Evaluación funcional y tomográfica de la respuesta al tratamiento con fármacos anti-VEGF en la degeneración macular asociada a la edad de tipo neovascular ( FRB! Project and Estudio FRB! Imagen)

ESCUELA DE DOCTORADO INTERNACIONAL DE LA USC María Lidia Gómez Conde Tesis doctoral Evaluación funcional y tomográfica de la respuesta al tratamiento con fármacos antiVEGF en la degeneración macular asociada a la edad de tipo neovascular ( FRB! Project & Estudio FRB! Imagen) Santiago de Compostela, 2024 Programa de doctorado en Ciencias de la Visión 2 TESIS DE DOCTORADO EVALUACIÓN FUNCIONAL Y TOMOGRÁFICA DE LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO CON FÁRMACOS ANTI-VEGF EN LA DEGENERACIÓN MACULAR ASOCIADA A LA EDAD DE TIPO NEOVASCULAR (FRB! PROJECT & ESTUDIO FRB! IMAGEN) Autor María Lidia Gómez Conde Director: Maximino J. Abraldes López-Veiga María José Rodríguez Cid Tutor/a: Maximino J. Abraldes López-Veiga PROGRAMA DE DOCTORADO EN CIENCIAS DE LA VISIÓN SANTIAGO DE COMPOSTELA 2024 3 La doctoranda María Lidia Gómez Conde, con DNI 53901473F, declara no tener ningún conflicto de interés en relación la tesis doctoral. En Santiago de Compostela, a 15 de abril 2024 4 A mi familia 5 Agradecimientos 6 Agradecimientos En primer lugar, me gustaría agradecer a todos los pacientes que han participado en el estudio a lo largo de los años. A mis directores, el Dr. Maximino J. Abraldes López-Veiga y la Dra. María José Rodríguez Cid, por la enorme ayuda y el acompañamiento recibido en cada una de las etapas del proyecto. Al Dr. Manuel Bande Rodríguez por su apoyo estadístico y no estadístico en estos últimos años. A todo el servicio de Oftalmología del Complejo Hospitalario de Santiago de Compostela (CHUS) que fue imprescindible para la realización de la tesis. Por último, a mi familia y amigos que me acompañan en el camino. 7 ÍNDICE 8 ÍNDICE GENERAL .................................................................................................... 8 1. INTRODUCCIÓN ................................................................................................ 33 1.1 Epidemiología ............................................................................................ 34 1.2 Factores de riesgo ...................................................................................... 35 1.2.1 Factores geográficos y medioambientales ................................................... 35 1.2.2 Factores genéticos ....................................................................................... 37 1.2.3 Factores de riesgo molecular ....................................................................... 38 1.3 Clasificación ............................................................................................... 41 1.4 Clasificación de la DMAE neovascular ........................................................ 45 1.4.1 DMAE neovascular no exudativa ................................................................. 48 1.5 Diagnóstico ................................................................................................ 49 1.6 Tratamiento ............................................................................................... 54 1.6.1 Fármacos ...................................................................................................... 54 1.6.2 Regímenes de tratamiento .......................................................................... 59 1.7 Atrofia en la DMAE .................................................................................... 61 1.8 Fibrosis en la DMAE ................................................................................... 63 1.9 Respuesta anatómica y funcional ............................................................... 65 1.10 Impacto de la DMAE en la calidad de vida .................................................. 67 1.11 Justificación del trabajo ............................................................................. 71 2. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS .................................................................................... 73 2.1 Hipótesis ................................................................................................... 73 2.2 Objetivo principal ...................................................................................... 73 2.3 Objetivos secundarios ................................................................................ 73 3. METODOLOGÍA ................................................................................................. 76 3.1 Población ................................................................................................... 76 3.2 Diseño del estudio ..................................................................................... 76 3.3 Criterios de inclusión ................................................................................. 76 3.4 Criterios de exclusión ................................................................................. 77 3.5 Descripción de las variables del estudio ..................................................... 77 3.5.1 Variables cualitativas ................................................................................... 77 3.5.2 Variables cuantitativas ................................................................................. 80 3.6 Plan de trabajo .......................................................................................... 85 3.7 Metodología estadística ............................................................................ 90 9 4. RESULTADOS .................................................................................................... 92 4.1 Análisis descriptivos .................................................................................. 92 4.1.1 Análisis descriptivos de los pacientes de la muestra ................................... 92 4.1.2 Análisis descriptivos de los ojos de la muestra ............................................ 93 4.1.3 Tratamiento ................................................................................................. 94 4.1.3.1 Fármaco administrado .......................................................................... 94 4.1.3.2 Número de inyecciones ........................................................................ 95 4.1.3.3 Proceso de “switch” .............................................................................. 96 4.1.3.4 Complicaciones oculares y sistémicas del tratamiento ........................ 97 4.1.4 Periodo de seguimiento ............................................................................... 98 4.2 Análisis univariante ................................................................................... 99 4.2.1 Evolución de la agudeza visual ..................................................................... 99 4.2.2 Análisis de las variables asociadas a la agudeza visual final y a la diferencia de la agudeza visual final y la agudeza visual inicial ............................................. 102 4.2.3 Evolución del resultado anatómico ............................................................ 109 4.2.3.1 Estudio de la atrofia ............................................................................ 110 4.2.3.2 Estudio de la fibrosis ........................................................................... 112 4.2.4 Análisis de las variables asociadas al resultado anatómico final ............... 