22921 y FFCD 9203). El debate posterior está en si un esquema de radioterapia de ciclo corto hipofraccionada (RTCC) en 5 días obtendría los mismos resultados oncológicos que la radioquimioterapia (RCT) convencional3. II. Introducción 33 II. INTRODUCCIÓN 2.1. CÁNCER DE RECTO 2.1.1. Indicencia e importancia El proyecto GLOBOCAN de la OMS tiene el objetivo de prever estimaciones actualizadas sobre la incidencia, mortalidad y prevalencia de los principales tipos de cáncer, a nivel nacional, de 184 países diferentes. Estas estimaciones se basan en los datos más recientes disponibles en la Agencia Internacional de registros de cáncer (IARC) y en la información a disposición del público en Internet4. Según los datos de GLOBOCAN 2020, la incidencia del CCR está aumentando constantemente en los países en desarrollo. Los CCR son la tercera neoplasia diagnosticada con mayor frecuencia a nivel mundial, y representan el 11% de todos los diagnósticos de cáncer5 (Figura 1). Se estima que en el 2018 se diagnosticaron alrededor de 1.096.000 nuevos casos de cáncer de colon y aproximadamente 704.000 nuevos casos de cáncer de recto. En conjunto, estos comprenden 1.8 millones de nuevos casos de CCR. La incidencia del CCR es mayor entre los hombres que entre las mujeres (casi un 25% más) y de 3 a 4 veces más común en los países desarrollados que en los países en desarrollo6. PAULA PELETEIRO HIGUERO 34 Figura 1. Mapa que muestra las tasas de incidencia estimadas estandarizadas por edad de CCR a nivel mundial en 2020. Fuente: GLOBOCAN5. (http://gco.iarc.fr/today/home, licencia creative commons) Alrededor del 20-25% de los pacientes son metastásicos al diagnóstico, y el 20-25% desarrollarán metástasis en el curso de su enfermedad resultado una mortalidad global en torno al 40-45%. La supervivencia a 5 años es del 64% siendo de un 90% para los estadios localizados y de un 10% para el estadio IV o metastásicos. A pesar de estos datos desalentadores, en las dos últimas décadas ha disminuido de manera significativa la mortalidad, especialmente en el norte y oeste de Europa, probablemente debido a una detección precoz, así como a mejores estrategias terapéuticas5. En relación a la mortalidad, el CCR es el segundo cáncer más mortal en todo el mundo, tras el cáncer de pulmón, con aproximadamente 881.000 en 20184. A nivel mundial el cáncer colorrectal es el cuarto cáncer más frecuente en ambos sexos (1.360.000, 9.7% del total) tras cáncer de mama, próstata y pulmón; el tercer cáncer más frecuente en varones (746.000 casos, 10% del total) tras el cáncer de pulmón y próstata y el segundo II. Introducción 35 en mujeres (614.000, 9.2% del total) tras el cáncer de mama. El 54.8% de los nuevos casos de cáncer colorrectal eran varones. Supone la quinta causa de muerte en ambos sexos (694.000 muertes, 8.5% del total) por detrás del cáncer de pulmón, mama, hígado, y estómago; es la cuarta causa de muerte en varones (374.000, 8.0% del total) tras el cáncer de pulmón, hígado y estómago; y la tercera causa de muerte en mujeres (320.000, 9,0%) tras el cáncer de mama y de pulmón. Mueren ligeramente más (52%) en las regiones menos desarrolladas, lo que refleja la supervivencia tan pobre que existe en estas regiones. El proyecto EUROCARE (European Cáncer Registry based study on survival and care of cáncer patients) es el estudio de base poblacional más amplio de Europa que proporciona, desde hace más de 20 años, estimaciones de la supervivencia de cáncer en nuestro continente. Para el cáncer de recto, la supervivencia media a los cinco años estandarizada por edad fue del 55.8%, con mejor supervivencia para mujeres respecto a los hombres. Europa del Norte y Central tiene la mayor supervivencia y similar al cáncer de colon, alrededor del 60%. Europa del Sur, Reino Unido e Irlanda tiene una supervivencia intermedia, alrededor del 55%, y Europa del Este bastante menor, cercana al 45%4. La incidencia de CCR ha aumentado constantemente en ambos sexos y en todos los grupos de edad durante las últimas décadas en España, a diferencia de otros países donde la incidencia disminuyó durante este período. Este aumento probablemente sea debido a una alta exposición a factores de riesgo como el tabaquismo, el consumo excesivo de alcohol, el sobrepeso y la diabetes7. En España, datos más recientes reportados por GLOBOCAN, el número estimado de casos de CCR para el 2020 en ambos sexos era de 40.441 (14.3%), ocupando el tercer lugar después del cáncer de próstata y de mama (Figura 2). En los hombres el número de casos PAULA PELETEIRO HIGUERO 36 para el mismo año fue de 24.610 (15%), mientras que en las mujeres fue de 15.831 (13.3%), siendo uno de los 5 cánceres más frecuentes. En concreto, se diagnosticaron 12.754 casos de cáncer de recto (4.5%), con una mortalidad de 4.321 casos (3.8%) y una supervivencia a los 5 años para todas las edades de 40.312 casos8. España tiene unas tasas de supervivencia a los 5 años del 64%, por encima de la media de los países europeos, que se sitúa en el 57%. Figura 2. Tasas de incidencia estimadas estandarizadas por edad de CCR a en España en 2020. Fuente: GLOBOCAN8. (http://gco.iarc.fr/today/home, licencia creative commons) 2.1.2. Anatomía 2.1.2.1. Anatomía descriptiva y límites del recto El recto es la continuación directa del colon sigmoide y comienza delante del cuerpo de la tercera vértebra sacra (unión rectosigmoidea) y su límite inferior corresponde a la unión ano II. Introducción 37 cutánea. Está compuesto por dos partes distintas: el recto pélvico o ampolla rectal (reservorio contráctil localizado en la concavidad sacrococcígea) y el recto perineal o conducto anal (cilindro estrecho y corto de 3-4 cm que pasa a través del diafragma pélvico formado por la porción puborrectal del músculo elevador del ano cuyas fibras se unen en la parte profunda del esfínter anal externo). La orientación longitudinal del recto se ajusta a la concavidad ventral del sacro. Así, el recto corre inicialmente hacia atrás, y luego hacia abajo y hacia adelante para alcanzar el hiato del elevador (el espacio en el suelo pélvico entre los dos músculos elevadores del ano a través de los cuales las vísceras pélvicas pasan por debajo del perineo). Esta curva ventral natural en el recto se denomina flexura sacra. En el hiato del elevador, el recto se vuelve continuo con el canal anal. La unión anorectal está situada aproximadamente 4 cm por delante de la punta del cóccix. Así el recto, está situado por encima del nivel del suelo pélvico y por debajo del nivel del borde pélvico, por lo tanto, es una víscera completamente intrapélvica9. Además de mostrar la curva ventral, el recto posee una sucesión de tres curvas lisas orientadas lateralmente. La parte superior y las curvas inferiores se dirigen a la derecha y la curva media a la izquierda. Cada una de las tres "curvas" posee, en su aspecto luminal, pliegues transversales en forma de hoz. También conocidos como las "válvulas de Houston", estos pliegues son producidos por el músculo engrosado en la pared rectal que se proyecta hacia adentro cubierto con mucosa suprayacente. La flexura rectal media es la más constante y prominente de las tres flexuras. La válvula inferior está a 7 cm del ano, otra 2 cm más arriba con forma de media luna y la tercera a 11-13 cm del ano10. Como estas válvulas son pliegues mucosos sin localización precisa no pueden ser consideradas como puntos anatómicos para la segmentación del recto (Figura 3). PAULA PELETEIRO HIGUERO 38 Figura 3. Anatomía del recto. (https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/4/41/Human_anuses.svg/351px-Human_anus-es.svg.png, licencia creative commons) Las haustraciones, apéndices epiploicas y taeniae coli que caracterizan el sigmoide y otros segmentos del colon están notablemente ausentes en la pared rectal. De hecho, es este abrupto cambio en la apariencia externa es lo que permite identificar la unión rectosigmoidea. Esta unión generalmente se encuentra unos 6 cm por debajo del nivel del promontorio sacro. Sin embargo, cuando se realiza una sigmoidoscopia rígida o flexible, la unión rectosigmoidea se ve a 1418 cm del borde anal, y generalmente se toman 18 cm como medida10. El recto en el adulto mide entre 10 y 14 cm de longitud. A diferencia del colon transverso y el colon sigmoide, el recto carece de mesenterio. Por tanto, la cara posterior del recto es completamente libre de una cubierta peritoneal. A este respecto el recto se asemeja a los segmentos ascendentes y descendentes del colon, y todos estos segmentos pueden, por lo tanto, considerarse como retroperitoneales10. La cara anterior del tercio proximal del recto está cubierta por peritoneo visceral, que hace una reflexión hacia adelante pasando a II. Introducción 39 recubrir la cara posterior del útero en la mujer y la cara posterior e inferior de la vejiga y vesículas seminales en el hombre. Esta reflexión peritoneal se localiza a 7-9 cm de margen anal en varones y a 5-7 cm en las mujeres y se conoce como bolsa de Douglas o fondo de saco pélvico y actúa como asiento de metástasis “por goteo” de los tumores viscerales. A partir de esta reflexión el recto no tiene más peritoneo y su cara anterior mira a la fascia de Denonvilliers o tabique rectovaginal en la mujer9. Desde el punto de vista quirúrgico el recto se puede dividir en tres partes: recto superior que es la mitad superior de la ampolla rectal, se sitúa a grosso modo por encima del fondo de saco de Douglas, clásicamente se extiende de 6-12 cm a 15-18 cm desde el margen anal. Recto inferior que comienza en la mitad inferior de la ampolla rectal y desciende hasta el borde superior de los elevadores; corresponde al recto infraperitoneal y se puede explorar mediante tacto rectal. Por último, el recto perineal o conducto anal situado entre 0 y 3-4 cm del margen anal. En esta porción asientan carcinomas epidermoides de origen cutáneo, carcinomas cloacogénicos y adenocarcinomas rectales11. 2.1.2.2. Recto pélvico El peritoneo divide el recto en dos partes, una superior parcialmente intraperitoneal; y otra inferior, de accesibilidad quirúrgica más complicada. El recto infraperitoneal está envuelto por la fascia pélvica, que se compone de dos hojas: la hoja visceral, que envuelve al recto propiamente dicho, y la hoja parietal de la fascia pélvica. Las dos hojas se fusionan en su parte anterior y posterior por debajo del fondo de saco de Douglas, formando así la aponeurosis de Denonvilliers en el varón y el septo rectovaginal en la mujer por delante; y por detrás, a nivel de S4 (a 3-4 cm de la unión anorrectal) se forma el ligamento sacro rectal, que se ha de seccionar para abordar el músculo elevador del ano. Esta formación debe extirparse con el recto PAULA PELETEIRO HIGUERO 46 A B Figura 6. Vascularización arterial (A), drenaje venoso del recto (B). (A) https://www.medicinavademecum.info/pelvis-y-perine-arteria-del-recto-y-conducto-anal) (B) https://www.medicinavademecum.info/wp-content/uploads/2021/02/venas-del-recto-yconducto-anal.jpg, licencia creative commons) 2.1.2.7. Drenaje linfático Los vasos linfáticos se forman a partir de los plexos linfáticos, localizados en la pared rectal bajo la mucosa rectal y anal. Alcanzan los ganglios perirrectales, localizados en el tejido graso perirrectal. La vía principal de drenaje linfático del recto (Figura 7) se realiza a través de los vasos del mesorrecto, y se encuentra próxima a la raíz del mesocolon izquierdo. Los ganglios perirrectales drenan a un grupo ganglionar perirrectal localizado en la bifurcación de la arteria rectal superior (el ganglio principal del recto de Mondor para los anatomistas). Los linfáticos acompañan a la arteria mesentérica inferior, hasta alcanzar los ganglios peri aórticos, localizados en el II. Introducción 47 origen de la arteria mesentérica inferior y, más tarde los ganglios superiores, hasta llegar al conducto torácico. Algunos linfáticos acompañan a la vena mesentérica inferior y alcanzan los ganglios retro pancreáticos. Entonces, pueden seguir a las arterias hasta las estaciones ganglionares, localizados en el origen de la arteria mesentérica superior, o a las venas hasta el pedículo portal. La parte más baja del recto pélvico y el recto perineal drena a través de linfáticos localizados bajo la fascia parietal (Figura 7). Las vías linfáticas eferentes drenan bien a los ganglios ilíacos internos, siguiendo los vasos rectales medios; o directamente a los ganglios ilíacos primitivos a partir de los ganglios perirrectales posteriores. En este caso se localizan bajo la fascia parietal, por fuera del mesorrecto, entre el plexo nervioso pélvico y la pared pélvica. Algunos autores explican así que la tasa de recidivas pélvicas sea más elevada para lesiones más bajas y los falsos negativos, ya que no se detecta metástasis ganglionar en los ganglios del mesorrecto, con lo que no existe invasión ganglionar aparente. Las lesiones se clasificarían de forma errónea N-pues la técnica convencional de proctectomía no extirpa otros ganglios que no sean los mesorrectales. Sólo los grupos japoneses, que usan la técnica de búsqueda de ganglios centinela, han propuesto realizar la exéresis programada en los casos en los que los linfáticos de estas cadenas se puedan localizar, a pesar de las graves secuelas de este tipo de vaciamiento y la ausencia de pruebas que confirmen su utilidad. Una parte de los linfáticos que drenan el recto perineal pasan a través del elevador. Por ello, en las amputaciones clásicamente se propone la exéresis del elevador en bloque con el recto. La sección se realiza al nivel de su inserción parietal. La extensión fuera de estos límites es inaccesible para el cirujano, aunque se efectúe desde la parte inferior del recto hacia los ganglios pudendos, a través de la fosa isquiorrectal, o desde la parte baja del conducto anal por debajo de la línea pectínea PAULA PELETEIRO HIGUERO 48 hacia los ganglios inguinales superficiales, siguiendo los vasos linfáticos subcutáneos. La parte superior del conducto anal puede tener un doble drenaje linfático hacia los ganglios ilíacos internos y los ganglios inguinales superficiales. Todo ello explica porque el riesgo de recidiva locorregional es más elevado cuanto más baja se localice la lesión en el recto16. Figura 7. Sección frontal del recto con los linfáticos.1. Ganglios del mesorrecto a lo largo del pedículo rectal superior; 2. ganglios ilíacos internos; 3. ganglios del espacio isquiorrectal del conducto anal y del recto terminal (vía pudenda); 4. ganglios inguinales del conducto anal (vía subcutánea). (https://slideplayer.es/slide/3141609/11/images/13/Hacia+los+ganglios+inguinales.jpg, licencia creative commons) 2.1.2.8. Inervación El plexo hipogástrico se encarga de la inervación de la zona pélvica, que abarca recto, vejiga y órganos sexuales. En el contexto oncológico del recto, se puede preservar la inervación pélvica si ésta no ha sido invadida directamente por el tumor, aunque implica poseer II. Introducción 49 conocimientos anatómicos precisos. Así se consigue minimizar las secuelas urinarias y sexuales de la cirugía de cáncer de recto, estimadas en un 21 y 44%, respectivamente, en una revisión reciente. Las raíces simpáticas surgen de L1, L2 y L3 y constituyen el plexo intermesentérico, localizado por delante de la aorta, aunque también se denominan nervios hipogástricos superiores en función de que su estructura sea plexiforme o se encuentre desdoblada, fenómeno muy frecuente. Existen un tronco izquierdo, muy próximo a los vasos mesentéricos inferiores, y un tronco derecho, más distal, en el ángulo diedro aortocava. El plexo presacro, o nervio presacro cuando el plexo tiene forma troncular, se divide al nivel del promontorio en dos nervios pélvicos, o hipogástricos, derecho e izquierdo, cuyo trayecto es internamente paralelo al de los uréteres a 1 o 2 cm, y como ellos, siempre posteriores a la fascia urinaria de Gerota, y también posterior a la fascia presacra de Waldeyer. Resulta útil recordar que el uréter se sitúa en un plano posterior a estos planos, y si se visualiza de modo directo significa que nos encontramos demasiado posteriores y debemos volver por delante de la fascia para estar en un buen plano de disección. Los nervios pélvicos discurren por la parte posterosuperior del mesorrecto, por fuera de la hoja visceral de la fascia pélvica, hasta convertirse a cada lado en aferencias del plexo hipogástrico inferior o plexo pélvico. El plexo pélvico es parasagital y vertical, se incluye dentro de una lámina neurovascular recubierta y envuelta por la hoja parietal de la fascia pélvica. La parte anteroinferior del plexo se acerca al mesorrecto al nivel de los bordes laterales de la aponeurosis de Denonvilliers, donde las dos hojas de la fascia pélvica se unen. A este nivel, se encuentra por debajo y por delante el ligamento lateral del recto, cuya realidad anatómica es, como ya se ha visto, discutida por algunos, pero que contiene las ramas nerviosas que nacen de este PAULA PELETEIRO HIGUERO 50 plexo con destino al recto. Es el responsable de los mecanismos de eyaculación en el varón y de la lubricación en la mujer. Las raíces parasimpáticas provienen de S2, S3 y S4, y son las responsables de la erección en el varón. Los nervios erectores (cavernosos o de Eckardt) discurren junto con las ramas simpáticas en los paquetes neurovasculares de Walsh, por fuera de la aponeurosis de Denonvilliers, muy próximas a la cara anterolateral del bajo recto, al nivel de las vesículas seminales16. 2.1.2.9. Vías de diseminación El cáncer de recto, debido a la proximidad a otras estructuras localizadas en la cavidad pélvica, tiene mayores probabilidades de progresión locorregional. Si se desarrollan metástasis a distancia, éstas suelen ser en el hígado o en los pulmones en función de la localización del tumor en el recto. Las vías de diseminación del CR pueden ser: - Diseminación hematógena: a través de los vasos de la pared colorrectal y, mediante el drenaje venoso portal, al hígado, que es el órgano más frecuentemente afecto por metástasis en el cáncer de colon (seguido del pulmón, suprarrenales, hueso...) y tercio superior del recto. Los tumores del tercio medio e inferior del recto drenan en la cava inferior, por lo cual pueden causar metástasis pulmonares (localización más frecuente en estos casos), óseas, cerebrales, etc., en ausencia de metástasis hepáticas. - Diseminación linfática: es el tipo de diseminación más importante porque se trata de uno de los criterios fundamentales a la hora de decidir la amplitud de exéresis quirúrgica. Por ello, el cirujano debe realizar sistemáticamente la exéresis total de los trayectos y vías linfáticas correspondiente al segmento en que asienta el II. Introducción 51 cáncer. En el CR la diseminación puede seguir las siguientes direcciones: diseminación ascendente, siguiendo la hemorroidal superior hasta los ganglios mesentéricos inferiores y desde allí hasta los lumboaórticos; diseminación lateral hacia los grupos de la hipogástrica y obturatrices; y diseminación descendente a través de los ganglios linfáticos para-rectales, en el dorso del recto y a lo largo de los plexos linfáticos, en la piel anal y perianal, los esfínteres anales y la grasa isquiorrectal, para alcanzar eventualmente a los ganglios inguinales, o a los ganglios a lo largo de los vasos ilíacos internos hacia los ganglios inguinales superficiales; esta última se ve cuando el tumor invade el canal anal coexistiendo con bloqueo linfático masivo. - Diseminación directa: por continuidad a la pared intestinal y a través de ella, a las estructuras adyacentes. La extensión local del tumor se produce, principalmente, porque crece en profundidad invadiendo todas las capas que forman la pared del tubo digestivo; es decir, crece desde la mucosa hasta la serosa pasando por las capas submucosa y muscular. Una vez que el tumor traspasa toda la pared del intestino puede invadir cualquier órgano contenido en el abdomen. Los órganos más frecuentemente afectos son la vejiga, la próstata o la vagina dependiendo del sexo, el sacro y la grasa que le rodea. - Diseminación peritoneal: poco frecuente, aunque muy grave, ya que significa que el cáncer es irresecable. Ocurre por penetración transmural y liberación de células tumorales a la superficie peritoneal. El peritoneo aparecerá sembrado con pequeños nódulos, existiendo abundante ascitis que puede ser hemorrágica. - Diseminación intraluminal: por implantación en otros puntos del intestino, es frecuente que las recidivas locales ocurran en las líneas de sutura de la anastomosis intestinal, sugiriendo que se deban al injerto de células desprendidas en la luz intestinal tras la PAULA PELETEIRO HIGUERO 52 manipulación tumoral. Esto es diferente a la recidiva que se produciría si el cirujano dejase los bordes de la pieza quirúrgica con afectación microscópica. Ello parece justificar el lavado rectal intraoperatorio (con suero salino u otros agentes) antes de realizar la anastomosis, lo que trata de eliminar estas células exfoliadas en la manipulación del tumor. A pesar de que no hay evidencia concluyente de un efecto beneficioso de esta técnica en la recurrencia local después de la resección anterior del cáncer de recto, la irrigación rectal debiera ser una práctica a realizar de forma sistemática 11,13. 