Control inhibitorio y consumo intensivo de alcohol en jóvenes universitarios: un estudio electrofisiológico desde los modelos del procesamiento dual

i TESIS DE DOCTORADO CONTROL INHIBITORIO Y CONSUMO INTENSIVO DE ALCOHOL EN JÓVENES UNIVERSITARIOS: UN ESTUDIO ELECTROFISIOLÓGICO DESDE LOS MODELOS DEL PROCESAMIENTO DUAL Javier Blanco Ramos ESCUELA DE DOCTORADO INTERNACIONAL DE LA UNIVERSIDAD DE SANTIAGO DE COMPOSTELA PROGRAMA DE DOCTORADO EN NEUROCIENCIA Y PSICOLOGÍA CLÍNICA SANTIAGO DE COMPOSTELA 2020 ii iii DECLARACIÓN DEL AUTOR/A DE LA TESIS Control inhibitorio y consumo intensivo de alcohol en jóvenes universitarios: un estudio electrofisiológico desde los modelos del procesamiento dual D. Javier Blanco Ramos Presento mi tesis, siguiendo el procedimiento adecuado al Reglamento, y declaro que: 1) La tesis abarca los resultados de la elaboración de mi trabajo. 2) De ser el caso, en la tesis se hace referencia a las colaboraciones que tuvo este trabajo. 3) La tesis es la versión definitiva presentada para su defensa y coincide con la versión enviada en formato electrónico. 4) Confirmo que la tesis no incurre en ningún tipo de plagio de otros autores ni de trabajos presentados por mí para la obtención de otros títulos. En Santiago de Compostela, 21 de diciembre de 2020 Fdo. Javier Blanco Ramos iv v AUTORIZACIÓN DEL DIRECTOR / TUTOR DE LA TESIS Control inhibitorio y consumo intensivo de alcohol en jóvenes universitarios: un estudio electrofisiológico desde los modelos del procesamiento dual D. Fernando Cadaveira Mahía. Dª. Socorro Rodríguez Holguín INFORMAN: Que la presente tesis, se corresponde con el trabajo realizado por D. Javier Blanco Ramos, bajo mi dirección, y autorizo su presentación, considerando que reúne los requisitos exigidos en el Reglamento de Estudios de Doctorado de la USC, y que como director de esta no incurre en las causas de abstención establecidas en la Ley 40/2015. De acuerdo con lo indicado en el Reglamento de Estudios de Doctorado, declara también que la presente tesis doctoral es idónea para ser defendida en base a la modalidad Monográfica con reproducción de publicaciones, en los que la participación del doctorando/a fue decisiva para su elaboración y las publicaciones se ajustan al Plan de Investigación. En Santiago de Compostela, 21 de diciembre de 2020 Fdo. Fernando Cadaveira Mahía Fdo. Socorro Rodríguez Holguín vi vii AGRADECIMIENTOS Hasta donde llega mi memoria, siempre me ha encantado leer y escribir. Bucear en mundos creados por otros o inventar mundos propios siempre ha sido un placer y una vía de escape para mí. Superado el vértigo de la hoja en blanco, el placer brota de las infinitas posibilidades no solo de crear, sino de entregarle parte de tu forma de ver el mundo a otras personas. Ese mundo que cabalga entre lo que uno ha vivido, lo que ha sentido y lo que ha podido aprender de las historias de los demás. En estos últimos años, sin embargo, me han acompañado menos ficciones propias y ajenas, debido a la necesidad de concentrar esa energía en lo que hoy conforman las líneas de esta tesis. Tanto en la ficción como en la ciencia, el principal valor de lo que uno expresa es una herencia de todo lo que ha venido antes. A hombros de gigantes. No hay mejor forma de expresar lo pequeño y agradecido que se siente uno cuando quiere aportar algo a este mundo y puede ver por un momento una pequeña parte de la inmensidad que hay detrás. A hombros de gigantes, una frase que resume tan bien la cualidad colectiva de la ciencia y que esconde en realidad mucho más. Ese “algo más” es lo único que trataré de expresar aquí. En primer lugar, los dos hombros de esta tesis, sin saber distinguir muy bien entre izquierdo y derecho, son mis directores: Fernando y Coqui. Sobra decir que sin ese punto de apoyo no habría sido posible tan siquiera comenzar y mucho menos llegar hasta aquí. A Fernando; por ser el principio de todo y abrirme las puertas de su despacho en aquel Prácticum del 2014. Entonces no sabía que su entusiasmo y forma de ver el mundo científico me acompañarían (por suerte) unos cuantos años más. Gracias por tu apoyo, disponibilidad y buen humor, que están siempre por encima de los obstáculos y las burocracias de este camino. A Coqui; porque sin ti no habría llegado al final de este camino, al menos no ahora ni en estos términos. Gracias por tu minuciosa supervisión, rigurosidad y trabajo incansable. Pero sobre todo gracias por tu paciencia y comprensión, especialmente en esta etapa final y en este extraño año 2020: sin tu guía habría seguido tropezando en los mismos obstáculos una y otra vez. Mis compañeros en esta etapa han sido reflejo y compresión de todo lo vivido. Carina, que ya estuvo en aquel Prácticum, por ser un modelo a seguir y por hacer de mi primer congreso internacional una experiencia mucho más agradable. A Alberto, Samuel y a Pérez, siempre dispuestos a echar una mano de forma desinteresada, aunque sea para desconectar. A Dudi, porque tomar el relevo de un referente siempre es un honor. Y sobre todo a Rocío, por hacer viii mucho más llevadera esta etapa vital, por todas esas horas de laboratorio, conversaciones y frustraciones compartidas de las que solo es testigo la cabeza de cristal. Y por el olor del café de media mañana. Gracias también a los miembros del grupo de investigación y del área de psicobiología que han formado parte del camino, especialmente los que me ayudaron a descubrir mi gusto por la docencia. A Sonia, la tercera pieza del Prácticum donde empezó todo. A Montse, por su amabilidad y disposición, y a Paco, por descubrirme nuevas oportunidades. Gracias a Luis, del CBT de Madrid, por enseñarme en pocas semanas mucho más de lo que podría imaginar. A Bea, por sacar siempre un ratito para charlar en medio del trabajo. Tampoco quiero olvidar a todos los que han estado o me han ayudado en el largo camino que hoy me permite escribir estas líneas. Seguramente son los que han pagado el precio del doctorado con mis ausencias y mis frustraciones, y los que más se han alegrado compartiendo mis logros y mis regresos. A mis compañeros de enfermería, de psicología y del máster de neurociencia. Raque, Sylvia, Myriam y Paz. Noelia, Asia y Tania. Ana Paqui y Paloma. Y a otros muchos. Habéis sido y sois el combustible del camino. Y a mis compañeros de vida en estas etapas: A Alba, Ana y Cris. Amanda, Eva y Mariana. A Paula, Helena, Yaiza y Ale. A Lara, Chema y Elisa. Gracias. A Alexandra, por seguir estando, y a Marta, por haber llegado, encargadas siempre de rescatarme de la rutina del doctorado. A mi familia. En especial a mis padres, sin su esfuerzo, sus valores y su forma de ser jamás estaría donde estoy hoy. A mi madre y su llamada diaria de las 22h. Y a mis hermanos, porque para bien o para mal, llegué el último de los cuatro, y vuestros aciertos y errores han sido la mejor escuela de vida. A mi gente de Ponte do Porco, porque sin unas raíces fuertes no se puede crecer. A Vicky, porque mucho antes de hacerme padrino de Victoria me regalaste la seguridad de la amiga que sabes que te acompañará toda la vida. Y a Alejandra, María y Andrea: mis padres me dieron tres hermanos, y la vida, tres hermanas. Cada encuentro con vosotras es la mejor cura que existe. Y por último a Javi, porque llegaste a mi vida al comienzo de esta locura del doctorado, y a pesar de todo, te quedaste hasta el final. Por estar ahí, junto con Koda, todos los días, haciéndolo fácil y haciéndome mejor. Gracias por ser mi compañero de vida y por darme una segunda familia en Granada. Sin tu compañía, tu alegría y tu cariño todo esto se sentiría incompleto. ix RESUMEN El consumo intensivo de alcohol (CIA) se define como un patrón de consumo intermitente y en atracones, por el que, en un intervalo de pocas horas, se alcanzan concentraciones de alcohol en sangre superiores a 0.08g/dl. El CIA tiene una alta prevalencia entre jóvenes y adolescentes, una población que, por encontrarse en una fase crítica del neurodesarrollo, se ha mostrado vulnerable a los efectos neurotóxicos del alcohol. Los modelos neurocognitivos del procesamiento dual proponen que los trastornos por consumo de sustancias y los comportamientos de riesgo durante la adolescencia podrían deberse al desequilibrio entre dos grandes sistemas interrelacionados: el sistema automático-afectivo (involucrado en el procesamiento motivacional y afectivo) y el sistema reflexivo (encargado del control inhibitorio). En base a esto, el objetivo de la presente tesis fue el de valorar, mediante un diseño transversal, los correlatos electrofisiológicos de la inhibición de respuesta y su interacción con el procesamiento de estímulos asociados al alcohol en una muestra de jóvenes universitarios consumidores intensivos de esta sustancia. Para ello, se registró la actividad electrofisiológica durante la ejecución de una tarea Go/NoGo de imágenes de bebidas. En ausencia de diferencias entre grupos en la ejecución de la tarea, los análisis de voltaje de los componentes de potenciales evocados (PEs) y los análisis de conectividad funcional (CF) permitieron detectar diversas anomalías que sugieren que, en el grupo CIA, el sistema reflexivo podría estar recurriendo a recursos neurales compensatorios para poder contrarrestar la sobreactivación del sistema automático-afectivo. Los resultados mostraron que el grupo CIA presentó mayores amplitudes de PEs (N2-NoGo) y varios patrones de hiperconectividad funcional (en las bandas de frecuencia theta y beta rápida) relacionados principalmente con el proceso monitorización del conflicto y el control arriba-abajo durante la inhibición satisfactoria de la respuesta motora predominante. Estas estuvieron moduladas de manera específica por el contenido motivacional de los estímulos. Palabras clave: Consumo intensivo de alcohol, inhibición de respuesta, electrofisiología, conectividad funcional, potenciales evocados JAVIER BLANCO RAMOS 2 1.5.5. El sistema automático-afectivo en jóvenes CIA ............. 62 1.5.6. Interacción entre los sistemas reflexivo y automáticoafectivo en jóvenes CIA .................................................................... 66 1.6. ELECTROFISIOLOGÍA DE LA INTERACCIÓN ENTRE EL CONTROL INHIBITORIO Y ESTÍMULOS CON CONTENIDO MOTIVACIONAL RELACIONADO CON EL ALCOHOL EN JÓVENES CIA .......................... 69 1.6.1. Estudios de control inhibitorio con claves alcohólicas en jóvenes CIA ........................................................................................ 69 2. OBJETIVOS DE LA TESIS .........................................73 3. MÉTODO .......................................................................75 3.1. SELECCIÓN DE LA MUESTRA ....................................................... 75 3.2. PROCEDIMIENTO Y TAREA .......................................................... 79 4. ANÁLISIS DE POTENCIALES EVOCADOS ..........83 4.1. MÉTODO ...................................................................................... 83 4.1.1. Muestra .............................................................................. 83 4.1.2. Procesado del EEG ........................................................... 84 4.1.3. Análisis de componentes principales (ACP)................... 85 4.1.4. Diseño y análisis estadísticos............................................ 88 4.2. RESULTADOS ............................................................................... 90 4.2.1. Componentes de PEs ........................................................ 90 4.2.2. Ejecución conductual ....................................................... 94 Índice 3 4.2.3. Análisis de correlación y moderación ............................ 95 4.3. DISCUSIÓN ................................................................................... 98 4.3.1. Mayor actividad en el proceso de monitorización del conflicto en el grupo CIA al inhibir la respuesta ante estímulos NoAl en un contexto de respuesta frecuente ante Al ................... 100 4.3.2. En los hombres CIA no se observaron diferencias en P3NoGo entre los estímulos Al y NoAl durante la evaluación/cierre del proceso de inhibición ................................................................ 103 4.3.3. En el grupo CIA (respecto a los CNs) no se registró, de forma clara, mayor amplitud de P1 relacionada con el procesamiento de los estímulos asociados al consumo de alcohol .......................................................................................... 105 4.3.4. Una visión integrada de la tarea Go/NoGo a través de los PEs .......................................................................................... 106 5. ANÁLISIS DE CONECTIVIDAD FUNCIONAL ... 109 5.1. MÉTODO .................................................................................... 109 5.1.1. Muestra ........................................................................... 109 5.1.2. Procesado de los datos ................................................... 110 5.1.3. Reconstrucción de fuentes ............................................. 110 5.1.4. Conectividad funcional .................................................. 112 5.1.5. Análisis estadístico de la conectividad funcional ......... 113 5.2. RESULTADOS ............................................................................. 114 5.2.1. Contrastes intragrupo: diferencias en base al tipo de estímulo (NoAl vs. Al) ..................................................................... 114 JAVIER BLANCO RAMOS 4 5.2.2. Contrastes entre grupos (CIA vs. CN) .......................... 118 5.3. DISCUSIÓN ................................................................................. 122 5.3.1. En el grupo CIA se observó mayor actividad del sistema reflexivo durante la inhibición de respuesta ante estímulos NoAl (respecto a la inhibición de respuesta ante estímulos Al). ........... 123 5.3.2. En el grupo CIA, respecto al CN, se registró mayor conectividad funcional en las bandas beta rápida y theta durante la inhibición satisfactoria de una respuesta motora predominante. .......................................................................................... 130 6. DISCUSIÓN GENERAL ............................................139 7. LIMITACIONES Y PERSPECTIVAS FUTURAS .161 8. CONCLUSIONES .......................................................163 9. REFERENCIAS ..........................................................167 ANEXOS ..........................................................................215 5 ÍNDICE DE TABLAS Tabla 1. Instrumentos empleados para medir las variables de consumo y psicopatología administrados durante el cuestionario de aula o la entrevista ............................................................................................. 77 Tabla 2. Criterios de inclusión y exclusión para la fase de evaluación psicofisiológica, en base a la información de la entrevista................. 78 Tabla 3. Características sociodemográficas y de consumo: grupos CN y CIA con sus respectivas medias y desviaciones típicas (DTs) ........ 84 Tabla 4. Factores del ACP temporal: junto con la latencia de pico (en ms) y las localizaciones en las que se registraron los valores máximos en positivo y negativo ......................................................................... 86 Tabla 5. Variables dependientes e independientes incluidas en el estudio. ................................................................................................ 90 Tabla 6. Amplitud media en µV (y sus DTs) de los componentes de PEs seleccionados de acuerdo con el grupo de consumo (CN vs. CIA), el tipo de ensayo (Go vs. NoGo) y el tipo de estímulo (Al vs. NoAl). ............................................................................................................ 90 Tabla 7. Tiempos de reacción medios (y su DT) para los aciertos y las falsas alarmas (FAs) en milisegundos (ms) y precisión de las respuestas (% de aciertos y omisiones correctas) para cada grupo.. .................... 94 Tabla 8. Coeficientes de regresión de los análisis de moderación: Pendiente de la regresión lineal (b), error típico (ET) y estadístico t. Las interacciones entre el predictor (eCIA) y las dos variables moderadoras (NTB y EICA) fueron significativas. ................................................. 97 JAVIER BLANCO RAMOS 6 Tabla 9. Resumen de resultados significativos relativos a efectos principales de Grupo (CN vs. CIA) o su interacción con los factores Tipo de Ensayo (Go vs. NoGo) o Tipo de Estímulo (Al o NoAl). ..... 98 Tabla 10. Características sociodemográficas y de consumo de los grupos CN y CIA .............................................................................. 109 7 ÍNDICE DE FIGURAS Figura 1. Desarrollo de los sistemas de regulación emocional durante la adolescencia. ................................................................................... 22 Figura 2. Diagrama de flujo de la muestra en las distintas fases de la 1º evaluación. ...................................................................................... 75 Figura 3. Tarea Go/NoGo de bebidas. ............................................... 80 Figura 4. Representación gráfica de los componentes de PEs identificados........................................................................................ 87 Figura 5. Componente N2-NoGo. ..................................................... 91 Figura 6. Representación de la amplitud de P3-NoGo en función del grupo (CN vs. CIA), sexo (hombre vs. mujer) y el tipo de estímulo (Al vs. NoAl). 5 ........................................................................................ 92 Figura 7. Representación de la amplitud de P1 en función del grupo (CN vs. CIA), tipo de estímulo (NoAl vs. Al) y el tipo de ensayo (NoGo vs. Go). ................................................................................... 93 Figura 8. Diagrama del modelo de moderación ................................ 96 Figura 9. Conectividad funcional en theta (4-8 Hz) en la ventana de 150 a 300 ms.. ................................................................................... 115 Figura 10. Conectividad funcional en theta (4-8 Hz) en la ventana de 550 a 1000 ms.. ................................................................................. 116 Figura 11. Conectividad funcional en beta rápida (20-30 Hz) en la ventana de 100 a 550 ms................................................................... 117 JAVIER BLANCO RAMOS 8 Figura 12. Conectividad funcional en Gamma (30-45 Hz) en la ventana de 350 a 500 ms. .................................................................. 118 Figura 13. Conectividad funcional en beta rápida (20-30 Hz) en la ventana de 250 a 400 ms. Conexiones significativamente diferentes entre grupos (CIA > CN) en ensayos NoGo de tipo NoAl. .............. 119 Figura 14. Conectividad funcional en beta rápida (20-30 Hz) en la ventana de 550 a 1000 ms. ................................................................ 120 Figura 15. Conectividad funcional en beta rápida (20-30 Hz) en la ventana de 350 a 500 ms. .................................................................. 121 Figura 16. Conectividad funcional en Theta (4-8 Hz) en la ventana de 100 a 550 ms.. ................................................................................... 122 9 1. INTRODUCCIÓN El alcohol es la sustancia psicoactiva más consumida en el mundo y su presencia es una parte indisoluble de diversos aspectos recreativos, culturales e incluso religiosos de nuestra sociedad (Dietler, 2006). El consumo de alcohol ha estado presente en la historia humana desde tiempos inmemorables, existiendo registros arqueológicos de su producción y almacenaje que datan de hasta 7000 años antes de Cristo (McGovern et al. 2004; Michel et al., 1993). Desde estos primeros registros, el alcohol ha supuesto una constante en la mayor parte de las civilizaciones, independientemente del lugar o el momento histórico. Prueba de ello son las innumerables referencias históricas y artísticas a sus virtudes, pero también a sus consecuencias. Usado con moderación, desde la antigüedad se ha celebrado su uso para provocar alegría, consolar las penas o aliviar el cansancio. En cambio, su uso excesivo también ha sido retratado por sus efectos dañinos para el individuo y la sociedad. Curiosamente, este mismo exceso ha sido en ocasiones mitificado, relacionándolo con la inspiración artística y el genio literario (Ludwig, 1990). Evolutivamente hablando, nuestro organismo está preparado para metabolizar pequeñas cantidades de alcohol. Esta adaptación nos ha permitido aprovechar el contenido energético de la sustancia, habitualmente presente en la dieta humana como un producto de la fermentación de alimentos como la fruta y el grano (Dudley, 2002). Sin embargo, el desarrollo del control de los procesos de fermentación de estos alimentos dio lugar a la producción de bebidas con mayor concentración alcohólica, como el vino y la cerveza, y más adelante, mediante la destilación, a sus derivados de alta gradación (Dietler, 2006). La mayor concentración de alcohol de estas bebidas muy probablemente sobrepasa la capacidad adaptativa de nuestro organismo para metabolizarlo de forma inocua (Dudley, 2002). A esto hay que añadir la reducción de los costes de la producción del alcohol y su globalización derivados de la revolución industrial y la expansión europea (Room et al., 2002). Esto crea un conjunto peligroso, el de una sustancia a la que estamos evolutivamente predispuestos, pero en unas JAVIER BLANCO RAMOS 10 concentraciones y con una disponibilidad para las que posiblemente no estamos preparados. Hace ya dos siglos que el médico Benjamin Rush (1823) observó y documentó muchas de las consecuencias para la salud del consumo excesivo de bebidas alcohólicas, incluyendo problemas gastrointestinales, enfermedades hepáticas, enfermedades infecciosas, diabetes, gota, epilepsia y problemas de salud mental. A día de hoy, la evidencia científica permite confirmar que las observaciones de Rush eran muy certeras, y ya se ha relacionado el consumo de alcohol con más de un centenar de enfermedades crónicas y agudas (Rehm et al., 2010). Es por ello que organismos de salud internacional, como la Organización Mundial de la Salud (OMS), llevan décadas advirtiendo sobre la carga que supone el alcohol en términos sociosanitarios. A pesar de la evidencia y como se describirá en el próximo apartado, las cifras de consumo y de abuso de alcohol se han mantenido (o incluso incrementado) en gran parte del mundo en las últimas décadas. Esto, en parte, podría deberse a la infraestimación a nivel social de las consecuencias de su consumo, apoyadas en la idea ampliamente extendida en torno a los efectos positivos del alcohol si se toma a dosis moderadas (por ejemplo, su efecto cardioprotector: Agarwal, 2002). Sin embargo, el análisis sistemático de la evidencia acumulada sugiere que no existe ningún nivel seguro de consumo de alcohol dado el potencial adictivo de la sustancia, el balance negativo al ponderar daños y beneficios, y la existencia de sesgos en los estudios que defienden sus efectos beneficiosos (Griswold et al., 2018). 