114 4.3 Análisis multivariante .............................................................................. 116 4.3.1 Análisis multivariable de las variables asociadas al resultado visual final . 116 4.3.2 Análisis multivariable de las variables asociadas al resultado anatómico final 117 4.4 Análisis por subgrupos ............................................................................. 118 4.4.1 Subgrupos en función de la agudeza visual inicial ..................................... 118 4.4.2 Subgrupos en función del periodo de seguimiento ................................... 119 4.4.3 Subgrupos en función de la presencia de atrofia y fibrosis al inicio del tratamiento con fármacos antiangiogénicos ........................................................ 120 4.5 Análisis de la influencia de la pandemia SARS-CoV-2 ................................ 122 5. DISCUSIÓN ..................................................................................................... 125 5.1 Análisis de la agudeza visual .................................................................... 126 5.1.1 Análisis de las cifras de agudeza visual ...................................................... 126 5.1.2 Evolución del resultado visual a lo largo del seguimiento ......................... 127 5.1.3 Influencia de las cifras de agudeza visual inicial en el resultado visual final 129 5.1.4 Relación entre la edad y las cifras visuales obtenidas ............................... 131 5.1.5 Implicación de otros factores oftalmológicos en el resultado visual conseguido ............................................................................................................ 131 5.1.6 Análisis del resultado visual en unción de la terapia antiangiogénica ....... 132 5.1.7 Tasa de discontinuación del tratamiento y su implicación en el resultado visual final ............................................................................................................. 133 16 A taxa de resposta anatómica foi superior á metade da mostra e estivo influenciada polo número de inxeccións administradas. Os ollos incluídos na análise tiñan altos niveis de atrofia e fibrose ao comezo da terapia. Un maior número de inxeccións naqueles ollos con fibrose inicial obtivo peores resultados visuais. Palabras chave Dexeneración macular asociada coa ideade, tomografía de coherencia óptica, fármacos anti-VEGF, rexistro FRB.! 17 Abstract Introduction Age-related macular degeneration (AMD) causes a progressive loss of vision that causes disability in activities such as reading, facial recognition or driving. It is currently the main cause of visual disability and legal blindness in developed countries in people over 60 years of age. Neovascular AMD (nAMD) is an advanced form of the disease that accounts for between 10-15% of cases. The development of imaging techniques, as well as the implementation of an effective treatment, antiangiogenic drugs (anti-VEGF), have changed the paradigm of the disease in recent decades. Purpose To analyze the functional and anatomical response obtained in a group of 200 patients with AMD in real clinical practice treated with anti-VEGF drugs. Evaluating the modifiable and non-modifiable factors that influence it. Methods Ambispective, longitudinal and observational study that includes 267 eyes of 200 patients treated with antiangiogenic drugs between January 1, 2016 and December 31, 2022 in the Ophthalmology service of the Santiago de Compostela University Hospital Complex (CHUS). The FRB registry (“Fight Retinal Blidness!”) was the platform used to collect information with the aim of carrying out both individual and collective analysis. Demographic data (ethnicity, age, sex, etc.) and clinical data (associated ophthalmological comorbidities, number and type of anti-VEGF, etc.) are!incorporated into it. The study of the functional result was carried out through the best corrected visual acuity (VA), collected at the initial moment and in each of the subsequent consultations carried out. The ETDRS and Snellen scales were chosen for the analysis. The evaluation of the anatomical result required the use of optical coherence tomography (OCT), also recorded at each of the visits. A study was conducted on atrophy and fibrosis specifically. Results The average age of the sample was eighty-three years with a similar distribution by sex, being mostly Caucasian. 18 The 60% of eyes received intravitreal injections of ranibizumab (LucentisR). Aflibercetpt (EyleaR) was administered in about 40% of the included eyes. The 15% of the cases were subjected to a “switch” process. The average number of injections received during the first year of treatment exceeds six but drops to two or three injections of media in subsequent years. The visual acuity described an average increase of about eight ETDRS letters in the first three years after the start of intravitreal therapy. It was not maintained in the following years. In the sixth year of follow-up, the mean visual VA was only one letter above the baseline VA. The factors related to the functional result obtained were the initial VA, the presence of initial fibrosis and the discontinuation of treatment. A relationship developed between a high number of injections and a lower final visual result in those patients who had initial fibrosis. Around 60% of eyes obtained a favorable anatomical response to anti-VEGF treatment. The levels of atrophy and fibrosis recorded at baseline doubled at the end of intravitreal therapy. A strict T&E regimen resulted in a higher rate of fibrosis and atrophy. The number of injections and discontinuation of treatment influenced the anatomical result obtained. A subanalysis was performed to understand the influence of the SARS-CoV-2 pandemic on visual outcomes. Approximately, 66% of included eyes suffered delays of less than 8 weeks. Inferior visual outcomes were correlated with longer weeks of delay in administration of antiangiogenic therapy.! Finally, regarding the safety of the treatment, intravitreal therapy had a low complication rate, with 4% of ophthalmological complications and 1.5% of general complications. Conclusions The results obtained in real clinical practice are inferior to those obtained in clinical trials. Antiangiogenic therapy allowed an improvement in visual acuity in the first three years of treatment with a gradual decrease in subsequent years. The initial VA recorded were lower than clinical trials and other published real clinical practice studies. 19 The anatomical response rate was greater than half of the sample and was influenced by the number of injections administered. The eyes included in the analysis had high levels of atrophy and fibrosis at the beginning of therapy. A greater number of injections in those eyes with initial fibrosis obtained worse visual results. Keywords Age-related macular degeneration, optical coherence tomography, anti-VEGF drugs, FRB registry. 