2.1.3. Diagnóstico y estadificación El diagnóstico del CCR se realiza mediante el examen histológico de una biopsia que generalmente se obtiene durante una endoscopia o de una muestra quirúrgica. Se puede sospechar CCR a partir de uno o más de los síntomas y signos descritos anteriormente o puede ser asintomático y descubrirse mediante exámenes de detección de rutina en sujetos de riesgo. La estadificación clínica preoperatoria que también incluyo en este apartado, se realiza mediante un examen físico, TC tórax-abdomenpelvis y RM pélvica. Para el diagnóstico es imprescindible una anamnesis con exploración física completa, que permita conocer la comorbilidad del paciente y por tanto nos aproxime al riesgo quirúrgico. Se debe realizar una analítica con hemograma, bioquímica y antígeno carcinoembrionario (CEA). Se observa con frecuencia una anemia microcítica. Unos niveles de CEA preoperatorios superiores a 10-20 ng/ml están asociados a una probabilidad elevada de evolución adversa17, así como II. Introducción 53 si el paciente presenta ascitis, hepatomegalia, linfadenopatías palpables o fijación del cáncer de recto. El tacto rectal permite valorar la localización, grado de fijación y tamaño tumoral. Existe una importante variabilidad inter-observador y los resultados son altamente dependientes de la experiencia del especialista17. La rectoscopia complementa el examen digital, proporcionando información más exacta de la localización y la distancia al margen anal. Se debe determinar el tamaño (porcentaje circunferencia y longitud) y morfología18. Colonoscopia Constituye la prueba de diagnóstico más precisa y versátil para el diagnóstico de CCR ya que permite la visualización y localización de la lesión, la toma de muestras para estudio anatomopatologico, detectar neoplasias sincrónicas (ocurre en aproximadamente un 3% de los pacientes), extirpar pólipos y marcar de zonas de interés18. Es una exploración invasiva que no está exenta de complicaciones, aunque poco frecuentes, pueden ser graves19. Pueden ser secundarias a la preparación, a la propia exploración y/o a la pseudo-analgesia. Las más frecuentes e importantes son las derivadas de la técnica, fundamentalmente hemorragia y perforación. Si no es posible realizar una colonoscopia completa (por perforación, obstrucción, estenosis) debe realizarse en los primeros 3-6 meses tras la cirugía con el objetivo de identificar lesiones sincronicas20. Colonografia-TAC (“Colonoscopia virtual”) Proporciona una perspectiva endoluminal simulada del colon distendido lleno de aire. Se trata de una exploración mínimamente PAULA PELETEIRO HIGUERO 54 invasiva que no requiere sedación ni analgesia. Se necesita una preparación intestinal mecánica similar a la necesaria para el enema de bario, ya que las heces pueden simular pólipos. Los resultados de dos meta-análisis indican que la especificidad y la sensibilidad para el diagnóstico de pólipos de entre 6-9 mm y mayores de 1 cm es elevada para plantearla como alternativa o complementaria a la colonoscopia, en pólipos de entre 6-9 mm la sensibilidad oscila entre 70-86% y la especificidad 86-93%, y para los de más de 9 mm la sensibilidad y especificidad oscilan entre 85-93% y 97% respectivamente; en los de menos de 6 mm no se logran resultados fiables. Sin embargo, no puede sustituir a la colonoscopia en el CCR por la imposibilidad de toma de muestras para estudio anatomopatologico19. Se recomienda su uso en pacientes con sospecha o diagnóstico de CCR por colonoscopia convencional, o en los que no se ha podido alcanzar el ciego. Ecografía endorrectal (EER) La pared rectal se visualiza con esta técnica como una alternancia de capas híper e hipoecogénicas. Ofrece las ventajas de ser una prueba accesible económicamente, fácilmente transportable y disponible en la mayoría de centros. Es la técnica más sensible para evaluar estadios precoces (T1-T2), siendo menos útil en estadios avanzados, ya que no visualiza correctamente la fascia mesorrectal y, por tanto, no predice de modo adecuada el margen circunferencial. Alcanza una precisión para determinar el estadio T entre el 70 y 90%. Su precisión disminuye en la determinación de la afectación ganglionar al 70-75%21. Se considera que ni el tamaño de las adenopatías ni sus características ecográficas son predictores fiables de malignidad. Se requiere adquirir II. Introducción 55 experiencia, por lo que se necesita superar una curva de aprendizaje con una recomendación de al menos 50 exploraciones. Además, es observador dependiente, lo que conlleva a posibles errores de interpretación. Presenta limitaciones técnicas como son la imposibilidad de valorar tumores estenosantes, tumoraciones a más de 10 cm y errores de imagen causados por dificultad de posicionar correctamente la sonda respecto al tumor. La interposición de aire o heces o cambios anatómicos debidos a biopsias puede producir artefactos. Todo ello puede ser causante de la sobre-estadificación y como hemos dicho presenta una mayor limitación que la RM en la evaluación de la afectación del margen circunferencial lateral y la fascia mesorrectal22. RM pélvica Permiten visualizar y evaluar las paredes rectales y su relación con todas las estructuras pélvicas que la rodean, fundamentalmente con el mesorrecto y su fascia. No se precisa preparación especial, a lo sumo una limpieza previa mediante enema. La RM tiene una precisión para la invasión de pared en torno al 7585% y de un 74% para infiltración ganglionar. Alta eficacia en la valoración de tumoraciones T3 voluminosas y T4, disminuyendo en estadios precoces. La reacción desmoplasica que se produce en torno al tumor conlleva un riesgo de sobre-estadificación del 38-62% en T2 y del 5-18% en T323. En el meta-análisis de Purkayastha24 se confirma que la RM de alta resolución predice la invasión del margen de resección circunferencial (MRC) con una sensibilidad y especificidad de 94% y 85%, respectivamente. Los resultados del estudio multicéntrico MERCURY25 también lo confirman, con un 82% de concordancia entre RMN y los hallazgos anatomopatológicos, en la predicción de la extensión mural en la grasa mesorrectal y, por lo tanto, es una prueba PAULA PELETEIRO HIGUERO 62 Una adición importante en la octava edición del AJCC es el énfasis en un enfoque personalizado para diagnosticar y tratar el cáncer colorrectal. La discusión ampliada de los marcadores moleculares incluye mutaciones somáticas y de la línea germinal que conducen a una deficiencia en la reparación de errores de apareamiento o inestabilidad de microsatélites, y mutaciones de la vía RAS como KRAS, BRAF y NRAS, todas incluidas en factores específicos del sitio30. Los hallazgos radiográficos y endoscópicos (incluida la biopsia) se pueden utilizar para asignar un estadio clínico (cT,cN,cM), como hemos visto. La evaluación del estadio patológico (denominado pT,pN,pM) requiere un examen histológico de la muestra de resección. La radioterapia y quimioterapia preoperatorias pueden alterar significativamente la estadificación clínica; como resultado, la estadificación patológica posterior a la terapia se designa con el prefijo yp (ypT, ypN)31. En cuanto a la valoración de respuesta tras neoadyuvancia, plantea problemas de interpretación con cada una de las pruebas descritas debido a la fibrosis y edema de los tejidos tratados. Por ello la valoración del descenso de estadificación o downstaging se reserva a la descripción de los hallazgos quirúrgicos y a la estadificación patológica definitiva, salvo si se hace RM entre las 4-6 semanas tras finalizar el tratamiento neoadyuvante31. 2.1.4. Histopatología La mayoría (> 90%) de los canceres rectales son adenocarcinomas. Algunos adenocarcinomas presentan un componente mucinoso, que puede ser extracelular (coloide) o intracelular (células en anillo de sello). Los canceres coloides, constituyen entre el 15-50% de los adenocarcinomas, no son un factor II. Introducción 63 pronostico independiente en contraposición al de células en anillo de sello que si se asocian con pronóstico adverso y se dan entre el 1-2% de los adenocarcinomas33. Otros tipos histológicos poco frecuentes son: carcinoide, leiomiosarcoma, linfoma y de células escamosas33. Los adenocarcinomas pueden ser clasificados por su grado de diferenciación histológica, que tiene en cuenta en grado en el que están formadas las glándulas colónicas. De esta forma los adenocarcinomas pobremente diferenciados o indiferenciados (tumores de alto grado) no forman estructuras glandulares bien definidas, consisten predominantemente en hojas o cordones de células infiltrantes, frecuentemente con marcada atipia celular, polimorfismos y un alto índice mitótico. El tumor bien diferenciado presenta más del 95% de crecimiento glandular, el tumor moderadamente diferenciado presenta formación glandular entre el 50-95%, el tumor pobremente diferenciado entre el 5-50% y el tumor indiferenciado <5%. En la unión anorrectal el carcinoma de células escamosas es el más frecuente, hasta en un 80%, si bien es posible hallar carcinomas originados a partir del epitelio de transición (carcinoma cloacogénico) y melanomas. Como el recto es relativamente inmóvil y carece de cubierta serosa, los cánceres rectales tienden a extenderse por contigüidad y afectar progresivamente a las estructuras locales. El carcinoma de células escamosas de caracteriza por su extensión local y ganglionar, hallándose en un 30% afectación ganglionar abdominoperineal, en un 20% afectación de los ganglios inguinales y en un 10% de los pacientes las metástasis a distancia en el momento del diagnóstico. El estadio patológico proporciona información decisiva sobre la pieza quirúrgica. Mucha de esta información se detalla en el informe de anatomía patológica que incluye los siguientes parámetros: descripción macro/microscópica de la muestra, así como grosor PAULA PELETEIRO HIGUERO 64 tumoral, grado histológico, profundidad de penetración y extensión a estructuras adyacentes (T), numero de ganglios evaluados, numero de ganglios positivos para infiltración tumoral (N), presencia de metástasis a distancia a otros órganos incluyendo áreas ganglionares no regionales (M), margen circunferencial, proximal y distal, grado de regresión del tratamiento neoadyuvante (GRT), invasión linfovascular, perineural y numero de depósitos tumorales34. El manual de la octava edicion30 incluye una sugerencia al cirujano para que marque en la pieza quirúrgica el área más profundamente afectada por la infiltración tumoral y que la delimite mediante clips quirúrgicos para que el patólogo pueda evaluar directamente el estado de los márgenes de resección. Los márgenes quirúrgicos se estratifican atendiendo al estado patológico, en el que R0 es cuando se ha logrado una resección completa del tumor con márgenes quirúrgicos negativos, es decir, libres de infiltración tumoral; R1 cuando la resección es incompleta y existe afectación microscópica en los márgenes y por último R2, cuando, al igual que el previo, la resección es incompleta y existe residuo. Los márgenes de resección circunferencial (MRC) son un importante parámetro patológico en canceres de recto35. La identificación del MRC se determina a través de la evaluación del exterior de la circunferencia de la pieza resecada y mesorrecto, el cual requiere a menudo la tinción de las superficies externas y el corte-laminado de la muestra. Se considera positivo si el tumor se encuentra a 1 mm del margen seccionado. La precisión en su valoración es muy importante, ya que se ha comunicado que es un potente indicador, tanto de recurrencia local, como de supervivencia global. En un estudio retrospectivo con 17.000 pacientes, el MRC fue el mejor indicador de recurrencia local en pacientes tratados con cirugía como primera opción terapéutica, respecto a aquellos que recibieron II. Introducción 65 tratamiento preoperatorio35. El margen circunferencial intranodal positivo muestra menor porcentaje de recurrencia que el de extensión directa tumoral. El AJCC y el Colegio de Patólogos Americanos (CAP) recomiendan la evaluación de 10-14 y 12-18 ganglios para identificar con precisión el estadio colorrectal, respectivamente. Los expertos no alcanzan un consenso sobre el número de ganglios que se deben evaluar para identificar con precisión el estadio tumoral36. Esto es debido a que no discriminan entre colon y recto y que reflejan en el caso de colon la cirugía como primera opción terapéutica. Si atendemos a dos estudios que evalúan exclusivamente tumores rectales, estos ponen de manifiesto que se precisan más de 10 o 14 como mínimo para identificar con precisión un estadio II rectal36. Se conoce que el número medio de ganglios aislados en los pacientes tratados con tratamiento neoadyuvante es significativamente menor que los tratados con cirugía exclusiva (13 vs 19, p < 0,05; 7 vs 10, p ≤ 0,0001)37. Los expertos (NCCN) recomiendan examinar un mínimo de 12 ganglios. Las guías recomiendan que se defina el grado de regresión experimentado por el tumor tras la administración de tratamiento preoperatorio. De acuerdo con las recomendaciones tanto de la NCCN como del Colegio de Patólogos americanos, la respuesta tumoral debería cuantificarse en una escala que vaya del grado 0 (respuesta completa, no células tumorales viables) al grado 5 (pobre respuesta, mínimo o nula muerte de células tumorales, por tanto, extenso cáncer residual)38. Múltiples estudios han demostrado que la presencia de invasión perineural (PNI) se asocia con un pronóstico comprometido39. Uno de ellos, retrospectivo con 269 pacientes describió una supervivencia cuatro veces mayor en pacientes sin invasión perineural en comparación con aquellos tumores que invadían estructuras neurales PAULA PELETEIRO HIGUERO 66 próximas. Análisis multivariables de pacientes con estadio macroscópico postquirúrgico intrapelvico II rectal muestran que estos presentan invasión perineural, y una peor supervivencia libre de enfermedad (SLE) a 5 años, comparada con los que no presentan PNI (29% vs 82%; p = 0,0005). Resultados similares se objetivaron en estadio III39. Los depósitos tumorales mesorrectal extranodales o “nódulos satélite”, son agregados tumorales presentes irregularmente en la grasa pericolica o perirrectal, los cuales no muestran evidencia de afectación ganglionar. Parecen ser debidos a la invasión linfovascular o perineural. El número de depósitos extranodales debe ser cuantificado, porque se asocia con una reducción tanto de la supervivencia global como la libre de enfermedad40. Según el Colegio Americano de patólogos el informe anatomopatologico de la pieza quirúrgica debe incluir datos relevantes del estudio macroscópico y del estudio microscópico que repercuten en el estadiaje y pronóstico del paciente. Desde el punto de vista macroscópico se indicará41: longitud total de la pieza de resección, tamaño, localización y configuración del tumor, distancia a los márgenes de resección quirúrgica (proximal, distal y radial), presencia de perforación y otros hallazgos relevantes como la presencia de pólipos asociados, describiendo número, tamaño y localización. Desde el punto de vista microscópico se incluirá: focalidad tumoral (uni o multifocal) y tamaño, tipo histológico, grado de diferenciación, estado microscópico de los márgenes y la distancia al margen más próximo, estadio tumoral TNM, número de ganglios aislados y número de ganglios con metástasis, presencia de características histológicas que se asocien a inestabilidad de microsatélites. II. Introducción 67 2.1.5. Factores pronósticos y predictivos El pronóstico es multifactorial, existen variedad de factores asociados al paciente, al tumor o al tratamiento y a la biología tumoral. El estadio patológico es el factor pronóstico más importante en los pacientes con cáncer de recto, claramente relacionado con el estadiaje TNM42 y con una serie de parámetro adicionales como la invasión linfática, venosa o perineural, la respuesta inflamatoria linfática, la afectación de los márgenes de resección, la edad al diagnóstico (antes de los 40 o después de los 70 años) o la existencia de otras comorbilidades, que también determinan el pronóstico. Según las guías ESMO42 con respecto a los factores que dependen del paciente, aquellos pacientes sintomáticos en el momento del diagnóstico suelen tener una enfermedad más avanzada y un peor pronóstico, otros factores que hay que tener en cuenta son el nivel socioeconómico y las comorbilidades asociadas. Los relacionados con el tumor son la localización de las metástasis y el número de las mismas, la existencia de afectación peritoneal, el tratamiento adyuvante previo con oxaliplatino y si existe una recaída precoz (<6 meses). Los factores relacionados con la biología tumoral son la alta frecuencia e inestabilidad de microsatélites, la mutación KRAS o EGRF42. Los niveles séricos de CEA tienen utilidad pronóstica en pacientes con CCR recién diagnosticado. Los pacientes con CEA sérico preoperatorio >5ng/ml tienen un peor pronóstico que aquellos con niveles más bajos, aunque algunos datos sugieren que el CEA preoperatorio elevado que se normaliza después de la resección (1-4 meses después) no es un indicador de mal pronóstico. Si no se normalizan implican la presencia de enfermedad persistente y la necesidad de una evaluación adicional43. Además, se debe realizar un PAULA PELETEIRO HIGUERO 68 análisis de los niveles postoperatorios de CEA durante 5 años en estadios II y III por si pueden ser candidatos potenciales a tratamiento. Los biomarcadores aceptados por las guías de práctica clínica son los siguientes42: Inhibidores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR): La mutación KRAS impide la eficacia de tratamiento con anticuerpos contra EGFR y la determinación del estado de KRAS es obligatoria antes de iniciar el tratamiento. Su análisis, ya sea mediante inmunohistoquimica o de secuenciación genética, debe realizarse en el tumor primario o en las metástasis. Se ha demostrado que la mutación en los codones 12 y 13 del exón 2 (5%) de la región codificada del gen KRAS, predice la ausencia de eficacia de los anticuerpos antiEGFR, aunque los datos son controvertidos. Por consiguiente, se recomienda genotipar el tejido tumoral en los pacientes en la etapa de diagnóstico, para adaptar el tratamiento sistémico al perfil molecular44. Los pacientes con la mutación V600E-BRAF presentan un peor pronóstico ya que muestran un descenso significativo en la supervivencia libre de progresión (2.7 frente 9.8 ms; p < 0.001), y en la media de supervivencia total (14 frente 30 ms; p < 0.001) en aquellos pacientes que contenían BRAF nativo45. Inhibidores del factor de crecimiento del endotelio vascular. No hay marcadores predictores todavía para Bevacizumab. Su eficacia no depende del estado mutacional de KRAS o BRAF, receptor soluble del factor de crecimiento del endotelio vascular (sVEGFR) o niveles plasmáticos VEGF. Los cambios en los niveles de factores angiogenicos (fibroblastos, placenta, factor de crecimiento hepatocito) durante el tratamiento con Bevacizumab pueden indicar desarrollo de resistencia; pero no son predictores sino marcadores asociados a progresión27. II. Introducción 69 Quimioterapia: La sobreexpresión de topoisomerasa 1, se ha mostrado beneficiosa en el tratamiento con Irinotecan y potencialmente con Oxaliplatino. Los polimorfismos del gen de reparación de escisión de ADN (ERCC1), timidinafosforilasa o timidilato sintetasa (TS) se asocian con eficacia al Oxaliplatino y 5FU; sin embargo, en la práctica clínica no se emplean de manera rutinaria para la selección terapéutica27. Factores predictores de toxicidad 46: - Déficit de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD): A pesar del riesgo de toxicidad letal potencial con el empleo de fluoropirimidinas (FU) en caso de déficit de DPD, que constituye el 0,3%-1,5% de los pacientes, no se recomienda habitualmente la determinación de DPD. Solo en caso de toxicidad severa se evalúa si existe o no dicho déficit. - Polimorfismo de UGT1A1: Solo si ocurre una toxicidad severa con el uso de irinotecan, se debe comprobar la presencia de dicho polimorfismo. Es especialmente importante cuando se administra a altas dosis (300-350 mg/m2). 