Factores de riesgo y comorbilidades de La obesidad infanto-juvenil en el área de La Mariña de Lugo

TESIS DOCTORAL FACTORES DE RIESGO Y COMORBILIDADES DE LA OBESIDAD INFANTO-JUVENIL EN EL ÁREA DE LA MARIÑA DE LUGO Mª Mercedes Rodicio García DEPARTAMENTO DE PEDIATRÍA FACULTAD DE MEDICINA SANTIAGO DE COMPOSTELA 2015 TESIS DOCTORAL FACTORES DE RIESGO Y COMORBILIDADES DE LA OBESIDAD INFANTO-JUVENIL EN EL ÁREA DE LA MARIÑA DE LUGO Fdo. ……………………………….. Mª Mercedes Rodicio García DEPARTAMENTO DE PEDIATRÍA FACULTAD DE MEDICINA SANTIAGO DE COMPOSTELA 2015 Dña. María Rosaura Leis Trabazo, Doctora en Medicina y Profesora Titular del Departamento de Pediatría de la Facultad de Medicina de la Universidad de Santiago de Compostela y Dña Mª Luz Couce Pico, Doctora en Medicina y Profesora Asociada de Ciencias de la Salud, Departamento de Pediatría de la Facultad de Medicina de la Universidad de Santiago de Compostela CERTIFICAN Que el trabajo de Tesis Doctoral titulado “Factores de riesgo y comorbilidades de La obesidad infanto-juvenil en el área de La Mariña de Lugo” , presentado por Dña. Mª Mercedes Rodicio García, ha sido realizado en el Departamento de Pediatría bajo nuestra dirección y cumple los requisitos legales para su presentación y defensa ante el tribunal correspondiente para aspirar al grado de Doctor en Medicina y Cirugía. Lo que se hace constar a los efectos oportunos en Santiago de Compostela a nueve de noviembre de dos mil quince. Fdo: Prof. Dra. Dña. María Rosaura Leis Trabazo Fdo: Prof. Dra. Dña. Mª Luz Couce Pico Dedicado a los niños que participaron en este estudio y a sus familias, que pusieron en el proyecto casi tanta ilusión como yo, sin esperar nada a cambio, y especialmente a Álvaro, el más pequeño de los participantes, que con su insistencia en preguntarme cada vez que nos veíamos “¿cuándo vas a terminar ese trabajo que estás haciendo?” me obligó a acabarlo. Dedicado también a mi familia, Pepe, mi marido y mis hijos Enrique, Sabela y Marta, que tuvieron que soportar muchos momentos de ausencia y de preocupación, de enfado y de frustración, algunas veces de desánimo y, sobre todo en los últimos meses, mi escasa participación en los proyectos familiares. Agradecimientos Quiero agradecer, en primer lugar a mis directoras de Tesis, las Dras. Leis y Couce, así como al profesor Tojo el haberme ayudado a llevar este proyecto a buen puerto, el haberme transmitido sus enormes conocimientos sobre tema y el haberme animado en los momentos más difíciles. Este trabajo fue posible gracias a la ayuda prestada por muchos de mis compañeros y amigos del Hospital da Costa, de Burela, principalmente de Vanesa Domenech y Maria Guinda, MIR de Familia en el momento de realizar el trabajo, que colaboraron conmigo en la recogida de datos y la exploración física de los niños, a Ignacio Docal, radiólogo del hospital que realizó las ecografías abdominales, muchas veces fuera de su horario laboral y siempre con una muy buena disposición y al Servicio de Laboratorio, principalmente a Blanca Rodríguez y Ana Pérez, las Técnicos de Laboratorio que, ante mi falta de pericia para el manejo y procesado de las muestras, me las quitaron literalmente de las manos y asumieron todo el proceso sin poner nunca una mala cara y a Berta González, la jefa, que me ayudó a montar alguna de las técnicas que no se hacían de rutina en el laboratorio y estuvo pendiente en todo momento de que las muestras de sangre estuvieran a buen recaudo. Al Dr. Secundino Cigarrán, nefrólogo del hospital y experto en bioimpedancia, que me introdujo en el apasionante mundo de esta técnica y guió mis primeros pasos por ella, transmitiéndome, sobre todo, su entusiasmo y a la Dra. Beatriz Bouzas, cardióloga en aquel momento del hospital, que con paciencia y cariño me instruyó en la realización de la ecocardiografía y resolvió todas mis dudas sobre el tema. Los miembros del Servicio de Pediatría, mis compañeros Manuel Silveira, Assad Abadi, Montse López y Armando Paz, además de las pediatras que pertenecieron al servicio durante la realización de este trabajo, pero que ya no están en nuestro hospital, me ayudaron en la selección de los pacientes y durante cinco largos años, tuvieron que soportar mis angustias y prescindir de mí en muchos de los proyectos que se realizaron en este tiempo. Finalmente, este trabajo tampoco hubiera sido posible sin la colaboración de Ana Estany, metodóloga de la Fundación para la Investigación Ramón Domínguez, que se implicó con entusiasmo en un estudio estadístico con más de quinientas variables, buscando siempre la forma de sacar mejor provecho de los resultados. De nuevo agradezco a mi familia la paciencia y cariño que demostraron en todo momento. A todos vosotros, ¡MUCHÍSIMAS GRACIAS, DE TODO CORAZÓN! íNDICE 17 Tabla de contenido 1.- INTRODUCCIÓN ............................................................................................................ 25 1.1.- EPIDEMIOLOGÍA DE LA OBESIDAD ..................................................................... 25 1.1.1.- Prevalencia de sobrepeso y obesidad ........................................................................ 25 1.1.1.1.- Prevalencia a nivel mundial ....................................................................................... 25 1.1.1.2.- Prevalencia en Europa ................................................................................................ 26 1.1.1.3.- Prevalencia en España ................................................................................................ 27 1.1.2.- Tendencias en la evolución del sobrepeso y la obesidad .......................................... 29 1.2.- DEFINICIÓN DE OBESIDAD ..................................................................................... 31 1.3.- ETIOPATOGENIA Y FACTORES DE RIESGO DE OBESIDAD ......................... 33 1.3.1.- Factores genéticos ..................................................................................................... 34 1.3.1.1.- Obesidad poligénica ............................................................................................ 35 1.3.1.2.- Obesidad monogénica ......................................................................................... 36 1.3.1.3.- Epigenética .......................................................................................................... 37 1.3.2.- Factores relacionadados con el estilo de vida ........................................................... 40 1.3.2.1.- Factores relacionados con la ingesta de alimentos .............................................. 40 1.3.2.2.- Factores relacionados con la actividad física ...................................................... 47 1.3.3.- Homneostasis nutricional y regulación del apetito ................................................... 51 1.3.3.1.- Eje hipotálamo-intestinal-adiposo .............................................................................. 52 1.3.3.2.- Hormonas gastrointestinales y pancreáticas ............................................................... 52 1.3.3.3.- Hormonas secretadas por el tejido adiposo y citoquinas............................................ 54 1.3.4.- Factores familiares .................................................................................................... 55 1.3.4.1.- Antecedentes familiares de obesidad .................................................................. 55 1.3.4.2.- Estilo de vida y comportamiento alimentario de la familia ................................ 56 1.3.4.3.- Nivel socioeconómico ......................................................................................... 57 1.3.4.4.- Percepción por parte de los padres y del propio niño ......................................... 58 1.3.5.- Factores emocionales del niño .................................................................................. 59 1.3.6.- Factores relacionados con el embarazo y el parto ..................................................... 60 1.3.6.1.- Estado ponderal de la madre y ganancia de peso durante el embarazo ............... 60 FACTORES DE RIESGO Y COMORBILIDADES DE LA OBESIDAD INFANTO-JUVENIL EN EL ÁREA DE LA MARIÑA DE LUGO 18 1.3.6.2.- Enfermedades maternas ....................................................................................... 62 1.3.6.3.- Exposición materna a tóxicos .............................................................................. 62 1.3.6.4.-Paridad materna .................................................................................................... 63 1.3.6.5.- Duración del embarazo ........................................................................................ 64 1.3.6.6.- Tipo de parto ........................................................................................................ 64 1.3.6.7.- Peso al nacimiento ............................................................................................... 65 1.3.7.- Velocidad de ganancia de peso tras el nacimiento y su relación con la adiposidad del adulto ............................................................................................................ 67 1.3.8.- Alimentación en los primeros años de vida ............................................................... 71 1.3.8.1.- Lactancia materna ................................................................................................ 71 1.3.8.2.- Introducción de la alimentación complementaria ................................................ 73 1.3.9.- Rebote adiposo........................................................................................................... 74 1.3.10.- Adolescencia ............................................................................................................ 75 1.4.- DIAGNÓSTICO Y ESTUDIO DE LA ADIPOSIDAD ............................................... 76 1.4.1.- Antropometría ............................................................................................................ 76 1.4.1.1.- IMC ...................................................................................................................... 76 1.4.1.2.- Perímetro de cintura y de cadera ......................................................................... 77 1.4.1.3.- Grosor de pliegues ............................................................................................... 78 1.4.1.4.- Circunferencia del cuello ..................................................................................... 79 1.4.1.5.- Relación entre los parámetros antropométricos y de composición corporal y las complicaciones metabólicas ........................................................................... 79 1.4.2.- Análisis de la composición corporal .......................................................................... 82 1.4.2.1.- Técnicas de medición de la composición corporal ............................................. 83 1.4.2.2.- Comparación de las distintas técnicas ................................................................. 88 1.4.3.- Importancia de la distribución y el tipo de grasa ....................................................... 90 1.5.- COMORBILIDADES Y COMPLICACIONES RELACIONADAS CON LA OBESIDAD ....................................................................................................................... 92 1.5.1.- Signos y sintomas relacionados con las comorbilidades de la obesidad .................. 93 1.5.2.- Alteración de las constantes vitales ........................................................................... 93 1.5.3.- Alteraciones metabólicas ........................................................................................... 94 1.5.3.1.- Alteraciones del metabolismo lipídico ................................................................ 96 1.5.3.2.- Alteración del metabolismo de la glucosa ........................................................... 97 íNDICE 19 1.5.3.3.- Alteraciones inflamatorias y de otros parámetros bioquímicos .......................... 99 1.5.3.4.- Síndrome metabólico......................................................................................... 100 1.5.4.- Alteraciones endocrinológicas y del desarrollo ...................................................... 108 1.5.5.- Patología hepática ................................................................................................... 108 1.5.5.1.- Epidemiología ................................................................................................... 108 1.5.5.2.- Diagnóstico ....................................................................................................... 109 1.5.5.3.- Fisiopatología .................................................................................................... 110 1.5.5.4.- Repercusiones clínicas ...................................................................................... 112 1.5.6.- Patología cardiaca ................................................................................................... 114 1.5.6.1.- Epidemiología ................................................................................................... 114 1.5.6.2.- Fisiopatología .................................................................................................... 115 1.5.6.3.- Alteración de la estructura cardiaca .................................................................. 117 1.5.6.4.- Alteración de la función ventricular .................................................................. 120 1.5.6.5.- Relación entre los distintos parámetros antropométricos y de composición corporal y las alteraciones estructurales cardiacas ........................................ 121 1.5.6.6.- Relación entre las alteraciones cardiacas y las metabólicas ............................. 122 1.5.7.- Alteración de la estructura y función vascular ........................................................ 122 1.5.8.- Otras comorbilidades asociadas .............................................................................. 123 1.5.8.1.- Apneas obstructivas.................................................................................................. 123 1.5.8.2.- Problemas óseos y ortopédicos ................................................................................ 124 1.5.8.3.- Alteraciones psicosociales........................................................................................ 124 2.- ANTECENTES Y JUSTIFICACIÓN ........................................................................... 127 3.- OBJETIVOS .................................................................................................................... 129 3.1.- OBJETIVO PRINCIPAL ........................................................................................... 129 3.2.- OBJETIVOS SECUNDARIOS ................................................................................. 129 4.- MATERIAL Y MÉTODOS ........................................................................................... 131 4.1.- SUJETOS ...................................................................................................................... 131 4.2.- MÉTODOS ................................................................................................................... 132 4.2.1.- Anamnesis ............................................................................................................... 132 4.2.1.1.- Antecedentes familiares .................................................................................... 132 4.2.1.2.- Antecedentes del embarazo y el parto ...................................................................... 134 FACTORES DE RIESGO Y COMORBILIDADES DE LA OBESIDAD INFANTO-JUVENIL EN EL ÁREA DE LA MARIÑA DE LUGO 20 4.2.1.3.- Alimentación en los primeros años de vida ....................................................... 135 4.2.1.4.- Estilo de vida ..................................................................................................... 136 4.2.2.- Estudio de la adiposidad ........................................................................................... 138 4.2.2.1.- Parámetros antropométricos ................................................................................. 138 4.2.2.2.- Valoración de la composición corporal ................................................................ 140 4.2.3.- Valoracion de comorbilidades asociadas .................................................................. 141 4.2.3.1.- Signos y síntomas clínicos en relación con comorbilidades asociadas ............. 142 4.2.3.2.- Constantes vitales .............................................................................................. 142 4.2.3.3.- Pruebas analíticas ............................................................................................... 142 4.2.3.4.- Síndrome metabólico ......................................................................................... 144 4.2.3.5.- Alteraciones puberales ....................................................................................... 145 4.2.3.6. Estudio hepático .................................................................................................. 145 4.2.3.7.- Estudio cardiovascular ....................................................................................... 147 4.3.-PROCEDIMIENTO GENERAL Y CATEGORIZACIÓN DE LOS PACIENTES .......................................................................................................................... 148 4.4.- ESTUDIO ESTADÍSTICO .......................................................................................... 151 4.5.- ASPECTOS ÉTICOS Y LEGALES ........................................................................... 152 5.- RESULTADOS ................................................................................................................ 153 5.1.- DESCRIPCIÓN Y CARACTERÍSTICAS DE LA MUESTRA ............................... 153 5.2.- FACTORES DE RIESGO DE OBESIDAD ............................................................... 155 5.2.1.- Antecedentes socioeconómicos de la familia .......................................................... 155 5.2.1.1.- Nivel de estudios de los padres .......................................................................... 155 5.2.1.2.- Situación laboral de los padres .......................................................................... 157 5.2.1.3.- Tipo de hogar (mono/biparental) ....................................................................... 158 5.2.1.4.- Encargado del cuidado de los niños ................................................................... 159 5.2.2.- Antecedentes de obesidad en la familia ................................................................... 159 5.2.2.1.- Obesidad de los padres ...................................................................................... 159 5.2.2.2.- Obesidad de los abuelos ..................................................................................... 162 5.2.2.3.- Obesidad conjunta padres-abuelos .................................................................... 162 5.2.3.- Antecedentes obstétricos y del nacimiento .............................................................. 163 íNDICE 21 5.2.3.1.- Ganancia de peso en el embarazo ..................................................................... 163 5.2.3.2.- Enfermedades propias del embarazo y hábitos tóxicos ..................................... 164 5.2.3.3.- Antecedentes del parto y periodo neonatal inmediato ...................................... 165 5.2.4.- Alimentación en los primeros años de vida ............................................................ 166 5.2.4.1.- Lactancia materna ............................................................................................. 166 5.2.4.2.- Introducción de la alimentación complementaria ............................................. 168 5.2.4.3.- Introducción de bebidas azucaradas/carbonatadas y snacks ............................. 174 5.2.5.- Estilo de vida ........................................................................................................... 175 5.2.5.1.- Patrones de actividad ......................................................................................... 175 5.2.5.2.- Patones de comportamiento sedentario ............................................................. 178 5.2.5.3.- Consumo de alimentos mientras realizan actividades sedentarias .................... 180 5.3.- ESTUDIO DE LA ADIPOSIDAD .............................................................................. 181 5.3.1.- Parámetros antropométricos .................................................................................... 181 5.3.1.1.- IMC ................................................................................................................... 181 5.3.1.2.- Perímetro de cintura .......................................................................................... 182 5.3.1.3.- Indice cintura/altura .......................................................................................... 183 5.3.1.4.- Perímetro de cadera ........................................................................................... 183 5.3.1.5.- Grosor de pliegues ............................................................................................. 184 5.3.2.- Valoración de la composición corporal ................................................................... 185 5.3.2.1.- Bioimpedancia vectorial tetrapolar ................................................................... 185 5.3.2.2.- Analizador de grasa abdominal ......................................................................... 187 5.3.2.3.- Correlación entre los parámetros antropométricos y los parámetros de composición corporal ......................................................................................................... 188 5.4.- COMORBILIDADES ASOCIADAS A LA OBESIDAD ......................................... 189 5.4.1.- Signos y síntomas relacionados con comorbilidades de la obesidad ...................... 189 5.4.2.- Alteración de las constantes vitales ......................................................................... 190 5.4.3.- Alteraciones metabólicas......................................................................................... 194 5.4.3.1.- Alteración del metabolismo lipídico ................................................................. 194 5.4.3.2.- Alteración del metabolismo de la glucosa......................................................... 199 5.4.3.3.- Valoración de otros parámetros......................................................................... 200 5.4.3.4.- Síndrome metabólico......................................................................................... 201 5.4.4.- Alteraciones endocrinológicas. Desarrollo puberal ................................................ 202 FACTORES DE RIESGO Y COMORBILIDADES DE LA OBESIDAD INFANTO-JUVENIL EN EL ÁREA DE LA MARIÑA DE LUGO 22 5.4.5.- Patología hepática .................................................................................................... 202 5.4.6.- Patología cardiaca .................................................................................................... 204 6.- DISCUSIÓN ..................................................................................................................... 209 6.1.- FACTORES DE RIESGO DE OBESIDAD ............................................................... 210 6.1.1.- Antecedentes socioeconómicos de la familia .......................................................... 210 6.1.1.1.- Nivel de estudios de los padres .......................................................................... 210 6.1.1.2.- Situación laboral de los padres .......................................................................... 212 6.1.1.3.- Tipo de hogar y cuidados del niño ..................................................................... 213 6.1.2.- Antecedentes familiares de obesidad ....................................................................... 214 6.1.3.- Antecedentes obstétricos y del nacimiento .............................................................. 216 6.1.4.- Alimentación en los primeros años de vida ............................................................. 223 6.1.4.1.- Lactancia materna .............................................................................................. 223 6.1.4.2.- Introducción de la alimentación complementaria .............................................. 225 6.1.5.- Factores relacionados con el estilo de vida.............................................................. 228 6.1.5.1.- Patrones de actividad ......................................................................................... 228 6.1.5.2.- Patrones de comportamiento sedentario ............................................................ 230 6.2.- ESTUDIO DE LA ADIPOSIDAD ............................................................................... 233 6.2.1.- Antropometría .......................................................................................................... 233 6.2.1.1.- IMC .................................................................................................................... 234 6.2.1.2.- Perímetro de cintura y de cadera ....................................................................... 235 6.2.1.3.- Grosor de pliegues ............................................................................................. 237 6.2.2.- Valoración de la composición corporal ................................................................... 238 6.3.- COMORBILIDADES ASOCIADAS .......................................................................... 243 6.3.1.- Signos y síntomas relacionados con las comorbilidades de la obesidad ................. 243 6.3.2.- Alteración de las constantes vitales ......................................................................... 245 6.3.3.- Alteraciones metabólicas ......................................................................................... 247 6.3.3.1.- Alteración del metabolismo lipídico .................................................................. 247 6.3.3.2.- Alteración del metabolismo de la glucosa ......................................................... 249 6.3.3.3.- Alteración de otros parámetros bioquímicos ..................................................... 251 6.3.3.4.- Síndrome Metabólico ......................................................................................... 254 6.3.4.- Alteraciones endocrinológicas y del desarrollo ....................................................... 258 íNDICE 23 6.3.5.- Esteatosis hepática................................................................................................... 258 6.3.6.- Repercusión cardiaca............................................................................................... 259 7.- FORTALEZAS ................................................................................................................ 265 8.- LIMITACIONES ............................................................................................................ 267 9.- CONCLUSIONES ........................................................................................................... 269 10.- BIBLIOGRAFÍA ........................................................................................................... 273 1.- INTRODUCCIÓN 25 1.- INTRODUCCIÓN 1.1.- EPIDEMIOLOGÍA DE LA OBESIDAD En los últimos 30 años, la prevalencia global de sobrepeso y obesidad ha aumentado de forma importante en todos los países, aunque la tendencia parece ser hacia la estabilización en los países en desarrollo, mientras que se prevé que siga aumentando en los países en vías de desarrollo y en algunos grupos raciales concretos dentro de los países desarrollados1-4. Es importante conocer las tendencias en la prevalencia de obesidad para monitorizar el estado de salud de una población e implantar estrategias de prevención5, pero no siempre resulta fácil comparar los datos de los diferentes estudios, ya que las metodologías utilizadas son muy distintas, el indicador de adiposidad más ampliamente utilizado es el índice de masa corporal (IMC), muchas veces comunicado por el propio niño o sus padres, los puntos de corte para definir el sobrepeso y la obesidad son diferentes y, además, algunos de los estudios epidemiológicos están realizados con datos electrónicos, registrados en los centros de salud, que pueden no ser representativos de la población general, al corresponder a niños de las familias que acuden con asiduidad a los controles de salud, que suelen ser las más preocupadas por el bienestar de los niños o corresponder a niños que acuden al centro de salud por problemas médicos que pueden estar afectando a su estado nutricional3. 1.1.1.- PREVALENCIA DE SOBREPESO Y OBESIDAD 1.1.1.1.- Prevalencia a nivel mundial En 2013, el 23% de los niños de países desarrollados tenían exceso de peso, frente al 16% que lo tenían en 1980, mientras que en los países en vías de desarrollo, la tasa de prevalencia pasó del 8% al 13% en el mismo periodo de tiempo2. Aunque la prevalencia todavía es más alta en los países desarrollados, el número absoluto de personas con exceso de peso es mayor en los países en vías de desarrollo, en los que viven el 62% de los individuos obesos, marcando la tendencia China e India2,6,7. Según la revisión realizada por de Onis et al., el 14,4% de los niños de 0 a 5 años tenían riesgo de exceso de peso en 2010 y la mitad de ellos vivían en Asia6. A nivel mundial, las tasas más altas de obesidad se concentran en varios países de Oriente Medio y del norte de África, especialmente para las niñas y en varias islas del Pacífico y el Caribe para ambos sexos2,6,8. En países como México, las tasas de sobrepeso y obesidad entre FACTORES DE RIESGO Y COMORBILIDADES DE LA OBESIDAD INFANTO-JUVENIL EN EL ÁREA DE LA MARIÑA DE LUGO 32 fisiológico más que como una referencia descriptiva, siendo ampliadas en 2007 a niños de 5 a 19 años con datos recogidos en Estados Unidos27. En 2008, la ECOG, decidió reconsiderar la definición y las recomendaciones de la obesidad infantil, proponiendo la utilización simultánea de varias referencias para los estudios de prevalencia (en concreto las del IOTF y las de la OMS) y los valores de referencia nacionales de cada país para la práctica clínica, recomendación apoyada por otros autores25,27. El IOTF es uno de los sistemas más idóneos porque utiliza datos de varios países, con puntos de corte menos arbitrarios, al haberse calculado a partir de los que se consideran ligados al riesgo cardiovascular del adulto (IMC de 25 y 30) y menos dependientes temporal y geográficamente que otras referencias, además de ser el más ampliamente utilizado en los estudios realizados en Europa y en otros continentes16, a pesar de que esta clasificación es menos sensible que otras y podría subestimar las cifras de obesidad25. En España, las referencias hasta ahora utilizadas son las del Estudio Semilongitudinal de la Fundación Orbegozo de 1988 (FO-1988 o gráficas de Hernández), iniciado en 1978 con una muestra aleatoria de 600 niños de 0, 5 y 9 años, cuyos puntos de corte para sobrepeso y obesidad son, respectivamente, el P90 y el P9730; las del estudio transversal de la misma fundación de 2002 (FO-2002 o gráficas de Sobradillo), iniciado en el mismo año que el anterior, pero siguiendo a los niños durante 18 años, propone como puntos de corte el P85 para el sobrepeso y el P95 para obesidad30; el Estudio Transversal Español de Crecimiento de 2008, con datos de 32.000 sujetos de 0 a 24 años, cuyas mediciones se habían realizado entre los años 2000 y 2004 y que propone como punto de corte para el diagnóstico de sobrepeso y obesidad, los percentiles 80 y 97 en varones y 85 y 97 en mujeres31; y, finalmente, el Estudio Transversal Español de Crecimiento de 2010, actualización del estudio del 2008 al que se añadieron los datos de la Comunidad Autónoma de Madrid32. La Guía de Práctica Clínica del Ministerio de Sanidad recomienda incluir el uso de las referencias de FO-1988 para el cribado del exceso de peso, ya que los datos están recogidos antes del inicio de la epidemia de obesidad y, por tanto, no normalizarían su valoración, al contrario de lo que sucede con los sistemas basados en datos recogidos más recientemente16. Basándose en el estudio enKid, en 2002 se publicaron en España unas curvas de referencia para la tipificación ponderal de la población infantil y juvenil que aplican el método de Cole (IOTF) para suavizar los percentiles, estableciéndose como puntos de corte de sobrepeso y obesidad los percentiles 85 y 9720, aunque no llegaron a tener una difusión tan amplia como las anteriormente citadas. En Galicia, el estudio más amplio realizado hasta la fecha es el estudio Galinut, un estudio observacional descriptivo, realizado entre 1991 y 1997, con la participación de 8144 niños y jóvenes de 2 a 20 años y 2338 adultos de 20 a 70 años, en el que, además de estándares de parámetros antropométricos, se hicieron también para tensión arterial, parámetros bioquímicos y otros18. 1.- INTRODUCCIÓN 33 Otro problema que surge a la hora de definir la obesidad, además de la elección de la clasificación y de los puntos de corte más adecuados, es la terminología empleada, ya que en ocasiones, el mismo término puede no definir el mismo grado de adiposidad; así, algunas clasificaciones, como la del CDC, no incluyen el término “obesidad”, nombrando a todos los casos de elevación del IMC como “sobrepeso”, término que engloba tanto un IMC entre P85 y P95 (conocido habitualmente como sobrepeso) como el mayor del P95. De igual modo, las referencias francesas se refieren a “sobrepeso” cuando el IMC está por encima del P97 y tampoco existe el término “obesidad”. Por ello, a la hora de interpretar los resultados de cualquier estudio de prevalencia, hay que fijarse bien en la metodología utilizada27. 1.3.- ETIOPATOGENIA Y FACTORES DE RIESGO DE OBESIDAD La obesidad es un problema complejo que resulta de la interacción de factores genéticos, medioambientales, socioeconómicos y del comportamiento (hábitos de vida) que hay que tratar de identificar y evitar para prevenir su aparición y la de sus comorbilidades28,33. La “epidemia” de obesidad tiene numerosas causas, como una mayor disponibilidad de alimentos altamente energéticos y procesados, combinado con una disminución del ejercicio físico y el aumento de las actividades sedentarias, pero existen otros factores, algunos controvertidos o mal explorados, como los cambios en el medioambiente energético y nutricional que suceden durante el embarazo o en los primeros años tras el nacimiento, que van a influir enormemente en la regulación del apetito y en el control del balance energético y que pueden, por tanto, contribuir a la aparición de las enfermedades metabólicas y de otro tipo relacionadas con la obesidad34. Está demostrado que los niños que presentan un crecimiento rápido en la edad preescolar tienen más riesgo de obesidad en etapas posteriores de la vida, pero no está claro si el crecimiento más rápido de estos niños se debe a la sobrealimentación (se sabe que los niños que crecen más, suelen comer más) o a ser más sedentarios35. Hay estudios que sugieren que el simple incremento de la ingesta energética en los últimos 40 años en Estados Unidos, podría explicar el incremento de la obesidad36, pero también podríamos preguntarnos, por un lado, por qué, aunque los niños actuales crecen en un ambiente más obesogénico que en el pasado, unos se convierten en obesos y otros no37, y por otro lado, por qué los niños de hace dos generaciones, aún teniendo la misma carga genética, no eran obesos35. Hay estudios en familias, algunas con gemelos o con hijos adoptados, que muestran una importante agregación de la obesidad y una contribución muy importante de la carga genética, al menos en adultos, a las variaciones del IMC38, mostrando algunos de ellos una heredabilidad del IMC de hasta el 77%, con una influencia relativamente pequeña del medioambiente39. Por ello, cuando se aplican las mismas medidas de intervención para la reducción del peso en gemelos monocigotos, genotípicamente idénticos, los resultados son parecidos, pero no exactamente iguales40. FACTORES DE RIESGO Y COMORBILIDADES DE LA OBESIDAD INFANTO-JUVENIL EN EL ÁREA DE LA MARIÑA DE LUGO 34 Es probable, por tanto, que los factores genéticos jueguen un papel importante en la obesidad infantil, pero puede ser diferente o derivar de genes distintos de los que operan en adultos38. Silventoinen et al., tras hacer una exhaustiva revisión de estudios sobre interacción entre los genes y el medioambiente en familias con gemelos y con hijos adoptados, llegaron a la conclusión de que tanto los factores genéticos como los factores medioambientales comunes a toda la familia afectan a la variación del IMC durante toda la infancia, pero el efecto de los factores medioambientales comunes desaparece al llegar a la adolescencia, debido probablemente a que aumenta la independencia de sus padres y del medioambiente del hogar38. Esta interacción entre los genes y el medioambiente parece estar también detrás del hecho de que tanto la obesidad como los factores de riesgo de enfermedad cardiovascular relacionados con ella son más prevalentes en niños obesos de familias emigradas de países con escaso desarrollo socioeconómico que en los niños obesos del país industrializado que los acoge, mientras que no se aprecia ninguna diferencia entre los niños con normopeso41. Pero, si la heredabilidad del peso fuera tan importante y aumentara con la edad, la ganancia de peso debería de ser estable a lo largo del tiempo y un niño delgado debería ser delgado toda su vida y uno obeso seguiría siendo obeso, lo cual no es exactamente cierto40. El conocer como los individuos interaccionan con su medioambiente y como esa interacción predispone a algunos de ellos a ganar un peso excesivo, ya desde el nacimiento, son claves para establecer futuras estrategias preventivas37. Hay una serie factores que, agrupados, predicen un mayor riesgo de obesidad en la infancia y los más citados en casi todos los estudios de investigación son el IMC elevado de los padres, el peso alto o bajo al nacimiento, la ganancia de peso excesiva durante el embarazo, el tabaquismo materno, el tipo de alimentación en los primeros años de vida, el número de convivientes en el hogar y el trabajo y nivel cultural de la madre37,42. El riesgo de obesidad aumenta de forma importante a medida aumenta el número de estos factores de riesgo, de tal forma que si un niño tiene antecedentes de 4 ó más de ellos, se cuadruplica el riesgo de ser obeso y se duplica el porcentaje de masa grasa con respecto a los que no tienen ninguno y las diferencias continúan a los 7-10 años37. Ninguno de estos factores puede ser tratado de forma independiente y su separación con fines de investigación es artificial desde la perspectiva del curso de la vida, por lo que deben de ser tratados como un continuum y es necesario valorar la interacción entre ellos y los patrones de crecimiento en cada periodo del desarrollo para tener una visión global del problema de la obesidad42. 