20 GLOSARIO DE ABREVIATURAS Y ACRÓNIMOS 21 GLOSARIO DE ABREVIATURAS Y ACRÓNIMOS mg: milígramos mm: milímetros mmHg: milímetros de mercurio nm: nanómetro μm: micra AF: Autofluorescencia AFG: Angiografía Fluoresceínica AG: Atrofia Geográfica Anti-VEGF: Anti-factor de Crecimiento Endotelial Vascular AREDS: Age-Related Eye Disease Study ARN: Ácido Ribonucleico AV: Agudeza Visual AVI: Angiografía con Verde Indocianina CFH: Factor H del Complemento CHUS: Complejo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela cORA: Atrofia completa del epitelio pigmentario de la retina y retina externa CV: Campo Visual COVID-19: Enfermedad causada por coronavirus SARS-CoV-2 DE: Desviación Estándar DEP: Desprendimiento del Epitelio Pigmentario DM: Diabetes Mellitus DMAE: Degeneración Macular Asociada a la Edad DMAEn: Degeneración Macular Asociada a la Edad neovascular DR: Desprendimiento de Retina 22 EFTRA-DMAE n: Evaluación Funcional y Tomográfica de la Respuesta al tratamiento con fármacos Anti-VEGF en la Degeneración Macular Asociada a la Edad de tipo neovascular. EMA: Agencia Europea del Medicamento EPR: Epitelio Pigmentario de la Retina eQTL: Loci genómico que contribuye a la variación de niveles de expresión ARNm o proteínas ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study FDA: Agencia Americana de medicamentos y alimentos FIR: Fluido Intrarretiniano FRB: “Fight Retinal Blindness” FSR: Fluido Subretiniano GCR: Grosor Retiniano Central GWAS: Genome Wide Association Study” HTA: Hipertensión Arterial HV: Hemorragia Vítrea IA: Inteligencia Artificial IgG1: Inmunoglobulina G1 IMC: Índice de Masa Corporal iORA: Atrofia incompleta del epitelio pigmentario de la retina y retina externa NVM: Neovascularización Macular OCT: Tomografía de Coherencia Óptica OCTA: Angiografía por Tomografía de Coherencia Óptica OMS: Organización Mundial de la Salud PDA: “Persistent disease activity” PDGF: Factor derivado de plaquetas PEDF: Factor derivado del epitelio pigmentario de la retina PIO: Presión Intraocular PRN: “Pro re nata” RAP: “Retina Angiomatous Proliferation” (Proliferación Angiomatosa Retiniana) 23 RIP: Rotura/Desgarro del epitelio pigmentario de la reina sub-EPR: Espacio situado debajo del Epitelio Pigmentario de la Retina SARS-CoV-2: Coronavirus de tipo 2 causante del síndrome respiratorio agudo severo SNP: Polimorfismo de Nucleótido Único SVR: “Suboptimal visión recovery” TFD: Terapia fotodinámica TGF-ß: Factor transformador del crecimiento beta T&E: “Treat and Extend” VCP: Vasculopatía Coroidea Polipoidal VEGF: Factor de crecimiento endotelial vascular VEGF-A: Factor de crecimiento endotelial vascular A VEGF-B: Factor del crecimiento endotelial vascular B VEGF-C: Factor del crecimiento endotelial vascular C VEGF-D: Factor del crecimiento endotelial vascular D VEGF-E: Factor del crecimiento endotelial vascular E VEGF-F: Factor del crecimiento endotelial vascular F 24 ÍNDICE DE FIGURAS 25 ÍNDICE DE FIGURAS Figura 1. Prevalencia global estimada de la DMAE en el 2040. Se muestra el número de personas que padecerán la enfermedad en el 2040. Imagen obtenida de Amini et al, 2023 (6). ......................................................................................................................... 34 Figura 2. Modelo integrado de la patogénesis de la DMAE con participación central de la inflamación. Imagen tomada de Romero et al, 2021(34). ............................................. 40 Figura 3. Manifestaciones clínicas y patológicas de la DMAE desde un estadio precoz a uno avanzado. Imagen procedente de Ruan et al, 2021(36). ........................................ 42 Figura 4. Representación gráfica de DMAE seca y húmeda. En ambas imágenes se puede apreciar la alteración de la coriocapilar y el EPR, pero en la DMAE húmeda se aprecia el desarrollo de una neovascularización macular. Imagen obtenida de Blasiak, 2020 (44). ....................................................................................................................................... 43 Figura 5. Diagrama de la neovascularización de tipo I. El crecimiento de los vasos desde la coriocapilar se extiende hasta quedar por debajo del EPR. Imagen tomada de Spaide et al,2020 (1). ................................................................................................................. 46 Figura 6. Diagrama de la neovascularización de tipo II. El crecimiento de los vasos desde la coriocapilar se extiende hasta quedar por encima del EPR en el espacio subretiniano. Imagen tomada de Spaide et al,2020. ............................................................................ 47 Figura 7. Diagrama de la neovascularización de tipo 3. El crecimiento de los nuevos vasos desde y hacia los tejidos por debajo del plexo capilar profundo. Imagen tomada de Spaide et al,2020(1). ...................................................................................................... 48 Figura 8. Imagen de OCT de una NVM tipo 1, se aprecia la presencia de DEP fibrovascular y fluido subretiniano. Imagen cortesía de la Unidad de Retina Médica, CHUS. ............. 50 Figura 9. Imagen de OCTA de una NVM tipo 1, se visualizan los cortes de retina externa y coriocapilar. Imagen cortesía de la Unidad de Retina Médica, CHUS. ........................ 51 Figura 10. Imagen de AGF de una NVM clásica en tiempos tardíos. Imagen cortesía de la Unidad de Retina Médica, CHUS. ................................................................................... 52 Figura 11. Imagen de AVI de una vasculopatía polipoidea. Permite observar la red vascular coroidea anómala y los pólipos. Imagen cortesía de la Unidad de Retina Médica, CHUS. ............................................................................................................................. 53 Figura 12. Representación gráfica de la evolución de la agudeza visual en el estudio fase 3 MARINA a lo largo de los dos años de tratamiento. La respuesta de la agudeza visual es favorable para dosis de 0,5 mg y 0,3 mg de Ranibizumab. Reproducida con permiso (90) , copyright 2006 Massachusetts Medical Society. .................................................. 56 Figura 13. Dianas de acción de los fármacos anti-VEGF y su acción sobre la angiogénesis y la fuga vascular. Imagen obtenida de Salmeska et al, 2022 (101). .............................. 57 32 1.INTRODUCCIÓN 33 1. INTRODUCCIÓN La degeneración macular asociada a la edad (DMAE) es una enfermedad degenerativa que afecta de forma preferente a la mácula, que constituye la región más central de la retina, habitualmente cursa con una pérdida progresiva de visión que puede ocasionar una discapacidad para actividades como la lectura, el reconocimiento facial o la conducción. Limitando de forma drástica la calidad de vida de muchos pacientes que la padecen. La aparición de hallazgos clínicos específicos en el área macular, como la acumulación de depósitos extracelulares, incluyendo depósitos subretinianos drusenoides, lineales y laminares basales, en ausencia de otras patologías definen la enfermedad(1). Las primeras descripciones fisiopatológicas de la DMAE de tipo neovascular son proporcionadas por Gass JD en el año 1967 (2). La evolución de las técnicas de imagen, así como, del desarrollo e implementación de un tratamiento efectivo, los fármacos antiangiogénicos, han cambiado el paradigma de la enfermedad en las últimas décadas. La presencia de catarata y de errores refractivos aglutinan aproximadamente el 50% de los casos de ceguera y el 75% de los casos de discapacidad visual moderada-severa en el mundo. Entre las otras principales causas se encuentran el glaucoma, la degeneración macular asociada a edad y la retinopatía diabética con 6 millones de personas con ceguera y 13 millones de personas con discapacidad visual moderada-severa en adultos mayores de 50 años (3). La DMAE con cerca de 200 millones de personas afectadas en el 2024 supone un verdadero reto para la oftalmología moderna (4). En concreto, la búsqueda