2.2. TRATAMIENTO DEL CÁNCER RECTAL 2.2.1. Enfoque multidisciplinar: comité de tumores En los últimos 15-20 años se han producido importantes avances en el tratamiento del cáncer colorrectal que han mejorado extraordinariamente el pronóstico de estos pacientes. Estos avances están en continua evolución y su conocimiento por parte de los especialistas implicados es un factor pronóstico muy importante47-50. El aumento de los recursos diagnóstico-terapéuticos disponibles para PAULA PELETEIRO HIGUERO 70 esta neoplasia ha incrementado la complejidad de su tratamiento y la necesidad de adaptar e individualizarlos a cada paciente. Este abordaje multidisciplinar, unido a un plan de cribado que ponga el enfoque en la detección precoz y la prevención ha mejorado las expectativas en el diagnóstico y tratamiento del cáncer colorrectal. El equipo estaría formado por especialistas de Digestivo, Cirugía, Oncología Radioterápica y Médica, Radiodiagnóstico, Anatomía Patológica, Medicina Nuclear, que se reúnen periódicamente para trazar los abordajes terapéuticos de cada paciente. También se recomienda la participación o apoyo de personal de enfermería, nutricionistas, farmacéuticos, trabajadores sociales… En este proceso juega también un papel fundamental el médico de Atención Primaria cuya implicación directa con el paciente permite realizar un seguimiento exhaustivo de las pautas de tratamiento, así como intensificar la detección precoz entre la población diana51. En la actualidad se acepta que los pacientes atendidos en unidades especializadas presentan mejores resultados quirúrgicos y, probablemente, una mayor supervivencia a largo plazo. Dada la complejidad del proceso diagnóstico-terapéutico, la coordinación de los recursos y la adecuada información a los pacientes, son fundamentales para optimizar los resultados52. 2.2.2. Tratamiento quirúrgico 2.2.2.1. Extensión de la resección La extensión de la resección se determina según la localización del tumor, su vascularización, drenaje linfático y la presencia o no de invasión de órganos vecinos, asegurando una resección en bloque de toda la zona infiltrada por la neoplasia. II. Introducción 71 La decisión de hacer una amputación abdominoperineal (AAP) o una intervención que conserve el esfínter anal se plantea básicamente en los cánceres de situación más baja, cercanos a la unión anorrectal. Hasta la conferencia de consenso de 1994 el posible efecto de reducción tumoral inducido por la radioterapia preoperatoria no modificaba la decisión del tipo de intervención que había sido programado. Sin embargo, en base a estudios no aleatorizados el modificar la técnica quirúrgica en función de los resultados de la radioterapia preoperatoria podría realizarse en centros muy especializados, a ser posible en el marco de protocolos de investigación clínica, tras recibir el consentimiento informado de los pacientes y siempre de forma individualizada53-56. Los límites de la exéresis curativa de un cáncer de recto deben definirse en cuatro campos: la extensión de la proctectomía hacia abajo; la exéresis del mesorrecto; la conservación o no de la inervación pélvica y la extensión del vaciamiento ganglionar. Extensión de la proctectomía hacia abajo. Debe realizarse en función de la situación del extremo inferior del tumor57-59: - En los tumores de la mitad superior, cuyo extremo inferior está a más de 10 cm del margen anal, no es accesible al tacto rectal salvo que haya un prolapso tumoral, y que por tanto se sitúa a más de 5 cm de la unión anorrectal, se recomienda seccionar el recto, y, sobre todo, el mesorrecto, 5 cm por debajo del borde inferior del tumor para evitar cualquier riesgo de que el borde de resección sea invadido, mientras que las secuelas no disminuyen significativamente si se deja un muñón rectal mayor. PAULA PELETEIRO HIGUERO 78 cirugía robótica. Por ello existe un aumento constante en el interés en la adopción de la técnica robótica en la cirugía colorrectal, sobre todo en la cirugía rectal por su mayor complejidad técnica. El sistema robótico ofrece un sistema de cámara controlado por el cirujano combinado con una visión de ampliación tridimensional de diez veces, lo que da lugar a una visibilidad excepcionalmente clara del campo operatorio. Este abordaje tiene una ventaja particular durante la disección pélvica, ya que el cirujano obtiene acceso igual a ambos lados de la pelvis. Además, la presencia de instrumentos multiarticulados permite un rango de ángulos para acercarse al recto desde diferentes direcciones, permitiendo así una disección aguda y precisa alrededor de la parte inferior del recto y del mesorrecto. Las asas robóticas transfieren los movimientos de la mano del cirujano a la punta de los instrumentos, ofreciendo una cómoda y ergonómica posición quirúrgica 71-73. Sin embargo, estos sistemas robóticos también tienen algunas limitaciones, y es que requieren un posicionamiento preciso para un resultado quirúrgico óptimo y evitar la colisión robótica del brazo. Se sabe que el procedimiento de acoplamiento y separación de un carro robótico del paciente es un procedimiento que consume mucho tiempo. Además, la posición del paciente no se puede cambiar sin desacoplar los brazos robóticos. Esto aumenta el tiempo quirúrgico en comparación con la cirugía laparoscópica estándar, y puede ser un gran problema, además, en caso de necesidad de conversión inmediata por hemorragia intraoperatoria grave u otra complicación que amenace la vida del paciente 72,73. Resección local transanal El abordaje para la resección local de neoplasias extraperitoneales de recto ha evolucionado de forma radical desde su primera descripción II. Introducción 79 por Lisfranc en 1826, pasando por técnicas transanales como la excisión local promovida por Parks, llegando hasta las plataformas de cirugía transanal modernas como el TEM y TEO (Transanal Endoscopic Microsurgery y Transanal Endoscopic Operation) y la más reciente, TAMIS (Transanal Minimally Invasive Surgery) 74,75. En los pacientes con cáncer de recto en estadio localmente no avanzado (Tis y T1) la cirugía local transanal sola puede ser curativa, siempre que no tengan adenopatías ni factores de mal pronóstico; es decir, que sean tumores bien diferenciados, sin invasión linfovascular y con márgenes libres de tumor. Por otro lado, se puede realizar de forma paliativa en aquellos casos de estadios más avanzados no subsidiarios de resección radical (por alto riesgo quirúrgico, rechazo del paciente...), incluso combinándose con radioterapia paliativa o técnicas de ablación transanal, siempre seleccionando los casos de forma individual76. La NCCN (Clinical Practice Guidelines in Oncology for the Rectal Cancer)48 establece como criterios para poder realizar una resección transanal: pólipos no resecables por endoscopia, aquellos resecados por endoscopia con cáncer o anatomía patológica indeterminada, y los cánceres T1 o T2 (realizar con precaución en T2 por las altas tasas de recurrencia), sin evidencia de adenopatías en el estudio de estadificación clínica, que ocupen menos del 30% de la circunferencia, menores de 3 cm de tamaño, móviles y localizados en los últimos 8-10 cm desde el margen anal. Desde el punto de vista histopatológico deben cumplirse las siguientes condiciones: obtención de márgenes libres de más de 3 mm, no existencia de invasión linfovascular ni perineural, y que sean adenocarcinomas bien diferenciados77. Está indicado además de forma paliativa en aquellos casos de estadios más avanzados no subsidiarios de resección radical (por alto riesgo quirúrgico, rechazo del paciente...)78. PAULA PELETEIRO HIGUERO 80 A pesar de sus potenciales beneficios, el rol oncológico de la resección transanal en el cáncer de recto es controvertido, ya que la resección de pared completa no contempla una linfadenectomía adecuada, aumentando el riesgo de recidiva local, siendo este el principal inconveniente de la resección local. De ahí la importancia de la selección individual de los casos siguiendo las indicaciones mencionadas, y la necesidad de una estadificación preoperatoria precisa (ecoendoscopia, resonancia magnética). Es necesario un seguimiento estricto de los pacientes sometidos a resecciones locales, y tener en cuenta la posibilidad de necesidad de cirugía radical en caso de estadio patológico superior al esperado previo a la intervención. 2.2.2.3. Tipos de intervención La elección del tipo de intervención a realizar es una decisión importante y fundamentalmente derivada de la localización del tumor y la extensión locorregional del mismo, del estado funcional del esfínter anal, de la morfología del paciente además de la experiencia del cirujano. Es imprescindible establecer una estrategia quirúrgica individualizada para decidir si se realizará o no una cirugía conservadora de esfínteres. Aunque en general es una decisión tomada preoperatoriamente y consensuada con el enfermo, en ocasiones los hallazgos intraoperatorios o la regresión tumoral, nos permiten modificar el planteamiento inicial en uno u otro sentido. La localización del tumor es, en definitiva, uno de los elementos más importantes a la hora de decidir si se conserva o no el sistema esfinteriano. En los cánceres de la porción alta del recto, siempre es posible conservar el esfínter anal respetando las reglas de exéresis II. Introducción 81 oncológica definidas previamente. En los cánceres que afectan al conducto anal o que están situados a menos de 1 cm de la línea dentada, la AAP suele ser la única intervención curativa que se puede realizar, exceptuando determinados casos de tumores pequeños que pueden ser tratados con métodos conservadores. La controversia aparece en los tumores cuyo extremo inferior está situado a 1 o 2 cm del borde superior del esfínter. La infiltración tumoral del esfínter externo o del músculo elevador del ano es una indicación absoluta de AAP 61. Las dificultades técnicas que se encuentran en el curso de la cirugía rectal varían considerablemente también en función de la morfología del paciente. La cirugía rectal es más difícil en los varones que en las mujeres, ya que la pelvis ósea del hombre es más profunda y estrecha. La obesidad es otro factor complementario que incrementa de forma importante la dificultad. Paradójicamente, la laparoscopia, que técnicamente es más difícil en los obesos, parece facilitar en estos pacientes la disección de la pelvis68-70. A continuación, hablaremos brevemente de las características de cada técnica quirúrgica por separado. Resección anterior. Es una intervención conservadora de esfínteres que conlleva una resección parcial o total del recto y del mesorrecto (según la localización del tumor), y una anastomosis entre el colon y el recto o el conducto anal, evitando así al paciente una colostomía definitiva. En algunos casos, se protege o desfuncionaliza la anastomosis con una colostomía o ileostomía temporal (estoma de "protección")79-82. Esto se realiza fundamentalmente en resecciones anteriores bajas, que presentan una tasa de dehiscencia de sutura de hasta el 18%. PAULA PELETEIRO HIGUERO 82 Amputación abdomino-perineal (AAP). La AAP, es una técnica de cirugía radical indicada en los tumores de la porción baja del recto en los que una exéresis curativa no permite conservar el aparato esfinteriano, así como para ciertos tumores del canal anal. A la resección del recto se añade la exéresis del conducto anal y del aparato esfnteriano, seguida por una colostomía definitiva, mediante un doble abordaje a través del abdomen y del periné. Un conjunto de factores como: la distancia al margen anal, profundidad de invasión o morfotipo del enfermo, influyen en la necesidad de realizar una amputación. Los tumores situados a menos de 1 cm de la línea dentada y los pacientes con una función anorrectal preoperatoria alterada deben ser tratados mediante una AAP. Algunas modificaciones a la técnica original, sugieren el aumento de la radicalidad a través de una resección cilíndrica (amputación abdominoperineal extraelevadora). Esta estrategia permite ampliar los márgenes de resección circunferencial, con menor posibilidad de perforación o apertura tumoral, permitiendo así una menor recidiva local y mejores resultados oncológicos. El término “extraelevador” no es del todo exacto debido a que en esta técnica la resección del músculo elevado no es completa sino parcial, con un manguito remanente de dicha estructura; por lo tanto, parece que el término más apropiado es “Amputación Abdominoperineal Cilíndrica” (AAPC) para denominar a esta variación técnica. Además, esta técnica permite una menor movilización en la pelvis menor por la vía abdominal, mejor exposición y visualización del periné, mayor asistencia por parte de los ayudantes y menor índice de perforación de la pieza. En detrimento, esta variante trae implícitos los riesgos de un mayor defecto perineal83. II. Introducción 83 Intervención de Hartmann. Consiste en realizar una resección colorrectal sin restablecer la continuidad intestinal. Con el colon proximal se confecciona una colostomía terminal en la fosa ilíaca izquierda, habitualmente por un trayecto directo, mientras que el muñón rectal distal cerrado, se abandona en la cavidad pélvica. La operación de Hartmann puede hacerse en el curso de una exéresis paliativa, o con intención curativa: en caso de cáncer complicado con una oclusión o perforación, en los pacientes ancianos o con comorbilidad, o en caso de incontinencia anal preoperatoria. Deja la posibilidad teórica de restablecer posteriormente la continuidad intestinal, pero esto ocurre en menos del 10% de los pacientes, dada las indicaciones de esta técnica (edad avanzada, comorbilidad, incontinencia...). Resección local. Vista en el apartado anterior de resección local transanal. Estomas. La realización de un estoma es el abocamiento de un segmento intestinal al exterior con el fin de dar salida al contenido intestinal. Este abocamiento puede ser temporal o definitivo84. En el caso del cáncer de recto debemos mencionar la posibilidad de realización de estomas de derivación tras una resección oncológica, que debe tenerse en cuenta en cirugías en pacientes con alto riesgo de fallo de anastomosis (en las que se realiza una anastomosis muy baja, pacientes radiados...), para "proteger" dicha anastomosis85. Este estoma derivativo puede realizarse en el colon transverso o íleon distal. En la práctica diaria la tendencia es a realizarla en íleon PAULA PELETEIRO HIGUERO 84 terminal, por la facilidad de reconstrucción, a pesar de una mayor morbilidad derivada sobre todo de trastornos electrolíticos y deshidratación. También puede ser necesaria la realización de una colostomía de descarga de forma urgente, en aquellos casos de tumores que provocan obstrucción intestinal, previo a la intervención quirúrgica programada y/o tratamiento neoadyuvante. En este caso es preferible su realización en colon transverso, donde su realización no interfiere en la cirugía posterior y en cuyo caso podría utilizarse, de ser necesario, como estoma derivativo para "proteger" la anastomosis. En ocasiones es preciso su realización de forma definitiva: en aquellos tumores localmente avanzados no resecables que producen oclusión de la luz intestinal, aunque esa situación se produce con mayor frecuencia en el caso del cáncer de colon. En el caso del cáncer de recto realizamos un estoma definitivo en el caso de las AAP, o intervención de Hartmann, por la propia naturaleza de la intervención. 2.2.2.4. Valoración del intervalo quirúrgico El momento óptimo desde el fin de la neoadyuvancia y la intervención quirúrgica es tema de controversia86; el intervalo ideal para alcanzar el máximo efecto de la neoadyuvancia y permitir una cirugía segura con óptimos resultados sigue sin establecerse barajándose amplios intervalos en las diferentes guías de consenso50,87. Varios estudios randomizados y al menos 3 metanálisis han intentado establecer el momento más adecuado de la intervención quirúrgica. En 1999 el estudio de Lyon R90-0188 demostró que un intervalo largo entre el fin de la neoadyuvancia y la cirugía (6-8 semanas) se asociaba con mayor tasa de respuesta al tratamiento (53.1% frente 71.7% II. Introducción 85 p=0.007) y mayor tasa de downstaging con respecto al intervalo corto (26% frente 10.3%, p= 0.0054). En 201689 los resultados de este estudio fueron revisados tras un seguimiento de 15 años, el grupo de intervalo largo hasta cirugía, demostró superioridad en cuanto a respuestas patológicas completas (26% frente a 10.3%, p = 0,015). La respuesta patológica se relacionó con mejores resultados de supervivencia para los pacientes (p=0.0048). No se observaron diferencias significativas entre ambos brazos del estudio en relación con la recidiva local o la supervivencia. En 201790 y 201991 se publican los resultados de dos subestudios del “Stockholm III trial” (multicéntrico fase 3 con 3 brazos 1.RT ciclo corto y cirugía precoz, 2.RT ciclo corto y cirugía diferida 4-8 semanas y 3.RT ciclo largo con cirugía diferida 4-8 semanas), concluyendo que no se observaron diferencias significativas en cuanto a recurrencia local entre los 3 brazos del estudio y que el ciclo corto con cirugía diferida presentaba una mayor tasa de respuestas completas sin diferencias en las complicaciones postoperatorias. El estudio GRECCAR-692 es un estudio randomizado cuyos resultados indican que un intervalo de espera quirúrgica tras neoadyuvancia superior a 11 semanas no incrementa la tasa de respuestas completas patológicas, pero si lleva a una mayor morbilidad y dificultad quirúrgica. Este hallazgo del estudio GRECCAR-6 no se ha visto confirmado en otros estudios prospectivos como los de García Aguilar93 o Fokas94 en los que un mayor intervalo entre el tratamiento de radioquimioterapia y quimioterapia de consolidación como “tratamiento neoadyuvante total” no incrementaba la morbilidad quirúrgica. En 2018 Kim y col95 analizan los resultados de 249 pacientes con cáncer de recto localmente avanzado operados a diferentes intervalos de tiempo tras finalizar el tratamiento neoadyuvante. La mayoría de los pacientes (113 pacientes, 45.4%) fueron operados en el intervalo PAULA PELETEIRO HIGUERO 86 entre la 7ª y 9ª semana. La tasa de respuestas completas patológicas (RPC) fue mayor en el intervalo de 9 a 11 semanas (3 pacientes, 8.6%; p=0.886) aunque la diferencia no fue significativa. El mayor downstaging se vio en la cohorte de 7 a 9 semanas (52.9% p= 0.087), pero esta diferencia tampoco fue significativa. Varios metanálisis han investigado el momento óptimo de la intervención quirúrgica concluyendo que la tasa de RCP y el downstaging es mayor con un intervalo ≥8 semanas tras la neoadyuvancia sin diferencias en las tasas de resección R0, recurrencia local, preservación de esfínteres, supervivencia libre de enfermedad, supervivencia global o complicaciones postoperatorias96-98. 