1.1. EPIDEMIOLOGÍA DEL CONSUMO DE ALCOHOL EN EL MUNDO Con el objetivo de evaluar a nivel epidemiológico el daño asociado al alcohol y tratar de reducir su incidencia, la OMS ha recopilado, desde 1999, los informes denominados Global Status Report on Alcohol. En su edición más reciente hasta la fecha, recogida en 2016 y publicada en 2018 (OMS, 2018), se estimó que en todo el mundo en torno a 2.300 millones de personas (el 43% de la población mayor de 15 años) han bebido alcohol en el último año. Esta cifra se eleva por encima del 50% en regiones como Europa, América y el Pacífico Occidental, donde el 1. Introducción 11 consumo per cápita entre los bebedores se sitúa por encima de los 13 litros de alcohol puro al año. Siguiendo con el informe de la OMS (WHO, 2018) el consumo abusivo de alcohol supuso en torno a 3 millones de muertes en todo el mundo (un 5.3% del total) durante el año 2016. De estas, el 28.7% se debieron a lesiones, el 21.3% a enfermedades digestivas, el 12.9% a enfermedades infecciosas y el 12.6% debido a cánceres. Además de reflejar la amplitud y diversidad de daños asociados al alcohol, estos datos ponen de manifiesto la magnitud del problema, con cifras de mortalidad superiores a las asociadas a enfermedades como el SIDA, la tuberculosis o la diabetes. Sin embargo, no solo es una cuestión de mortalidad, sino de pérdida de salud y esperanza de vida. En este sentido el uso de medidas estandarizadas como los años de vida ajustados por discapacidad (AVAD) muestran la gran carga que conlleva el consumo de alcohol: la pérdida de 132.6 millones de AVAD en todo el mundo. De estos, en torno al 49% se deben a trastornos no contagiosos y a afecciones de salud mental, y en torno al 40% a lesiones. En España, la situación no dista mucho de la del resto de Europa. El Observatorio Español de las Drogas y las Adicciones (OEDA), recoge, desde 1997 y con una cadencia aproximada de dos años, la encuesta EDADES (Encuesta sobre alcohol y otras drogas en España), en la que se registra el consumo de sustancias psicoactivas en la población de 15 a 64 años. En su versión más reciente (OEDA, 2019a), con datos del año 2017, se refleja (siguiendo la línea de ediciones anteriores) que el alcohol es la sustancia psicoactiva con mayor prevalencia de consumo. Así, un 91.2% de la población afirma haber consumido alcohol alguna vez en la vida, un 75.2% en el último año, y un 62.1% en el último mes. Únicamente en el caso del consumo diario, con un porcentaje del 7.4% (y una tendencia descendente a lo largo de los años), el alcohol ocupa el segundo lugar, por detrás del tabaco (34%). De todas estas cifras se desprende el alcance global del consumo de alcohol y la magnitud de sus consecuencias a nivel epidemiológico. Este problema adquiere una relevancia aún mayor cuando la estadística JAVIER BLANCO RAMOS 18 2016). Aunque estas particularidades dan lugar a comportamientos considerados problemáticos (mayor agresividad, conductas sexuales de riesgo, consumo de sustancias, entre otros), no deja de tener un sentido evolutivo, en el que el adolescente está abierto a un mayor número de oportunidades (reproductivas, sociales y de aprendizaje). Para profundizar en estos aspectos, se describirán a continuación los principales cambios anatómicos, funcionales, cognitivos y afectivos que se producen durante esta etapa crítica del desarrollo. 1.3.1. Cambios estructurales del cerebro durante la adolescencia Desde el punto de vista anatómico, el cerebro adolescente atraviesa múltiples cambios estructurales, tanto en la sustancia gris como en la sustancia blanca, que se extienden hasta bien entrada la tercera década de vida (Sowell et al., 2003). En líneas generales, la adolescencia supone una etapa de refinamiento neural, en la que se prioriza lo cualitativo a lo cuantitativo. Para ello, se reduce el número de sinapsis y conexiones, pero a cambio se mejora la calidad de las que se conservan, lo cual permite obtener un funcionamiento neural más eficiente. Los cambios de volumen, densidad y grosor de la sustancia gris quedarían descritos a lo largo del desarrollo por un patrón de U invertida (Shaw et al., 2008). Así, durante la infancia, se registra un incremento inicial en el volumen de sustancia gris, que en líneas generales alcanzaría su máximo en torno a la llegada de la pubertad. Con el inicio de la adolescencia, comienza un proceso de poda sináptica, esto es, se eliminan aquellas conexiones innecesarias (de menor uso) con el objetivo de mejorar la eficiencia neural de las conexiones más utilizadas. Este proceso sigue un ritmo temporal que difiere entre regiones, comenzando por aquellas que sustentan funciones cerebrales más sencillas (i.e. procesamiento sensorial y motor), para terminar con regiones implicadas en procesos de orden superior, como las funciones ejecutivas. Este desfase madurativo entre regiones seguiría, anatómicamente hablando, un eje postero-anterior; comenzando por la corteza occipital y terminando por la corteza frontal 1. Introducción 19 y temporal superior (Shaw et al., 2008). En regiones específicas que sustentan funciones cognitivas complejas, como el córtex prefrontal dorsolateral, estos cambios podrían alargarse hasta cerca de los 30 años de edad (Sowell et al., 2001). En cuanto a la sustancia blanca, en líneas generales se produce un incremento lineal de su volumen desde la infancia hasta la edad adulta (Pfefferbaum et al., 1994). Además de producirse un aumento de su volumen, los estudios de imagen de resonancia magnética (IRM) por imagen de tensor de difusión (ITD) han permitido caracterizar la progresiva mejora en la integridad de la sustancia blanca, reflejada en medidas como la anisotropía fraccional (que aumenta) o la difusividad axial (que disminuye) (Schmithorst y Yuan, 2010). Este aumento de volumen y la mejora de las medidas de integridad parece reflejar el proceso de mielinización de los axones neurales, cuyo fin último es la mejora de la velocidad de transmisión de la información en el SNC (Paus et al., 2008). 1.3.2. Cambios en la conectividad funcional del cerebro durante la adolescencia Además de los citados cambios anatómicos, los patrones de conectividad del cerebro también evolucionan a lo largo de la adolescencia. Estos cambios se dan tanto a nivel de conectividad estructural (las conexiones físicas, ya sean desde el nivel de sinapsis hasta los haces de fibras entre regiones distantes) como de conectividad funcional (CF) (la activación neural sincronizada, medida como una correlación estadística, entre regiones distantes). Si bien la CF se sustenta en gran medida en la red de conectividad estructural (o conectoma) es importante recalcar que también es posible que varias regiones trabajen de forma sincronizada en un mismo proceso sin necesidad de que haya una conexión física directa entre ellas (Vogel et al., 2010). En la transición del cerebro del infante al cerebro del adulto, se pasa de un patrón de conectividad local (las redes neurales funcionan en base a regiones anatómicamente cercanas) a un modelo de redes distribuidas a gran escala (en el que áreas cerebrales distantes funcionan conjuntamente en procesos específicos). Además, se da un proceso JAVIER BLANCO RAMOS 20 gradual de especialización de las redes funcionales, esto es, ante una misma tarea, al final de la adolescencia se reclutan menor número de regiones que al inicio, y el consumo metabólico es por tanto menor (Luna et al., 2010). Las principales redes funcionales que se consolidan durante la adolescencia son la red neural por defecto (RND), la red de prominencia (RP) (del inglés salience network) y la red ejecutiva central (REC), mientras otras, como los sistemas sensoriomotores, apenas experimentan cambios tras la pubertad (Gu et al., 2015). La RND, encargada del procesamiento introspectivo, se define como un conjunto de regiones o módulos que muestran una actividad altamente sincronizada en ausencia de tareas o estímulos externos, por lo que generalmente se estudia en estado de reposo (Doucet et al., 2011). La RND se localiza de forma bilateral en regiones mediales del lóbulo frontal, regiones parietales y temporales. La REC, habitualmente estudiada durante la ejecución de tareas cognitivas, se encarga del control ejecutivo, englobando múltiples procesos, como la atención, la memoria de trabajo, la toma de decisiones o el control inhibitorio. Esta red está conformada por regiones frontales como el córtex prefrontal dorsolateral y el córtex parietal posterior (Fox et al., 2006). La red de prominencia (RP) recibe este nombre porque se encarga de responder al grado de prominencia subjetiva (cognitiva, homeostática o emocional) de un estímulo o evento. Esta red incluye regiones como el córtex prefrontal ventrolateral (CPFvl), la ínsula anterior y el córtex cingulado anterior (CCA). En función de la demanda de la RP, módulos específicos de la misma, como el córtex fronto-insular derecho, iniciarán señales de control que permitirán alternar entre la activación de la RND y la REC, coordinando su actividad (Seeley et al., 2007). A lo largo del desarrollo, se produce un incremento en la CF dentro de estas redes (REC, RND, RP), pero también entre ellas. Específicamente, durante la adolescencia, el córtex fronto-insular (especialmente el derecho) es una de las regiones que experimentan un mayor incremento de la CF con regiones como el CCA, el córtex parietal posterior (CPP), o el córtex prefrontal dorsolateral (CPFdl) (Uddin et al., 2011). Esta transformación permite mejorar la integración entre el procesamiento de estímulos externos y la monitorización del 1. Introducción 21 medio interno, fundamentales para funciones de orden superior como asignar recursos atencionales y el control cognitivo (Menon y Uddin, 2010). Respecto a la neuromaduración, esta se alcanzará en último lugar en la REC, observándose en los últimos años de la adolescencia un aumento progresivo de la CF entre las regiones frontales de la REC y regiones límbicas. De forma paralela se da un decremento de la sincronización de las regiones límbicas y la RND, lo que apoya la idea de que el córtex prefrontal asume gradualmente el control de procesos cognitivos que originalmente se veían más influenciados por regiones subcorticales (Müller-Oehring et al., 2018). 1.3.3. Cambios afectivos durante la adolescencia La regulación emocional se define, en términos generales, como la evaluación y modificación de las reacciones emocionales para alcanzar metas (Thompson, 1994). Esta incluye tanto la regulación implícita (automática y no consciente) como la explicita (mediante estrategias conscientes). Una buena regulación emocional requiere la habilidad para reconocer el significado emocional de los estímulos, detectar la necesidad de regulación, e implementar, en caso de ser necesaria, la estrategia apropiada (Sheppes et al., 2015). Por ello, la regulación emocional requiere de la coordinación de múltiples procesos de orden superior, como la memoria de trabajo, el control inhibitorio o la flexibilidad cognitiva (Kesek et al., 2008). Como veremos en el próximo apartado, estos procesos de tipo ejecutivo no completan su maduración hasta los primeros años de la edad adulta. En consecuencia, hasta que no se alcanza la maduración de las funciones ejecutivas, el comportamiento adolescente estará influenciado en mayor medida por las características emocionales y motivacionales de los estímulos. La Figura 1 describe de forma simplificada la jerarquía de cambios relacionados con la regulación emocional que se suceden desde la infancia hasta la edad adulta entre los circuitos corticales y subcorticales. Estos cambios progresivos en los circuitos permiten entender mejor el porqué de ciertos comportamientos y motivaciones asociados a la adolescencia, como son la mayor búsqueda de sensaciones o las conductas de riesgo, entre otros (Crone et al., 2016). JAVIER BLANCO RAMOS 22 Figura 1. Desarrollo de los sistemas de regulación emocional durante la adolescencia (adaptado de Casey et al., 2019). Como se observa en la Figura 1, la regulación emocional involucra, a nivel subcortical, regiones como la amígdala y el estriado ventral, mientras que a nivel cortical incluye al córtex prefrontal medial y el córtex prefrontal dorsolateral. El estriado ventral está implicado en el aprendizaje y la predicción de recompensas y recibe inputs de regiones basolaterales de la amígdala, relacionadas con aprendizaje del significado emocional de los estímulos del entorno. Las señales de la amígdala facilitan la actividad del estriado ventral, conduciendo a la producción de acciones motivadas (Haber y Knutson, 2010). El córtex prefrontal medial participa en el procesamiento social y emocional, y regula la actividad de las regiones subcorticales mediante sus proyecciones hacia el estriado ventral y la amígdala (Quirk et al., 2003). Para ello, esta región recibe señales del córtex prefrontal dorsolateral, implicado en funciones cognitivas de orden superior (como el control inhibitorio), que permiten en última instancia la regulación emocional. Durante el desarrollo, y tal y como se observa en la Figura 1, la maduración de estos circuitos comienza en la infancia por las conexiones subcórtico-subcorticales, seguido de las subcórticocorticales y las córtico-subcorticales para terminar durante la juventud con las cortico-corticales. Se trata de un desarrollo en cascada, en el que 1. Introducción 23 la maduración inicial de los circuitos subcorticales es fundamental para el progresivo desarrollo de proyecciones corticales (Casey et al., 2019). Durante la infancia y la adolescencia temprana, los sistemas subcorticales no se encuentran supervisados por las redes corticales, lo que provoca mayor impulsividad ante recompensas y señales de tipo emocional (Somerville et al., 2011). Esto ha sido verificado a través de la neuroimagen: Heller et al. (2016) observaron que la conectividad entre estas regiones se asocia con un número mayor de respuestas impulsivas hacia señales de tipo afectivo. Del mismo modo, estos autores informaron de una disminución de las respuestas impulsivas con la edad. La relación edad-impulsividad se encuentra mediada por la conectividad entre las regiones subcorticales y el córtex prefrontal ventromedial, cuya maduración se produce a partir de la adolescencia media. De hecho, son las aferencias entre la amígdala y el córtex prefrontal medial las que permiten guiar el comportamiento resolviendo el conflicto entre señales (i.e. recompensas y/o castigos) que compiten (Burgos-Robles et al., 2019). Una vez desarrolladas las proyecciones subcorticales hacia el córtex frontal ventromedial, se produce la maduración progresiva de las proyecciones de este hacia las regiones subcorticales. Estas permiten aplicar el control arriba-abajo de las respuestas emocionales. La maduración de estas conexiones se ha asociado con un decremento progresivo de la actividad subcortical ante señales motivacionales (Gee et al., 2013). Finalmente, el desarrollo de las conexiones corticocorticales con el córtex prefrontal lateral permitirá establecer un mayor control sobre la regulación emocional. Para ello, la implicación regiones prefrontales dorsolaterales, relacionadas con la redirección de la atención, mejorarán la progresivamente la capacidad para reevaluar cognitivamente los estímulos emocionales (Silvers et al., 2017). El completo desarrollo de estos circuitos, alcanzado durante los primeros años de la edad adulta, coincidiría con la caída de las conductas típicamente adolescentes y la progresiva asunción de responsabilidades (Winograd et al., 2012). JAVIER BLANCO RAMOS 24 1.3.4. Cambios cognitivos durante la adolescencia A los cambios descritos en el cerebro adolescente a nivel estructural y de conectividad funcional, los acompaña la mejora progresiva en el procesamiento afectivo y cognitivo. Durante los primeros años de la adolescencia se ha alcanzado la madurez neural a nivel de múltiples aspectos cognitivos, como la velocidad de procesamiento, habilidades perceptivas y sensoriomotoras, la memoria o el lenguaje, y únicamente se observarán diferencias con los adultos en estas habilidades cuando entra en juego el componente ejecutivo (Yurgelun-Todd, 2007). Lo mismo ocurre con el procesamiento afectivo, cuyos circuitos apenas experimentan cambios una vez alcanzada la adolescencia media, a excepción de las proyecciones de regiones prefrontales implicadas en el control ejecutivo. Esto se debe al hecho de que, hasta bien entrada la edad adulta, las funciones ejecutivas (y sus bases neurales) continúan su maduración de forma progresiva (Luna et al., 2004). Como ya hemos visto, la maduración cerebral continúa durante la adolescencia y primeros años de juventud en regiones frontales y parietales de asociación. Estas regiones se han relacionado principalmente con las funciones ejecutivas, un grupo complejo de procesos que abarca la memoria de trabajo, la inhibición y la flexibilidad cognitiva, y que tienen el objetivo de regular tareas no automáticas y complejas (Diamond, 2013). El desarrollo de estas habilidades va ligada al conjunto de cambios neurales descritos en apartados anteriores, y su objetivo en última instancia es el de mejorar la capacidad del individuo para enfrentarse a un medio cambiante de forma eficaz (Blakemore y Choudhury, 2006). Es por ello que la alteración de su desarrollo afectará a la capacidad del individuo para adaptarse a la vida adulta. Esta es una de las razones por las que se hipotetiza que una parte importante de los principales trastornos de salud mental surgen durante esta fase del ciclo vital (Powers y Casey, 2015). Como describiremos a continuación, desde el inicio hasta el final de la adolescencia se pueden encontrar diferencias en la ejecución de tareas que implican directa o indirectamente (en su interacción con 1. Introducción 25 otros procesos) funciones de tipo ejecutivo como son la memoria de trabajo, el control inhibitorio o la flexibilidad cognitiva. La memoria de trabajo implica la capacidad para mantener y manipular información en la mente por un breve periodo de tiempo, por lo que es una habilidad fundamental para el correcto desempeño de otros procesos más complejos (razonamiento, control inhibitorio, toma de decisiones, comprensión del lenguaje etc.) (Diamond, 2013). Aunque la memoria de trabajo ya se utiliza de forma eficiente durante la pubertad, su completa maduración se alarga hasta el final de la adolescencia (Luciana y Nelson, 1998; Luna et al., 2004). Mediante neuroimagen se ha observado que durante la adolescencia y primeros años de juventud se producen cambios relacionados con las regiones reclutadas (y sus niveles de activación) durante las tareas de memoria de trabajo. Concretamente se observa una focalización progresiva de la actividad en áreas específicas, como la corteza prefrontal dorsolateral derecha y el CCA (Scherf et al., 2006). El control inhibitorio hace referencia a la habilidad para suprimir una respuesta dominante o contextualmente inapropiada y controlar reacciones impulsivas para regular el comportamiento (Badre, 2008). Dentro del control inhibitorio, la inhibición de respuesta se refiere a la habilidad para suprimir una respuesta motora dominante. Generalmente se operativiza a través de tareas tipo Go/NoGo y Stop Signal (Grant y Chamberlain 2014) en las que se ha de responder a un tipo de estímulos presentados de forma frecuente, creando así la respuesta prepotente, y en las que, habitualmente de forma menos frecuente, se debe evitar dar una respuesta (bien por aparición de un estímulo diferente, o por la presentación de una señal tras el estímulo frecuente que nos indica que no respondamos). Aunque los cambios más notorios en la habilidad para inhibir una respuesta se dan antes de la pubertad (Romine y Reynolds, 2005), se siguen produciendo mejoras progresivas en la ejecución de tareas de inhibición de respuesta (tanto en la precisión como en velocidad) hasta los primeros años de la edad adulta (Huizinga et al., 2006; León-Carrión et al., 2004). Estos hallazgos han sido corroborados a nivel neural, mediante técnicas como la IRMf (imagen de resonancia magnética funcional) y la electroencefalografía (EEG). Por ejemplo, Durston et al., (2002), informaron que en tareas como la JAVIER BLANCO RAMOS 26 Go/NoGo, los niños muestran, en general, niveles de actividad neural mayores y más difusos que los adultos. En estos últimos, la actividad neural se constriñe a regiones específicas de la red frontoparietal. En el caso de las medidas electrofisiológicas, Lamm et al. (2006) observaron que la amplitud del componente N2-NoHo frontal de los potenciales evocados (PEs) cerebrales (registrado durante la inhibición satisfactoria en la tarea Go/NoGo) disminuye su voltaje de forma progresiva de los 7 a los 17 años, interpretándolo como la manifestación de la mejora en la eficiencia neural. La flexibilidad cognitiva se refiere a la habilidad para alternar entre tareas, pensamientos o conceptos (Kim et al., 2011) y tiene su base en la memoria de trabajo y el control inhibitorio (Diamond, 2013). Por ello, es una de las últimas funciones en desarrollarse completamente. Aunque ya existe una forma primitiva de flexibilidad cognitiva durante la infancia, la capacidad para mantener reglas en la memoria de trabajo e inhibir representaciones mentales en función de las exigencias del entorno no alcanza su mayor eficiencia hasta los primeros años de la edad adulta (Czernochowski et al., 2010). Si bien adolescentes y adultos muestran un rendimiento muy similar en tareas de flexibilidad cognitiva este se verá afectado en los adolescentes con la introducción de elementos motivacionales (Crone et al., 2004). En resumen, las trayectorias de desarrollo normotípico de los correlatos neurales de la cognición y emoción son complejos. Estos involucran cambios a gran escala en las redes neurales que buscan en última instancia mejorar la eficiencia y la flexibilidad del cerebro. La calidad y el ritmo de estos cambios están indudablemente influidos por múltiples factores individuales, como el sexo, la genética, el ambiente (incluida las influencias sociales) o la cultura (Blakemore, 2012; Crone y Dahl, 2012). La poda sináptica de materia gris y la mielinización de materia blanca parecen estar, en parte, moduladas por la experiencia de cada uno, que se refleja tanto en la plasticidad (vía poda) y estabilización (vía mielinización) de los sistemas neurales durante la adolescencia (Spear, 2013). Esto permitirá la completa maduración de las principales redes funcionales del cerebro (i.e. RND, REC, RP), mejorando la adaptación del individuo a un medio cambiante. Sin embargo, el proceso de maduración cerebral no se da de forma 1. Introducción 27 simultánea entre las distintas redes y regiones. Tras la pubertad, se alcanza en primer lugar el desarrollo de las redes de procesamiento afectivo, con base en circuitos subcorticales, lo que hace a los adolescentes especialmente propensos a los estímulos con alto valor emocional y motivacional. De forma más lenta se produce la maduración e integración de regiones del córtex prefrontal con estos circuitos, lo que permitirá de forma progresiva un mayor control ante los estímulos afectivos. Todos estos cambios hacen de la adolescencia una etapa crítica del desarrollo, en la que la exposición a sustancias neurotóxicas (como el alcohol o las drogas) pueden truncar considerablemente la correcta preparación de los sistemas neurales hacia la vida adulta (Muller-Oehring et al., 2018). 