1.3.1.- FACTORES GENÉTICOS Los cambios producidos en el estilo de vida durante las últimas décadas podrían tener un impacto no solo sobre la predisposición genética a ganar peso de forma excesiva, sino también sobre la composición corporal y la susceptibilidad a adoptar comportamientos insanos, habiendo estudios que demuestran que la influencia genética sobre el 1.- INTRODUCCIÓN 35 comportamiento es mayor en los grupos socioeconómicamente más favorecidos y la influencia del medioambiente obesogénico es mayor en los menos favorecidos43. El comportamiento alimentario de los niños, aunque en menor proporción que el IMC o la adiposidad, también tiene un cierto componente genético, pero, aunque la preferencia por los alimentos aparece en edades muy tempranas, la influencia medioambiental juega un papel clave a la hora de modificar esas preferencias44. Algunos autores encontraron una heredabilidad importante de aspectos relacionados con el apetito, como el ser lento para comer o la respuesta a la saciedad y moderada para rasgos como la forma de pedir los alimentos o de expresar la alegría al recibirlos, pero solamente en los primeros meses de vida, lo que sugiere un importante papel de los genes en la regulación del apetito desde edades muy tempranas45. Algunos de estos rasgos, como la lentitud al comer, se asocian con la adiposidad posterior, por lo que son indicadores tempranos de mayor riesgo de obesidad45. 1.3.1.1.- Obesidad poligénica El análisis del genoma completo permite la detección de un gran número de locus relacionados con la obesidad y los trastornos asociados, pero los estudios de genes individuales tienen escasa sensibilidad y especificidad y no permiten concluir que haya un solo gen o un solo locus génico relacionado con la obesidad40. Aunque el número aumenta año a año, existía constancia en 2011 de variantes poligénicas en, al menos, 17 regiones genómicas independientes y 15 nuevos locus asociados con el IMC y también se han descrito deleciones cromosómicas raras y en pacientes con obesidad grave de inicio precoz con trastornos cognitivos asociados, en particular, deleciones en 16p11.226. Estas variantes genéticas comunes tienen efectos acumulativos sobre el riesgo de obesidad y los indicadores relacionados, como el IMC o la masa grasa, tanto en adultos como en niños y adolescentes, de tal modo que los adolescentes obesos tienen un mayor número de alelos de riesgo que los que tienen sobrepeso46. De los nuevos genes relacionados con la obesidad, descubiertos en los últimos años, destaca el gen FTO (gen asociado con la obesidad y la masa grasa), cuya función todavía no se conoce bien40. El SNPs (polimorfismo de un único nucleótido) relevante se encuentra en el primer intrón del gen, en el cromosoma 16, y forma parte de una agrupación o cluster de unos 40 SNPs que están en un fuerte desequilibrio de ligazón en la población blanca43. Hay frecuentes comunicaciones de que la proteína FTO se expresa en múltiples tejidos con niveles particularmente altos en el cerebro y el hipotálamo, que son la localización clave para la regulación del apetito y del balance energético43. El genotipo más frecuente de este gen es el AT, mientras que el genotipo homocigoto AA, aparece en pocos casos; el genotipo AA es predictor significativo de obesidad, mientras que el TT es protector43. De media, los homocigotos para el alelo de riesgo pesan 3-4 kg más y tienen 1,67 más riesgo de obesidad que los homocigotos para los alelos sin riesgo y cada alelo obesogénico aumenta el riesgo de FACTORES DE RIESGO Y COMORBILIDADES DE LA OBESIDAD INFANTO-JUVENIL EN EL ÁREA DE LA MARIÑA DE LUGO 36 sobrepeso u obesidad en un 20-30%40. Esto explica por qué unos sujetos son propensos a la acumulación de grasa corporal, mientras que otros parecen estar protegidos40. 1.3.1.2.- Obesidad monogénica Existen una serie de síndromes (se han identificado unos 50) producidos por la alteración de un solo gen, en los que la obesidad es una de las manifestaciones clínicas características, pero no la principal, como el síndrome de Prader-Willi y el de Bardet-Bield, quizás los más conocidos, pero también existe otro tipo de alteraciones de un solo gen, relativamente raras, en las que la obesidad es el rasgo principal40. 1.3.1.2.1.- Patología en los genes del sistema adipocito-hipotalámico (eje leptina-melanocortina) Cinco de los genes identificados, todos juntos, suponen un 5% de los casos de obesidad severa de comienzo precoz en la infancia40. Son los genes de la leptina (LEP), del receptor de la leptina (LEPR), de la pro-opiomelanocortina (POMC), del receptor 4 de la melanocortina (MC4R) y de la convertasa de proteínas tipo subtilisina/kexina 1 (PCSK1). Todos ellos codifican péptidos que intervienen en la regulación del apetito y la saciedad40. Las mutaciones en el gen MC4R (18q22) son el defecto genético simple más frecuente, tanto en niños como en adultos y pueden estar presentes hasta en el 2,5% de los obesos juveniles, aunque el alelo de riesgo puede estar presente hasta en el 20% de la población de raza blanca, pero con un efecto de cada uno de esos alelos de riesgo muy pequeño40. La mayoría son heterocigotas heredadas de forma dominante, pero también se han descrito casos aislados de homocigosidad o heterocigosidad compuesta con herencia autosómica recesiva26. El déficit de leptina es una anomalía infrecuente, con herencia autosómica recesiva, como consecuencia de mutaciones en homocigosis en el LEP (7q31.3); las mutaciones del POMC (2p23.3) son muy infrecuentes y se caracterizan por un peso normal al nacimiento con ganancia exagerada en los primeros 6 meses de vida; las mutaciones PCSK1 (5q15-q21) también producen obesidad extrema en etapas muy tempranas, acompañada de alteraciones del metabolismo de la glucosa, hipogonadismo, hipocortisolismo y concentraciones plasmáticas elevadas de POMC y proinsulina, así como hipoinsulinemia26. 1.3.1.2.2.- Alteración del PPARG El PPARG (3p25.2) es un receptor hormonal nuclear con función reguladora en la trascripción de diversos genes y se considera que está relacionado con la diferenciación del adipocito y la sensibilidad a la insulina, así como con la transcripción de los genes de las proteínas desacoplantes, por lo que desempeña un papel relevante en el mecanismo de la termogénesis adaptativa26. 1.- INTRODUCCIÓN 37 1.3.1.2.3.- Patología de los genes asociados con el desarrollo del hipotálamo En los último años se han descrito anomalías en tres genes asociados con el desarrollo del hipotálamo y relacionados con la obesidad: SIM1, BDNF y NTRK2, aunque el mecanismo exacto de esta asociación se desconoce, barajándose varias hipótesis, como la disminución del número de neuronas del núcleo paraventricular, imprescindibles para el balance energético y que expresan MC4R, una disfunción del balance energético, aún después de la formación del hipotálamo o una alteración del control del apetito por cambios en el sistema leptinamelanocortina-oxitocina26. También se han descrito microdeleciones en el brazo largo del cromosoma 6, análogas a las que se ven en pacientes con mutaciones en SIM1 y con fenotipo similar al Prader-Willi26. 1.3.1.2.4.- Obesidad asociada a síndromes polimalformativos Son muchos los síndromes hereditarios que cursan con obesidad como uno de sus rasgos fenotípicos, siendo los más frecuentes el síndrome de Prader-Willi y el de Bardet-Biedl, pero no está claro si la obesidad en ellos forma parte del cuadro clínico primario o se produce como consecuencia del déficit intelectual, los fármacos que reciben o un medioambiente familiar desfavorable, aunque también se acompañan de alteraciones hipotalámicas determinantes de la hiperfagia y de la consiguiente obesidad26. 1.3.1.3.- Epigenética Hay una serie de periodos críticos en la infancia precoz que pueden aumentar el riesgo de padecer cualquiera de las enfermedades metabólicas relacionadas con la obesidad en etapas posteriores de la vida, periodos que incluyen el periconcepcional, estadíos embrionarios, mitad y final del embarazo, periodo de recién nacido, etapa de destete y la pubertad, durante los cuales, los cambios medioambientales pueden determinar el balance energético del adulto, la composición corporal, el comportamiento alimentario, la sensibilidad a la insulina y la respuesta a la leptina34. La epigenética se define como un proceso adaptativo por el cual el medioambiente produce cambios en zonas del genoma que no codifican, porque pueden modificar la expresión génica. Así, la nutrición materna y otros factores medioambientales pueden alterar las vías del desarrollo durante el periodo crítico de crecimiento prenatal, induciendo cambios en el metabolismo posnatal y aumento de la susceptibilidad a enfermedades crónicas del adulto, que puede incluso extenderse a dos o tres generaciones a partir de la primera madre malnutrida40,47,48. La epigenética explicaría, en parte, el llamado “fenotipo ahorrador”, mediante el cual, se favorecería el depósito de energía en forma de grasa, lo que permitiría mantener la función reproductora y asegurar la supervivencia de la especie en épocas de hambruna49. Los mecanismos específicos implicados en la programación intraútero de las vías hormonales y de sus respuestas, todavía no se conocen48. Un gran número de estudios FACTORES DE RIESGO Y COMORBILIDADES DE LA OBESIDAD INFANTO-JUVENIL EN EL ÁREA DE LA MARIÑA DE LUGO 38 epidemiológicos han relacionado la desnutrición y la sobrenutrición materna con la etiología de muchas enfermedades crónicas del adulto a través de la programación fetal que puede explicarse por los mecanismos epigenéticos, los cuales se podrían definir como alteraciones estables y hereditarias de la expresión génica47. McMillen y Robinson introdujeron el concepto de “plasticidad genética”, que sugiere que la herencia genética y la expresión génica no son rígidas, sino que dependen de varios factores medioambientales que actúan durante el desarrollo hasta establecer el fenotipo definitivo y una parte de este concepto es el remodelamiento epigenético50. En ratas preñadas, la reducción de la ingesta proteica induce cambios permanentes en la expresión de genes del descendiente, tales como la expresión aumentada del PPAR-α en el hígado, mientras que otras enzimas similares muestran actividad reducida51. También se ha visto una predisposición a la obesidad y a enfermedades metabólicas asociadas en animales con una alta ingesta de hidratos de carbono en los primeros meses de vida, a través de una mala programación de las células de los islotes y de los mecanismos hipotalámicos reguladores de la energía y esto puede suceder también en humanos52. Los estudios en humanos son menos concluyentes, ya que grandes estudios epidemiológicos en países con altos índices de desnutrición entre las mujeres embarazadas, ponen de evidencia que en los descendientes se produce una mayor disminución de la masa muscular que de la masa grasa24. Actualmente los cuatro mecanismos responsables de la mediación de los efectos epigenéticos son47: (1) Modificaciones de la cromatina (2) Metilación del ADN: que ocurre en la posición 5’ de los residuos de citosina dentro de los dinucleótidos CpG (un nucleótido de citosina ligado a otro de guanina). Las regiones con un alto contenido de dinucleótidos CpG forman islas de CpG, que se localizan en las regiones reguladoras de muchos genes, incluidos los promotores y los aumentadores y, debido a esta presencia, los cambios en el estado de metilación pueden tanto facilitar (hipometilación) como inhibir (hipermetilación) la expresión de un gen. (3) Modificaciones de la histona (acetilación, metilación, fosforilación, ubiquitinación y sumoilación). Las histonas son proteínas básicas que facilitan el empaquetamiento del ADN en el núcleo y la expresión génica en las células. (4) Mecanismos basados en el ARN, como micro-ARNs no codificantes o ARNs inhibitorios. Estos ARNs actúan a través de sus respectivas vías para inducir la metilación del ADN o las modificaciones de la histona o para silenciar o favorecer la expresión génica. Los efectos de la puesta en marcha de los mecanismos epigenéticos y su actuación sobre las hormonas para la reprogramación fetal y la predisposición a las enfermedades posteriores, se ven resumidos en la Figura 1. 1.- INTRODUCCIÓN 39 Figura 1. Epigenética y reprogramación fetal. Efectos sobre el crecimiento y la salud posterior del descendiente (adaptado de Wang et al.47) Aunque los mecanismos precisos que apoyan los efectos de la programación metabólica debidos a una nutrición alterada en el periodo neonatal inmediato no se comprenden bien se cree que dependen de la alteración de diversas hormonas52. A partir de la función de la insulina y de la leptina, como factores tróficos durante los periodos tempranos de la vida, se ha extrapolado una relación causal entre los niveles alterados de dichas hormonas y el desarrollo anormal de los órganos diana52. Así, en ratas se ha asociado la hiperinsulinemia en el periodo posnatal inmediato con la obesidad de comienzo adulto y se ha sugerido que la hiperinsulinemia y la hiperleptinemia, evidente en ratas sobrealimentadas, estaría detrás de la mala programación del circuito hipotalámico de control de la energía, dando lugar a hiperfagia y aumento de la ganancia de peso corporal en el periodo de destete de esas ratas52. En ratones ob/ob, la ausencia de leptina se ha visto que altera el desarrollo normal de las FACTORES DE RIESGO Y COMORBILIDADES DE LA OBESIDAD INFANTO-JUVENIL EN EL ÁREA DE LA MARIÑA DE LUGO 40 proyecciones neuronales dentro del núcleo específico en el hipotálamo, conduciendo a obesidad52. 1.3.2.- FACTORES RELACIONADOS CON EL ESTILO DE VIDA Aunque se ha descrito de forma aislada la relación entre los distintos factores sociodemográficos, la dieta y el ejercicio físico, estos elementos imprescindibles en la patogenia de la obesidad no deberían considerarse de forma aislada, ya que es necesaria la concurrencia de varios de ellos para el desarrollo de la patología asociada53. Así, por ejemplo, de los adolescentes que participaron en el estudio HELENA (HEalthy Lifestyle in Europe by Nutrition in Adolescents), solamente un 18% tenía hábitos de calidad de la dieta, ejercicio físico y patrones de sedentarismo saludables y un 21% tenía unos hábitos poco saludables en los tres aspectos, por lo que, casi la mitad, tenían hábitos saludables en unos aspectos y poco saludables en otros; los chicos tenían unos hábitos de ejercicio más adecuados que las chicas, pero una peor calidad de la dieta y, además, pasaban más tiempo realizando actividades sedentarias, pero en este estudio, no se encontró relación entre esta agrupación de factores y el estado de peso, aunque sí de los distintos factores por separado53. Por tanto, aunque con fines descriptivos se estudien los distintos factores de riesgo de forma independiente, deben ser considerados como partes de un único engranaje, que debe funcionar de forma coordinada para prevenir tanto la obesidad como sus complicaciones. Aunque la diferencia entre la energía ingresada y la consumida juega un papel fundamental en el desarrollo de la obesidad, el balance energético es mucho más complejo y existen conclusiones paradójicas en muchos de los estudios sobre este tema, que apuntan más hacia el gasto energético que hacia la ingesta54. 1.3.2.1.- Factores relacionados con la ingesta de alimentos Tradicionalmente, para la prevención y abordaje de la obesidad, se ha puesto el foco en el balance energético y el porcentaje de contribución de los distintos macronutrientes a ese aporte de energía, pero cada vez se da más importancia a aspectos como la calidad de dichos nutrientes (como ocurre en el caso de las grasas) o a ciertos patrones de alimentación55. Los niños pequeños, en general, tienen una habilidad innata para regular la ingesta energética diaria, pero a medida que crecen, hacen menos caso de esas respuestas internas de hambre y saciedad y se dejan influenciar cada vez más por el medioambiente que les rodea44. Así, emergen factores, fácilmente modificables por los padres, que influyen de forma importante en la ingesta energética, como puede ser el tamaño de las raciones, comprobándose que los niños en edad preescolar comen raciones mucho más abundantes de las comidas que les gustan44. Por tanto, en el abordaje de la obesidad, hay que tener en cuenta una serie de factores que, aunque tienen gran importancia de forma individual, debe de ser trabajados de forma conjunta: 1.- INTRODUCCIÓN 41 1.3.2.1.1.- Hábitos nutricionales de la familia y el niño Un gran número de estudios han investigado el impacto de las prácticas de alimentación establecidas por los padres sobre el comportamiento alimentario de los niños, basándose en que este comportamiento puede influir en la adiposidad. El estilo de alimentación, sobre todo de la madre, influye, entre otras cosas, en el desarrollo de los sistemas de control del apetito y la saciedad del niño, y se ha visto que depende de factores como el estado de peso de la madre o el nivel socioeconómico y cultural de la familia56.  Hábitos en relación con el desayuno Una de las prácticas que más repercute en el balance energético y, por tanto, sobre el estado del peso, es el regularizar las comidas principales (desayuno, comida y cena) y, sobre todo, el desayuno57. Varios estudios muestran que el saltarse el desayuno (muy frecuente en niños y adolescentes) se relaciona con un mayor IMC y una mayor prevalencia de sobrepeso y obesidad y que esta práctica es más frecuente en los grupos sociales más desfavorecidos58. Uno de los motivos que se barajan para explicar esta asociación, es el mayor consumo de alimentos hipercalóricos a lo largo de la mañana entre los niños que no sacian el apetito con el desayuno54,58. Según los resultados de estudio europeo ENERGY, una cuarta parte de los niños se saltaban el desayuno durante la semana, variando el porcentaje entre casi el 40% de los eslovenos y el 8% de los españoles y un 13% lo hacían durante el fin de semana, siendo significativamente mayor la prevalencia de sobrepeso y obesidad entre los que no desayunaban todos los días58. En el estudio español AVENA (Alimentación y Valoración del Estado Nutricional en Adolescentes), el 8,6% de las chicas (porcentaje que aumenta con la edad) y el 3,5% de los chicos se saltaban de forma habitual el desayuno, esgrimiendo como razones fundamentales la falta de tiempo o de apetito y también en este caso, el IMC de los adolescentes era más elevado que el de los que desayunaban55. También es de gran importancia la composición nutricional del desayuno, ya que es una comida que influye enormemente y equilibra la composición global de la dieta de todo el día, sobre todo en lo que se refiere al consumo de lácteos y de fruta. En el estudio Aladino de 2013, solamente un 7,7% de los niños entrevistados habían tomado fruta o zumo en el desayuno el día de la entrevista, mientras que casi un 11% de ellos había desayunado un producto de bollería y solamente el 3,3% había hecho un “desayuno saludable” (un lácteo, un cereal y una fruta)5. En este estudio, aunque muy pocos niños españoles se saltaban el desayuno, este hábito también fue más frecuente entre los obesos. En el estudio epidemiológico gallego, refirieron desayunar a diario un 95,8% de los escolares de 6-15 años estudiados, porcentaje similar al aportado por el estudio Aladino 2013 FACTORES DE RIESGO Y COMORBILIDADES DE LA OBESIDAD INFANTO-JUVENIL EN EL ÁREA DE LA MARIÑA DE LUGO 48 1.3.2.2.2.- Actividad física Una actividad física aumentada, independientemente del peso corporal, tiene muchos efectos beneficiosos para la salud a lo largo de la vida, como el aumento de la densidad mineral ósea, la mejora del perfil lipídico, el aumento de la resistencia cardiovascular, la mejora del metabolismo de la glucosa, el aumento de la fuerza muscular y la disminución de la presión sanguínea; además, en adolescentes se ha visto que disminuye el consumo de tabaco y otras drogas y el tiempo de televisión y aumenta el consumo de frutas y verduras, mejora la relación con los padres, disminuye la marginación social y aumenta la percepción sobre la calidad de vida, además de disminuir el peso en algunos grupos y el IMC; en preescolares el ejercicio físico programado también disminuye el IMC80. Varios estudios muestran también una mejoría de los componentes del SM y de los parámetros inflamatorios asociada al ejercicio físico, tanto en niños obesos como en no obesos, y un aumento de la prevalencia del SM entre los niños que realizan poca actividad física, pero no especifican la cantidad necesaria de ejercicio físico para prevenir o tratar el síndrome81. Los estudios observacionales muestran una estrecha relación entre el ejercicio físico y los niveles de colesterol total, HDL-c, LDL-c y triglicéridos, fundamentalmente sobre HDL-c y triglicéridos, pero en alguno de los estudios de intervención solo se encontró correlación con el colesterol total y los triglicéridos y no con el HDL-c y en otros, solo con triglicéridos y con el cociente colesterol total/HDL-c, estando estas diferencias posiblemente relacionadas con el grado de cumplimiento de los objetivos de actividad81. Una posible explicación a la relación inversa entre el ejercicio físico y el riesgo metabólico podría ser el efecto de la actividad física sobre la insulinorresistencia, la producción de adiponectina y la función endotelial82. La práctica de ejercicio físico esporádico o regular aumenta el contenido y la translocación del transportador GLUT4 (transportador de glucosa tipo 4) y estimula la producción de fibras musculares sensibles a la insulina82. Actualmente se sabe que igual de importante es la duración del ejercicio como la intensidad, e incluso hay estudios que demuestran que los efectos beneficiosos para la salud están más relacionados con la intensidad que con la duración83. Hasta ahora se focalizó el ejercicio físico en el ejercicio aeróbico realizado durante un tiempo suficiente para aumentar la capacidad aeróbica, pero ahora se sabe que es igual de importante el ejercicio de resistencia, basándose en la evidencia de una asociación independiente entre el entrenamiento muscular y las alteraciones metabólicas, a través del potencial de las células musculares para producir sustancias como interleukina 6 (IL-6) o mioquinas, entre otras, que protegen de la aparición de dichas alteraciones81. 1.- INTRODUCCIÓN 49 1.3.2.2.3.- Comportamiento sedentario El aumento del sedentarismo entre los niños actuales es una de las causas a las que se achaca la epidemia de obesidad que están sufriendo todos los países industrializados, propiciado, en gran medida, por los cambios experimentados en los patrones de ocio, con un incremento importante del tiempo de ocio pasivo, centrado fundamentalmente en la utilización de las llamadas “pantallas”, de las que las más importantes, por la frecuencia de utilización, son la televisión, el ordenador, las videoconsolas y, en los últimos años, los teléfonos móviles multifunción. Pero estos medios tecnológicos o TICs (Tecnologías de la Información y la Comunicación) están entrando cada vez con más fuerza en el mundo de la educación y de la información, por lo que los niños y adolescentes pasan gran parte de las horas del día frente a una pantalla. Resultados de estudios longitudinales y de intervención para disminuir el tiempo de uso de pantallas apoyan una relación causal entre el tiempo de televisión y la ganancia excesiva de peso en los niños77,84-86, por lo que la Academia de Pediatría de Estados Unidos recomienda limitar el tiempo de exposición a dos horas al día a partir de los 2 años86. Pero, además de asociarse a una mayor ganancia de peso, se ha visto una fuerte correlación positiva entre el tiempo que los niños ven la televisión y la composición corporal, de tal modo que por cada hora más que los niños pasan a diario frente al televisor, aumenta 1 kg la masa grasa85. En un estudio realizado en Nueva Zelanda, vieron que los niños de 7 años que veían la televisión más de 3 horas al día, tenían un 5% más de masa grasa que los que la veían menos de una hora al día y que por cada hora de actividad sedentaria, en un mismo niño, aumentó en 0.8% el porcentaje de masa grasa87. Es especialmente preocupante el exceso de tiempo de exposición a la televisión, vídeo y/o DVD en los niños en edad preescolar, habiéndose visto en un estudio con niños menores de 3 años que solamente un 31,7% de ellos ven la televisión menos de 2 horas al día, y está descrito que es más frecuente el hábito de ver la televisión a estas edades en las familias de madres jóvenes, con menos recursos económicos, menor nivel educativo, monoparentales y de razas distintas de la caucásica y además, estos niños ven menos programas educativos durante el tiempo de exposición86. En esta muestra, la prevalencia de obesidad va aumentado a medida que aumenta el tiempo de exposición, siendo del 2% en los niños que menos la ven y del 8,8% en los que pasan más horas frente al televisor y la relación se mantiene aún ajustando para factores de confusión como edad de la madre, nivel de educación, tipo de hogar o nivel de ingresos, pero analizando el estado del peso a los 54 meses en función del tiempo de televisión a los 36 meses, solo se encontró relación entre el nivel educativo de la madre y el riesgo de sobrepeso, lo que indica que a esas edades empieza a ser más importante la influencia de otros factores medioambientales86. Se proponen varios mecanismos para explicar la asociación entre el tiempo de televisión y el aumento del peso y la adiposidad. La televisión puede desplazar al ejercicio, reduce la tasa metabólica en reposo en mayor medida que otras actividades sedentarias como leer, FACTORES DE RIESGO Y COMORBILIDADES DE LA OBESIDAD INFANTO-JUVENIL EN EL ÁREA DE LA MARIÑA DE LUGO 50 escribir o jugar a juegos de mesa33 y promueve la ingesta excesiva de energía, en parte por la exposición a anuncios publicitarios de alimentos poco saludables, aunque hay estudios que muestran poca evidencia de que la televisión desplace el ejercicio o reduzca la tasa metabólica y la hipótesis de que afecta a los patrones nutricionales suele derivarse de estudios transversales33,84,85. En el caso de los niños preescolares, no es probable que la influencia de los anuncios publicitarios sea decisiva, ya que a estas edades no suelen tener autonomía suficiente para elegir los alimentos o para acceder por iniciativa propia a los snacks y además, estos niños no suelen permanecer quietos mientras ven la televisión, sino que suelen “oír” la tele mientras hacen otras actividades, por lo que en estos niños puede ser más decisiva la influencia de factores medioambientales como el bajo nivel educativo de la madre o un bajo nivel de ingresos de la familia86. Otro posible vínculo entre el tiempo que los niños pasan frente al televisor y el aumento de obesidad está en el menor tiempo que dedican los niños que ven más televisión a dormir77. Entre la población pediátrica, se ha visto que la corta duración del sueño aumenta el riesgo de sobrepeso y obesidad en más del 60% y se asocia con mayor cantidad de masa grasa y de adiposidad abdominal, sobre todo en los niños más pequeños88. En un estudio holandés realizado en niños preescolares se vio que el pasar más tiempo frente al televisor se asocia con un mayor IMC y con un menor tiempo de juego al aire libre, pero también vieron que el tiempo que pasan los niños jugando en la calle no influye en las horas de sueño y que el jugar más tiempo al aire libre no se asocia con un menor IMC, por lo que es de suponer que, si el IMC y las horas de televisión no dependen del tiempo que los niños pasan en la calle, el incremento del IMC tiene que ser debido a un menor tiempo de sueño77. En adultos se sabe que una menor duración del sueño se asocia con aumento del apetito secundario a cambios en los niveles de hormonas reguladoras del mismo, además de causar fatiga y menor actividad física, con lo que supone un menor gasto de energía; en niños el mecanismo está menos estudiado, pero parece que está en relación con el mayor consumo de alimentos ricos en energía77. Los niños de 10 años de edad deberían de dormir unas 10-11 horas diarias, situándose en estas edades el percentil 50 de la duración total del sueño por encima de las 10 horas89. En niños en edad escolar que duermen menos de 7 horas durante la noche, se ha visto una mayor ganancia de peso, sobre todo entre los que se acuestan tarde, más que en los que se levantan temprano, relacionada principalmente con el sobreconsumo de alimentos que se produce en esas horas en las que el niño está levantado cuando debería estar durmiendo88. En niños de hasta dos años de edad que duermen menos de 10 horas durante la noche se ha visto un mayor consumo de alimentos lácteos desde media tarde a media noche que en los niños que duermen más horas88. También en el estudio de Múnera et al. en adolescentes colombianos, se vio que los jóvenes que tenían SM consumían más kilocalorías después de la cena que los que no lo tenían o que tenían menos de 3 componentes del síndrome61. 1.- INTRODUCCIÓN 51 Pero, además de los cambios en los hábitos nutricionales que se observan en los niños que duermen voluntariamente poco, también hay que tener en cuenta los factores relacionados con las comorbilidades respiratorias secundarias a la obesidad, sobre todo a la hora de tratar de explicar la mayor prevalencias de alteraciones metabólicas. La fragmentación del sueño podría activar anormalmente el eje hipotálamo-hipofisario, lo que daría lugar a una inhibición de la secreción de insulina por los glucocorticoides y una resistencia a la misma vía modificación de múltiples sistemas de transporte de la glucosa mediados por esta hormona, aunque no en todos los estudios se observa esta insulinorresistencia en niños y adolescentes con complicaciones respiratorias secundarias a la obesidad90. Otros mecanismos que se proponen son la inflamación y la alteración de las hormonas reguladoras del apetito, además de los efectos sobre los ritmos biológicos (circadiano) y familiares90,91. Los adultos con trastornos respiratorios del sueño tienen una actividad basal del SNS elevada, sobre todo durante el sueño; la liberación de la leptina es inhibida por el SNS, por lo que sería de esperar que en estos sujetos los niveles de leptina fueran bajos y sin embargo, están elevados, al igual que sucede en niños y adolescentes, por lo que se supone que existe una resistencia a la misma92. De todos modos, en niños con corta duración del sueño a los 5-6 años, se ha visto asociación con riesgo de obesidad a los 15 años del 60-100% independientemente de que presentaran trastornos respiratorios del sueño91. 1.3.3.- HOMEOSTASIS NUTRICIONAL Y REGULACIÓN DEL APETITO La homeostasis nutricional, que es el conjunto de mecanismos fisiológicos implicados en la digestión, absorción, almacenamiento, utilización de nutrientes y gasto energético, necesarios para permitir un crecimiento óptimo durante la infancia y adolescencia, comienza en el tubo digestivo con la ingesta, digestión y absorción de nutrientes, en las que participan una serie de hormonas y enzimas gastrointestinales, que además de la acción química que ejercen sobre los alimentos, regulan el apetito y la conducta alimentaria en el hipotálamo; posteriormente se produce el llenado de depósitos energéticos en hígado, músculo y adipocitos que luego se encargarán del aporte de nutrientes durante la fase de ayuno93. Todos estos mecanismos, junto con el gasto energético, están relacionados entre sí, con el propósito de regular el peso y el volumen de los depósitos energéticos93. Existe un complejo mecanismo de señales hormonales procedentes del tejido adiposo, del sistema nervioso simpático y parasimpático y del sistema gastrointestinal que se integra en el hipotálamo y consiguen mantener el peso en límites adecuados, gracias al equilibrio entre los factores inhibidores y estimuladores del apetito y del gasto energético93. Una parte del hipotálamo, el núcleo arcuato, manda información sobre dichas hormonas a otras partes del hipotálamo y este genera una respuesta que actúa sobre el apetito o la saciedad, de modo que si el apetito de una persona está sobrerregulado, o si de forma equivalente, el nivel de saciedad está infrarregulado, comerá más35. FACTORES DE RIESGO Y COMORBILIDADES DE LA OBESIDAD INFANTO-JUVENIL EN EL ÁREA DE LA MARIÑA DE LUGO 52 1.3.3.1.- Eje hipotálamo-intestinal-adiposo Cada vez se identifican más péptidos capaces de regular el eje hipotálamo-intestinal, que controla el balance energético intestinal; las hormonas intestinales (enteroquinas) y las moléculas señaladoras derivadas del tejido adiposo (adipoquinas) interaccionan con los centros cerebrales para controlar los mecanismos de ingesta y almacenamiento energéticos94. Esos mecanismos se desarrollaron durante los largos periodos de hambruna en la evolución de la humanidad para proteger a las especies de la extinción, generando el llamado “fenotipo ahorrador”, pero el estilo de vida sedentario actual cambió esta ventaja evolutiva de almacenamiento de energía como grasa en un alto riesgo de morbimortalidad cardiovascular94. Las vías implicadas en este mecanismo de control maduran precozmente en la vida posnatal y hay estudios con animales que sugieren que esta programación metabólica precoz es potencialmente reversible a través de una intervención posterior en la fase de plasticidad del desarrollo35. Figura 2. Representación esquemática de la integración hipotalámica de los efectos hormonales. Las flechas blancas indican efecto estimulador y las negras inhibidor (adaptado de Martos et al.26) La red de neuronas productoras de POMC, localizada primordialmente en el hipotálamo, integra la información aferente sobre la energía almacenada en el tejido adiposo periférico proporcionada por la leptina; la POMC es degradada por la acción de la PCSK1 y los 1.- INTRODUCCIÓN 53 productos derivados, principalmente la fracción alfa de la hormona estimulante de melanocitos (α-MSH), actúan sobre otros núcleos hipotalámicos (fundamentalmente el núcleo paraventricular) por medio de los receptores de melanocortina, cuya isoforma MC4R es el principal transductor de los impulsos anorexígenos26. Los péptidos producidos en la periferia, como las hormonas del tejido adiposo (leptina, resistina, adiponectina, visfatina, proteína 4 ligadora de retinol) y las hormonas gastrointestinales (péptido YY (PYY), péptido 1 glucagón-like (GLP-1), oxintomodulina, colecistoquinina (CCK) y pancreáticas (inulina, polipéptido pancreático, amilina) que disminuyen el apetito, así como las que lo estimulan, como la grelina, son importantes señales aferentes que se ligan a los receptores hipotalámicos y del rombencéfalo (Figura 2)94. 1.3.3.2.- Hormonas gastrointestinales y pancreáticas La grelina, hasta ahora la única hormona conocida estimuladora del apetito (orexígena), se secreta en las glándulas oxíticas del estómago, aumenta justo antes del momento de la comida y disminuye tras la ingesta de alimentos28, pero no está claro por qué, aunque está elevada en síndromes que cursan con hiperfagia y obesidad, como el síndrome de PraderWilli, sus niveles séricos están disminuidos en la obesidad simple no sindrómica y aumentan durante los periodos de pérdida de peso94. El resto de las hormonas intestinales identificadas, son anorexígenas y, así, los niveles de PYY aumentan en los 15 minutos posteriores a la ingesta de alimentos, produciendo sensación de saciedad28. En niños obesos, los niveles de PYY son bajos y aumentan significativamente tras la pérdida de peso hasta alcanzar los niveles de los niños con normopeso94. El GLP-1 es una hormona intestinal que también regula el apetito y es la hormona estimuladora de insulina más potente que se conoce, suprime la secreción de glucagón e inhibe el vaciamiento gástrico y la secreción ácida, aumentando la sensación de saciedad y disminuyendo la ingesta energética; en niños obesos, una respuesta atenuada de esta hormona podría contribuir a empeorar la respuesta a la insulina, conduciendo a diabetes mellitus tipo 2 (DM2) 94. La oxintomodulina, producida por el mismo gen que el GLP-1, se libera a la circulación tras las comidas y, al igual que este, inhibe la ingesta de alimentos, aunque se cree que por distinta vía94. La CCK fue la primera hormona intestinal implicada en el control del apetito reduciendo la ingesta de alimentos, a través, tanto el tamaño de la comida como la duración; sus niveles permanecen elevados hasta 5 horas después de la ingesta y estimula la contracción vesicular, la liberación de enzimas pancreáticos y la motilidad intestinal, lo que afecta al vaciamiento gástrico (94). La obestatina, un péptido recientemente identificado, derivado del mismo gen que la grelina, tiene el efecto opuesto sobre el peso, inhibiendo la ingesta de alimentos y la motilidad FACTORES DE RIESGO Y COMORBILIDADES DE LA OBESIDAD INFANTO-JUVENIL EN EL ÁREA DE LA MARIÑA DE LUGO 54 gastrointestinal y se cree que antagoniza las acciones de la grelina sobre la homeostasis y la función gastrointestinal, por lo que algún estudio propone la hipótesis de que la posible causa de la obesidad sea un disbalance entre los niveles circulantes de ambas hormonas94. La insulina juega un papel extremadamente importante en la homeostasis energética. Sus receptores se expresan en diferentes núcleos hipotalámicos y, tras pasar la barrera hematoencefálica, ejerce sus efectos inhibidores del apetito94. Resultados de investigaciones recientes muestran que la insulinorresistencia central puede estar causada por la inflamación hipotalámica debida a un exceso de nutrientes94. El polipéptido pancreático, es producido bajo control vagal por las células periféricas de los islotes pancreáticos y, en menor medida, en el páncreas exocrino, colon y recto, en respuesta a una hipoglucemia inducida por la comida y por la insulina94. La amilina, es sintetizada y liberada junto con la insulina por las células beta pancreáticas en respuesta a la entrada de alimentos y contribuye al control glucémico y del apetito; es un péptido saciante que causa reducción del tamaño de las comidas e inhibición del vaciamiento gástrico94. 