2.2.2.5. Complicaciones postoperatorias de la cirugía de recto Las complicaciones que resultan del tratamiento quirúrgico del cr son muy similares a las de cualquier procedimiento abdominal mayor, e incluyen sepsis, ileo paralitico, infarto de miocardio, tromboembolismo pulmonar, neumonía, accidentes cerebrovasculares y problemas en la herida quirúrgica85. Existen algunos problemas específicos relacionados con el cáncer rectal, que mencionaremos a continuación: Complicaciones intraoperatorias. - Lesiones vasculares: Durante la disección rectal puede producirse una hemorragia venosa masiva del espacio presacro, por lesión del plexo venoso presacro. Es un tipo de hemorragia difícil de controlar porque proviene de estructuras venosas intraóseas84,85. - Lesiones ureterales: Los uréteres, la vejiga y la uretra prostática o membranosa están expuestos al riesgo de sufrir una lesión accidental II. Introducción 87 durante la disección rectal. Esto ocurre principalmente cuando hay adherencias en la zona, una tumoración exteriorizada, un proceso inflamatorio severo o radiación previa, aunque en ocasiones puede ocurrir al extirpar un tumor móvil debido a un error en la técnica99. La frecuencia de esta lesión varía, naturalmente, según la experiencia del cirujano, ya que, mediante una disección cuidadosa de estas estructuras, se puede evitar la lesión en los puntos vulnerables. - Lesiones vesicales: En manos expertas, la lesión accidental de la vejiga sólo ocurre cuando se trata de un tumor localmente avanzado, en estos casos puede abrirse de forma inadvertida. Si la pared de la vejiga se encuentra infiltrada por el tumor o existe una fístula con el colon, será necesario practicar una cistectomía parcial o total en función de la lesión99-101. - Lesiones de la uretra prostática: Esta lesión puede producirse durante la disección anterior de la fase perineal de la intervención, como consecuencia de abrir un falso plano en la región de los músculos rectoureterales o bien de los intentos de “rebanar” parte del dorso de la próstata en bloque con el recto en caso de tumores extensos adheridos en cara anterior 99. - Lesión del sistema nervioso autónomo: Estas lesiones durante la disección rectal producen una alteración en la función sexual importante que puede resultar totalmente abolida en los varones, o alteraciones de la micción85, 99, 100. - Lesiones intestinales: Las lesiones de intestino delgado son relativamente frecuentes en la cirugía colorrectal, pero generalmente son reconocidas durante la intervención y fácilmente solucionadas utilizando técnicas convencionales de sutura101. PAULA PELETEIRO HIGUERO 94 cuatro haces convencionales. En el proceso de elección del grado de optimización debe analizarse el coste beneficio, balanceando la reproductibilidad del plan de tratamiento en cada sesión y el tiempo de duración de las mismas, entre otros factores, frente a la ganancia terapéutica con el aumento de la conformación. Conscientes actualmente de que el comportamiento funcional de los tejidos resulta crucial para localizar sus márgenes, progresivamente se están utilizando cada vez más el PET y otras técnicas funcionales en la obtención de información para la planificación de los tratamientos radioterápicos, de tal manera que el estudio del comportamiento funcional de los tejidos se ha convertido en objetivo preferente de la investigación en radioterapia114. En la actualidad se han desarrollado técnicas (que veremos a continuación) muy sofisticadas y complejas que permiten una óptima protección de los tejidos y órganos sanos vecinos al tumor. La IMRT o Radioterapia de intensidad modulada de dosis, es un buen ejemplo, al igual que la radioterapia estereotáxica en sesión única (Radiocirugía) o fraccionada (SBRT) (Figura 12). Figura 12. ALE en la actualidad. (Elaboración propia). II. Introducción 95 La Braquiterapia o radioterapia a corta distancia ha progresado enormemente. La substitución del Radium por isótopos más seguros como el Cs137 o el Ir-192 de alta tasa de dosis y los aparatos de carga diferida, han mejorado los resultados en neoplasias ginecológicas y otras localizaciones. La realización de implantes mediante control de TAC y RMN ha aumentado la precisión enormemente, así como la prevención de efectos secundarios115. Todas estas mejorías en los tratamientos radioterápicos permiten una mayor precisión en el tratamiento para poder aumentar la dosis total que recibe el volumen tumoral, así como reducir la dosis que reciben los órganos de riesgo consiguiendo así un mayor control local de la enfermedad y en consecuencia una mayor supervivencia. Con respecto al fraccionamiento (que es la dosis por sesión, la estándar era de 180-200 cGy/ sesión), una de las mejoras del tratamiento radioterápico ha sido modificar el fraccionamiento estándar para administrar más dosis por sesión reduciendo el tiempo de tratamiento, el cual tiene impacto en la calidad de vida de los pacientes sin que ello afecte el resultado oncológico. Permite acortar tratamientos que antes duraban 5-8 semanas de tratamiento, a esquemas de hipofraccionamiento de 3-4 semanas, o incluso de días o en el caso de la radioterapia intraoperatoria, en el que el tratamiento radioterápico se realiza en el momento de la cirugía. Con respecto a las mejoras tecnológicas: - Radioterapia 3D-CRT Se generan imágenes tridimensionales detalladas del cáncer, generalmente mediante tomografía computarizada. El equipo de tratamiento usa estas imágenes para dirigir los haces de alta energía con mayor precisión. Esto significa que pueden usar dosis más altas de radioterapia de forma segura, y al PAULA PELETEIRO HIGUERO 96 mismo tiempo reducir el daño al tejido sano. Esto disminuye el riesgo de efectos secundarios. - Planificación con fusión de imágenes: la combinación de imágenes de RM o de PET con las del TC de planificación permite una delimitación más precisa del volumen a irradiar. En esta imagen se muestra la fusión de RM y TC para mejorar la delimitación de volúmenes en un tumor cerebral (Figura 13). Figura 13. Combinación de RMN y TAC de planificación. (Elaboración propia). - Planificación 4D: incorpora el tiempo, es útil en órganos que se mueven con la respiración para poder coordinar y decidir en qué momento del ciclo respiratorio se hace la irradiación y así se establece en cada sesión. Por ejemplo: en casos de mama izquierda, se recomienda hacer el tratamiento durante la fase de inspiración ya que el corazón queda alejado de la pared torácica y se protege durante el tratamiento radioterápico. - Intensity Modulated Radiotherapy (IMRT): modalidad de radioterapia de alta precisión, donde la dosis se conforma a la estructura tridimensional del tumor. Permite el máximo grado de conformación entre la dosis administrada (la forma de las isodosis seleccionadas) y el volumen blanco. Puede considerarse el desarrollo lógico para obtener la máxima optimización en la RTC3D: modular o II. Introducción 97 ajustar la intensidad de la dosis prescrita para un volumen determinado, atendiendo también a las variables que presenta el tejido que debe atravesar cada haz de irradiación en el sentido de fluencia del mismo. Si la RTC3D esculpe las isodosis con la forma del volumen blanco en la sección perpendicular a la dirección del haz, con la IMRT se aporta el relieve al cuadro resultante156,117 (Figura 14). Figura 14. IMRT cáncer de recto. (https://rebrand.ly/v4awosz, licencia creative commons) - Intensity Modulated Arc Therapy (IMAT): IMRT más sofisticada, en la que el cabezal del AL gira a la vez que irradia. Permite tratamientos precisos y más rápidos que la IMRT. PAULA PELETEIRO HIGUERO 98 - Image Guided Radiotherapy (IGRT): son las técnicas de imágenes que se realizan antes de cada sesión y que permiten verificar los tratamientos. Se pueden realizar con dispositivos de imagen On Borrad Imaging Device(OBI): imágenes portales (electronic portal imaging devices-EPID) y TCs. Los requisitos mínimos actualmente son semanales, pero hay muchos tratamientos en los que se debe realizar diariamente antes de cada sesión. Este tipo de terapia permite que el médico obtenga imágenes del paciente a lo largo del tratamiento. Estas imágenes pueden compararse luego con las imágenes que se usaron para planear el tratamiento para detectar cambios en el tamaño y ubicación del tumor. Esto permite mejorar la precisión del tratamiento y ayudar a reducir el daño causado al tejido sano. - IMRT y IGRT: se complementan, la combinación de ambas permite aumentar la precisión y disminuir los márgenes de los volúmenes a tratar. La IMRT nos permite conformar el volumen de irradiación, mientras que la IGRT nos precisa dónde administramos la radioterapia. -Tomoterapia Es un tipo de IMRT que usa una máquina que es una combinación de escáner de tomografía computarizada y de máquina de radiación externo. Las máquinas de tomoterapia toman imágenes del tumor justo antes de las sesiones de tratamiento para permitir que se apunte muy precisamente al tumor y no se afecten los tejidos normales 118. - Protones: modalidad de radioterapia en la que se utiliza un haz de partículas de protones, ello permite poder administrar más dosis al tumor y proteger más al tejido sano. Se utiliza para algunos tipos de cáncer. - Radioterapia adaptativa: se puede ir adaptando la distribución de la dosis según los cambios que se produzcan durante el tratamiento. Por ejemplo, en tumores que responden durante el tratamiento, se van reduciendo los campos del mismo. II. Introducción 99 - Radioterapia esterotáxica: administración de una dosis única o pocas sesiones de radioterapia sobre un volumen tumoral definido y localizado mediante un marco esterotáxica en el caso de la radioterapia esterotáxica craneal (radiocirugía). Está indicada en: malformaciones arteriovenosas, tumoraciones benignas intracraneales, metástasis cerebrales… El paciente debe permanecer inmóvil. Para limitar los movimientos, se utilizan soportes para la cabeza o moldes corporales individuales. Esta terapia se administra a menudo en un único o en pocos tratamientos (Figura 15). Figura 15. Radiocirugía. (https://rebrand.ly/0w5iqm4, licencia creative commons) - La radioterapia esterotáxica extracraneal (SBRT) para el tratamiento de tumores primarios pulmonares y hepáticos, así como de metástasis pulmonares, hepáticas y óseas, entre otras (Figura 16). PAULA PELETEIRO HIGUERO 100 Figura 16. SBRT pulmonar. (http://www.radioterapiahm.com/new-page-2, licencia creative commons) - Radioterapia intraoperatoria (RIO): la RIO ha avanzado en estos últimos años. Hace más de una década que la RIO se realizaba en pocos hospitales, ya que precisaba de una importante infraestructura, se tenía que trasladar al paciente desde el quirófano hasta la sala de radioterapia para la realizar el tratamiento. En la actualidad, gracias a los AL portátil, la RIO ha resurgido aumentando sus indicaciones. Más adelante hablaremos de su indicación en el cáncer de recto. El progreso tecnológico en radioterapia en las últimas 3 décadas años ha sido espectacular: en los medios para obtención de imágenes incorporados a las distintas etapas del proceso radioterápico, en los programas de planificación y en los equipos para administrar la radiación. Estos avances han puesto al alcance de muchos pacientes tratamientos radioterápicos de alta precisión que ofrecen perspectivas de producirse con menor toxicidad y de mejorar el control tumoral115. II. Introducción 101 2.2.3.1.2. Principios físicos La radiobiología es la ciencia que estudia los fenómenos que se producen en los seres vivos tras la absorción de energía procedente de las radiaciones ionizantes. Las dos grandes razones que han impulsado la investigación de los efectos biológicos de las radiaciones ionizantes son119: 1. Protección Radiológica: Poder utilizar esas radiaciones de forma segura en todas las aplicaciones médicas o industriales que las requieran. 2. Radioterapia: Utilización de las radiaciones ionizantes principalmente en neoplasias, preservando al máximo los órganos críticos (tejido humano sano). Características de los efectos biológicos de las radiaciones ionizantes 1. Aleatoriedad: La interacción de la radiación con las células es una función de probabilidad y tiene lugar al azar. Un fotón o partícula puede alcanzar a una célula o a otra, dañarla o no dañarla y si la daña puede ser en el núcleo o en el citoplasma. 2. Rápido depósito de energía: El depósito de energía a la célula ocurre en un tiempo muy corto, en fracciones de millonésimas de segundo. 3. No selectividad: La radiación no muestra predilección por ninguna parte o biomolécula, es decir, la interacción no es selectiva. 4. Inespecificidad lesiva: Las lesiones de las radiaciones ionizantes es siempre inespecífica o lo que es lo mismo esa lesión puede ser producida por otras causas físicas. PAULA PELETEIRO HIGUERO 102 5. Latencia: Las alteraciones biológicas en una célula que resultan por la radiación no son inmediatas, tardan tiempo en hacerse visibles a esto se le llama "tiempo de latencia" y puede ser desde unos pocos minutos o muchos años, dependiendo de la dosis y tiempo de exposición. Tipos de efectos de la radiación sobre los seres vivos Los efectos de las radiaciones ionizantes sobre los seres vivos se pueden clasificar desde distintos puntos de vista:  Según el tiempo de aparición • Precoces: Aparecen en minutos u horas después de haberse expuesto a la radiación, por ejemplo, eritema cutáneo, náuseas. • Tardíos: Aparecen meses u años después de la exposición, por ejemplo, cáncer radioinducido, radiodermitis crónica, mutaciones genéticas.  Desde el punto de vista biológico • Efectos somáticos: Sólo se manifiestan en el individuo que ha sido sometido a la exposición de radiaciones ionizantes por ejemplo el eritema. • Efecto hereditario: No se manifiestan en el individuo que ha sido expuesto a la radiación, sino en su descendencia, ya que lesionan las células germinales del individuo expuesto, por ejemplo, las mutaciones genéticas.  Según la dependencia de la dosis • Efecto estocástico: Son efectos absolutamente aleatorios, probabilísticos; pudiendo aparecer tras la exposición a pequeñas dosis de radiación ionizante. No necesitan una dosis umbral determinada para producirse; si bien al aumentar la dosis aumenta la probabilidad de aparición de estos efectos, que suelen ser de II. Introducción 103 tipo tardío. Se cree que el único efecto estocástico es el cáncer radioinducido y las mutaciones genéticas. • Efecto no estocásticas: Se necesita una dosis umbral para producirlos, por debajo de la cual, la probabilidad de aparición de los mismos es muy baja. Suelen ser efectos precoces, por ejemplo, el eritema cutáneo. Etapas de la acción biológica de la radiación Los efectos de las radiaciones ionizantes sobre la materia viva son el resultado final de las interacciones físicas (ionización) y (excitación) de los fotones o partículas con los átomos que la componen. Los efectos de la radiación sobre los seres vivos pasan por sucesivas etapas que se ordenan aquí según su escala de tiempo, de menor a mayor (Figura 17). Figura 17. Etapas del proceso de absorción de las radiaciones ionizantes. (Adaptada de https://rebrand.ly/ox2b2j6) 1. Fase física: es la fase en la que se absorbe la energía de las radiaciones ionizantes y se producen excitaciones e ionizaciones de los átomos. Es una respuesta inmediata que ocurre entre PAULA PELETEIRO HIGUERO 110 3. Una célula es tanto más radiosensible, cuanto menos diferenciadas estén desarrolladas sus funciones. • Ley de Ancel y Vitemberg: La sensibilidad de toda célula que ha de experimentar lesiones por radiación es la misma, pero el tiempo que tardan en aparecer las lesiones inducidas, varía según los distintos tipos de células. Los factores que influyen en el tiempo que tardan en aparecer las lesiones radioinducidas son: 1. El estrés biológico que actúa sobre la célula. La actividad reproductiva representa un estrés biológico considerable. 2. Las condiciones en que se encuentra la célula en el periodo de pre y post radiación. 3. Ciclo celular: la situación de la célula en el momento en que se produce la irradiación, es un factor biológico que influye notablemente en la radiosensibilidad, así las células durante la fase de mitosis son más radiosensibles que durante la fase de síntesis. 