1.4. ALCOHOL Y CEREBRO ADOLESCENTE La adolescencia se caracteriza por un desarrollo social y emocional que es a menudo acompañado con la experimentación con el alcohol y otras drogas. Como hemos visto en el apartado anterior, el desarrollo del cerebro continúa durante la adolescencia, una etapa que se contempla como un periodo de plasticidad neural incrementada para que el cerebro pueda ser moldeado por la experiencia. Muchas de esas experiencias adolescentes (escolaridad, deportes, interacciones sociales positivas) proporcionan un moldeado a largo plazo beneficioso. Otras influencias, como la exposición repetida al alcohol, pueden resultar dañinas y tener consecuencias negativas a largo plazo en el funcionamiento neural, la cognición y el comportamiento, incluyendo una escalada en el consumo de alcohol y otras drogas que incrementan en última instancia la posibilidad de que este uso abusivo de sustancias se perpetúe en la edad adulta. 1.4.1. Alcohol: metabolismo y efectos neurales El metabolismo del alcohol juega un papel clave a la hora de comprender los efectos fisiológicos y tóxicos del consumo de alcohol en el cerebro humano. Cuando se consume oralmente, el etanol se absorbe lentamente en el estómago, pero de forma rápida en el intestino JAVIER BLANCO RAMOS 34 Además, parece que el patrón específico de consumo influye en la magnitud de las alteraciones descritas, siendo más nocivas ante un patrón episódico (tipo CIA) que en uno de tipo continuado (DíazGranados y Graham, 2007). Un patrón de tipo episódico, además de exponer al organismo a los efectos agudos de la ingesta, lo enfrenta de forma repetida a episodios de retirada de la sustancia. Su reiteración provoca una escalada en los signos de retirada, lo que contribuye a alterar en mayor medida, a largo plazo, el equilibrio excitatorioinhibitorio del cerebro (Fleming et al., 2012). Aunque todavía no se conocen en profundidad los mecanismos que subyacen a estas alteraciones, la evidencia acumulada en los estudios con modelos animales apunta a que el CIA afecta al SNC en múltiples niveles: produciendo neuroinflamación, muerte cerebral y desequilibrios en la neurogénesis y en los sistemas de neurotransmisión (Alfonso-Loeches y Guerri, 2011). En los próximos apartados se describirán con más detalle estas alteraciones, incluyendo las regiones neurales más vulnerables a estos efectos y las manifestaciones conductuales, cognitivas y afectivas derivadas. 1.4.2.2. Alteraciones comportamentales, cognitivas y afectivas A nivel cognitivo y comportamental los estudios en modelos animales han identificado una amplia variedad de déficits derivados de la exposición a un patrón CIA durante la adolescencia, especialmente en tareas que dependen del funcionamiento ejecutivo, con base en el córtex prefrontal (Crews et al., 2007) y en tareas de memoria dependientes del hipocampo (White y Swartzwelder, 2005). Dentro de estos déficits, los efectos observados en animales mediante las distintas tareas experimentales son bastante específicos. Así, en tareas con baja demanda cognitiva (como el condicionamiento operante simple o la evitación pasiva, entre otros) no surgen diferencias entre los animales CIA y su grupo control (CN) (Popović et al., 2004; Risher et al., 2013). Sin embargo, estas sí se manifiestan ante el incremento de la demanda ejecutiva, especialmente al requerir de cierto grado de autocontrol y/o flexibilidad cognitiva (por ejemplo, tareas con cambio de set, 1. Introducción 35 aprendizaje de inversión, extinción, etc.) (Coleman et al., 2011; Gass et al., 2014; Pascual et al., 2007). Del mismo modo, la exposición al CIA en los adolescentes también produce alteraciones en memoria espacial que no se dan en la misma medida en los adultos (White y Swartzwelder, 2005). A nivel comportamental y afectivo, el CIA se ha asociado con mayor impulsividad y desinhibición y mayor preferencia por los riesgos (Boutros et al., 2015; Nasrallah et al., 2009). Además, se han encontrado incrementos en sintomatología depresiva (Briones y Woods, 2013; Ehlers et al., 2011; Slawecki et al., 2004) así como el desarrollo de ansiedad social durante la edad adulta, efecto que podría estar ligado en mayor medida al sexo masculino (Varlinskaya y Spear, 2015; Varlinskaya et al., 2014). 1.4.2.3. Alteraciones en los sistemas de neurotransmisión La exposición al CIA durante la adolescencia parece incrementar la función dopaminérgica de neuronas que proyectan hacia el nAcc (Carlezon y Thomas, 2009). Este incremento en la función dopaminérgica no sólo sucede de forma aguda tras la exposición al CIA, sino que se han observado cambios a largo plazo en los niveles basales de dopamina extracelular (Philpot et al., 2009; Sahr et al., 2004). Estos hallazgos sugieren que la exposición repetida a un patrón CIA podría provocar un incremento en las experiencias de recompensa asociadas al alcohol, lo que a su vez conllevaría a una escalada en el consumo que persistiría durante la edad adulta (Pascual et al., 2009). Respecto al sistema glutamatérgico, el CIA se ha asociado al bloqueo de receptores NMDA (efecto inhibitorio) en regiones como la corteza frontal y el hipocampo, efecto que se ha relacionado con alteraciones del aprendizaje y la memoria (Sircar y Sircar, 2006). Durante los periodos de abstinencia (una de las características definitorias del CIA) la liberación de los receptores NMDA desencadena un efecto de hiperexcitabilidad dando lugar a un fenómeno de excitotoxicidad glutamatérgica, produciendo muerte celular (Crews y Vetreno, 2014). La alteración de los receptores NMDA observada en JAVIER BLANCO RAMOS 36 regiones como el CPF se ha asociado con el funcionamiento anómalo del mismo, pudiendo dar lugar a comportamientos impulsivos, alteración de la toma de decisiones y la pérdida de control sobre el consumo de alcohol, característica observada en los individuos con trastorno por uso de alcohol (Pascual et al., 2009) La acetilcolina es un neurotransmisor excitatorio que se ha relacionado a nivel cognitivo con procesos de aprendizaje y memoria, y su presencia está disminuida en trastornos neurodegenerativos como el Parkinson y el Alzheimer (Schliebs y Arendt, 2006). Una consecuencia contrastada del CIA en estudios en roedores es la de un decremento, en el encéfalo, del número de neuronas que muestran actividad de la enzima acetilcolina transferasa, requerida para la síntesis del neurotransmisor acetilcolina. Este efecto, que es específico de la exposición al alcohol durante la adolescencia, parece persistir durante la edad adulta (Boutros et al., 2015; Coleman et al., 2011). Estos hallazgos sugieren que la exposición de los adolescentes al alcohol altera el funcionamiento colinérgico normal del encéfalo, fundamental para la plasticidad cortical y el aprendizaje. 1.4.2.4. Alteración de la neurogénesis y muerte celular Como ya ha sido descrito, la adolescencia se asocia a una gran variedad de cambios neuroanatómicos, que incluyen tanto la reducción de cuerpos y conexiones neurales de algunas regiones del cerebro, hasta un incremento de la neurogénesis en áreas específicas como el hipocampo. Se ha observado que la exposición al alcohol durante la adolescencia interfiere de forma importante con estos cambios, reduciendo la neurogénesis y produciendo daños y muerte celular en regiones como el córtex frontal, la amígdala, el núcleo accumbens, el hipocampo o el cerebelo (Ehlers et al., 2013; Vetreno y Crews, 2015). Lo que pone de manifiesto la especial vulnerabilidad del cerebro adolescente es que estas alteraciones no se observaron en adultos ante una exposición al alcohol equivalente (Broadwater et al., 2014). De hecho, las consecuencias del CIA durante la edad adulta parecen manifestarse con una menor magnitud y en regiones diferentes del cerebro (Crews et al., 2000). 1. Introducción 37 1.4.2.5. Neuroinflamación En cuanto a la relación entre el CIA y la neuroinflamación, la exposición al alcohol parece producir incrementos a largo plazo en la expresión de múltiples genes neuroinmunológicos, implicados en la señalización de mecanismos proinflamatorios (Montesinos et al., 2015). Aunque este tipo de respuestas proinflamatorios tienen una función adaptativa, si se sostienen en el tiempo producen un estado de neuroinflamación perjudicial a largo plazo. Montesinos et al. (2015) observaron que, en ratas adolescentes, la exposición cerebral al etanol activa el receptor TLR-4, un componente del sistema inmune innato que juega un papel crítico en el inicio de respuestas inmunes por todo el organismo. Su activación promueve la expresión de citoquinas y quimioquinas proinflamatorias que se han relacionado con la reducción de la neurogénesis (Vetreno y Crews, 2015). En este sentido, se ha observado que en ratones desprovistos de estos receptores (TLR4knockout), la exposición al CIA no causó las mismas consecuencias inflamatorias, cognitivas y comportamentales habitualmente asociadas a este patrón de consumo (Montesinos et al., 2016). La evidencia en torno a la relación entre el etanol y la neuroinflamación también se ha visto reforzada por estudios que recurrieron al uso de antinflamatorios como la indometacina, que pudo prevenir la muerte neural y los déficits comportamentales previamente descritos en el CIA (Pascual et al., 2007). Además, es importante señalar las diferencias ligadas al sexo/género en la respuesta inflamatoria provocada por el etanol. De forma reciente, Pascual et al. (2017) informaron de la posible mayor vulnerabilidad de las mujeres a los efectos inflamatorios del consumo agudo de alcohol. Estos autores observaron que, con niveles de alcohol en sangre equivalentes, tanto en modelos humanos como en ratones adolescentes, las mujeres/hembras presentaron un mayor número de citoquinas y quimioquinas tanto a nivel plasmático como a nivel cerebral. En conclusión, los modelos animales nos han permitido corroborar la hipótesis de que la exposición al alcohol durante la adolescencia produce una serie de alteraciones específicas diferentes a las observadas JAVIER BLANCO RAMOS 38 en adultos. Además, han permitido confirmar que el patrón de consumo más habitual entre adolescentes humanos, el CIA, puede resultar especialmente pernicioso durante esta fase crítica del desarrollo. Finalmente, además de replicar muchas de las observaciones conductuales, cognitivas y afectivas observadas en los estudios en humanos (que se describirán en el próximo apartado), los modelos animales han aportado un conocimiento cada vez mayor de los múltiples mecanismos a través de los cuales el CIA altera el SNC. 1.5. CIA Y CEREBRO ADOLESCENTE: ESTUDIOS EN HUMANOS Los datos obtenidos en los modelos animales pusieron de manifiesto la necesidad de examinar en la especie humana la influencia del CIA sobre el SNC de los adolescentes. Si bien los modelos animales son válidos y extrapolables a nuestra especie en muchos aspectos, no permiten un total control de variables específicas del ser humano. Es por ello que, desde hace más de una década, el número de estudios dedicados a explorar las consecuencias del consumo de alcohol en el cerebro de adolescentes y jóvenes es cada vez mayor. Un importante foco de investigación lo han ocupado los estudios centrados en desentrañar las posibles anomalías neurocognitivas asociadas al patrón de CIA. En líneas generales estos estudios están detectando un perfil de alteraciones neurocognitivas tanto a nivel estructural como funcional, que se manifiestan tanto en estado de reposo como durante el desarrollo de diferentes tareas cognitivas y/o afectivas (para una revisión y meta-análisis ver Lees et al., 2019). La evidencia se ha ido acumulando gracias al empleo de técnicas neuropsicológicas, electrofisiológicas y de neuroimagen estructural y funcional. Con el objetivo de otorgar una visión de conjunto, todos estos hallazgos se describirán en los próximos apartados. Para ello, primero se perfilarán las principales hipótesis y modelos teóricos con los que se ha trabajado en los estudios en humanos. Seguidamente, se describirán las principales alteraciones estructurales y de conectividad funcional. Por último, se informará sobre las alteraciones neurocognitivas funcionales tanto en reposo como ante tareas específicas, enmarcándolas dentro de los modelos del procesamiento dual. 1. Introducción 39 1.5.1. Hipótesis de trabajo y modelos teóricos El estudio de las consecuencias neurocognitivas del CIA en adolescentes es relativamente reciente, remontándose gran parte de la investigación al respecto a las dos últimas décadas. A falta de modelos teóricos específicos y para poder dar cuenta de las alteraciones detectadas, las primeras investigaciones recurrieron a una extrapolación de los modelos del alcoholismo crónico (hipótesis del continuo). Posteriormente se incorporó el marco teórico de modelos que recurren a elementos como el de la reserva cognitiva, habituales en el estudio del envejecimiento y el daño cerebral (hipótesis compensatoria). En los últimos años, las investigaciones sobre el CIA han remarcado la necesidad de incluir, a lo aportado por estos modelos, aspectos de tipo motivacional y afectivos (Lannoy et al., 2014). Para ello, los modelos del procesamiento dual y del desequilibrio de sistemas tratan de dar cuenta de las interacciones indisolubles entre los aspectos más puramente cognitivos (control inhibitorio, memoria) y las pulsiones propias del sistema automático-afectivo (reactividad a los estímulos, búsqueda de sensaciones, motivaciones) en la regulación emocional, la toma de decisiones y la consecución de objetivos a corto, medio y/o largo plazo (Bechara, 2005; Casey et al., 2019; Wiers et al., 2007). 1.5.1.1. Hipótesis del continuo El cuerpo de conocimientos en torno a los efectos del alcohol sobre el cerebro humano tiene su mayor recorrido en relación con la investigación de los trastornos derivados de su consumo patológico y/o crónico, como el trastorno por uso de alcohol (Bühler y Mann, 2011). Por ello, no es de extrañar que una de las hipótesis de partida a la hora de explorar las consecuencias del CIA en jóvenes y adolescentes tratase su estudio como una extrapolación del mismo fenómeno. De este modo, según lo que se conoce como la hipótesis del continuo, el CIA daría lugar a consecuencias equiparables a las del alcoholismo crónico, si bien la magnitud de las mismas sería mucho menor por encontrarse en su fase más temprana (Maurage et al., 2012). Bajo la lógica de esta hipótesis, se esperaría que las consecuencias del CIA afectasen en la misma dirección a estructuras cerebrales comprometidas en el JAVIER BLANCO RAMOS 40 alcoholismo, por lo que las diferencias entre grupos de jóvenes CIA y de alcohólicos crónicos serían meramente cuantitativas. Por ello, se acogerán a esta hipótesis los autores que encuentran resultados que describan menores amplitudes o mayores latencias en componentes de PEs, menor actividad neural en estudios de resonancia magnética funcional, o incluso peor ejecución conductual en tareas relacionadas con procesos cognitivos alterados en el alcoholismo (como el control inhibitorio o la memoria). 1.5.1.2. Hipótesis compensatoria Aunque parte de los hallazgos derivados de los primeros estudios sobre el CIA podían explicarse desde la hipótesis del continuo, pronto aparecerían resultados en la dirección opuesta a sus predicciones. La observación de mayores amplitudes de voltaje en componentes de PEs, el incremento de la señal BOLD (del inglés blood oxigen level dependent contrast image: imagen de contraste dependiente del nivel de oxígeno en sangre) o el reclutamiento de áreas cerebrales adicionales en estudios de IRMf pusieron de manifiesto que la explicación era más compleja. Además, se observó que en muchas de las tareas donde se registraba mayor actividad neural no se detectaban, sin embargo, diferencias en la ejecución conductual. Este patrón, observado previamente en estudios sobre envejecimiento neurocognitivo, ha sido explicado mediante la hipótesis compensatoria (Reuter-Lorenz y Cappell, 2008). En base a la misma, los sujetos CIA estarían recurriendo a un mayor número de recursos neurales (ya sea implicando regiones cerebrales adicionales o mayor actividad de las mismas) para poder ejecutar las tareas al mismo nivel que sus homólogos CNs. Si bien es cierto que las predicciones de la hipótesis del continuo versus la hipótesis compensatoria apuntan a resultados opuestos, estas no son necesariamente excluyentes entre sí. Aunque las diferencias metodológicas entre estudios (en cuestiones como el tamaño muestral, la edad, el género o la historia de consumo, entre otras) dificultan la integración de sus resultados, se ha propuesto que en un primer momento, las alteraciones neurocognitivas derivadas del CIA podrían 1. Introducción 41 ser compensadas con un mayor reclutamiento neural (hipótesis compensatoria), y que la persistencia en el consumo llevaría con el tiempo al fallo de estos mecanismos compensatorios, apareciendo disfunciones más similares a las observadas en el alcoholismo crónico (hipótesis del continuo). 1.5.1.3. Modelos duales Los modelos del procesamiento dual se han utilizado tanto para explicar las alteraciones neurocognitivas derivadas del consumo de drogas como el alcohol, como para explicar la idiosincrasia neurocognitiva de una etapa del desarrollo como es la adolescencia. Como se verá a continuación, en ambos casos, aunque por causas muy diferentes, se produce un desequilibrio entre lo automático y lo deliberado, y en ambos casos (alcoholismo y adolescencia) el peso de los aspectos motivacionales es lo que suele inclinar la balanza. Modelo del procesamiento dual en los trastornos por uso de alcohol: en el contexto de las adicciones (como es el caso del alcoholismo), los modelos del procesamiento dual apuntan fundamentalmente a la pérdida de voluntad de los individuos para resistir la tentación a la sustancia de abuso (Bechara, 2005). De forma específica, se ha señalado a una alteración en las habilidades de toma de decisiones, según la cual, el individuo con una adicción es incapaz de hacer elecciones que prioricen los beneficios a largo plazo si los resultados a corto plazo se relacionan con la sustancia de abuso. Estas habilidades, de acuerdo con los modelos del procesamiento dual, son el resultado del equilibrio entre dos sistemas diferenciables pero interrelacionados (Rochat et al., 2019). Por un lado, se encuentra el sistema reflexivo, responsable de producir respuestas deliberadas a través de la memoria y las funciones ejecutivas. Por otro, el sistema automático-afectivo, encargado de la evaluación a nivel emocional de los estímulos y de las respuestas de tipo apetitivo. El desequilibrio entre ambos sistemas se ha propuesto como la base para el establecimiento de los trastornos por abuso de alcohol y otras adicciones (Wiers et al., 2007). JAVIER BLANCO RAMOS 42 Así, en el sujeto alcohólico se describiría, por un lado, la presencia de un sistema automático-afectivo hiperactivo, y por otro, un sistema reflexivo alterado y menos eficiente (Bechara, 2005). Como consecuencia de la hiperactivación del sistema automático-afectivo se produciría una exacerbación de las características motivacionales de los estímulos relacionados con la sustancia objeto de la adicción. Además, debido principalmente a los efectos neurotóxicos de la sustancia, el sujeto adicto se caracterizaría por un sistema reflexivo alterado, en el que habilidades fundamentales para el control de impulsos (como el control inhibitorio) se verían comprometidas. Como resultado, el individuo describiría una conducta en la que no solo existe mayor tendencia hacia la necesidad de consumo de la misma (mayor reactividad a estímulos alcohólicos y/o presencia de craving), sino de una incapacidad para controlar esa necesidad. La persistencia en la adicción daría lugar a un efecto de bola de nieve, en el que las características motivacionales del estímulo cobrarían cada vez más relevancia, mientras que los sistemas de control estarían cada vez más dañados, llevando a la perpetuación de la adicción (Noël et al., 2010). Modelo del procesamiento dual de la adolescencia: del mismo modo que los modelos del procesamiento dual han sido ratificados en la investigación sobre los trastornos por uso de alcohol, estos modelos han sido propuestos como marco explicativo de las conductas de riesgo propias de la adolescencia (Shulman et al., 2016), e incluso a casuísticas específicas como la del CIA (Lannoy et al., 2014).Como se ha descrito en el apartado 1.3, la adolescencia se caracteriza por el retraso neuromadurativo entre el sistema reflexivo con respecto al sistema automático-afectivo. A esta demora entre sistemas se atribuyen los comportamientos típicamente descritos durante esta etapa del desarrollo, como una toma de decisiones impulsiva y comportamientos basados en la búsqueda de sensaciones y recompensas inmediatas (Crone et al., 2016). De esta forma, los modelos del procesamiento dual darían cuenta de la mayor incidencia estadística de las conductas de riesgo descritas en apartados anteriores, ya sea en torno al consumo de sustancias u otras como las agresiones, conducción temeraria o prácticas sexuales de riesgo (Degenhardt et al., 2013). 