1.3.3.3.- Hormonas secretadas por el tejido adiposo y citoquinas El tejido adiposo tiene dos componentes esenciales, los adipocitos, cuya misión fundamental es el almacenamiento de los lípidos, y la matriz estromo-vascular, compuesta por una matriz de colágeno, nervios, sangre y vasos linfáticos, en la que se encuentran múltiples subpoblaciones celulares, como fibroblastos, preadipocitos y células del sistema fagocíticomononuclear, principalmente monocitos y macrófagos, con capacidad para secretar citoquinas, principalmente proinflamatorias, que junto con las producidas en el adipocito, convierten al tejido adiposo en un auténtico órgano endocrino, además de su función almacenadora de energía95. Las adipocitoquinas producidas en el tejido adiposo son la leptina, la resistina, el inhibidor 1 del activador del plasminógeno, la interleukina-6 (IL-6) y el factor de necrosis tumoral α (TNF-α) y son el posible nexo de unión entre la insulinorresistencia y la adiposidad94. La leptina aporta información al hipotálamo sobre el aporte y el almacenamiento energético en el tejido adiposo y su producción es estimulada por la insulina y por los glucocorticoides; tras unirse a su receptor en el hipotálamo, induce la inhibición central del apetito y estimula el gasto energético al aumentar el tono simpático central94. Los niveles circulantes de leptina se correlacionan con la cantidad de tejido adiposo y, aunque se podría pensar que los niveles incrementados de leptina en sujetos obesos podrían conducir a una supresión del apetito y una menor ingesta de alimentos, esto no ocurre, ya que el aumento de masa grasa también conduce a una resistencia a la leptina y un descenso de la señal de la leptina en el cerebro94. 1.- INTRODUCCIÓN 55 La adiponectina, sintetizada y secretada exclusivamente por el tejido adiposo, ejerce efectos antiinflamatorios y de disminución del apetito y contrarresta la insulinorresistencia, por lo que tienen efectos protectores contra el desarrollo de DM2 y enfermedad cardiovascular94. También afecta a la termogénesis y tiene propiedades antiinflamatorias y sus receptores se expresan en varios tejidos periféricos, como músculo, hígado e hipotálamo, estando sus niveles disminuidos en la obesidad y la DM294. La resistina es otra hormona secretada por el tejido adiposo e implicada en la sensibilidad a la insulina, modulando tanto la tolerancia a la glucosa como el metabolismo lipídico94. La proteína 4 ligadora de retinol (RBP4) es una adipocitoquina secretada principalmente por el tejido adiposo, pero también por el hígado y es también uno de los nexos de unión entre la obesidad y la insulinorresistencia94. La visfatina es una adipocitoquina de la grasa visceral que se encuentra en mayores concentraciones en niños obesos que en los no obesos, pero su relación con los parámetros del metabolismo de la glucosa y la insulinorresistencia no está clara, ya que existen datos contradictorios, aunque posiblemente sean debidos a la especificidad del método utilizado para su determinación94. 1.3.4.- FACTORES FAMILIARES 1.3.4.1.- Antecedentes familiares de obesidad La obesidad parental es, indiscutiblemente, el determinante más fuerte para la obesidad de los hijos, con aumento lineal de la masa grasa de los descendientes a medida que aumenta la masa grasa de los padres96. Concretamente, tener una madre obesa duplica el riesgo de obesidad en los niños a los 2-4 años, pero este riesgo aumenta en 10 veces si ambos padres son obesos59. Esta fuerte interrelación puede ser un reflejo de un medioambiente familiar desfavorable, aunque es muy importante la carga genética35, viéndose en algún estudio con niños adoptados que el IMC de estos se parece más al de sus padres biológicos que al de sus padres adoptivos96 y en otros, que la obesidad de los padres contribuye a un 35% del total de la obesidad de sus hijos en la edad adulta40. Se piensa que la mayoría de los casos de obesidad infantil se producen como consecuencia de una predisposición genética, resultado de la presencia de alelos de riesgo en varios genes, que podrían actuar sinérgicamente en respuesta a un ambiente obesogénico40. Si el principal determinante para el aumento del IMC de los niños fuera el medioambiente obesogénico familiar, el IMC de los niños debería coincidir con el que tienen los padres en el momento actual, mientras que si tiene más peso la carga genética, el IMC de los niños estaría en relación con el que tuvieron sus padres en cualquier momento de su vida96. Li et al. concluyen que tanto el IMC de los padres en su infancia como en la edad adulta se FACTORES DE RIESGO Y COMORBILIDADES DE LA OBESIDAD INFANTO-JUVENIL EN EL ÁREA DE LA MARIÑA DE LUGO 56 asocian con igual fuerza con el IMC de sus hijos y esto puede ser debido a la influencia genética, a que sus padres hayan adquirido hábitos menos saludables siendo adultos jóvenes y los hayan transmitido a sus hijos o por ambos motivos juntos96. Hay estudios que muestran que durante la vida fetal es mayor la influencia del estado de peso de la madre, mientras que tras el parto, pasa a ser más importante la influencia del padre, sobre todo a partir del tercer mes de vida, habiendo evidencias de que el genoma expresado por vía paterna puede promover el crecimiento y es contrarrestado por el genoma expresado por vía materna, que protege a la madre del sobrecrecimiento fetal; hasta el nacimiento parecen prevalecer las prioridades maternas y algunos autores piensan que este conflicto puede persistir tras el nacimiento; tras el parto, es más visible la influencia genética del padre, cuando el niño está libre de la restricción intrauterina impuesta por la madre durante el embarazo97. Pero los resultados no son uniformes en todos los estudios. Un análisis de los datos recogidos del estudio Avon Longitudinal Study of Parents and Children (ALSPAC) muestra que no existe diferencia en la relación el IMC de los niños a los 7 años con el de los padres, estando ambos igualmente relacionados98 y en otros estudios se vio una clara influencia de la madre, incluso tras el nacimiento99. 1.3.4.2.- Estilo de vida y comportamiento alimentario de la familia Para el manejo de la obesidad de un niño es importante conocer el estilo de vida y el comportamiento de los padres ante cualquier intervención. Los estudios de investigación demuestran que las prácticas de alimentación no restrictivas, el control regular, el modelo de alimentación saludable y la implicación en la preparación de las comidas por parte de los padres son predictivos de un comportamiento alimentario saludable en los niños100, mientras que otras actitudes de los padres, como la alimentación instrumental (uso de comida como recompensa) o la alimentación emocional (ofrecer alimentos para mejorar el estado de ánimo de los niños) favorecen el desarrollo de obesidad101. También el hábito de ejercicio está influenciado por la actitud de los padres100. Pero el único modo de conocer las prácticas de la familia, tanto las nutricionales como de estilo de vida, son las encuestas y muchas veces se ven discrepancias entre lo comunicado por los padres y por el propio niño y el estado de peso de todos los miembros del núcleo familiar102. Aunque los resultados de los estudios realizados para analizar el estilo de alimentación de los niños no son consistentes, en algunos de ellos sí que se ha visto que las prácticas restrictivas se asocian con un menor IMC de los niños, mientras que un estilo de alimentación indulgente se asocia con mayor IMC101,103, aunque varios estudios demostraron lo contrario, con una mayor ingesta y una mayor ganancia de peso en los niños cuyos padres son muy restrictivos, que se atribuye a una interferencia con las habilidades del niño para autorregular su ingesta y con el deseo de comer los “alimentos prohibidos” en ausencia de hambre44,104,105. En otros estudios, no obstante, no se encontró relación entre las prácticas de alimentación de los padres y el IMC de los niños101. 1.- INTRODUCCIÓN 57 En el hogar, sobre todo cuando los niños son pequeños, se deberían instaurar unas rutinas para favorecer un adecuado desarrollo del niño. Se han estudiado varias rutinas, entre las que destacan hacer al menos una comida de las principales en familia, dormir un número adecuado de horas y limitar el uso de pantallas y se ha visto que los niños que tienen bien establecidas estas rutinas, tienen un riesgo más bajo de obesidad, hasta un 40% menos, que los que no tienen ninguna de ellas, incluso tras ajustarlos para otros factores predisponentes, como puede ser la obesidad materna106. Lee et al. vieron que los niños con sobrepeso y obesidad dedicaban más tiempo a ver la televisión, comían muy rápido, de forma excesiva y hacían menos comidas en familia, pero no encontraron diferencias en la cantidad de ejercicio físico33, aunque estos y otros hábitos son distintos en función del país de origen, de la edad de los padres y de los niños, del nivel de estudios de los padres y de la percepción que tengan del estado de peso de sus hijos102. El hecho de hacer una comida en familia (en países anglosajones, la cena), con alimentos cocinados y con alto consumo de vegetales, parece ser una de las principales intervenciones en el medioambiente familiar para disminuir el riesgo de obesidad, dando a los padres la oportunidad de controlar tanto la calidad como la cantidad de la comida y de transmitir los modelos de comportamiento alimentario saludable107. Los comportamientos frente a la alimentación también pueden ser diferentes si los niños nacen con bajo peso para la edad gestacional, ya que, además de las alteraciones de los mecanismos de control del apetito que se producen en estos niños por la reprogramación fetal, los padres tienden a adoptar una prácticas de alimentación determinadas para conseguir una ganancia rápida de peso, como ofrecer cantidades más grandes de alimento de las necesarias o ser muy restrictivos en la elección de los mismos, lo que condiciona en la mayoría de los casos el comportamiento alimentario del niño en edades posteriores108. 1.3.4.3.- Nivel socioeconómico A pesar de que está ampliamente demostrada la base genética de la obesidad, se han descrito pocos casos debidos a mutaciones genéticas puntuales, por lo que es de suponer que los factores medioambientales, culturales y socioeconómicos que rodean al niño juegan un papel determinante en el desarrollo de esta patología35,87,109. El aumento de la obesidad en las últimas décadas podría estar causado por cambios en el medioambiente que promueven tanto la ingesta excesiva de alimentos como los estilos de vida sedentarios y estos cambios podrían tener un impacto sobre el efecto de la predisposición genética, no solo sobre el peso corporal, sino también sobre la composición corporal y la susceptibilidad a comportamientos insanos, principalmente en los grupos sociales menos favorecidos22,43. En adultos de países desarrollados se ha demostrado claramente el impacto de la posición social sobre el riesgo de obesidad, pero en niños esta asociación es menos consistente11, e incluso en muchos estudios se encuentra una relación positiva, en otros una relación mixta, según los factores analizados y según otros, no existe ninguna relación22. FACTORES DE RIESGO Y COMORBILIDADES DE LA OBESIDAD INFANTO-JUVENIL EN EL ÁREA DE LA MARIÑA DE LUGO 64 1.3.6.5.- Duración del embarazo Algunos estudios muestran una ganancia de peso acelerada durante la infancia y un aumento del riesgo de obesidad en la adolescencia, con una prevalencia de sobrepeso/obesidad de hasta el 47% en adolescentes de 16 años cuyo parto fue postérmino comparado con un 13% en los que nacieron a término139. Los niños con embarazo prolongado puede que estén expuestos a un estrés intraútero similar al que sufren los niños pequeños para la edad gestacional antes del nacimiento y los niños prematuros en el periodo neonatal inmediato139. En el estudio EDEN, encontraron una relación fuertemente positiva entre la edad gestacional y el peso y la longitud al nacimiento, de tal modo que el peso aumentó en 117 g por cada semana adicional de edad gestacional y estas asociaciones continuaron siendo significativas a los 3 meses, mientras que en el caso de la velocidad de ganancia de peso y de longitud, la relación con la edad gestacional fue negativa al mes y a los 3 meses97. En un estudio realizado por Ayyavoo et al. en 2013, en niños de 4-11 años139, los niños nacidos postérmino tuvieron una sensibilidad a la insulina un 34% menor que los niños nacidos a término, compensada con una respuesta aguda de la insulina, que alcanzó niveles plasmáticos un 38% mayores. En este mismo estudio, aunque el IMC fue similar, hubo considerables diferencias en la adiposidad y la distribución de la grasa entre ambos grupos. Los niños postérmino tuvieron mayor masa grasa y menor masa libre de grasa, así como una mayor adiposidad central que los niños nacidos a término. Al mismo tiempo, tuvieron un peor perfil lipídico, aunque solo en varones, y una menor variabilidad nocturna de la tensión arterial sistólica. No está claro por qué los niños nacidos postérmino tienen un perfil de riesgo cardiovascular más desfavorable que los nacidos a término, pero se han visto cambios histológicos en las placentas de estos partos139. Los partos postérmino son más frecuentes en parientes en primer grado, lo que sugiere una influencia genética; podría haber una variante genética común o una modificación epigenética que conduzca a un embarazo prolongado y que al mismo tiempo contribuya a la aparición de estos cambios metabólicos, sin menospreciar la respuesta de estrés que se produce en el feto asociada a los embarazos posmaduros139. 1.3.6.6.- Tipo de parto Varios estudios recientes sugieren que el tipo de parto, concretamente el parto por cesárea, puede asociarse a obesidad y complicaciones metabólicas a lo largo de la vida140,141. El principal mecanismo propuesto para esta asociación es la alteración de la colonización de la microbiota intestinal142. Algunos autores han encontrado un mayor riesgo de obesidad solo en las cesáreas urgentes o no programadas. En el estudio realizado por Bouhanick et al.142 para ver la 1.- INTRODUCCIÓN 65 influencia del tipo de parto en el desarrollo de enfermedades metabólicas en adultos, el parto por cesárea urgente se asoció con una prevalencia aumentada de SM en la edad adulta, incluso tras ajustar para posibles factores de confusión, tanto socioeconómicos y culturales como derivados del propio parto, pero no ocurrió lo mismo con los adultos nacidos por cesárea electiva, que no tuvieron un comportamiento distinto de los nacidos por parto vaginal. Estos datos no coinciden con los de otros estudios recientes, en los que el parto por cesárea, per se, se asoció con un mayor riesgo metabólico, independientemente del tipo de cesárea, pero los autores lo explican porque en la época en la que se inició el estudio (1958) el parto por cesárea era raro y las cesáreas electivas se hacían solo en caso de embarazos de riesgo. Lo que ocurre inmediatamente antes del parto podría tener que ver con la aparición de complicaciones metabólicas posteriores. Las mujeres a las que se les practicó en ese momento una cesárea no electiva, probablemente tuvieron trabajo de parto y ruptura de membranas prolongados y el parto es posible que fuera inducido, todo ello añadido a que los niños nacidos por cesárea urgente tienen un mayor riesgo de distrés en el momento del parto, hace que el estrés sufrido tanto por el niño como por la madre desencadene procesos fisiológicos de compensación que podrían programar a ese niño para sufrir en el futuro trastornos metabólicos. También Huh et al. encontraron un riesgo mayor de obesidad en niños nacidos por cesárea no programada que en los que nacieron por cesárea programada, que a su vez, tuvo un comportamiento intermedio entre la cesárea urgente y el parto vaginal141. 1.3.6.7.- Peso al nacimiento Se ha debatido mucho sobre la importancia del peso al nacimiento y su influencia en el desarrollo posterior de obesidad y de sus complicaciones y, aunque son muchas las evidencias que indican que el peso al nacimiento es un importante determinante de la salud del adulto, en humanos no está claramente demostrado que sea así, ni los mecanismos por los que se produce esta asociación143. Algunos estudios muestran una asociación positiva entre el alto peso al nacer y el IMC y la masa magra en niños y adolescentes, mientras que un bajo peso al nacer se asocia con mayor ratio masa grasa/masa magra144, otros muestran una asociación inversa entre el peso al nacimiento y la adiposidad central en niños y en adultos y otros han encontrado relación en onda U, es decir, una asociación con los pesos extremos, tanto por exceso como por defecto y las diferencias parecen ser debidas a las distintas metodologías empleadas para medir la adiposidad abdominal143. De Lucia et al. comprobaron, en un grupo de adultos de mediana edad, que el peso al nacimiento se correlacionó positivamente con el IMC del adulto y que, tras ajustarlo para el IMC del adulto, hubo una relación inversa entre el peso al nacimiento y la grasa abdominal total y la grasa visceral en la edad adulta, pero no con la grasa subcutánea abdominal, es decir, la relación inversa entre el peso al nacimiento y la grasa abdominal del adulto parece ser específica de la grasa visceral, aunque las asociaciones con el peso al nacimiento fueron solo aparentes tras ajustarlo por el IMC del adulto143. FACTORES DE RIESGO Y COMORBILIDADES DE LA OBESIDAD INFANTO-JUVENIL EN EL ÁREA DE LA MARIÑA DE LUGO 66 En el Reino Unido se llevó a cabo un estudio en el que se analizó la composición corporal de gemelas mono y dicigotas adultas (para controlar en la medida de lo posible los factores medioambientales y familiares) y se apreció que un mayor peso al nacimiento se asoció con mayor proporción de masa magra que de masa grasa en la edad adulta, pero esta asociación no pareció estar determinada por factores específicos individuales intraútero, sino por factores en el medioambiente común a ambas gemelas145. También en un estudio realizado en Guatemala, valorando la composición corporal de adultos de 26-41 años de edad y comparándola según el peso al nacimiento, se vio que el IMC al nacimiento se correlacionó positivamente con el IMC y la cantidad de masa magra en la edad adulta, pero no con el porcentaje de masa grasa ni con el perímetro de cintura146. Durante mucho tiempo existió el tópico de que el peso al nacimiento se hereda, pero los estudios recientes demuestran que el componente genético del peso al nacimiento supone solo entre un 20 y un 40% y que la evidencia de un papel específico de determinados genes sobre el peso al nacimiento es muy limitada y solo se comprobó en grupos de población determinados40. Barker y Hales identificaron, a principios de los 80, el peso al nacimiento como un importante predictor de enfermedades crónicas del adulto, incluida la obesidad y a partir de ahí desarrollaron la hipótesis del “origen fetal de las enfermedades del adulto”. Decían que el bajo peso fetal, causado por malnutrición materna, conduce a cambios permanentes en el feto que pueden hacerlo más susceptibles a enfermedades crónicas en la edad adulta; también la velocidad de ganancia de peso tras el nacimiento se vio como un factor de riesgo de obesidad tanto en niños como en adultos (hipótesis de la aceleración del crecimiento)147. Se ha hablado de que, tanto los niños que tienen bajo peso como los que tienen peso elevado al nacimiento, tienen mayor tasa de factores de riesgo cardiovascular en la infancia tardía, pero en algún estudio se comprobó que los niños con bajo peso solo tienen mayor riesgo de padecer SM si existen antecedentes familiares de diabetes124, mientras que otros autores han descrito la presencia de varios de los componentes del síndrome en niños con bajo peso al nacer, que se amplifican si se ha producido una ganancia excesiva de peso durante la edad adulta, presentando estos niños una prevalencia de SM, a veces ya antes de la pubertad, dos veces mayor que los que tienen peso normal al nacimiento48,51. En niños pequeños para la edad gestacional, la insulinorresistencia puede aparecer a edades tan tempranas como un año, siendo muchos los estudios que reflejan un aumento de la insulinemia basal y una disminución de la sensibilidad a la insulina en los primeros años de la infancia y en la adolescencia (siempre y cuando se haya producido un catch up acelerado en los primeros meses de edad), así como un aumento de la adiposidad central, de la leptina y peor perfil lipídico51. También se ha visto en estos niños un mayor grosor de la pared arterial, posiblemente en relación con un aumento del tono simpático, la dislipemia o la disminución de IGF-1133 y un aumento de la tensión arterial sistólica, achacado a una reducción del 1.- INTRODUCCIÓN 67 número de nefronas, cambios en el sistema renina-angiotensina-aldosterona, aumento de la actividad mineralocorticoide y cambios en el endotelio vascular51. Por otro lado, los niños con bajo peso suelen tener trastornos del comportamiento alimentario y los padres suelen ser más restrictivos en la alimentación durante los primeros meses de edad para conseguir una recuperación rápida del peso, lo que puede traducirse en trastornos del comportamiento en edades posteriores, como menor apetito, rechazo de la introducción de alimentos sólidos o dificultad para el establecimiento de rutinas, trastornos que no suelen observarse en los niños con alto peso al nacer108. 1.3.7.- VELOCIDAD DE GANANCIA DE PESO TRAS EL NACIMIENTO Y SU RELACIÓN CON LA ADIPOSIDAD DEL ADULTO Existe una fuerte evidencia del arrastre de la obesidad desde la infancia a la adolescencia y de ésta a la edad adulta, influenciado tanto por factores genéticos como medioambientales, por lo que es importante conocer la trayectoria de crecimiento de los niños desde el nacimiento para poder predecir el riesgo de obesidad y riesgo cardiometabólico futuro24. Varios estudios concluyen que un incremento rápido de peso para la longitud durante los primeros meses de vida se asocia con mayor riesgo de obesidad en la edad preescolar, incluso tras ajustar para factores de confusión derivados del medioambiente familiar143,148,149, así como en la edad adulta, con un mayor riesgo de obesidad (hasta un 20% mayor), de insulinorresistencia y de enfermedad cardiovascular132,150. Los sujetos obesos en la infancia tienen 12 veces más probabilidades de ser obesos en la adolescencia y los adolescentes obesos tienen hasta 45 veces más probabilidad de ser adultos obesos151. Gracias a los estudios del genoma completo, se ha visto que, tanto la ganancia de peso como la de longitud desde el nacimiento, se asocian con mayor riesgo de obesidad a lo largo de la vida en individuos susceptibles152. A pesar de que el periodo de lactante es en el que la alimentación del niño suele estar más controlada y supervisada, se han descrito prevalencias de obesidad de hasta el 16%-17% a los 6 y a los 24 meses, comprobándose en algún estudio que el 35% de los niños que eran obesos a los 24 meses ya lo eran a los 6153 y en otro estudio, se encontraron prevalencias de obesidad del 40% en niños que a los 6 meses tenían relación peso/longitud en los cuartiles más altos, frente al 1% en los niños que a los 6 meses estaban en los cuartiles más bajos148. Pero la relación entre la ganancia de peso durante los primeros meses o años de la vida y la obesidad del adulto no va en el mismo sentido en todos los estudios y varía, sobre todo, en función del grado de desarrollo de los países en los que se realizan. En un estudio realizado por Cole et al. se vio que los niños que crecen rápido, tanto en términos de ganancia de peso en la edad de lactante como de ganancia de talla en la edad preescolar, tienen más probabilidad de ser obesos al final de la adolescencia35, pero otros FACTORES DE RIESGO Y COMORBILIDADES DE LA OBESIDAD INFANTO-JUVENIL EN EL ÁREA DE LA MARIÑA DE LUGO 68 autores vieron que ese riesgo depende solo de la ganancia rápida de peso y no de la longitud148. También De Lucia et al. deducen de sus estudios que influye más en el riesgo de obesidad del adulto la ganancia posterior de peso que el peso al nacimiento143. Ylihärsilä et al. estudiaron la relación entre los cambios del IMC a lo largo de la infancia y la composición corporal en adultos de 56-70 años y objetivaron que un aumento excesivo del IMC en los dos primeros años de vida se relacionó con un mayor IMC y predijo una mayor cantidad de masa magra en la edad adulta, mientras que los cambios del IMC a partir del segundo año de vida estuvieron relacionados con una mayor ganancia de masa grasa, sin que tuvieran relación con el peso al nacimiento ni con los cambios del IMC en los dos primeros años de vida y estas correlaciones no variaron tras ajustarlas para factores medioambientales que pudieron actuar, tanto durante la infancia, como en la edad adulta (situación socioeconómica y cultural, sexo, actividad física y tabaquismo)154. En la misma línea van los resultados de un estudio realizado en Guatemala por Corvalán et al., en el que se vio que los cambios en la longitud en los 3 primeros años de vida no parecen tener impacto considerable en la adquisición de la masa grasa del adulto ni, particularmente, de la obesidad abdominal, pero tienen un fuerte impacto en la adquisición de la masa libre de grasa y, mientras que los cambios en el IMC entre los 3 y los 7 años se asocian más fuertemente con la masa grasa y la obesidad abdominal del adulto que con la masa libre de grasa146. En cualquier caso, hay que ser cautos en la interpretación de estos resultados, puesto que la desnutrición a los 3 años en este país era del 63%, había una prevalencia muy baja de obesidad infantil y muy alta de sobrepeso del adulto146. Sin embargo, otros trabajos muestran un mayor incremento de la masa grasa durante la infancia en los niños con ganancia excesiva de peso durante los primeros meses de vida. Así, Singhal et al. realizaron varios estudios en los que encontraron una relación causal, al menos parcial, entre la alimentación en los primeros meses de vida y la adiposidad posterior150. Estos autores comprobaron que niños con bajo peso o con peso en el límite más bajo de la normalidad, alimentados con una leche de fórmula enriquecida, tuvieron un crecimiento más rápido entre los 6 y los 9 meses de edad y una mayor cantidad de masa grasa a los 4-8 años, mientras que no hubo variaciones en la masa magra. En uno de los dos estudios que realizaron sobre este tema, encontraron relación entre el crecimiento en longitud en los primeros 9 meses y el exceso de adiposidad en edad escolar, mientras que en el otro no encontraron esta relación; lo que sí encontraron en ambos estudios fue una mayor adiposidad en los que tuvieron una mayor ganancia de peso durante los primeros meses y comprobaron que el peso al nacimiento se relacionó con la cantidad de masa magra posterior, pero no con la de masa grasa y que, incluso en los niños que recibieron lactancia materna, la ganancia de peso se relacionó con el exceso de adiposidad, pero no la de longitud, persistiendo todas estas asociaciones incluso tras ajustar para posibles factores de confusión relacionados con el embarazo, el parto y el medioambiente familiar150. 1.- INTRODUCCIÓN 69 Chomtho et al., en una cohorte de niños y adolescentes sanos de Gran Bretaña, comprobaron que una mayor ganancia relativa de peso durante los 6 primeros meses de vida se asoció con una mayor cantidad de masa grasa y con algunos indicadores de adiposidad central en la infancia y la adolescencia, mientras que la ganancia de peso en el segundo semestre no tuvo ninguna influencia en la composición corporal; también encontraron una asociación positiva entre la ganancia relativa de peso en los primeros 3 meses y la masa libre de grasa posterior y todas esas asociaciones fueron independientes del peso al nacimiento, la altura actual, el sexo, la edad, el estadío puberal, la actividad física, la clase socioeconómica, la raza y el IMC de los padres. El aumento de peso durante las 6 primeras semanas de vida tuvo una fuerte asociación con la altura posterior, mientras que la ganancia de peso en los tres primeros meses tuvo más influencia sobre el IMC155. Las diferencias en la repercusión de la ganancia de peso en los primeros meses sobre la composición corporal pueden ser debidas a las diferencias socioeconómicas de las poblaciones estudiadas, ya que en los países en vías de desarrollo se encontró mayor relación con la masa magra, mientras que en los países desarrollados, la relación fue mayor con la masa grasa y la explicación podría relacionarse con un peor desarrollo de las fibras musculares durante la vida intrauterina en sujetos de los países menos desarrollados, lo que les conferiría un mayor potencial de crecimiento en la vida extrauterina155. Como resumen de los trabajos anteriormente citados y de otros que profundizan en este tema, podemos exponer las conclusiones de la revisión realizada por Botton et al. sobre la correlación entre la velocidad de ganancia de peso en la infancia precoz y la composición corporal y estado de peso en la adolescencia, en la que concluyeron que hay dos periodos críticos en la infancia precoz que se asocian con la composición corporal a los 8-17 años y, por tanto, con el riesgo de sobrepeso/obesidad, siendo los factores determinantes distintos en ambos periodos156. En el medio de ambos hay una etapa de preferente ganancia de altura, durante la cual hay que ser cautelosos con las medidas que se adopten para el control del sobrepeso, ya que pueden afectar al crecimiento más que solucionar el problema de exceso de peso: 1.- Primeros 6 meses de vida: durante este periodo el peso parece asociarse de forma consistente con la composición corporal en etapas tardías de la infancia y la adolescencia, principalmente con la cantidad de masa libre de grasa, siendo el periodo en el que se produce el desarrollo más intenso del tejido adiposo, influenciado por la forma de alimentación. Muchos procesos biológicos, como la maduración del tracto gastrointestinal o el desarrollo de las principales funciones reguladoras hipotalámicas se establecen en la infancia temprana. También en este periodo se producen picos aislados de secreción hormonal que influyen en la composición corporal posterior, como el pico de testosterona que se produce a los 3 meses en varones, que podría tener efectos anabólicos, estimulando el desarrollo de la masa libre de grasa y explicando la asociación más fuerte entre la velocidad de aumento de peso a los 3 meses y la masa libre de grasa en la adolescencia y la infancia tardía en niños que en niñas156. FACTORES DE RIESGO Y COMORBILIDADES DE LA OBESIDAD INFANTO-JUVENIL EN EL ÁREA DE LA MARIÑA DE LUGO 70 Sin embargo, en las niñas la ganancia de peso en esta etapa se asocia con un mayor desarrollo posterior de masa grasa, por lo que este periodo es más crítico en ellas156. 2.- Desde los 2 años en adelante: varios estudios muestran que una mayor ganancia de peso y de IMC a partir de los 2-3 años, se asocia con obesidad del adulto, obesidad central y en menor grado, con mayor masa libre de grasa en etapas posteriores de la vida y los mecanismos que conducen a ello podrían ser distintos de los del primer periodo crítico. Este es el periodo de rebote de la adiposidad, que está descrito que se adelanta en los niños obesos. De nuevo, la nutrición podría ser un factor clave en este periodo y en este caso, está altamente influenciada por los hábitos alimenticios de los padres. Es el periodo en el que se desarrolla el gusto y en el que se inician los hábitos de actividad física. También pudiera ser posible que durante esta etapa estén implicados factores genéticos específicos que se expresarían a partir de los 2 años156. Parece que una edad crítica en la ganancia excesiva de peso es alrededor de los 5 años, ya que el percentil de peso que se establece a esta edad parece perdurar durante los años posteriores, con muy poco incremento adicional de exceso de peso hasta el comienzo de la pubertad157. Entre ambas etapas del desarrollo habría un periodo intermedio en el que las correlaciones entre la velocidad de ganancia de peso y las mediciones antropométricas en la adolescencia disminuirían156. En este periodo es la altura la que determina el aumento del IMC y es un momento crítico para el desarrollo de la talla, al parecer influenciado por la composición de las leches que se utilizan a estas edades, que son ricas en proteínas de alta calidad y con menos lípidos, lo que estimula más el crecimiento de la talla que el almacenamiento de grasa156. El mecanismo que explica la relación entre la ganancia de peso en etapas iniciales de la vida con la adiposidad posterior no está completamente explicado, pero parece que factores genéticos, que tienen una influencia decisiva en la velocidad de crecimiento posnatal, pudieran influir en el apetito y aumentar así el riesgo de sobrealimentación en los primeros meses y la adiposidad posterior, aunque en el estudio de Singhal et al. se aprecia una clara influencia de la alimentación en los primeros meses, independientemente de las influencias genéticas150. Estudios en gemelos también apoyan una menor influencia genética sobre la ganancia de peso en el periodo de lactante que durante la infancia, por lo que este periodo inicial de la vida podría ser un buen momento para iniciar las intervenciones encaminadas a disminuir el riesgo de obesidad y de las complicaciones asociadas158. En lo que se refiere a la repercusión de la ganancia excesiva de peso sobre los factores de riesgo cardiometabólico, en concreto la insulinorresistencia, no se ha visto asociación con el peso en el momento del nacimiento, pero sí a los 5 años y sobre todo a los 9 años, independientemente del peso a esas edades157, aunque hay algunos estudios que apoyan la hipótesis de que la ganancia de peso en los primeros 3-6 meses de la vida condiciona la 1.- INTRODUCCIÓN 71 aparición de complicaciones cardiometabólicas como hipertensión o aumento de insulina y de leptina en la adolescencia159,160. Lagström et al., vieron que la ganancia de peso corporal durante los primeros meses de vida no se correlacionó con las concentraciones de leptina a los 17 años ni con el índice HOMA, pero sí que se correlacionó negativamente con los niveles de grelina y de adiponectina161. La adiponectina mejora el metabolismo de la insulina y concentraciones bajas podrían predecir una insulinorresistencia. El hecho de que en el estudio de Lagström et al. se viera relación entre los niveles de adiponectina en la adolescencia y la velocidad de crecimiento elevada en los primeros 9 meses de vida, pero no de los niveles de HOMA, podría indicar que la adiponectina es un marcador más sensible o más precoz que el HOMA para predecir la insulinorresistencia161. En cuanto a la leptina, aunque en este estudio no se vio asociación con la velocidad de la ganancia de peso, en otros estudios, según refieren los mismos autores, sí que se encontró y las diferencias pueden ser debidas a diferencias metodológicas en cuanto a la población de estudio, ya que la leptina aumenta en adolescentes prematuros que recibieron fórmulas especiales en los primeros meses, lo que podría indicar que esta hormona se programa por la alimentación de los primeros meses161. El mecanismo que está detrás de este proceso no se conoce bien, pero podría ser debido a que una rápida ganancia de peso y la consecuente acumulación de grasa central genere una mayor demanda para el funcionamiento de los órganos, lo que daría lugar a un perfil metabólico desfavorable, con insulinorresistencia y aumento de la tensión arterial143. Por otro lado, algunos autores encontraron niveles de grelina aumentados en niños con bajo peso al nacer que tuvieron una recuperación rápida del crecimiento en el primera año de vida, lo que sugiere que la actividad orexigénica sostenida derivada de los niveles altos de grelina podrían contribuir al catch-up posnatal y a la acumulación posterior de grasa144. 1.3.8.- ALIMENTACIÓN EN LOS PRIMEROS AÑOS DE VIDA 1.3.8.1.- Lactancia materna No existe unanimidad en la literatura sobre el papel que desempeña la lactancia materna en la regulación del peso y aunque la mayoría de investigadores han comunicado que la lactancia materna, especialmente si es prolongada, protege al niño frente a la obesidad posterior, otros han demostrado un mayor riesgo de exceso de peso, que se achaca principalmente a la composición de la leche materna162. Se cree que el efecto protector de la lactancia sobre la obesidad futura del niño está basado en la autorregulación de la ingesta energética que tienen los niños que se alimentan de leche materna162. Otros estudios no han encontrado ninguna relación entre el modo de alimentación de los niños en los primeros meses de vida y el estado de peso posterior o en la composición corporal158. Los investigadores del estudio EDEN, vieron que los niños que recibieron lactancia materna exclusiva tenían menos peso a los 3 meses y menor velocidad de crecimiento al mes FACTORES DE RIESGO Y COMORBILIDADES DE LA OBESIDAD INFANTO-JUVENIL EN EL ÁREA DE LA MARIÑA DE LUGO 72 y a los 3 meses que los niños que recibieron lactancia artificial exclusiva97, pero el medir la evolución del peso entre dos puntos del tiempo puede no ser adecuado para tratar de establecer una correlación entre la lactancia materna y el estado posterior del peso, ya que los niños amamantados no crecen de una forma uniforme, sino que tienen un crecimiento más lento entre los 3 y los 6 meses, pero más rápido posteriormente y el momento en el que se produce el pico de velocidad de crecimiento podría desempeñar por sí mismo un papel independiente sobre el riesgo futuro de enfermedad, al igual que sucede con el momento del rebote adiposo o del inicio de la pubertad 158. También Johnson et al. comprobaron que una lactancia materna prolongada y un retraso de la introducción de sólidos se asociaron con una menor velocidad de crecimiento, un 6,8% menor que en los lactantes que nunca recibieron leche materna, y estos niños, alcanzaron un menor tamaño, pero este estudio está realizado en gemelos, un grupo de población en el que el peso al nacimiento suele ser menor y la demanda de leche materna es mayor, con lo que las madres suelen abandonar antes la lactancia 158. En un estudio realizado en Estados Unidos, en una población predominantemente hispana, no encontraron ninguna relación entre la duración de la lactancia materna exclusiva y la prevalencia de obesidad a los 2-4 años en la muestra total, pero sí en el grupo de niños que fueron amamantados durante más de un año, en el que se observó una reducción del riesgo de obesidad de un 47%; en este estudio también se comprobó que en los niños de madres con diabetes gestacional, hizo falta una duración de la lactancia de más de 12 meses para notar algún efecto protector, con lo que la lactancia materna prolongada puede ayudar a disminuir el riesgo de obesidad en los niños de madres con diabetes gestacional131. Hay que tener en cuenta que este estudio está realizado en una población predominantemente hispana con bajos recursos económicos, población en la que el riesgo de obesidad es mayor, así como el de diabetes gestacional, por lo que estos resultados pueden no ser extrapolables a otros grupos raciales131. La composición de la leche materna, en lo que se refiere al contenido de ácidos grasos, parece estar influenciada por la composición en ácidos grasos de la dieta materna; aunque la composición en ácidos grasos de las leches de fórmula es diferente de la de la leche materna, permanece estable a lo largo del tiempo, mientras que la de la leche materna entre tomas162. Los PUFA parecen ser los responsables de la relación entre la composición en ácidos grasos y la adiposidad, debido a su efecto sobre la expresión génica, de tal modo que se cree que el ácido linoleico es adipogénico, especialmente durante el embarazo y la lactancia, mientras que el ácido α-linolénico podría promover la oxidación de los lípidos, de ahí la importancia de la composición de la leche materna162. Anderson et al. comprobaron que la ingesta materna de ácidos grasos trans puede influir tanto en su propia adiposidad como en la de sus hijos, de tal modo que los niños que recibieron leche materna de madres con un consumo elevado de ácidos grasos trans, tuvieron un mayor porcentaje de masa grasa a los 3 meses, aunque al ser un estudio transversal, no se 1.