de tratamientos más duraderos o definitivos para la DMAE de tipo neovascular junto con la mejora de la gestión de la carga asistencial que supone el seguimiento y la propia administración de los tratamientos disponibles constituyen dos de los principales frentes en los últimos años. 34 1.1 Epidemiología La degeneración macular asociada a la edad es actualmente considerada la principal causa de discapacidad visual y ceguera legal en países desarrollados en personas mayores de 60 años. Se estima una prevalencia de la enfermedad del 8.69% (95% CI 4.26-17.40), unos 196 millones de personas, que se incrementarían hasta 288 millones en el año 2040 en todo el mundo (4). La prevalencia se divide de forma desigual entre regiones, ostentando las tasas más elevadas el continente europeo y América del Norte, por el contrario, se prevé mayor crecimiento en el número de casos en el continente asiático (4). Se estima que 18 millones de personas mayores de 40 años en Estados Unidos padecen DMAE y hasta 1.5 millones se encuentra en estadios finales (5). Figura 1. Prevalencia global estimada de la DMAE en el 2040. Se muestra el número de personas que padecerán la enfermedad en el 2040. Imagen obtenida de Amini et al, 2023 (6). 35 Aproximadamente 67 millones de personas se encuentran afectadas en Europa, un 25.3% (95% CI 18.0%-34.4%) en estadios iniciales o intermedios y un 2.4% (95% CI 1.83.3%) presentan estadios finales (7). Zapata et al (8) en el año 2021 publican una prevalencia de 7,6% (IC 95%; 7.5-7.8) para cualquier grado de DMAE en España. Reportando las siguientes cifras para DMAE precoz, intermedia y avanzada respectivamente: 2,9%, 2,7% y 2,0%. Se realiza una comparación por comunidades autónomas, obteniéndose unas cifras más altas en Andalucía, Aragón y las islas Canarias. Por el contrario, la prevalencia parece ser inferior para las regiones de Galicia, Asturias, Navarra, La Rioja y el País Vaco. La prevalencia estimada para la DMAE ha permanecido elevada a lo largo de los años, aunque con una disminución de los estadios finales que causan discapacidad visual severa (5). Se plantean dos situaciones diferentes para la evolución de la DMAE en el continente europeo para los próximos 20 años (9). La primera de ellas, en la cual la prevalencia se mantiene estable a lo largo de los años, ocasionando un incremento estimado de 2,1 millones de personas afectadas en el 2040. Por lo otro lado, si la mejora en el estilo de vida en estos últimos años estableciera una tendencia de la prevalencia a disminuir ligeramente, el incremento de la cifra estaría por debajo del millón de personas. 1.2 Factores de riesgo La degeneración macular asociada a la edad es una enfermedad multifactorial con numerosos factores de riesgo implicados. Existen factores no modificables, como la edad o la genética, y factores modificables, como el hábito tabáquico o la dieta (10). 1.2.1 Factores geográficos y medioambientales La edad es el factor de riesgo más importante (10-12). Los cambios estructurales y funcionales que se asocian con la edad predisponen al desarrollo de DMAE, además de contribuir al efecto adictivo de otros factores de riesgo a lo largo del tiempo. El epitelio pigmentario de la retina (EPR) es crucial para el mantenimiento de los fotorreceptores, el ciclo del pigmento visual y la fagocitosis. Con la edad el EPR sufre diferentes cambios como el acúmulo de material anormal extracelular conocido como drusas (13). 36 En los estadios iniciales de DMAE la prevalencia se incrementa desde un 2.0% (95% UI, 1.32-2.87) entre los 40-44 años a un 35.24% (95% UI, 21.91 -53.91) en los mayores de 85 años. La prevalencia en los estadios finales también está muy relacionada con el incremento de la edad, un 0.02% (95%, UI 0.01-0.05) entre los 40-44 años que asciende a un 11.39% (95% UI, 6.45-18.46) en los mayores de 85 años (5). Se estableció una correlación positiva entre el desarrollo de atrofia geográfica y la edad (14). La etnia caucásica ha sido reportada en numerosos estudios como un factor de riesgo añadido. Un metaanálisis de 129.664 individuos pertenecientes a 39 países diferentes ofrece las siguientes cifras de prevalencia para los estadios iniciales de DMAE: 11.2-12.3% en Europa, 6.8-7.4% en Asia y 7.1-7.5% en África(4). Las diferencias asociadas a la pigmentación y a las características raciales podrían alterar la fisiología y la configuración anatómica alterando la posibilidad de ciertos individuos de desarrollar la enfermedad (10). El género femenino y una tasa de progresión más alta de DMAE se ha mencionado en algunos estudios (15, 16) pero ningún análisis longitudinal prospectivo lo ha podido confirmar. Los estrógenos son hormonas con un papel antioxidante que podría modificar el curso de la enfermedad (17). El tabaco es el factor de riesgo modificable más importante (10-12). Se ha asociado a un incremento del riesgo en todas las etapas de la DMAE, con un efecto dosis dependiente (15). Además, el cese de su consumo consigue a lo largo de los años equiparse al de los no fumadores. El tabaco produce una liberación de factores de estrés oxidativo, así como inflamatorios (18). El aumento del índice de masa corporal (IMC) se ha relacionado con el incremento de agentes proinflamatorios, como las citoquinas o factores del complemento, que pueden contribuir al desarrollo de la DMAE (19). La dieta mediterránea también podría tener un papel en prevenir o retrasar de la enfermedad (19). Dietas con un consumo bajo en carne roja y con uno elevado en frutas, vegetales y legumbres son una fuente natural de agentes antioxidantes. La actividad física, el consumo de alcohol, la exposición solar o la presencia de comorbilidades son otros factores para tener en cuenta (10). 37 1.2.2 Factores genéticos En el año 2005, Klein et al (20) describieron la posibilidad de que polimorfismos en el factor H (CFH) del complemento pudiera ser una de las causas de la aparición de la DMAE. El CFH es un regulador del sistema del complemento de la inmunidad innata. En aquellas variantes de riesgo del CFH parece que se produce un aumento de los depósitos del complemento en los capilares y vasos coroideos, con la subsecuente pérdida de proteínas plasmáticas hacia membrana de Bruch. El polimorfismo CFH Y402H es el que está más estrechamente asociado con la enfermedad (21). La proporción de portadores en pacientes de raza blanca es superior a la negra y a la asiática. Actualmente, el Genome Wide Association Study (GWAS) ha identificado 52 polimorfismos de nucleótido único (SNP) y 34 loci genéticos asociados en la patogénesis de la DMAE. Entre las que se encuentran regiones codificantes para proteínas del sistema del complemento, el transporte lipídico y la organización de la matriz extracelular (22). Entre los factores genéticos más estudiados en los últimos años destacan las variantes en los genes CFH, C3, C2, ARMS2/HTRA1, ABCA1, APOE o LIPC (23). La presencia del haplotipo ARMS3/HTRA1 aumenta el riesgo del desarrollo de la enfermedad a una edad temprana (24). El estudio reciente de los loci genómicos que contribuyen a la variación de niveles de expresión de ARN mensajero o proteínas (eQTL), casi siempre con un producto de un único gen, ha permitido precisar el potencial causal de algunas de las variaciones de los loci estudiados en GWAS. Variantes en loci del gen CFH se han relacionado con concentraciones sistémicas elevadas de proteínas (FHR1, FHR-2, FHR-3, FHR-4 y FHR) con un papel causal en la aparición de la DMAE (25). EYE-RISK Consortium (26) ofrece la posibilidad de realizar una prueba genética de los 52 SNP conocidos además de algunos de los genes implicados en distrofias maculares como la enfermedad de Stargardt. 