Modelo dinámico de la circuitería push-pull del dLGN

TESIS DE DOCTORADO MODELO DINÁMICO DE LA CIRCUITERÍA PUSH PULL DEL dNGL Rubén Ferreiroa García DEPARTAMENTO: ELECTRÓNICA Y COMPUTACIÓN PROGRAMA: DOCTORAMIENTO EN NEUROCIENCIA FACULTAD: BIOLOGÍA SANTIAGO DE COMPOSTELA ANO 2017 1 TESIS DE DOCTORADO MODELO DINÁMICO DE LA CIRCUITERÍA PUSH PULL DEL dNGL Asdo. .............................................................. Rubén Ferreiroa García DEPARTAMENTO: ELECTRÓNICA Y COMPUTACIÓN PROGRAMA: DOCTORAMIENTO EN NEUROCIENCIA FACULTAD: BIOLOGÍA SANTIAGO DE COMPOSTELA ANO 2017 5 Consejo Superior de Investigaciones Científicas Universidad Miguel Hernández Instituto de Neurociencias D. Luís Martínez Otero En Alicante a 24 de Febrero de 2017 A QUIEN CORRESPONDA: Luís Martínez Otero, Investigador Científico del CSISC en el Instituto de Neurociencias, centro mixto de la Universidad Miguel Hernández (UMH) y la Agencia Estatal de Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y codirector de la presente tesis, CERTIFICA Que la presente tesis doctoral titulada “Modelo Dinámico de la Circuitería Push-Pull del dLGN” ha sido realizada bajo mi codirección por Rubén Ferreiroa García. Para que así conste y a los efectos oportunos, expide y firma el presente Certificado en San Juan de Alicante en Febrero de 2017 Fdo.: Luís Martínez Otero 7 Para Marta y Poe AUTOR: RUBÉN FERREIROA GARCÍA 14 En el gato, existen dos vías de comunicación entre la retina y el dNGL: la X (parvo celular) e Y (magno celular), que difieren en sus propiedades de respuesta y proyecciones axónicas. Mientras la mayoría de las aferencias retinianas tipo X proyectan hacia la capa A del NGL, las aferencias retinianas tipo Y divergen en dos capas A y C (Figura 2). Figura 2. Mapa retinotópico del núcleo geniculado lateral del gato (adaptado de Sanderson 1971) y dibujo que ilustra las grabaciones simultáneas de 3 tipos de células diferentes: célula X de la capa A (XA en azul), célula Y de la capa A (YA en naranja) Y células Y de la capa C (YC en verde). La presente tesis centra su estudio de la circuitería entre la retina y el dNGL procedente de las aferencias tipo X, las cuales se encuentran mayormente localizadas en la fóvea formando mosaicos con un empaquetamiento hexagonal (Wassle et al., 1981b; Eglen et al., 2005; Borghuis et al., 2008; Gauthier et al., 2009; Liu et al., 2009). En gato la información de alta resolución es codificada por estas aferencias y enviada a la capa A del dNGL. Esta región está compuesta básicamente por dos tipos de neuronas: células de relevo e interneuronas. Como se observa en la Figura 3, la estructura del dNGL es compleja puesto que las células de relevo están inervadas por muchas entradas adicionales a las entradas retinianas, que es la principal entrada que será transmitida. Las entradas no retinianas, que representan aproximadamente el 90-95% de las entradas sinápticas sobre las células de relevo, proceden de neuronas GABAérgicas, células de retículo e interneuronas, más dos entradas exteriores procedentes del feedback de la capa 6 del córtex y proyecciones ascendentes de varios grupos de células dispersos de la formación reticular del tronco del encéfalo. Estas entradas corticales y del tronco además inervan células del retículo e interneuronas. INTRODUCCIÓN 15 Figura 3. Circuito con la circuitería feedforward y feedback del dLGN. En la presente tesis nos centramos en la circuitería feedforward que tiene como inputs las células ganglionares de retina y como outputs las células de relevo y las interneuronas del LGN. Hemos analizado tanto el efecto individual del centro del campo receptor (Figura 4) como la contribución conjunta del centro-periferia (Figura 10). La función que siempre se ha atribuido al dNGL, es la de una mera estación de relevo, es decir el dNGL no realiza ningún tipo de procesamiento relevante de la información que procede de las células ganglionares de la retina. Se asume, por tanto, que los mosaicos de la retina configuran el límite máximo de resolución espacial. Pero el complejo esquema de la circuitería (Figura 10) y que las células de relevo del LGN superan en un factor 2 a las células ganglionares de la retina, (Madarasz et al., 1978; Peters and Payne, 1993) nos hace dudar de tal afirmación. Además en estudios previos se ha demostrado que las aferencias retinianas divergen hacia células de relevo del tálamo, de tal forma que estas reciben valores elevados de convergencia de las retinianas (Cleland et al., 1971a, b; Freund et al., 1985; Mastronarde, 1992; Peters and Payne, 1993; Usrey et al., 1999; Alonso et al., 2001; Yeh et al., 2009; Martínez et al., 2014). Todo esto nos hace pensar que el dLGN está transformando de forma sustancial el mensaje que la retina envía a la corteza visual primaria (V1). BRSBRS OBJETIVOS 17 OBJETIVOS El objetivo general de la tesis es explorar como el núcleo geniculado lateral (dNGL) contribuye al procesamiento de la información visual. A continuación mostramos una breve descripción de los objetivos particulares que se han tenido en cuenta durante su desarrollo: 1. Analizar el procesamiento de la información espacio-temporal que realiza la circuitería del dNGL (Functional properties of a realistic model of dLGN, Neurocomputing 114(2013)36–44). Para ello se ha desarrollado un modelo topológico realista del circuito retinotalámico donde se han tenido en cuenta los centros de los campos receptores con el objetivo de estudiar su dinámica y los efectos sobre los estímulos presentados. Figura 4. Circuito retinotalámico modelando el centro de los campos receptores. En concreto nos planteamos responder a las siguientes preguntas: 1.1. ¿Cómo influye la ganancia centro-periferia de los campos receptores de las células ganglionares ON-OFF en el procesamiento del dNGL? 1.2. ¿Cuál es el impacto de la vía inhibitoria a través de la interneurona OFF en el procesamiento del dNGL? AUTOR: RUBÉN FERREIROA GARCÍA 18 1.3. ¿Cómo influyen los modos de actividad tónica y ráfaga de las células de relevo e interneuronas en el procesamiento del dNGL? 1.4. ¿Cómo influye la adaptación de las células de relevo e interneuronas en el procesamiento del dNGL? 2. Analizar el procesamiento de la información de nitidez y contraste que podría estar realizando la circuitería del dNGL (Artículo 2: Sánchez, E., Ferreiroa, R., Arias, A and Martínez LM. (2017). The indepence of image contrast and sharpness in the early visual pathway / Image sharpness and contrast tuning in the early visual pathway. International Journal of Neural Systems. Aceptado para publicación con el título pendiente de modificación por el editor.) Comprobaremos, si es cierta la hipótesis de que el dNGL debería preservar, o incluso mejorar, la de nitidez y el contraste de la representación de los estímulos visuales procedentes de la retina. Para realizar este estudio dividimos el circuito retinotalámico en dos componentes PUSH y PUSH-PULL, teniendo en cuenta el centro y periferia de los campos receptores. A continuación se plantean las preguntas abordadas en este estudio: 2.1. ¿Podría la componente PUSH estar realizando un proceso de upsampling? 2.2. ¿Podría el circuito completo recuperar/mejorar los detalles de su presentación retiniana, con el objeto de recobrar y mitigar el impacto del suavizado producido por el proceso de upsampling? 3. Analizar la codificación temporal que realiza el núcleo cuneatus para clasificar estímulos somatosensoriales (Artículo 3: Navarro, J., Sánchez, E., Ferreiroa, R., & Canedo, A. (2015). Classification of somatosensory stimuli on the basis of the temporal coding at the cuneate nucleus. Neurocomputing, 151, 62-68.) Para ello, se han realizado cuatro experimentos de clasificación mediante una red feedfordward, entrenada bajo un algoritmo supervisado en el cual, la entrada es un vector que incluye la secuencia de salidas del núcleo cuneatus. Los errores obtenidos en cada uno de los cuatro problemas de clasificación correlacionan con la complejidad del experimento. El error más bajo corresponde con la clasificación del tamaño del estímulo y el mayor con la identificación de los segmentos del estímulo. Un patrón común