- INTRODUCCIÓN 73 sabe si la composición corporal de estos niños seguirá estando influenciada por la composición de la leche materna en etapas posteriores de la vida162. Por otro lado, la composición en cuanto a los hidratos de carbono y el menor contenido de proteínas de la leche materna con respecto a la de fórmula junto con la composición de las grasas, hace que la leche materna influya positivamente en el apetito del niño, además de permitir la autorregulación del mismo131. También la concentración de leptina en la leche materna, más elevada en las madres con mayor IMC, se asocia con menor ganancia de peso durante el primer mes de vida y las mayores concentraciones de insulina, IL-6 y TNF-α, que también suelen estar elevadas en las madres obesas, se asocian con menor masa grasa, masa magra y ganancia de peso en el primer mes de vida del niño163. Algunos estudios muestran un menor riesgo de SM en la adolescencia en niños que recibieron lactancia materna exclusiva al menos los tres primeros meses de vida160. En estudio de González Jiménez et al., el 91,2% de todos los adolescentes de 10-15 años sin SM habían sido amamantados durante más de 6 meses, mientras que solo el 20% de las mujeres y el 34,8% de los varones con SM habían recibido leche materna al menos los 6 primeros meses de vida, es decir, hay una relación inversa entre la duración de la lactancia materna y el riesgo de sufrir SM en la adolescencia124. 1.3.8.2.- Introducción de la alimentación complementaria Casi siempre resulta difícil cambiar los hábitos nutricionales en niños mayores y en adultos, por lo que es fundamental establecer unas pautas de alimentación adecuadas desde los primeros años de la vida. La exposición a una amplia variedad de sabores en los dos primeros años posiblemente se asocie a un consumo de una mayor variedad de frutas a los 6-8 años, y es por esto que los niños alimentados con leche materna parecen aceptar mejor la introducción de nuevos alimentos, ya que el sabor de esta leche es cambiante en función de la alimentación de la madre, aunque el retrasar excesivamente el destete y, por tanto, la introducción de alimentos nuevos puede hacer que estos sean peor aceptados por el niño164. Existe un largo debate sobre si las prácticas de alimentación en los primeros años influyen y de qué modo en la obesidad posterior y, al igual que el papel protector de la lactancia materna se fue atenuando a medida que se fueron controlando posibles factores de confusión, tampoco está claro cómo puede llegar a influir la edad de introducción de la alimentación sólida165. Informes recientes indican que la introducción tardía (después de los 6 meses) de la alimentación complementaria se asocia con menor peso corporal en la edad adulta52, aunque en otros estudios no se encontró relación entre la edad de introducción de la alimentación sólida y el riesgo de obesidad o sobrepeso166. La mayoría de los alimentos para bebés tienen un alto contenido en carbohidratos, sobre todo azúcares sencillos, con lo que, cuando hay un 30% de suplementación de la leche FACTORES DE RIESGO Y COMORBILIDADES DE LA OBESIDAD INFANTO-JUVENIL EN EL ÁREA DE LA MARIÑA DE LUGO 80 Spolidoro et al.188 y Zhou et al.181 observaron una mejor correlación del SM en adultos jóvenes con el perímetro de cintura elevado en la infancia o en la adolescencia que con el IMC a dichas edades, mientras que Freedman et al. hallaron una mejor correlación de los factores de riesgo cardiovascular en niños con el cociente cintura/altura y la suma de pliegues que con el IMC, ya que este solo se correlacionó con la insulinemia186. Blüher et al. vieron, en adolescentes obesos, que las mediciones de insulinorresistencia (HOMA e insulinemia en ayunas) se correlacionaron mejor con el IMC en ambos sexos, mientras que otros marcadores metabólicos adicionales, como el ácido úrico o las transaminasas se correlacionaron más fuertemente con el perímetro de cintura, sobre todo en varones; no encontraron correlación significativa entre los parámetros relacionados con el metabolismo lipídico y ninguno de los dos indicadores antropométricos, ni tampoco de ningún parámetro bioquímico con la relación cintura/altura176. Hirschler et al. encontraron cifras significativamente más altas de HOMA e insulina, así como de los lípidos, en niños con aumento del perímetro de cintura y vieron que estos niños tenían con mayor frecuencia al menos un factor de riesgo metabólico adicional que los niños con perímetro de cintura normal189. El estudio Bogalusa, según refieren estos autores, también mostró que una distribución abdominal de la grasa, determinada por el perímetro de cintura, en niños de 5 a 17 años, se asoció con concentraciones anormales de triglicéridos, LDL-c, HDL-c e insulina189. En el estudio de Kondaki et al.190, realizado en adolescentes del estudio europeo HELENA, en los niños con normopeso y bajo peso, ningún indicador antropométrico (IMC, perímetro de cintura, suma de pliegues, cintura/altura y cintura/cadera) se relacionó significativamente con la glucosa en ayunas, pero todos ellos, excepto la relación cintura/cadera, lo hicieron con la insulina y el HOMA, principalmente IMC y suma de pliegues, al igual que sucedió con la masa grasa; en los niños obesos, los parámetros que se correlacionaron mejor con la insulinorresistencia fueron el perímetro de cintura y el cociente cintura/altura. Basándose en estos hallazgos, el perímetro de cintura y el cociente cintura/altura podrían usarse para identificar a los adolescentes con exceso de peso que tienen riesgo de insulinorresistencia, mientras que el resto de indicadores, excepto el cociente cintura/cadera, podrían ser usados en niños con normopeso o bajo peso190. Mokha et al., con datos del mismo estudio, encontraron que, mientras los niños con peso normal y obesidad central (medida por cintura/altura) tenían una prevalencia de SM del 5,9%, los niños con normopeso sin obesidad central la tuvieron del 0,26%; entre los niños obesos o con sobrepeso, ninguno de los que no tenían obesidad central tuvo síndrome metabólico, mientras que la prevalencia subió hasta el 21% entre los que tenían obesidad central187. Otros autores, como Khoury et al., también comprobaron la existencia de correlación entre el índice cintura/altura elevado, independientemente del valor del IMC, y la aparición e complicaciones cardiometabólicas, no encontrando mayor riesgo en los niños con IMC 1.- INTRODUCCIÓN 81 elevado y con relación cintura/altura normal que en los niños que tenían ambos parámetros normales, mientras que el riesgo aumentó cuando ambos indicadores estaban elevados191. Plachta-Danielzik et al., comparando el comportamiento de cuatro parámetros de medición de la adiposidad (IMC, perímetro de cintura, suma de pliegues y porcentaje de masa grasa) en niños de 9 a 16 años a la hora de predecir el riesgo cardiovascular, vieron que los que tenían IMC o perímetro de cintura normales, un segundo indicador de obesidad elevado se asoció con un riesgo cardiovascular mayor que los que tenían todos los indicadores normales y que en los adolescentes con perímetro de cintura elevado, un segundo indicador de adiposidad elevado aumentó el poder de predicción del riesgo cardiovascular, por ello, es interesante utilizar siempre un segundo indicador de adiposidad, incluso en los adolescentes con IMC o perímetro de cintura normales192. Kuba et al. encontraron una significativa correlación entre el cociente cintura/altura con los indicadores de riesgo cardiovascular e inflamatorios en niños prepúberes salvo con la glucemia y los triglicéridos y la sensibilidad de este indicador antropométrico fue similar a la del IMC para detectar al menos uno de esos factores de riesgo175. Sin embargo, Álvarez et al., solo encontraron correlación entre la obesidad central y los marcadores inflamatorios en determinaciones posprandiales, pero no en ayunas, y no vieron relación entre estos marcadores y la insulinorresistencia, por lo que suponen que la respuesta de los marcadores inflamatorios puede estar más ligada a la obesidad central que a la insulinorresistencia193. Nambiar et al. también objetivaron una moderada correlación entre el índice cintura/altura y el IMC con la glucosa, insulina, HOMA, triglicéridos y HDL-c en adolescentes obesos de ambos sexos, pero mientras la insulina mostró una correlación positiva, la de la glucosa fue negativa, lo que podría ser un signo de insulinorresistencia180. Estos autores, sin embargo, no encontraron correlación entre los factores de riesgo y el perímetro de cintura. Weber et al. estudiaron la capacidad de predecir el SM en adolescentes y jóvenes de 11 a 20 años según el IMC y la cantidad de masa grasa y masa magra y vieron que los tres indicadores mostraron una fuerte correlación con el SM y con cada uno de sus componentes; así, la masa magra se asoció significativamente con cifras bajas de HDL-c, aumento de la TA, aumento del perímetro de cintura y aumento de la insulinemia, independientemente de la masa grasa, a pesar de que en otros estudios similares, se apreció un efecto protector del aumento de la masa magra sobre la aparición de complicaciones metabólicas194. El nexo de unión entre la adiposidad central y la elevación de la insulina podría ser atribuido al bajo aclaramiento de la insulina por el hígado debido a la alta exposición de este órgano a los ácidos grasos libres de la adiposidad abdominal, así como al acúmulo aumentado de grasa intracelular derivado de los altos niveles circulantes de ácidos grasos libres procedentes del tejido adiposo abdominal190. Además, se sabe que la grasa abdominal actúa FACTORES DE RIESGO Y COMORBILIDADES DE LA OBESIDAD INFANTO-JUVENIL EN EL ÁREA DE LA MARIÑA DE LUGO 82 como un complejo y activo órgano endocrino, que produce una gran variedad de hormonas y citoquinas que pueden alterar los procesos inflamatorios, metabólicos y hemodinámicos187. 1.4.2.- ANÁLISIS DE LA COMPOSICIÓN CORPORAL El crecimiento implica cambios cuantitativos en el tamaño corporal y cualitativos en la composición química del cuerpo y el conocimiento de estos cambios puede ayudar al pediatra a tomar decisiones en el manejo clínico de los pacientes y además, es de una gran importancia epidemiológica para la monitorización de ciertas condiciones como la obesidad195. Varios aspectos de la composición corporal, en particular la cantidad y distribución de la grasa corporal y de la masa magra, tienen importantes implicaciones para la salud de los niños, ya que cada vez está más claro que el aumento de la grasa visceral tiene peores consecuencias a medio y largo plazo, al estar asociado a la insulinorresistencia, que la adiposidad subcutánea, más relacionada con la obesidad generalizada143,195. Por ello, cada vez se considera más importante la valoración de la composición corporal en la práctica clínica, aunque no siempre es fácil decidir cuál es la técnica más adecuada o más práctica en cada contexto específico171. No existe un método único e indiscutible para evaluar la composición corporal del paciente pediátrico y ninguno brinda un conocimiento completo de la situación, aportando cada uno de ellos valiosa información sobre determinados aspectos195. Los métodos más ampliamente utilizados, como la DEXA (densitometría de absorción dual de rayos X) o la bioimpedancia pie-pie, pueden tener importantes errores a la hora de estimar la adiposidad en los niños, además las técnicas de valoración de la composición corporal tienden a ser poco precisas, por lo que no pueden detectar cambios pequeños en la adiposidad y, por último, los datos sobre la composición corporal de los niños y adolescentes son difíciles de interpretar, ya que dependen del sexo, la edad o la raza25. El método patrón es el estudio de cadáveres, pero in vivo no existe ninguna técnica que reúna todos los criterios de idoneidad y no está claro hasta qué punto esas técnicas son intercambiables entre sí196. Solamente los modelos multicomponente se consideran suficientemente adecuados para actuar como métodos de referencia. En ellos, el agua corporal total y el contenido mineral óseo se miden con técnicas específicas , lo que mejora la precisión de los resultados171. El modelo de los dos componentes divide el cuerpo en masa grasa y masa magra, pero es un método muy grosero, ya que depende de suposiciones teóricas, como la constancia de la composición de la masa libre de grasa, suposición que no es cierta, ya que esta varía de forma importante desde el nacimiento a la edad adulta, en función de los cambios en las proporciones relativas de los tres componentes principales (agua, proteínas y minerales) 171. El mejor método para crear datos de referencia es el modelo de los 4 componentes (modelo que utiliza valores de contenido mineral óseo, peso corporal, volumen corporal y agua corporal 1.- INTRODUCCIÓN 83 total, obtenidos por diversos métodos) pero no es fácil de realizar de forma rutinaria, ya que requiere equipamiento especializado, personal experto y tiempo171,196. Otro inconveniente de las técnicas in vivo es que no miden directamente la composición corporal, si no que la predicen a partir de la medición de las propiedades de los tejidos, por lo que todas las técnicas sufren dos tipos de error: error metodológico cuando se recogen los datos brutos y error en las suposiciones a través de las cuales los datos brutos se convierten en los valores finales; la magnitud relativa de esos errores varía entre las distintas técnicas171. 1.4.2.1.- Técnicas de medición de la composición corporal 1.4.2.1.1.- Mediciones simples o índices Tradicionalmente se utilizó el IMC como indicador de adiposidad, por ser un índice fácil de medir y al alcance de cualquiera, pero tiene varias limitaciones, ya que al no diferenciar la masa magra de la masa grasa, da poca información sobre el contenido de grasa del cuerpo, no informa sobre la distribución de la grasa y los cambios en el IMC no asumen cambios en la adiposidad, ya que, durante el crecimiento, los niños tienden a aumentar en mayor proporción el componte del IMC correspondiente a la masa magra que el de la masa grasa197. La medición del grosor de los pliegues se utiliza habitualmente para clasificar a los sujetos en términos de adiposidad relativa y para medir el tamaño de depósitos específicos de grasa subcutánea, pero es una técnica con escasa precisión en niños obesos171,198. El perímetro de cintura aporta información sobre la adiposidad central, que puede ser una mejor predictora de efectos adversos como dislipemia o insulinorresistencia que la grasa total171. Con el fin de simplificar la valoración de la composición corporal y hacerla accesible de forma rutinaria, cuando no se dispone de la tecnología más precisa, varios estudios analizaron la correlación entre el método de los 4 componentes, técnicas como DEXA, BIA, etc., con los indicadores antropométricos. Algunos de ellos encontraron una correlación bastante estrecha entre el IMC y la grasa corporal total por DEXA (coeficiente de correlación de 0,85) y entre el perímetro de cintura y la grasa del tronco también por DEXA (con coeficiente de 0,84)198. Varios autores han publicado valores de referencia de adiposidad valorada por mediciones antropométricas, pero son específicas de la población estudiada, por lo que en España, para esta valoración en adolescentes, se podrían utilizar los puntos de corte establecidos por Moreno et al. en adolescentes del estudio AVENA182,199. También los investigadores del estudio europeo IDEFICS han propuesto recientemente (2014) unos valores de referencia para niños de 2-11 años para suma de 6 pliegues, porcentaje de masa grasa (calculado por la ecuación de Slaughter), perímetro de cintura, cintura/altura y circunferencia del cuello200. FACTORES DE RIESGO Y COMORBILIDADES DE LA OBESIDAD INFANTO-JUVENIL EN EL ÁREA DE LA MARIÑA DE LUGO 84 1.4.2.1.2.- Ecografía Tradicionalmente, la ecografía se ha utilizado en la obesidad para medir la estructura y la función de los grandes vasos, pero puede ser también utilizada para la medición directa de la masa grasa143. Se ha visto que esta técnica aporta unas estimaciones válidas de la adiposidad abdominal, con muy buena correlación entre el grosor de la grasa visceral determinada por ultrasonidos y el tejido adiposo visceral medido por las técnicas de imagen de referencia (RNM). Es una técnica reproducible a lo largo del tiempo, que permite seguir la evolución del proceso de adiposidad143. 1.4.2.1.3.-RNM La RNM es un método válido para la estimación de la composición corporal regional y habitualmente solo se utiliza para estimar la grasa visceral intraabdominal171, pero el protocolo para su medición todavía no está estandarizado y además, existe una gran variabilidad en la cantidad de grasa visceral dentro de la cavidad abdominal según las diferentes localizaciones, por lo que se acepta que una única imagen, localizada, en adultos, en el espacio intervertebral, entre L4 y L5, cerca del ombligo, es válida para una correcta aproximación al volumen total de grasa visceral , aunque algunos estudios indican que la localización del corte unos 5-10 cm por encima de L4-L5 (entre L2 y L3) se correlaciona mejor con el volumen total de grasa visceral201. A pesar de la alta calidad de las imágenes, hay dificultades para comparar los resultados con los obtenidos por otras técnicas y, además, la masa grasa que se detecta por RNM es solo la del tejido adiposo, mientras que las otras técnicas cuantifican la masa grasa total171. La utilización del perímetro de cintura como indicador robusto de la adiposidad visceral y abdominal, dejan a esta técnica en un segundo plano171. 1.4.2.1.4.- Densitometría de absorción dual de rayos X (DEXA) La densitometría de absorción dual de rayos X es un buen método para determinar la composición corporal, incluida la masa magra, el contenido mineral óseo y la masa grasa, pero su alto coste y la necesidad de colaboración por parte del paciente, no permiten su uso de forma rutinaria, sobre todo en los niños más pequeños202. En esta técnica, dos haces de rayos-X con diferentes energías son atenuados de forma diferencial cuando viajan a través de los tejidos corporales, permitiendo la medición primaria del contenido mineral óseo, pero también el cálculo de la masa magra y la masa grasa178. Una limitación de la DEXA es que las estimaciones varían según la forma del cuerpo, basándose la estimación de la composición del tronco en predicciones más que en mediciones y la estimación de tejidos bandos en esta zona es menos precisa que en las extremidades. Así, la DEXA aporta información útil sobre la masa grasa y la masa magra relativas, 1.- INTRODUCCIÓN 85 particularmente con respecto a la masa magra de las extremidades, pero un inconveniente es que no suelen existir valores de referencia normales par a estas mediciones171. 1.4.2.1.5.- Hidrodensitometría Permite distinguir masa grasa y masa magra al asumir las densidades específicas de cada uno de estos dos tejidos y para ello requiere la medición de la densidad corporal total (masa corporal/volumen corporal). Una limitación de esta técnica es que, mientras que la densidad de la masa grasa permanece relativamente constante, la de la masa magra varía según su composición171. Tradicionalmente, el volumen corporal se midió por hidrodensitometría, pero esta no es una técnica adecuada para los niños y menos aún si están enfermos, por lo que una alternativa es la pletismografía por desplazamiento de aire, que mide el aire desplazado por el sujeto171. 1.4.2.1.6.- Dilución de isótopos La dilución de deuterio se utiliza para medir el agua corporal total (ACT), lo que permite la estimación de la masa libre de grasa. Esta estimación requiere un valor asumido de hidratación de la masa libre de grasa, para el que existen publicados valores de referencia bastante estables para niños sanos, pero que no son adecuados en ciertos estados de enfermedad que afectan a la hidratación171. 1.4.2.1.7.- Bioimpedancia El análisis de impedancia bioeléctrica (BIA) es un método sencillo, incruento y barato, pero existe bastante controversia sobre la validez de los resultados al compararla con los métodos patrón de valoración de la composición corporal. Recientes investigaciones han mostrado que las ecuaciones generadas en una población pueden no ser adecuadas para otras y que las ecuaciones aportadas por los fabricantes pueden no ser muy precisas a la hora de valorar la masa grasa y la masa libre de grasa en los niños obesos197. De todos modos, por ser barata, portátil y no invasiva, es la herramienta ideal para medir la composición corporal en niños, principalmente para medir la hidratación203. Tanto en niños como en adultos, la masa grasa y la masa magra medidas por BIA tienen una correlación moderada-alta con los mismos parámetros medidos por DEXA, pletismografía o modelo de los 4 compartimentos, aunque mide mejor la masa magra y parece subestimar el porcentaje de masa grasa, sobre todo al aumentar la adiposidad178. La impedancia corporal total (Z) es la oposición pura de un conductor al paso de una corriente alterna y es el resultado de la combinación de la resistencia Rz (oposición al flujo de una corriente alterna a través de las soluciones iónicas intray extracelulares, es decir, la capacidad de transmitir la corriente) y la reactancia Xc (capacidad de conducción por las interfaces tisulares y las membranas celulares, es decir, la capacidad de almacenamiento de la corriente en estas estructuras, que actúan como condensadores) 203. El ángulo de fase es FACTORES DE RIESGO Y COMORBILIDADES DE LA OBESIDAD INFANTO-JUVENIL EN EL ÁREA DE LA MARIÑA DE LUGO 86 desfase que existe entre la onda de voltaje y la onda de intensidad, secundario al retraso en la onda de voltaje, por la carga y descarga de los condensadores, y representa la integridad de las membranas celulares. La impedancia es una propiedad medible de la conducción eléctrica iónica de los tejidos blandos, pero la grasa corporal y el hueso, al tener un menor contenido de agua y electrolitos, son pobres conductores203. La bioimpedancia eléctrica considera al cuerpo como un simple cilindro, aunque en realidad, el cuerpo debería ser considerado como varios cilindros conectados de diferentes proporciones197. El ajuste de los datos bioeléctricos para la altura permite la estimación del ACT y, a través de una serie de ecuaciones, esta se convierte en masa libre de grasa171. La relación entre los datos bioeléctricos y el agua corporal total está influenciada por el rango de edad investigado y por otras características de la población, por lo que las ecuaciones de BIA publicadas son específicas de población y no representan a los individuos sanos, al estar realizadas principalmente en sujetos con VIH, obesidad o fibrosis quística171. Pero los avances en la técnica de bioimpedancia, como por ejemplo las mediciones segmentadas de extremidades y tronco con análisis multifrecuencia, evitan los efectos de la variabilidad de la estructura corporal y mejoran la información sobre la distribución del agua corporal178. Aunque la bioimpedancia se basa siempre en los mismos principios de resistencia y reactancia al paso de la corriente eléctrica, hay distintos tipos, en función de varias consideraciones, según la revisión del tema realizada por Piccoli et al.204: 1.- Según la posición de los electrodos: a) BIA distal: es la configuración estándar a cuerpo entero o mano-pie. Se coloca una pareja de electrodos sobre la mano y el pie. En ella, la impedancia total de un sujeto es determinada por el 50% de la impedancia de miembros inferiores, el 40% de los superiores y el 10% del tronco. b) BIA proximal: Se colocan los electrodos sobre la fosa poplítea y la antecubital para mejorar la estimación de los compartimentos de la BIA convencional, en particular de los fluidos y la masa delgada. c) BIA segmental: Se colocan los electrodos en los extremos del miembro superior, inferior y del tronco. Permite medir la impedancia de cada parte del cuerpo por separado y es muy útil para determinar la distribución de fluidos en distintas localizaciones. 2.- Según la frecuencia de la corriente eléctrica: a) Monofrecuencia: se trata de una frecuencia única, generalmente 50 kHz. 1.- INTRODUCCIÓN 87 b) Multifrecuencia y espectrocopia bioeléctrica: con estos métodos, además de las asunciones de la BIA convencional, se asume que la corriente a baja frecuencia sigue un recorrido extracelular y que la corriente a frecuencias más elevadas transita libremente por las células ignorando los efectos dieléctricos de las membranas. En la BIA multifrecuencia, la resistencia medida es interpretada como la resistencia extracelular en las medidas a baja frecuencia (1-5 kHz) y como resistencia total si se usan altas frecuencias (200-1000 kHz). En la espectroscopia, la estimación de la resistencia extracelular y de la total se consigue con la interpolación con un círculo dibujado por vectores de impedancia a distintas frecuencias. La interpretación de los resultados es difícil y no siempre reproducible. 3.- Según la interpretación de la medida: a) BIA convencional: se asume que el cuerpo es un conductor isotrópico cilíndrico de sección constante y, mediante ecuaciones de regresión, se estima el volumen eléctrico total (agua corporal total) y a partir de éste (asumiendo una hidratación constante de los tejidos blandos), se calcula la masa libre de grasa; restando ésta del peso corporal total, se estima la masa grasa. En la mayoría de las ecuaciones de regresión, el componente Xc (la reactancia) es ignorado. b) BIA vectorial (BIVA): las dos medidas, Rz y Xc, proporcionadas por el analizador de BIA, se consideran simultáneamente como miembros del vector Z de impedancia (expresado como R/H y Xc/H en Ω/m). Este vector, estandarizado por la altura del sujeto, es confrontado, a través del gráfico (Grafo RXc) con la distribución de los vectores de la población sana de referencia (2-102 años) y debe situarse dentro de unas elipses de confianza, representadas por los percentiles 50, 75 y 95, derivados de dicha población de referencia. Con este método, no se realizan asunciones de la isotropía de los tejidos, ni sobre modelos de tejidos o del cuerpo. Los resultados no dependen de la elección de la ecuación de regresión, de la idoneidad del método o de la selección de criterios en la población de referencia205 (Figura 3). La longitud del vector está influenciada por la cantidad total de agua corporal y, por tanto, por la cantidad de masa libre de grasa para la talla, correspondiéndose una mayor cantidad de masa libre de grasa con un R/H más corto, mientras que la dirección del vector (ángulo de fase) está influenciado por la masa celular de tejidos blandos205. FACTORES DE RIESGO Y COMORBILIDADES DE LA OBESIDAD INFANTO-JUVENIL EN EL ÁREA DE LA MARIÑA DE LUGO 88 Figura 3. Elipses de confianza (P50=verde; P75=amarillo; P95=rojo). Nomograma de composición corporal normal entre percentiles 50 y 75% 1.4.2.1.8.- Otras técnicas Otras técnicas de medición de la composición corporal incluyen la conductividad eléctrica corporal total (TOBEC) y la medición del potasio corporal total, pero ambas tienen tres limitaciones: su escasa disponibilidad, sus resultados no se correlacionan bien con los de otros métodos y no hay valores de referencia171. También el TAC se puede utilizar para la valoración de la adiposidad, pero tiene el importante inconveniente de la radiación. El TAC con PET es una técnica útil para la valoración de la grasa parda, pero en niños hay pocos estudios163. 1.4.2.2.- Comparación de las distintas técnicas Varios estudios comparan el comportamiento de las distintas técnicas a la hora de valorar la composición corporal en los niños. Atherton et al. comprobaron que tanto para la masa magra como para la masa grasa, las mediciones más precisas y adecuadas se obtienen con DEXA, al compararlo con el modelo de 4 componentes, no habiendo muchas diferencias entre ambos métodos; ni el IMC ni el grosor de pliegues pueden compararse ni con el modelo de los 4 componentes ni con la DEXA, por Menos fluidos Más masa Menos masa Más fluidos Ángulo de fase 1.- INTRODUCCIÓN 89 lo que no se recomiendan para estimar masa grasa en niños; comparado con la BIA, la DEXA también fue un método más adecuado para la estimación de la masa magra, aunque la BIA es un buen método si no se dispone de DEXA196. Comparando métodos antropométricos de valoración de adiposidad (IMC y perímetro de cintura) con BIA monofrecuencia y DEXA, Rodríguez et al. no encontraron diferencias significativas en el porcentaje de grasa corporal entre sexos al utilizar los métodos antropométricos, pero sí las encontraron al utilizar los otros dos métodos; la correlación que encontraron entre la BIA y las mediciones antropométricas fue moderada, al igual que la correlación entre DEXA y perímetro de cintura, mientras que las demás fueron fuertes, pero al hacer las correlaciones dentro del mismo género, se observó que en varones la correlación entre BIA y perímetro de cintura fue débil y entre BIA y DEXA moderada, mientras que en niñas, la DEXA se correlacionó fuertemente tanto con el perímetro de cintura como con la BIA195. Casi todos los estudios coinciden en que la BIA subestima la masa grasa absoluta y sobrestima la masa magra con respecto a la DEXA195,197,198. Al contrario de lo que sucede en el estudio de Atherton et al., esta última técnica mantiene una muy buena correlación, a la hora de valorar la masa grasa, con el IMC (r=0,83), el perímetro de cintura (r=0,79), la suma de pliegues (r=0,9) y la BIA (r=0,87) en el estudio de Boeke et al., pero la correlación es menos fuerte con otros indicadores, como el índice cintura/altura (r=0,20), aumentando el valor al asociar varios de los índices antropométricos198. La masa libre de grasa (MLG) determinada por DEXA también se correlaciona de forma importante con la determinada por BIA (r=0,94) y con la altura (r=0,83). El IMC tuvo, en este estudio, menor correlación con la MLG determinada por DEXA (r=0,69) que con la masa grasa (r=0,83) 198. A la hora de diagnosticar el exceso de adiposidad en función del sexo, no todas las técnicas ofrecen los mismos resultados. Así, en el estudio de Tompuri et al., comparando métodos antropométricos (IMC y cintura/altura), DEXA y BIA, las niñas tuvieron mayor prevalencia de exceso de adiposidad al utilizar los indicadores antropométricos, mientras que los niños tuvieron mayor prevalencia al utilizar los puntos de corte de DEXA y BIA. Para diagnosticar exceso de adiposidad por todos los métodos, fue preciso un porcentaje de masa grasa por DEXA del 32,6% en niñas y del 35,2% en niños y por BIA, del 30% en niñas y el 29,2% en niños y el exceso de adiposidad según el IMC-SD se correspondió con un porcentaje de masa grasa por DEXA del ≥30,3% en niñas y del ≥23,3% en niños y por BIA, del ≥22,8% en niñas y ≥21,8% en niños178. En el estudio realizado en Brasil por Cándido et al.206 comprobaron que el IMC es un muy buen indicador de adiposidad en niñas prepúberes, con una alta sensibilidad y especificidad al compararlo con la BIA tetrapolar, mientras que en el estadío puberal es más adecuado el perímetro de cintura y en el pospuberal el grosor de los pliegues; en niños prepúberes el método más sencillo fue el grosor de los pliegues y el más específico el perímetro de cintura, mientras que en los estadios puberal y pospuberal, mostró un mejor FACTORES DE RIESGO Y COMORBILIDADES DE LA OBESIDAD INFANTO-JUVENIL EN EL ÁREA DE LA MARIÑA DE LUGO 96 pubertad. De igual forma, de los que eran metabólicamente enfermos al inicio del seguimiento, el 62% seguían siéndolo un año después y los que pasaron a ser metabólicamente sanos eran más frecuentemente mujeres, más jóvenes al iniciar el seguimiento, habían bajado algo su peso y habían entrado en el estadio pospuberal. La insulinorresistencia medida por HOMA aumentó significativamente en los niños que seguían siendo metabólicamente enfermos y sucedió lo contrario en los que pasaron a ser metabólicamente sanos. Estos autores no encontraron significación a la hora de predecir el estado de obeso metabólicamente sano a partir la relación cintura/cadera o cintura/altura, mientras que sí fue predictor el perímetro de cintura, aunque menos que el IMC224. Un nuevo campo potencial para explorar las diferencias entre los sujetos obesos metabólicamente sanos y los metabólicamente enfermos podría ser el papel del micro-RNA circulante; la insulinorresistencia en órganos periféricos, como el hígado, podría iniciar, gracias a un estímulo tóxico, la secreción de micro-RNA, que se incorporaría al músculo y a las células grasas e induciría insulinorresistencia en esos tejidos, generándose el fenotipo no obeso enfermo222. 1.5.3.1.- Alteraciones del metabolismo lipídico Los patrones de dislipemia asociados con la obesidad pediátrica consisten en una combinación de triglicéridos elevados, HDL-c disminuido y LDL-c normal o moderadamente elevado y, según datos del NHANES, aparecen en el 43% de los niños con un IMC superior al P95225. La insulinorresistencia contribuye significativamente a la dislipemia combinada de la obesidad al aumentar la liberación hepática de ácidos grasos para la producción de triglicéridos y el secuestro dentro de lipoproteínas ricas en triglicéridos225. Los niveles altos de triglicéridos son procesados dentro de las partículas pequeñas densas de LDL-c y de partículas pequeñas, menos estables de HDL-c; hay un aumento tanto de las partículas pequeñas densas de LDL-c como de las partículas de LDL-c en general y una reducción de las partículas totales de HDL-c y de las partículas grandes de HDL-c225. El HDL-c, por su parte, actúa como “basurero” del exceso de colesterol en la circulación, por lo que unos bajos niveles del mismo confieren un riesgo aumentado de arteriosclerosis212. La eliminación de HDL-c de la circulación está mediada, en gran parte, por la lipasa hepática, un enzima que muestra actividad aumentada con grados crecientes de insulinorresistencia 212. En varones obesos de raza negra, se suelen encontrar niveles normales de HDL-c, a pesar de que tienen una mayor frecuencia de insulinorresistencia y ello puede ser debido a una menor actividad de la lipasa hepática, aún en presencia de insulinorresistencia, pudiendo ser esta una de las causas por las que los varones negros con obesidad tienen menor tasa de SM a pesar de ser insulinorresistentes212. 1.- INTRODUCCIÓN 97 La ApoA1, que suele estar disminuida en sujetos obesos, es una apolipoproteína multifuncional que juega una gran variedad de papeles en la fisiología humana, entre los que destacan el transporte de colesterol y la regulación de la inflamación, y su función es protectora226, aunque recientes estudios han mostrado que es un marcador estable de riesgo de enfermedad vascular, con propiedades aterogénicasy antitrobóticas227. La lipoA muestra un doble carácter aterogénico, debido a que su composición lipídica es similar a la del LDL-c y a la presencia en su estructura de lipoproteína a, una proteína con gran similitud al plasminógeno227. La causa principal de la aterogénesis es la retención subendotelial de LDL que contiene lipoproteínas225. La dislipemia combinada de la obesidad es particularmente aterogénica por múltiples razones: las partículas pequeñas y densas de LDL-c son aclaradas de forma ineficaz por los receptores de LDL-c, las partículas de LDL-c circulantes en gran cantidad aumentan el riesgo de atrapamiento en la matriz subendotelial y la disminución de las partículas de HDL-c limitan el transporte inverso de colesterol225. 1.5.3.2.