38 1.2.3 Factores de riesgo molecular Los factores angiogénicos, como el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF), el factor derivado del epitelio pigmentario (PEDF) y el factor transformador del crecimiento beta (TGF-ß), juegan un papel importante en el riesgo molecular del desarrollo de la DMAE (27). El gen VEGF codifica una familia de glucoproteínas que como resultado producen vasos de novo y/o vasos a partir de otros preexistentes activando las vías de señalización celular en casos de hipoxia (12). La familia VEGF incluye los factores VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E, VEGF-F y el factor del crecimiento placentario. Actualmente, es la vía más importante en el tratamiento de la DMAE neovascular exudativa. Por el contrario, el factor derivado del epitelio pigmentario (PEDF) posee propiedades antiangiogénicas. La principal vía efectora de expresión del VEGF son las células del epitelio pigmentario de la retina. Al ser activadas condicionan la degradación de la membrana basal, su propia proliferación y migración, remodelando la matriz extracelular para facilitar así la invasión en el microambiente circundante a la membrana de Bruch y al espacio sub-EPR (28). Las células endoteliales se ensamblan originando una nueva red de capilares. El proceso de maduración de estos capilares se produce mediante el reclutamiento de pericitos, que proporcionan el soporte necesario para el crecimiento vascular. Para ello, es necesario su activación mediante factor derivado de plaquetas (PDGF) y el factor de crecimiento beta (TGF-ß). Por tanto, la dinámica entre las células endoteliales y los pericitos en la formación y crecimiento de la nueva red vascular es destacada. El contacto entre estas células potencia el mantenimiento y estabilidad de la nueva red. El incremento del estrés oxidativo es otro de los de los factores subyacentes en la aparición de la DMAE. El ojo, especialmente la mácula, es susceptible al daño mediado por el estrés exudativo por su alta demando metabólica y el elevado contenido de grasas poliinsaturadas en los fotorreceptores(29). Produce una reducción de la expresión de inhibidores del complemento e interfiere con la expresión del factor H en las células de epitelio retino pigmentario de la retina (EPR). 39 La vitamina C es considerada un potente antioxidante pero no existen estudios prospectivos que confirmen un posible efecto en la prevención de la DMAE (30). Los carotenoides son pigmentos orgánicos sintetizados por las plantas que podrían proporcionar un mecanismo protector frente a la DMAE por su habilidad antioxidante. Bran Areds Los estudios longitudinales no permiten determinar el papel en la dieta de la luteína y la zeaxantina. En el estudio AREDS2 los carotenoides luteína y zeaxantina se presentan como una alternativa segura al ß-caroteno y probablemente más eficaz (31). El zinc es un elemento esencial en la división celular, síntesis de DNA, prevención de la apoptosis celular y el mantenimiento del sistema inmune. En la DMAE, la liberación del zinc del espacio intracelular al extracelular induce la apoptosis de las células retinianas y del EPR (32). El estudio AREDS (33) demostró que los suplementos de Zinc (80 mg) contribuían a una menor tasa de progresión a DMAE avanzada después de 6 años de tratamiento si se comparaba con el grupo control (HR 0.71). Años más tarde el estudio AREDS2(31) obtuvo la misma respuesta con una dosis de Zinc inferior (25 mg). Existen otros muchos factores de riesgo molecular como los factores inmunes, la vía del complemento, citoquinas o proteína C reactiva, y factores lipídicos, como Apolipoproteínas o ácidos grasos (12). 40 Figura 2. Modelo integrado de la patogénesis de la DMAE con participación central de la inflamación. Imagen tomada de Romero et al, 2021(34). 41 1.3 Clasificación En el año 2013, Ferris et al (35) propusieron una clasificación clínica de la DMAE en función de los hallazgos en el fondo de ojo. Para ello se estudió el área en dos diámetros de disco respecto a la fóvea en personas mayores de 55 años. La ausencia de cambios pigmentarios y drusas debe ser considerado como que no existen signos de DMAE. Las drusas pequeñas (≤63 µm), también conocidas como drupas, son un signo de envejecimiento que no incrementa el riesgo de presentar una DMAE avanzada. La DMAE precoz se define por la presencia de drusas medianas (˃63 µm y ≤125 µm) en ausencia de alteraciones pigmentarias y la DMAE intermedia por la presencia de drusas grandes (>125 µm) y/o cualquier alteración pigmentaria. Finalmente, la DMAE avanzada es aquella en la que existe una neovascularización o cualquier tipo de atrofia geográfica. Es una clasificación ampliamente aceptada y de fácil aplicación en la práctica clínica diaria, además permite estimar el riesgo de progresión a DMAE avanzada en 5 años. Estadio Características clínicas No DMAE No drusas o alteraciones de la pigmentación Envejecimiento normal Drusas pequeñas ≤ 63 µm DMAE precoz Drusas medianas > 63 µm y ≤ 125 µm DMAE intermedia Drusas grandes < 125 µm DMAE avanzada DMAE neovascular o AG Tabla 1. Tabla resumen de la clasificación de la DMAE propuesta por la información aportada por Ferris et al, 2013(35). 48 Figura 7. Diagrama de la neovascularización de tipo 3. El crecimiento de los nuevos vasos desde y hacia los tejidos por debajo del plexo capilar profundo. Imagen tomada de Spaide et al,2020(1). 1.4.1 DMAE neovascular no exudativa La presencia de una DMAEn no implica siempre exudación. El término de neovascularización quiescente o no exudativa fue acuñado en el 2013 por Querques et al (55) que reportaron varios casos de NVM sin exudación intraretiniana/subretiniana mediante OCT durante al menos un periodo de seis meses. Se describen en el OCT como lesiones con una elevación irregular del EPR, mostrando un eje mayor en el plano horizontal, que se caracterizan por una colección de un material moderadamente reflectivo en el espacio sub-EPR y una clara visualización de la línea hipereflectiva de la membrana de Bruch(55). El aumento de la incidencia ha ido paralelo al uso en la práctica diaria del OCTA (56, 57). La prevalencia estimada es alrededor del 14.4% en los ojos adelfos de DMAEn exudativa y multiplica hasta por 15 el riesgo a desarrollarla (57). 