se observa en todos los experimentos: 1) el máximo error se obtiene con el vector de entrada más pequeño, 2) el error disminuye a medida que aumenta el tamaño del vector de entrada, 3) el error mínimo se alcanza con un tamaño intermedio del vector de entrada, 4) el error aumenta a medida que el tamaño del vector de entrada aumenta más allá de la longitud óptima. La clasificación óptima se lleva a cabo durante la ventana temporal en la cual, el modelo CN transmite una representación que combina las zonas de mayor contraste y una codificación progresiva de la superficie del estímulo. OBJETIVOS 19 Estas dos componentes son decisivas para reducir errores en el reconocimiento y clasificación de los estímulos, las cuales son el resultado del procesamiento que se lleva a cabo en la circuitería del núcleo cuneatus. En resumen, el modelo predice que el CN crea un tipo de codificación espaciotemporal con el objetivo de realizar tareas de clasificación de estímulos somatosensoriales. DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES 21 DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES Artículo: Functional properties of a realistic model of dLGN En el presente artículo hemos demostrado que, efectivamente, el dNGL no es una mera estación de relevo de la información procedente de la retina, sino que participa activamente en el procesamiento del estímulo visual. Nuestro modelo aporta una explicación a la funcionalidad de los canales ON y OFF del circuito PUSH-PULL (Figura 5). La estructura de los campos receptores centro-periferia del canal ON detecta cambios de contraste y por lo tanto detecta bordes de los estímulos. Efectivamente hemos comprobado que el canal ON está detectando bordes, y que la vía de la inhibición procedente del canal OFF está aportando una función de control de ganancia de los inputs retinianos procedentes del canal ON, con el objetivo de incrementar el contraste en los bordes del estímulo (Figura 5). Figura 5. Procesamiento canal ON e impacto del canal inhibitorio OFF. Un estímulo barra horizontal se presenta en el canal ON (arriba izquierda) en t=47ms la actividad de las células del tálamo está centrada mayormente en los bordes del estímulo (arriba derecha). Cuando añadimos las conexiones inhibitorias procedentes del canal OFF (abajo izquierda), la actividad de las células del tálamo a t=47ms muestran una mayor definición en los bordes en relación a las diferentes zonas del estímulo (abajo derecha). Hemos estudiado como influyen los modos tónico (Figura 6) y ráfaga de las células de relevo e interneuronas en el procesamiento del estímulo visual, descubriendo que: AUTOR: RUBÉN FERREIROA GARCÍA 22  La configuración en la cual las células de relevo e interneuronas presentan modo tónico, es en la que obtenemos la mejor deteccion de bordes de nuestro estímulo (Figura 6).  El tiempo de detección de bordes del estímulo se reduce a medida que el potencial de membrana de las células de relevo e interneuronas es más tónico.  Cuando las células de relevo e interneuronas se comportan simultaneamente en modo ráfaga comprobamos que la detección de bordes es deficiente (Figura 7).  Cuando las células de relevo y interneuronas se comportan en modo tónico/ráfaga y viceversa, la deteccción de bordes es más eficaz cuando las de relevo están en modo tónico y las interneuronas en modo ráfaga (Figura 7). Figura 6. Impacto de la actividad tónica en el dNGL. La figura ilustra el potencial de membrana para una célula de relevo e interneurona (columna izquierda). La figura del raster nos indica la actividad de las células talámicas a lo largo de una sección longitudinal de la capa del tálamo (columna central). En la columna de la derecha tenemos la actividad de toda la población de las células de relevo para un instante de tiempo (columna derecha). A medida que el potencial de membrana de las células de relevo e interneuronas se vuelve más tónico conseguimos una mejor percepción de los bordes del estímulo tipo barra. DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES 23 Figura 7. Impacto de la actividad