- Alteración del metabolismo de la glucosa Estudios recientes en Estados Unidos muestran que, a pesar del creciente aumento de la prevalencia de obesidad en niños y adolescentes, las tasas de DM2 en los adolescentes americanos permanecen relativamente estables, en contra de lo que sucede en adultos, en los que en los últimos años, se ha apreciado un aumento significativo de la prevalencia de esta enfermedad228. En estudios como el NHANES o el SEARCH, se ha encontrado una prevalencia de DM2 en adolescentes de 10 a 19 años tan baja como del 0,04% y en niños y adolescentes de 0 a 19 años del 0,02%, salvo en grupos de alto riesgo, como los indios Pima, los afroamericanos o los hispanos, en los que la incidencia es más alta y la explicación para esta disparidad entre los datos recogidos en adultos y los vistos en niños y adolescentes, se atribuye al periodo de latencia que existe entre el desarrollo de obesidad y la aparición de la diabetes, que puede ser superior a los 10 años, así como al grado de obesidad228. La insulinorresistencia se asocia comúnmente a la obesidad, pero no todos los sujetos obesos son insulinorresistentes y este fenómeno puede ocurrir en niños o en adultos no obesos y en algunas condiciones fisiológicas, como el embarazo o la pubertad, durante la cual hay un descenso en la sensibilidad a la insulina de un 25-50%, que se recupera una vez finalizado el desarrollo puberal132. Aunque el interés primario se ha centrado en la insulinorresistencia, los efectos adversos relacionados con ella podrían venir dados por la hiperinsulinemia compensadora, pero las evidencias actuales no permiten desarrollar una definición de insulinorresistencia basada en la insulina en ayunas132. A pesar de su baja prevalencia, la aparición de DM2 en niños y adolescentes es, probablemente, la manifestación más preocupante de la obesidad ya que, además, cuando se presenta, suele asociarse a otras de las complicaciones que constituyen el SM y, así, en el estudio SEARCH, diseñado para detectar los casos de DM no gestacional en niños y jóvenes FACTORES DE RIESGO Y COMORBILIDADES DE LA OBESIDAD INFANTO-JUVENIL EN EL ÁREA DE LA MARIÑA DE LUGO 98 menores de 20 años, un 92% de los que tenían DM2, tenían dos o más de los demás componentes del SM, el 73% tenían HTA, el 65% triglicéridos superiores a 110 mg/dL, el 60% HDL-c inferior a 40 mg/dL y el 95% obesidad abdominal229,230. Algunos estudios demuestran que los niveles de glucosa en ayunas en niños obesos son predictores más importantes de prediabetes y DM2 que los niveles de insulina y, aunque se utiliza el punto de corte de 100 mg/mL, recomendado por la ADA (American Diabetes Association), en todos los grupos de edad, algunos autores afirman que por encima de 86 mg/dL en la infancia empieza a aumentar el riesgo de DM2 en la edad adulta220. En jóvenes estadounidenses, la prevalencia de prediabetes (alteración de la glucemia en ayunas o intolerancia a la glucosa), con datos del NHANES 2005-2006, era del 16%, pero en niños con sobrepeso y obesidad esta prevalencia era 1,6 y 2,6 veces mayor respectivamente que en los niños con normopeso231. Los jóvenes de este estudio que tenían prediabetes, además presentaron un perfil de lipoproteínas LDL-c y HDL-c de pequeño y gran tamaño más aterogénico que los que tenían glucemia y tolerancia a la glucosa normales, que permaneció incluso tras ajustar para varios índices de adiposidad y de sensibilidad a la insulina, lo que sugiere un efecto independiente de la hiperglucemia sobre el tamaño de las partículas de LDL-c. Además, los autores encontraron una correlación significativa entre el tamaño de las partículas y la presencia en sangre de biomarcadores de disfunción del musculo liso vascular, marcadores que aumentan en respuesta a la inflamación en el estadío precoz de de las lesiones grasas y juega un papel importante en el inicio de las placas de ateroma, que se forman ya en la infancia231. La glucosa es el principal regulador de la secreción de insulina, pero la relación entre ambas no es lineal, sino que sigue una curva sigmoidal y el pico máximo de liberación de insulina coincide con la glucemia posprandial232. La exposición crónica a hiperglucemia (glucotoxicidad) reduce la expresión de genes importantes para el funcionamiento de las células beta, específicamente el gen de la insulina y cuando las células beta son incapaces de compensar la insensibilidad a la insulina, por la insulinorresistencia, se desarrollan prediabetes y diabetes232. Sin embargo, las personas no son completamente sensibles o completamente resistentes a la insulina, sino que la sensibilidad es un continuum y se modifica por una serie de factores, además de que varias células y tejidos tienen sensibilidades diferentes a la insulina, lo que contribuye a la variabilidad de la expresión del SM y su fenotipo, siendo probablemente el hígado el primer órgano afectado221. La ingesta calórica aumentada que conduce a la obesidad parece que está más relacionada con la insulinorresistencia y la hiperinsulinemia que la composición en macronutrientes de la dieta y algunos datos sugieren que los ácidos grasos saturados y las bebidas azucaradas se asocian con alteraciones en la sensibilidad y la secreción de la insulina232. 1.- INTRODUCCIÓN 99 1.5.3.3.- Alteraciones inflamatorias y de otros parámetros bioquímicos La adiposidad excesiva se asocia frecuentemente con concentraciones elevadas de marcadores de inflamación, como PCR, IL-6, TNF-α y receptores de TNF (sTNF-R2) y este estado inflamatorio crónico de baja intensidad podría estar detrás de la aparición de muchas de las complicaciones de la obesidad, sobre todo si la adiposidad es central, aunque no está clara esta asociación en niños y adolescentes193. La PCR es una proteína producida en el hígado en respuesta a procesos de inflamación o infección y en los últimos años se considera un marcador de inflamación subclínica y se relacionó con procesos crónicos como el síndrome metabólico, la DM2 o el riesgo cardiovascular233. Su producción está regulada por varias citoquinas, incluidas IL-1, IL-6 y TNF-α, que se secretan localmente en los tejidos dañados; el gen responsable para su síntesis se localiza en el cromosoma 1 (1q21-q23) y su función se regula a nivel de transcripción233. En sujetos sanos y con sobrepeso se ha visto que las concentraciones de varios marcadores inflamatorios varían tras las comidas, por lo que el metabolismo posprandial también puede influir en el riesgo de enfermedad, aunque Álvarez et al., aún encontrando cifras significativamente mayores de PCR ultrasensible(PCR-us) posprandiales en niños con obesidad que en niños con peso normal, no vieron cambios de las cifras en función de la situación prandial dentro de cada grupo; lo que sí aumentó tras la comida fue el nivel de IL-6, sobre todo en los niños con exceso de peso, mientras que disminuyeron los valores de sTNFR2193. Se cree que el sistema TNF disminuye su actividad tras las comidas para aumentar la captación de nutrientes dependientes de la insulina, además de que la unión del TNF-α al sTNF-R2 circulante podría inhibir las acciones del TNF-α, que incluyen la promoción de la lipolisis y la inhibición de la lipogénesis, con lo que, el descenso del sTNF-R2 permitiría mayor actividad del TNF-α193. La IL-6 se asocia con insulinorresistencia de una forma dependiente de la masa magra. La contracción del músculo esquelético produce IL-6, que se asocia con la captación periférica de glucosa tras el ejercicio, por lo que a elevación de este marcador inflamatorio podría tener un efecto protector, más que perjudicial, sobre la sensibilidad a la insulina193. El ácido úrico, en niveles plasmáticos normales, ejerce un papel neuroprotector, al actuar como eliminador de radicales libres, pero niveles elevados parecen asociarse independientemente con riesgo de insulinorresistencia, enfermedad cardiovascular, DM2 y SM234,235. En adolescentes, niveles elevados de ácido úrico se asocian independientemente con riesgo elevado a largo plazo de hipertensión y engrosamiento carotideo y están influenciados por la obesidad central y la ingesta de fructosa y sacarosa235. FACTORES DE RIESGO Y COMORBILIDADES DE LA OBESIDAD INFANTO-JUVENIL EN EL ÁREA DE LA MARIÑA DE LUGO 100 De todos los componentes del síndrome metabólico, aquel con el que guarda una mayor correlación el ácido úrico, es con el IMC y el perímetro de cintura en todas las razas y en ambos sexos, pero también guarda una buena correlación con la tensión arterial en varones 235. Los niveles elevados de GPT se consideran un marcador precoz no invasivo de hígado graso y su relación paralela con la obesidad y la insulinorresistencia en la esteatosis, implica que esta enzima es un biomarcador de la expresión hepática del perfil metabólico adverso relacionado con el SM, la cardiopatía isquémica y la DM2236. Hay estudios que demuestran que el IMC es el predictor más fuerte de elevación de la GPT tanto en niños como en adolescentes, pero esta alteración bioquímica se asocia claramente con el resto de los componentes del SM236. 1.5.3.4.- Síndrome metabólico 1.5.3.4.1.- Epidemiología La prevalencia de SM y de sus componentes en niños varía ampliamente según la definición que se utilice para su diagnóstico, aunque se estima que lo padecen un 3-4% de los niños de la población general, de alrededor del 30% de los obesos y hasta el 50% de los adolescentes con obesidad severa237,238. En la primera publicación sobre el síndrome en pediatría, la prevalencia en Estados Unidos, utilizando los criterios del adulto, pero con puntos de corte específicos para niños, era del 4% en la muestra general de adolescentes y del 28% entre los que tenían exceso de peso239, mientras que Cruz et al. encontraron una prevalencia del 30% en jóvenes hispanos con exceso de peso240 y Weiss et al. del 39% en jóvenes moderadamente obesos y del 50% en los obesos severos241. En Europa, parece que la prevalencia de SM es algo más baja, aunque en países como Reino Unido se han publicado tasas del 33%242. Pero la comparación entre países es difícil debido a la utilización de las distintas definiciones y así, por ejemplo en niños franceses, se han descrito prevalencias de 15,9% utilizando los criterios de ATP III y del 42,5% según los criterios de la OMS242. En Italia, un 17% de los niños y adolescentes obesos presentaron SM según la definición de Cook y la prevalencia fue mayor en los niños en edad puberal que en los prepuberales (21,4% vs. 11,9%)243. En general, los niños de Noruega, China, Bélgica, Francia y República Dominicana tienen el perfil metabólico más favorable, mientras que los niños de Europa central y del este (Alemania y Polonia), junto con los del sureste de Europa (Hungría y Grecia) y Turquía tienen los parámetros más adversos, lo que va en concordancia con las mayores tasas de mortalidad por enfermedad cardiovascular, que son más elevadas en Europa central y del este que en el norte, sur y oeste del continente244. 1.- INTRODUCCIÓN 101 En España, Tapia Ceballlos et al., en 2007, encontraron una prevalencia de SM en niños de 6-14 años obesos del 18,6%, mayor en varones que en mujeres (20,7% vs. 15,4%) y en púberes que en prepúberes (26,2% vs. 12,7%)245. Las tasas, tanto de SM como de sus componentes, varían ampliamente en función de la raza y se da la paradoja de que, aunque la prevalencia de alteración de los componentes del síndrome es mayor en niños de raza negra y de origen hispano, la prevalencia del síndrome es menor en los niños, adolescentes y adultos afroamericanos que en las otras razas, posiblemente debido a la diferente distribución de la grasa corporal, con un menor depósito de grasa abdominal en los sujetos de raza negra212. En España, la población inmigrante de origen hispano constituye un grupo con mayor riesgo de obesidad y este grupo etario tiene una mayor prevalencia de SM que los niños españoles de raza caucásica, sobre todo en edad puberal, encontrándose prevalencias de 40,7% y 19,7% respectivamente en este grupo de edad y de 21,5% vs. 11,2% en los prepúberes, a expensas, fundamentalmente, de niveles bajos de HDL-c (45% vs. 23%) y elevados de triglicéridos (35% vs. 15%)246. Estas diferencias raciales pueden ser debidas tanto a factores medioambientales como genéticos, ya que está demostrado que las familias emigradas de raza hispana tienen unas condiciones socioeconómicas, culturales y de estilo de vida más desfavorables, pero al mismo tiempo, es posible que desarrollen el llamado “fenotipo ahorrador”, por el que están preparados para enfrentarse a situaciones de hambruna a través de la insulinorresistencia y el depósito de grasa246. La prevalencia de SM también viene determinada por factores relacionados con la historia familiar, el embarazo o el parto, influyendo de forma especial el peso al nacimiento. En algún estudio se comprobó que los niños que nacen con un peso elevado para la edad gestacional tienen más riesgo, no solo de obesidad, sino también de desarrollar SM a lo largo de la infancia o la adolescencia, aunque los que nacen con bajo peso, a su vez, tienen un mayor riesgo que los que nacen con peso adecuado247. El bajo peso al nacer tiene un fuerte valor predictivo de la presencia de SM a lo largo de la vida, habiéndose visto una asociación inversa entre el peso al nacimiento y la cardiopatía isquémica, el ACV, la HTA, la insulinorresistencia, la DM2, la dislipemia, el SM y la esteatosis hepática248. También parece existir correlación entre la presencia del SM y el antecedente de obesidad en los padres, con un riesgo tres veces mayor de desarrollar el síndrome en los adolescentes con padres obesos, así como con el momento de la ganancia excesiva de peso siendo los periodos críticos los comprendidos entre los 6-8 años y los 13-15 años248. Grandes estudios transversales muestran que el SM en la adolescencia no es predictivo de SM en la edad adulta si se ajusta para el IMC del adulto y no es predictivo de DM2 del adulto o de aumento de grosor carotideo si se ajusta para la presencia de SM del adulto, lo que significa que si la obesidad o el SM se resuelven antes de llegar a la edad adulta, el riesgo cardiometabólico del adulto es similar al de aquellos que nunca tuvieron obesidad o SM249. FACTORES DE RIESGO Y COMORBILIDADES DE LA OBESIDAD INFANTO-JUVENIL EN EL ÁREA DE LA MARIÑA DE LUGO 102 1.5.3.4.2.- Historia y Definición Aunque el SM fue descrito originalmente en adultos y es altamente prevalente en sujetos mayores, también puede ocurrir en niños, e incluso algunos autores aventuran que puede originarse en el feto220. El SM se define como un grupo de factores de riesgo que cuando se presentan juntos, aumentan el riesgo de enfermedad cardiovascular y diabetes mellitus tipo 2124. Cada uno de sus componentes es un factor de riesgo cardiovascular independiente, pero la coexistencia de varios de estos componentes tiene un efecto sinérgico en el riesgo aterogénico250. Al igual que en adultos, el SM en niños se define como la asociación de tres o más de los siguientes trastornos: obesidad severa (generalmente medida por el perímetro de cintura), dislipemia (aumento de triglicéridos y disminución de HDL-c), HTA y alteración del metabolismo de la glucosa, pero las distintas definiciones valoran de forma diferente y utilizan distintos puntos de corte para estos componentes251. Conocido inicialmente como síndrome X, el SM fue descrito por primera vez en 1988 por Reaven y desde entonces se han propuesto varias denominaciones y varios criterios para definirlo, pero siempre con la insulinorresistencia como eje central26. Los criterios iniciales de Reaven incluían intolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia, aumento de triglicéridos y disminución de HDL-c, pero no formaba parte del síndrome la obesidad, ya que el autor creía que la insulinorresistencia, más que la obesidad, era el factor aglutinante del cuadro clínico252. Sobre esta base, la OMS estableció sus criterios para el diagnóstico de SM en 1998, siendo imprescindible la intolerancia a los hidratos de carbono (medida por clamp euglucémico, hiperinsulinemia, alteración de la glucemia en ayunas, intolerancia a la glucosa o DM2), junto con, al menos, dos alteraciones del resto de componentes: obesidad (en función del IMC o de la relación cintura/cadera), hipertensión arterial (≥140/90), alteración del perfil lipídico o microalbuminuria. Posteriormente, estos criterios fueron revisados y reformulados tras el tercer informe del Panel de Tratamiento de Adultos del Programa Nacional de Educación para el colesterol (NCEP-ATPIII), equiparando los criterios en importancia, prescindiendo de la existencia de microalbuminuria y evaluando la alteración del metabolismo hidrocarbonado por medio de la glucemia en ayunas y de la adiposidad mediante el índice cintura/cadera. Más tarde la IDF propuso modificar estos criterios, siendo el cambio principal la introducción del perímetro de cadera como indicador de adiposidad y el establecimiento de este criterio como obligatorio, junto con el cumplimento de otros dos de los criterios26. En 1999, el Grupo Europeo para el Estudio de la InsulinoRresistencia (EGIR) propuso una segunda definición, renombrando el síndrome como “síndrome de insulinorresistencia”; excluyeron a los sujetos diabéticos, por la dificultad de estudiar la insulinorresistencia en estos pacientes, definieron la insulinorresistencia como niveles de insulina en ayunas superiores al P75 para la población y establecieron puntos de corte para perímetro de cintura (diferenciado por sexos), HTA, triglicéridos y/o HDL-c; en 2001, el NCEP ATPIII cambió el 1.- INTRODUCCIÓN 103 foco a los factores de riesgo cardiovascular y dejó de valorar las mediciones de insulinorresistencia, volviendo a renombrar el síndrome como “síndrome metabólico”; en 2005, la IDF animó a crear una definición más sencilla , clínicamente útil, para aportar uniformidad universal a los estudios epidemiológicos y para identificar a los pacientes con mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y DM252. El SM adquirió relevancia en la literatura médica a partir de 2002, coincidiendo con la publicación de la guía del NCEP y la primera publicación sobre el síndrome en pediatría en USA la realizaron Cook et al. en 2003229. En niños se han hecho numerosos intentos por caracterizar el SM, pero existen barreras que impiden la aplicación de una única definición, como son la utilización de puntos de corte de adultos, la utilización de los mismos valores durante todos los tramos de edad y del desarrollo, el hecho de que la mayoría de indicadores del síndrome en niños suelen ser cuantitativamente poco importantes, la ausencia de un rango de normalidad de la insulina a estas edades, la resistencia insulínica fisiológica de la adolescencia, la ausencia de puntos de corte para la obesidad central ligados a la morbilidad del SM y las diferencias en los valores basales de los lípidos entre las distintas razas, por lo que, habitualmente, en los estudios de investigación, se utilizan criterios adaptados de los del adulto, con el uso de valores de normalidad por edad y sexo253. En 2009, Cook et al., en un intento de unificar los puntos de corte para los factores de riesgo cardiovascular, publicaron valores de referencia para perímetro de cintura y perfil lipídico (colesterol total, LDL-c, triglicéridos y HDL-c) para niños y adolescentes, creando una muestra representativa de la población de estados Unidos de estos rangos de edad juntando los datos del NHANES III (1988-1994) y NHANES 19992006, que posteriormente se amplió incorporando datos de los estudios Bogalusa, Muscatine, Fels y Princeton Lipid Research Clinics253. Aunque todas las definiciones aceptadas y comúnmente utilizadas se basan en criterios similares, existen en todas ellas algunos aspectos que dificultan la comparación de los resultados. Así, Cook et al. a la hora de establecer su definición, no informan de las referencias que utilizaron para valorar el perímetro de cintura, todas las definiciones, salvo la de IDF, utilizaron referencias nacionales de Estados Unidos para la tensión arterial, aunque algunos utilizan el P90 y otros el P95 y la IDF, a pesar de la conocida influencia del sexo y la talla sobre la tensión arterial, recomienda el mismo punto de corte para niños y adultos; no existen valores de referencia para los lípidos y solo Weiss et al. y Cruz et al. describen estándares por sexo y edad y, además, pocos estudios diferencian según el estadio de desarrollo puberal210. Ford et al. utilizan los mismos criterios que Cook et al., pero establecen el punto de corte para hiperglucemia en 100 mg/dl en vez de en 110 mg/dL254. En Europa, el estudio IDEFICS, realizado en jóvenes de varios países europeos, estableció puntos de corte para los componentes del SM, que permiten clasificar a los niños en función de dichos parámetros y propuso una nueva definición en la que se introduce el índice HOMA, además de la glucemia en ayunas, para valorar la alteración del metabolismo FACTORES DE RIESGO Y COMORBILIDADES DE LA OBESIDAD INFANTO-JUVENIL EN EL ÁREA DE LA MARIÑA DE LUGO 104 de hidratos de carbono y en la que todos los componentes tienen puntos de corte, expresados como z-score, en función de los percentiles establecidos por estos autores, lo que conduce a una contribución más equilibrada de todos los componentes del síndrome; de hecho, cuando se aplican las otras definiciones a niños preescolares, la mayoría de las veces el diagnóstico de SM se establece solo en base a tres de los componentes, siendo el otro irrelevante, por no alcanzar casi nunca el punto de corte establecido (en la definición de Cook y de Viner la hiperglucemia juega un papel irrelevante y la de la IDF falla a la hora de valorar la hipertensión arterial)255. A nivel de la población, otro intento de agrupar los factores de riesgo cardiovascular es establecer un escore de riesgo cuantitativo, comprobando algunos autores que un escore de SM continuo es una mejor herramienta para medir el riesgo de arteriosclerosis en niños que la valoración de los componentes aislados del SM255. Un problema de las definiciones de SM aplicadas en niños, como ya se comentó, es que no tienen en cuenta la progresión del desarrollo; el SM como entidad, se desarrolla progresivamente, de acuerdo con la edad y los cambios puberales, por lo que, en general, es difícil de diagnosticar en la infancia y no se tienen en cuenta aspectos como la edad gestacional, el peso al nacimiento o la lactancia materna, así como la obesidad de los padres o la historia familiar de SM y ninguna de las definiciones considera la influencia del crecimiento y el desarrollo para considerar la insulinorresistencia “fisiológica” de la pubertad, los cambios en la composición corporal y la influencia de los esteroides sexuales sobre el crecimiento256. Por todo esto, algunos autores recomiendan basar los esfuerzos en reconocer los factores de riesgo aislados, en vez de tratar de diagnosticar el SM como entidad única256. 1.5.3.4.3.- Etiopatogenia El mecanismo por el que la obesidad induce resistencia a la insulina y, como consecuencia de ello, desencadena el SM, no se conoce bien y parece ser multifactorial, proponiéndose diferentes mecanismos patogénicos, que van desde una disminución del número de receptores de insulina a defectos del receptor de la misma o en la señalización intracelular posreceptor, al incremento de los ácidos grasos circulantes, que interfieren con la captación de glucosa a nivel periférico, a la disminución del número de mitocondrias y/o a su disfunción en el tejido muscular y, por último, al incremento del depósito de grasa visceral257 (Figura 4). Aunque existe una fuerte asociación entre la severidad de la obesidad y la presencia de SM, la obesidad no es, por sí sola, un indicador lo suficientemente fuerte como para predecir la posible presencia del síndrome, siendo más importante la valoración de la distribución de la grasa, ya que se sabe que la grasa visceral es la que se asocia más estrechamente con las complicaciones metabólicas251. Cuando se valore a un niño obeso, además de las mediciones antropométricas, hay que investigar en profundidad la historia familiar, ya que la heredabilidad de los componentes del 1.- INTRODUCCIÓN 105 SM está bien demostrada, variando entre el 11 al 80% según el rasgo251. Se ha visto, por ejemplo, que una alteración del gen de la adiponectina, adipocitoquina antiinflamatoria relacionada con la insulinorresistencia, se asocia tanto con obesidad como con SM; los homocigotos para el haplotipo de riesgo en esta alteración, tienen mayor peso, perímetro de cintura, TAS, TAD, insulina y glucemia258. Los componentes del SM emergen de la interacción entre alteraciones vasculares, estrés oxidativo, aumento de la grasa visceral, inflamación, adipocitoquinas y cortisol, todo ello partiendo del entorno de la obesidad y la insulinorresistencia y bajo la influencia de una predisposición genética y étnica que finalmente dan lugar a la enfermedad238. Un estudio en niños y adolescentes italianos mostró que el factor más fuertemente relacionado con la presencia del SM es la adiposidad central, incluso tras ajustar en función del desarrollo puberal, aunque también influyen otros factores como el bajo peso al nacer o el índice insulínico, pero estos autores no encontraron relación con el antecedente de diabetes en los padres ni con la diabetes gestacional, ni tampoco con el bajo peso al nacer en niños prepuberales, con el género, el IMC o la cantidad total de masa grasa y encontraron la menor prevalencia en los niños con peso elevado al nacimiento243. La insulina es la principal hormona responsable de mantener la homeostasis energética, coordinando el uso de los depósitos de grasa del tejido adiposo, hígado y músculo259. Durante el ayuno, los niveles de insulina caen, se moviliza el glucógeno, se liberan ácidos grasos libres y se limita el uso de glucosa a ciertos tejidos, como el SNC, mientras que en otros comienza la oxidación de los ácidos grasos liberados del tejido adiposo; al mismo tiempo, algunas hormonas, como el glucagón, la GH o los glucocorticoides, reaccionan sinérgicamente a la baja concentración de insulina, estimulando la liberación de ácidos grasos libes, que a su vez, inhiben las señales de la insulina259. El factor clave en la patogenia del SM parece ser la resistencia insulínica, cuyo principal determinante es el acúmulo de ácidos grasos libres en el hígado, células grasas, páncreas y, sobre todo, músculo esquelético de los pacientes obesos, que interfiere con la señal en cascada normal de la insulina y convierte al hígado en una “fábrica de grasa”, aumentando la lipolisis en los adipocitos, con el consiguiente aumento de los lípidos libres en el plasma y la producción de insulina por parte del páncreas para tratar de mantener cifras normales de glucemia, lo que genera un círculo vicioso de acúmulo de ácidos grasos libres e insulinorresistencia251. La diferente sensibilidad de los distintos tejidos a la insulina parece jugar un papel importante en la variabilidad de la expresión del SM; frecuentemente el hígado expresa la insulinorresistencia aumentando la lipogénesis y, por tanto, la dislipemia de novo, pero también conduce a la exportación de ácidos grasos hacia los músculos, promoviendo la insulinorresistencia en esos tejidos y, tanto la respuesta hepática a la insulina como la del tejido adiposo, o ambas, pueden conducir al acúmulo de ácidos grasos libres circulantes, lo FACTORES DE RIESGO Y COMORBILIDADES DE LA OBESIDAD INFANTO-JUVENIL EN EL ÁREA DE LA MARIÑA DE LUGO 112 35-40% de la predisposición total264. Se han encontrado una serie de genes relacionados con el balance energético, la inflamación, el estrés oxidativo o la fibrogénesis que se asocian con la EHGNA y la severidad del daño hepático264 y también se ha visto un efecto protector contra la EHGNA de genotipos variantes de UGT1A1*6, que podía estar mediado por las propiedades antioxidantes de la bilirrubina intrahepatocítica al contrarrestar el estrés oxidativo269. Los polimorfismos UGT1A1*6 son comunes en varios grupos de población, como los asiáticos, lo que podría explicar por qué algunos sujetos son más susceptibles que otros a padecer la hepatopatía grasa no alcohólica269. Aunque el modelo etiopatogénico del doble impacto es el más aceptado en la actualidad, la complicada red molecular de interacciones que conducen a la esteatosis y la esteatohepatitis a menudo confunde las causas con los efectos. A pesar de esta aparente confusión, todas las teorías actuales consideran la insulinorresistencia como el actor principal en el desarrollo de la EHGNA infantil267. Figura 5. Esquema de la patogenia de la EHGNA (adaptado de Alisi et al.267) 1.5.5.4.- Repercusiones clínicas La EHGNA en niños, al igual que en adultos, se suele asociar con insulinorresistencia, HTA y obesidad abdominal, aumentando el riesgo de DM2, SM y enfermedades 1.- INTRODUCCIÓN 113 cardiovasculares263,264,271. El 20-80% de los niños con EHGNA pueden tener además hipertrigliceridemia, mientras que los pacientes hipertrigliceridémicos tienen, a su vez, mayor prevalencia de EHGNA y la insulinorresistencia es más severa en los pacientes con esteatohepatitis no alcohólica que en los que tienen simplemente esteatosis264. A pesar de estas evidencias, hay estudios en los que no se encuentra correlación entre el nivel de lípidos y la presencia o no de esteatosis271. Tradicionalmente, no se considera parte del SM, pero se acepta que es una manifestación hepática del mismo270,271. Aunque la prevalencia de esteatosis aumenta a medida que aumenta la prevalencia de la obesidad, la relación entre los componentes de SM permanece fuerte incluso tras ajustar para el IMC271. Aproximadamente el 90% de los pacientes con EHGNA tienen al menos uno de los componentes de SM y cerca de 33% cumplen los criterios del diagnóstico completo265. Varios estudios han encontrado también correlación entre la presencia de esteatosis y el grosor carotideo, independientemente de la presencia de otros factores de riesgo cardiovascular, incluido el SM265,271,272. La arteriosclerosis, medida en biopsias de niños fallecidos por causas externas, es dos veces mayor en los que tienen EHGNA que en los que no la tienen265. El mecanismo por el que se produce esta asociación no se conoce totalmente, achacándose a la inflamación del tejido adiposo, con la consecuente liberación de moléculas proinflamatorias y el desarrollo de insulinorresistencia, además del aumento del estrés oxidativo265. Pacifico et al. también describieron un empeoramiento de la función ventricular izquierda, tanto sistólica como diastólica, en niños obesos con hepatopatía grasa no alcohólica, aunque no encontraron cambios en la geometría ventricular y esta alteración funcional fue independiente de las variables metabólicas273. Sin embargo, otros investigadores sí encontraron engrosamiento de las estructuras cardiacas y aumento de la masa ventricular izquierda y de la función ventricular en los niños obesos con esteatosis hepática268,272. La insulinorresistencia podría ser un factor de riesgo independiente para el aumento de la masa ventricular izquierda y el engrosamiento carotideo en la EHGNA, posiblemente debido al proceso inflamatorio268. Otra patología que parece estar relacionada con la EHGNA es el hipotiroidismo, pero, aunque ambas enfermedades tienen rasgos clínicos y bioquímicos comunes (obesidad central, insulinorresistencia, HTA, hipertrigliceridemia y lipoperoxidación), el mecanismo fisiopatológico que las une todavía no está bien establecido266. En el estudio de Pacifico et al., el 21,9% de los niños obesos tuvieron cifras de TSH por encima de valores normales y estos tuvieron cifras superiores de GPT, GGT, colesterol total, triglicéridos, insulina y HOMA que lo niños obesos sin hipertirotropinemia; además, los niños con esteatosis hepática tuvieron cifras significativamente mayores de TSH que los que tenían ecografía hepática normal, independientemente de los demás factores de riesgo metabólico266. FACTORES DE RIESGO Y COMORBILIDADES DE LA OBESIDAD INFANTO-JUVENIL EN EL ÁREA DE LA MARIÑA DE LUGO 114 1.5.6.- PATOLOGÍA CARDIACA En adultos, si la duración y la intensidad de la obesidad son suficientes, el estado hipercinético produce disfunción sistólica y/o diastólica del miocardio, que puede evolucionar a insuficiencia cardiaca clínica y el aumento de la masa ventricular izquierda (MVI) incrementa la probabilidad de infarto de miocardio y accidente cerebrovascular274,275. En niños la relación entre la obesidad y la estructura y función cardiaca está peor documentada y se han publicado resultados contradictorios275, aunque en algún estudio se vio aumento de la MVI en niños a edades tan tempranas como los 2 años276. A pesar de estos resultados contradictorios, parece cada vez más claro que el aumento del IMC en los niños se asocia con alteraciones precoces en la estructura miocárdica durante la edad adulta, en forma de hipertrofia ventricular, por lo que la obesidad infantil es un factor de riesgo independiente de fallo cardiaco en el adulto, además de producir alteraciones subclínicas de la función cardiaca ya durante la infancia226. 1.5.6.1.- Epidemiología Múltiples estudios han demostrado una estrecha relación entre la obesidad infantil y la alteración de los parámetros relacionados con la geometría cardiaca (MVI, diámetro de cavidades, grasa epicárdica, etc.)275,277-282 y alguno de ellos mostró una tendencia al aumento paralelo, en los últimos 20 años, de las alteraciones cardiacas y del IMC en países como Estados Unidos, habiéndose duplicado la prevalencia de hipertrofia ventricular izquierda277. Los niños americanos de la generación actual tienen una mayor MVI y una mayor prevalencia de hipertrofia ventricular que los de la generación anterior, al mismo tiempo que aumentaron todos los parámetros antropométricos283. Hay estudios que muestran que los niños obesos tienen un grosor del tabique interventricular un 18% mayor que los niños con normopeso y un diámetro del ventrículo izquierdo un 29% más grande y con mayor volumen, con lo que la MVI es un 40% mayor que en los niños con peso adecuado278. También la grasa epicárdica está elevada en los niños con obesidad y se correlaciona positivamente con la MVI y con el diámetro de la aurícula izquierda282,284. El estudio Bogalusa evaluó el efecto del incremento del sobrepeso y de la obesidad sobre la MVI en niños de 2-17 años seguidos hasta los 18-37 años y los resultados mostraron que el IMC y la MVI están relacionados significativamente durante la infancia y que esta relación se mantiene en la edad adulta274. Aunque la prevalencia de la hipertrofia ventricular izquierda, determinada por la MVI, varía ampliamente según el punto de corte utilizado, se estima que hasta el 30% de los adolescentes obesos menores de 18 años pueden padecerla, incrementando de forma importante el riesgo cardiovascular, a pesar de la baja prevalencia de HTA a estas edades285. El aumento de la MVI puede ser responsable no solo de una sobrecarga cardiaca, sino también de posibles efectos neurohormonales que se asocian con la obesidad285. 1.- INTRODUCCIÓN 115 1.5.6.2.- Fisiopatología Sin descartar la influencia genética (puesta de manifiesto por la agregación familiar de la hipertrofia ventricular), varios factores pueden contribuir a que se altere de forma precoz la geometría y la función del ventrículo izquierdo, aunque el mecanismo preciso no está claro277. En la obesidad se produce un aumento del volumen plasmático, secundario al incremento de la vascularización de una mayor cantidad de masa magra y de masa grasa, lo que genera un aumento de la precarga278,283,286. Al mismo tiempo, el hiperinsulinismo conduce a la activación del SNPS, con la resultante HTA y aumento de la poscarga y además, conduce a una retención de Na, que podría agravar la hipervolemia278,286. También existen alteraciones características en el tejido miocárdico, tanto por la infiltración grasa directa como por la coronariopatía derivada de la propia obesidad o por factores de riesgo de aterosclerosis asociados, como la dislipemia o la diabetes mellitus286, aunque en las autopsias, la infiltración grasa del miocardio no es un hallazgo relevante275. La hipertrofia ventricular izquierda, por su parte, conduce a trastorno de la relajación y a disminución de la compliance del ventrículo izquierdo, alteración que podría también producirse por una modificación precoz de la ratio colágeno/músculo miocárdico secundaria al hiperinsulinismo y la insulinorresistencia286. Puesto que se ven patrones similares de alteración de la relajación por efecto de la propia edad, se podría especular que esta alteración vista en niños obesos podría aumentar con el paso de los años o podría ser reversible con ejercicio físico regular si se detecta en una edad temprana286 (Figura 6). Con técnicas novedosas, como la RNM, se puede cuantificar la expansión de la matriz intersticial, que en adultos se ve en la diabetes y se correlaciona con el grado de disfunción diastólica, la inflamación y la insulinorresistencia y en adolescentes está aumentada en el caso de la diabetes o de la obesidad, con o sin diabetes, poniendo de manifiesto que, en los adolescentes obesos, se producen alteraciones significativas del tejido miocárdico antes de que se desarrolle la hipertrofia ventricular izquierda o la disfunción sistólica, sobre todo en los que tienen DM2287. Por otro lado, el factor 23 de crecimiento de fibroblastos (FGF-23), un biomarcador de enfermedad cardiovascular relacionado directa e independientemente con la MVI, aumenta al incrementarse los niveles de leptina y este podría ser el nexo de unión entre la hipertrofia ventricular y la obesidad288. En la cardiomiopatía del diabético, el HDL-c afecta indirectamente a la estructura y función cardiaca a través de su influencia sobre los desencadenantes metabólicos, como la hiperinsulinemia, la hiperglucemia o la hiperlipidemia y además, influye directamente por sus propiedades antiinflamatorias, antioxidantes, antifibróticas, proangiogénicas, de protección endotelial y calciomoduladoras278. Los niños obesos no solo tienen menos HDL-c, sino que además, su función está alterada278. FACTORES DE RIESGO Y COMORBILIDADES DE LA OBESIDAD INFANTO-JUVENIL EN EL ÁREA DE LA MARIÑA DE LUGO 116 Figura 6. Mecanismos de disfunción cardiovascular relacionados con la obesidad en niños (adaptado de Cote et al.276). El aumento de tamaño de la aurícula izquierda es un dato de disfunción diastólica del ventrículo izquierdo278. Se han propuesto varios mecanismos para explicarlo, entre los que destacan el aumento de la volemia o el aumento de la presión auricular secundario a la elevación de la presión de llenado que se produce por la mayor rigidez cardiaca282,287. La grasa epicárdica, significativamente elevada en niños obesos en relación con niños con normopeso, es un indicador de adiposidad visceral cardiaca y está considerado como un nuevo factor de riesgo cardiometabólico, por estar en contacto directo con el miocardio y ser un tejido metabólicamente muy activo289. Debido a estas características, podría tener un papel importante, tanto funcional como mecánico, en las alteraciones de la MVI relacionadas con la obesidad289. 1.- INTRODUCCIÓN 117 La grasa epicárdica se deposita alrededor del corazón, entre el miocardio y el pericardio visceral290, principalmente alrededor de los senos coronarios y podría funcionar como depósito de almacenamiento de lípidos, como órgano endocrino secretor de hormonas y como tejido inflamatorio secretor de citoquinas, efectos todos ellos que podrían contribuir a la arteriosclerosis coronaria y a la miocardiopatía de la obesidad282,290. En algún estudio se ha visto que se correlaciona significativamente con parámetros cardiacos y metabólicos como IMC, perímetro de cintura, insulinemia, insulinorresistencia, triglicéridos, HTA, grosor relativo de pared e índice MVI/T2.7, así como con la función ventricular sistólica y diastólica, además de ser el único predictor independiente del engrosamiento carotideo en adolescentes obesos con SM289,291. La grasa epicárdica también está presente en sujetos sanos, aunque no se sabe cuál es el límite para considerarla patológica, proponiéndose en algunos estudios un punto de corte de 4,1 mm276. También se han visto cantidades significativamente aumentadas en adolescentes con normopeso en comparación con niños prepúberes, lo que subraya los efectos de la pubertad sobre este componente cardiaco276. 