49 1.5 Diagnóstico Cada prueba de imagen es una posibilidad de obtener información independiente sobre la estructura o la fisiología de la mácula en condiciones normales y patológicas. Ambas son necesarias para el conocimiento de las características fisiopatológicas subyacentes de la DMAE. Entre las pruebas más habituales en el diagnóstico, se encuentran la retinografía, la autofluorescencia, la tomografía de coherencia óptica, la angiografía por OCT, la angiografía fluoresceínica y angiografía con verde de indocianina. A pesar de los avances en técnicas de imagen de los últimos años, la exploración del fondo de ojo realizada por un oftalmólogo sigue siendo una herramienta fundamental en el diagnóstico de la DMAE. Conviene realizar retinografías del fondo de ojo, siempre que sea posible, es una herramienta rápida y útil para el seguimiento de la DMAE. Las retinografías con autofluorescencia (AF) permiten el estudio de los pigmentos de luteína (retina neurosensorial) y de melanina y lipofuscina (EPR) que son de utilidad tanto en el diagnóstico como el seguimiento de las lesiones atróficas (58). La tomografía de coherencia óptica (OCT) es la prueba por excelencia para el estudio de la DMAE neovascular. Se basa en la interferometría de luz casi infrarroja, creando las imágenes por análisis de la interferencia entre las ondas de referencia reflejadas y aquellas reflejadas por los tejidos. La OCT es un método rápido, no invasivo, automatizado y reproducible, que proporciona imágenes de alta resolución de cortes transversales del segmento posterior (59, 60) (Figura 8). Nos permite realizar un análisis cuantitativo de los signos de actividad (61, 62) y de la respuesta al tratamiento antiangiogénico (63, 64). Los vasos inmaduros de la DMAE neovascular ocasionan la acumulación de fluido a diferentes niveles retinianos (intraretiniano, subretiniano o sub-EPR) (1). Existen una serie de biomarcadores; como el grosor retiniano central (GRC), la distribución de fluido retiniano y la presencia de alteraciones estructurales (alteración de la capa EPR, la presencia de tubulación en la retina externa, la existencia de material subretiniano hipereflectivo...); útiles en el seguimiento y con valor pronóstico en la evolución de la enfermedad (65). 50 Figura 8. Imagen de OCT de una NVM tipo 1, se aprecia la presencia de DEP fibrovascular y fluido subretiniano. Imagen cortesía de la Unidad de Retina Médica, CHUS. La angiografía por OCT (OCTA) es un método basado en algoritmos que detectan el movimiento de la sangre que permite obtener imágenes de alta resolución de los vasos sanguíneos de la retina, coriocapilar y coroides (66).Nos permite realizar un análisis estructural, cálculo de flujos y estudio de áreas de vascularización. Además, como la OCT es no invasivo y rápido. Diferentes estudios indican que es un método más sensible que la propia angiografía fluoresceína (67). Coscas et al (68) han publicado una serie de patrones de OCTA que permiten diferenciar entre lesiones nevoasculares activas y quiescentes en función de la morfología de la trama neovascular, el patrón de ramificación, el tipo de ramificaciones vasculares, la presencia de bucles anastomóticos y la presencia de halo perilesional. La OCTA proporciona información complementaria a la OCT en el seguimiento de la respuesta al tratamiento con fármacos anti-VEGF. Pacientes no respondedores en OCT podrían mostrar una respuesta parcial en la OCTA, indicándonos la necesidad de continuar o intensificar la pauta de administración intravítrea (69). 51 Figura 9. Imagen de OCTA de una NVM tipo 1, se visualizan los cortes de retina externa y coriocapilar. Imagen cortesía de la Unidad de Retina Médica, CHUS. La angiografía con fluoresceína (AGF) tuvo una gran importancia en el pasado, ya que los resultados del tratamiento dependían de su resultado. Es una técnica invasiva que requiere la inyección de contraste por vía intravenosa a través de una vía periférica. Está basado en el estudio del paso de la fluoresceína a través de las circulaciones retiniana y coroidea. La fluoresceína es un colorante naranja hidrosoluble con una unión del 80% a proteínas plasmáticas que tiene la propiedad de emitir luz a una longitud de onda mayor (530nm) cuando se estimula con una longitud de onda menor (490nm). Podría ser aconsejable realizarla en el momento del diagnóstico ya que sirve como dato pronóstico (70). También, puede permitir el diagnóstico de membranas neovasculares incipientes no detectadas mediante otros métodos, como pueda ser la OCT. La AGF al tratarse de un método invasivo cuenta con efectos secundarios como son las náuseas, los vómitos e incluso episodios de anafilaxia (71). Existe una clasificación de las NVM según su imagen angiográfica (72): • Predominantemente clásicas: membranas con áreas de hiperfluorescencia bien definidas con patrón en “rueda de carro” en fases precoces y cuya extensión es mayor del 50% de la lesión. • Mínimamente clásicas: membrana con patrón en rueda de carro y cuya extensión es menor del 50% del tamaño de la lesión. • Ocultas: hiperfluorescencia tardía de origen indeterminado o como un desprendimiento fibrovascular del EPR. 52 Figura 10. Imagen de AGF de una NVM clásica en tiempos tardíos. Imagen cortesía de la Unidad de Retina Médica, CHUS. Por último, la angiografía con verde de indocianina (AVI): es una ténica que utiliza luz casi infrarroja que permite a diferencia de la AGF penetrar en los pigmentos oculares, exudados y capas finas de sangre subretiniana convirtiéndola en la prueba adecuada para la visualización de la coroides. Las moléculas de verde de indocianina se unen a proteínas plasmáticas en un 98% quedando retenidas dentro de los vasos coroideos. Al igual que AGF es una técnica invasiva con administración de contraste a través de una vía periférica con reacciones adversas similares. Es un estudio muy usado para el estudio de entidades propias como la vasculopatía coroidea polipoidea idiopática (VCPI) (73, 74). 53 Figura 11. Imagen de AVI de una vasculopatía polipoidea. Permite observar la red vascular coroidea anómala y los pólipos. Imagen cortesía de la Unidad de Retina Médica, CHUS. 54 1.6 Tratamiento Entre las principales vías de estudio para el tratamiento de la DMAE no neovascular se encuentran medicaciones antioxidantes, inhibidores de la cascada del complemento, inhibidores del ciclo visual, compuestos neuroprotectores y la terapia génica (40, 75, 76). Recientemente, se ha producido la aprobación de Pegcetacoplan (SyfovreR) (42) y Avacincaptad pegol (IzervayR) (43), moduladores del sistema del completo (77), que han emergido como una promesa terapéutica para la disminución de la progresión de la atrofia geográfica (AG). La aparición de los fármacos antiangiogénicos hace dos décadas supuso la posibilidad de una mejoría real para los pacientes con DMAEn exudativa (78). Entre las limitaciones más importantes del tratamiento se encuentran que se trata de una terapia no curativa que requiere un tratamiento con inyecciones intravítreas en muchos de casos de larga duración (79). La DMAEn no exudativa no se consideraría una indicación para el inicio de una terapia antiangiogénica, se prefiere una actitud expectante con un seguimiento programado y autocontrol domiciliario (57). Diferentes estudios han evaluado la seguridad y eficacia de la terapia anti-VEGF en pacientes con DMAEn exudativa (80, 81). Los resultados son similares, el tratamiento aporta una disminución del grosor macular central y una mejora en la agudeza visual. Actualmente, es el tratamiento más eficaz y por tanto el de primera elección. 1.6.1 Fármacos Existen cinco moléculas: • Pegaptanib sódico (MacugenR): es el primer fármaco antiangiogénico disponible en el mercado, aprobado en el año 2004, es un aptámero contra la isoforma específica 165 del VEGF-A (82). Obtiene unas mejorías visuales muy pequeñas en comparación con los otros fármacos anti-VEGF disponibles en el mercado, por tanto, actualmente no está recomendado en el tratamiento de la DMAE neovascular (83). 