4. Radiosensibilidad hística: aunque la radiosensibilidad de un tejido es similar a la de las células que lo forman, no es una expresión directa de la misma, a lo que contribuyen varios factores. Un tejido u órgano está formado por dos componentes: el parénquina (compartimento que contiene las células características del tejido en cuestión) y el formado por tejido conjuntivo y vasos (mesénquima). Los dos tienen distinta radiosensibilidad. La complejidad del funcionamiento de un tejido, implica que en todo momento, coexisten en él, células en actividad mitótica, en reproducción y con buena o mala oxigenación. La radiosensibilidad es la forma en la que se manifiesta la acción biológica producida por la radiación sobre una determinada población celular o tejido. Datos experimentales demuestran que : II. Introducción 111 - 1. El daño inicial sobre una célula por unidad de dosis es variable y dependiente intrínsecamente de dicha célula. - 2. Células de distintos tipos muestran diferente capacidad y eficacia en el proceso de reparación de las lesiones radioinducidas. - 3. Distintas células pueden tolerar niveles desiguales de daño residual. Aunque la radiación lesiona y puede destruir tanto a las células tumorales como a las normales, estas últimas pueden repararse y recuperar su funcionamiento adecuado. Los principales mecanismos radiobiológicos de respuesta de los tumores a la irradiación se describen habitualmente como las 5 R de la Radioterapia que son: • Reparación del daño celular: si se administra una dosis de radiación que causa un daño subletal, las células expuestas pueden reparar los danos. Cuando la dosis se fracciona en sesiones, es necesaria una dosis total mayor para eliminar la misma población. Por este motivo se administra la radioterapia en sesiones, ya que así se permite una mayor reparación de las células del tejido sano. • Reoxigenación: la presencia de oxígeno en la célula estabiliza los radicales libres creados con las radiaciones y permite aumentar el daño que causen, por este motivo las células hipóxicas necesitan más radiación para ser destruidas. • Redistribución dentro del ciclo celular: Hay fases del ciclo donde la célula es más radiosensible (G2 y mitosis). Las células con un ciclo celular de corta duración son más radiosensibles (células de mucosas, piel y sangre). • Repoblación celular: incrementa la capacidad de regeneración de la fracción superviviente. Como los tumores de proliferación PAULA PELETEIRO HIGUERO 112 rápida se regeneran mas rápido, se deben hacer más sesiones continuadas para evitar la reaparición de la masa tumoral. • Radiosensibilidad tisular: depende de la radiosensibilidad del parénquima (células funcionales) y del estroma (medio de sostén). Cuando el tejido está formado por diversas poblaciones celulares, la sensibilidad del tejido depende de las células más sensibles. Los fundamentos biológicos del fraccionamiento en radioterapia se han entendido tradicionalmente en unos términos sencillos, que apelan a estas cinco erres de la radiobiología: reparación de la lesión subletal, redistribución de las células del ciclo celular, repoblación, reoxigenación y radiosensibilidad. Dividir el tratamiento en varias fracciones permite respetar el tejido normal al dejar un plazo entre su aplicación para la reparación del daño subletal, también pone las condiciones para redistribuir a las células tumorales hacia fases más radiosensibles del ciclo celular, y su reoxigenación acentúa la radio-sensibilidad. Sin embargo, si se deja pasar demasiado tiempo entre su administración, podría producirse una repoblación o proliferación de las células tumorales, aunque ya hemos visto que es más complejo, ya que las poblaciones tumorales del tejido normal representan un grupo heterogéneo de células, cuya respuesta es diferente. Los radiobiólogos piensan que es la proporción de células capaces de formar colonias por división celular mantenida la que predice con mayor fidelidad los efectos de una dosis de la irradiación. Por tanto, las curvas de la supervivencia celular han resultado muy importantes en este campo para calcular la supervivencia de las células tumorales dentro de una población que recibe dosis crecientes de radiación. Se han concebido diversos modelos matemáticos para intentar describir las formas de las curvas de supervivencia celular que se II. Introducción 113 observan de forma experimental y uno de los modelos más influyentes en la práctica clínica es el modelo cuadrático lineal, por figurar entre los que mejor se ajustan al comportamiento de las células tras su exposición a las dosis de radiación dentro de los limites empleados en la clínica ya que en muchos tipos celulares el modelo cuadrático lineal resulta útil para describir la respuesta de las dosis recibidas por una población de células. El modelo lineal-cuadrático fue concebido por Kellerer y Rossi. Estos autores propusieron que la destrucción celular inducida por las radiaciones obedecía a dos fenómenos posibles, uno de los cuales sigue una relación lineal con la dosis (EXP (– α D)) y otro, una relación cuadrática (EXP (– β D2)). Esto se expresó en lenguaje matemático con la ecuación “α – β”, de S=E– (α D+β D2), cuyo cumplimiento se comprobó en la mayor parte de las curvas de supervivencia observados por métodos experimentales. “S” representa la supervivencia de una población celular después de aplicar una dosis “D”. Chadwick122 señala que esta ecuación manifestaba una realidad molecular apuntando que la lesión letal era la rotura de la doble hélice del ADN y que podría producirse por un solo fenómeno de depósito de energía (α D) o por dos independientes cada uno de los cuales afectaría a la única hebra de ADN (β D2), seguidos después por su interacción. También deriva de esta expresión el coeficiente alfa/beta que se obtiene transformando la ecuación descrita. En la curva de supervivencia puede describirse un punto donde se observa la igualdad entre los dos componentes de destrucción celular, es decir, alfa D = β D2, o D = α/β. Es decir, para una población celular determinada existe una dosis de radiación en la que coinciden las contribuciones lineales α y la cuadrática β. PAULA PELETEIRO HIGUERO 114 Esta dosis equivale al coeficiente entre α y β, es decir, α/β. La fracción α/β es especifica para una población celular y refleja la sensibilidad de la célula frente a los dos tipos supuestos de lesión. Según esta fórmula los tejidos que presentan una respuesta precoz a las radiaciones (piel, epitelio intestinal y células tumorales) tienen un coeficiente α–β alto. Los tejidos de respuesta rápida son los responsables de la toxicidad diferida ocasionada por la radioterapia. Estas estructuras como la medula espinal, el tejido conjuntivo en muchos órganos están compuestos en su mayoría por elementos plenamente diferenciados y carecen de una población de células progenitoras. Dado que estos tejidos proliferan con rapidez, la prolongación del tiempo total de tratamiento da la oportunidad a que se produzca este fenómeno y, por tanto, aminora la intensidad de la respuesta global. Esto es esencialmente cierto en las interrupciones del tratamiento, durante las cuales las reacciones mucosas y cutáneas pueden alcanzar una cicatrización apreciable en cuestión de pocos días. Los tejidos de respuesta tardía no proliferan durante los ciclos terapéuticos de 6 a 7 semanas y, por tanto, el resultado final no se encuentra supeditado al tiempo total de tratamiento. Sin embargo, estos tejidos si son muy sensibles al tamaño de la fracción. Varios estudios clínicos han dejado claro en la actualidad que ante una misma dosis total, las fracciones grandes provocan una reacción tardía peor que las más pequeñas. Esto resulta comprensible dada la curva de supervivencia celular en los tejidos de reacción precoz y tardía. Los tejidos de reacción tardía tienen unos coeficientes alfa-beta bajo y sus curvas de supervivencia giran a dosis más altas, lo que genera una diferencia considerable entre la destrucción celular ocasionada por las fracciones grandes y por las pequeñas. En general, hipofraccionamiento estaría reservado cuando el tumor tiene un alfa-beta del mismo rango o más bajo que los tejidos II. Introducción 115 normales. Los tejidos normales tienen un bajo alfa/beta (0,5-6 Gy) para los efectos tardíos que se expresan meses o años después de la irradiación y un alto alfa/beta (7-20 Gy) para efectos agudos que se expresan en el periodo de días o semanas después de la irradiación. Para los tumores se considera un alto alfa/beta (7-20 Gy) a excepción de los melanomas, sarcomas y próstata. Este último concepto con amplio debate actual123. Con el hipofraccionamiento hay que tener muy en cuenta la existencia de los órganos de riesgo asumiendo que la dosis absorbida por los órganos de riesgo es la misma que la dosis asumida por el tumor. En general se puede decir que el hipofraccionamiento tiene: - Una teórica ventaja en los tumores con alto índice de repoblación durante los tratamientos. - Favorable para tumores con alfa/beta pequeños menor que el α / β para los órganos de riesgo. - Ventajas económicas y para el paciente al reducir el número de fracciones. Este esquema de ciclo corto (25Gy) es equivalente al de ciclo largo (50Gy), ya que, aunque es el doble de la dosis; al analizar esto desde una perspectiva radiobiológica, estas dosis son equivalentes ya que los 25 Gy se administran en dosis de 500 cGy por sesión frente a los 180200 cGy por sesión para la RT de ciclo largo. Además, el tratamiento se completa en solo 1 semana frente a 5-5,5 semanas. De hecho, el tratamiento de 1 semana administra una dosis equivalente a 3570 cGy en comparación con 3440 cGy, que es la dosis administrada en el tratamiento de larga duración, si se utiliza el modelo cuadrático lineal y se tiene en cuenta el tiempo total de tratamiento122. PAULA PELETEIRO HIGUERO 116 2.2.3.1.3. Mecanismo de acción Hay dos tipos principales de Radioterapia, de haz externo y radioterapia interna115. Radioterapia externa (85%): La fuente de radiación está alejada del paciente. En el pasado se utilizaban fuentes naturales de cobalto radiactivo, sustituyéndose por AL por sus beneficios desde el punto de vista de protección radiológica como hemos visto en el apartado anterior. Este AL crea y dirige los haces de alta energía desde fuera del cuerpo hacia el tumor para destruir las células tumorales. Un programa informático especial ajusta el tamaño y la forma del haz, lo que permite dirigirlo de modo que apunte al tumor sin tocar el tejido sano cercano a las células tumorales. (Figura 20). La mayoría de los tratamientos se administran todos los días de la semana durante varias semanas de forma ambulatoria. Los tipos de radioterapia de haz externo ya los hemos comentado en el apartado anterior: 3D-CRT, IMRT, RC, SBRT, IGRT... Figura 20. Acelerador lineal de partículas actual. (https://www.medicalexpo.es/prod/elekta/product-70692-821250.html, licencia creative commons) II. Introducción 117 Braquiterapia (15%): también llamada radioterapia interna, donde la fuente de radiación está en contacto con el tumor. Se coloca una fuente de radiación dentro o cerca del tumor en el cuerpo. Con algunos tipos de braquiterapia, la radiación se puede colocar y dejar en el cuerpo para que surta efecto. Algunas veces se coloca en el cuerpo por un tiempo y luego se retira. El que los implantes sean permanentes o temporales se decide en función del tipo de cáncer. Se logra administrar altas dosis de radiación a cortas distancias, de tal forma, que llega muy poca dosis a los tejidos sanos circundantes al implante. Dependiendo del tipo de implante en algunos casos es necesario permanecer ingresado en el hospital 1 o 2 días mientras que en otros casos el paciente puede irse a casa el mismo día. La colocación de isótopos radiactivos se efectúa bajo sedación o anestesia general en una habitación preparada para tal fin. Los tipos de radioterapia interna incluyen los siguientes: - Implantes permanentes Estos implantes son como pequeñas semillas de acero que contienen material radioactivo. Las cápsulas son del tamaño de un grano de arroz aproximadamente, y liberan la mayor parte de la radioterapia alrededor del área del implante. Sin embargo, una pequeña cantidad de radiación puede escaparse del cuerpo del paciente. Esto requiere que se tomen medidas de seguridad para proteger a los demás contra la exposición a la radiación. Los implantes pierden su radioactividad con el tiempo y las semillas inactivas permanecen en el cuerpo. - Implantes temporales La radioterapia se administra mediante unos tubos, denominados catéteres, que transportan el material radiactivo hacia dentro o fuera del cuerpo PAULA PELETEIRO HIGUERO 118 Según la tasa de dosis: - Baja tasa de dosis (LDRLow Dose Rate): la tasa de dosis oscila entre 0,4 – 2 Gy/h. La administración dura más tiempo, hasta días, y requiere que el paciente permanezca ingresado en el hospital. - Media tasa de dosis: la tasa de dosis oscila entre 212 Gy/h. - Alta tasa de dosis (HDRHigh Dose Rate): la tasa de dosis es > 12Gy/h. Permite la administración de la radioterapia en minutos y una vez finalizado el mismo, el paciente puede irse a su domicilio. Requiere instalaciones blindadas y más costosas (Figura 21), Según la situación de la fuente: - Endocavitaria: para tumores ginecológicos. - Superficial: para el cáncer de piel. - Intersticial: se utilizan agujas que atraviesan el tejido a tratar, para el cáncer de mama o de cabeza y cuello. - Endoluminal: para tumores de pulmón o de esófago. Figura 21. microselectron HDR para el tratamiento con braquiterapia. (https://rebrand.ly/2bt56ip, licencia creative commons) II. Introducción 119 Indicaciones de la radioterapia • Radioterapia curativa (60%): cuyo objetivo es eliminar o erradicar el tumor. Radioterapia radical o exclusiva: la radioterapia es una excelente alternativa a la cirugía en diferentes tumores iniciales (canceres de cabeza y cuello, pulmón o próstata). La radioterapia se administra en varias sesiones mientras que la cirugía se hace en un solo día. La radioterapia permite un menor impacto estético y funcional (por ejemplo, en el cáncer de próstata, la prostatectomia tiene más probabilidad de causar incontinencia urinaria o impotencia sexual). Radioterapia complementaria: se administra además de la cirugía. - Radioterapia preoperatoria o neoadyuvante: la radioterapiaquimioterapia concomitante preoperatoria es el tratamiento estándar en tumores localmente avanzados (canceres de cabeza y cuello, pulmón, esófago, cérvix uterino, recto). La administración preoperatoria de radioterapia y/o quimioterapia simultáneamente permitir la reducción del tumor y facilitar la cirugía. - Radioterapia postoperatoria o adyuvante: la radioterapia es el tratamiento complementario en diversos tumores (por ejemplo, 90% pacientes con cáncer de mama reciben radioterapia postoperatoria). La cirugía como tratamiento único presenta mayor porcentaje de recidivas, por ello se indica radioterapia postoperatoria, para mejorar los índices de recidivas locales. Se utiliza en la gran mayoría de canceres. • Radioterapia paliativa (40%): el objetivo es mejorar o aliviar los síntomas provocados por el tumor o por las metástasis. PAULA PELETEIRO HIGUERO 126 (ulceración de la mucosa, necrosis, fístulas o perforación rectal. Riesgo vital). 4. Tenesmo rectal Deseo continuo, doloroso y generalmente ineficaz de defecar, secundario a la inflamación por radioterapia del complejo ano-rectal. 5. Dolor rectal Dolor intenso con la deposición secundario a la inflamación o existencia de una úlcera en la mucosa producida por la radioterapia. 6. Cistitis no infecciosa Inflamación de la vejiga no causada por infección del tracto urinario Tiene distintos grados: I hematuria microscópica, leve aumento de la frecuencia miccional, urgencia, disuria o nicturia, aparición de incontinencia. II hematuria moderada, aumento moderado de la frecuencia, urgencia, disuria, nicturia o incontinencia, indicación de sonda vesical. III hematuria severa, indicación de transfusión, medicación in, hospitalización o intervención endoscópica, radiológica o quirúrgica. IV consecuencias con amenazas para la vida, indicación de intervención urgente. 2.2.3.2. Radioquimioterapia adyuvante versus neoadyuvante Con el objetivo de mejorar tanto el control local como la supervivencia diversos grupos desarrollaron múltiples ensayos aleatorizados investigando el papel de la radioterapia y quimioterapia en el tratamiento adyuvante en el cáncer de recto128-133. Sus principales conclusiones pueden resumirse en86 que la cirugía exclusiva presenta una elevada tasa de recidiva local, la radioterapia postoperatoria aumenta el control local pero no aumenta la supervivencia, la quimioterapia postoperatoria aumenta la supervivencia, pero no aumenta el control local, la radioquimioterapia basada en 5-FU aumenta el control local y la supervivencia cuando se compara II. Introducción 127 radioterapia postoperatoria sola o control, el añadir radioterapia a la quimioterapia no aumenta la supervivencia global ni la supervivencia libre de enfermedad, pero si disminuye la tasa de recurrencia local, la administración de 5-FU en infusión continua durante la radioterapia es superior al bolus en supervivencia general, supervivencia libre de enfermedad, y riesgo de metástasis a distancia, no existen ventajas para la adición de leucovorin al 5-FU y la administración de 5-FU en infusión continua durante todo el tratamiento adyuvante no es superior al bolus en tasa de recurrencia locorregional, supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global si bien la toxicidad hematológica grado 3-4 es inferior (4% frente 50%). Hasta el 2004, el tratamiento estándar para el CRLA era la RT adyuvante con o sin QT, ya que había demostrado una mejoría significativa en los resultados oncológicos frente a la cirugía sola134. El desplazamiento de la radioterapia desde la adyuvancia a la neoadyuvancia se debe a la teórica superioridad que supone, en términos de eficacia y toxicidad, el administrar este tratamiento antes de la cirugía. Sus ventajas son86:1. aumento de la radioquimiosensibilidad en células tumorales bien vascularizadas y oxigenadas, no alteradas por la cirugía, 2. esterilización del campo operatorio con disminución del riesgo de siembra quirúrgica, 3. lograr una disminución del tamaño tumoral con el consiguiente aumento de la resecabilidad, 4. aumentar la posibilidad de preservación del esfínter, 5. disminuir la toxicidad aguda y crónica al evitar irradiar asas intestinales en la pelvis (en caso de amputación abdominoperineal del recto) y la anastomosis, 6. mayor grado de adherencia al tratamiento que no se retrasa o anula por complicaciones quirúrgicas o mal estado del paciente. Tenemos distintos estudios135-139 que han comparado la administración de RCT neoadyuvante frente a RCT adyuvate, los describiremos con detalle en la discusión. PAULA PELETEIRO HIGUERO 128 Su resumen es que la RCT preoperatoria se asocia con una reducción del riesgo de recurrencia local de un 50% en cáncer rectal cT3-4, posibilidad de preservación del esfínter y menos toxicidad comparado con RCT postoperatoria, sin encontrar diferencias en términos de supervivencia. 2.2.3.3. Neoadyuvancia: ciclo largo, ciclo corto Hemos visto como hay dos formas mayoritarias de utilizar esta neoadyuvancia en el CRLA resecable: la RTCC y la RCT. En la RTCC se administran 25 Gy de forma hipofraccionada: 5 Gy en 5 días y con la RCT se administran 50 Gy: en 1,8-2 Gy en 25-28 sesiones y capecitabina concomitante como radiosensibilizador. Ambos abordajes han evolucionado de manera paralela: la RTCC se desarrolló principalmente en Escandinavia, Holanda y Gran Bretaña, mientras que la RCT en Estados Unidos y en el centro y sur de Europa. Los ensayos que han llevado a la utilización de uno u otro abordaje los comentaremos ampliamente en la discusión. En estos estudios concluyen que la RTCC asociada a cirugía radica, obtiene unos resultados similares a largo plazo en términos de control local, SG y calidad de vida a la RCT. El RTCC podría representar un tratamiento con los mismos resultados oncológicos sin complicaciones añadidas, facilidades de administración ya que el paciente solo tiene que acudir 5 días y no 25, disminución del coste por proceso, disminución del coste por proceso y reducción de los tiempos de espera para la cirugía. 