1.5.6.3.- Alteración de la estructura cardiaca 1.5.6.3.1.- Métodos utilizados para su valoración En sujetos obesos, sin factores de riesgo cardiovascular, se ha identificado una forma de disfunción miocárdica, relacionada con cambios en su ultraestructura y asociada con remodelación ventricular que se define como “miocardiopatía de la obesidad”292. Muchos de estos cambios que se producen en la estructura y la contractilidad miocárdica dependen del tiempo de evolución de la obesidad, por lo que podría ser posible que inicialmente no se detecten por los métodos tradicionales y requieran de técnicas más sensibles, como es el caso de la ecocardiografía bidimensional o tridimensional con seguimiento de mancha o speckel tracking293 o el doppler tisular292,294,295. La ecografía con speckel tracking es capaz de detectar alteraciones precoces en la deformación regional del ventrículo izquierdo; más específicamente, el segmento septal basal del ventrículo izquierdo parece ser la primera zona afectada y la deformación regional en este segmento podría ser un marcador sensible de cambios precoces en la función ventricular izquierda293. La ecografía tridimensional con esta tecnología aporta información adicional a la bidimensional con respecto a diferentes parámetros de la deformación miocárdica del VI296. Los datos se adquieren a partir de una proyección apical de cuatro cámaras en varios ciclos cardiacos, usando un modo multiimagen, que permite la medición simultánea de los ejes en distintas proyecciones y una reconstrucción tridimensional posterior292. Por su parte, el doppler miocárdico tisular es capaz de cuantificar la contractilidad miocárdica regional a través del cálculo de la tensión (S) y la tasa de tensión (SR); la tasa de tensión se calcula estimando los gradientes espaciales de las velocidades miocárdicas, FACTORES DE RIESGO Y COMORBILIDADES DE LA OBESIDAD INFANTO-JUVENIL EN EL ÁREA DE LA MARIÑA DE LUGO 118 mientras que la tensión, su integral, determina la cantidad total de deformación local de un tejido294. Ambas técnicas de imagen son capaces de detectar de forma precoz alteraciones miocárdicas subclínicas en pacientes adultos con HTA, diabetes, obesidad o SM, incluso con una fracción de eyección normal294 y son independientes del movimiento cardiaco general, la rotación cardiaca o la motilidad inducida por contracción en segmentos miocárdicos adyacentes295. Algunos autores mostraron esta alteración de la contractilidad miocárdica en sujetos obesos sin factores de riesgo, que repercute tanto en la capacidad funcional de las aurículas como en la de los ventrículos, a través de una reducción significativa de la tensión longitudinal, radial y de área, sin reducción de la tensión circunferencial, lo que causa reducción de la esfericidad ventricular y la consiguiente alteración precoz de la función diastólica292. La RNM cardiaca es otra técnica que permite determinar el efecto de la obesidad sobre la estructura y los volúmenes del corazón, aunque no se usa e forma rutinaria por su dificultad técnica y su elevado coste293. 1.5.6.3.2.- Valoración de la masa ventricular izquierda y el grosor relativo de pared La MVI, principal parámetro utilizado para analizar la repercusión cardiaca de la obesidad, se ha usado como predictor de riesgo cardiovascular en adultos y posiblemente tenga el mismo valor en niños, pero, para estimar correctamente la posible repercusión del aumento de la MVI en niños con obesidad, es importante diferenciar el componente de la misma derivado del crecimiento corporal o del entrenamiento físico de aquel que es consecuencia del propio proceso patológico297. Además, la obesidad se asocia a alteraciones metabólicas y otras comorbilidades, como la diabetes, la dislipemia, la insulinorresistencia o la hipertensión arterial, que podrían tener repercusión directa sobre la estructura cardiaca275,278, aunque en algún estudio se vio que solo el IMC y la superficie corporal tienen un efecto independiente sobre los parámetros cardiacos, mientras que no lo tienen las alteraciones metabólicas298. El tamaño corporal, especialmente cuando se mide como masa magra, es el determinante más fuerte de la MVI y se han utilizado varios métodos para diferenciar la contribución del crecimiento a este parámetro cardiaco, que incluyen la normalización en función del peso, la altura o la superficie corporal299. Desde que en 1992 De Simone et al. propusieron normalizar la MVI dividiéndola por la talla elevada a la potencia 2.7 (MVI/T2.7), este es el índice más utilizado, tanto en niños como en adultos300. En adultos se ha validado este índice por ser el más sensible para predecir futuros eventos cardiovasculares y en niños y adolescentes se ha visto que reduce la variabilidad relacionada con la edad, el género y la raza, aunque hay una relación inversa con la altura durante los 10 primeros años de vida297. Sin embargo, recientes estudios apuntan a 1.- INTRODUCCIÓN 119 que los índices de MVI para T2.7 o para la superficie corporal no tienen en cuenta las contribuciones relacionadas con el género y que además, tienden a sobre corregir para la altura, aumentando artificialmente la MVI en individuos bajos297,301. Por este motivo, el uso de percentiles de este índice y del z-score de estos percentiles parece dar un rendimiento superior a la utilización del índice solo297,301. Mehta et al. proponen el índice MVI/T1.7 en niños, por demostrar mayor capacidad de predicción de futuros eventos cardiovasculares y porque parece relacionarse más fuertemente con la obesidad (medida por el IMC) que el MVI/T2.7 o MVI/sc y además vieron que la MVI medida por estos dos últimos índices no varió al aumentar el IMC en los obesos mórbidos, que son los que se presupone que pueden tener un mayor grado de hipertrofia ventricular izquierda, mientras que sí lo hizo al valorarla por el MVI/T1.7(297). Los autores vieron que la transición de la MVI/T1.7 desde la infancia a la edad adulta ocurre alrededor de los 13,5 años en niñas y de los 16,4 años en niños, mientras que no se sabe en qué momento se produce la transición al utilizar el z-score de la MVI/T2.7 y también encontraron que en niños menores de 10 años, la MVI/T2.7 disminuye al aumentar la edad y la altura, pudiendo ser esta la causa de la menor correlación de este índice con el IMC que del índice MVI/T1.7(297). En un estudio similar de Khoury et al. también se vio que el índice MVI/T2.7 disminuye en niños menores de 9 años con la edad y la altura, pero en este estudio fue muy útil para diagnosticar la hipertrofia ventricular izquierda en niños mayores de esta edad302. Esto indica que el índice MVI/T2.7 debería usarse solo en niños mayores de 10 años297,302. Por su parte, los criterios de hipertrofia ventricular izquierda basados en el peso o en la superficie corporal, identifican valores inferiores de MVI en niños con exceso de peso que en niños con peso normal, mientras que al ajustarlo por MVI/T2.7, se identifican valores elevados en los niños con sobrepeso y obesidad299. No existe consenso a la hora de establecer los puntos de corte más adecuados en niños para detectar la hipertrofia ventricular izquierda, por lo que la mayoría de autores los establecen en función de los valores de percentiles o de cuartiles de sus muestras. Así, Chinali et al. utilizan el punto de corte 40,75 g/m2.7 para niños y 38,49 g/m2.7 para niñas285. Khoury et al. recomiendan utilizar en niños menores de 9 años el valor correspondiente al P95 de una distribución normal calculada por ellos, usando cuartiles específicos por edad y sexo y en niños mayores de 9 años establecen los puntos de corte de 40 g/m2.7 para niñas y 45 g/m2.7 para niños302. Del Río et al. utilizan para su estudio valores de MVI/T2.7 superiores al P95 propuestos por Daniels en 1995 y calculados también a partir de su propia serie (39,36 g/m2.7 en niños y 36,88 g/m2.7 en niñas) y valores de MVI/sc superiores al P95 propuestos por Simpson en 2010 (88,9 g/m2 en ambos sexos)274, mientras que otros autores utilizan el punto de corte establecido para adultos de 51 g/m2.7 (280,303). Pero, además de valorar la cantidad absoluta o relativa de masa ventricular, es importante conocer la relación entre las distintas estructuras cardiacas (tabique interventricular, pared FACTORES DE RIESGO Y COMORBILIDADES DE LA OBESIDAD INFANTO-JUVENIL EN EL ÁREA DE LA MARIÑA DE LUGO 120 posterior del ventrículo izquierdo y cavidad ventricular izquierda), llamado grosor relativo de pared (GRP), el cual, junto con el índice MVI/T2.7, permite valorar la geometría ventricular. El aumento de la MVI y/o del GRP del ventrículo izquierdo da lugar a distintos fenotipos cardiovasculares, que reflejan una adaptación del corazón a distintos estímulos metabólicos y/o hemodinámicos277: geometría ventricular izquierda normal (MVI/T2.7 y GRP normales); hipertrofia ventricular izquierda excéntrica (aumento de MVI/T2.7 con GRP normal); remodelamiento concéntrico (aumento de GRP con MVI/T2.7 normal) e hipertrofia ventricular concéntrica (ambos parámetros elevados). El conocer estos patrones geométricos tiene importantes implicaciones pronósticas, ya que se cree que la hipertrofia ventricular izquierda excéntrica se asocia con alto riesgo de fallo cardiaco y la hipertrofia ventricular concéntrica y el remodelamiento concéntrico confieren un mayor riesgo de coronariopatía e IAM277. Varios autores, citados por Porcar-Almela et al., encontraron distintos patrones de geometría ventricular en niños y adolescentes obesos (en algún estudio se aprecia mayor prevalencia de hipertrofia ventricular excéntrica y en otros una predominancia de la hipertrofia ventricular concéntrica), achacando las diferencias a la existencia o no de HTA en los niños de la muestra y a las diferentes edades, ya que parece que el incremento del GRP puede ser un fenómeno tardío en la evolución de la obesidad infantil en ausencia de HTA226. La geometría ventricular concéntrica, por tanto, se asocia con un riesgo cardiovascular significativamente mayor que otros patrones de geometría cardiaca en obesos, aún con valores similares de MVI/T2.7(304), pero tampoco existen puntos de corte claramente establecidos en niños. Tradicionalmente se aceptó un valor de GRP de 0,42 para identificar la hipertrofia ventricular concéntrica, pero los valores del GRP dependen de la edad, por lo que de Simone et al. proponen ajustarlo mediante una ecuación que utiliza un coeficiente de regresión lineal específico de edad (GRPedad=GRP-0,005x(edad-10), siendo GRP=(tabique IV en diástole+pared posterior en diástole)/diámetro del VI en diástole y utilizar, en niños y adolescentes (1-17 años) el punto de corte de 0,375, independientemente del sexo304. 1.5.6.4.- Alteración de la función ventricular En la mayoría de los estudios realizados en niños y adolescentes obesos, utilizando la técnica ecográfica convencional, no se aprecian alteraciones en la función sistólica global, salvo en niños extremadamente obesos y sí en la función diastólica, aunque los resultados también son contradictorios275,282. Lo que sí se aprecia, en relación con la función sistólica, es un aumento del volumen latido y por tanto, del gasto cardiaco275,278,281, a pesar de que la fracción de eyección y la fracción de acortamiento son normales en niños obesos278,279. En cuanto a la función diastólica, varios estudios encontraron reducción del llenado ventricular precoz275,278,279 y Batalli-Këpuska et al. comprobaron que la alteración de la función diastólica no está relacionada con el aumento de la MVI/T2.7, lo que sugiere que el engrosamiento miocárdico podría no ser el causante directo de la disfunción279. Sin embargo, 1.- INTRODUCCIÓN 121 otros autores sí apreciaron que la disfunción VI que se encuentra en niños obesos se relaciona de forma significativa con el IMC y con la MVI, independientemente de la presencia de HTA281. No obstante, utilizando técnicas como el Doppler tisular, se ve que en niños con sobrepeso y con obesidad aparecen ya alteraciones subclínicas, tanto de la función sistólica como diastólica281. Mediante esta técnica y la más moderna de trazado de mancha, que evalúa la deformación ventricular en diferentes segmentos, se aprecia que todas las medidas de deformación longitudinal, al igual que la deformación circunferencial están significativamente reducidas en obesos278,279,281 y nuevas técnicas de chequeo de la movilidad de pared en 3D, mostraron estrechamiento radial aumentado en obesos con respecto a normopeso, lo que se interpreta como un posible mecanismo de compensación para mantener la contractilidad global en estadios tempranos de la miocardiopatía de la obesidad y así preservar la función ventricular278. Por tanto, en niños obesos se aprecian alteraciones en la estructura cardiaca que pueden conducir a alteración funcional subclínica, sin repercusión sobre los parámetros de función ventricular sistólica y diastólica y que no se detectan por ecografía convencional. 1.5.6.5.- Relación entre los distintos parámetros antropométricos y de composición corporal y las alteraciones estructurales cardiacas Tanto en niños como en adultos, el IMC y el perímetro de cintura se relacionan con la enfermedad cardiovascular y la diabetes, pero el perímetro de cintura tiene una relación más fuerte con estas patologías, incluso en sujetos clasificados como delgados según su IMC y esto parece ser debido al papel que juega la obesidad visceral (reflejada por el perímetro de cintura) y no la obesidad en sí misma (reflejada por el IMC) en el perfil de riesgo cardiovascular286. Ambos indicadores antropométricos se asocian con incremento de la MVI/T2.7, aunque no todos los autores coinciden en establecer cuál de ellos es un mejor predictor de las alteraciones cardiacas. Algunos autores, como Mehta et al., mostraron en algunos de sus estudios una mejor correlación entre la masa ventricular y el IMC286, pero en estudios posteriores vieron una relación más estrecha con el perímetro de cintura305, por lo que hacen falta más estudios para predecir los factores de riesgo cardiovascular en niños. La obesidad visceral, reflejada por el perímetro de cintura, es más prevalente en niños con hipertrofia ventricular izquierda, tanto concéntrica como excéntrica, pero la concéntrica parece asociarse con un perfil de riesgo metabólico más desfavorable, caracterizado por aumento de cintura/altura, tensión arterial, triglicéridos/HDL-c y glucosa, aunque otros estudios muestran mayor relación de la hipertrofia con el IMC que con el perímetro de cintura277. 3.- OBJETIVOS 129 3.- OBJETIVOS 3.1.- OBJETIVO PRINCIPAL Conocer los principales factores de riesgo de obesidad y de sus comorbilidades en una muestra de niños y adolescentes obesos y con sobrepeso de la comarca de la Mariña de Lugo. 3.2.- OBJETIVOS SECUNDARIOS a.- Estudiar las diferencias en la prevalencia de exceso de adiposidad en función de la aplicación de distintos estándares de referencia. b.- Estudiar la prevalencia de comorbilidades de la obesidad, especialmente la repercusión cardiaca, según la definición de la misma. c.- Estudiar la relación entre los parámetros antropométricos y los de composición corporal determinados por bioimpedancia. 4.- MATERIAL Y MÉTODOS 131 4.- MATERIAL Y MÉTODOS Durante un periodo de dos años y nueve meses, se ha realizado un estudio prospectivo transversal de casos y controles, con la participación de niños y adolescentes de La Mariña de Lugo, sin enfermedades crónicas ni inflamatorias distintas de la obesidad y sus comorbilidades. 4.1.- SUJETOS Se estudiaron 96 niños y niñas de 7 a 15 años de edad de La Mariña de Lugo, comarca situada en el norte de la provincia de Lugo, con una población eminentemente rural y cuya actividad económica principal se basa en la pesca, aunque tienen gran relevancia, por el número de trabajadores, la industria siderúrgica y el hospital comarcal. Gran parte de las familias viven en viviendas unifamiliares, con huertos y crianza de animales para autoconsumo. Los niños fueron reclutados en la consulta de obesidad infantil y de pediatría general del Hospital da Costa. Además de los niños que acudían específicamente para estudio y tratamiento de obesidad, se ofreció participar a niños sanos que acudían para control de salud o por problemas menores no relacionados con el peso, con el estado nutricional o con problemas inflamatorios y a los que había que realizar un estudio analítico por otro motivo. Todos los niños incluidos en el estudio son de raza blanca caucásica, salvo 3 niños (un niño y dos niñas), que son blancos de origen hispanoamericano. Un niño era adoptado, pero de origen español. Como criterios de exclusión, se descartaron los pacientes que no tenían la edad establecida o que presentaban historia personal de enfermedad inflamatoria o endocrinometabólica, distinta de la obesidad exógena y sus comorbilidades, así como a los que recibían tratamiento farmacológico con efectos secundarios metabólicos o antiinflamatorios. También se excluyeron los niños con largo proceso de reposo o con los que ya se había iniciado algún tipo de intervención para control de peso o para modificación del estilo de vida. No se aceptó la participación de los hijos de los investigadores. La recogida de datos se inició en febrero de 2010 y se completó en noviembre de 2012. FACTORES DE RIESGO Y COMORBILIDADES DE LA OBESIDAD INFANTO-JUVENIL EN EL ÁREA DE LA MARIÑA DE LUGO 132 4.2.- MÉTODOS Previo al inicio de la recogida de datos, se procedió a la codificación del paciente con el fin de mantener el anonimato de los participantes. Posteriormente, se leyó y comentó con la familia y el propio niño la hoja de información al paciente, se les explicó el objetivo y la metodología del estudio y se contestó a las cuestiones que fueron surgiendo en cada caso, tras lo cual, uno de los padres y el propio niño cuando era mayor de 12 años, firmaron el consentimiento informado. Una vez firmado el consentimiento, se procedió al registro de los datos de filiación (fecha de nacimiento, fecha actual, edad, sexo y raza de los padres) y se inició la recogida de datos necesarios para conocer los posibles factores de riesgo (circunstancias médicas, genéticas y medioambientales asociadas a una mayor prevalencia de obesidad), tanto de exceso de adiposidad como de aparición de comorbilidades asociadas, la valoración objetiva grado de adiposidad de los niños y de las posibles comorbilidades asociadas tradicionalmente al exceso de la misma. Durante la anamnesis, se realizó una historia clínica completa, en la que figuran datos sociodemográficos de la familia, antecedentes personales y familiares de enfermedades, principalmente aquellas que, bien por la propia naturaleza de la enfermedad o por el tratamiento que conllevaba, pudieran tener repercusión sobre el estado nutricional de los niños, antecedentes del embarazo y del parto, la alimentación durante los primeros años de vida, hábitos de ejercicio y de comportamiento sedentario y consumo de alimentos durante las actividades sedentarias, tal y como se especifica a continuación. 4.2.1.- ANAMNESIS 4.2.1.1.- Antecedentes familiares 4.2.1.1.1.- Antecedentes socioeconómicos de la familia 4.2.1.1.1.1Nivel de estudios de los padres Se recogieron datos mediante entrevista a los padres sobre el nivel máximo de estudios alcanzado por ambos y se estratificaron de la siguiente manera: Nivel de estudios bajo: se consideró esta posibilidad cuando los padres no sabían leer ni escribir, cuando no tenían ningún tipo de estudios o cuando tenían estudios de primer grado (Estudios Primarios o hasta 5º de EGB) Nivel de estudios intermedio: se consideró cuando tenían estudios hasta el primer ciclo del segundo grado (Graduado Escolar, Bachiller Elemental o hasta 8º de EGB) o hasta el segundo ciclo del segundo grado (Bachiller Superior, FP, BUP, Aprendizaje y Maestría Industrial o COU) Nivel de estudios alto: englobó a aquellos que habían superado los estudios de tercer grado, tanto el primer ciclo (Perito, Ingeniero Técnico, 4.- MATERIAL Y MÉTODOS 133 Escuelas Universitarias o Magisterio) como el segundo ciclo y/o tercer ciclo (Ingeniero Superior, Licenciado, Doctorado, Master) Se estudió la posible influencia del estudio de los padre sobre el estado del IMC de los niños, tanto de cada progenitor por separado como de ambos padres conjuntamente. Para valorar el nivel conjunto de educación se clasificó a los padres en tres grupos:  Nivel conjunto de estudios bajo: si ambos tenían nivel de estudios bajo o uno tenía nivel bajo y otro medio.  Nivel de estudios medio: si ambos tenían nivel medio.  Nivel de estudios alto: si ambos tenían nivel alto o uno tenía nivel medio y el otro alto. 4.2.1.1.1.2.- Situación laboral de los padres Se preguntó a los padres si estaban trabajando o no en el momento de la entrevista y en caso de no trabajar, se les preguntó el motivo, es decir, si estaban jubilados, en paro (con o sin subsidio), estudiando, de baja por enfermedad o invalidez o por otros motivos, aunque estos últimos datos no se tuvieron en cuenta a la hora de valorar los resultados, ya que el tamaño de la muestra no permitió hacer grupos significativos. Además de considerar la situación laboral de cada uno de los padres por separado y compararla con el estado del IMC de los niños, se valoró la situación laboral conjunta de ambos padres, según que ambos estuvieran trabajando, que solo lo hiciera uno de ellos o si ninguno de los dos trabajaba. 4.2.1.1.1.3.- Estructura familiar Se estudiaron dos aspectos de la estructura familiar: Tipo de hogar: se valoró la posible influencia del tipo de hogar sobre el IMC de los niños y para ello se clasificaron los hogares en: o Hogar monoparental: aquel en el que el niño convivía de forma habitual solamente con uno de los padres (madres solteras, divorciados o separados y viudos) o Hogar biparental: cuando los dos padres convivían y estaban al cargo de los niños (casados o pareja de hecho) Encargado principal del cuidado de los niños: se consideraron varias posibilidades, en función de que el principal cuidador fuera la madre, el padre, ambos por igual u otros familiares (abuelos, tíos, etc). 4.2.1.1.2.- Antecedentes de obesidad en la familia Se obtuvieron datos, mediante entrevista a los padres, sobre los antecedentes de obesidad de padres y abuelos y se relacionaron con el estado de peso de los niños. FACTORES DE RIESGO Y COMORBILIDADES DE LA OBESIDAD INFANTO-JUVENIL EN EL ÁREA DE LA MARIÑA DE LUGO 134 Para obtener este dato, se preguntó a los padres si en el momento actual o en algún momento de su vida el padre, la madre o ambos eran o habían sido obesos. La misma pregunta se les realizó para conocer los antecedentes de obesidad de los abuelos, tanto maternos como paternos. Se valoró la relación del IMC de los niños con los antecedentes de obesidad de los padres (ninguno con antecedente de obesidad, uno de ellos con antecedente o ambos con antecedente), de los abuelos maternos y de los abuelos paternos (clasificándolos de igual modo que en el caso de los padres). En este caso no se consideró la posibilidad de que se definieran como “sobrepeso” y esta categoría se incluyó en el grupo de “obesidad”, por lo que solamente se consideraron dos grupos: con antecedentes de obesidad o sin antecedentes de obesidad. Para conocer la posible influencia de la obesidad familiar (padres, abuelos maternos y abuelos paternos conjuntamente) sobre el estado de peso de los niños, se analizó la relación en función del número de miembros obesos de la unidad familiar (ninguno, uno, dos, tres, cuatro, cinco o los seis). 4.2.1.1.3.- Antropometría de los padres Se recogieron los datos de peso y talla de padre y madre. Cuando ambos padres acudieron a la consulta con el/los niños se procedió a pesarlos y medirlos en ese momento, pero cuando solo uno de ellos estaba presente, se le preguntó la talla y el peso del otro progenitor. Con estos datos se calculó el IMC de ambos padres con la fórmula estándar de Peso/Talla2 (kg/m2). Según el IMC, se clasificó a los padres en normopeso (los que tenían IMC inferior a 25 kg/m2), sobrepeso (los que tenían IMC entre 25 y 30 kg/m2) y obesidad (los que tenían IMC superior a 30 kg/m2) y se analizó la relación entre el estado del IMC de los padres y el de los hijos, tanto de cada uno de ellos por separado como de ambos conjuntamente (ambos con normopeso, solo uno con normopeso o ambos obesos). 4.2.1.2.- Antecedentes del embarazo y el parto 4.2.1.2.1.- Embarazo Se preguntó a las madres una serie de cuestiones relacionadas con antecedentes del embarazo que pueden influir sobre el feto y en el desarrollo posterior de exceso de adiposidad, por lo que cada una de ellas se relacionó con el IMC actual de los niños: Ganancia de peso durante el embarazo: se recogieron los datos en valores absolutos en kg. Para la valoración de los resultados, se consideró una ganancia de peso normal cuando no superó los 10 kg, mientras que se consideró anormal cuando la ganancia de peso fue superior a 10 kg. Puesto que el Instituto de Medicina (IOM) recomienda como punto de corte el valor de 9 kg, también se consideró este valor. 4.- MATERIAL Y MÉTODOS 135 Presencia de enfermedades: se les preguntó si habían padecido HTA y/o diabetes gestacional, así como alguna toxiinfección de relevancia. No hubo ninguna madre que refiriera toxiinfecciones durante el embarazo, por lo que no se utilizó este parámetro. Hábitos tóxicos: se les preguntó sobre el consumo de tabaco, alcohol u otras drogas. Las contestaciones fueron categóricas (Si o No) y no se tuvo en cuenta la cantidad consumida. 4.2.1.2.2.- Parto Se preguntó sobre: Tipo de parto: se recogieron datos sobre si el parto había sido espontáneo, por cesárea o con ventosa (no se realizan partos con fórceps en nuestro centro). A la hora de analizar los resultados, se estudió la relación de cada uno de los tres tipos de parto por separado con el IMC de los niños y, además, se valoró si el parto había sido por vía vaginal (espontáneo o instrumentalizado) o por cesárea. Antropometría al nacimiento: peso, longitud y perímetro de cráneo. Al igual que en el apartado anterior, este dato se obtuvo de la cartilla de salud de los niños siempre que estuvo registrado y si portaban la catilla, o preguntándole a la madre si no figuraba el dato. En caso de que no lo recordara, se obtuvo de la historia obstétrica de la madre. 4.2.1.3.- Alimentación en los primeros años de vida La recogida de datos sobre la alimentación en los dos primeros años de vida se obtuvo, siempre que fue posible, de la cartilla de salud de los niños. Si el dato no estaba recogido, se le preguntó a la familia. 4.2.1.3.1.- Tipo de lactancia Se les preguntó si el niño había recibido lactancia materna y/o lactancia artificial y durante cuánto tiempo. Se consideró que habían recibido lactancia materna cuando ésta se mantuvo, al menos, durante el primer mes de edad, eligiendo este punto de corte de forma arbitraria, porque pensamos que una duración de la lactancia materna menor de un mes es probable que no influya de forma decisiva en la salud posterior del niño. Se consideró lactancia materna exclusiva cuando los niños no habían recibido ningún tipo de leche distinta de la materna. A la hora de analizar los resultados, se valoró los que recibían lactancia materna exclusiva al mes, los que seguían con este tipo de alimentación a los 3 meses y los que a los 6 meses no recibían ningún otro alimento que no fuera leche materna. También se hizo una comparativa sobre la duración de la lactancia materna considerando solamente dos grupos en función del IMC: los niños con peso normal (normopeso) y los niños con peso excesivo (sobrepeso y obesidad). FACTORES DE RIESGO Y COMORBILIDADES DE LA OBESIDAD INFANTO-JUVENIL EN EL ÁREA DE LA MARIÑA DE LUGO 136 4.2.1.3.2.- Introducción de la alimentación complementaria Se consideró alimentación complementaria cualquier alimento distinto de la leche. A la hora de comparar los resultados, se consideró como introducción normal la que se hizo a partir del 6º mes de edad, mientras que se consideró como introducción precoz cuando fue antes de los 6 meses de edad. Posteriormente, se hizo una valoración individualizada de la edad de introducción de los siguientes alimentos: cereales, fruta, verduras, carne, pescado, huevo, yogurt, legumbres y fiambre. Se comparó la edad de introducción de todos los alimentos sólidos en su conjunto y por separado entre los tres grupos de IMC de los niños (normopeso, sobrepeso y obesos) para tratar de ver la posible influencia de este factor sobre la adiposidad posterior. En el caso de los cereales, la fruta, la verdura y la carne, se consideró introducción precoz si se hizo antes de los 6 meses de edad y, en el caso de la leche de vaca, si se introdujo antes de los 12 meses. Para el resto de alimentos (pescado, huevo, yogur, legumbres y fiambre), se analizó únicamente la edad de introducción, puesto que para esos alimentos no existen unas recomendaciones unánimes en nuestra zona. 4.2.1.3.3.- Inicio de consumo de snacks y bebidas azucaradas En el caso de la edad de introducción de los snacks, los datos no estaban recogidos en la cartilla de salud, por lo que fueron interrogados directamente los padres sobre el tema. Ante la dificultad para recordar este aspecto de la alimentación de los niños, se dirigió la encuesta para tratar de fijar fechas o periodos de tiempo que pudieran coincidir con la introducción de estos alimentos, como la edad de escolarización o de inicio de la actividad social (fiestas, banquetes, vacaciones, etc.). Para comparar la edad de introducción de los snacks entre los tres grupos de IMC de los niños, se tuvieron en cuenta, por separado, bebidas azucaradas, snacks salados y snacks dulces. Puesto que no hay un momento en la vida del niño más adecuado que otro para la introducción de snacks, se establecieron tres puntos de corte distintos: los 12, los 24 y los 36 meses. 4.2.1.4.- Estilo de vida Con el fin de evaluar la posible influencia del estilo de vida de los niños sobre el desarrollo de la adiposidad, se realizaron una serie de encuestas a los padres y a los niños sobre aspectos relacionados con la actividad física, la inactividad y algunos patrones de alimentación. Al igual que se hizo con las encuestas sobre introducción de la alimentación complementaria, se permitió contestar libremente y solo se intervino en caso de necesidad de reconducir la encuesta, principalmente en caso de discrepancia entre los padres o entre el niño y los padres. 4.- MATERIAL Y MÉTODOS 137 En todos los casos se utilizaron cuestionarios validados a nivel internacional y nacional. 4.2.1.4.1.- Patrones de actividad A la hora de valorar el grado de actividad física se tuvo en cuenta: Forma de desplazamiento hasta el colegio: se consideraron varias posibilidades de desplazamiento, según fueran caminando, en transporte público, en transporte particular o con una combinación de los anteriores. Actividad física cotidiana: se valoró el número de días por semana (ninguno, 1-3 ó 4-7), el número de horas cada día (ninguna, <2 ó ≥2) y el número de horas a la semana que los niños dedicaban a realizar ejercicio físico ligero, ejercicio moderado o ejercicio intenso. Para valorar el número de horas por semana se clasificaron de forma distinta según la intensidad del ejercicio: <4, 4-10 ó ≥10 en el caso del ejercicio ligero y moderado y ninguna, 1-6 ó >6 en el caso del ejercicio intenso. Se consideró: o Ejercicio ligero: paseo ligero, andar en bicicleta sin fatiga, desplazamientos caminando, etc. o Ejercicio moderado: caminar bastante con esfuerzo vigoroso, correr, bailar, practicar juegos de pelota sin competir, etc. o Ejercicio intenso: los entrenamientos o competiciones deportivas. Actividad en un club deportivo: primero se les preguntó si pertenecían a algún club deportivo y en caso de que la respuesta fuera afirmativa, se les preguntó cuántos días a la semana (<2, 2-4 ó >4), cuántas horas al día (<1, 1-2 ó >2) y cuántas hora a la semana (<2, 2-4 ó >4) pasaban haciendo ejercicio en el club. 4.2.1.4.2.- Patrones de comportamiento sedentario Con esta encuesta se pretendió saber el tiempo que permanecían sentados o acostados, sin realizar actividad física. Se preguntó el tiempo que dedicaban los niños a ver la televisión y/o DVD y a utilizar el ordenador o la videoconsola, tanto durante la semana como los fines de semana. Se clasificaron en función del número de horas al día que dedicaban a la utilización de estas tecnologías (<1, 1-2 ó >2). También se les preguntó cuál o cuáles de los aparatos tenían o utilizaban habitualmente en su habitación (TV/video/DVD, ordenador, videoconsola o cualquiera de ellos). 4.2.1.4.3.- Consumo de alimentos mientras realizan actividades sedentarias Con este cuestionario se pretendió conocer el consumo de distintos tipos de alimentos, principalmente snacks, mientras utilizan las TICs y su posible relación con el IMC. Se preguntó por el consumo habitual de snacks, bollería, golosinas, bocadillo o frutos secos. También se clasificaron los alimentos consumidos, según su calidad nutricional en: bocadillo/fruta/frutos secos; snacks/ golosinas/bollería, ninguno de ellos o cualquiera de ellos. FACTORES DE RIESGO Y COMORBILIDADES DE LA OBESIDAD INFANTO-JUVENIL EN EL ÁREA DE LA MARIÑA DE LUGO 144 HDL-c bajo: <P5  Punto de corte 40 mg/dL  Punto de corte 50 mg/dL 4.2.3.3.4.- Triglicéridos:  Lipid Research Clinic Pediatric Prevalence Study (LRCPPS): Triglicéridos normal: <P90 Triglicéridos límite: P90-P95 Triglicéridos elevado: >P95 Triglicéridos con punto de corte P90 (<P90 ó ≥P90) Triglicéridos con punto de corte P95 (<P95 ó ≥P95)  Punto de corte 100 mg/dL (<100 ó ≥100)  Punto de corte 110 mg/dL (<110 ó ≥110)  Punto de corte 150 mg/dL (<150 ó ≥150) 4.2.3.3.5.- Lipoproteínas Se compararon los valores absolutos de ApoA y ApoB y el cociente ApoA/ApoB en función del IMC de los niños. 4.2.3.3.6.- Glucosa Se compararon los valores absolutos y con punto de corte en 100 y en 110 mg/dL, según las distintas definiciones de SM. 4.2.3.3.7.- HOMA Se comparó el valor absoluto y con punto de corte <3 ó ≥3319 4.2.3.3.8.- Insulina, HbA1c, PCR-us y Ácido úrico se compararon los valores absolutos en función del IMC de los niños 4.2.3.4.- Síndrome metabólico Se estudió la prevalencia de SM en el total de la muestra y en función del IMC de los niños siguiendo las definiciones más utilizadas en la literatura. Se consideró que tenían SM aquellos niños que cumplían al menos tres de los cinco criterios recogidos en cada definición (exceso de adiposidad, alteración de la tensión arterial, alteración de los triglicéridos, alteración de HDL-c y alteración de la glucosa). Para la categorización de los distintos componentes, se utilizaron los valores de referencia específicos ya referidos en apartados anteriores (Tabla 1): Perímetro de cintura: clasificación de McCarthy316 IMC: estudio español de crecimiento de 201032 4.- MATERIAL Y MÉTODOS 145 Tensión arterial (TA): Task Force for Blood Pressure in Children317 Lípidos: Lipid Research Clinic Pediatric Prevalence Study318 Glucosa: las definiciones de Weiss et al.241 y de Cruz et al.240, fueron modificadas, ya que en nuestro estudio realizamos determinación de glucosa en ayunas, pero no realizamos test de tolerancia oral a la glucosa, parámetro utilizado por los citados autores en sus definiciones de SM. Tabla 1. CRITERIOS PARA EL DIAGNÓSTICO DE SÍNDROME METABÓLICO Estudio Exceso de adiposidad TA Lípidos Glucosa Cook et al.239 PC ≥P90 TAS oTAD ≥P90 TG ≥110 mg/dL HDL-c ≤40 mg/dL ≥110 mg/dL De Ferranti et al.320 PC >P75 TAS >P90 TG ≥110 mg/dL HDL-c <50 mg/dL ≥110 mg/dL Weiss et al.241 IMC >P97 TAS o TAD ≥P95 TG >P95 y HDL-c <P5 ≥100 mg/dL Cruz et al.240 PC ≥P90 TAS o TAD ≥P90 TG ≥P90 HDL-c ≤P10 ≥100 mg/dL Ford et al.254 PC ≥P90 TAS o TAD ≥P90 TG ≥110 mg/dL HDL-c ≤40 mg/dL ≥100 mg/dL IDF321 PC ≥P90 TAS ≥130 ó TAD ≥85 mmHg TG ≥150 mg/dL HDL-c <40 mg/dL ≥100 mg/dL 4.2.3.5.- Alteraciones puberales Se preguntó a las niñas si habían tenido la menarquia y, en caso de respuesta afirmativa, se preguntó la edad de la misma y se compararon los resultados en función del grupo de IMC al que pertenecían. 4.2.3.6. Estudio hepático 4.2.3.6.1.- Ecografía hepática Todas las ecografías abdominales, realizadas para valorar la presencia de patología hepática asociada, fueron realizadas en el Servicio de Radiología del Hospital da Costa por un radiólogo experto. La ecografía se realizó con el niño en posición de decúbito supino, utilizando un ecógrafo modelo Toshiba-SSA-780A-Aplio MX (Toshiba Corporation. Tokio. Japón) con sonda Convex de 3,5 MHrz (PVT-375BT). Para valorar la presencia de esteatosis hepática, se evaluó el contraste ecográfico hepatorrenal, el brillo y la atenuación de la imagen hepática y la borrosidad de las venas hepáticas y la vena porta. FACTORES DE RIESGO Y COMORBILIDADES DE LA OBESIDAD INFANTO-JUVENIL EN EL ÁREA DE LA MARIÑA DE LUGO 146 Para evaluar la ecogenicidad hepática y compararla con el parénquima renal derecho, se realizó un abordaje intercostal en la línea media axilar derecha, valorando el aumento relativo de la ecogenicidad de la superficie hepática con respecto al riñón. Un aspecto a tener en cuenta es la penetración ultrasónica en las zonas más profundas del parénquima hepático, que está reducida debido a la interferencia del “realce” de la superficie, más brillante, lo que produce una opacificación de la parte inferior del hígado y una menor visualización del diafragma. El diagnóstico de hígado brillante se realiza por la intensidad anormal, con aumento de la ecogenicidad del parénquima hepático. También se valora la claridad con la que se visualizan los vasos hepáticos, especialmente las venas. Esto sucede, sobre todo, cuando la visualización de las estructuras vasculares es oscura y no se distinguen con claridad las paredes de los vasos. En función del grado de infiltración grasa del hígado, se estableció la siguiente clasificación: Figura 11a. Hígado ecográficamente normal Figura 11b. Esteatosis grado 1 Figura 11c. Esteatosis grado 2 Figura 11d. Esteatosis grado 3 o Normal (Figura 11a): no esteatosis. Parénquima hepático con ecogenicidad normal. o Grado 1 (Figura 11b): esteatosis leve. Aumento ligero y difuso de la ecogenicidad hepática, con una correcta visualización del diafragma y de las paredes de los vasos. 