55 • Bevacizumab (AvastinR): es un anticuerpo humanizado contra la isoforma VEGFA producido por tecnología de ADN recombinante (84). Originalmente fue desarrollado como parte del tratamiento en cáncer colorrectal. El bevacizumab es un fármaco que no está aprobado por la Agencia Europea del Medicamento (EMA), ni formulado para uso intraocular que se usa para la DMAEn exudativa fuera de indicación (“off-label treatment”). El ensayo ABC (85) es un estudio prospectivo, multicéntrico, doble ciego y aleatorizado que analizó la eficacia y seguridad del bevacizumab como tratamiento de la DMAE exudativa. El estudio CATT (86) comparó la eficacia y seguridad del bevacizumab y el rabizumab. Los datos son de no inferioridad en lo relativo a la agudeza visual lo que contempla al bevacizumab como una alternativa más barata que el ranibizumab, no existiendo diferencias de seguridad entre ambos en cifras de mortalidad, accidentes trombóticos o fallo cardiaco. Otros estudios como IVAN (87) o GEFAL(88) obtienen resultados similares. • Ranibizumab (LucentisR): es un fragmento de anticuerpo monoclonal humanizado anti-VEGF que neutraliza todas las formas del factor de crecimiento vascular endotelial A (VEGF-A) (89). Los estudios MARINA (90) y ANCHOR (91) consiguieron un máximo nivel de eficacia con inyecciones mensuales de ranibizumab durante dos años (Figura 12). Alrededor del 40% de pacientes ganaron más de 15 letras y pocos perdieron visión. En su mayoría, las mejoras se mantuvieron a los 24 meses de seguimiento. El estudio SEVEN-UP(92) con un periodo de seguimiento mayor, entre 7 y 8 años, reporta unos resultados visuales estables para alrededor de la mitad, pero con una pérdida visual de 15 letras o más para un tercio de los ojos. Un 37% de los ojos incluidos en el estudio presentaron una AV final correspondiente a la ceguera legal (Figura 13). Lo que mantiene a la DMAEn exudativa como un importante factor de riesgo para la pérdida de agudeza visual a largo plazo. 56 Figura 12. Representación gráfica de la evolución de la agudeza visual en el estudio fase 3 MARINA a lo largo de los dos años de tratamiento. La respuesta de la agudeza visual es favorable para dosis de 0,5 mg y 0,3 mg de Ranibizumab. Reproducida con permiso (90) , copyright 2006 Massachusetts Medical Society. • Aflibercept (EyleaR): es una proteína de fusión recombinante soluble que actúa como receptor señuelo uniéndose con más afinidad que los receptores naturales al factor VEGF-A, VEGF-B y factor de crecimiento placentario (93). Se creó mediante la fusión de secuencias de ADN que contienen un código del receptor 1 y 2 del VEGF humanizado que a su vez se fusiona con la región constante de IgG1 humana. Los estudios VIEW (94) obtienen como resultado una no inferioridad del aflibercept tanto en administración mensual como bimensual con respecto al ranibizumab. El estudio ALTAIR (95) analizó la eficacia, la seguridad y diferentes estrategias de administración con buenos resultados hasta 96 semanas desde el inicio de la terapia. 57 • Brolucizumab (BeovuR): es un fragmento de anticuerpo de una sola cadena con alta afinidad para todas las isoformas del VEGF-A con un bajo peso molecular (96, 97). Estudios como HAWK y HARRIER (98)demostraron la no inferioridad con respecto al aflibercept en resultados visuales a las 48 semanas. Además, los resultados anatómicos fueron más favorables con el empleo del brolucizumab. Se ha reportado una cifra de inflamaciones oculares del 4,6% entre los pacientes que han recibido el tratamiento. A pesar del riesgo de pérdida de visión asociado a las vasculitis retinianas, los resultados finales visuales de aflibercept y brolucizumab son similares. • Faricimab (VabysmoR): es un anticuerpo humanizado biespecífico inmunoglobulina G1 (IgG1) que actúa a través de la inhibición de dos vías diferentes, por neutralización tanto de la angiopoyetina-2 como del factor A de crecimiento endotelial vascular (VEGF-A)(99). En enero de 2022, fue aprobado para el tratamiento de la DMAE neovascular exudativa. TENAYA y LUCERNE han demostrado el potencial del fármaco para alargar los intervalos de tratamiento hasta 16 semanas (100). Figura 13. Dianas de acción de los fármacos anti-VEGF y su acción sobre la angiogénesis y la fuga vascular. Imagen obtenida de Salmeska et al, 2022 (101). 64 La fibrosis macular es definida en la mayoría de los casos como una lesión bien delimitada blanco-amarillenta caracterizada por OCT como una lesión subretiniana hipereflectiva con afectación del EPR y la zona de los elipsoides (131). Algunos estudios histológicos han demostrado que el desarrollo de la cicatriz fibrosa se acompaña de un descenso en la celularidad de las células vasculares, sugiriendo que la fibrosis puede evolucionar paralelamente con la regresión de la membrana neovascular (132). Aún no se ha establecido un consenso en cuanto a la clasificación de la severidad ni de los posibles fenotipos de fibrosis (131). Previamente a la introducción de los antiangiogénicos, las cifras de fibrosis incluso llegaban a alcanzar la totalidad de casos en algunas series. Aproximadamente un 56% de los ojos a los cinco años tras el inicio de la terapia anti-VEGF la presentan, más de la mitad la desarrollan en el primer año (133). Entre los factores de riesgo se encuentran el tamaño y el tipo de NVM la presencia de hemorragias o de fluido subretiniano y el grosor retiniano entre otros. La presencia de fibrosis se acompaña de peores cifras de agudeza visual tanto al inicio como durante el tratamiento intravítreo (133). En el futuro, los esfuerzos para limitar la fibrosis podrían pasar por nuevas terapias que induzcan la maduración de los vasos en lugar de su desaparición total permitiendo la prevención de la atrofia. 65 1.9 Respuesta anatómica y funcional A pesar de la revolución de la terapia anti-VEGF existe un grupo de pacientes con una respuesta incompleta al tratamiento. La no respuesta anatómica es definida por persistencia de exudación (FIR o FSR), no resolución o aparición de nuevas hemorragias y/o progresiva fibrosis de la lesión (134). También se conoce por el término “persistent disease activity (PDA)”. La prevalencia de PDA es alrededor del 50% para los ojos con DMAEn exudativas tras un año de tratamiento antiangiogénico (135).El mantenimiento de actividad en la lesión neovascular puede ser debido a una pérdida de efectividad del tratamiento antiangiogénico, dosis subterapeúticas, causas farmacogenéticas, heterogeneidad de la propia DMAE nevoascular…(134) Existe una proporción significativa de pacientes con una recuperación subóptima de la visión a pesar de regímenes agresivos de fármacos antiVEGF y una respuesta anatómica favorable. También definido por el término “suboptimal visión recovey (SVR)”. De hecho, menos del 40% de los pacientes obtiene una mejora significativa en la agudeza visual (tres o más líneas de mejoría en la escala de Snellen) (136), cifras que aún parecen ser menores en la práctica clínica habitual. Debido a la existencia de una posible relación entre la respuesta anatómica y funcional, existen clasificaciones que combinan ambos parámetros (137): • Respuesta buena: es definida anatómicamente, por la ausencia de FIR, FSR, quistes intraretinianos o una reducción del grosor retiniano central (GRC) mayor al 75%, y funcionalmente, por una mejoría de la AV mayor a 5 letras en la escala ETDRS. • Repuesta parcial: es definida anatómicamente, por la persistencia de FIR, FSR, quistes intraretinianos o la aparición de novo de estos y/o una reducción del GRC entre el 25-75%, y funcionalmente, por una mejoría de AV en entre 1-5 letras en la escala ETDRS. • Respuesta pobre: es definida anatómicamente, por la persistencia de FIR, FSR, quistes intraretinianos o la aparición de novo de estos y/o una reducción de GRC entre el 0-25% y funcionalmente, por un mantenimiento de la AV o una pérdida entre 1-4 letras en la escala ETDRS. 