modo ráfaga en el dNGL. La figura muestra distintas configuraciones del potencial de membrana para una célula de relevo e interneurona y la actividad de toda la población del dNGL cuando presentamos un estímulo tipo barra al circuito. Los bordes del estímulo se detectan mejor cuando el potencial de membrana de las células de las células de relevo se encuentra en modo tónico y las interneuronas en modo ráfaga (arriba derecha). También hemos visto en el modelo, que el tamaño de la representación del estímulo en el dNGL varía en función del grado de contraste entre el estímulo y el fondo (Fig. 8). Para ello hemos presentado un estímulo circular con diferentes grados de contraste con respecto al fondo y medimos para cada uno de ellos el radio en pixels en su respectiva representación en el dNGL. Figura 8. Procesamiento del dNGL depende del contraste. Incrementando los valores de contraste del estímulo (arriba-izquierda), conduce a incrementos de los valores del radio del estímulo percibido en el dNGL (arriba-derecha). La actividad a la salida del circuito del dNGL muestra como el dNGL percibe mejor el estímulo circular, cuando el contraste se incrementa de izquierda a derecha (abajo). AUTOR: RUBÉN FERREIROA GARCÍA 30 Artículo: Classification of somatosensory stimuli on the basis of the temporal coding at the cuneate nucleus Hemos analizado el procesamiento espacio temporal del estímulo visual y somatosensorial que se realizan en los núcleos dNGL y CN (núcleo cuneatus). Para el análisis del dNGL se ha utilizado un modelo más realista de las neuronas que el CN. El modelo de neuronas utilizado para el CN es basado en unidades McCulloch–Pitts, sin embargo en el dNGL el modelo de neuronas es Adaptative Exponential Integrate and Fire (AEIaF) lo cual implica un mayor grado de detalle en la descripción del comportamiento del potencial de acción. Los resultados obtenidos de la codificación temporal progresiva en el núcleo cuneatus ante un estímulo somatosensorial se muestran en la Figura 3 del artículo de Navarro et al. (2015) en los paneles A1 y A2. Ambos estímulos son cuadrados que incluyen un patrón con diferentes grados de regularidad: el primero es ligeramente suavizado por la media de un filtro Gaussiano, el segundo preserva el mismo perfil de intensidad. La respuesta temporal del CN antes estos estímulos se muestran en el panal A1 y A2. Lo que se observa es una codificación progresiva empezando por las zonas de baja regularidad y progresivamente avanzando hacia zonas de alta regularidad. Es interesante enfatizar que las zonas de baja regularidad en A1 son las zonas del perímetro del cuadrado, mientras que en A2 están localizadas en el interior del estímulo. En resumen parece que el circuito del núcleo cuneatus (CN) transmite la información en dos fases, la primera sería una fase en la se aprecia un efecto de relleno y una segunda fase donde se transmite una representación más estable del estímulo. El modelo del CN genera una codificación espacio-temporal, la cual tiene bastante similitud con la propuesta para el dNGL. BIBLIOGRAFÍA 31 BIBLIOGRAFÍA Ferreiroa, R., & Sánchez, E. Functional properties of a realistic model of dLGN Neurocomputing 114 (2013) 36–44 Navarro, J., Sánchez, E., Ferreiroa, R., & Canedo, A., Classification of somatosensory stimuli on the basis of the temporal coding at the cuneate nucleus. Neurocomputing 151 (2015) 62– 68. Sánchez, E., Ferreiroa, R., Arias, A.,& Martínez, L.M., (2017). The indepence of image contrast and sharpness in the early visual pathway / Image sharpness and contrast tuning in the early visual pathway. International Journal of Neural Systems. Aceptado para publicación con el título pendiente de modificación por el editor. E.A.Allen, R.D.Freeman, Dynamic spatial processing originates in early visual pathways, J.Neurosci.26 (45) (2006)11763–11774. J.M.Alonso, C.I.Yeh, C.Weng, C.Stoelzel, Retinogeniculate connections: a balancing act between connection specificity and receptive field diversity, Prog. BrainRes.154 (2006). 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