1. Introducción 43 No será hasta bien entrada la edad adulta (durante la tercera década de vida) cuando se logre el equilibrio entre ambos sistemas (reflexivo y automático-afectivo), lo que coincide con la reducción de la prevalencia de las conductas de riesgo descritas durante adolescencia y con mayor capacidad para asumir las responsabilidades propias de la edad adulta (Winograd et al., 2012). Sin embargo, tal y como ya hemos descrito en los estudios animales (apartado 1.4.2), la mayor vulnerabilidad neural propia de la adolescencia puede hacer que precisamente el hecho de incurrir en conductas de riesgo como el consumo intensivo de alcohol trunquen el correcto neurodesarrollo del sistema reflexivo, y consecuentemente, que el desequilibrio de los dos sistemas se perpetúe (Lannoy et al., 2014). En resumidas cuentas, se pasaría de un modelo del procesamiento dual característico de la adolescencia a un modelo del procesamiento dual combinado con el de las adicciones, dando cuenta de que se ha descrito en los modelos animales como la persistencia en la edad adulta del fenotipo adolescente (apartado 1.4.2.1.). Cabe resaltar que, aunque los modelos del procesamiento dual no han influido en la agenda de investigación sobre el CIA hasta hace apenas unos años (Lannoy et al., 2014), sí que pueden sin embargo englobar los conocimientos fruto de las investigaciones previas, que en líneas generales se han ocupado de desentrañar las alteraciones debidas al CIA propias del sistema reflexivo. De forma más escasa, algunos estudios han explorado características propias del sistema automáticoafectivo. Sin embargo, no ha sido hasta los últimos años cuando se ha recalcado la necesidad de investigaciones que estudien ambos sistemas de forma conjunta (Lannoy et al., 2014). Al igual que ocurre en nuestro día a día, ambos sistemas son indisolubles y se influencian el uno al otro, al igual que nuestras decisiones se ven influenciadas por nuestras motivaciones (Rochat et al., 2019). 1.5.2. Estudios de neuroimagen estructural El uso de la técnica de IRM y derivados de la misma como la ITD han permitido detectar la presencia de anomalías en diferentes medidas de la sustancia gris y sustancia blanca de los jóvenes que practican un JAVIER BLANCO RAMOS 50 de la hipótesis del continuo, según la que se esperaba encontrar en los CIA alteraciones similares a las que presentaban los alcohólicos crónicos, estas investigaciones exploran principalmente anomalías puramente cognitivas relacionadas con las funciones ejecutivas y la memoria. Aunque en los últimos años se está produciendo un cambio de enfoque en las investigaciones que pone mayor énfasis en los aspectos motivacionales y afectivos, los estudios cognitivos han aportado información muy relevante sobre las consecuencias del CIA en jóvenes y adolescentes. A continuación, se describirán los principales hallazgos al respecto, obtenidos a través de estudios de corte neuropsicológico, de neuroimagen funcional y de electrofisiología. 1.5.4.1. Neuropsicología del sistema reflexivo Uno de los primeros enfoques que se adoptó para explorar las consecuencias del CIA en humanos adolescentes fue el uso de pruebas neuropsicológicas, que permiten explorar, con relativa sencillez y bajo coste, el funcionamiento cognitivo y/o afectivo a nivel conductual para poderlo comparar así con su grupo normativo. En conjunto, estos estudios han permitido identificar alteraciones en el rendimiento de los jóvenes CIA en una amplia variedad de tareas, encontrándose los resultados más relevantes en torno a las funciones ejecutivas y la memoria verbal (Carbia et al., 2018). Lees et al. (2019), informaron, en un metaanálisis reciente, de la asociación del CIA con déficits significativos en funciones de tipo ejecutivo, relacionadas con la red frontoparietal, como la toma de decisiones y la inhibición, además de un incremento significativo de la velocidad de procesamiento. Como ya se ha descrito (ver apartado 1.3.3.) las funciones ejecutivas suponen un complejo grupo de funciones fundamentales para el control de la conducta y la consecución de objetivos, que incluyen principalmente la memoria de trabajo, el control cognitivo y la flexibilidad cognitiva (Diamond, 2013). De la interacción de estas habilidades entre sí y con otros procesos como la memoria se derivan otras funciones complejas como la planificación, la memoria prospectiva y la toma de decisiones (de la que se hablará en el apartado 1.6.1, por englobar la interacción del sistema reflexivo y el automático- 1. Introducción 51 afectivo). Como veremos a continuación, mediante el uso de pruebas neuropsicológicas se han encontrado alteraciones principalmente relacionadas con distintos aspectos del control inhibitorio, y de forma más puntual, en aspectos específicos en las demás funciones. La memoria de trabajo ha sido una los procesos más explorados en los estudios neuropsicológicos sobre el CIA (Carbia et al., 2018). En general, no se han encontrado dificultades en los sujetos CIA en el mantenimiento de la información (Boelema et al., 2015; Hermens et al., 2013; Salas-Gómez et al., 2016; Squeglia, Pulido et al., 2012). En cuanto a la manipulación de la información, en líneas generales, no se encuentran déficits, salvo en el caso de tareas complejas que, por exceder los límites de almacenaje, requieren del uso de estrategias de tipo ejecutivo y monitorización de la información (Parada et al., 2012; Mota et al., 2013; Townshend y Duka, 2005). El otro gran foco de investigación neuropsicológica del CIA ha explorado el control inhibitorio o procesos específicos englobados dentro del mismo como son la inhibición de respuesta, el control de la interferencia y el autocontrol. La inhibición de respuesta se ha explorado principalmente a través de tareas como la Go/NoGo y la Stop-Signal (Grant y Chamberlain 2014). Un nivel alto de CIA se asoció con respuestas más rápidas y un peor ajuste tras los fallos (monitorización de respuesta) (Bø, Aker et al., 2016). Henges y Marczinski (2012) informaron que el número de días de CIA predijo el los fallos de inhibición en una tarea Go-NoGo con claves. Sin embargo, también existen estudios que no encontraron diferencias entre los grupos CIA y CN en los tiempos de reacción en este tipo de tareas (Sánchez-Roige et al., 2014; Moreno et al., 2012). En cuanto al control de la interferencia (suprimir una respuesta bien establecida en favor de otra menos familiar) se estudia con tareas colornombre como la tarea Stroop (Strauss et al., 2006). En su aplicación a la población de jóvenes CIA los resultados son poco consistentes: por un lado, algunos estudios informan de una peor ejecución en los sujetos CIA, bien por cometer un mayor número de errores (Winward, Hanson, et al., 2014) o bien por mostrar un enlentecimiento en los tiempos de respuesta de los ensayos con interferencia (Sanhueza et al., 2011). En JAVIER BLANCO RAMOS 52 contraposición, estudios de otros autores no encontraron diferencias en la ejecución conductual de este tipo de tareas (Salas-Gómez et al., 2016; Squeglia, Pulido et al., 2012). El autocontrol (relacionado con la capacidad para resistir tentaciones y no actuar precipitadamente) permite regular intencionadamente acciones y pensamientos (Diamond, 2013). Sánchez-Roige et al. (2014) observaron, en una tarea de demora de gratificaciones (en la que sujeto tiene que elegir entre recompensas pequeñas e inmediatas o grandes pero demoradas) que los sujetos CIA escogían con menos frecuencia que los CNs las recompensas demoradas. Estos mismos autores informaron de la mayor presencia de respuestas prematuras en los sujetos CIA. Sin embargo, otros estudios no encontraron diferencias en tareas similares (Banca et al., 2016; Moreno et al., 2012). Respecto a la flexibilidad cognitiva, los estudios neuropsicológicos parecen apuntar alteraciones específicas relacionados con este proceso, como una ejecución más lenta de los CIA en pruebas como el Trail Making Test (Salas-Gómez et al., 2016; Windward, Bekman et al., 2014; Windward, Hanson et al., 2014). Sin embargo, otros aspectos parecen preservarse a nivel conductual, como la capacidad para formar reglas abstractas, integrar feedback y cambiar estas reglas (Parada et al., 2012) si bien estas pueden fallar cuando se introducen cambios en reglas asociadas a recompensas (Scaife y Duka, 2009). La gran mayoría de los estudios que han evaluado las habilidades de planificación (con tareas como la torre de Hanoi o el Mapa del Zoo) no hallaron diferencias entre los sujetos CIA y sus CNs (Mota et al., 2013; Parada et al., 2012; Sanhueza et al., 2011; Squeglia, Sorg et al., 2012). De forma excepcional, Hartley et al. (2004), encontraron que los sujetos CIA empleaban mayor tiempo que los CNs antes de iniciar los movimientos de una tarea de planificación, aunque posteriormente ambos grupos completaban la tarea en el mismo número de pasos. Aunque la memoria prospectiva ha sido poco estudiada en su relación con el CIA, los estudios al respecto se muestran consistentes, revelando que los jóvenes CIA tienen mayores dificultades que sus CNs a la hora de recuperar intenciones y acciones, tanto de forma espontánea 1. Introducción 53 (cuando una clave o evento desencadena la recuperación de nuestra intención) como estratégica (autoiniciadas por uno mismo) (Heffernan et al., 2010; Winward, Hanson et al., 2014). En cuanto a las investigaciones neuropsicológicas que han estudiado las consecuencias del CIA en relación con los procesos de memoria, estas se han enfocado principalmente en la memoria episódica verbal, y, en menor medida, en la memoria visoespacial (Carbia et al., 2018). La memoria episódica verbal suele evaluarse mediante el uso del aprendizaje de listas de palabras o el recuerdo de historias. Cuando se evalúa la memoria con listas de palabras, los jóvenes CIA no presentan diferencias en el reconocimiento, pero si se encuentran déficits específicos relacionados aspectos ejecutivos de la memoria, como el uso de estrategias para agrupar la información o la mayor susceptibilidad a la interferencia (Winward, Bekman et al., 2014; Winward, Hanson et al., 2014; Sanhueza et al., 2011). En cuanto al aprendizaje de historias, el único estudio al respecto (Parada el al., 2012; y su seguimiento, Mota et al., 2013) ha informado de la presencia, en sujetos CIA, de dificultades tanto en el recuerdo inmediato como en el demorado (respecto al grupo CNs). Estas dificultades parecen mantenerse en el tiempo, observándose además que el abandono del patrón de CIA podría llevar a la recuperación en las mismas (Mota et al., 2013). Serían necesario replicar estos hallazgos para poder confirmar estos resultados. Los estudios que evaluaron la memoria visoespacial en sujetos con CIA no informan, en líneas generales, de alteraciones en el recuerdo de material visual. Únicamente Murty et al. (2016) han descrito la presencia de dificultades en el recuerdo demorado, en tareas que, por su alto grado de interferencia, requieren de la participación del componente ejecutivo. En conjunto, los estudios neuropsicológicos en jóvenes y adolescentes presentan evidencia consistente que relaciona el CIA con déficits a nivel de las funciones ejecutivas, especialmente con el control inhibitorio. Además, otros procesos como la flexibilidad cognitiva, la manipulación de la información, la memoria prospectiva y la toma de JAVIER BLANCO RAMOS 54 decisiones (que se abordará en el apartado 1.6.1) parecen estar afectados, aunque se requieren más estudios al respecto. Por otro lado, funciones como la atención, las habilidades visoconstructivas o la planificación parecen no verse afectadas, al menos a nivel conductual, por esta forma de consumo (Carbia et al., 2018; Lees et al., 2019). Sin embargo, ha de tenerse en cuenta que gran parte de las investigaciones sobre el CIA se han hecho sobre población universitaria, altamente entrenada en el tipo de tareas empleadas y cuya reserva cognitiva es alta. Por ello, muchas de las pruebas se encuentran con un efecto techo en su ejecución mientras que en otros casos ciertos déficits podrían estar siendo compensados por la reserva cognitiva de los sujetos. Por ello, a los primeros estudios neuropsicológicos pronto le siguieron investigaciones centradas en medir la actividad cerebral asociada a tareas cognitivas específicas. Mediante técnicas como la electrofisiología o la resonancia magnética funcional se pudo apreciar que, de forma previa a la manifestación conductual de determinados déficits cognitivos podían observarse alteraciones de sus correlatos neurales. 1.5.4.2. Neuroimagen funcional del sistema reflexivo Mediante el uso de IRM funcional se pueden evaluar los cambios en la señal de la imagen de contraste BOLD mientras se ejecuta una tarea determinada, En función del diseño experimental, este procedimiento nos permitirá observar con gran resolución espacial la actividad hemodinámica asociada a procesos cognitivos específicos. Siguiendo la línea de los hallazgos neuropsicológicos, los estudios por IRMf en adolescentes con un patrón de CIA han detectado anomalías en regiones relacionadas con las funciones ejecutivas (principalmente el control inhibitorio) y la memoria. En gran parte de los casos estas anomalías se detectaron en ausencia de diferencias conductuales, lo cual, en líneas generales, se ha interpretado como un mecanismo compensatorio. Se describirán en primer lugar las investigaciones en torno a las funciones ejecutivas (memoria de trabajo y control inhibitorio), seguidos de los hallazgos, más escasos, respecto a la memoria. 1. Introducción 55 Con respecto a la memoria de trabajo, las investigaciones al respecto son todavía escasos. Estas apuntan a la presencia, en los CIA (respecto a los CNs) de anomalías en la activación neural (tanto a nivel verbal como visoespacial) en ausencia de diferencias conductuales, si bien se requiere de más estudios que repliquen estos resultados. Así, Squeglia et al. (2011), compararon sujetos CIA con CNs en una tarea de memoria de trabajo visoespacial, en la que se utilizaba una condición sin carga de memoria de trabajo (condición de vigilancia) como contraste. A nivel conductual, no se dieron diferencias entre grupos en la ejecución de la tarea. Sin embargo, la actividad neural resultante del contraste entre la condición con carga y sin carga de memoria de trabajo mostró menor activación en los sujetos CIA en el GFS el GFI derechos. Además, los autores informaron de una interacción significativa de la actividad neural con la variable sexo, encontrándose patrones de activación opuestos entre hombre y mujeres CIA. Así, mientras que los hombres CIA presentaban mayor activación que los no-CIA en regiones frontales y temporales, las mujeres CIA mostraron menor activación que en las mujeres no-CIA en las mismas regiones. En una investigación diferente, Campanella et al. (2013) recurrieron a un paradigma n-back, informando de mayor actividad en el área motora pre-suplementaria en el grupo CIA (respecto al no-CIA) en el contraste de alta carga (2 back) vs. baja carga (0 back), lo que reflejaría un mecanismo compensatorio al darse en ausencia de diferencias conductuales. Al igual que en las investigaciones de corte neuropsicológico, en los estudios de neuroimagen sobre las consecuencias del CIA en jóvenes se ha priorizado el estudio del control inhibitorio, precisamente porque la alteración del mismo es un hecho cada vez más constatado en esta población (Lees et al., 2019). Por ello, son varios los estudios en los que, a través de la IRMf han explorado diferentes dimensiones del control inhibitorio, como el control de la interferencia (Molnar et al., 2018) o, de forma más destacada, la inhibición de respuesta, ya sea a estímulos neutros (Wetherill et al., 2013; Whelan et al., 2014) o, como veremos en el apartado del sistema afectivo-automático, a estímulos y contextos alcohólicos (Ames, Grenard et al., 2014; Campanella et al., JAVIER BLANCO RAMOS 56 2017) o a estímulos de tipo emocional (Cohen-Gilbert et al., 2017; Herman et al., 2019). En lo que respecta a la inhibición de respuesta ante estímulos neutros, Wetherill et al. (2013) evaluaron, mediante una tarea Go/NoGo, a adolescentes que no consumían alcohol. A los 3-4 años realizaron un seguimiento, clasificando a los participantes en función de sus nuevos hábitos de consumo en CIA o en CNs. El corte longitudinal del estudio permitió identificar vulnerabilidades previas al uso de alcohol, y, además, detectar alteraciones en el neurodesarrollo derivadas de esta forma de consumo. Así, en la primera evaluación, previa al inicio del consumo, los sujetos CIA presentaron, en el contraste NoGo vs. Go, una menor actividad neural que sus CNs en regiones relacionadas con el control inhibitorio como el GFM y el giro parietal inferior (GPI) (que forman parte de la red frontoparietal de control ejecutivo). En la segunda evaluación, sin embargo, se dio una inversión del patrón de activación entre grupos, y en este caso se informó de mayor actividad BOLD de los CIA en las mismas regiones. Los autores interpretaron esta activación como un mecanismo compensatorio. En esta misma línea, Whelan et al. (2014), informaron de la presencia, en los jóvenes CIA, de mayor actividad neural en regiones asociadas a la inhibición de respuesta en una tarea Stop-Signal. Concretamente, durante los ensayos de inhibición exitosa mostraron mayor actividad en el precúneo y durante los errores en el giro postcentral izquierdo y el giro precentral izquierdo. Finalmente, un estudio de IRMf evalúo la memoria en jóvenes CIA. Concretamente, Schweinsburg et al., (2010) bajo un diseño de IRMf, evaluaron a adolescentes CIA en una tarea de codificación de pares de palabras. Los CIA mostraron, en ausencia de diferencias conductuales, menor activación de regiones normalmente implicadas en los procesos de codificación (giro parahipocampal, precúneo) y mayor activación en regiones de la red frontoparietal, como el GFS, el córtex parietal posterior bilateral o el córtex cingulado. Estos resultados apuntan a un mecanismo compensatorio en el que mediante un mayor esfuerzo neural a nivel ejecutivo se compensan los déficits en la codificación. 1. Introducción 57 1.5.4.3. Electrofisiología del sistema reflexivo De forma similar a los estudios de IRMf, las investigaciones mediante electrofisiología, especialmente a través del análisis de componentes de potenciales evocados (PE), han permitido evaluar la posible presencia de anomalías neurales en los jóvenes CIA, incluso cuando estas no se manifestaron a nivel conductual. Hasta la fecha, los estudios que han explorado los efectos del CIA sobre el sistema reflexivo se han centrado en procesos atencionales, la memoria de trabajo, el control inhibitorio y en menor medida, la memoria declarativa. Para el estudio de los procesos atencionales se ha recurrido principalmente al paradigma oddball visual. Durante el mismo se presentan una serie de estímulos repetitivos entre los cuales aparecerán, con menor frecuencia y de forma aleatoria estímulos novedosos. Aunque el diseño del paradigma es principalmente atencional, los distintos componentes de PEs estudiados en este tipo de tarea se han asociado a diferentes procesos, ya sean perceptivos (P100, N100, N170 o P200) a nivel más temprano, o atencionales (P3a, N2b) y atencionaldecisional (P3b) en los componentes más tardíos. En su aplicación a la investigación sobre el CIA, Maurage et al. (2012) informaron de una alteración generalizada de los componentes de PEs asociados a la tarea oddball. En este estudio informaron tanto de incrementos en la latencia como de disminución de las amplitudes de los componentes de PEs (anomalías que se detectaron tanto en los componentes tempranos como en los más tardíos). Los autores interpretaron los resultados desde la hipótesis del continuo. Otros dos estudios de nuestro grupo de investigación recurrieron a este mismo paradigma, de forma transversal (Crego et al., 2012) y longitudinal (López-Caneda et al., 2013). En ambos casos se encontró un incremento de la amplitud del componente P3b en los jóvenes CIA (respecto al grupo CN), que, en el caso del estudio longitudinal, se exacerbaba tras mantener esta forma de consumo durante dos años. Los autores informaron, además, de la asociación entre la mayor amplitud del componente P3b con un mayor consumo de alcohol y una edad de inicio más temprana. Los resultados electrofisiológicos, que van en dirección opuesta a los de Maurage et JAVIER BLANCO RAMOS 58 al., (2012) fueron interpretados como un mecanismo de compensación neural. En cuanto a la memoria de trabajo, esta se ha evaluado a través de la tarea de ejecución continua de pares idénticos (Crego et al., 2009; Crego et al., 2010) y la tarea n-back (Park y Kim, 2018), y los resultados se muestran bastante consistentes. En la tarea de ejecución continua de pares idénticos, los participantes tienen que responder cuando dos estímulos iguales aparecen de forma consecutiva. Usando esta tarea, Crego et al. (2009) observaron, por un lado, que los sujetos CIA presentaban mayores amplitudes (respecto a los CNs) del componente N2 en la condición igual vs. diferente, y por otro, una ausencia de diferenciación en la amplitud de P3b entre ambas condiciones, que sí se dio en CNs. Al no observarse diferencias a nivel conductual en la ejecución de la tarea, los autores interpretaron la mayor amplitud de N2 como un mecanismo compensatorio, por el que los sujetos CIA requerían mayores recursos atencionales para ejecutar la misma. Por otro lado, la ausencia de diferenciación en P3b entre condiciones en el grupo CIA se atribuyó a una dificultad para diferenciar, a nivel electrofisiológico, entre estímulos relevantes e irrelevantes. Además, en el estudio de Crego et al. (2010), bajo el mismo paradigma experimental que Crego et al. (2009) se describió una menor amplitud del Late Positive Component (LPC) en los sujetos CIA, que se asoció a una hipoactivación del CPF anterior derecho. Los resultados se interpretaron como una posible anomalía en la memoria de trabajo a la hora de reconocer estímulos compatibles. Park y Kim (2018), recurrieron a un paradigma 2-back espacial. En este, se presentaban secuencialmente patrones de 3x3 cuadrados en los que uno de ellos (aleatorio) aparecía coloreado en rojo. Cuando el cuadrado rojo de uno de los patrones se repetía dos ensayos más adelante, los participantes debían responder. No se dieron diferencias en la ejecución conductual de la tarea. De forma consistente con Crego et al. (2009), los sujetos CIA no presentaron diferencias en la amplitud de P3b entre ensayos congruentes e incongruentes (que sí se observaron en los CNs). En este caso, además, la amplitud de P3b fue mayor en los CIA que en los CNs en los ensayos congruentes. En conjunto, estos resultados parecen mostrar un mecanismo compensatorio, por el que los 1. Introducción 59 sujetos CIA requieren un mayor esfuerzo neural al experimentar mayores dificultades a la hora de diferencias estímulos relevantes e irrelevantes para la tarea. Consistente con lo observado en los estudios neuropsicológicos y de neuroimagen funcional, el control inhibitorio ha sido uno de los procesos cognitivos más estudiados en la investigación sobre el CIA mediante PEs. De forma específica, el proceso que ha sido más explorado es la inhibición de respuesta (esto es, la capacidad para inhibir una respuesta prepotente o automática de forma deliberada). Para ello se ha recurrido a paradigmas como la tarea Go/NoGo y la Stop-Signal. Además de permitirnos evaluar la capacidad para inhibir una respuesta (mediante P3-NoGo), la alta resolución temporal de los PEs evocados nos permite explorar componentes relacionados con la monitorización de la ejecución, ya sea ante una inhibición correcta (N2NoGo) o ante los errores (mediante la error related negativity -ERNy la Error-positivity -Pe-). En un estudio longitudinal a dos años, López-Caneda et al. (2012) informaron, recurriendo a una tarea Go/NoGo, que los sujetos CIA presentaban, respecto a sus CNs, mayores amplitudes de los componentes P3-Go (tanto en la primera evaluación como en el seguimiento) y P3-NoGo (en el seguimiento). Este resultado se acompañaba de una mayor activación en el GFI en los CIA. Los resultados fueron interpretados desde la hipótesis compensatoria, mostrando además que con el mantenimiento del CIA a lo largo del tiempo no solo se mantenían las anomalías detectadas durante la primera evaluación (P3-Go), sino que emergían nuevas alteraciones (en P3-NoGo). Además, en otro estudio longitudinal de este grupo de investigación, López-Caneda, Rodríguez Holguín et al. (2014), al poder incluir un grupo de sujetos que habían abandonado el CIA durante el seguimiento, observaron que estas anomalías eran, en cierta medida, reversibles, pues ya no se apreciaban diferencias significativas en los exconsumidores con respecto a los CNs. Sin embargo, los resultados de estudios de otros grupos de investigación que exploraron la inhibición de respuesta no son del todo consistentes. En alguno de estos estudios, si bien no se informa de JAVIER BLANCO RAMOS 66 bien esto también podría deberse a la hiperreactividad ante este tipo de estímulos. 