2.2.3.4. Quimioterapia adyuvante La quimioterapia adyuvante se recomienda en los pacientes con estadio II/III tras neoadyuvancia sin tener en cuenta los resultados II. Introducción 129 anatomopatológicos, si no la recibieron de forma neoadyuvante. Sin embargo, pocos estudios han evaluado el efecto de la quimioterapia adyuvante en el cáncer de recto y su papel no está bien definido140. La adicción de quimioterapia adyuvante basada en 5FU tras RCT preoperatoria no proporciona beneficio en el porcentaje de recurrencia local en el estudio EORTC 22921(European Organization for Research and Treatment of Cancer). Tampoco muestra beneficio en supervivencia libre de enfermedad ni en la SG141. Las limitaciones de este ensayo incluyen el hecho que solo el 43% de los participantes recibió el ciclo completo de quimioterapia adyuvante. La mayor parte de soporte del empleo de FOLFOX o Capecitabina en adyuvancia en cáncer rectal es una extrapolación de los datos de cáncer colonico. El estudio fase III de la ECOG E3201142 fue diseñado para investigar el efecto de la adicción de Oxaliplatino o Irinotecan a 5FU/LV adyuvante. Este fue remplazado por un estudio alternativo con Bevacizumab, los resultados preliminares mostraron que la adyuvancia con FOLFOX se podía emplear de modo seguro. En el estudio MOSAIC143, los pacientes con estadio II/III eran tratados 6 meses con FOLFOX en adyuvancia. El empleo de curso corto (4 meses) está justificado cuando se administró RCT preoperatoria. El NSABP-07 muestra beneficios similares SLE a los alcanzados en MOSAIC con el régimen FLOX (5FU bolus/LV + Oxaliplatino)144. El beneficio de la quimioterapia adicional después de la RCT preoperatoria no es uniforme para todos los pacientes con cáncer de recto, y los subgrupos de pacientes que probablemente se beneficiarían más de esta terapia adicional no se han identificado definitivamente, lo que genera variaciones en la práctica clínica140. El ensayo ADORE asignó al azar a pacientes con cáncer de recto tratados con RCT neoadyuvante y cirugía a tratamiento adyuvante con FOLFOX frente 5-FU y el grupo de FOLFOX tuvo una SLE a los 3 años más alta145. En un metanálisis que incluyeron datos aleatorizados PAULA PELETEIRO HIGUERO 130 y no aleatorizados, la quimioterapia adyuvante con oxaliplatino se asoció con una mejoría estadísticamente significativa en la SLE en comparación con los regímenes basados en 5-FU, pero el beneficio de la SG del oxaliplatino fue inconsistente y pareció ser más significativo entre los pacientes cuyos tumores se redujeron después de la terapia neoadyuvante146. Varios estudios han demostrado que el intervalo de tiempo entre la resección y el inicio de la quimioterapia adyuvante afecta el beneficio de supervivencia. Un metanálisis mostró que cada aumento de 4 semanas en el tiempo hasta la terapia adyuvante se asoció con una disminución tanto en la SG como en la SLE147. Aunque faltan datos concluyentes sobre los beneficios de la terapia adyuvante en pacientes con cáncer de recto en estadios II/III, el panel de expertos de la NCCN48 recomienda su uso con Folfox o capeox como opciones preferidas para pacientes de mayor riesgo y 5FU/LV como opciones adicionales en algunos casos y las guías clínicas SEOM-GEMCAD-TTD47 nos recomiendan que es razonable considerar la QT adyuvante después de la RCT preoperatoria en pacientes con alto riesgo. Esta opción debe valorarse de forma personalizada para cada paciente. Para aquello pacientes frágiles, con comorbilidades significativas o esperanza de vida menos de 5 años debería omitirse. 2.2.3.5. Radioterapia intraoperatoria El principal papel de la radioterapia en el tratamiento del cáncer es el control de la enfermedad locorregional y la mayor parte de los avances en la aplicación clínica de la misma están basados en la obtención de diferentes distribuciones de dosis en el tumor y en el tejido normal. Se considera que en la mayoría de las neoplasias la habilidad de la radioterapia para controlar la enfermedad aumenta a II. Introducción 131 medida que aumenta su capacidad para administrar dosis elevadas de radiación sobre el volumen tumoral. Sin embargo, la dosis total de radiación que puede ser administrada con seguridad está limitada por la tolerancia de los tejidos sanos adyacentes. De esta necesidad de alcanzar mayores dosis efectivas sin un aumento paralelo en la toxicidad surge la filosofía de la Radioterapia Intraoperatoria (RIO). La visualización directa del tumor o del lecho tumoral permite tanto una mayor precisión en la definición de las áreas de potencial riesgo de recidiva como el desplazamiento y protección de los tejidos sanos radiosensibles. Estas ventajas son evidentes, pero no debemos de olvidar que si con métodos convencionales de tratamiento (radioterapia, quimioterapia y cirugía) obtenemos elevadas tasas de control local con mínimas complicaciones, la adición de RIO podría resultar innecesaria. Sin embargo, esta situación está lejos de ser alcanzada en diversos tumores abdominales y pélvicos (cáncer de recto localmente avanzado irresecable) donde las tasas de recaída local son muy elevadas y la presencia de órganos de riesgo impide la utilización de dosis elevadas de radiación1. En sentido estricto la RIO se refiere a la administración de radioterapia durante la cirugía con el objetivo de aumentar el control local del tumor. En un sentido más amplio puede definirse como una modalidad de tratamiento radioterápico basada en la administración de una dosis única y elevada de radiación sobre el lecho quirúrgico ó sobre un tumor irresecable, al tiempo que se desplazan fuera del haz de radiación los tejidos sanos circundantes. Se trata en definitiva de una técnica de alta precisión y calidad dosimétrica (homogeneidad en el depósito de la dosis) que permite intensificar el tratamiento148. La principal ventaja biológica de la RIO es la posibilidad de separar los tejidos sanos del campo de radiación con la consiguiente disminución de la toxicidad. Sin embargo, la administración de una fracción única también presenta una serie de desventajas frente a la radioterapia PAULA PELETEIRO HIGUERO 132 fraccionada como son la posible limitación en los procesos celulares de reparación, repoblación, redistribución y reoxigenación. Estos inconvenientes teóricos pueden minimizarse mediante la combinación de la RIO con la radioterapia externa (RTE), lo cual permitiría tanto la cobertura de áreas de posible enfermedad subclínica como la inclusión selectiva del tumor. Las ventajas de esta asociación pueden resumirse en que va a producir un aumento en el control locorregional de la enfermedad debido a la disminución del riego de recurrencia marginal y a la ventaja radiobiológica de la irradiación fraccionada, va a existir una disminución del riesgo de daño a los tejidos normales debido a la disminución del volumen de sobreimpresión por visualización directa del tumor y a la exclusión de estructuras radiosensibles por manipulación, protección ó uso de determinadas energías de radiación y se va a intensificar el tratamiento. Por tanto, una buena alternativa en pacientes con tumores localmente avanzados es utilizar un esquema de radioquimioterapia preoperatorio y administrar un suplemento de radiación durante la cirugía. Por otro lado, debemos de tener en cuenta que la efectividad biológica de una dosis de IORT es equivalente a 2-3 veces la misma dosis con radioterapia fraccionada, de manera que la dosis efectiva de 45-50 Gy de RTE más 10 Gy de RIO es de 65-80 Gy, ascendiendo a 75-95 Gy con dosis de 15 Gy de RIO y a 85-110 Gy con dosis de 20 Gy149. Evaluar la efectividad de la RIO en el tratamiento del cáncer de recto en función de la evidencia científica disponible, tanto en términos de control local como supervivencia, resulta complicado. El principal inconveniente reside en la dificultad para realizar ensayos randomizados multicéntricos debido a las peculiaridades intrínsecas de la técnica y complejidad del procedimiento, de manera que la mayor parte de los datos disponibles proceden de experiencias monoinstitucionales con muestras pequeñas de pacientes. De hecho, II. Introducción 133 con la excepción de dos pequeños ensayos clínicos toda la literatura disponible queda reducida a estudios de limitada calidad metodológica. Por otra parte, la comparación con otros tratamientos está limitada por factores como la selección de candidatos y el carácter retrospectivo de los estudios. Un problema añadido es que la RIO se enmarca dentro del manejo multidisciplinar del paciente con cáncer por lo que resulta difícil analizar su efectividad separándola del resto de modalidades terapéuticas. En general podemos afirmar que la mayoría de los resultados obtenidos con RIO combinada con cirugía y radioquimioterapia neoadyuvante en cáncer colorrectal localmente avanzado (irresecable o recurrente) presentan una tendencia general a la mejoría en el control local y, en algunos casos, en la supervivencia en pacientes sometidos a una resección quirúrgica óptima148. En la actualidad la RIO está incluida en guías clínicas (Nacional Cancer Compresive Network, ESMO) como integrante del tratamiento del cáncer de recto. Recientemente la ESTRO y su comité asesor (ESTROACROP) han publicado unas recomendaciones para su uso149 que tienen como objetivo definir las indicaciones, los criterios de selección de pacientes y los aspectos técnicos de la técnica, así como estandarizar su uso en los centros que ya utilizan IORT y para orientar y ayudar a las instituciones que tengan el proyecto de iniciar el desarrollo de programas de RIO todo ello dentro del entorno multidisciplinar del tratamiento del cáncer de recto locamente avanzado. En la figura 24 podemos apreciar un tratamiento con RIO en un paciente con cáncer de recto que había recibido RCT preoperatorias con margen posterior con riesgo de no poder realizarse una cirugía óptima. PAULA PELETEIRO HIGUERO 134 Figura 24. Tratamiento de CR con RIO. (Elaboración propia). 2.2.4. Estrategia de abstención quirúrgica (¨Wait and Watch¨) Como hemos visto, para la mayoría de los pacientes con cáncer de recto, la cirugía con TME es compatible con la preservación del esfínter anal, pero en los tumores distales, aquellos cuyo borde inferior está a 6 cm o menos del margen anal, la TME resulta, casi invariablemente, en una colostomía permanente, con un importante deterioro en la calidad de vida del paciente. Además, también hemos hablado que la cirugía, conlleva una tasa de morbilidad y mortalidad postoperatoria de 6 -35% y 2-8%, respectivamente, con dehiscencias de suturas e infecciones, y alteraciones a largo plazo de las funciones urinarias, anorectales y sexuales, que también inciden en la calidad de vida de los pacientes150,151. Eso ha llevado a valorar si estos pacientes II. Introducción 135 pudieran ser tratados de forma conservadora, como los carcinomas escamosos de canal anal, con radioquimioterapia exclusivamente, dejando la cirugía para el rescate de posibles recidivas. Después de haber conseguido importantes mejoras en el control local, ha llegado la hora de enfocar nuestros esfuerzos en reducir la morbilidad y mejorar los resultados funcionales en cáncer de recto152. La neoadyuvancia produce una reducción tumoral en el 80% de los casos, y una respuesta completa en 20-30%, con ausencia de tumor en la pieza quirúrgica. El riesgo más alto para estos pacientes consiste en la aparición de metástasis a distancia, y éste no se reduce por la intervención quirúrgica. La estrategia de “Wait and Watch” (WW) propuesta por primera vez por Angelita Habr-Gama153 y su equipo se basa en identificar a los pacientes con respuesta clínica completa después del tratamiento neoadyuvante, omitiendo en ellos la cirugía. Se ha demostrado que la estrategia de “esperar y ver” es oncológicamente segura. En los centros expertos, los pacientes que tuvieron recidiva local, en torno al 10-30%, pudieron ser rescatados con cirugía radical153. Muy pocos pacientes sufrieron de una situación local incontrolable y de diseminación de la enfermedad. Las cuatro series publicadas sugieren que el exceso de mortalidad por cáncer se sitúa en menos del 2-3%. Para conocer el impacto real en la supervivencia se necesitarían estudios randomizados comparando la cirugía TME con la preservación del órgano, pero éstos serían muy difíciles de llevar a cabo en pacientes con RCC, especialmente cuando se enfrentan a una amputación rectal. En su lugar, se ha creado el “International Watch & Wait Database” 154 para unificar datos de forma prospectiva, analizar los riesgos y beneficios de las estrategias conservadoras y desarrollar las mejores guías prácticas clínicas en conservación de recto. 143 III. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS 3.1. HIPÓTESIS DE TRABAJO El CCR representa un importante problema de salud en los países desarrollados. En España se diagnosticaron 32.240 casos nuevos (15% de la incidencia global de cáncer) y fallecieron 14.700 pacientes en 2012 (14% de la mortalidad total por cáncer). Aproximadamente el 35% de estos tumores se localizan en el recto1. El adenocarcinoma de recto es una enfermedad heterogénea y las recomendaciones de tratamiento actuales se basan en una evaluación multidisciplinar. La cirugía, basada en la extirpación total del mesorrecto, sigue siendo el pilar terapéutico fundamental, con tratamiento neoadyuvante basado en radioterapia con o sin quimioterapia en los tumores localmente avanzados. Existen dos formas de aplicar la radioterapia: RTCC y RCT. En la RTCC se administran 25 Gy de forma hipofraccionada: 5 Gy en 5 días (siguiendo una fórmula cuadrática lineal, este esquema equivale a una dosis de 42 Gy administrada fraccionamiento convencional). Con la RCT se administran 50 Gy: en 1,8-2 Gy en 25-28 sesiones y capecitabina concomitante como radiosensibilizador. En la RTC la cirugía se realiza de forma diferida, a las 4-10 semanas y en la RTCC la cirugía inicialmente era inmediata (dentro de la semana posterior a finalizarla) pero así no se dejaba tiempo necesario para que se exprese la reacción del tumor a la radiación por lo que se empezó a aumentar el intervalo RTCC-cirugía2. PAULA PELETEIRO HIGUERO 144 Ambos abordajes han evolucionado de manera paralela: la RTCC se desarrolló principalmente en Escandinavia, Holanda y Gran Bretaña, mientras que la RCT en Estados Unidos y en el centro y sur de Europa, sobre todo tras el estudio alemán CAO/ARO/AIO-94. Hay 2 ensayos clínicos aleatorizados que comparan la RTCC con la RCT y, aunque con matices, en ninguno se observaron diferencias significativas relativas a la frecuencia de recurrencia local, metástasis o supervivencia. La radioterapia preoperatoria de ciclo corto (RTCC) asociada a cirugía radical, obtiene, probablemente, unos resultados en el control local y supervivencia no inferiores a los de la radioquimioterapia (RCT) convencional en cáncer de recto localmente avanzado. Existe poca información sobre el uso y resultados de la RTCC en España, donde de manera mayoritaria se emplea la RCT. La RTCC podría representar un tratamiento con los mismos resultados oncológicos y con ventajas como: facilidad de administración, disminución del coste por proceso y reducción de los tiempos de espera para la cirugía. En esta Tesis Doctoral analizamos el tratamiento del cáncer de recto localmente avanzado con radioterapia neoadyuvante tipo ciclo corto y cirugía diferida. 3.2. OBJETIVOS Principales 1. Analizar la aplicabilidad de la radioterapia de ciclo corto neoadyuvante en el tratamiento del cáncer de recto. 2. Valorar el grado de regresión tumoral a la neoadyuvancia. 3. Analizar la tasa de recurrencia local. III. Hipótesis y objetivos 145 Secundarios 1. Medir la toxicidad de la radioterapia y las complicaciones quirúrgicas relacionadas. 2. Conocer las supervivencia global y libre de enfermedad. IV. Material y métodos 149 IV. MATERIAL Y MÉTODOS 4.1. TIPO DE ESTUDIO Análisis descriptivo de una corte retrospectiva, monoinstitucional, con inclusión de 101 pacientes tratados desde el 2011 hasta el 2017 en el Hospital Clínico de Santiago de Compostela con RTCC y cirugía diferida. Todos los datos de interés fueron recogidos de la historia clínica electrónica de los pacientes a una base de datos asistencial según lo indicado en la Instrucción 7/2019, relativa al protocolo para el tratamiento de datos complementarios a los registros de historias clínicas. 4.2. POBLACIÓN DE ESTUDIO Esta Tesis Doctoral se lleva a cabo con 101 pacientes tratados en los Servicios de Oncología Radioterápica y Cirugía General del Hospital Clínico de Santiago de Compostela durante el periodo 2011-2017, que cumplían los criterios de inclusión y ninguno de exclusión. Dentro del Comité Multidisciplinar de Tumores Digestivos del centro, se seleccionaron posibles candidatos a ser tratados con RTCC: aquellos pacientes con CRLA sin fascia mesorrectal afecta. Todos estos pacientes recibieron 25 Gy en 5 fracciones de radioterapia externa y cirugía diferida a partir de las 8 semanas. PAULA PELETEIRO HIGUERO 150 4.3. CRITERIOS DE INCLUSIÓN - Paciente mayor de 18 años. - Confirmación histológica de adenocarcinoma de recto. - Tumor rectal entre 0 y 15 cm de margen anal. - Estadio cT3-4N0-2 M0, cT2N1-2M0. - Tratamiento neoadyuvante con radioterapia de ciclo corto. - Resección quirúrgica con excisión mesorrectal . 4.4. CRITERIOS DE EXCLUSIÓN - Gestación. - Tipos histológicos distintos al adenocarcinoma. - Estadio IV. - Resección local. - Resección R2. - Contraindicación para cirugía. - Radioterapia pélvica previa. 4.5. JUSTIFICACIÓN DEL TAMAÑO MUESTRAL Se desea demostrar que la tasa estimada de recurrencia de pacientes que se sometieron a terapia RTCC durante el período (2011-2017) en el Servicio de Oncología del Complejo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela (tasa1 = 10%) es no es inferior a la tasa descrita en bibliografía (tasa2 = 10%). Se decide fijar el límite de no inferioridad en el 5% (ℇ=0.05). Si se incluyen 100 pacientes en el IV. Material y métodos 151 estudio (n=100) se asegurar una potencia del 80.21% (β=0.80) para poder concluir no inferioridad con un nivel de significación del 5% (α=0.05). 4.6. DIAGNÓSTICO Y ESTADIFICACIÓN A los pacientes se les aplicó un protocolo uniforme de diagnóstico y estadificación preoperatoria basado en la valoración clínica, tacto rectal, rectoscopia rígida, colonoscopia completa, biopsia, RM y TAC tóraco-abdomino-pélvico. En la historia clínica se evaluaron antecedentes personales relevantes: enfermedad inflamatoria intestinal con afectación colónica, pólipos adenomatosos en colon, CCR, mama, endometrio, ovario; así como los antecedentes familiares: CCR, poliposis de colon, CCR hereditario no asociado a poliposis –CCHNP-) en busca de factores de riesgo. En la anamnesis se recogieron alteraciones del hábito intestinal como cambio de frecuencia o cambio de consistencia y/o forma de las heces; dolor abdominal, tenesmo rectal, hemorragia digestiva baja, anemia, obstrucción intestinal y otros síntomas posibles en relación con enfermedad avanzada son: adelgazamiento, ictericia, tos u otra clínica dependiente de la afectación tumoral / metastásica de otro órgano (hueso, SNC, hígado…). Con respecto a la exploración física se prestó especial atención al tacto rectal, que informa sobre la morfología de la lesión, señalando: distancia en centímetros del borde inferior del tumor al margen anal, localización y extensión de la afectación circunferencial (cuadrantes afectados), grado de movilidad o fijación del mismo, sospecha de afectación tumoral del aparato esfinteriano, aunque su valor depende de la experiencia del examinador. PAULA PELETEIRO HIGUERO 254 LINEAS FUTURAS El paradigma de tratamiento para los pacientes con CRLA ha evolucionado en las últimas décadas: resección “clásica”, TME, RCT adyuvante, RCT neoadyuvante y RTCC neoadyuvante. Todo ello ha conseguido una reducción drástica de las tasas de fracaso local. En los últimos años el tratamiento neoadyuvante total, en pacientes con mayor riesgo de recurrencia, ha mejorado las tasas de RPC. El objetivo actual es adaptar mejor el tratamiento al riesgo de la enfermedad, con una selección de pacientes más precisa. Nuevos enfoques terapéuticos serán quimioterapia neoadyuvante sola, regímenes neoadyuvantes intensivos y conservación del recto en RCC. El avance en técnicas de imagen y la caracterización molecular y genética del tumor permitirá un enfoque más personalizado. La actual radioterapia de precisión puede mejorar su eficacia, adaptándola a la carga tumoral, con nuevos esquemas de intensificación de dosis. Es posible que la radioterapia intraoperatoria y la braquiterapia endorrectal contribuyan a alcanzar estos objetivos. En este trabajo hemos corroborado, como se describe en la literatura, que la RTCC consigue los mismos resultados oncológicos sin complicaciones añadidas, con mayor facilidad de administración, disminución del coste y reducción de la espera quirúrgica. Es necesario incluir en el protocolo de tratamiento la RTCC para pacientes con riesgo moderado de recurrencia y para aquellos que no sean aptos para otro tipo de neoadyuvancia. Debemos optimizar la administración de RTCC y ampliar su aplicación en el tratamiento del CRLA. El uso de IMRT podría reducir la toxicidad y mejorar la precisión de la administración de tratamiento. En pacientes seleccionados, gracias a estas técnicas podríamos realizar una escalada de dosis mayor de 25 Gy. Es preciso potenciar el uso de la radioterapia guiada por resonancia magnética para reducir el volumen de tratamiento minimizando la toxicidad. VIII. Conclusiones 257 VIII. CONCLUSIONES 1. La radioterapia de ciclo corto es perfectamente aplicable en nuestra población. 