4.- MATERIAL Y MÉTODOS 147 o Grado 2 (Figura 11c): esteatosis moderada. Ecogenicidad del hígado más marcada, con ligera dificultad para visualizar el diafragma y los vasos. o Grado 3 (Figura 11d): esteatosis severa. Mayor ecogenicidad del hígado, con dificultad para la penetración de los ultrasonidos y la consiguiente imposibilidad para visualizar diafragma y vasos. 4.2.3.6.2.- Transaminasas Se comparó el valor absoluto de GOT, GPT y GGT en función del grupo de IMC y posteriormente, se compararon esos valores entre los niños con y sin esteatosis hepática. La descripción de la técnica utilizada para la determinación figura en el apartado 4.2.3.3 4.2.3.7.- Estudio cardiovascular 4.2.3.7.1.- Ecocardiograma Se utilizó un ecógrafo modelo GE Vingmed Ultrasound. System Five Advantage con sonda de 3,5 y 5 Hrz en función del tamaño del niño. General Electric. Fairfield, Connecticut (USA). Para realizar las ecografías se colocó a los niños en posición intermedia entre decúbito supino y decúbito lateral izquierdo, con el miembro superior izquierdo flexionado y la mano situada bajo la cabeza. Se colocaron electrodos para monitorización electrocardiográfica con el fin de obtener puntos de referencia en el ciclo cardiaco. Todas las mediciones se realizaron en un mismo corte ecográfico en el eje paraesternal largo, según las recomendaciones de las sociedades americana y europea ecocardiografía322. Se repitieron en tres ciclos cardiacos distintos, calculando la media de los tres valores para cada parámetro. Figura 12. Corte según eje paraesternal largo y medición de las estructuras cardiacas 1. Raíz aórtica 2. AIS 3. TIVD 4. VID 5. PPD 6. VIS FACTORES DE RIESGO Y COMORBILIDADES DE LA OBESIDAD INFANTO-JUVENIL EN EL ÁREA DE LA MARIÑA DE LUGO 148 Se midieron: tabique interventricular en telediástole (TIVD), ventrículo izquierdo en telediástole (VID), pared posterior en telediástole (PPD), tabique interventricular en telesístole (TIVS), ventrículo izquierdo en telesístole (VIS), pared posterior en telesístole (PPS) y aurícula izquierda en telesístole (AIS). Los resultados están expresados en mm (Figura 12). Con estos parámetros se calcularon: Masa ventricular izquierda (MVI), según la fórmula de Devereux322: MVI (g) = 0,8 x {1,4 [(VID + PPD + TIVD)3 – (VID)3]} + 0,6 Grosor relativo de pared (GRP), según la fórmula: GRP (mm) = (TIVD + PPD)/VID), ajustándolo posteriormente para la edad304. La MVI se dividió por la altura (m) con exponente 2,7 (MVI/T2.7) y por la superficie corporal (MVI/sc). El z-score de la MVI se calculó por el método de Foster et al.301 El diámetro de la aurícula izquierda se consideró tanto en valor absoluto (en mm) como normalizado para la talla (cm/m). Para valorar la prevalencia de hipertrofia ventricular izquierda (HVI), puesto que no existe un único punto de corte, se aplicaron los valores más utilizados en la bibliografía: >P95 de MVI/T2.7(302) MVI/T2.7 con punto de corte 38,6 g/m2.7(278) MVI/T2.7 con punto de corte 51 g/m2.7(303) MVI/T2.7 con punto de corte 39,36 g/m2.7 en niños y 36,88 g/m2.7 en niñas274 Z-score de MVI/T2.7 con punto de corte 1,64301 4.3.-PROCEDIMIENTO GENERAL Y CATEGORIZACIÓN DE LOS PACIENTES Todos los niños fueron vistos el mismo día de la semana (martes) en dos turnos: de 16 a 18h o de 18 a 20h. En ese periodo de tiempo, tras leer y comentar la hoja de información y firmar el consentimiento informado, se les pasaron los cuestionarios. Tras realizar las encuestas, se realizó una exploración física completa al niño, con medición de los parámetros de adiposidad y toma de constantes vitales y se realizó la medición de la grasa abdominal y visceral con arco de bioimpedancia y la bioimpedancia vectorial, así como la ecocardiografía. Una semana más tarde se procedió a la extracción de una muestra de sangre para las determinaciones analíticas y dentro de los 15 días siguientes a la primera consulta, se completó el estudio con la realización de una ecografía abdominal y carotidea. El objetivo fue 4.- MATERIAL Y MÉTODOS 149 realizar todos los estudios en un plazo máximo de 15 días, rechazando a los pacientes que se excedieron de este período de tiempo a la hora de analizar los resultados (dos pacientes). Todas las encuestas y la exploración física fueron realizadas por tres investigadores, entrenados previamente para estandarizar las mediciones antropométricas y para conseguir una uniformidad en la forma de dirigir las encuestas. Las ecografías de corazón fueron realizadas en todos los casos por una misma persona experimentada, tras un entrenamiento previo. Las ecografías de abdomen y carótida fueron realizadas por un radiólogo experto en el tema. Los niños fueron estratificados, además de por edad y sexo, por el estadio de desarrollo puberal de Tanner (Figura 13) y según el IMC. Figura 13. Estadíos de desarrollo puberal de Tanner en mujeres y varones FACTORES DE RIESGO Y COMORBILIDADES DE LA OBESIDAD INFANTO-JUVENIL EN EL ÁREA DE LA MARIÑA DE LUGO 150 Según el grado de desarrollo se estratificó a los niños en dos grupos: Prepuberal: estadio 1 de Tanner Puberal: estadios 2, 3, 4 y 5 de Tanner Según el índice de masa corporal (IMC), se clasificaron los niños en función de su grado de adiposidad en tres grupos, de acuerdo con los criterios de Cole29: o Normopeso: IMC menor del equivalente a un IMC de 25 kg/m2 del adulto o Sobrepeso: los comprendidos entre el equivalente a un IMC de 25 kg/m2 del adulto y el equivalente a un IMC de 30 kg/m2 del adulto o Obesidad: los mayores o iguales al equivalente a un IMC de 30 kg/m2 del adulto En la Tabla 2 se resumen las características generales de la muestra: Tabla 2.- CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LA MUESTRA Niños N = 44 (45,8%) Niñas N = 52 (54,2%) Total N = 96 (100%) Edad (años) 10,6 ± 2,4 11,1 ± 2,8 10,9 ± 2,6 Desarrollo Puberal Prepuberal 29 (65,9%) 19 (36,5%) 48 (50%) Puberal 15 (34,1%) 33 (63,5%) 48 (50%) Distribución del Peso Normopeso 15 (34,1%) 14 (26,9%) 29 (30,2%) Sobrepeso 16 (36,4%) 12 (23,1%) 28 (29,2%) Obesidad 13 (29,5%) 26 (50%) 39 (40,6%) 4.- MATERIAL Y MÉTODOS 151 4.4.- ESTUDIO ESTADÍSTICO Los datos obtenidos fueron analizados con el paquete estadístico SPSS versión 19 para Windows (SPSS, Inc, Chicago IL, USA). 4.4.1.- Análisis descriptivo Inicialmente, se realizó un análisis descriptivo de la muestra. Las variables categóricas se describieron con la frecuencia y el porcentaje, y las variables continuas con una medida de tendencia central y una de dispersión. Anteriormente, y mediante el test de KolmogorovSmirnov (K-S), se determinó el ajuste a la normalidad de las variables continuas. En caso de ajuste a la normalidad, éstas se describieron calculando la media y la desviación estándar. Por el contrario, si la distribución era no paramétrica, se calculó la mediana y el rango intercuartil. 4.4.2.- Análisis bivariante A continuación se realizaron las siguientes pruebas de inferencia estadística: En el caso de que tanto la variable respuesta como la de contraste fueran de naturaleza categórica, se aplicó el test de ji-cuadrado. Esta prueba se utilizó para comparar casi todos los factores de riesgo de obesidad entre los tres grupos de IMC de los niños. Si la variable de contraste era continua y la variable respuesta categórica, se aplicaron test de comparación de medias: si la variable categórica era dicotómica, se aplicó el test T para datos independientes (ó la U de Mann-Whitney si la variable continua no se ajustaba a la normalidad) y, si por el contrario, la variable categórica tenía más de dos categorías, se realizaba un test de ANOVA (ó la prueba de Kruskal-Wallis si la variable continua era no paramétrica). Se realizaron estas pruebas para la comparación de los valores absolutos de los parámetros antropométricos, de composición corporal y bioquímicos, así como las constantes vitales, en función del IMC de los niños. Para el cálculo de correlaciones (cuando ambas variables eran de naturaleza continua), se aplicó la P de Pearson en caso de que las variables se ajustasen a una distribución normal o la Rho de Spearman en caso de que se comportaran como variables no paramétricas. Se realizo el estudio de correlaciones para valorar el comportamiento de los parámetros de composición corporal en función de los datos antropométricos y el valor del índice de masa ventricular izquierda en función de los parámetros antropométricos y bioquímicos. Se consideraron valores estadísticamente significativos aquellos cuyo p-valor fuera <0,05. 4.4.3.- Construcción de los modelos de SM Los modelos estadísticos para el diagnóstico de SM fueron construidos de forma independiente para cada una de las definiciones aplicadas, utilizando como puntos de corte para cada uno de los componentes del síndrome los referidos en apartados anteriores. FACTORES DE RIESGO Y COMORBILIDADES DE LA OBESIDAD INFANTO-JUVENIL EN EL ÁREA DE LA MARIÑA DE LUGO 152 Para cada uno de los componentes se construyó una variable dicotómica según estuviera normal o alterado y posteriormente se fue construyendo cada uno de los modelos de SM en función de cada definición. Se consideró que había SM cuando estaba presentes tres o más de los cinco componentes de cada definición (ver apartado de Síndrome Metabólico). 4.5.- ASPECTOS ÉTICOS Y LEGALES Como ya se refirió, antes de comenzar el estudio se entregó la hoja de información a los padres, que se comentó con ellos en el mismo momento y se respondieron las dudas, tras lo cual, se firmó la hoja de consentimiento informado. Firmaron uno de los progenitores y el niño, en caso de ser mayor de 12 años. Todos los pacientes fueron codificados en el momento de iniciar la recogida de datos y la identidad de los mismos se mantuvo en todo momento oculta. El estudio se ajustó en todo momento a los principios de la declaración de Helsinki y fue revisado y aprobado por el Comité de Ética de Galicia. 5.- RESULTADOS 153 5.- RESULTADOS 5.1.- DESCRIPCIÓN Y CARACTERÍSTICAS DE LA MUESTRA Se han estudiado 96 niños de la comarca de La Mariña de Lugo, vistos en Consulta externa de Pediatría durante los años 2011 y 2012, de los cuales 44 (45,8%) eran varones y 52 (54,2%) niñas. Los datos relativos a la edad, el sexo y el desarrollo puberal de los niños participantes, así como su distribución según el IMC, quedan reflejados en la Tabla 3. La media de edad fue de 10,9 ±2,6 años (7,2-15,9). La edad media en los niños fue de 10,6 años y en las niñas de 11,1 años. Se establecieron tres grupos resultantes de estratificar la muestra según las categorías de Cole para el grado de adiposidad29: normopeso, sobrepeso y obesidad (Grupo IMC) y según esta clasificación, 29 niños (30,2%) tenían normopeso, 28 (29,2%) tenían sobrepeso y 39 (40,6%) eran obesos. Tabla 3.- EDAD, SEXO Y DESARROLLO PUBERAL SEGÚN IMC DE LOS NIÑOS Total 96 (100%) Grupo IMC Pvalor Normopeso 29 (30,2%) Sobrepeso 28 (29,2%) Obesidad 39 (40,6%) Edad 10,9 + 2,6 10,20 ± 2,81 11,69 ± 2,56 10,84 ± 2,47 0,103 Sexo Niñas 52 (54,2%) 14 (26,9%) 12 (23,1%) 26 (50%) 0,116 Niños 44 (45,8%) 15 (34,1%) 16 (36,4%) 13 (29,5%) Desarrollo puberal Tanner 1 48 (50%) 48 (50%) 18 (37,5%) 12 (25%) 18 (37,5%) 0,288* Tanner 2 10 (10,4%) 48 (50%) 11 (22,9%) 16 (33,3%) 21 (43,8%) Tanner 3 9 (9,4%) Tanner 4 14 (14,6%) Tanner 5 15 (15,6%) *p-valor al comparar prepúberes y púberes según la categoría de IMC FACTORES DE RIESGO Y COMORBILIDADES DE LA OBESIDAD INFANTO-JUVENIL EN EL ÁREA DE LA MARIÑA DE LUGO 256 Este pequeño análisis da idea de lo complejo que resulta comparar los resultados epidemiológicos de los estudios de investigación, incluso utilizando las mismas definiciones. Con la definición propuesta por la IDF321 se obtienen prevalencias muy bajas de SM porque está realizada con puntos de corte de adultos, que es muy difícil encontrar en niños y, además, no se aconseja su aplicación en menores de 10 años, mientras que con la definición de De Ferranti et al.320 se obtienen prevalencias altas porque utiliza como punto de corte de perímetro de cintura el P75, con lo que incluye a muchos niños con sobrepeso y obesidad que quedan fuera de la definición de SM con otros criterios más restrictivos. Los parámetros bioquímicos, por su parte, no suelen estar muy alterados en los niños, incluso en los más obesos, situándose casi siempre en valores en el límite de la normalidad, por lo que variar el punto de corte de, por ejemplo, la glucemia, de 100 mg/dL a 110 mg/dL, supone dejar fuera a un número posiblemente significativo de niños y lo mismo sucede con los valores de los triglicéridos, cuyos puntos de corte son muy distintos entre las definiciones (100, 110, 150 mg/dL, P90 y P95) o los del HDL-c, que varían entre 40, 50 mg/dL, P5 y P10. Además de la prevalencia de SM, a medida que aumenta el grado de adiposidad, aumenta también el número de componentes aislados del síndrome y, también esto, varía en función de los puntos de corte de cada definición. Algunos autores comunican que hasta la mitad de los niños con sobrepeso y casi todos los obesos tienen al menos un componente del SM33. En un estudio realizado por Johnson et al.365 en adolescentes participantes en NHANES 2001-2006, el 8,6% de ellos reunían criterios de SM según la definición de Ford et al.254, cifra similar al global de nuestra muestra para esta clasificación, pero el 42% de los niños de este estudio norteamericano tenían alteración de 1-2 componentes del SM, siendo la hipertrigliceridemia el más frecuente (25,6%). La HTA no pareció jugar ningún papel en el inicio del síndrome y en este estudio también se vio que algunos de los adolescentes ya tenían alguno de los componentes del SM sin ser obesos, lo que sugiere que puede haber otros orígenes alternativos del SM además de la obesidad o también puede ser debido a que el punto de corte para considerar alterado el perímetro de cintura sea demasiado conservador365. Sin embargo, en otros estudios, la hipertensión arterial fue el componente del síndrome más prevalente, estando presente hasta en el 52% de los niños participantes33. Múnera et al., en un estudio realizado en adolescentes colombianos de 10-18 años con exceso de peso, encontraron que, según los criterios de Ford et al.254, solamente el 42% de ellos no tenían ningún componente del SM, mientras que el 37,5% presentó al menos uno y el 17,4% tenía dos. También en este caso, la hipertrigliceridemia fue el componente más frecuente (40,9%), seguido de la hipertensión arterial sistólica (20,9%) y los niveles bajos de HDL-c (15,6%), siendo excepcional la hiperglucemia61, al igual que sucede en la mayoría de los estudios. En un estudio italiano, siguiendo la definición de Cruz et al.240, los componentes más frecuentes del síndrome fueron el exceso de adiposidad central y la hipertensión arterial y el 17,8% de los participantes tuvieron, al menos, dos de ellos371. López Capapé et al., sin embargo, vieron que el componente del síndrome más prevalente en su estudio (siguiendo los criterios de Cook et al.229) era la presentación de cifras bajas de HDL-c, que la tuvieron el 27% de los participantes, seguido de la hipertensión arterial y la hipertrigliceridemia y con muy poca 6.- DISCUSIÓN 257 participación de la hiperglucemia; la mitad de los niños y adolescentes de su estudio tuvieron al menos uno de los componentes242. También en Grecia se ha descrito una alta prevalencia de cifras bajas de HDL-c en niños con obesidad, de tal modo que en algún estudio, hasta el 94% de los niños y adolescentes obesos tenían cifras de HDL-c inferiores a 40 mg/dL y un 64,7% tenían cifras de triglicéridos inferiores a 110 mg/dL y casi el 60% glucemias superiores a 100 mg/dl, estando estos valores también claramente aumentados en los niños con sobrepeso233. Estas cifras tan elevadas ponen en evidencia los distintos patrones de obesidad y sus comorbilidades entre los países del norte y del sur de Europa. En nuestro estudio, el componente aislado más prevalente fue el aumento del perímetro de cintura, que lo presentaron el 78% del total de los niños estudiados y el 100% de los obesos, seguido del aumento de los triglicéridos, que lo tuvieron entre el 30 y 50% de los niños (algo más bajo utilizando el punto de corte de 150 mg/dL), en función de los distintos puntos de corte y la hipertensión arterial, que presentaron entre el 25 y el 40% de los niños (salvo para los criterios de IDF321, que cumplieron el 13% de la muestra total y el 7% de obesos). También en nuestro estudio la prevalencia de hiperglucemia fue muy baja (entre 2 y 5%). En la mayoría de los estudios, los niños con SM son los que tienen, además de niveles más elevados de los componentes del síndrome, unos marcadores de riesgo cardiometabólico no recogidos en la definición más desfavorables, como una mayor insulinemia, mayor resistencia insulínica, menores cifras de adiponectina y mayores indicadores de inflamación crónica (como PCR-us, IL-6, etc)370, así como mayores antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular, DM2, obesidad o HTA237 o mayor prevalencia de otras comorbilidades asociadas, como la esteatosis hepática242. En algún estudio también se ha visto asociación entre el SM y algunos antecedentes perinatales como el peso al nacimiento o la duración de la lactancia materna237, pero en otros no se ha visto relación directa, aunque sí mayor tendencia a tener peso al nacer elevado o menor duración de la lactancia entre los adolescentes que tenían dos o más componentes del síndrome370. Sin embargo, otros autores no encontraron ninguna relación entre la presencia de SM y los antecedentes familiares de obesidad o de SM, ni con el grado de desarrollo puberal242. Los estudios de seguimiento de población muestran una mayor probabilidad de desarrollar SM entre aquellos sujetos jóvenes que en la infancia tuvieron un mayor exceso de adiposidad. Así, por ejemplo, en el estudio Muscatine, en el que se siguió a una cohorte de adolescentes de 12 a 19 años de la serie NHANES III, casi todos de raza blanca, hasta la edad adulta, se vio que entre los 23 y los 52 años de edad desarrollaron SM el 33% de los casos (29,7% de las mujeres y 7% de los hombres) y los que lo desarrollaron, eran los que de niños habían tenido mayor IMC, TAS, TAD y triglicéridos; la probabilidad de permanecer libres de la enfermedad a los 35 años fue solo del 0,61 en los que de niños habían tenido un IMC ≥P75, comparado con un 0,93 para los que habían tenido IMC <P50 en la infancia372. En otro estudio realizado con sujetos nacidos en Gran Bretaña en 1958 para valorar la aparición de FACTORES DE RIESGO Y COMORBILIDADES DE LA OBESIDAD INFANTO-JUVENIL EN EL ÁREA DE LA MARIÑA DE LUGO 258 complicaciones relacionadas con la obesidad, se vio que el 27,6% de ellos tenían SM a los 4446 años (36,6% en varones y 18,6% en mujeres)142. 6.3.4.- ALTERACIONES ENDOCRINOLÓGICAS Y DEL DESARROLLO La mayoría de los estudios de investigación coinciden en que la obesidad induce un adelanto de la edad de desarrollo puberal, pero no está claro si la obesidad es la causa o la consecuencia de ello. Un IMC y otros indicadores de adiposidad elevados en la infancia temprana se asocian con una maduración precoz, habiéndose visto en algún estudio que las niñas con una mayor cantidad de grasa corporal a los 5 años y una ganancia exagerada de masa grasa entre los 5 y los 9 años, tenían una mayor probabilidad de sufrir un adelanto puberal significativo. Sin embargo, también se ha visto que la maduración precoz incrementa el riesgo de obesidad, aunque la mayoría de estudios que concluyen esto, no tuvieron en cuenta el estado previo de adiposidad de los niños. Hay estudios que muestran un riesgo incrementado de obesidad en chicos/as con adelanto puberal solamente en las niñas que tenían mayor perímetro de cintura durante la infancia24. Algunos autores apoyan la hipótesis de que las niñas que maduran de forma precoz tienen el doble de riesgo de ser obesas que las que maduran de forma tardía19, y otros estudios de población en niñas sanas muestran que una ganancia rápida de peso se asocia con un aumento de los andrógenos adrenales y que la insulinemia se relaciona con la menarquía precoz132. En niños varones, la situación es inversa, ya que, cuanto más temprano inicien el desarrollo, menos riesgo de obesidad y sobrepeso presentan. Esta diferencia entre ambos sexos podría ser debida a que la maduración temprana en las niñas está asociada a una mayor secreción de estrógenos, que estimulan el desarrollo de tejido adiposo, mientras que en los niños que maduran antes, el crecimiento se produce sobre todo a expensas de la talla y la masa magra19. En las niñas de nuestro estudio, aunque no hemos encontrado diferencias significativas, hemos visto que las niñas obesas tienen un adelanto de un año en la edad de presentación de la menarquia en relación con las niñas con peso adecuado, pero no hemos analizado la trayectoria de crecimiento de esas niñas, para saber si el grado de adiposidad previo influyó en la edad de la menarquia o si esta influyó en el estado de su IMC. 6.3.5.- ESTEATOSIS HEPÁTICA La prevalencia de EHGNA en niños se estima entre el 3 y el 10%, pero varía en función de las características de la población, especialmente los hábitos de vida, y el método diagnóstico utilizado para detectarla y aumenta hasta el 80% en niños obesos264. En un estudio realizado en niños de 6-12 años, se vio que la prevalencia fue del 3% en niños con normopeso, del 25% en niños con sobrepeso y del 76% en niños obesos264. En nuestro estudio las cifras fueron más bajas, ya que, aunque la prevalencia del total de la 6.- DISCUSIÓN 259 muestra fue del 7,5%, todos los niños en los que se apreció hígado graso eran obesos, apareciendo en el 10,4% de los niños obesos a los que se les realizó la ecografía. De los 7 casos, 5 tuvieron esteatosis leve (13,9% de los obesos y 5,5% del total de niños estudiados), en un caso fue moderada y en otro caso fue severa. Cardoso et al. encontraron una prevalencia de esteatosis en niños y adolescentes brasileños de 10 a 20 años con exceso de peso del 49,6%234, mientras que en el estudio de López Capapé et al., en una población de niños obesos de 4 a 18 años, fue del 18%. En este último estudio, la acantosis nigricans y los parámetros bioquímicos de insulinorresistencia fueron más frecuentes en los niños con esteatosis270. 6.3.6.- REPERCUSIÓN CARDIACA Múltiples estudios muestran el aumento de tamaño de las distintas estructuras cardiacas y de la masa ventricular izquierda en niños obesos275,277-282,285, pero difieren en la metodología utilizada, tanto para definir el exceso de adiposidad como para valorar su posible repercusión sobre el corazón. La MVI es un útil predictor de riesgo cardiovascular en adultos y posiblemente también en niños297. En nuestro estudio valoramos por primera vez la relación entre la adiposidad y el comportamiento de la masa ventricular izquierda en una muestra de niños obesos de Galicia. Nosotros también hemos comprobado que los niños obesos tienen mayor grosor del tabique y la pared posterior de ventrículo izquierdo, así como un mayor diámetro de dicho ventrículo y de la aurícula izquierda y un aumento de la MVI y del grosor relativo de pared. Los niños obesos de nuestro estudio tienen 48,6 g más de MVI que los niños con peso adecuado (129,2 g vs. 80,6 g), y una diferencia de 12,4 puntos en el índice MVI/T2.7 (42,9 g/m2.7 vs. 30,5 g/m2.7). Estos hallazgos son similares a los encontrados por algunos autores278, 282,297,303, pero inferiores a los comunicados por Batalli et al.279 y superiores a los de del Río et al.274, aunque las diferencias pueden ser debidas, en algunos casos, a las distintas edades de los niños de las muestras estudiados o a la subjetividad de la metodología seguida para la valoración de la masa ventricular izquierda (ecocardiografía). En cuanto al grosor relativo de pared, sus valores son significativamente más elevados en niños obesos que en niños con normopeso o con sobrepeso. En nuestro estudio, el valor medio del grosor relativo de pared en niños obesos fue significativamente mayor que en los niños con peso adecuado (0,46 vs. 0,38 mm), al igual que sucede en el estudio de Ozdemir et al.282 (0,41 mm en niños con normopeso y 0,46 mm en niños obesos), mientras que otros autores no encontraron diferencias en este valor en función del IMC de los niños275,277,279. El 64,1% de los niños obesos estudiados tuvieron un índice MVI/T2.7 por encima del P95 según los percentiles de Khoury et al. para la edad y el sexo302, mientras que solo lo tuvieron elevado el 21,4% de los niños con sobrepeso y un único niño con peso normal. Pero la prevalencia de HVI varía ampliamente según el punto de corte utilizado para definirlo, fluctuando en nuestra serie, en función de distintos puntos de corte, entre el 7,3% y el 37,5% FACTORES DE RIESGO Y COMORBILIDADES DE LA OBESIDAD INFANTO-JUVENIL EN EL ÁREA DE LA MARIÑA DE LUGO 260 de la muestra global y entre el 17,9% y el 64,1% en el caso de los niños obesos. Maggio et al.303 encontraron una prevalencia del 36,4% en niños prepúberes obesos y del 9,1% de los niños con normopeso utilizando el punto de corte de 38,6 g/m2.7 (con este punto de corte nuestra prevalencia fue del 59% en niños obesos y del 10,3% en niños con normopeso) y del 2,3% en niños obesos y 4,4% en los niños con normopeso al utilizar el punto de corte de adultos (51 g/m2.7) (17,9% en nuestros obesos, mientras que ningún niño con normopeso cumplió este criterio). La relativamente elevada prevalencia de HVI en niños con normopeso en todos estos estudios, al igual que en el nuestro, podría indicar que este punto de corte más bajo sobreestima la hipertrofia, sobre todo en niños pequeños en comparación con los adolescentes303. En cualquier caso, las cifras de prevalencia de hipertrofia ventricular izquierda son superiores en nuestra serie a las encontradas en la mayoría de las publicaciones consultadas y esto puede ser debido a que la fórmula empleada para el cálculo de la MVI magnifica de forma importante pequeñas diferencias en la medición del grosor y del diámetro de las estructuras cardiacas. Así, una diferencia de solamente 0,5 mm en todos los valores de las estructuras cardiacas (diferencia prácticamente inapreciable a la hora de realizar una ecocardiografía), supone una disminución de la prevalencia de HVI de aproximadamente un 20%. Los niños obesos de nuestro estudio tuvieron también un diámetro de la aurícula izquierda, tanto en valor absoluto como normalizado por la talla, significativamente mayor que los niños con sobrepeso o con normopeso, con valores similares a los encontrados por otros autores373. Un 15,4% de los niños obesos y un 3,6% de los niños con sobrepeso tuvieron un diámetro de la aurícula izquierda superior al P95, mientras que en estudios como el de Mangner et al. este porcentaje ascendió al 33,3% en obesos, frente al 10% de niños con normopeso278. Estos autores utilizaron el z-score del tamaño auricular para la valoración y nosotros el valor absoluto, por lo que los resultados no son comparables. Cada vez hay más evidencias, tanto en adultos como en niños, de que el perímetro de cintura es un mejor predictor de efectos cardiometabólicos adversos, puesto que refleja mejor la obesidad visceral que el IMC. En nuestro estudio hemos visto que el índice MVI/T2.7 aumenta de forma significativa a medida que aumentan tanto el IMC como el perímetro de cintura y la relación cintura/altura, aunque el coeficiente de correlación es ligeramente superior en el caso del IMC, no encontrando correlación significativa con otros indicadores de adiposidad como perímetro de cadera, relación cintura/cadera o grosor de los pliegues. Estos datos coinciden con algunos estudios en los que se concluye que el IMC elevado es el principal determinante para el aumento de MVI, diámetro de aurícula izquierda en sístole, grosor relativo de pared y grasa epicárdica, incluso tras ajustarlos para la edad y la tensión arterial280,282,373. En un trabajo realizado por Mehta et al., con el objetivo de valorar qué indicador antropométrico es mejor predictor de las alteraciones cardiacas, se vio que, mientras para los cambios de aurícula izquierda, tabique interventricular, pared posterior y diámetro del ventrículo izquierdo, la superficie corporal fue el mejor predictor, para el índice MVI/T2.7 6.- DISCUSIÓN 261 tanto el IMC como el perímetro de cintura fueron predictores independientes, aunque presentando un mayor poder de predicción el IMC, al igual que sucede en nuestro estudio. El perímetro de cintura, en este estudio, fue el mejor predictor para la alteración de la función diastólica, independientemente del índice MVI/T2.7(286). Sin embargo, este mismo autor, en un estudio reciente concluyó que los niños con IMC elevado, si el perímetro de cintura es normal, no tienen más riesgo de aumento de la MVI que los niños con ambos indicadores antropométricos normales, de ahí la importancia de medir el perímetro de cintura en los niños con IMC elevado para evaluar el riesgo de alteración estructural cardiaca305. Di Bonito et al. encontraron una correlación más estrecha entre la MVI y el índice cintura/altura que entre la MVI y el IMC o el perímetro de cintura277, pero en nuestro estudio, este índice fue el que mostró la correlación más débil de los tres, aunque mantuvo la significación estadística (p<0.001). En cuanto al tamaño de la aurícula izquierda, también se correlacionó significativamente con IMC y con el cociente cintura/altura, pero no con el perímetro de cintura ni con el resto de indicadores antropométricos de adiposidad, aunque al no haber incluido la superficie corporal como indicador antropométrico, no podemos confirmar en nuestra muestra los hallazgos de Metha et al. anteriormente citados305. Distintos estudios muestran correlación significativa entre los diferentes parámetros de medición corporal de masa grasa y el tamaño de la aurícula izquierda277,306, pero no está claro si la dilatación auricular en niños es un factor independiente de riesgo cardiovascular, como ocurre en adultos282. Los niños obesos prepúberes tienen aumentada tanto la masa grasa como la masa magra y ambas se correlacionan con el índice MVI/T2.7(299,303), aunque parece que la dependencia de la masa magra es mayor, suponiendo un 75% de la varianza de la MVI, mientras que la masa grasa y la tensión arterial solo suponen un 2% de la varianza286,297. Parece claro que ambos componentes de la composición corporal participan en el aumento de la MVI, pero tendría más importancia la influencia de la masa magra que la de la masa grasa299. Dai et al., con datos del Project Heart Beat!, desarrollaron una serie de modelos de predicción de MVI que contenían una combinación de 9 indicadores de tamaño corporal, compuesta tanto por indicadores no libres de grasa (peso, superficie corporal y SC1.5) como por indicadores libres de grasa (MM, T3, T2.7, T2.3, T2 o T) y analizaron qué ocurría al añadir al modelo, de forma independiente, cada uno de 4 indicadores de adiposidad (MG, %MG, grosor de pliegues e IMC), comprobando en primer lugar, que la masa libre de grasa fue el determinante más fuerte de la MVI, de tal modo que un aumento de 1 kg en la masa libre de grasa se asoció con un incremento de 2,425 g de MVI, lo que equivale a una variación de 27,8 g de MVI por cada cambio de 1 DE de masa libre de grasa. El porcentaje de masa grasa se asoció positivamente con la MVI y por cada incremento de un 1% en este indicador de adiposidad, aumentó en 0,675 g la MVI, suponiendo una variación de unos 5,4 g por cada cambio de 1 DE del %MG. En segundo lugar, vieron que al añadir a los modelos de tamaño corporal los indicadores de grasa, mejora el poder de predicción para la MVI, salvo al añadir FACTORES DE RIESGO Y COMORBILIDADES DE LA OBESIDAD INFANTO-JUVENIL EN EL ÁREA DE LA MARIÑA DE LUGO 262 el grosor de pliegues o el IMC a alguno de los modelos que contenían superficie corporal299. En este estudio también se vio que en los modelos de MVI que contenían peso o superficie corporal, los efectos de añadir algún indicador de adiposidad fueron todos negativos (significativos o no), mientras que en los modelos que contienen masa libre de grasa o altura los efectos de añadir indicadores de adiposidad fueron positivos299. Todo esto significa que si estamos valorando la repercusión cardiaca de la obesidad con indicadores de tamaño corporal que incorporen algún indicador de masa grasa, el añadir otro indicador de masa grasa no añade fuerza al poder de predicción, pero sin embargo, esta capacidad de predicción es mayor si utilizamos indicadores de tamaño corporal que contengan indicadores de masa magra y añadimos un indicador de masa grasa. Nosotros, como ya se comentó con anterioridad, no hemos encontrado correlación entre el parámetro cardiaco y el grosor de los pliegues, indicador de adiposidad subcutánea, pero tampoco hemos estudiado la influencia de los distintos indicadores de forma conjunta. Basándose en estos datos, el IMC debería ser un mejor predictor de aumento de la MVI que el perímetro de cintura, más relacionado con el aumento de la masa grasa, lo que se confirma en el estudio de Mehta286. El mecanismo por el que la masa magra influye en mayor medida sobre la MVI no se conoce bien y se han postulado varias hipótesis: reflejos de la presión muscular, composición muscular, factores de crecimiento y gasto cardiaco. Se sabe que la obesidad influye en el gasto cardiaco en parte a través de la masa magra, que tiene una demanda metabólica más alta que la masa grasa. Además, la masa magra puede contribuir también al aumento de la resistencia vascular periférica303. Es posible que la masa magra sea el determinante más fuerte de la MVI y que la masa grasa sea un determinante positivo adicional, pero más débil299. En nuestro estudio, también la cantidad de masa magra y de masa grasa fueron más altas en niños obesos y ambas se correlacionaron de forma altamente significativa con el índice MVI/T2.7, pero con un coeficiente de correlación superior en el caso de la última. También el porcentaje de grasa abdominal y el de grasa visceral tuvieron una correlación altamente significativa con el índice MVI/T2.7. No podemos explicar por qué en nuestro estudio la correlación es mayor con la masa grasa que con la magra, pero podría influir la distribución de la muestra, con un mayor porcentaje de individuos con mayor variabilidad en la cantidad de masa grasa, como explicaría el hecho de que esté compuesta por más niñas púberes que niños. En cuanto a la posible relación entre las alteraciones cardiacas y otros factores de riesgo cardiovascular, parece claro que la presencia de SM, independientemente de sus componentes aislados, aumenta el riesgo de HVI285, aunque algunos autores comprobaron que los factores de riesgo metabólico asociados a la obesidad, más específicamente la glucemia en ayunas, la insulina, el colesterol total, los triglicéridos, el HDLc, el LDLc y el HOMA no explican una proporción significativa de la varianza de las variables ecocardiográficas275. 6.- DISCUSIÓN 263 En nuestro estudio, creemos de enorme interés el hecho de buscar las posibles relaciones entre el daño cardiaco y las alteraciones metabólicas implicadas en la obesidad. Es de destacar que hemos encontrado una fuerte correlación positiva entre la MVI/T2.7 y los parámetros bioquímicos relacionados con el metabolismo de la glucosa, es decir, glucosa, insulina y HOMA, así como con otros parámetros bioquímicos como ácido úrico, triglicéridos, apolipoproteína B, GPT y PCR-us. También hemos encontrado correlación significativa inversa con el HDL-c, factor independiente anti-riesgo aterogénico. En los pocos estudios al respecto, se ha encontrado también correlación entre el índice de MVI y los marcadores bioquímicos del metabolismo de hidratos de carbono, así como con los niveles de triglicéridos, HDL-c y Apo A307. En nuestro caso no hemos encontrado correlación con la ApoA, pero sí con la ApoB. En lo que se refiere al diámetro de la aurícula izquierda, también se demuestra una correlación significativa con parámetros del perfil lipídico, ngativa con HDL-c y positiva con triglicéridos, así como con insulina, ácido úrico, GOT, GPT y PCR-us. Esta significación estadística, sin embargo, se pierde, salvo para GPT, al normalizar el tamaño de la aurícula en función de la talla. Otros autores han encontrado también correlación entre el índice de MVI y los marcadores bioquímicos del metabolismo de hidratos de carbono, así como con el valor de los triglicéridos, el HDL-c y la ApoA307. Los niños obesos con SM tienen mayor probabilidad de afectación cardiaca que los obesos sin SM, presentando mayor diámetro de raíz aórtica, aurícula izquierda y ventrículo izquierdo y mayor MVI y grosor relativo de pared. Se ha comunicado una prevalencia de hipertrofia ventricular izquierda del 43,2% en niños con SM, frente al 11,7% de niños sin SM y de aumento del diámetro de la aurícula izquierda del 63% frente al 22%, influyendo en este aumento de la aurícula la presencia de obesidad, el aumento de la TA, el aumento de triglicéridos, el sexo masculino y el descenso de HDL-c, mientras que no influyeron la edad, la glucemia o la insulinemia285. En nuestro estudio el tamaño de la aurícula izquierda no se relaciona con indicadores del metabolismo de la glucosa, mientras que sí lo hace con triglicéridos y HDL-c. Otros autores, sin embargo, no encontraron diferencias significativas en la MVI de los niños con y sin SM, e incluso vieron que ningún niño de su muestra con SM tuvo hipertrofia ventricular izquierda, mientras que sí la tuvieron el 20% de los niños sin SM, sin que los propios autores encuentren explicación para ello274. Por primera vez, se estudia la relación entre el síndrome metabólico y el índice MVI/T2.7, en función de la utilización de diferentes definiciones utilizadas para su diagnóstico. Los niños de nuestro estudio con SM tenían también mayor MVI/T2.7, independientemente de la definición utilizada para definir el síndrome, aunque el escaso número de pacientes con SM al aplicar las definiciones más restrictivas, no permite comparar los resultados con los de otros autores. Así, por ejemplo, al aplicar la definición de De Ferranti320, el índice MVI/T2.7 es de 41 g/m2.7, frente a 36,1 g/m2.7 en los niños sin el síndrome. FACTORES DE RIESGO Y COMORBILIDADES DE LA OBESIDAD INFANTO-JUVENIL EN EL ÁREA DE LA MARIÑA DE LUGO 264 Los mecanismos fisiopatológicos que se barajan para explicar las alteraciones de la geometría cardiaca y su relación con la obesidad son múltiples, pero casi todos interrelacionados. Entre estos destacan: el aumento de la precarga por aumento del volumen plasmático secundario al aumento de vascularización de la masa grasa y de la masa magra, la activación del SNPS secundaria al hiperinsulinismo, con disminución de la distensibilidad vascular y, por tanto, aumento de la poscarga, la infiltración grasa directa del miocardio, la alteración de la relación colágeno/músculo del miocardio secundaria a hiperinsulinismo e insulinorresistencia, la activación del FGF23 y de marcadores de inflamación278,283,286,288. En cualquier caso, el aumento de MVI y su consecuente hipertrofia ventricular izquierda, conduce a trastorno de la relajación y a disminución de la compliance del ventrículo izquierdo286, que a su vez ocasiona disfunción diastólica y, secundaria a ella y al aumento de la volemia, aumento de tamaño de la aurícula izquierda277,306. También el aumento de la grasa epicárdica parece jugar un papel importante en la relación entre las alteraciones cardiacas y la obesidad, fundamentalmente la obesidad abdominal, relación que podría explicarse por el origen embrionario común de la grasa intraabdominal y la grasa epicárdica286. Por tanto, además de los factores hemodinámicos asociados a la obesidad, actúan factores metabólicos, como el hiperinsulinismo y la insulinorresistencia, que actúan directamente sobre las células miocárdicas y, por tanto, sobre la estructura cardiaca307. 