1.5.6. Interacción entre los sistemas reflexivo y automáticoafectivo en jóvenes CIA Siguiendo los modelos del procesamiento dual y de equilibrio entre sistemas (Casey et al., 2019; Wiers et al., 2007), tanto el sistema reflexivo como el automático-afectivo se encuentran altamente interrelacionados, formando un continuo de procesos que interactúan durante la toma de decisiones y la regulación emocional (Rochat et al., 2019). A nivel experimental los modelos del procesamiento dual suponen un heurístico que facilita la posibilidad de diseñar paradigmas que permitan desentrañar las interacciones de los múltiples componentes integrados en ambos sistemas (reflexivo y automáticoafectivo). En el caso del estudio del CIA en adolescentes y jóvenes, han sido varios los estudios que han abordado esta interacción evaluando directamente el proceso de toma de decisiones. Sin embargo, se sabe mucho menos de cómo se ven influenciados procesos específicos del sistema reflexivo por aspectos afectivos y/o motivacionales. Dado el cuerpo de conocimientos acumulado en cada uno de los sistemas por separado (descrito en los apartados anteriores), una de las principales cuestiones a desentrañar actualmente es la de cómo influyen las características motivacionales de la sustancia de abuso (en este caso el alcohol) sobre procesos de control cognitivo, como la inhibición de respuesta (Lannoy et al., 2014). 1.5.6.1. Toma de decisiones La toma de decisiones hace referencia a una habilidad compleja que permite evaluar y elegir entre los resultados a corto y largo plazo de dos o más pensamientos o acciones que compiten (van Den Bos et al., 2013). Esta habilidad, fundamental en el día a día de las personas, es el resultado de la interacción entre los sistemas afectivos y reflexivos (Bechara, 2005). Para su estudio se recurre a tareas como el Iowa Gambling Task (IGT) que permiten evaluar la capacidad para 1. Introducción 67 hacer elecciones bajo condiciones ambiguas, en la que los participantes desconocen la probabilidad de obtener ganancias o pérdidas (Bechara et al., 2001). A nivel neuropsicológico han sido varios los estudios que han evaluado la toma de decisiones en jóvenes CIA, sin embargo, la disparidad en los resultados obtenidos entre los distintos estudios no permite llegar a una conclusión clara. En algunos estudios, se ha informado de una toma de decisiones menos ventajosa en los jóvenes CIA en el IGT (respecto a CNs abstemios o bebedores ocasionales) (Xiao et al., 2009; Yoo y Kim, 2016), bien relacionándolas con la mayor impulsividad a la hora de hacer elecciones (Moreno et al., 2012) o bien debido a una hipersensibilidad a las recompensas (Johnson et al., 2008). En otros estudios, como en el de Bø, Billieux et al., (2016) no se encontraron diferencias CIA-CNs en la ejecución del IGT, al igual que Carbia et al. (2017), que, en un seguimiento a cuatro años, tampoco encontraron diferencias en el IGT entre sujetos CIA y sus CNs. En lo que se refiere a la neuroimagen, en la última década han sido varios los estudios de IRMf que han explorado los patrones de activación neural de los jóvenes CIA durante la toma de decisiones, y se han observado anomalías tanto en estructuras del sistema reflexivo como del sistema automático-afectivo. Cservenka et al. (2015) y Jones et al. (2016), recurriendo a un diseño longitudinal, estudiaron la toma de decisiones por medio de la tarea de la Rueda de la Fortuna, en la que los participantes hacen elecciones más o menos arriesgadas para obtener ganancias. En ambos estudios evaluaron a muestras de adolescentes en dos ocasiones, una primera con edades entre los 12 y 16 años, sin haberse iniciado en el consumo de alcohol, y posteriormente con 16 años. Los participantes fueron clasificados en función de los patrones de consumo establecidos en esta segunda evaluación. En el primer estudio, Cservenka et al. (2015), al analizar la anticipación de recompensas y la asunción de riesgos, no observaron vulnerabilidades previas al consumo, si bien durante la segunda evaluación se registró una menor actividad del cerebelo izquierdo en los sujetos CIA en los ensayos de recompensa. En el segundo estudio, Jones et al. (2016) exploraron la actividad neural asociada a la fase de selección en la toma de decisiones seguras vs. arriesgadas. En este caso JAVIER BLANCO RAMOS 68 sí que encontraron, a nivel neural, diferencias entre grupos tanto antes del inicio del consumo como en el seguimiento. Específicamente los sujetos CIA presentaron menor actividad de regiones frontoparietales (asociadas al control cognitivo y a procesos atencionales) previas al inicio del consumo. Además, durante el seguimiento, se registró en sujetos CIA una menor actividad del núcleo estriado dorsal (relacionado con la selección de riesgos). Otros estudios analizaron diversos aspectos de la toma de decisiones mediante diseños transversales. Xiao et al. (2013) recurrieron al IGT para investigar la toma de decisiones en un diseño de IRMf en jóvenes CIA. Los resultados mostraron que los sujetos CIA tuvieron peor ejecución que los CNs en la tarea, lo que se acompañó de mayor activación en la ínsula (bilateral) y en la amígdala izquierda. Worbe et al. (2014) exploraron la toma de decisiones en jóvenes CIA con una tarea de anticipación de riesgos. A nivel conductual, los jóvenes CIA registraron mayor número elecciones arriesgadas que los no-CIA, si bien las diferencias entre grupos desaparecían cuando se les daba información explícita sobre las probabilidades de sufrir pérdidas. A nivel de neuroimagen, durante los ensayos de pérdida, los sujetos CIA mostraron mayor actividad neural en regiones como el giro parietal superior (GPS), el COF y el CPFdl (implicadas en el procesamiento del riesgo). Crane et al. (2017) evaluaron la actividad neural de la recepción de recompensas en una tarea de toma de decisiones. Los resultados de IRMf mostraron que los sujetos CIA, frente a los no-CIA, mostraban, al recibir recompensas, mayor actividad en el núcleo accumbens. Además, mediante el análisis de CF, se encontró que los CIA mostraron menor conectividad entre en núcleo accumbens y el CCA dorsal, que a su vez correlacionó de forma negativa con el número total de bebidas consumidas en el último mes. Estos resultados ponen de manifiesto alteraciones en el procesamiento de recompensas durante la toma de decisiones, que parecen apuntar a una mayor activación a los mecanismos de recompensa y una menor comunicación con regiones implicadas en el control de las respuestas implicadas en las mismas. 1. Introducción 69 1.6. ELECTROFISIOLOGÍA DE LA INTERACCIÓN ENTRE EL CONTROL INHIBITORIO Y ESTÍMULOS CON CONTENIDO MOTIVACIONAL RELACIONADO CON EL ALCOHOL EN JÓVENES CIA Uno de los ámbitos de interacción entre los sistemas reflexivo y afectivo que resulta de gran interés para la investigación sobre el CIA en jóvenes es el relativo al control inhibitorio ante estímulos con contenido motivacional asociado al alcohol. Como ya ha sido expuesto previamente (apartado 1.5.1.3), el desequilibrio entre los dos sistemas se postula como la explicación de las conductas de riesgo en la adolescencia (Shulman et al., 2016) y de las conductas de abuso de sustancias (Bechara, 2005). Del mismo modo, como hemos visto en los apartados anteriores, son varios los estudios que indican que los jóvenes CIA podrían presentar una hiperreactividad a los estímulos afectivos. A esto se unen las alteraciones detectadas en los procesos inhibitorios, particularmente en la inhibición de respuesta. Es por ello que una de las principales cuestiones abiertas en la investigación del CIA en los últimos años es la de desentrañar la influencia del procesamiento de estímulos motivacionales (especialmente relacionados con el alcohol) con respecto a un proceso ejecutivo fundamental para la regulación de la conducta, la inhibición de respuesta. 1.6.1. Estudios de control inhibitorio con claves alcohólicas en jóvenes CIA El hecho de añadir estímulos motivacionalmente prominentes en paradigmas que estudian la inhibición de respuesta, como la tarea Go/NoGo (tanto como señales Go como NoGo, como clave, o bien como fondo de una Go/NoGo motivacionalmente neutra) ha proporcionado una estrategia para explorar de forma conjunta los dos sistemas propuestos por los modelos del procesamiento dual en relación con el CIA. A nivel comportamental, Lannoy, Maurage et al. (2018), recurrieron a una tarea Go/NoGo con fotografías de bebidas alcohólicas, fotografías neutras y fotografías de bebidas no alcohólicas como estímulos Go y NoGo. Para incrementar la dificultad a nivel inhibitorio, se redujo el tiempo disponible para responder. En este JAVIER BLANCO RAMOS 70 estudio, los sujetos CIA (respecto a los CNs) mostraron peores habilidades de monitorización de la ejecución. Específicamente, los CIA mostraron dificultades a la hora de ajustar su ejecución tras los errores, especialmente cuando estos se relacionaban con claves de contenido alcohólico. En otra investigación, al comparar la ejecución entre dos tareas Go/NoGo, una neutra y otra con estímulos de tipo alcohólico, los CIA (en comparación con individuos no CIA), mostraron déficits en la inhibición de respuesta específicos a las fotografías cuyo contenido era de tipo alcohólico (Czapla et al., 2015). A nivel electrofisiológico, un estudio de Watson et al. (2016) con un diseño experimental muy similar al de Czapla et al. (2015), mostró que los participantes que informaron de mayor número de borracheras (comparados con los que se había emborrachado con menor frecuencia) presentaron mayor amplitud del componente N2-NoGo durante la inhibición de respuesta ante estímulos alcohólicos. En otro estudio, en el que se utilizaron imágenes alcohólicas y neutras como fondo en una tarea Go/NoGo de letras, los CIA mostraron un retraso en la latencia de P3-NoGo, junto con un mayor número de errores de comisión en las imágenes alcohólicas con respecto a las neutras (Petit, Kornreich, Noël et al., 2012). Además, en otra tarea Go/NoGo de bebidas, cuando los sujetos CIA tenían que inhibir una respuesta a imágenes de alcohol (en comparación con imágenes neutras), se encontró una reducción en las amplitudes de N2-NoGo. Estas alteraciones no se presentaron cuando ante la misma tarea, las instrucciones se cambiaron a distinguir entre imágenes de bebidas con gas o sin gas (Lannoy, Dormal et al., 2018). Sin embargo, en sujetos con baja sensibilidad al alcohol (con un patrón de consumo similar al CIA) que completaron una tarea Go/NoGo con imágenes alcohólicas y no alcohólicas, las amplitudes de N2-NoGo y P3-NoGo fueron mayores en los ensayos NoGo alcohólicos (Fleming y Bartholow, 2014). En un estudio de IRMf (Ames, Wong et al., 2014) se utilizó una versión con estímulos alcohólicos vs. no alcohólicos de la tarea Go/NoGo en jóvenes con un patrón CIA moderado y extremo. Los CIA con un patrón más intensivo mostraron mayor activación durante los ensayos NoGo para las imágenes con alcohol en el córtex prefrontal dorsolateral derecho, el CCA y córtex cingulado medio (CCM) y la 1. Introducción 71 ínsula anterior derecha. Según los autores de este estudio, los sujetos con un patrón CIA más extremo presentaron un sesgo atencional hacia las imágenes alcohólicas (debido a un incremento en su valor motivacional), y, en consecuencia, estos necesitaron reclutar más recursos neurales para detener una respuesta predominante. Estos resultados fueron muy similares a los hallados por un estudio reciente de nuestro grupo de investigación, con una tarea similar (Suárez-Suárez et al., 2020). En conclusión, los hallazgos obtenidos a través de tareas Go/NoGo con estímulos alcohólicos sugieren que los jóvenes CIA podrían presentar alteraciones neurocognitivas relacionadas con la inhibición de una respuesta predominante, que a su vez podría estar siendo modulada por el valor motivacional del estímulo (como sería el caso de una imagen de una bebida alcohólica). Sin embargo, estos estudios apuntan a diferentes anomalías en los procesos implicados en la tarea Go/NoGo (ya sea la monitorización del conflicto o la evaluación/cierre de la respuesta inhibitoria). Aunque la afectación de diferentes subprocesos del control inhibitorio no es incompatible, la dirección de los hallazgos no es del todo consistente. Así, mientras que alguno de los estudios descritos no ha encontrado diferencias de grupo (CIA vs. CN) a nivel comportamental, otros si detectaron este tipo de diferencias (Czapla et al., 2015; Petit, Kornreich, Noël et al., 2012). A nivel neural, son varios los trabajos que detectaron mayores activaciones en la IRMf (Ames, Wong et al., 2014; Suárez-Suárez et al., 2020) o de la amplitud de componentes de PEs como N2-NoGo en los sujetos CIA (Fleming y Bartholow, 2014). Sin embargo, otros estudios no encontraron diferencias de amplitud en N2-NoGo (Petit, Kornreich, Noël et al., 2012) o incluso registraron menor amplitud en los CIA (Lannoy, Dormal et al., 2018). En todos los casos revisados, los autores hacen hincapié en la necesidad de réplica y profundización en los resultados obtenidos. Finalmente, la inclusión de estímulos relacionados con el alcohol en paradigmas atencionales (Shin et al., 2010; Petit, Kornreich, Maurage et al., 2012) muestra que un patrón de consumo repetido de alcohol puede llevar a que estos estímulos adquieran valor apetitivo condicionado, lo que involucraría a los sistemas motivacionales. De JAVIER BLANCO RAMOS 72 hecho, en alguno de estos estudios se ha observado un sesgo atencional temprano a las imágenes alcohólicas en sujetos CIA, manifestado a través de un incremento en la amplitud del componente P1 (Petit, Kornreich, Maurage et al., 2012). 73 2. OBJETIVOS DE LA TESIS El objetivo principal de esta tesis es el de valorar, desde una perspectiva electrofisiológica, la presencia de posibles anomalías en los procesos de inhibición de respuesta y su interacción con el procesamiento de estímulos asociados al alcohol en jóvenes consumidores intensivos de esta sustancia. De este se derivan otros objetivos específicos: 1. Determinar si el patrón CIA en estudiantes universitarios se asocia a anomalías electrofisiológicas de PEs durante la realización de una tarea (Go/NoGo) de inhibición de respuesta. 2. Determinar si el contenido motivacional de los estímulos relacionados con el consumo de alcohol tiene un efecto modulador en los procesos implicados en la inhibición de respuesta en jóvenes universitarios con un patrón CIA (respecto al grupo CN). 3. Comprobar si existen diferencias de sexo/género en los procesos cognitivos evaluados asociadas al patrón CIA en jóvenes universitarios. 4. Examinar si existe relación entre las variables de consumo de alcohol (patrón de consumo, frecuencia, intensidad y edad de inicio) y las posibles anomalías encontradas en la inhibición de respuesta de los jóvenes CIA. 5. Examinar la presencia de anomalías asociadas al CIA en la CF de las regiones implicadas en la inhibición de respuesta y su modulación en relación con el contenido motivacional de los estímulos. En base a estos objetivos, se formularon las siguientes hipótesis de trabajo: 1. Respecto al grupo CN, los jóvenes universitarios con un patrón CIA presentarán anomalías en los componentes de PEs N2-NoGo y P3NoGo relacionados con los procesos de inhibición de respuesta de la tarea Go/NoGo. 2. El contenido motivacional de los estímulos relacionados con el consumo de alcohol ejercerá un efecto modulador sobre los componentes N2-NoGo y P3-NoGo en el grupo CIA, con respecto al grupo CN. JAVIER BLANCO RAMOS 74 3. El grupo CIA presentará anomalías electrofisiológicas, respecto al grupo CN, en el componente perceptivo P1, que estarán moduladas por el contenido motivacional de los estímulos relacionados con el consumo de alcohol. 4. No habrá diferencias a nivel conductual en la ejecución de la tarea Go/NoGo entre jóvenes CIA y el grupo CN. 5. Las anomalías electrofisiológicas asociadas al patrón CIA afectarán de forma similar a hombres y mujeres. 6. Las variables de consumo de alcohol (patrón de consumo, frecuencia, intensidad y edad de inicio) estarán correlacionadas con las anomalías electrofisiológicas en la inhibición de respuesta. 7. Los jóvenes universitarios con un patrón CIA presentarán diferencias, respecto al grupo CN, en la CF asociada a la inhibición de respuesta. 75 3. MÉTODO Los datos de la presente tesis se enmarcan dentro de la primera evaluación del proyecto de investigación “Consumo Intensivo de Alcohol: Caracterización de una nueva trayectoria hacia el alcoholismo”. Este proyecto, financiado por el Plan Nacional sobre Drogas y por el Ministerio de Economía y Competitividad (PNSD2015/034), busca profundizar en los efectos del consumo intensivo de alcohol en jóvenes universitario. A su vez, el corte longitudinal del mismo explorará la posible evolución de este patrón de consumo hacia el alcoholismo. El proyecto cuenta con la aprobación del Comité de Bioética de la USC (ver Anexo I). Los datos recogidos fueron tratados y almacenados de acuerdo con Ley Orgánica 15/1999 de protección de datos personales. El autor de esta tesis, Javier Blanco Ramos, ha recibido la siguiente financiación: beca predoctoral de la Xunta de Galicia, beca predoctoral de Formación al Profesorado Universitario (FPU) del Ministerio de Educación, Cultura y Deporte (FPU15/03591). El doctorando declara no tener ningún conflicto de interés en relación con la tesis doctoral. 3.1. SELECCIÓN DE LA MUESTRA En la Figura 2 se describen las distintas fases de la primera evaluación del estudio y la muestra evaluada en cada una de ellas. Los participantes recibieron, en concepto de participación, una compensación económica en cada una de las fases. Figura 2. Diagrama de flujo de la muestra en las distintas fases de la 1º evaluación. Durante la primera evaluación, iniciada en septiembre de 2016, un total de 2998 estudiantes de primer curso de la Universidad de Santiago de Compostela, cumplimentaron de forma voluntaria un cuestionario de 83 4. ANÁLISIS DE POTENCIALES EVOCADOS Los datos correspondientes a esta parte del estudio fueron publicados en el International Journal of Environmental Research and Public Health como parte del especial Alcohol Use Among Adolescents and Young People (Abuso de alcohol entre adolescentes y jóvenes). El artículo, titulado Electrophysiological correlates of an alcoholcued go/nogo task: a dual-process approach to binge drinking in university students, tiene como autores a Javier Blanco Ramos, Fernando Cadaveira Mahía, Rocío Folgueira Ares, Montserrat Corral Varela, y Socorro Rodríguez Holguín. Javier Blanco Ramos es el autor principal del artículo, implicado en la recogida, procesado y análisis de los datos, así como de parte de su interpretación y de la redacción del artículo. Este se puede consultar de forma completa a través del DOI: https://doi.org/10.3390/ijerph16224550 4.1. MÉTODO 4.1.1. Muestra De los 159 casos que cumplieron los criterios de inclusión y exclusión, 3 sujetos fueron descartados por su baja ejecución conductual, al situarse más de 3 desviaciones típicas (DT) por debajo de la media. Además, 5 sujetos fueron rechazados por un exceso de artefactos en el EEG: se estableció como criterio que quedasen preservados al menos el 60% de los segmentos respondidos correctamente, con un mínimo de 20 para los ensayos NoGo. La muestra final la conformaron 151 sujetos, 80 del grupo CN (38 mujeres) y 71 del grupo CIA (43 mujeres). Las características sociodemográficas y de consumo de la muestra final se describen en la Tabla 3. JAVIER BLANCO RAMOS 84 Tabla 3. Características sociodemográficas y de consumo: grupos CN y CIA con sus respectivas medias y desviaciones típicas (DTs) Variables sociodemográficas y de consumo CN CIA N 80 71 Género (hombre/mujer) 42/38 28/43 Edad 18–19 18–19 Consumo de tabaco 1 0 5 Consumo de cannabis (>3 y <12,últimos 90 días)2 1 11 SCL-90-R: GSI (percentil) * 44.5 (26.71) 57.41 (23.52) Edad de inicio de consumo de alcohol ** 16.24 (1.13) 15.42 (1.14) eCIA (últimos 180 días) ** 0.71 (1.54) 20.99 (10.70) Nº de bebidas durante pico de consumo (intervalo 2h)** 2.24 (1.29) 5.01 (1.38) AUDIT** 1.99 (2.71) 9.55 (4.85) 1 Máximo 6 cigarrillos por día: ninguno de los participantes cumplió los criterios de dependencia a la nicotina, de acuerdo con las puntuaciones en el NDSS-S. 2 Ninguno de los participantes cumplió los criterios de uso problemático de cannabis, de acuerdo con el criterio del Observatorio Español De Las Drogas y las Adicciones (OEDA) basado en las puntuaciones del CAST. * p < 0.05; ** p < 0.001. eCIA= Episodios de consumo intensivo de alcohol. SCL-90-R: GSI = Symptom Checklist-90-Revised: Global Severity Index. AUDIT = Alcohol Use Disorders Identification Test. 4.1.2. Procesado del EEG Para la obtención de los PEs el procesado de los datos de EEG se realizó mediante el software BrainVision Analyzer (v. 2.1) (BrainProducts GmbH, Scientific Support, Gilching, Alemania). Cuando los artefactos afectaron de forma específica y constante a canales localizados del EEG (o se detectaron canales fallidos, sin registro) estos fueron interpolados con la señal de los canales adyacentes. Hecho esto, se aplicó un filtro digital de paso de banda de 0.1-30 Hz (12db/oct). A continuación, se corrigieron los artefactos oculares mediante el algoritmo diseñado por Gratton et al. (1983), cuyo resultado se inspeccionó visualmente. En aquellos casos en los que la corrección aplicada por el algoritmo no fue satisfactoria (lo que supuso 4. Análisis de Potenciales Evocados 85 menos de un 7% de los mismos) se procedió a aislar y eliminar los artefactos oculares mediante el análisis de componentes independientes (ICA, independent component análisis; Vigário, 1997) El EEG se segmentó en intervalos de 1000 ms en torno al instante de presentación de los estímulos (100 ms pre-estímulo y 900 ms postestímulo). Se corrigió la línea de base (ajustándola a 0 µV) y se rechazaron aquellos segmentos con artefactos que excedieran los ±80 µV. Los segmentos resultantes se promediaron de acuerdo a cuatro categorías relacionadas con el tipo de ensayo (Go o NoGo) y el tipo de estímulo asociado a cada ensayo (Alcohólico -Alo no alcohólico - NoAl-): Go-Al, Go-NoAl, NoGo-Al y NoGo-NoAl. Sólo se promediaron los segmentos asociadas a estímulos a los que se respondió correctamente (esto es, los estímulos Go seguidos de una respuesta correcta entre los 100 y 1000 ms y los estímulos NoGo no seguidos de respuesta). 