2. Consigue alguna regresión tumoral en casi la totalidad de los casos y la respuesta completa en 1 de cada 10. 3. La toxicidad propia de la radioterapia es baja y de fácil tratamiento. 4. Permite obtener, junto a una cirugía óptima, un excelente control local de la enfermedad. 5. Podemos afirmar que la radioterapia de ciclo corto neoadyuvante con intención curativa es aceptable en el cáncer rectal localmente avanzado con riesgo intermedio de recurrencia. 6. Y podría estar indicada en pacientes no candidatos, por comorbilidad o fragilidad, a un tratamiento más agresivo. IX. Bibliografía 261 IX. BIBLIOGRAFÍA 1. Pazos SA, editor. Foundations of Colorectal Cancer. San Diego, CA, USA: Academic Press; 2021. 2. Oronsky B, Reid T, Larson C, Knox SJ. Locally advanced rectal cancer: The past, present, and future. Semin Oncol [Internet]. 2020;47(1):85–92. http://dx.doi.org/10.1053/ j.seminoncol.2020.02.001 3. Willet CG, Ryan DP. Neoadjuvant chemoradiotherapy, radiotherapy, and chemotherapy for rectal adenocarcinoma. UpToDate Jan. 2022;31. 4. Rawla P, Sunkara T, Barsouk A. Epidemiology of colorectal cancer: incidence, mortality, survival, and risk factors. Prz Gastroenterol [Internet]. 2019;14(2):89–103. http://dx.doi.org/10.5114/pg.2018.81072 5. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin [Internet]. 2018;68(6):394–424.http://dx.doi.org/10.3322/caac.21492 6. Surveillance E, Results E. SEER) Program ( www.seer.cancer.gov) SEER*Stat Database: Incidence - SEER 18 Regs Research Data + Hurricane Katrina Impacted Louisiana Cases. In: -2013 varying) - Linked To County Attributes - Total. U.S; 1969. 7. Béjar L, Gili M, Díaz V, Ramírez G, López J, Cabanillas JL, et al. Incidence and mortality by colorectal cancer in Spain during 1951–2006 and its relationship with behavioural factors. Eur J Cancer Prev [Internet]. 2009;18(6):436–44. http://dx.doi.org/10.1097/cej.0b013e328330eb2f PAULA PELETEIRO HIGUERO 262 8. Number of new cases [Internet]. Iarc.fr. [citado el 19 de julio de 2022]. Disponible en: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/724spain-fact-sheets.pdf 9. Kadrić N, Mesić D, Bazardzanović M. Anatomija kolona, rektuma i anusa [Anatomy of the colon, rectum and anus. Med Arh. 2003;57(3):29– 31. 10. Bennett AE. Correlative anatomy of the anus and rectum. Semin Ultrasound CT MR [Internet]. 2008;29(6):400–8. http://dx.doi.org/10.1053/j.sult.2008.10.007 11. Recto [Internet]. Dolopedia. [citado el 19 de julio de 2022]. https://dolopedia.com/articulo/recto 12. Barleben A, Mills S. Anorectal anatomy and physiology. Surg Clin North Am [Internet]. 2010;90(1):1–15, Table of Contents. http://dx.doi.org/10.1016/j.suc.2009.09.001 13. Mahadevan V. Anatomy of the rectum and anal canal. Surgery [Internet]. 2017;35(3):121–5. http://dx.doi.org/10.1016/j.mpsur.2016.12.008 14. Nagtegaal ID, Quirke P. What is the role for the circumferential margin in the modern treatment of rectal cancer? J Clin Oncol [Internet]. 2008;26(2):303–12. http://dx.doi.org/10.1200/JCO.2007.12.7027 15. Sakorafas GH, Zouros E, Peros G. Applied vascular anatomy of the colon and rectum: clinical implications for the surgical oncologist. Surg Oncol [Internet].2006;15(4):243–55. http://dx.doi.org/10.1016/j.suronc.2007.03.002 16. Irving MH, Catchpole B. ABC of colorectal diseases. Anatomy and physiology of the colon, rectum, and anus. BMJ [Internet]. 1992;304(6834):1106–8. http://dx.doi.org/10.1136/bmj.304.6834.1106 17. Decanini-Terán C, González-Acosta J, Obregón-Méndez J, Vega-De Jesús M. Cáncer de recto. Diagnóstico, estadificación y tratamiento. Cir Cir. 2011;79:481–7. IX. Bibliografía 263 18. Faigel DO, Baron TH, Adler DG, Davila RE, Egan J, Hirota WK, et al. ASGE guideline: guidelines for credentialing and granting privileges for capsule endoscopy. Gastrointest Endosc [Internet]. 2005;61(4):503–5. http://dx.doi.org/10.1016/s0016-5107(04)02781-6 19. Rex DK. Advances in colonoscopic imaging. Rev Gastroenterol Disord. 2006;6 Suppl 1:S28-32. 20. Halligan S, Altman DG, Taylor SA, Mallett S, Deeks JJ, Bartram CI, et al. CT colonography in the detection of colorectal polyps and cancer: systematic review, meta-analysis, and proposed minimum data set for study level reporting. Radiology [Internet]. 2005;237(3):893–904. http://dx.doi.org/10.1148/radiol.2373050176 21. Manger T, Stroh C. Accuracy of endorectal ultrasonography in the preoperative staging of rectal cancer. Tech Coloproctol [Internet]. 2004;8 Suppl 1(S1):s14-5. http://dx.doi.org/10.1007/s10151-004-0099-8 22. Kim JC, Yu CS, Jung HY, Kim HC, Kim SY, Park SK, et al. Source of errors in the evaluation of early rectal cancer by endoluminal ultrasonography. Dis Colon Rectum [Internet]. 2001;44(9):1302–9. http://dx.doi.org/10.1007/bf02234788 23. Poon FW, McDonald A, Anderson JH, Duthie F, Rodger C, McCurrach G, et al. Accuracy of thin section magnetic resonance using phased-array pelvic coil in predicting the T-staging of rectal cancer. Eur J Radiol [Internet].2005;53(2):256–62. http://dx.doi.org/10.1016/j.ejrad.2004.03.011 24. Purkayastha S, Tekkis PP, Athanasiou T, Tilney HS, Darzi AW, Heriot AG. Diagnostic precision of magnetic resonance imaging for preoperative prediction of the circumferential margin involvement in patients with rectal cancer. Colorectal Dis [Internet]. 2007;9(5):402–11. http://dx.doi.org/10.1111/j.1463-1318.2006.01104.x 25. Brown G, Daniels IR. Preoperative staging of rectal cancer: the MERCURY research project. Recent Results Cancer Res [Internet]. 2005;165:58–74. http://dx.doi.org/10.1007/3-540-27449-9_8 PAULA PELETEIRO HIGUERO 270 74. Larach SW. Microcirugía transanal (TEM) y cirugía transanal mínimamente invasiva (TAMIS). Cir Esp [Internet]. 2012;90(7):418–20. http://dx.doi.org/10.1016/j.ciresp.2012.04.004 75. Larach JT, Bellolio F. Plataformas de acceso transanal en cirugía colorrectal: de la resección local a la resección total del mesorrecto. Rev Chil Cir. 2015;67(2):214–24. 76. Caselli G, Ocares M, Delgado C. Cirugía transanal por puerto único para la resección local de lesiones de recto. Rev Chil Cir. 2014;66(5):460–6. 77. Swanstrom LL, Shlomovitz E. En: Advanced Techniques in Minimally Invasive and Robotic Colorectal Surgery. Boston, MA: Springer US; 2015. 78. Hida J-I, Okuno K. Pouch operation for rectal cancer. Surg Today [Internet]. 2010;40(4):307–14. http://dx.doi.org/10.1007/s00595-0094046-1 79. Gastinger I, Marusch F, Steinert R, Wolff S, Koeckerling F, Lippert H, et al. Protective defunctioning stoma in low anterior resection for rectal carcinoma. Br J Surg [Internet]. 2005;92(9):1137–42. http://dx.doi.org/10.1002/bjs.5045 80. Montedori A, Cirocchi R, Farinella E, Sciannameo F, Abraha I. Covering ileoor colostomy in anterior resection for rectal carcinoma [Internet]. Cochrane Database Syst Rev [Internet]. 2010. http://dx.doi.org/10.1002/14651858 81. Schoetz DJ Jr, Ricciardi R. Low anterior resection: alternative anastomotic techniques. Surg Oncol Clin N Am [Internet]. 2010;19(4):761–75. http://dx.doi.org/10.1016/j.soc.2010.07.002 82. Tytherleigh MG, Mcc NJ. Mortensen Options for sphincter preservation in surgery for low rectal cancer. Brit J of Surg. 2003;90:922–33. 83. Juan Manuel Manolizi, Hernán Vannelli, Silvina Milletari, Esteban Grzona, Mariano Laporte. Amputación Abdominoperineal Extraelevador como Tratamiento de Neoplasias Anorrectales Localmente Avanzadas. Experiencia Inicial. Rev argent coloproct vol. 25, No 2 , 71–76; 2014. IX. Bibliografía 271 84. Mahmoud N, Rombeau J, Howard MD, Ross M, Robert MD, Fry D. Tratado de Cirugía. Tratado de Cirugía. 2007;1401–81. 85. Kodner IJ, Fry RD, Fleshman JW, Birnbaum EH, Read TE, Seymour I. Schwartz principios de cirugía. Schwartz principios de cirugía. 2000;II:1349–473. 86. Gómez Caamaño A, Folgar C, López L. Cáncer colorrectal. Capítulo 6. Tratamiento neoadyuvante y adyuvante en cáncer de recto. pág 113-134. You&Us. ISBN 978-84-691-8238-3. DL M-34733-2009; 2009. 87. Chen K, Xie G, Zhang Q, Shen Y, Zhou T. Comparison of short-course with long-course preoperative neoadjuvant therapy for rectal cancer: A meta-analysis. J Cancer Res Ther [Internet]. 2018;14(Supplement):S224– 31. http://dx.doi.org/10.4103/0973-1482.202231 88. Francois Y, Nemoz CJ, Baulieux J, Vignal J, Grandjean JP, Partensky C, et al. Influence of the interval between preoperative radiation therapy and surgery on downstaging and on the rate of sphincter-sparing surgery for rectal cancer: the Lyon R90-01 randomized trial. J Clin Oncol [Internet]. 1999;17(8):2396. http://dx.doi.org/10.1200/JCO.1999.17.8.2396 89. Cotte E, Passot G, Decullier E, Maurice C, Glehen O, François Y, et al. Pathologic response, when increased by longer interval, is a marker but not the cause of good prognosis in rectal cancer: 17-year follow-up of the Lyon R90-01 randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys [Internet]. 2016;94(3):544–53. http://dx.doi.org/10.1016/j.ijrobp.2015.10.061 90. Fokas E, Rödel C. Optimal fractionation regimen, and time between radiotherapy and operation in rectal cancer : The multicenter, randomized Stockholm III trial. Strahlenther Onkol [Internet]. 2017;193(9):761–2. http://dx.doi.org/10.1007/s00066-017-1181-2 91. Erlandsson J, Lörinc E, Ahlberg M, Pettersson D, Holm T, Glimelius B, et al. Tumour regression after radiotherapy for rectal cancer - Results from the randomised Stockholm III trial. Radiother Oncol [Internet]. 2019;135:178–86. http://dx.doi.org/10.1016/j.radonc.2019.03.016 92. Lefevre JH, Mineur L, Cachanado M, Rullier E, Rouanet P, De Chaisemartin C, et al. Does a longer waiting period after neoadjuvant PAULA PELETEIRO HIGUERO 272 radiochemotherapy improve the oncological prognosis of rectal cancer?: Three-year follow-up results of the GRECCAR-6 randomized multicenter trial. J Clin Oncol [Internet]. 2019;37(4_suppl):483–483. http://dx.doi.org/10.1200/jco.2019.37.4_suppl.483 93. Garcia-Aguilar J, Chow OS, Smith DD. Effect of adding mFOLFOX6 after neoadjuvant chemoradiation in locally advanced rectal cancer: a multicenter, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2015;16:957–66. 94. Fokas E, Schlenska-Lange A, Polat B, Klautke G, Grabenbauer GG, Fietkau R, et al. Chemoradiotherapy Plus Induction or Consolidation Chemotherapy as Total Neoadjuvant Therapy for patients with Locally Advanced Rectal Cancer: Long-term results of the CAO/ARO/AIO-12 randomized clinical trial: Long-term results of the CAO/ARO/AIO-12 randomized clinical trial. JAMA Oncol [Internet]. 2022;8(1):e215445. http://dx.doi.org/10.1001/jamaoncol.2021.5445 95. Kim MJ, Cho JS, Kim EM, Ko WA, Oh JH. Optimal time interval for surgery after neoadjuvant chemoradiotherapy in patients with locally advanced rectal cancer: Analysis of Health Insurance Review and Assessment Service data. Ann Coloproctol [Internet]. 2018;34(5):241–7. http://dx.doi.org/10.3393/ac.2018.01.01 96. Du D, Su Z, Wang D, Liu W, Wei Z. Optimal interval to surgery after neoadjuvant chemoradiotherapy in rectal cancer: A systematic review and meta-analysis. Clin Colorectal Cancer [Internet]. 2018;17(1):13–24. http://dx.doi.org/10.1016/j.clcc.2017.10.012 97. Petrelli F, Sgroi G, Sarti E, Barni S. Increasing the interval between neoadjuvant chemoradiotherapy and surgery in rectal cancer: A metaanalysis of published studies. Ann Surg [Internet]. 2016;263(3):458–64. http://dx.doi.org/10.1097/SLA.0000000000000368 98. Ryan EJ, O´sullivan DP, Kelly ME. Meta-analysis of the effect of extending the interval after long-course chemoradiotherapy before surgery in locally advancedrectal cancer. Br J Surg. 2019; 99. Gamboa AC, Lee RM, Turgeon MK, Varlamos C, Regenbogen SE, Hrebinko KA, et al. Impact of postoperative complications on oncologic outcomes after rectal cancer surgery: An analysis of the US rectal cancer IX. Bibliografía 273 consortium. Ann Surg Oncol [Internet]. 2021;28(3):1712–21. http://dx.doi.org/10.1245/s10434-020-08976-8 100. Buñuelos B, Aguilera A. Genitourinary injuries in gynecological and general surgery. A 3-year review. Rev Int Androl. 2015;13:20–6. 101. Larach SW, Gallagher JT. Complications of laparoscopic surgery for rectal cancer: avoidance and management. Semin Surg Oncol [Internet]. 2000;18(3):265–8.http://dx.doi.org/10.1002/(sici)10982388(200004/05)18:3<265::aid-ssu11>3.0.co;2-0 102. Clavien PA, Barkun J, de Oliveira ML, Vauthey JN, Dindo D, Schulick RD, et al. The Clavien-Dindo classification of surgical complications: five-year experience: Five-year experience. Ann Surg [Internet]. 2009;250(2):187–96.: http://dx.doi.org/10.1097/SLA.0b013e3181b13ca2 103. Yin T-C, Tsai H-L, Yang P-F, Su W-C, Ma C-J, Huang C-W, et al. Early closure of defunctioning stoma increases complications related to stoma closure after concurrent chemoradiotherapy and low anterior resection in patients with rectal cancer. World J Surg Oncol [Internet]. 2017;15(1):80. http://dx.doi.org/10.1186/s12957-017-1149-9 104. Bertelsen CA, Andreasen AH, Jørgensen T, Harling H, Danish Colorectal Cancer Group. Anastomotic leakage after anterior resection for rectal cancer: risk factors: Risk factors of anastomotic leakage in rectal cancer. Colorectal Dis [Internet]. 2010;12(1):37–43.: http://dx.doi.org/10.1111/j.1463-1318.2008.01711.x 105. Dulk M, Marijnen C, Collette L, Putter H, Hlman P. Multicentre analysis of oncological and survival outcomes following anastomotic leakage after rectal cancer surgery. Brit J of Surg. 2009;96:1066–75. 106. Araki T, Okita Y, Uchino M, Ikeuchi H, Sasaki I, Funayama Y, et al. Risk factors for surgical site infection in Japanese patients with ulcerative colitis: a multicenter prospective study. Surg Today [Internet]. 2014;44(6):1072–8. http://dx.doi.org/10.1007/s00595-013-0809-9 107. de Miguel Velasco M, Jiménez Escovar F, Parajó Calvo A. Estado actual de la prevención y tratamiento de las complicaciones de los estomas. PAULA PELETEIRO HIGUERO 274 Revisión de conjunto. Cir Esp [Internet]. 2014;92(3):149–56 http://dx.doi.org/10.1016/j.ciresp.2013.09.011 108. Bell C, Asolati M, Hamilton E, Fleming J, Nwariaku F, Sarosi G, et al. A comparison of complications associated with colostomy reversal versus ileostomy reversal. Am J Surg [Internet]. 2005;190(5):717–20. http://dx.doi.org/10.1016/j.amjsurg.2005.07.009 109. Laughlin JS. Development of the technology of radiation therapy. Radiographics [Internet]. 1989;9(6):1245–66. http://dx.doi.org/10.1148/radiographics.9.6.2685943 110. Webb S, Evans PM. Innovative techniques in radiation therapy: editorial, overview, and crystal ball gaze to the future. Semin Radiat Oncol [Internet].2006;16(4):193–8.: http://dx.doi.org/10.1016/j.semradonc.2006.04.001 111. Afrin KT, Ahmad S, Department of Bio-medical Physics and Technology, University of Dhaka, Dhaka, Bangladesh, Department of Radiation Oncology, University of Oklahoma Health Sciences Center, Oklahoma, USA. Clinical differences among volumetric modulated arc therapy, intensity modulated radiation therapy, and 3Dconformal radiation therapy in prostate cancer: A brief review study. Multidiscip Canc Invest [Internet]. 2021;5(4):1–7. http://dx.doi.org/10.30699/mci.5.4.522-1 112. Kutcher GJ, Leibel SA, Mohan R, Harrison LB, Armstrong JG, Zelefsky MF, et al. Advances in precision treatment: some aspects of 3D conformal radiation therapy. Front Radiat Ther Oncol [Internet]. 1993;27:209–26. http://dx.doi.org/10.1159/000422094 113. Ferrer C, Huertas C, Castaño A, Colmenar A, Mañas A, Serrada A. EP1544: Dose conformation evaluation of volumetric modulated arc therapy for cranial radiosurgery. Radiother Oncol [Internet]. 2016;119:S716. http://dx.doi.org/10.1016/s0167-8140(16)32794-3 114. Grégoire V, Bol A, Geets X, Lee J. Is PET-based treatment planning the new standard in modern radiotherapy? The head and neck paradigm. Semin Radiat Oncol [Internet]. 2006;16(4):232–8. http://dx.doi.org/10.1016/j.semradonc.2006.04.006 IX. Bibliografía 275 115. www.inforadioterapia.es [Internet]. Inforadioterapia.es. [citado el 20 de julio de 2022]. http://www.inforadioterapia.es 116. Sternick ES. Development of a comprehensive radiation oncology quality and safety program. Front Oncol [Internet]. 2014;4:30. http://dx.doi.org/10.3389/fonc.2014.00030 117. Nioutsikou E, Bedford JL, Christian JA, Brada M, Webb S. Segmentation of IMRT plans for radical lung radiotherapy delivery with the step-andshoot technique. Med Phys [Internet]. 2004;31(4):892–901. http://dx.doi.org/10.1118/1.1668372 118. Van Ooteghem G, Dasnoy-Sumell D, Liistro G, Sterpin E, Xavier G. PO0889 Breathing modulation in patients treated for mobile tumours: moving forward to clinical integration. Radiother Oncol [Internet]. 2019;133:S469–70. http://dx.doi.org/10.1016/s0167-8140(19)31309-x 119. Fukunaga H, Butterworth KT, McMahon SJ, Prise KM. A brief overview of the preclinical and clinical radiobiology of microbeam radiotherapy. Clin Oncol (R Coll Radiol) [Internet]. 2021;33(11):705–12. http://dx.doi.org/10.1016/j.clon.2021.08.011 120. Dunne-Daly CF. Principles of radiotherapy and radiobiology. Semin Oncol Nurs [Internet]. 1999;15(4):250–9. http://dx.doi.org/10.1016/s0749-2081(99)80054-0 121. Ford E, Deye J. Current instrumentation and technologies in modern radiobiology research-opportunities and challenges. Semin Radiat Oncol [Internet].2016;26(4):349–55.: http://dx.doi.org/10.1016/j.semradonc.2016.06.002 122. Joiner M. SP-0663 The 4 Rs of radiobiology revisited in hypofractionated radiotherapy. Radiother Oncol [Internet]. 2021;161:S533–4. http://dx.doi.org/10.1016/s0167-8140(21)08647-3 123. Murray I, Flux G. Applying radiobiology to clinical molecular radiotherapy. Nucl Med Biol [Internet]. 2021;100–101:1–3. http://dx.doi.org/10.1016/j.nucmedbio.2021.05.005 PAULA PELETEIRO HIGUERO 276 124. 7 external dose assessment methods based on radiation field mapping. J ICRU [Internet]. 2019;19(1):99–104. http://dx.doi.org/10.1177/1473669119893183 125. Sgouros G, Bolch WE, Chiti A, Dewaraja YK, Emfietzoglou D, Hobbs RF, et al. ICRU REPORT 96, dosimetry-guided radiopharmaceutical therapy. J ICRU [Internet]. 2021;21(1):1–212. http://dx.doi.org/10.1177/14736691211060117 126. Levin-Epstein R, Ma M, Jiang NY, Valle LF, Yoon S, Jablonsky D, et al. Evaluation of a centralized toxicity view in the electronic health record (EHR) for physician-recorded Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). J Clin Oncol [Internet]. 2020;38(29_suppl):296–296. http://dx.doi.org/10.1200/jco.2020.38.29_suppl.296 127. Cox JD, Stetz J, Pajak TF. Toxicity criteria of the radiation therapy oncology group (RTOG) and the European organization for research and treatment of cancer (EORTC). Int J Radiat Oncol Biol Phys [Internet]. 1995;31(5):1341–6. http://dx.doi.org/10.1016/0360-3016(95)00060-C 128. Gastrointestinal Tumor Study Group. Prolongation of the disease-free interval in surgically treated rectal carcinoma. N Engl J Med [Internet]. 