7.- FORTALEZAS 265 7.- FORTALEZAS Este es el primer estudio realizado hasta la fecha en la comarca de la Mariña de Lugo sobre la epidemiología y las repercusiones clínicas de la obesidad infantil. El hecho de ser una zona geográfica y socioeconómicamente bien delimitada, permite conocer de forma directa y estrecha a gran parte de los niños y de las familias participantes en el estudio, lo que facilita, a nuestro modo de ver, el control de los posibles factores de confusión que se producen en estudios de este tipo, en los que los resultados se basan, en gran medida, en una correcta y minuciosa recogida de los datos, mediante encuestas realizadas tanto a los niños como a sus cuidadores y disminuye los fallos de seguimiento del protocolo. Se realizó en cada niño un estudio exhaustivo sobre factores de riesgo, principalmente familiares y socioambientales, un completo estudio de adiposidad, utilizando para ello técnicas como la bioimpedancia vectorial tetrapolar, con una buena correlación con los métodos patrón de medición de la composición corporal, que son el modelo de los 4 componentes y la DEXA, y pruebas de evaluación clínica, como la ecografía cardiaca o la hepática. La bioimpedancia vectorial es una prueba, hasta ahora, poco utilizada en niños y que aporta una valiosa y fiable información sobre el estado nutricional y, sobre todo, de hidratación, útil no solo en el contexto clínico de la obesidad. El estudio de la relación entre las alteraciones cardiacas secundarias a la obesidad y los distintos parámetros antropométricos de valoración de la adiposidad, los parámetros de composición corporal y la relación con otros factores de riesgo cardiovascular y metabólico, son aspectos poco estudiados y novedosos en la población pediátrica y puede ayudar a comprender mejor la fisiopatología de la relación entre la obesidad y sus comorbilidades y a establecer estrategias de prevención y de tratamiento. 10.- BIBLIOGRAFÍA 273 10.- BIBLIOGRAFÍA 1. Manios Y, Moschonis G, Karatzi K, Androutsos O, Chinapaw M, Moreno LA et al. Large proportions of overweight and obese children, as well as their parents, underestimate children’s weight status across Europe. The ENERGY (EuropeaN Energy balance Research to prevent excessive weight Gain among Youth) project. Public Health Nutrition; 2015. doi:10.1017/S136898001400305X 2. Ng M, Fleming T, Robinson M, Thomson, B. Global, regional, and national prevalence of overweight and obesity in children and adults during 1980–2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. In: Fleming T, editor.: Lancet. 2014:766– 81 3. van Jaarsveld CH, Gulliford MC. Childhood obesity trends from primary care electronic health records in England between 1994 and 2013: population-based cohort study. Arch Dis Child. 2015;100(3):214-9 4. Skinner AC, Skelton JA. Prevalence and trends in obesity and severe obesity among children in the United States, 1999-2012. JAMA Pediatr. 2014;168(6):561-6. 5. Agencia Española de Seguridad Alimentaria y Nutrición. Ministerio de Sanidad Servicios Sociales e Igualdad. Estudio Aladino 2013. Estudio de Vigilancia del Crecimiento, Alimentación, Actividad Física, Desarrollo Infantil y Obesidad en España 2013. Madrid 2014. 6. de Onis M, Blössner M, Borghi E. Global prevalence and trends of overweight and obesity among preschool children. Am J Clin Nutr. 2010;92(5):1257-64. 7. Gupta N, Goel K, Shah P, Misra A. Childhood obesity in developing countries: epidemiology, determinants, and prevention. Endocr Rev. 2012;33(1):48-70. 8. Jaacks LM, Slining MM, Popkin BM. Recent trends in the prevalence of underand overweight among adolescent girls in lowand middle-income countries. Pediatr Obes. 2015. doi: 10.1111/ijpo.12000 9. Singh GK, Kogan MD, van Dyck PC. Changes in state-specific childhood obesity and overweight prevalence in the United States from 2003 to 2007. Arch Pediatr Adolesc Med. 2010;164(7):598-607. FACTORES DE RIESGO Y COMORBILIDADES DE LA OBESIDAD INFANTO-JUVENIL EN EL ÁREA DE LA MARIÑA DE LUGO 274 10. Benson L, Heather J. Baer H, Kaelber D. Trends in the Diagnosis of Overweight and Obesity in Children and Adolescents: 1999-2007. Pediatrics. 2009;123:e153-e8. 11. Ahrens W, Pigeot I, Pohlabeln H, De Henauw S, Lissner L, Molnár D et al.. Prevalence of overweight and obesity in European children below the age of 10. International Journal of Obesity. 2014;38:99–107. 12. Wijnhoven T, van Raaij J; Spinelli A. WHO European Childhood Obesity Surveillance Initiative 2008: weight, height and body mass index in 6–9-year-old children. Pediatric Obesity. 2012;8:79–97. 13. Keane E, Kearney PM, Perry IJ, Kelleher CC, Harrington JM. Trends and prevalence of overweight and obesity in primary school aged children in the Republic of Ireland from 2002-2012: a systematic review. BMC Public Health. 2014;14:974. 14. Moreno LA, Moliner-Urdiales D, Ruiz JR, Mesana MI, Vicente-Rodríguez G, Rodríguez G, et al. Five year trends on total and abdominal adiposity in Spanish adolescents. Nutr Hosp. 2012;27(3):731-8. 15. Agencia Española de Seguridad Alimentaria y Nutrición. Ministerio de Sanidad Servicios Sociales e Igualdad. Estudio Aladino 2011. Estudio de Vigilancia del Crecimiento, Alimentación, Actividad Física, Desarrollo Infantil y Obesidad en España 2011. Madrid 2013. 16. Espín Ríos M. Prevalencia de obesidad infantil en la Región de Murcia, valorando distintas referencias para el índice de masa corporal. In: Pérez Flores D, editor.: An Pediatr (Barc); 2013. p. 374-81. 17. Albañil Ballesteros M, Sánchez Martín M, de la Torre Verdú M, Olivas Domínguez A, Sánchez Méndez M, Sanz Cuesta T. Prevalencia de obesidad a los 14 años en cuatro consultas de atención primaria. Evolución desde los dos años. An Pediatr (Barc). 2005;63(1):39-44. 18. Tojo Sierra R, R LT. "Estudio Galinut". Valores estandar de Galicia. Santiago de Compostela: Universidad de Santiago de Compostela; 1999. 19. Tojo Sierra R, Leis Trabazo R. La obesidad en niños y adolescentes. Una epidemia del siglo XXI. Causas y consecuencias. Estrategias de prevención e intervención. Santiago de Compostela: Cátedra de Nutrición Clínica Pediátrica. Universidad de Santiago de Compostela-Novartis Consumer Healthcare; 2004. 20. Dirección Xeral de Innovación e Xestión da Saúde Pública. Obesidade infantil en Galicia no ano 2013. Boletín Epidemiolóxico de Galicia 2014. XXVI(5):1-14. 10.- BIBLIOGRAFÍA 275 21. Madsen KA, Weedn AE, Crawford PB. Disparities in peaks, plateaus, and declines in prevalence of high BMI among adolescents. Pediatrics. 2010;126(3):434-42. 22. Stamatakis E, Wardle J, Cole TJ. Childhood obesity and overweight prevalence trends in England: evidence for growing socioeconomic disparities. International Journal of Obesity. 2010;34:41–7. 23. Leis R, Tojo R. Combatir la obesidad. Evolución en españa. La infancia, etapa crítica. Investigación y Ciencia; 2011:32-3. 24. Adair LS. Child and adolescent obesity: epidemiology and developmental perspectives. Physiol Behav. 2008;94(1):8-16. 25. Reilly JJ. Assessment of obesity in children and adolescents: synthesis of recent systematic reviews and clinical guidelines. J Hum Nutr Diet. 2010;23(3):205-11. 26. Martos-Moreno G. Obesidades pediátricas: de la lactancia a la adolescencia. 2011;75(1):63.e1-.e23. 27. Rolland-Cachera MF. Childhood obesity: current definitions and recommendations for their use. Int J Pediatr Obes. 2011;6(5-6):325-31. 28. Güngör N. Overweight and obesity in children and adolescents. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2014;6(3):129-43. 29. Cole TJ, Bellizzi MC, Flegal KM, Dietz WH. Establishing a standard definition for child overweight and obesity worldwide: international survey. BMJ. 2000;320(7244):1240-3. 30. Sobradillo B, Aguirre A, Aresti U, Bilbao A, Fernández-Ramos C, Lizarraga A, et al. Estudio Longitudinal+Transversal: "Curvas y Tablas de Crecimiento. Bilbao: Fundación Faustino Orbegozo Eizaguirre; 2002. 31. Carrascosa A, Fernández JM, Fernández C, Ferrandez A, López-siguero JP, Sánchez E, et al. Estudio transversal español de crecimiento 2008. Parte II: valores de talla, peso e índice de masa corporal desde el nacimiento a la talla adulta. An Pediatr (Barc). 2008;68(6):552-69. 32. Carrascosa A, Fernández JM, Fernández M, López-Siguero JP, López D, Sánchez E. Estudios españoles de crecimiento 2010. 2010. 33. Lee HA, Lee WK, Kong KA, Chang N, Ha EH, Hong YS, et al. The effect of eating behavior on being overweight or obese during preadolescence. J Prev Med Public Health. 2011;44(5):226-33. FACTORES DE RIESGO Y COMORBILIDADES DE LA OBESIDAD INFANTO-JUVENIL EN EL ÁREA DE LA MARIÑA DE LUGO 276 34. Sebert S, Sharkey D, Budge H, Symonds M. The early programming of metabolic health: is epigenetic setting the missing link? Am J Clin Nutr. 2011;94(6 Suppl):1953S-8S. 35. Cole TJ. Early causes of child obesity and implications for prevention. Acta Paediatr Suppl. 2007;96(454):2-4. 36. Swinburn B, Sacks G, Ravussin E. Increased food energy supply is more than sufficient to explain the US epidemic of obesity. Am J Clin Nutr. 2009;90:1453–6. 37. Robinson SM, Crozier SR, Harvey NC, Barton BD, Law CM, Godfrey KM, et al. Modifiable early-life risk factors for childhood adiposity and overweight: an analysis of their combined impact and potential for prevention. Am J Clin Nutr. 2015;101(2):36875. 38. Silventoinen K, Rokholm B, Kaprio J, Sørensen T. The genetic and environmental influences on childhood obesity: a systematic review of twin and adoption studies. International Journal of Obesity. 2010;34:29–40. 39. Wardle J, Carnell S, Haworth C, Plomin R. Evidence for a strong genetic influence on childhood adiposity despite the force of the obesogenic environment. Am J Clin Nutr. 2008;87:398 – 404. 40. Bouchard C. Childhood obesity: are genetic differences involved? Am J Clin Nutr. 2009;89(suppl):1494S–501S. 41. Martin L, Oepen J, Reinehr T, Wabitsch M, Claussnitzer G, Waldeck E, et al. Ethnicity and cardiovascular risk factors: evaluation of 40,921 normal-weight, overweight or obese children and adolescents living in Central Europe. Int J Obes (Lond). 2015;39(1):45-51. 42. Lloyd L, Langley-Evans S, McMullen S. Childhood obesity and adult cardiovascular disease risk: a systematic review. Int J Obes (Lond). 2012;36:1-11. 43. Foraita R, Günther F, Gwozdz W, Reisch LA, Russo P, Lauria F, et al. Does the FTO gene interact with the socioeconomic status on the obesity development among young European children? Results from the IDEFICS study. Int J Obes (Lond). 2015;39(1):1-6. 44. Kral TV, Faith MS. Child eating patterns and weight regulation: a developmental behaviour genetics framework. Acta Paediatr Suppl. 2007;96(454):29-34. 45. Llewellyn CH, van Jaarsveld CH, Johnson L, Carnell S, Wardle J. Nature and nurture in infant appetite: analysis of the Gemini twin birth cohort. Am J Clin Nutr. 2010;91(5):1172-9. 10.- BIBLIOGRAFÍA 277 46. Moleres A, Rendo-Urteaga T, Zulet M, Marcos A, Campoy C, Garagorri J, et al. Obesity susceptibility loci on body mass index and weight loss in Spanish adolescents after a lifestyle intervention. J Pediatr. 2012;161(3):466-70.e2. 47. Wang J, Wu Z, Li D, Li N, Dindot SV, Satterfield MC, et al. Nutrition, epigenetics, and metabolic syndrome. Antioxid Redox Signal. 2012;17(2):282-301. 48. Chernausek SD. Update: consequences of abnormal fetal growth. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(3):689-95. 49. Sherriff A, Wright, CM; Reilly, JJ; McColl, J; Ness, A; Emmett, P. Ageand sexstandardised lean and fat indices derived from bioelectrical impedance analysis for ages 7–11 years: functional associations with cardio-respiratory fitness and grip strength. British Journal of Nutrition. 2009;101:1753–60. 50. McMillen IC, Robinson JS. Developmental origins of the metabolic syndrome: prediction, plasticity, and programming. Physiol Rev. 2005;85(2):571-633. 51. Hernández MI, Mericq V. Metabolic syndrome in children born small-for-gestational age. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2011;55(8):583-9. 52. Patel MS, Srinivasan M. Metabolic programming in the immediate postnatal life. Ann Nutr Metab. 2011;58 Suppl 2:18-28. 53. Ottevaere C, Huybrechts I, Benser J, De Bourdeaudhuij I, Cuenca-Garcia M, Dallongeville J, et al. Clustering patterns of physical activity, sedentary and dietary behavior among European adolescents: The HELENA study. BMC Public Health. 2011;11:328. 54. Agostoni C, Braegger C, Decsi T, Kolacek S, Koletzko B, Mihatsch W, Moreno LA, et al. Role of dietary factors and food habits in the development of childhood obesity: a commentary by the ESPGHAN Committee on Nutrition. JPGN. 2011;52:662–9. 55. Moreno LA, Kersting M, de Henauw S, González-Gross M, Sichert-Hellert W, Matthys C, et al. How to measure dietary intake and food habits in adolescence: the European perspective. Int J Obes (Lond). 2005;29 Suppl 2:S66-77. 56. Burdette H, Whitaker R, Hall W, Daniels S. Maternal Infant-Feeding Style and Children’s Adiposity at 5 Years of Age. Arch Pediatr Adolesc Med. 2006;160:513-20. 57. Vik F. Associations between eating meals, watching TV while eating meals and weight status among children, ages 10–12 years in eight European countries. In: Bjørnarå H, editor.: International Journal of Behavioral Nutrition and Physical Activity 2013. http://www.ijbnpa.org/content/10/1/58. FACTORES DE RIESGO Y COMORBILIDADES DE LA OBESIDAD INFANTO-JUVENIL EN EL ÁREA DE LA MARIÑA DE LUGO 278 58. Manios Y, Moschonis G, Androutsos O, Filippou C, Van Lippevelde W, Vik FN, et al. Family sociodemographic characteristics as correlates of children’s breakfast habits and weight status in eight European countries. The ENERGY (EuropeaN Energy balance Research to prevent excessive weight Gain among Youth) project. Public Health Nutrition; 2014. p. 1-10. doi:10.1017/S1368980014001219 59. Ohlund I, Hernell O, Hörnell A, Stenlund H, Lind T. BMI at 4 years of age is associated with previous and current protein intake and with paternal BMI. Eur J Clin Nutr. 2010;64(2):138-45. 60. Puchau B, Ochoa MC, Zulet MA, Marti A, Martínez JA, Members G. Dietary total antioxidant capacity and obesity in children and adolescents. Int J Food Sci Nutr. 2010;61(7):713-21. 61. Múnera N, Uscátegui R, Parra B, Manjarrés L, Patiño F, Velásquez C, Estrada A, et al. Factores de riesgo ambientales y componentes del síndrome metabólico en adolescentes con exceso de peso. Biomédica. 2012;32:77-91. 62. Zanovec M, O'Neil CE, Cho SS, Kleinman RE, Nicklas TA. Relationship between whole grain and fiber consumption and body weight measures among 6to 18-year-olds. J Pediatr. 2010;157(4):578-83. 63. Dekker MJ, Su Q, Baker C, Rutledge AC, Adeli K. Fructose: a highly lipogenic nutrient implicated in insulin resistance, hepatic steatosis, and the metabolic syndrome. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2010;299(5):E685-94. 64. Lin Y, Huybrechts I, Vereecken C, Mouratidou T, Valtueña J, Kersting M, et al. Dietary fiber intake and its association with indicators of adiposity and serum biomarkers in European adolescents: the HELENA study. Eur J Nutr. 2014. doi 10.1007/s00394-0140756-2 65. Carrillo Fernández L, Dalmau Serra J, Martínez Álvarez JR, Solà Alberichd R, Pérez Jiménez F. Grasas de la dieta y salud cardiovascular. An Pediatr (Barc). 2011;74(3):192.e1-.e16. 66. Socha P, Grote V, Gruszfeld D, Janas R, Demmelmair H, Closa-Monasterolo R, et al. Milk protein intake, the metabolic-endocrine response, and growth in infancy: data from a randomized clinical trial. Am J Clin Nutr. 2011;94(6 Suppl):1776S-84S. 67. Pacifico L, Anania C, Osborn JF, Ferraro F, Bonci E, Olivero E, et al. Low 25(OH)D3 levels are associated with total adiposity, metabolic syndrome, and hypertension in Caucasian children and adolescents. Eur J Endocrinol. 2011;165(4):603-11. 10.- BIBLIOGRAFÍA 279 68. Lenders C, Feldman H, Von Scheven E, Merewood A, Sweeney C, Wilson D, et al. Relation of body fat indexes to vitamin D status and deficiency among obese adolescents. Am J Clin Nutr. 2009;90:459–67. 69. Reis J, von Mühlen D, Miller E, III, Michos E, Appel L. Vitamin D status and cardiometabolic risk factors in the United States adolescent population. Pediatrics. 2009;124:e371-e9. 70. Gutierrez-Medina S, Gavela Pérez T, Domínguez-Garrido MN, Blanco-Rodríguez M, Garcés C, Rovira A, Soriano-Guillén L. Elevada presencia de déficit de vitamina D entre los niños y adolescentes obesos españoles. An Pediatr (Barc). 2014;80(4):229-35. 71. Wang C. Role of vitamin d in cardiometabolic diseases. J Diabetes Res. 2013;2013:243934. 72. Drewnowski A, Bellisle F. Liquid Calories, Sugar, and Body Weight. Am J Clin Nutr. 2007;85:651-61. 73. Fiorito L, Marini M, Francis L, Smiciklas-Wright H, Birch L. Beverage intake of girls at age 5 y predicts adiposity and weight status in childhood and adolescence. Am J Clin Nutr. 2009;90:935–42. 74. Ebbeling C, Garcia-Lago E, Leidig M, Seger-Shippee L, Feldman H, Ludwig D. Altering Portion Sizes and Eating Rate to Attenuate Gorging During a Fast Food Meal: Effects on Energy Intake. Pediatrics. 2007;119:869-75. 75. Miller JL, Silverstein JH. Management approaches for pediatric obesity. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2007;3(12):810-8. 76. Azcona San Julián C. Gasto energético en reposo en niños y adolescentes sanos y afectados de obesidad. Revista Española de Obesidad. 2009;7(1):52-8. 77. Sijtsma A, Koller M, Sauer PJ, Corpeleijn E. Television, sleep, outdoor play and BMI in young children: the GECKO Drenthe cohort. Eur J Pediatr. 2015;174(5):631-9. 78. Bosy-Westphal A, Wolf A, Bührens F, Hitze B, Czech N, Mönig H, et al. Familial influences and obesity-associated metabolic risk factors contribute to the variation in resting energy expenditure: the Kiel Obesity Prevention Study. Am J Clin Nutr. 2008;87:1695–701. 79. Tojo Sierra R, Leis Trabazo R. "La obesidad en la infancia y la adolescencia". En Nutrición, Actividad Física y Prevención de la Obesidad. Estartegia NAOS. Ministerio de Sanidad y Consumo. Agencia Española de Seguridad Alimentaria. Editorial Médica Panamericana SA; Madrid 2007;69-112. FACTORES DE RIESGO Y COMORBILIDADES DE LA OBESIDAD INFANTO-JUVENIL EN EL ÁREA DE LA MARIÑA DE LUGO 280 80. Menschik D, Ahmed S, Alexander M, Blum R. Adolescent Physical Activities as Predictors of Young Adult Weight. Arch Pediatr Adolesc Med. 2008;162(1):29-33. 81. Andersen L, Riddoch, C; Kriemler, S; Hills, A. Physical activity and cardiovascular risk factors in children. Br J Sports Med. 2011;45:871-6. 82. Cárdenas-Cárdenas LM, Burguete-Garcia AI, Estrada-Velasco BI, López-Islas C, PeraltaRomero J, Cruz M, et al. Leisure-time physical activity and cardiometabolic risk among children and adolescents. J Pediatr (Rio J). 2015;91(2):136-42. 83. Wittmeier K, Mollard R, Kriellaars D. Physical activity intensity and risk of overweight and adiposity in children. Obesity (Silver Spring). 2008;16(2):415-20. 84. Falbe J, Willett WC, Rosner B, Gortmaker SL, Sonneville KR, Field AE. Longitudinal relations of television, electronic games, and digital versatile discs with changes in diet in adolescents. Am J Clin Nutr. 2014;100(4):1173-81. 85. Jackson D, Djafarian K, Stewart J, Speakman J. Increased television viewing is associated with elevated body fatness but not with lower total energy expenditure in children. Am J Clin Nutr. 2009;89:1031–6. 86. Lumeng J, Rahnama S, Appugliese D, Kaciroti N, Bradley R. Television Exposure and Overweight Risk in Preschoolers. Arch Pediatr Adolesc Med. 2006;160:417-22. 87. Blair N, Thompson J, Black P, Becroft D, Clark P, Han D, et al. Risk factors for obesity in 7-year-old European children: the Auckland Birthweight Collaborative Study. Arch Dis Child. 2007;92:866-71. 88. McDonald L, Wardle J, Llewellyn CH, Johnson L, van Jaarsveld CH, Syrad H, et al. Sleep and nighttime energy consumption in early childhood: a population-based cohort study. Pediatr Obes. 2015. doi: 10.1111/ijpo.12006 89. Amigo-Vázquez I, Busto-Zapico R, Peña-Suárez E, Fernández-Rodríguez C. La influencia del sueño y los estados emocionales sobre el índice de masa corporal infantil. An Pediatr (Barc). 2015;82(2):83-8. 90. Lesser DJ, Bhatia R, Tran WH, Oliveira F, Ortega R, Keens TG, et al. Sleep fragmentation and intermittent hypoxemia are associated with decreased insulin sensitivity in obese adolescent Latino males. Pediatr Res. 2012;72(3):293-8. 91. Bonuck K, Chervin RD, Howe LD. Sleep-disordered breathing, sleep duration, and childhood overweight: a longitudinal cohort study. J Pediatr. 2015;166(3):632-9. 92. Nakra N, Bhargava S, Dzuira J, Caprio S, Bazzy-Asaad A. Sleep-Disordered Breathing in Children With Metabolic Syndrome: The Role of Leptin and Sympathetic Nervous 10.- BIBLIOGRAFÍA 281 System Activity and the Effect of Continuous Positive Airway Pressure. Pediatrics. 2008;122:e634–e42. 93. Hermoso López F. Fisiopatología de la obesidad en el niño. Trastornos del comportamiento alimentario en el niño. VI Curso de Formación de Posgrado. Málaga 2000. Barcelona 2001:55-66. 94. Roth C, Thomas Reinehr T. Roles of Gastrointestinal and Adipose Tissue Peptides in Childhood Obesity and Changes After Weight Loss Due to Lifestyle Intervention. Arch Pediatr Adolesc Med. 2010;164(2):131-8. 95. Martos-Moreno G, Kopchick JJ, Argente J. Adipoquinas en el niño sano y con obesidad. An Pediatr (Barc). 2013;78(3): 189.e1-189.e15. 96. Li L, Law C, Conte R, Power C. Intergenerational influences on childhood body mass index: the effect of parental body mass index trajectories. Am J Clin Nutr. 2009;89:551–7. 97. Regnault N, Botton J, Forhan A, Hankard R, Thiebaugeorges O, Hillier TA, et al. Determinants of early ponderal and statural growth in full-term infants in the EDEN mother-child cohort study. Am J Clin Nutr. 2010;92(3):594-602. 98. Smith G, Steer C, Leary S, Ness A. Is there an intrauterine influence on obesity? Evidence from parent–child associations in the Avon Longitudinal Study of Parents and Children (ALSPAC). Arch Dis Child. 2007;92:876–80. 99. Brion M, Ness A, Rogers I, Emmett P, Cribb V, Smith G, et al. Maternal macronutrient and energy intakes in pregnancy and offspring intake at 10 y: exploring parental comparisons and prenatal effects. Am J Clin Nutr. 2010;91:748–56. 100. Avis JL, Jackman A, Jetha MM, Ambler KA, Krug C, Sivakumar M, et al. Lifestyle Behaviors of Parents of Children in Pediatric Weight Management: Are They Meeting Recommendations? Clin Pediatr (Phila). 2015. doi: 10.1177/0009922814566930 101. Wardle J, Carnell S. Parental feeding practices and children's weight. Acta Paediatr Supl. 2007;96(454):5-11. 102. Rebholz CE, Chinapaw MJ, van Stralen MM, Bere E, Bringolf B, De Bourdeaudhuij I, et al. Agreement between parent and child report on parental practices regarding dietary, physical activity and sedentary behaviours: the ENERGY cross-sectional survey. BMC Public Health. 2014;14:918. 103. Tripicchio GL, Keller KL, Johnson C, Pietrobelli A, Heo M, Faith MS. Differential maternal feeding practices, eating self-regulation, and adiposity in young twins. Pediatrics. 2014;134(5):e1399-404. FACTORES DE RIESGO Y COMORBILIDADES DE LA OBESIDAD INFANTO-JUVENIL EN EL ÁREA DE LA MARIÑA DE LUGO 288 176. Blüher S, Molz E, Wiegand S, Otto KP, Sergeyev E, Tuschy S, et al. Body mass index, waist circumference, and waist-to-height ratio as predictors of cardiometabolic risk in childhood obesity depending on pubertal development. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(8):3384-93. 177. Taylor R, Jones IE, Williams SM, Goulding A. Evaluation of waist circumference, waist-to-hip ratio, and the conicity index as screening tools for high trunk fat mass, as measured by dual-energy X-ray absorptiometry, in children aged 3-19 y. Am J Clin Nutr. 2000;72:490–5. 178. Tompuri TT, Lakka TA, Hakulinen M, Lindi V, Laaksonen DE, Kilpeläinen TO, et al. Assessment of body composition by dual-energy X-ray absorptiometry, bioimpedance analysis and anthropometrics in children: the Physical Activity and Nutrition in Children study. Clin Physiol Funct Imaging. 2015;35(1):21-33. 179. Maffeis C, Banzato C, Talamini G. Waist-to-Height Ratio, a Useful Index to Identify High Metabolic Risk in Overweight Children. The Jorunal of Pediatrics. 2008;152(2):207-13. 180. Nambiar S, Truby H, Davies PS, Baxter K. Use of the waist–height ratio to predict metabolic syndrome in obese children and adolescents. Journal of Paediatrics and Child Health. 2013;49:E281-E7. 181. Zhou D, Yang M, Yuan ZP, Zhang DD, Liang L, Wang CL, et al. Waist-to-Height Ratio: a simple, effective and practical screening tool for childhood obesity and metabolic syndrome. Prev Med. 2014;67:35-40. 182. Moreno L, Mesana M, González-Gross M, Gil C, Fleta J, Wärnberg J, et al. Anthropometric body fat composition reference values in Spanish adolescents. The AVENA Study. Eur J Clin Nutr. 2006;60(2):191-6. 183. Laurson K, Eisenmann J, Welk G. Body Fat Percentile Curves for U.S. Children and Adolescents. Am J Prev Med 2011;41(4S2):S87-S92. 184. Laurson K, Eisenmann J, Welk G. Development of youth percent body fat standards using receiver operating characteristic curves. Am J Prev Med. 2011;41(4 Suppl 2):S939. 185. Nafiu O, Burke C, Lee J, Voepel-Lewis T, Malviya S, Tremper K. Neck circumference as a screening measure for identifying children with high body mass index. Pediatrics. 2010;126(2):e306-10. 10.- BIBLIOGRAFÍA 289 186. Freedman D, Dietz W, Srinivasan S, Berenson G. Risk Factors and Adult Body Mass Index Among Overweight Children: TheBogalusa Heart Study. Pediatrics. 2009;123:750-7. 187. Mokha J, Srinivasan S, Dasmahapatra P, Fernandez C, Chen W, Xu J, et al. Utility of waist-to-height ratio in assessing the status of central obesity and related cardiometabolic risk profile among normal weight and overweight/obese children: the Bogalusa Heart Study. BMC Pediatr. 2010;10:73. 188. Spolidoro J, Pitrez Filho M, Vargas L, Santana J, Pitrez E, Hauschild J, et al. Waist circumference in children and adolescents correlate with metabolic syndrome and fat deposits in young adults. Clin Nutr. 2013;32(1):93-7. 189. Hirschler V, Aranda C, Calcagno M, Maccalini G, Jadzinsky M. Can Waist Circumference Identify Children With the Metabolic Syndrome? Arch Pediatr Adolesc Med. 2005;159:740-4. 190. Kondaki K, Grammatikaki E, Pavón D, Manios Y, González-Gross M, Sjöstrom M, et al. Comparison of several anthropometric indices with insulin resistance proxy measures among European adolescents: The Helena Study. Eur J Pediatr. 2011;170(6):731-9. 191. Khoury M, Manlhiot C, McCrindle B. Role of the waist/height ratio in the cardiometabolic risk assessment of children classified by body mass index. J Am Coll Cardiol. 2013;62(8):742-51. 192. Plachta-Danielzik S, Landsberg B, Johannsen M, Lange D, Müller M. Association of different obesity indices with blood pressure and blood lipids in children and adolescents. Br J Nutr. 2008;100:208-18. 193. Alvarez JA, Higgins PB, Oster RA, Fernandez JR, Darnell BE, Gower BA. Fasting and postprandial markers of inflammation in lean and overweight children. Am J Clin Nutr. 2009;89(4):1138-44. 194. Weber DR, Leonard MB, Shults J, Zemel BS. A comparison of fat and lean body mass index to BMI for the identification of metabolic syndrome in children and adolescents. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(9):3208-16. 195. Rodríguez P, Bermúdez E, Rodríguez, GS; Spina, MA; Zeni, SN; Friedman; SM. Composición corporal en niños preescolares: comparación entre métodos antropométricos simples, bioimpedancia y absorciometría de doble haz de rayos X. Arch Argent Pediatr 2008;106(2):102-9. 196. Atherton RR, Williams JE, Wells JC, Fewtrell MS. Use of fat mass and fat free mass standard deviation scores obtained using simple measurement methods in healthy FACTORES DE RIESGO Y COMORBILIDADES DE LA OBESIDAD INFANTO-JUVENIL EN EL ÁREA DE LA MARIÑA DE LUGO 290 children and patients: comparison with the reference 4-component model. PLoS One. 2013;8(5):e62139. doi:10.1371/ journal.pone.0062139 197. Haroun D, Croker H, Viner RM, Williams JE, Darch TS, Fewtrell MS, et al. Validation of BIA in obese children and adolescents and re-evaluation in a longitudinal study. Obesity (Silver Spring). 2009;17(12):2245-50. 198. Boeke CE, Oken E, Kleinman KP, Rifas-Shiman SL, Taveras EM, Gillman MW. Correlations among adiposity measures in school-aged children. BMC Pediatr. 2013;13:99. 199. Moreno L, Mesana M, González-Gross M, Gil C, Ortega F, Fleta J, et al. Body fat distribution reference standards in Spanish adolescents: the AVENA Study. Int J Obes (Lond). 2007;31(12):1798-805. 200. Nagy P, Kovacs E, Moreno L, Veidebaum T, Tornaritis M, Kourides Y, et al. Percentile reference values for anthropometric body composition indices in European children from the IDEFICS study. Int J Obes (Lond). 2014;38 Suppl 2:S15-25. 201. Demerath E, Shen W, Lee M, Choh A, Czerwinski S, Siervogel R, et al. Approximation of total visceral adipose tissue with a single magnetic resonance image. Am J Clin Nutr. 2007;85:362– 8. 202. Andersen T, Jødal L, Arveschoug A, Eskild-Jensen A, Frøkiær J, Brøchner-Mortensen J. Precision and withinand between-day variation of bioimpedance parameters in children aged 2-14 years. Clinical Nutrition. 2011;30:326-31. 203. De Palo T, Messina G, Edefonti A, Perfumo F, Pisanello L, Peruzzi L, et al. Normal values of the bioelectrical impedance vector in childhood and puberty. Nutrition. 2000;16(6):417-24. 204. Piccoli A, Nescolarde LD, Rosell J. Análisis convencional y vectorial de bioimpedancia en la práctica clínica. Nefrología. 2002;22(3):228-38. 205. Bosy-Westphal A, Danielzik S, Dörhöfer RP, Piccoli A, Müller MJ. Patterns of bioelectrical impedance vector distribution by body mass index and age: implications for body-composition analysis. Am J Clin Nutr. 2005;82(1):60-8. 206. Cándido AP, Alosta JP, Oliveira CT, Freitas RN, Freitas SN, Machado-Coelho GL. Anthropometric methods for obesity screening in schoolchildren: the Ouro Preto Study. Nutr Hosp. 2012;27(1):146-53. 207. Pérez Miguelsanz M. Distribución regional de la grasa corporal. Uso de técnicas de imagen como herramienta de diagnóstico nutricional. 2010;25(2):207-23. 10.- BIBLIOGRAFÍA 291 208. Maffeis C, Manfredi R, Trombetta M, Sordelli S, Storti M, Benuzzi T, et al. Insulin sensitivity is correlated with subcutaneous but not visceral body fat in overweight and obese prepubertal children. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(6):2122-8. 209. Friedemann C, Heneghan C, Mahtani K, Thompson M, Perera R, Ward AM. Cardiovascular disease risk in healthy children and its association with body mass index: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2012;345:e4759. 210. Olza J, Gil-Campos M, Leis R, Bueno G, Aguilera C, Valle M, et al. Presence of the metabolic syndrome in obese children at prepubertal age. Ann Nutr Metab. 2011;58(4):343-50. 211. I'allemand D, Wiegand S, Reinehr T, Müller J, Wabitsch M, Widhalm K, et al. Cardiovascular risk in 26,008 European overweight children as established by a multicenter database. Obesity. 2008;16(7):1672-9. 212. DeBoer M. Ethnicity, obesity and the metabolic syndrome: implications on assessing risk and targeting intervention. Expert Rev Endocrinol Metab. 2011;6(2):279-89. 213. Huang R, Mori T, Burrows S, Le Ha C, Oddy W, Herbison C, et al. Sex dimorphism in the relation between early adiposity and cardiometabolic risk in adolescents. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(6):E1014-22. 214. Kong A, emen L, Skipper B, Leggott J, Sebesta E, Glew R, et al. Acanthosis nigricans predicts the clustering of metabolic syndrome components in Hispanic elementary school-aged children. J Pediatr Endocrinol Metab. 2012;25(11-12):1095-102. 215. Hirschler V, Aranda C, Oneto A, Gonzalez C, Jadzinsky M. Is acanthosis nigricans a marker of insulin resistance in obese children? Diabetes Care. 2002;25(12):2353. 216. Kobaissi HA, Weigensberg MJ, Ball GD, Cruz ML, Shaibi GQ, Goran MI. Relation between acanthosis nigricans and insulin sensitivity in overweight Hispanic children at risk for type 2 diabetes. Diabetes Care. 2004;27(6):1412-6. 217. Nguyen TT, Keil MF, Russell DL, Pathomvanich A, Uwaifo GI, Sebring NG, et al. Relation of acanthosis nigricans to hyperinsulinemia and insulin sensitivity in overweight African American and white children. J Pediatr. 2001;138(4):474-80. 218. Chiolero A, Bovet P, Paradis G, Paccaud F. Has Blood Pressure Increased in Children in Response to the Obesity Epidemic? Pediatrics. 2007;119:544-53. 219. Drozdz D, Kwinta P, Korohoda P, Pietrzyk J, Drozdz M, Sancewicz-Pach K. Correlation between fat mass and blood pressure in healthy children. Pediatr Nephrol. 2009;24(9):1735-40. FACTORES DE RIESGO Y COMORBILIDADES DE LA OBESIDAD INFANTO-JUVENIL EN EL ÁREA DE LA MARIÑA DE LUGO 292 220. Berenson GS, Agirbasli M, Nguyen QM, Chen W, Srinivasan SR. Glycemic status, metabolic syndrome, and cardiovascular risk in children. Med Clin North Am. 2011;95(2):409-17. 221. Bremer AA, Mietus-Snyder M, Lustig RH. Toward a unifying hypothesis of metabolic syndrome. Pediatrics. 2012;129(3):557-70. 222. Blüher S, Schwarz P. Metabolically healthy obesity from childhood to adulthood - Does weight status alone matter? Metabolism. 2014;63(9):1084-92. 223. Sun S, Liang R, Huang T, Daniels S, Arslanian S, Liu K, et al. Childhood Obesity Predicts Adult Metabolic Syndrome: The Fels Longitudinal Study. J Ped. 2008;152(2):191-200. 224. Reinehr T, Wolters B, Knop C, Lass N, Holl RW. Strong effect of pubertal status on metabolic health in obese children: a longitudinal study. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(1):301-8. 225. Cook S, Kavey RE. Dyslipidemia and pediatric obesity. Pediatr Clin North Am. 2011;58(6):1363-73. 226. Porcar-Almela M, Codoñer-Franch P, Tuzón M, Navarro-Solera M, Carrasco-Luna J, Ferrando J. Left ventricular diastolic function and cardiometabolic factors in obese normotensive children. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2015;25(1):108-15. 227. Camêlo Palmeira A, Adriana Amorim de F. Leal A, de Medeiros N. Ramos N, de Alencar F. Neto, J, Oliveira da S. Simões M, et al. Lipoprotein (a) and cardiovascular risk factors in children and adolescents. Rev Paul Pediatr. 2013;31(4):531-7. 228. Lee J. Why Young Adults Hold the Key to Assessing the Obesity Epidemic in Children. Arch Pediatr Adolesc Med. 2008;162(7):682-7. 229. Cook S, Auinger P, Li C, Ford ES. Metabolic syndrome rates in United States adolescents, from the National Health and Nutrition Examination Survey, 1999-2002. J Pediatr. 2008;152(2):165-70. 230. Group SS. SEARCH for Diabetes in Youth: a multicenter study of the prevalence, incidence and classification of diabetes mellitus in youth. Control Clin Trials. 2004;25(5):458-71. 231. Burns SF, Lee S, Bacha F, Tfayli H, Hannon TS, Arslanian SA. Pre-diabetes in overweight youth and early atherogenic risk. Metabolism. 2014;63(12):1528-35. 232. Kim G, Caprio S. Diabetes and insulin resistance in pediatric obesity. Pediatr Clin North Am. 2011;58(6):1355-61, ix. 10.- BIBLIOGRAFÍA 293 233. Kitsios K, Papadopoulou M, Kosta K, Kadoglou N, Papagianni M, Tsiroukidou K. High-sensitivity C-reactive protein levels and metabolic disorders in obese and overweight children and adolescents. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2013;5(1):44-9. 234. Cardoso AS, Gonzaga NC, Medeiros CC, Carvalho DF. Association of uric acid levels with components of metabolic syndrome and non-alcoholic fatty liver disease in overweight or obese children and adolescents. J Pediatr (Rio J). 2013;89(4):412-8. 235. DeBoer M, Dong L, Gurka M. Racial/ethnic and sex differences in the relationship between uric acid and metabolic syndrome in adolescents: an analysis of National Health and Nutrition Survey 1999-2006. Metabolism. 2012;61(4):554-61. 236. Patel D, Srinivasan S, Chen W, Berenson G. Serum alanine aminotransferase and its association with metabolic syndrome in children: the bogalusa heart study. Metab Syndr Relat Disord. 2011;9(3):211-6. 237. Sangun Ö, Dündar B, Köşker M, Pirgon Ö, Dündar N. Prevalence of metabolic syndrome in obese children and adolescents using three different criteria and evaluation of risk factors. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2011;3(2):70-6. 238. Steinberger J, Stephen R. Daniels S, Eckel R, Hayman L, Lustig R, McCrindle B, et al. Progress and challenges in metabolic syndrome in children and adolescents. Circulation. 2009;119:628-47. 239. Cook S, Weitzman M, Auinger P, Nguyen M, Dietz WH. Prevalence of a metabolic syndrome phenotype in adolescents: findings from the Third National Health and Nutrition examination Survey, 1988-1994. Arch Pediatr Adolec Med. 2003;157:821-7. 240. Cruz M, Weigensberg M, Huang T, Ball G, Shaibi G, Goran M. The metabolic syndrome in overweight Hispanic youth and the role of insulin sensitivity. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(1):108-13. 241. Weiss R, Dziura J, Burgert TS, Tamborlane WV, Taksali SE, Yeckel CW. Obesity and the Metabolic Syndrome in Children and Adolescents. N Engl J Med; 2004;350:236274. 242. López-Capapé M, Alonso M, Colino E, Mustieles C, Corbatón J, Barrio R. Frequency of the metabolic syndrome in obese Spanish pediatric population. Eur J Endocrinol. 2006;155(2):313-9. 243. Brufani C, Fintini D, Giordano U, Tozzi AE, Barbetti F, Cappa M. Metabolic syndrome in italian obese children and adolescents: stronger association with central fat depot than with insulin sensitivity and birth weight. Int J Hypertens. 2011;2011:257168. [Document text truncated for crawler view.]