4.1.3. Análisis de componentes principales (ACP) Los registros promediados de cada categoría (Go-Al, Go-NoAl, NoGo-Al y NoGo-NoAl) fueron exportados de BrainVision Analyzer para su uso en Matlab (R2018a) con el objetivo de realizar el análisis de componentes principales a través de la herramienta ERP PCA Toolkit (v. 2.68) (Dien, 2010). Siguiendo las recomendaciones de Dien (2010) la tasa de muestreo se ajustó a 250 puntos/s para reducir la carga de computación. Hecho esto, se llevó a cabo un análisis de componentes principales temporales (ACPt) con una rotación Promax. Se seleccionaron 10 factores en base al resultado del Paralell Test (Horn, 1965). Los factores obtenidos aparecen ordenados en base a su varianza explicada en la Tabla 4, y se acompañan de sus valores de latencia. Además, en la última columna se indican, asociados a su factor correspondiente, los componentes de PEs identificados en relación con las hipótesis de trabajo. JAVIER BLANCO RAMOS 86 Tabla 4. Factores del ACP temporal: junto con su latencia de pico (en ms) y las localizaciones en las que se registraron los valores máximos en positivo y negativo (resaltando en negrita el valor máximo absoluto). Para facilitar su análisis y posterior interpretación, cada factor fue reescalado a microvoltios, mediante la multiplicación de las cargas de los factores de correlación por las desviaciones estándar de las variables para producir cargas de covarianza (Dien, 2012). Cada uno de estos factores, junto con su representación gráfica (en voltaje a lo largo del tiempo) fueron examinados para identificar los correspondientes componentes de PEs especificados en la última columna de la Tabla 4 y representados en la Figura 4. Factor Latencia de pico (ms) Canal con el máximo valor - Canal con el máximo valor + Varianza Varianza única Componente PEs identificado TF01 296 FCz PO8 0.397 0.164 N2 TF02 532 FP1 Pz 0.214 0.0887 P3-NoGo TF03 844 PO7 CPz 0.112 0.0685 - TF04 416 F8 Pz 0.084 0.024 P3-Go TF05 156 Fp2 PO3 0.036 0.016 - TF06 100 Fp1 PO8 0.027 0.009 P1 TF07 232 Oz PO8 0.023 0.011 - TF08 124 FC3 PO8 0.021 0.013 - TF09 336 PO8 F8 0.017 0.012 - TF10 892 PO8 CPz 0.015 0.008 - 4. Análisis de Potenciales Evocados 87 Figura 4. Representación gráfica de los componentes de PEs identificados. Mediante la línea discontinua se representa el trazado de cada factor de ACP para cada componente de PEs (especificado entre paréntesis al lado de su factor correspondiente) en la localización donde se registró la mayor amplitud de pico. Finalmente, se extrajeron, para cada sujeto, tipo de ensayo (Go, NoGo) y tipo de estímulo (Al, NoAl), los valores medios de voltaje en una ventana de ±12 ms en torno a la latencia de pico de cada componente de interés (que de acuerdo con las hipótesis corresponden a P1, N2, y P3NoGo). Para su cálculo se promedió la amplitud en la ventana especificada en el canal donde se registró el máximo valor de pico (ver Tabla 4) y en los cuatro canales adyacentes al mismo. Aquellos valores que se alejaron más de 3 DTs de la media de voltaje de la categoría correspondiente se consideraron datos atípicos y fueron reemplazados por la media. El número de outliers identificados fue de 2 casos para N2NoGo, 2 para P3-NoGo, y 4 casos para P1. JAVIER BLANCO RAMOS 88 4.1.4. Diseño y análisis estadísticos En primer lugar, siguiendo las recomendaciones de Joel y FaustoSterling (2016) para estudios con hombres y mujeres como sujetos, se realizaron análisis preliminares incluyendo la variable Sexo/Género. De acuerdo con lo indicado por estos autores, la variable Sexo/Genero sólo se debe mantener en los análisis cuando interacciona de forma significativa con la variable principal de estudio (en este caso el grupo de consumo). En consecuencia, la variable Sexo fue excluida de todos los análisis de PEs excepto en los del componente P3-NoGo, para el que se encontró una interacción significativa entre el Grupo el Sexo y el Tipo de Estímulo (descrita en el apartado de resultados). Además, aunque en la definición de los grupos se excluyó a los consumidores regulares de cannabis, se detectaron diferencias de grupo en el consumo residual de esta droga (ver Tabla 3). Por ello, y con el objetivo de controlar dicha variable se incluyó esta medida de consumo en los análisis como covariable. En cuanto a los datos de PEs, tras comprobar los supuestos paramétricos, se llevaron a cabo, en base a las hipótesis de partida, varios análisis de covarianza (ANCOVAs) de modelo mixto. El nivel de alfa se estableció en 0.05. En el caso de los contrastes post-hoc se utilizó la corrección de Bonferroni para comparaciones múltiples. Para poner a prueba la primera hipótesis, relativa a los componentes de PEs asociados a los procesos de monitorización de conflicto y evaluación cierre de la inhibición de respuesta (N2-NoGo y P3-NoGo, respectivamente), se analizaron únicamente los ensayos NoGo. Esta se puso a prueba junto a la segunda hipótesis, relativa a la modulación del contenido motivacional de los estímulos de consumo en los componentes N2-NoGo y P3-NoGo. Así, para N2-NoGo, se utilizó un diseño 2x2 en el que el factor intersujeto fue el Grupo (CIA vs. CN) y el factor intrasujeto fue el Tipo de Estímulo (Al vs. NoAl). Para P3-NoGo, se aplicó un diseño 2x2x2 incluyendo el Grupo (CIA vs. CN) y el Sexo (hombre vs. mujer) como factores intersujeto y el Tipo de Estímulo (Al vs. NoAl) como factor intrasujeto. En cuanto a la tercera hipótesis, relativa a la modulación del contenido motivacional de los estímulos de consumo en el componente 4. Análisis de Potenciales Evocados 89 perceptivo P1, se llevó a cabo un diseño 2x2x2, con el Grupo (CIA vs. CN) como factor intersujeto y el Tipo de Estímulo (Al vs. NoAl) y el Tipo de Ensayo (Go vs. NoGo) como factores intrasujeto. Respecto a la cuarta hipótesis, relacionada con la ejecución conductual de la tarea, se analizaron dos variables relacionadas con los tiempos de reacción (TRs) (TRs para las respuestas correctas en los ensayos Go y TRs de las falsas alarmas en los ensayos NoGo) y dos variables relacionadas con la precisión de respuesta (porcentaje de aciertos en los ensayos Go y porcentaje de omisiones correctas para los ensayos NoGo). Para cada una de estas variables dependientes se llevó a cabo un ANCOVA de modelo mixto, con el Grupo (CIA vs. CN) como factor intersujeto y el Tipo de Estímulo (Al vs. NoAl) como factor intrasujeto. Por último, para poner a prueba la quinta hipótesis, según la que se espera una asociación entre las anomalías electrofisiológicas y las variables de consumo, se llevaron a cabo análisis de correlación entre los componentes de PEs asociados a las hipótesis (P1, N2-NoGo y P3NoGo), los datos de ejecución conductual (TRs y precisión) y diversas medidas asociadas a las características de consumo de la muestra (puntuación de AUDIT, edad de inicio de consumo, número total de bebidas consumidas en los últimos 180 días). Además, se recurrió al análisis de moderación, implementado a través de la macro para SPSS Process (Hayes, 2012), con el objetivo de evaluar la influencia de la historia de consumo de alcohol y su intensidad en las medidas electrofisiológicas. Todos los análisis (PEs, conductuales y sociodemográficos) se realizaron con el software para estadística SPSS (IBM Statistical Package for Social Sciences, v.23). Dadas las múltiples variables incluidas en el estudio y con el objetivo de dar una visión de conjunto de las mismas, estas se muestran a continuación en la Tabla 5. JAVIER BLANCO RAMOS 90 Tabla 5. Variables dependientes e independientes incluidas en el estudio. 4.2. RESULTADOS 4.2.1. Componentes de PEs Las amplitudes medias (y las desviaciones típicas) de los componentes de PEs seleccionados se muestran en la Tabla 6. Tabla 6. Amplitud media en µV (y sus DTs) de los componentes de PEs seleccionados de acuerdo con el grupo de consumo (CN vs. CIA), el tipo de ensayo (Go vs. NoGo) y el tipo de estímulo (Al vs. NoAl). Tipo de Estímulo Grupo P1 N2-NoGo P3-NoGo NoGo-NoAl CN 3.80 (3.40) -3.89 (4.54) 12.99 (5.42) CIA 4.39 (3.59) -4.88 (4.52) 13.54 (5.54) NoGo-Al CN 4.26 (3.59) -3.24 (4.14) 10.81 (5.83) CIA 4.25 (3.56) -2.97 (4.78) 11.28 (5.47) Go-NoAl CN 2.90 (2.93) -- -- CIA 3.08 (3.12) -- -- Go-Al CN 3.77 (2.86) -- -- CIA 4.33 (3.49) -- -- Variables dependientes Variables independientes Electrofisiológicas: - Amplitud componentes de PEs • N2-NoGo • P3-NoGo • P1 Conductuales: - Tiempo de reacción (TR) • Aciertos • Falsas alarmas - Precisión de respuesta: • Porcentaje de aciertos • Porcentaje de omisiones Grupo de consumo: - Control (CN) - Consumo intensivo de alcohol (CIA) Sexo: - Hombre - Mujer Tipo de Estímulo: - No Alcohol (NoAl) - Alcohol (Al) Tipo de Ensayo - NoGo - Go 4. Análisis de Potenciales Evocados 91 4.2.1.1. N2-NoGo (TF01, FCz) Respecto al componente N2-NoGo, los resultados mostraron un efecto principal de Tipo de Estímulo (F (1, 148) = 20.29, p < 0.001, ηp2 = 0.121), según el cual las amplitudes fueron mayores para los estímulos NoAl (más negativas) que para los estímulos Al (-4.4 vs. -3.1 µV). Además, se observó una interacción significativa de Grupo x Tipo de Estímulo (F (1, 148) = 5.49, p = 0.020, ηp2 = 0.036). De acuerdo con esta interacción, en el grupo CIA, las amplitudes de N2-NoGo fueron mayores para los estímulos NoAl que para los Al (p < 0.001). No se observaron diferencias entre tipo de estímulo en los CNs (Figura 5). Figura 5. Componente N2-NoGo. (a) Representación del factor correspondiente a N2-NoGo (TF01, Fz), reconstruido a voltaje/tiempo, correspondiente a los grupos (CIA: línea continua, CN: línea discontinua) y tipos de estímulo (NoAl: azul, Al: rojo). b) Distribuciones topográficas de v voltaje en el punto temporal 296 ms post-estímulo para ambos grupos y tipos de estímulo. La interacción de Grupo x Tipo de Estímulo (p = 0.020) muestra que la amplitud N2NoGo fue mayor en respuesta a los estímulos NoAl que en respuesta a los Al (p < 0.0001) sólo en los sujetos CIA. 4.2.1.2. P3-NoGo (TF02, Pz) Los análisis de P3-NoGo revelaron un efecto principal del Tipo de Estímulo (F (1, 146) = 18.314, p < 0.001, ηp2 = 0.111) (NoAl JAVIER BLANCO RAMOS 98 Tabla 9. Resumen de resultados significativos relativos a efectos principales de Grupo (CN vs. CIA) o su interacción con los factores Tipo de Ensayo (Go vs. NoGo) o Tipo de Estímulo (Al o NoAl). Los p-valores asociados se muestran entre paréntesis; n.s.: no significativo. 4.3. DISCUSIÓN Los modelos del procesamiento dual tienen un importante recorrido en la descripción neurocognitiva de las adicciones, como es el caso del alcoholismo (Bechara, 2005; McClure y Bickel, 2014; Noël et al., 2010). Sin embargo, la evidencia en poblaciones preclínicas (como los jóvenes CIA que no alcanzan criterios de abuso de alcohol) es todavía escasa. Desde la perspectiva del neurodesarrollo, estos modelos han descrito la adolescencia como un periodo caracterizado por un incremento en la búsqueda de sensaciones y un control cognitivo reducido (en comparación con los adultos) (Shulman et al., 2016). Tipo de Análisis/Variable CNs CIAs ANCOVA P1 Al: NoGo > Go (p < 0.044) Al: Go = NoGo (n.s.) N2_NoGo NoAl = Al (n.s.) NoAl > Al (p < 0.001) P3_NoGo Hombres: NoAl > Al (p = 0.009) Hombres: NoAl = Al (n.s.) Correlaciones P1/Edad de inicio de consumo Go-Al (n.s.) Go-Al (r = −0.245, p = 0.039) NoGo-NoAl (n.s.) NoGo-NoAl (r = −0.240, p = 0.044) N2-NoGo/No CIAs NoAl (n.s.) NoAl (r = −0.303, p = 0.010) N2-NoGo/NTB NoAl (n.s.) NoAl (r = −0.269, p = 0.023) 4. Análisis de Potenciales Evocados 99 El objetivo del presente estudio fue el de valorar, desde una perspectiva electrofisiológica, la presencia de posibles anomalías en inhibición de respuesta asociadas al consumo intensivo de alcohol y su posible interacción con el procesamiento de estímulos motivacionales relacionados con esta forma de consumo. Dentro del contexto de los modelos del procesamiento dual, se exploró la medida en que el CIA puede influenciar el balance entre el sistema reflexivo y el sistema automático-afectivo en jóvenes universitarios. Para ello, durante la tarea Go/NoGo, se utilizaron fotografías de bebidas (alcohólicas y no alcohólicas) como estímulos experimentales. Esto nos permitió explorar la posible modulación de estímulos con carga motivacional asociada al consumo sobre los componentes de PEs asociados a la tarea Go/NoGo (desde los más tempranos de tipo perceptivo y atencional hasta los más tardíos relacionados con la monitorización del conflicto y la inhibición). De acuerdo con nuestra primera hipótesis, esperábamos encontrar mayores amplitudes de componentes asociados a la monitorización del conflicto y la inhibición de respuesta (N2-NoGo y P3-NoGo). Los resultados de nuestra tarea experimental se mostraron parcialmente consistentes con esta primera hipótesis: la amplitud del componente N2-NoGo fue mayor en los sujetos CIA en la condición NoGo ante NoAl en comparación con la NoGo ante Al (diferencia que no se dio en el grupo CN). Además, con respecto a P3-NoGo, se observó un efecto de sexo/genero, por el cual, en los hombres CIA, no se encontraron diferencias entre Go y NoGo en respuesta a los estímulos Al y NoAl. Estos resultados se dieron en ausencia de diferencias en la ejecución conductual de la tarea, lo que confirma nuestra cuarta hipótesis de trabajo: no habrá diferencias a nivel conductual en la ejecución de la tarea Go/NoGo entre jóvenes CIA y su grupo CN. JAVIER BLANCO RAMOS 100 4.3.1. Mayor actividad en el proceso de monitorización del conflicto en el grupo CIA al inhibir la respuesta ante estímulos NoAl en un contexto de respuesta frecuente ante Al N2-NoGo se considera un índice de detección del conflicto entre respuestas que, por ser incompatibles, compiten entre sí (como ocurre entre estímulos Go y NoGo). El origen neural de este componente se ha situado en el GFI (Enríquez-Geppert et al., 2010; Lavric et al., 2004) y el CCA (Nieuwenhuis et al., 2003; Bekker et al., 2005). De acuerdo con la teoría de monitorización del conflicto de Botvinick et al. (2004), el CCA actúa como un índice en línea del grado de conflicto entre respuestas, información que envía a otros sistemas como el córtex prefrontal (incluido el GFI) encargados de forma más directa de implementar estrategias de control cognitivo (selección de los recursos atencionales, efectos de priming sobre respuestas específicas, mantenimiento de metas etc.). Consecuentemente, N2-NoGo puede servir como un índice de los procesos cognitivos previos necesarios para ejecutar el control cognitivo, y no tanto como el freno inhibitorio per se. Por ello, e interpretando los resultados obtenidos en torno a la amplitud de N2-NoGo desde la teoría de monitorización del conflicto, entendemos que, en los CIAs, los estímulos Al puedan exacerbar la activación de la respuesta Go dominante, de manera que el conflicto experimentando durante los ensayos NoGo sea todavía mayor. En estas circunstancias los CIAs tendrían que recurrir a un mayor esfuerzo cognitivo (reflejado a través de un mayor reclutamiento neural) para poder inhibir de forma satisfactoria la respuesta Go. En términos del marco conceptual de los modelos del procesamiento dual, durante la condición Go-Al vs. NoGo-NoAl (respecto a la alternativa), el sistema automático-afectivo de los CIA estaría sobreactivado (debido al mayor valor motivacional de los estímulos Go-Al para estos sujetos). En consecuencia, estos sujetos tendrían que recurrir a la mayor asignación de recursos en el sistema reflexivo (reflejada por la mayor amplitud de N2-NoGo) para poder sobreponerse a la hiperactivación del sistema automático-afectivo y resolver así el conflicto entre respuestas. Este 4. Análisis de Potenciales Evocados 101 mecanismo evitaría la aparición de diferencias en la ejecución conductual de la tarea. Estudios previos del CIA desde la perspectiva neurocognitiva ya habían puesto de manifiesto que el contenido relacionado con el alcohol puede modular las amplitudes de N2-NoGo durante la inhibición de una respuesta dominante. Como se discutirá más abajo, la dirección y la intensidad de esta modulación difiere entre estudios, lo que puede deberse a aspectos de tipo metodológico (como las diferencias en el diseño experimental de las tareas empleadas o las características de la muestra). En aquellos estudios que informan de mayor activación de N2-NoGo en ausencia de diferencias comportamentales, los resultados fueron interpretados dentro del contexto de la hipótesis compensatoria. En un estudio de IRMf, Ames, Wong et al. (2014) observaron que el grupo CIA (respecto al CN) mostraba mayor actividad en el córtex prefrontal medial y dorsolateral derecho, el CCA y la ínsula anterior durante los ensayos NoGo-Al de una tarea Go/NoGo de bebidas. Cabe mencionar sin embargo que no podemos equiparar completamente los resultados de este estudio con los de nuestra investigación, ya que la tarea Go/NoGo de Ames, Wong et al. (2014) cuenta con una única condición experimental, Go-NoAl vs. NoGo-Al, bajo un diseño de IRMf. De forma reciente, estos resultados fueron ratificados y extendidos por un estudio de nuestro grupo de investigación (Suárez-Suárez et al., 2020). En este, los autores utilizaron una versión adaptada a IRMf de la tarea Go/NoGo descrita en la presente tesis. Consistente con nuestros resultados, los sujetos CIA mostraron, respecto a los CNs, un incremento de la actividad neural al inhibir satisfactoriamente una respuesta dominante, en ausencia de diferencias a nivel conductual. Específicamente esta mayor actividad se encontró en el GFI bilateral. Además, al incluir el contenido motivacional de los estímulos en los análisis la mayor actividad neural se delimitó al GFI derecho y la ínsula anterior. En línea con nuestros resultados, los autores de ambos estudios (Ames, Wong et al., 2014; Suárez-Suárez et al., 2020) aludieron a un mecanismo compensatorio de los sistemas de control cognitivo, por el cual se registró un mayor reclutamiento de regiones coincidentes con JAVIER BLANCO RAMOS 102 las bases neurales de N2-NoGo y P3-NoGo (córtex prefrontal medial y CCA, GFI, ínsula anterior). Estos autores sugirieron que, en el grupo CIA, la mayor prominencia de las imágenes alcohólicas durante los ensayos NoGo podría desencadenar un sesgo atencional hacia las mismas, dando lugar a la necesidad de hacer un mayor esfuerzo para inhibir la respuesta dominante. En una tarea Go/NoGo que utilizó formas geométricas como estímulos Go y una combinación de otras formas geométricas, imágenes alcohólicas e imágenes no alcohólicas como estímulos NoGo, Watson et al., (2016), encontraron que, de forma generalizada, los estímulos NoAl producían mayores amplitudes de N2-NoGo que los Al. Sin embargo, en aquellos sujetos que informaron de un mayor número de borracheras en los 6 meses anteriores a la evaluación, la amplitud de N2-NoGo fue mayor ante los estímulos Al. Esta diferencia respecto a nuestros resultados puede deberse al diseño de la tarea, dado que en este estudio todos los ensayos Go eran estímulos neutrales no relacionados con las bebidas, que pueden dar lugar a que el conflicto entre respuestas se produzca de forma diferente. El diseño de la tarea también podría estar detrás de la ausencia de diferencias en N2-NoGo en una tarea Go/NoGo de letras que utilizó imágenes de bebidas alcohólicas o imágenes neutras como fondo (Petit, Kornreich, Noël et al., 2012). El hecho de que las fotografías de bebidas alcohólicas no estuviesen relacionadas directamente con las instrucciones de la tarea pueden haber llevado a este resultado. De hecho, tal y como informaron Lannoy, Dormal et al. (2018), las diferencias de grupo (CIA vs. no-CIA) en N2-NoGo en una tarea Go/NoGo de bebidas solo se manifestaron cuando se requería de manera explícita en las instrucciones de la tarea que se utilizase la categoría alcohol vs. no alcohol (frente a la categoría con gas vs. sin gas). Sin embargo, las diferencias en N2-NoGo observadas en este estudio fueron en la línea opuesta a nuestros resultados, informando de un decremento en N2-NoGo ante las imágenes Al en los CIA (respecto a los CNs). Este resultado se acompañó de una peor ejecución de los CIA a nivel conductual, lo que los autores interpretaron como la presencia, en los CIA, de dificultades a nivel atencional a la hora de inhibir una respuesta dominante en presencia de estímulos alcohólicos. 