1985;312(23):1465–72.: http://dx.doi.org/10.1056/NEJM198506063122301 129. Krook JE, Moertel CG, Gunderson LL. Effective surgical adjuvant therapy for high risk rectal carcinoma. N Engl J Med. 1991;324:709–15. 130. Connell ). O., Martenson MJ, Wieanad JA. Improving adjuvant therapy for rectal cancer by combining protracted infusion 5-FU with radiation therapy after curative surgery. N Engl J Med. 1994;331:502–7. 131. Wolmark N, Wieanad HS, Hyams DM. Randomized trial postoperative adjuvant chemotherapy with or without radiation for carcinoma of the rectum: NSABBP Protocol R-02. J Natl Cancer Inst. 2000;92:388–96. 132. Tepper JE, Connell O, Niedzwiecki MJ. Adjuvant therapy in rectal cancer: Analysis of stage, sex and local control. Final report of Intergroup 0114. J Clin Oncol. 2002;20:1744–50. IX. Bibliografía 277 133. Smalley SR, Benedetti JK, Williamson SK. Phase III trial of fluorouracil based chemotherapy regimens plus radiotherapy in postoperative adjuvant rectal cancer: GI INT 0144. J Clin Oncol. 2006;24:3542–7. 134. López-Campos F, Martín-Martín M, Fornell-Pérez R, García-Pérez JC, Die-Trill J, Fuentes-Mateos R, et al. Watch and wait approach in rectal cancer: Current controversies and future directions. World J Gastroenterol [Internet].2020;26(29):4218–39. http://dx.doi.org/10.3748/wjg.v26.i29.4218 135. Sauer R, Liersch T, Merkel S, Fietkau R, Hohenberger W, Hess C, et al. Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancer: results of the German CAO/ARO/AIO-94 randomized phase III trial after a median follow-up of 11 years. J Clin Oncol [Internet]. 2012;30(16):1926–33. http://dx.doi.org/10.1200/JCO.2011.40.1836 136. Sprenger T, Beißbarth T, Sauer R, Tschmelitsch J, Fietkau R, Liersch T, et al. Long-term prognostic impact of surgical complications in the German Rectal Cancer Trial CAO/ARO/AIO-94. Br J Surg [Internet]. 2018;105(11):1510–8. http://dx.doi.org/10.1002/bjs.10877 137. Bosset JF, Calais G, Mineur L, Maingon P, Radosevic-Jelic L, Daban A, et al. Preoperative radiotherapy (preop RT) in rectal cancer: Impact of chemotherapy on the outcome—Long-term results of the randomized 22,921 phase III trial of EORTC. J Clin Oncol [Internet]. 2013;31(15_suppl):3560–3560. http://dx.doi.org/10.1200/jco.2013.31.15_suppl.3560 138. Gérard J-P, Conroy T, Bonnetain F, Bouché O, Chapet O, ClosonDejardin M-T, et al. Preoperative radiotherapy with or without concurrent fluorouracil and leucovorin in T3-4 rectal cancers: results of FFCD 9203. J Clin Oncol [Internet]. 2006;24(28):4620–5. http://dx.doi.org/10.1200/JCO.2006.06.7629 139. Sebag-Montefiore D, Stephens RJ, Steele R, Monson J, Grieve R, Khanna S, et al. Preoperative radiotherapy versus selective postoperative chemoradiotherapy in patients with rectal cancer (MRC CR07 and NCICCTG C016): a multicentre, randomised trial. Lancet [Internet]. PAULA PELETEIRO HIGUERO 278 2009;373(9666):811–20.http://dx.doi.org/10.1016/S01406736(09)60484-0 140. Wolmark N, Wieand HS, Hyams DM, Colangelo L, Dimitrov NV, Romond EH, et al. Randomized trial of postoperative adjuvant chemotherapy with or without radiotherapy for carcinoma of the rectum: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol R-02. J Natl Cancer Inst [Internet]. 2000;92(5):388–96. http://dx.doi.org/10.1093/jnci/92.5.388 141. Bosset JF, Calais G, Mineur L, Maingon P, Radosevic-Jelic L, Daban A, et al. Preoperative radiation (Preop RT) in rectal cancer: Effect and timing of additional chemotherapy (CT) 5-year results of the EORTC 22921 trial. J Clin Oncol [Internet]. 2005;23(16_suppl):3505–3505. http://dx.doi.org/10.1200/jco.2005.23.16_suppl.3505 142. Twelves C, Wong A, Nowacki MP, Abt M, Burris H 3rd, Carrato A, et al. Capecitabine as adjuvant treatment for stage III colon cancer. N Engl J Med [Internet]. 2005;352(26):2696–704. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa043116 143. André T, Boni C, Navarro M, Tabernero J, Hickish T, Topham C, et al. Improved overall survival with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment in stage II or III colon cancer in the MOSAIC trial. J Clin Oncol [Internet]. 2009;27(19):3109–16. http://dx.doi.org/10.1200/JCO.2008.20.6771 144. Kuebler JP, Wieand HS, O’Connell MJ, Smith RE, Colangelo LH, Yothers G, et al. Oxaliplatin combined with weekly bolus fluorouracil and leucovorin as surgical adjuvant chemotherapy for stage II and III colon cancer: results from NSABP C-07. J Clin Oncol [Internet]. 2007;25(16):2198–204.http://dx.doi.org/10.1200/JCO.2006.08.2974 145. Hong YS, Nam B-H, Kim K-P, Kim JE, Park SJ, Park YS, et al. Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin versus fluorouracil and leucovorin as adjuvant chemotherapy for locally advanced rectal cancer after preoperative chemoradiotherapy (ADORE): an openlabel, multicentre, phase 2, randomised controlled trial. Lancet Oncol [Internet]. 2014;15(11):1245–53.http://dx.doi.org/10.1016/S14702045(14)70377-8 IX. Bibliografía 279 146. Zhao L, Liu R, Zhang Z, Li T, Li F, Liu H, et al. Oxaliplatin/fluorouracil-based adjuvant chemotherapy for locally advanced rectal cancer after neoadjuvant chemoradiotherapy and surgery: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Colorectal Dis [Internet]. 2016;18(8):763–72. http://dx.doi.org/10.1111/codi.13381 147. Alexander M, Blum R, Burbury K, Coutsouvelis J, Dooley M, Fazil O, et al. Timely initiation of chemotherapy: a systematic literature review of six priority cancers - results and recommendations for clinical practice: Time-to-chemotherapy and survival. Intern Med J [Internet]. 2017;47(1):16–34. http://dx.doi.org/10.1111/imj.13190 148. Gunderson LL, Willett CG, Calvo FA, Harrison LB. Conclusions and Future Possibilities: IORT. En: Intraoperative Irradiation. Totowa, NJ: Humana Press; 2011. 149. Calvo FA, Sole CV, Rutten HJ, Poortmans P, Asencio JM, Serrano J, et al. ESTRO/ACROP IORT recommendations for intraoperative radiation therapy in primary locally advanced rectal cancer. Clin Transl Radiat Oncol [Internet]. 2020;25:29–36. http://dx.doi.org/10.1016/j.ctro.2020.09.001 150. Burbach JP, Harder AM, Intven M, Van Vulpen M. Impact of radiotherapy boost on pathological complete response in patients with locally advanced rectal cáncer: A systematic review and metaanalysis. 151. Hernando-Requejo O, López M, Cubillo A, Rodriguez A, Ciervide R, Valero J, et al. Complete pathological responses in locally advanced rectal cancer after preoperative IMRT and integrated-boost chemoradiation. Strahlenther Onkol [Internet]. 2014;190(6):515–20. http://dx.doi.org/10.1007/s00066-014-0650-0 152. Camilleri-Brennan J, Steele RJC. Objective assessment of morbidity and quality of life after surgery for low rectal cancer. Colorectal Dis [Internet]2002;4(1):61–6.. http://dx.doi.org/10.1046/j.14631318.2002.00300.x 153. Habr-Gama A, Gama-Rodrigues J, São Julião GP, Proscurshim I, Sabbagh C, Lynn PB, et al. Local recurrence after complete clinical PAULA PELETEIRO HIGUERO 286 195. You YN, Hardiman KM, Bafford A, Poylin V, Francone TD, Davis K, et al. The American society of colon and rectal surgeons clinical practice guidelines for the management of rectal cancer. Dis Colon Rectum [Internet]. 2020;63(9):1191–222. : http://dx.doi.org/10.1097/DCR.0000000000001762 196. Wang X-J, Zheng Z-R, Chi P, Lin H-M, Lu X-R, Huang Y. Effect of interval between neoadjuvant chemoradiotherapy and surgery on oncological outcome for rectal cancer: A systematic review and metaanalysis. Gastroenterol Res Pract [Internet]. 2016;2016:6756859. http://dx.doi.org/10.1155/2016/6756859 197. Nagtegaal ID, Quirke P. What is the role for the circumferential margin in the modern treatment of rectal cancer? J Clin Oncol [Internet]. 2008;26(2):303–12. http://dx.doi.org/10.1200/jco.2007.12.7027 198. Taylor FG, Quirke P, Heald RJ. Magnetic Resonance Imaging in Rectal Cancer European Equivalence Study Group. Preoperative magnetic resonance imaging assessment of circumferential resection margin predicts disease-free survival and local recurrence: 5-year follow-up results of the MERCURY study. J Clin Oncol. 2014;32:34–43. 199. Maas M, Nelemans PJ, Valentini V, Das P, Rödel C, Kuo L-J, et al. Long-term outcome in patients with a pathological complete response after chemoradiation for rectal cancer: a pooled analysis of individual patient data. Lancet Oncol [Internet]. 2010;11(9):835–44. 200. Solé S, Baeza R, Gabler C, Couñago F. New standard in locally advanced rectal cancer. World J Clin Oncol [Internet]. 2020;11(12):990–5. http://dx.doi.org/10.5306/wjco.v11.i12.990 201. Domínguez Tristancho JL. Organ preservation in rectal cancer, the desire of a new paradigm. Cir Esp (Engl Ed) [Internet]. 2022;100(7):389–91. 202. Riihimäki M, Hemminki A, Sundquist J, Hemminki K. Patterns of metastasis in colon and rectal cancer. Sci Rep. 2016;6:29765. X. Anexos 289 Anexo I. Índice de figuras y tablas FIGURAS Figura 1. Mapa que muestra las tasas de incidencia estimadas estandarizadas por edad de CCR a nivel mundial en 2020. Fuente: GLOBOCAN5. .............................................................. 34 Figura 2. Tasas de incidencia estimadas estandarizadas por edad de CCR a en España en 2020. ......................................................... 36 Figura 3. Anatomía del recto. ...................................................................... 38 Figura 4. Aparato esfinteriano, corte frontal. .............................................. 43 Figura 5. Diafragma pélvico, visión superior. ........................................... 44 Figura 6. Vascularización arterial (A), drenaje venoso del recto (B). ......... 46 Figura 7. Sección frontal del recto con los linfáticos.1. Ganglios del mesorrecto a lo largo del pedículo rectal superior; 2. ganglios ilíacos internos; 3. ganglios del espacio isquiorrectal del conducto anal y del recto terminal (vía pudenda); 4. ganglios inguinales del conducto anal (vía subcutánea). ................................................................................ 48 Figura 8. Becquerel, Pierre Curie, Marie Curie ........................................ 90 Figura 9. Primeros aparatos de Rx. ............................................................. 91 Figura 10. Unidad de Cobalto. .................................................................... 92 Figura 11: ALE en 1970. ............................................................................. 93 Figura 12. ALE en la actualidad. . .............................................................. 94 Figura 13. Combinación de RMN y TAC de planificación. . ..................... 96 PAULA PELETEIRO HIGUERO 290 Figura 14. IMRT cáncer de recto. ............................................................. 97 Figura 15. Radiocirugía. .............................................................................. 99 Figura 16. SBRT pulmonar. ...................................................................... 100 Figura 17. Etapas del proceso de absorción de las radiaciones ionizantes. ................................................................................. 103 Figura 18 y 19. Efectos directos e indirectos de la radioterapia en el ADN. ........................................................................................ 104 Figura 20. Acelerador lineal de partículas actual. ..................................... 116 Figura 21. microselectron HDR para el tratamiento con braquiterapia. .... 118 Figura 22. Contribución de la Radioterapia a la curación del cáncer ........ 121 Figura 23. Delimitación de volúmenes de interés en tumores de recto. . ................................................................................................. 123 Figura 24. Tratamiento de CR con RIO. . ................................................. 134 Figura 25. Clasificación de la localización del tumor. Tercio superior (10-15 cm), tercio medio (5-10 cm), tercio inferior (0-5 cm) ............................................................................................ 152 Figura 26. Tratamiento RT3D cáncer de recto (elaboración popia) .......... 157 Figura 27. Grados de regresión de Mandard: (A): GR1 (B): GR2 (C): GR3 (D):GR4 (E): GR5 ............................................................ 161 Figura 28. Distribución por sexos. . .......................................................... 172 Figura 29. Distribución de la edad por sexos. . ......................................... 172 Figura 30. Neoplasias previas. . ................................................................ 174 Figura 31. Localización del tumor. . .......................................................... 174 Figura 32. Distancia al margen anal. . ....................................................... 175 Figura 33. Tamaño tumoral. . .................................................................... 175 Figura 34. Intervalo radioterapia-cirugía (días). . ...................................... 178 Figura 35. Distancia al margen distal ........................................................ 183 Figura 36. Distancia al margen circunferencial. . ...................................... 183 X. Anexos 291 Figura 37. Tipo de resección. . .................................................................. 183 Figura 38. Número de ganglios resecados y afectos. . .............................. 184 Figura 39. pTNM. . ................................................................................... 185 Figura 40. Comparación cTNM Y pTNM. . ............................................. 185 Figura 41. Comparación cT y Pt. . ............................................................ 186 Figura 42. Comparación cN y pN. . .......................................................... 186 Figura 43. Grado de regresión tumoral de Mandard. . .............................. 187 Figura 44. Recidivas locorregionales. . ..................................................... 188 Figura 45. Localización de la recidiva tumoral. . ...................................... 189 Figura 46. Metástasis a distancia. . ........................................................... 189 Figura 47. Localización de las metástasis. . .............................................. 190 Figura 48. Mortalidad de la serie. . ........................................................... 191 Figura 49. Curva Kaplan Meier Supervivencia Global. . .......................... 192 Figura 50. Supervivencia global por ECOG. . .......................................... 193 Figura 51. Supervivencia global por edad. . .............................................. 194 Figura 52. Supervivencia global por riesgo de margen circunferencial afecto. . ..................................................................................... 194 Figura 53. Supervivencia global por RL, metástasis, no recurrencia. . ..... 195 Figura 54. Supervivencia global por cN. .................................................. 195 Figura 55. Supervivencia global por RPC. . .............................................. 196 Figura 56. Supervivencia global por pTNM. . .......................................... 197 Figura 57. Supervivencia global por localización tumoral. . .................... 197 Figura 58. Supervivencia global por pT. . ................................................. 198 Figura 59. Supervivencia global por complicaciones postoperatorias. . ....... 199 Figura 60. Supervivencia global por toxicidad rádica. . ............................ 199 Figura 61. Supervivencia global por pN. . ................................................ 200 PAULA PELETEIRO HIGUERO 292 Figura 62. Supervivencia global por casusa de muerte. . .......................... 201 Figura 63. Forestplot del análisis multivariante de SG. . .......................... 203 Figura 64. Curva Kaplan Meier supervivencia libre de progresión. . ...... 204 Figura 65. Supervivencia libre de progresión por ECOG. . ...................... 205 Figura 66. Supervivencia libre de progresión por edad. . .......................... 205 Figura 67. Supervivencia libre de progresión por riesgo de margen mesorrectal positivo clínico. . ................................................... 206 Figura 68. Supervivencia libre de progresión por RL, metástasis, no recurrencia. . ............................................................................. 206 Figura 69. Supervivencia libre de progresión por cN. . ............................. 207 Figura 70. Supervivencia libre de progresión por RPC. . .......................... 208 Figura 71. Supervivencia libre de progresión por pTNM. . ...................... 208 Figura 72. Supervivencia libre de progresión por localización tumoral. . ................................................................................... 209 Figura 73. Supervivencia libre de progresión por pT. . ............................. 209 Figura 74. Supervivencia libre de progresión por complicaciones quirúrgicas. . ............................................................................. 210 Figura 75. Supervivencia libre de progresión por toxicidad radica. . ....... 211 Figura 76. Forestplot del análisis multivariante de SLP. . ......................... 213 X. Anexos 293 TABLAS Tabla 1. Clasificación TNM según la séptima edición del AJCC32 ............ 60 Tabla 2. Complicaciones de los estomas ..................................................... 89 Tabla 3. Clasificación de Clavien –Dindo ................................................. 158 Tabla 4. Escala ECOG ................................................................................ 164 Tabla 5. Estado funcional. .......................................................................... 173 Tabla 6. Comorbilidades asociadas. ........................................................... 173 Tabla 7. Hábitos tóxicos. ............................................................................ 173 Tabla 8. Características del tumor. ............................................................. 176 Tabla 9. Toxicidad aguda grado 1-2. ......................................................... 177 Tabla 10. Técnica quirúrgica. ....................................................................... 178 Tabla 11. Colostomías e ileostomías. ........................................................... 179 Tabla 12. Complicaciones intraoperatorias (*una hemorragia y una lesión esplénica). .......................................................................... 180 Tabla 13. Complicaciones postoperatorias quirúrgicas. .............................. 180 Tabla 14. Complicaciones postoperatorias médicas. ................................... 180 Tabla 15. Complicaciones Claven-Dindo III. .............................................. 181 Tabla 16. Quimioterapia adyuvante. ............................................................ 181 Tabla 17. Anatomía patológica .................................................................... 182 Tabla 18. Medias de supervivencia. ............................................................. 192 Tabla 19. Hazard Ratio en el análisis univariante ........................................ 202 Tabla 20. Medias de supervivencia libre de progresión .............................. 204 Tabla 21. Hazard Ratio en el análisis univariante PFS ................................ 212 Tabla 22. Variables de pacientes y características del tumor de diferentes EC (Q=cirugía, Qi=cirugía inmediata, Qd=cirugía diferida, RTCC=RT de ciclo corto, RCT= radioquimioterapia). .................... 230 Tabla23. Localización tumoral y cTNM (%). ............................................. 232 Anexo II. Contrato de estudio de investigación Biomédica