4. Análisis de Potenciales Evocados 103 Sin embargo, al comparar el nivel de consumo de alcohol de los sujetos CIA de este estudio (puntuación media del AUDIT: 17.20 ±5.32) con los de nuestra muestra, es muy posible que los primeros se encuentren en un estado más avanzado de las alteraciones neurocognitivas asociadas al alcohol. Es por tanto posible que los mecanismos compensatorios descritos en nuestra muestra ya no se encuentren disponibles en el trabajo de Lannoy, Dormal et al. (2018). Un estudio de seguimiento de nuestra muestra, o la inclusión de un grupo con un consumo CIA más extremo sería por tanto fundamental para confirmar esta hipótesis. Teniendo en cuenta nuestros resultados, la amplitud de N2-NoGo registrada en respuesta a los estímulos NoAl también parece estar relacionada con la historia de consumo de alcohol. Los análisis de correlación y de moderación basados en regresión mostraron que la amplitud de N2-NoGo ante estímulos NoAl está correlacionada de manera significativa con el número de episodios de CIA en los últimos seis meses y con el número total de bebidas en ese mismo periodo. Estas correlaciones mostraron que, en los CIA, un mayor número de episodios de CIA y de consumo total de bebidas se asocian a mayores amplitudes de este componente de PEs. Los análisis de moderación mostraron que, en este grupo, el número de episodios de CIA podría servir como predictor de la amplitud de N2-NoGo únicamente cuando esta variable interactúa con el número total de bebidas y la edad de inicio de consumo. En otras palabras, la mayor amplitud de N2-NoGo durante la inhibición de respuesta ante estímulos NoAl se encontró en sujetos con una corta historia de consumo de alcohol (edad de inicio tardía) pero de gran frecuencia e intensidad. 4.3.2. En los hombres CIA no se observaron diferencias en P3-NoGo entre los estímulos Al y NoAl durante la evaluación/cierre del proceso de inhibición P3-NoGo se ha asociado al cierre o a la evaluación del proceso inhibitorio y su origen neural se ha situado en el GFI (Enríquez-Geppert et al., 2010). Nuestros resultados respecto a la amplitud de P3-NoGo mostraron una interacción significativa entre el grupo, el sexo y el tipo JAVIER BLANCO RAMOS 104 de estímulo. Así, durante un contexto de estímulos Al predominantes, los ensayos NoGo ante NoAl provocaron una amplitud mayor de P3NoGo tanto en CNs como en las mujeres CIA. Sin embargo, esta diferencia no se ha observado en los hombres CIA. Esto parece indicar que, en los hombres CIA, la evaluación/cierre del proceso inhibitorio podría estar alterado debido al valor motivacional de los estímulos asociado al consumo. Hasta la fecha y dentro de nuestro conocimiento, no existe evidencia previa en la investigación sobre el CIA que informe de diferencias de género en la amplitud de P3-NoGo. En otro tipo de paradigmas, las diferencias de género relacionadas con el CIA en adolescentes y jóvenes han sido explicadas en relación con el retraso neuromadurativo de los hombres en relación con las mujeres (Lenroot y Giedd, 2010), junto con las diferencias género asociadas a los patrones de consumo, las expectativas y efectos del alcohol (Wilsnack et al., 2018). Es por ello que se requiere de más investigaciones que repliquen y clarifiquen las diferencias ligadas al género, especialmente de corte longitudinal, para ver su relación con los aspectos neuromadurativos. Independientemente de las diferencias de género y el contenido relacionado con el alcohol, investigaciones previas con tareas Go/NoGo (con estímulos neutros) han descrito alteraciones de tipo compensatorio de P3-NoGo asociadas al CIA. Un estudio longitudinal de nuestro grupo de investigación informó de mayores amplitudes de P3-NoGo en CIAs (respecto a sus CNs), junto con una mayor activación del GFI derecho, durante la segunda evaluación (con 20-21 años y al menos una historia de CIA de 2 años) (López-Caneda et al., 2012). Dado que las características de la muestra de dicho estudio son muy similares a las de nuestra investigación, es posible que en futuros seguimientos se puedan confirmar las anomalías del componente P3-NoGo en aquellos sujetos que persistan en el CIA. 4. Análisis de Potenciales Evocados 105 4.3.3. En el grupo CIA (respecto a los CNs) no se registró, de forma clara, mayor amplitud de P1 relacionada con el procesamiento de los estímulos asociados al consumo de alcohol P1 es un componente temprano de los PEs sensible a variaciones en las características físicas de los estímulos, pero que también puede ser modulado por influencias de tipo atencional (Luck, 2014). Nuestra tercera hipótesis propone que la mayor prominencia de los estímulos Al se manifestará a través de mayores amplitudes de P1. Sin embargo, no se encontraron diferencias claras en relación con el grupo de consumo, a excepción de una interacción significativa de segundo orden de las variables grupo, tipo de ensayo y tipo de estímulo. Según esta, las diferencias entre NoGo y Go ya se reflejarían a nivel de P1, tal y como se observa en el grupo CN. Sin embargo, en el grupo CIA, esta diferencia entre NoGo y Go solo se mantiene ante estímulos NoAl, lo cual podría ser indicativo de una anomalía en las fases más tempranas del procesamiento de estímulos de tipo alcohólico. Cabe mencionar que los análisis de correlación mostraron que un inicio en el consumo de alcohol a edad temprana se relacionó con mayores amplitudes de P1 en un contexto en el que se responde de forma predominante a los estímulos alcohólicos. Esto es coherente con investigaciones previas en el paradigma oddball, que informaron de la presencia, en los jóvenes CIA, respecto a los CNs, de mayores amplitudes de P1 ante los estímulos alcohólicos (Petit, Kornreich, Maurage et al., 2012; Shin et al., 2010). Sin embargo, estos resultados no son consistentes con los del estudio longitudinal de Petit, Kornreich et al. (2014), en el que informaron de la menor amplitud de P1 en los CIA (respecto a los CNs) en respuesta tanto a los estímulos Al como a los NoAl tras solo un año de mantenimiento del patrón de consumo. Estas incongruencias entre ambos estudios pueden deberse a aspectos relacionados con las características de las muestras seleccionadas, como es el caso de la inclusión, en el estudio de Petit, Kornreich et al., (2014), de sujetos con historia familiar de consumo de alcohol. La replicación de estos datos de corte longitudinal es necesaria para poder llegar a una conclusión clara. JAVIER BLANCO RAMOS 106 4.3.4. Una visión integrada de la tarea Go/NoGo a través de los PEs Los resultados del análisis de voltaje de los componentes de PEs implicados en la inhibición de respuesta (y la modulación de estos por estímulos motivacionales relacionados con el alcohol) sugieren que los jóvenes CIA presentarían anomalías que afectan a diferentes fases del procesamiento. Estas, a su vez, parecen estar moduladas por la historia e intensidad del patrón de consumo de alcohol. En los componentes tempranos, de tipo perceptivo, la poca evidencia al respecto abarca desde la presencia de correlaciones sutiles e interacciones de segundo orden (como en nuestra investigación) a incrementos (Petit, Kornreich, Maurage et al., 2012; Shin et al., 2010) o disminuciones (Petit, Kornreich et al., 2014) de la amplitud del componente P1. Respecto a componentes más tardíos y puramente cognitivos, se observó en nuestro estudio que el grupo CIA presentó, durante la inhibición de respuesta ante estímulos NoAl (respecto a los Al), mayor amplitud del componente N2-NoGo. Esta mayor amplitud parece reflejar un mecanismo compensatorio de los procesos de monitorización del conflicto para superar la tendencia a responder en un contexto donde el alcohol predomina. Sin embargo, de acuerdo a la evidencia de estudios previos, estos mecanismos compensatorios podrían verse superados cuando la historia de consumo CIA es mayor (o si se incrementan las exigencias de la tarea), tal y como refleja la menor N2-NoGo o la peor ejecución conductual recogida por los trabajos de Lannoy, Dormal et al. (2018) y Lannoy, Maurage et al. (2018). En cuanto al componente P3-NoGo, sus anomalías podrían ser el resultado de la persistencia en el consumo, al observarse únicamente un incremento de su amplitud en los jóvenes CIA sólo durante la segunda evaluación de un estudio longitudinal (López-Caneda et al., 2012). Además, tal y como observamos en el presente estudio, en la interacción de P3-NoGo con estímulos motivacionales podrían darse diferencias de sexo/género que apuntan a la presencia de anomalías específicas en los hombres CIA. 4. Análisis de Potenciales Evocados 107 En resumen, durante los primeros años del establecimiento de un patrón CIA, los mecanismos compensatorios todavía parecen estar disponibles en tareas inhibitorias relativamente sencillas. En estas, los estímulos Al parecen ejercer su influencia sobre los procesos de monitorización del conflicto más que en la inhibición per se. Se requiere de diseños longitudinales para poder confirmar si los mecanismos compensatorios podrían verse comprometidos por la presencia mantenida del CIA en el tiempo, así como para explorar el posible desarrollo de sesgos hacia el alcohol o alteraciones específicas de la inhibición de respuesta. De acuerdo con los modelos del procesamiento dual, parece que un contexto en el que las imágenes alcohólicas son predominantes los estímulos Al podrían incrementar aún más la preponderancia de la respuesta Go mediante la sobreactivación del sistema automático-afectivo. Es posible que los jóvenes CIA sean capaces de inhibir satisfactoriamente esta respuesta predominante recurriendo a la actividad compensatoria del sistema reflexivo, lo que lleva a que, al menos en nuestra muestra, no emerjan de forma clara otras anomalías importantes de PEs ni peor ejecución conductual de la tarea Go/NoGo. JAVIER BLANCO RAMOS 114 (CIA vs. CN para los estímulos NoGo-Al y para los NoGo-NoAl) y comparaciones intragrupo (NoGo-NoAl vs. NoGo-Al para el grupo CIA y para el grupo CN). Para el análisis se utilizó la matriz de datos de CF (matriz PLV) de 76 x 76 elementos. Como el PLV es una medida simétrica y el objetivo en este caso es la CF entre regiones, el resultado fueron 2850 valores de CF (tras obviar los valores de la diagonal y la mitad de los valores de la matriz). Estos datos fueron introducidos en un modelo ANOVA. Dado que los datos de CF no suelen seguir una distribución normal, se llevó a cabo una desparametrización del ANOVA mediante la comparación de los valores F obtenidos para cada valor de CF con una distribución nula de los valores F obtenida mediante un procedimiento de reasignación aleatoria de los datos en 10000 divisiones. En todos los casos, se corrigieron las probabilidades, para controlar los efectos de comparaciones múltiples, mediante el procedimiento false discovery rate (FDR) con un umbral del 10% (q = 0.1). 5.2. RESULTADOS A continuación, se presentan los resultados del análisis de CF a través del PLV calculado durante los ensayos NoGo a nivel de regiones. Se mostrarán en primer lugar los contrastes intragrupo (NoAl vs. Al) para continuar con los contrastes intergrupo (CIA vs. CN). 5.2.1. Contrastes intragrupo: diferencias en base al tipo de estímulo (NoAl vs. Al) La comparación de la CF en función del tipo de estímulo ante el que se inhibe la respuesta motora (NoAl vs. Al) dentro del grupo CIA, por un lado, y el grupo CN, por otro, permitió detectar la presencia de varios patrones de hiperconectividad ante los estímulos NoAl en el grupo CIA que involucraron a las bandas de frecuencia beta rápida y theta. De forma puntual, en el grupo CN se encontró un patrón de hiperconectividad en la banda gamma durante la inhibición de respuesta ante estímulos NoAl (frente a los Al). 5. Análisis de Conectividad Funcional 115 5.2.1.1. Grupo CIA (NoAl vs. Al) El grupo CIA presentó varios patrones de hiperconectividad durante la inhibición de respuesta ante estímulos NoAl (cuando se comparó con la inhibición de respuesta ante estímulos Al). Estos se registraron, por un lado, en la banda theta (4-8 Hz), en las ventanas de 150 a 300 ms y de 550 a 1000 ms, y, por otro, en la banda beta rápida (20-30 Hz), en la ventana de 100 a 550 ms. A continuación, se muestran con mayor detalle estos resultados: En la banda theta, en la franja de 150 a 300 ms, la mayor CF durante la inhibición de respuesta ante estímulos NoAl (vs. Al) mostró predominancia en el hemisferio derecho e implicó principalmente regiones frontales: ínsula, CCA y GFI derechos; GFS y GFM bilaterales y área motora suplementaria (AMS) izquierda. A su vez, estas regiones frontales mostraron mayor conectividad con regiones parietales (giro angular -GAngy GPS) y temporales (giro fusiforme, hipocampo y giro parahipocampal) del hemisferio derecho (Figura 9) (p < 0.015, FDR = 0.1). Figura 9. Conectividad funcional en theta (4-8 Hz) en la ventana de 150 a 300 ms. Conexiones significativamente diferentes entre estímulos (NoAl > Al) en los ensayos NoGo en el grupo CIA. Para facilitar su visualización solo se muestra el 20% de los enlaces con mayor nivel de significación NoAl > Al (p < 0.003). Ver Anexo VII para consultar las abreviaturas de las 76 regiones del AAL. JAVIER BLANCO RAMOS 116 En cuanto al análisis de la banda theta en la ventana tardía (550 a 1000 ms) se observó en los CIAs mayor CF durante la inhibición de respuesta ante estímulos NoAl (respecto a NoGo ante Al) con predominancia del hemisferio izquierdo. A nivel espacial esta se dio entre regiones frontales bilaterales (GFI, CCA). También entre regiones frontales izquierdas (GFI, GFM, GFS, CCA e ínsula) y regiones parietales izquierdas como el precúneo, GPI, GPS y GAng. Estas regiones parietales también mostraron una mayor conectividad con regiones occipitales y temporales mediales izquierdas (Figura 10) (p < 0.003, FDR = 0.1). Figura 10. Conectividad funcional en theta (4-8 Hz) en la ventana de 550 a 1000 ms. Conexiones significativamente diferentes (NoAl > Al) en los ensayos NoGo en el grupo CIA. Ver Anexo VII para consultar las abreviaturas de las 76 regiones del AAL. En cuanto a la banda beta rápida (20-30 Hz), el grupo CIA registró mayor CF durante la inhibición de respuesta ante estímulos NoAl (frente a los Al) en la ventana de 100 a 550 ms. Como se representa en la Figura 11, los CIA mostraron mayor conectividad entre el GFI y la cisura calcarina, ambas del hemisferio derecho (p < 0.00004, FDR = 0.1). 5. Análisis de Conectividad Funcional 117 Figura 11. Conectividad funcional en beta rápida (20-30 Hz) en la ventana de 100 a 550 ms. Conexiones significativamente diferentes (NoAl > Al) en los ensayos NoGo en el grupo CIA. Ver Anexo VII para consultar las abreviaturas de las 76 regiones del AAL. 5.2.1.2. Grupo CN (NoAl vs. Al) Durante la inhibición de respuesta ante estímulos NoAl (frente a los Al), el grupo CN presentó un patrón de hiperconectividad en la banda gamma (30-45 Hz) en la ventana de 350 a 500 ms. Este patrón afectó a la comunicación interhemisférica del lóbulo frontal (Figura 12). Además, se observó una mayor conectividad entre el CCA (bilateral) y regiones temporales mediales izquierdas (hipocampo, giro parahipocampal) (p < 0.0017, FDR = 0.1). JAVIER BLANCO RAMOS 118 Figura 12. Conectividad funcional en Gamma (30-45 Hz) en la ventana de 350 a 500 ms. Conexiones con PLVs significativamente diferentes entre estímulos (NoAl > Al) en ensayos NoGo en el grupo CN. Ver Anexo VII para consultar las abreviaturas de las 76 regiones del AAL. 5.2.2. Contrastes entre grupos (CIA vs. CN) La comparación de la sincronización en fase entre grupos (CIA vs. CN) durante la inhibición satisfactoria de respuesta ante estímulos NoAl, por un lado, y ante Al, por otro, permitió detectar la presencia de varios patrones de hiperconectividad en el grupo CIA (respecto al grupo CN) que implicaron a las bandas de frecuencia beta rápida y theta. Estos patrones de hiperconectividad del grupo CIA mostraron características temporales y espaciales específicas en función de si el estímulo que requería la inhibición de respuesta era NoAl o Al. No se encontraron diferencias significativas entre grupos en las demás bandas de frecuencia. 5.2.2.1. Estímulos NoGo-NoAl (CIA vs. CN) Durante la inhibición de respuesta ante estímulos NoAl, el grupo CIA presentó una mayor CF que el grupo CN en la banda beta 5. Análisis de Conectividad Funcional 119 rápida en la subfranja de 250 a 400 ms (p < 0.014, FDR = 0.05) y en la ventana tardía, de 550 a 1000 ms (p < 0.0004, FDR = 0.05). Estos resultados se muestran con más detalle a continuación: En la ventana de 250 a 400 ms, el grupo CIA presentó mayor conectividad funcional respecto al grupo CN, en la banda beta rápida entre una gran extensión de regiones cerebrales bilaterales. La selección del 20% de enlaces más significativos permitió detectar una mayor presencia de conexiones en el hemisferio izquierdo (ver Figura 13). Regiones del hemisferio izquierdo como el AMS, GFI, ínsula, giro temporal medio (GTM), GTS o el precúneo muestran un gran número de conexiones con múltiples regiones frontales, temporales y parietales de ambos hemisferios (Figura 13) (p < 0.014, FDR = 0.05). Figura 13. Conectividad funcional en beta rápida (20-30 Hz) en la ventana de 250 a 400 ms. Conexiones significativamente diferentes entre grupos (CIA > CN) en ensayos NoGo de tipo NoAl. Para facilitar su visualización solo se muestra el 20% de los enlaces con mayor nivel de significación CIA > CN (p < 0.003). Ver Anexo VII para consultar las abreviaturas de las 76 regiones del AAL. En la ventana tardía, de 550 a 1000 ms, el grupo CIA presentó mayor CF que el grupo CN en la banda beta rápida durante la inhibición JAVIER BLANCO RAMOS 120 de respuesta ante estímulos NoAl. A nivel espacial esta se manifestó entre regiones específicas del hemisferio izquierdo. Concretamente se registró una mayor conectividad entre el polo temporal, GTS, giro fusiforme, hipocampo y giro parahipocampal, extendiéndose a la ínsula, el GFI, giro lingual y la cisura calcarina (Figura 14) (p < 0.0004, FDR = 0.05). Figura 14. Conectividad funcional en beta rápida (20-30 Hz) en la ventana de 550 a 1000 ms. Conexiones significativamente diferentes entre grupos (CIA > CN) en ensayos NoGo de tipo NoAl. Ver Anexo VII para consultar las abreviaturas de las 76 regiones del AAL. 5.2.2.2. Estímulos NoGo-Al (CIA vs. CN) Durante la inhibición satisfactoria de respuesta ante estímulos Al, se registró mayor conectividad en el grupo CIA, respecto al grupo CN, en la banda beta rápida en la ventana de 350 a 500 ms. y en la banda theta en la ventana de 100 a 550 ms. Los resultados se muestran con más detalle a continuación: 5. Análisis de Conectividad Funcional 121 En la banda beta rápida, los CIA mostraron mayor CF que los CN en la ventana de 350 a 500 ms. Esta mayor CF se registró, a nivel bilateral, entre el CCP y el GFS, y, además, en el hemisferio izquierdo, entre el CCP y el CCA, giro fusiforme y giro parahipocampal (Figura 15) (p < 0.00014, FDR = 0.05). Figura 15. Conectividad funcional en beta rápida (20-30 Hz) en la ventana de 350 a 500 ms. Conexiones significativamente diferentes entre grupos (CIA > CN) en ensayos NoGo de tipo Al. Ver Anexo VII para consultar las abreviaturas de las 76 regiones del AAL. En la banda theta, los CIA mostraron mayor CF que los CNs durante la inhibición de respuesta ante estímulos Al en la ventana de 100 a 550 ms. Este patrón de hiperconectividad implicó principalmente al hemisferio derecho (múltiples regiones temporales, parietales y occipitales), con participación bilateral de regiones frontales (GFS, GFM, GFI, CCA), ínsula y GTS (Figura 16) (p < 0.004, FDR = 0.1). JAVIER BLANCO RAMOS 122 Figura 16. Conectividad funcional en Theta (4-8 Hz) en la ventana de 100 a 550 ms. Conexiones significativamente diferentes entre grupos (CIA > CN) en ensayos NoGo de tipo Al. Ver Anexo VII para consultar las abreviaturas de las 76 regiones del AAL. 5.3. DISCUSIÓN En el presente estudio se recurrió al análisis del phase locking value (PLV) para examinar la CF (Lachaux et al. 1999) a partir del EEG registrado durante la inhibición satisfactoria de repuesta ante estímulos con contenido motivacional relacionado con el alcohol en jóvenes universitarios. Para ello se calculó el PLV asociado a los ensayos NoGo de una tarea Go/NoGo en la que los estímulos experimentales eran imágenes de bebidas (Al o NoAl). Esto ha permitido explorar, de acuerdo con los modelos de procesamiento dual, la influencia del contenido motivacional de los estímulos sobre la inhibición de respuesta en base a dos condiciones: 1) La condición Go-Al/NoGoNoAl, en la que se emite una respuesta motora frecuente (Go) ante los estímulos hipotéticamente más relevantes para los CIA (Al). Cuando se presentan (de forma menos frecuente) estímulos NoAl, la tendencia a responder (a Go-Al) debe ser inhibida (NoGo). 2) La condición GoNoAl/NoGo-Al, en la que la respuesta motora frecuente (Go) se 5. Análisis de Conectividad Funcional 123 requiere ante estímulos NoAl. Cuando, de forma menos frecuente, se presentan los estímulos hipotéticamente más relevantes para los CIA (Al), la tendencia a responder (a Go-NoAl) debe ser inhibida (NoGo). De acuerdo con las condiciones descritas, se han obtenido resultados significativos diferenciables en base al tipo de estímulo a inhibir (NoAl vs. Al) y al grupo de consumo (CIA vs. CN). En líneas generales estos resultados apuntan a la presencia de varios patrones de hiperconectividad funcional en el grupo CIA en las bandas de frecuencia electroencefalográfica theta y beta rápida. Estos patrones podrían estar reflejando el mayor reclutamiento de recursos de tipo atencional y de monitorización del conflicto (manifestados por la banda theta) necesarios para implementar un control de tipo inhibitorio (banda beta rápida) sobre las respuestas asociadas a los estímulos motivacionalmente más prominentes (Al). En términos de la hipótesis compensatoria y de los modelos del procesamiento dual, los resultados, que se detallarán a continuación, sugieren que los CIA estarían recurriendo al mayor reclutamiento neural del sistema reflexivo para lograr superar la sobreactivación del sistema automático/afectivo y así lograr una ejecución conductual en la tarea Go/NoGo similar a la del grupo CN. 5.3.1. En el grupo CIA se observó mayor actividad del sistema reflexivo durante la inhibición de respuesta ante estímulos NoAl (respecto a la inhibición de respuesta ante estímulos Al). Al comparar la influencia del tipo de estímulo (NoAl vs. Al) durante las omisiones correctas, las principales diferencias significativas en CF se encontraron en el grupo CIA. De este modo, en los jóvenes CIA, los valores de CF en las bandas theta y beta rápida durante los ensayos de inhibición de respuesta ante estímulos NoAl fueron significativamente mayores que durante los ensayos de inhibición ante estímulos Al. Como veremos con detalle a continuación, las características temporales y de distribución espacial de estos patrones de conectividad en los jóvenes CIA apuntan a un mayor reclutamiento neural que afecta principalmente al proceso de JAVIER BLANCO RAMOS 130 5.3.1.4. En el grupo CN se registró mayor conectividad en la banda gamma entre regiones frontales de ambos hemisferios durante la inhibición de respuesta ante estímulos NoAl (respecto a la inhibición de respuesta ante estímulos Al) Por último, las comparaciones intragrupo mostraron, en el grupo CN, un patrón de hiperconectividad interhemisférica en la banda gamma dentro del lóbulo frontal durante la inhibición satisfactoria de respuesta ante estímulos NoAl (respecto a los Al). Concretamente, los CNs mostraron mayor CF en la banda gamma durante en la ventana de 350 a 500 ms en regiones que incluyen, de forma bilateral, el AMS, GFS, GFM, CCA y la ínsula. Este patrón fue exclusivo del grupo CN y sugiere que en este grupo se da un incremento de la comunicación interhemisférica del lóbulo frontal durante los ensayos NoGo-NoAl (respecto a los NoGo-Al). Hasta la fecha no se conoce con exactitud el rol de la actividad en la banda gamma en regiones frontales (Cheyne, 2013). La mayor sincronización en dichas regiones podría implicar un mecanismo de facilitación del control arriba-abajo, favoreciendo la atención selectiva hacia señales sensoriales relevantes para la tarea (Masuda y Doiron, 2007; Wang, 2010). Sin embargo, dado lo inesperado del resultado y la ausencia de evidencia similar en estudios previos sobre jóvenes CIA, no podemos llegar a una conclusión acerca de las implicaciones neurocognitivas de la presencia de este patrón en los CN, ni el motivo por el cuál no se registró en el grupo CIA. 5.3.2. En el grupo CIA, respecto al CN, se registró mayor conectividad funcional en las bandas beta rápida y theta durante la inhibición satisfactoria de una respuesta motora predominante. Al comparar la CF entre grupos (CIA vs. CN) durante la inhibición de respuesta ante estímulos Al, por un lado, y NoAl, por otro, los resultados pusieron de manifiesto, en el grupo CIA, la presencia de varios patrones de hiperconectividad en las bandas beta rápida y theta. Los patrones de conectividad observados presentaron características 5. Análisis de Conectividad Funcional 131 espaciales y temporales específicas en función de si los estímulos que requerían dicha inhibición eran de tipo NoAl o Al. En líneas generales los resultados mostraron, por un lado, que los CIA recurren a actividad neural compensatoria del sistema reflexivo para lograr una ejecución conductual similar a la del grupo CN. Por otro, permitieron detectar, que, para los CIA, los estímulos Al podrían tener una mayor relevancia motivacional. Describiremos estos resultados con más detalle en los próximos apartados. 5.3.2.1. En el grupo CIA se produce mayor reclutamiento de recursos inhibitorios que en los CNs durante la inhibición de respuesta ante estímulos NoAl (en un contexto en el que se responde de forma predominante ante estímulos Al) El grupo CIA (respecto a los CNs) presentó mayor CF en la banda beta rápida a la hora de inhibir satisfactoriamente estímulos NoAl (en un contexto en el que se responde de forma predominante ante Al). Concretamente, este patrón se observó en dos ventanas temporales, una más temprana, entre los 250 y los 400 ms y otras más tardía, entre los 550 y los 1000 ms. En la ventana de 250 a 400 ms la mayor conectividad en la banda beta rápida en el grupo CIA presentó una amplia distribución cortical (frontal, temporal, parietal y occipital). Cuando se seleccionaron únicamente el 20% de los enlaces que presentaron un nivel de significación mayor, los enlaces de conectividad resultantes apuntaron a la predominancia de conexiones dentro del hemisferio izquierdo. A este respecto, la lateralización de la actividad de la banda beta parece estar más influenciada por el lado contralateral del movimiento a realizar o a inhibir (en este caso la mano derecha) que por aspectos de tipo atencional (Doyle et al., 2005). Como ya se ha descrito en el apartado 5.3.1.1 y 5.3.1.2, los CIA reclutaron más recursos del sistema reflexivo (manifestado por la mayor conectividad en theta y en beta rápida) cuando los estímulos Al funcionaron como estímulos Go y los NoAl como NoGo (en JAVIER BLANCO RAMOS 132 comparación con la condición alternativa). El origen de este mayor reclutamiento neural vendría señalado por la detección de un grado mayor de conflicto entre las respuestas Go-Al y NoGo-NoAl (frente a Go-NoAl y NoGo-Al). Como ya describimos, el CCA sería la región encargada de señalar a otras regiones, como el GFI, la necesidad de implementar los recursos inhibitorios necesarios para superar la competición entre respuestas acorde a los objetivos de la tarea (inhibir la respuesta motora predominante). Según dichos resultados, el grupo CIA presentó un patrón de actividad compensatoria del sistema reflexivo que no mostró el grupo CN en relación con la inhibición de respuesta ante estímulos NoAl (vs. Al). La presencia de diferencias en un grupo y no en el otro podría estar detrás de las diferencias entre grupos ante este tipo de estímulos. Concretamente, la presencia del patrón de hiperactividad en los CIA (frente a los CN) en la banda beta rápida en la ventana de 250 a 400 ms, implicaría un incremento de la actividad inhibitoria (originada en el GFI a nivel bilateral), que actuaría sobre las diferentes fuentes de información implicadas en la competición entre respuestas (Go-Al vs. NoGo-NoAl). Esta forma de control arriba-abajo, se encargaría de inhibir la información relacionada con la respuesta predominante (Go ante Al) lo que facilitaría la selección de la respuesta relevante para la tarea (NoGo ante NoAl) (Schmidt et al., 2019). Es por ello que además de la participación de regiones implicadas en el control de los aspectos motores de la respuesta (GFI, AMS) la actividad inhibitoria de la banda beta abarcó regiones relacionadas con aspectos perceptivos (córtex occipital), motivacionales (ínsula), de integración sensorial (GPS) o mnésicos (hipocampo y giro parahipocampal), entre otros. Únicamente dos estudios exploraron la banda beta en tareas Go/NoGo en una muestra de jóvenes CIA (Holcomb et al., 2019; López-Caneda, Rodríguez Holguín et al., 2017). Los resultados de estos estudios no son consistentes con los presentados en esta tesis. Por un lado, Holcomb et al., (2019) describieron menor actividad en la banda beta en los CIA, mientras que, por otro, López-Caneda, Rodríguez Holguín et al. (2017) no encontraron diferencias entre los grupos CIA y CN en la banda beta. Sin embargo, las discrepancias con nuestro estudio pueden deberse al diseño de la tarea, dado que en ambos 5. Análisis de Conectividad Funcional 133 estudios se recurrió a una tarea Go/NoGo con estímulos neutros (lo que únicamente permitiría detectar anomalías aisladas del sistema reflexivo). En cuanto a la ventana de 550 a 1000 ms, se registró mayor CF en los CIA que en los CN en la banda beta rápida en el hemisferio izquierdo. A diferencia de la actividad observada en la franja de 250 a 400 ms, esta se encontró mucho más constreñida a nivel espacial. Concretamente se observó mayor conectividad entre regiones temporales (hipocampo, giro parahipocampal, GTS, polo temporal). El incremento de la actividad en la banda beta en la ventana posterior al movimiento, se ha denominado en estudios previos como restablecimiento de beta posterior al movimiento (del inglés postmovement beta rebound: PMBR) y se ha relacionado con la revisión y/o mantenimiento del plan motor actual (Schmidt et al., 2019). Esta señal permitiría monitorizar la mayor o menor confianza en la información integrada durante la decisión motora (en este caso, de inhibir la respuesta dominante de tipo Al). Dado que los resultados apuntan a un mayor conflicto y esfuerzo inhibitorio por parte de los CIA durante esta condición (inhibición de respuesta ante estímulos NoAl), es coherente describir mayor actividad evaluativa por parte de los CIA tras la emisión de la respuesta. Como el análisis se hace únicamente sobre las inhibiciones satisfactorias, un PMBR incrementado indicaría, en los CIA, la señalización de un incremento en la confianza sobre el plan motor ejecutado durante estos ensayos (Tan et al., 2016). 5.3.2.2. En el grupo CIA. respecto al grupo CN, durante la inhibición de respuesta ante estímulos Al, se registró mayor conectividad en regiones implicadas en la búsqueda y procesamiento de estímulos externos relevantes Durante la inhibición satisfactoria de la respuesta motora ante estímulos Al, el grupo CIA mostró, respecto al grupo CN, un patrón de hiperconectividad que afectó a la banda beta rápida en la ventana de 350 a 550 ms y a la banda theta en la ventana de 100 a 550 ms. JAVIER BLANCO RAMOS 134 En la banda beta rápida, durante la inhibición de respuesta ante estímulos Al (en un contexto de respuesta predominante ante estímulos NoAl) el grupo CIA (respecto al grupo CN) mostró mayor CF en la banda beta rápida en la ventana de 350 a 500 ms. Como vemos, se registraron diferencias CIA vs. CN en la banda beta rápida tanto al inhibir la respuesta ante estímulos NoAl (descritas en el apartado anterior), como ante estímulos Al. Sin embargo, los patrones observados presentaron características espaciales y temporales diferentes para cada tipo de estímulo. En el caso de los estímulos Al, la ventana temporal es más tardía y a nivel espacial la conectividad se restringió a regiones más específicas. Esta implicó la conectividad entre el CCP y el COF (dentro de cada hemisferio cerebral), además de entre el CCP izquierdo y otras regiones del hemisferio izquierdo como el CCA, el giro fusiforme y el giro parahipocampal. El CCP, junto con el precúneo, es una región implicada en el procesamiento exteroceptivo (Vogt et al., 2006), y su actividad se ha relacionado con la interacción entre la red de prominencia y la red neural por defecto (Raichle, 2011). El CCP parece jugar un papel crítico en la monitorización continua del entorno en búsqueda de estímulos externos relevantes para el individuo (Uddin, 2015). La exterocepción tiene un papel relevante en el abuso de sustancias, ya que una mayor sensibilidad a señales relacionadas con la sustancia de abuso puede estar detrás de un mayor craving y promover comportamientos de búsqueda de la misma (DeWitt et al., 2015; Paulus y Stewart, 2014). Los estudios de neuroimagen han mostrado de forma consistente una mayor activación de regiones como el CCP y el precúneo en consumidores de alcohol (Tapert et al., 2003), cannabis (Feldstein Ewing et al., 2012) o nicotina (McClernon et al., 2009). Esta actividad parece indicar mayor sensibilidad hacia estímulos relacionados con la sustancia de abuso (Filbey et al., 2016) y se ha relacionado con peor ejecución en tareas cognitivas como la toma de decisiones (Wesley et al., 2011). Respecto a la relación del procesamiento exteroceptivo y el craving alcohólico, se ha observado que puntuaciones altas en escalas de craving se asocian a mayor actividad de EEG en la banda beta rápida en el CCA, CCP y la ínsula (Huang, Mohan et al., 2018; De Ridder et 5. Análisis de Conectividad Funcional 135 al., 2011). Mediante el uso combinado de EEG e IRMf, De Ridder et al. (2011) informaron de mayor activación del CCA, el CPFvm, el CCP y el núcleo accumbens durante la presentación de claves alcohólicas en sujetos alcohólicos respecto a al grupo CN. Por otro lado, los autores reforzaron su evidencia al utilizar un protocolo de EMTr (estimulación magnética transcraneal repetitiva) sobre el CCA que permitió disminuir temporalmente el craving y su actividad neural asociada (en el CCA, COF, CCP y núcleo accumbens). La recaída en el consumo de alcohol se asoció con la recuperación de la mayor actividad neural en dichas regiones. En base a lo anterior y volviendo a nuestros resultados, la mayor CF en la banda beta rápida entre el CCP con el COF, el CCA y el giro parahipocampal (durante la inhibición de respuesta ante estímulos Al) parece indicar que los estímulos Al tienen mayor relevancia para los jóvenes CIA que para los CN. Es posible que esto se deba a la mayor prominencia motivacional de este tipo de estímulos para los CIA, resultado del consumo repetido de la sustancia. Esta a su vez podría estar relacionada con la experimentación de síntomas de craving cuando se enfrentan a imágenes de bebidas alcohólicas. En esta línea, Morgenstern et al. (2016), encontraron una relación entre la presencia de síntomas de craving a edades tempranas (desde los 12 años de edad) y el desarrollo de patrones de CIA dos años más tarde. En cuanto a los resultados registrados en la banda theta, el grupo CIA presentó mayor CF que el grupo CN durante la inhibición de respuesta ante estímulos Al (en un contexto en el que se responde de forma predominante a estímulos NoAl) en la ventana de 100 a 550 ms. A nivel espacial, los resultados mostraron un patrón de hiperconectividad con clara predominancia del hemisferio derecho en los jóvenes CIA. Como ya se ha descrito (apartado 5.3.1.1), la banda theta se ha propuesto como un mecanismo de comunicación neural entre regiones distantes. A su vez, la mayor actividad en esta banda de frecuencia se ha mostrado sensible a la dificultad de la tarea, reflejando mayor esfuerzo cognitivo (Cavanagh y Frank, 2014). En línea con lo descrito en el apartado 5.3.1.1., es posible que la mayor dificultad se derive del mayor conflicto entre las respuestas Go y NoGo en presencia del contenido motivacional. En este caso, los CIA parecen requerir JAVIER BLANCO RAMOS 136 mayor reclutamiento de recursos atencionales y de control inhibitorio que los CNs cuando los estímulos Al señalan la inhibición de la respuesta predominante (responder ante estímulos NoAl). Esto se manifiesta a través de la mayor CF entre regiones implicadas en el procesamiento perceptivo y de integración sensoriomotora con regiones como la ínsula y el GFI derechos, asociados a la prominencia atencional de los estímulos y a la aplicación satisfactoria del control inhibitorio (Cai et al., 2014; Cauda et al., 2012). Este resultado es consistente con un estudio de nuestro grupo de investigación, en el que se utilizó la misma tarea y parte de la misma muestra en un diseño de IRMf (Suárez-Suárez et al., 2020). En este los autores describen mayor activación en el grupo CIA (respecto al grupo CN) en el GFI derecho y la ínsula derecha durante la inhibición satisfactoria de la respuesta motora ante imágenes alcohólicas, Los resultados son consistentes con otro estudio previos de IRMf en CIA, de Ames, Wong et al. (2014), y destacan la importancia del GFI y la ínsula derecha a la hora suprimir respuestas ante estímulos motivacionales asociados al consumo de alcohol. En cuanto a los estudios electrofisiológicos previos en jóvenes CIA acerca de la actividad oscilatoria de la banda theta, los hallazgos son hasta el momento escasos y no siempre apuntan en la misma dirección. En una proporción importante de trabajos se examinó la actividad neural en reposo, encontrándose, en los CIA (respecto a sus CNs), mayor potencia espectral y medidas de conectividad en la banda theta (Affan et al., 2018; Correas et al., 2015; Correas et al., 2016; LópezCaneda, Cadaveira et al., 2017), si bien otros estudios no informaron de diferencias (Courtney y Polich, 2010). En cuanto a las investigaciones que recurrieron a tareas Go/NoGo, a diferencia de nuestros hallazgos, se describieron en los CIA (respecto a sus CNs) menores amplitudes y/o conectividad en la banda theta frontal (Correas et al., 2019; Holcomb et al., 2019; López-Caneda, Rodríguez-Holguín et al., 2017). Es posible que estas discrepancias se deban a las diferencias en el diseño de la tarea. En dichos estudios se recurrió a tareas Go/NoGo con estímulos neutros, por lo que es posible que, a nivel electrofisiológico, solo se esté capturando la actividad del sistema reflexivo de los CIA, que, a diferencia de lo que ocurre en nuestra tarea, no tendría que 5. Análisis de Conectividad Funcional 137 compensar la sobreactivación del sistema automático-afectivo provocada por los estímulos con contenido motivacional asociado al alcohol. 5.2.1. Una visión integrada de los análisis de conectividad funcional Los análisis de CF han permitido confirmar y extender los resultados observados en los análisis de voltaje de los componentes de PEs en la misma tarea y con prácticamente la misma muestra. Con el objetivo de proporcionar una visión global de los resultados discutidos, proporcionaremos a continuación una síntesis de los mismos. Por un lado, se confirma que, para los CIA, la inhibición satisfactoria de una respuesta ante estímulos NoAl (en comparación con la inhibición de respuesta ante Al) requiere de un mayor reclutamiento de recursos del sistema reflexivo. Estos se aplicarían durante la fase de monitorización del conflicto (banda theta, 150 – 300 ms, conectividad entre regiones frontales bilaterales y parietales y temporales del hemisferio derecho) tratando de favorecer la integración de información relacionada con la selección de la respuesta relevante según los objetivos de la tarea (no responder a NoAl). Paralelamente, los CIA estarían aplicando un mayor control arriba-abajo sobre regiones implicadas en el procesamiento perceptivo, actividad que abarcaría la ventana temporal completa del proceso inhibitorio (beta rápida: 100 – 550 ms, conectividad entre GFI derecho y cisura calcarina derecha). En este caso, el sistema reflexivo de los CIA estaría aplicando un mayor control arriba-abajo sobre aquellas características perceptivas de los estímulos que contribuirían a la hiperactivación del sistema automáticoafectivo. Por último, se detectó un mayor reclutamiento de recursos de evaluación tras la inhibición de la respuesta de forma satisfactoria (theta: 550 – 1000 ms, conectividad entre regiones frontales bilaterales, y frontales, parietales, temporales y occipitales izquierdas). Este podría ser el resultado de una menor confianza en la información integrada durante el proceso de decisión entre las dos alternativas de respuesta de la tarea Go/NoGo. JAVIER BLANCO RAMOS 138 Además, a diferencia de los análisis de las variables de voltaje, el análisis de la CF mediante el PLV ha permitido detectar diferencias entre grupos durante la inhibición satisfactoria de la respuesta motora. Estas responden en líneas generales a diversos patrones de hiperconectividad en el grupo CIA con respecto al grupo CN. Además, estos patrones de hiperconectividad presentaron características temporales y espaciales diferentes en función de si la inhibición de respuesta se produjo ante estímulos NoAl o ante Al. Así, durante la inhibición satisfactoria de estímulos NoAl se observó, en los CIA, mayor reclutamiento neural de tipo inhibitorio contiguo a la fase de monitorización del conflicto (beta rápida: 250 - 400 ms, conectividad de amplia distribución frontal, parietal, temporal y occipital, con predominio del hemisferio izquierdo), requerido para suprimir las diferentes fuentes de información (perceptiva, motivacional, motora, de memoria) relacionadas con la respuesta predominante. Tras inhibir de forma satisfactoria la respuesta ante estímulos NoAl, los CIA presentaron una mayor actividad de la PMBR, que podría indicar la señalización de un incremento en la confianza sobre el plan motor ejecutado en estos ensayos (beta rápida: 550 – 1000 ms, conectividad entre regiones frontales, temporales y occipitales del hemisferio izquierdo). Por último, los análisis de CF durante la inhibición satisfactoria de estímulos Al pusieron de manifiesto la mayor dificultad de la tarea (en términos atencionales y de control cognitivo) para los CIA (respecto a los CN) a lo largo de todo el proceso de inhibición de respuesta (theta: 100 a 550, conectividad frontal bilateral con regiones parietales, temporales y occipitales del hemisferio derecho). Además, los CIA mostraron mayor conectividad que los CN entre regiones relacionadas con el procesamiento exteroceptivo e implicadas en los síntomas de craving, lo que pondría de manifiesto la mayor relevancia de los estímulos Al para el grupo CIA (beta: 350-500 ms, conectividad en el hemisferio derecho entre el CCP, CCA, COF y en el hemisferio izquierdo entre el CCP y el COF). 139 6. DISCUSIÓN GENERAL El objetivo principal de la presente tesis fue el de valorar, desde una perspectiva electrofisiológica, la presencia de posibles anomalías en los procesos de inhibición de respuesta y su interacción con el procesamiento de estímulos asociados al alcohol en jóvenes universitarios consumidores intensivos de esta sustancia. Para ello se recurrió al marco teórico de los modelos de procesamiento dual, previamente aplicado en investigaciones sobre el abuso de alcohol (Bechara, 2005) y las conductas de riesgo en la adolescencia (Casey y Jones, 2010). En la última década este modelo se ha aplicado de forma satisfactoria al estudio de las consecuencias neurocognitivas del CIA en jóvenes (Ames, Wong et al., 2014; Fleming y Bartholow, 2014; Lannoy, Dormal et al., 2018; Suárez-Suárez et al., 2020). Como ya se ha descrito con detalle en la introducción, la mayor parte de las investigaciones neurocognitivas sobre el CIA en adolescentes y jóvenes han estudiado el sistema reflexivo de forma aislada (por ejemplo, mediante tareas Go/NoGo con estímulos neutros) (ver revisiones de Petit, Maurage et al., 2014; López-Caneda, Mota et al., 2014). Dentro del sistema reflexivo, los procesos más estudiados y que acumulan mayor evidencia en cuanto a su alteración asociada al CIA son la toma de decisiones y la inhibición de respuesta (Lees et al., 2019). Por otro lado, cada vez son más los estudios que informan de anomalías neurocognitivas vinculadas al sistema automático-afectivo, relacionadas con el contenido emocional (Maurage et al., 2009; Lannoy, Dormal et al., 2017) y motivacional (Dager et al., 2014; Petit, Kornreich, Maurage et al., 2012; Townshend y Duka, 2001; Woud et al., 2012) de los estímulos procesados. Sin embargo, son pocos los estudios hasta la fecha que han explorado, de forma conjunta, la interacción entre los sistemas reflexivo y automático-afectivo en jóvenes CIA (Ames, Wong et a., 2014; Czapla et al., 2015; Fleming y Bartholow, 2014; Kreusch et al., 2014; Lannoy, Dormal et al., 2018; Petit, Kornreich, Noël et al., 2012; Suárez-Suárez et al., 2020). Dado que en esta población se han detectado anomalías en ambos sistemas de forma separada, y teniendo en cuenta que estos se encuentran intrínsecamente relacionados (Rochat et al., 2019), resulta