66 • No respuesta: es definida anatómicamente por el aumento o el mantenimiento del FIR, FSR, quistes intraretinianos o DEP al inicio del tratamiento, y funcionalmente, por un empeoramiento de la AV superior a 5 letras en la escala ETDRS a partir de 1 mes posterior a la dosis de carga. La pérdida irreversible de visión es consecuencia de la pérdida de los fotoreceptores y/o la atrofia del EPR que ocurre dentro de la propia evolución de la DMAE (138). El término disfunción sináptica de la retina neurosensorial hace referencia a una pérdida de visión reversible debida a cambios funcionales que ocurren en los fotorreceptores y las conexiones sinápticas en ausencia de muerte celular (139). La prevalencia es desconocida debido a una definición aún por concretar y a falta de reconocimiento por los principales investigadores. Se está estudiando el papel que juega la sinaptofinsina y el de los macrófagos (134). Por tanto, una respuesta anatómica favorable puede no siempre condicionar una respuesta adecuada funcional. El número de pacientes con no respuesta anatómica y/o funcional parece ser superior al 50% de todos los pacientes que se encuentran a tratamiento con fármacos antiangiogénicos en el momento actual. 67 1.10 Impacto de la DMAE en la calidad de vida La degeneración macular asociada a la edad es una patología que influye directamente en la calidad de vida de los pacientes que la padecen. Entendiendo la definición de calidad de vida como el bienestar físico, mental y social y no solo la ausencia de enfermedad. En algunas enfermedades oftalmológicas se ha preferido emplear el término calidad de vida relacionado con la visión. La discapacidad visual impacta enormemente en la relación que tenemos con nuestro entorno. La discapacidad visual , según la OMS, supone la restricción o ausencia debida a una deficiencia de la capacidad de realizar una actividad en la forma o dentro del margen considerado normal para el ser humano (140). La ceguera legal, es un término que se aplica cuando la AV se encuentra por debajo de un determinado límite, generalmente una visión corregida de 20/200 en el mejor ojo, pero en este caso puede diferir entre los países. Las principales causas de discapacidad visual son las cataratas, el glaucoma, la degeneración macular asociada a la edad, los errores refractivos … (3) Entre la clínica más habitual de la DMAE se encuentra la metamorfopsia y/o la presencia de escotomas centrales, que dificulta actividades como la lectura, reconocer caras, cruzar la calle… Figura 16. Imagen de una rejilla de Amsler. Es un patrón de cuadrícula con un punto en el medio que se emplea en el control de la metamorfopsia. Es común su uso como herramienta de autocontrol. 68 Las pruebas visuales son determinantes en el estudio de la discapacidad visual que ocasiona la DMAE. Es esencial medir la mejor AV visual corregida de lejos y cerca (141) y realizar pruebas de campo visual . Aunque recientemente, se ha estudiado la sensibilidad al contraste como un factor más determinante en la calidad de vida relacionada con la visión que la propia agudeza visual (142). Figura 17. Imagen de prueba de sensibilidad al contraste de Mars. La dificultad en la lectura es una de las limitaciones más importantes referidas por los pacientes (143), ayudas de aumento entre otras, son efectivas y mejoran los índices de calidad de vida (144). Existen tanto dispositivos ópticos como electrónicos (Figura 18), pero aún no existe la evidencia suficiente para aconsejar un dispositivo común para todos los usuarios de ayuda de baja visión (145). Futuros estudios que pondrán el foco en los resultados a largo plazo y el aprendizaje necesario para el uso de estos podrían ser de gran ayuda. 69 Figura 18. Lupa electrónica SmartLuxR digital. Los diferentes tipos de DMAE se han asociado con una disminución de la calidad de vida relacionada con la visión. Este efecto parece ser más pronunciado en aquellos con una DMAEn en al menos un ojo (6, 146). Aunque es responsable de la minoría de los casos de DMAE representa la pérdida mayoritaria de visión (147). Se ha estudiado también la calidad de vida relacionada con la visión en pacientes con atrofia geográfica, cuestionando si este parámetro debiera de ser el empleado para valorar los nuevos fármacos frente a la propia agudeza visual (148). También se ha analizado la posibilidad de que poseer un cierto grado de discapacidad visual se asocie a unas cifras más elevadas de depresión y ansiedad. Existe cierto grado de inconsistencia entre los diferentes resultados obtenidos en algunos estudios (149, 150). Rezapour et al (151) no hallaron mayores cifras en pacientes con DMAE frente a un grupo control. 70 Por último, se ha estudiado la DMAE como un factor de riesgo independiente en las cifras de mortalidad, pero aún se desconoce su posible implicación (152). Es importante señalar que no solo la enfermedad sino el tratamiento supone un impacto en la calidad de vida de estos pacientes y de sus familias. La terapia intravítrea con fármacos anti-VEGF es un tratamiento crónico que precisa de repetidas consultas a lo largo de los años. Además, al tratarse en muchas ocasiones de pacientes mayores con movilidad reducida necesitan de la ayuda de un familiar para acudir a los controles, lo que supone una alta demanda para la familia. 71 1.11 Justificación del trabajo La degeneración macula asociada a la edad (DMAE) es una patología muy prevalente en nuestro medio, constituyendo la principal causa de discapacidad visual en mayores de 60 años (3, 9). El envejecimiento progresivo de la población ocasiona el ascenso del número de personas afectadas, puesto que, la edad constituye el factor de riesgo más relevante (12). Subrayando el importante reto que supone la para la salud pública (7). Disponemos de cuatro fármacos aprobados para el tratamiento de la DMAE neovascular. En concreto, el ranibizumab (LucentisR) y el aflibercept (EyleaR) ya cuentan con más de una década de experiencia en la práctica clínica habitual. La incidencia de ceguera y discapacidad visual que ocasiona la DMAEn ha disminuido significativamente desde la aparición de la terapia anti-VEGF en la primera década de los dos mil (6). Aunque las cifras de pérdida de agudeza visual permanecen elevadas a largo plazo, casi la mitad de los ojos tras cuatro años de tratamiento experimentan pérdida visual (153). Por tanto, existe aún un amplio margen para mejorar resultados. Actualmente, también se busca reducir la carga asistencial que ocasiona la terapia intravítrea a los servicios de oftalmología en general y a las subunidades de retina médica en particular. Se propone un análisis de la respuesta visual y anatómica de forma simultánea en un amplio grupo de estudio con un largo seguimiento con el objetivo de hallar que factores condicionan una respuesta favorable al tratamiento antiangiogénico. Parece fundamental tratar de identificar el papel que juegan los diferentes factores en la respuesta obtenida. Se plantea un estudio exhaustivo de las variables funcionales y anatómicas, así como de la terapia recibida en práctica clínica habitual. También es de vital importancia tratar de delimitar a aquellos pacientes no respondedores a la terapia intravítrea que sufren el sobretratamiento y los efectos secundarios sin beneficiarse de esta. La tendencia necesaria a seguir es a individualizar la terapia anti-VEGF que realizamos, con el objetivo de mejorar los resultados tanto visuales como anatómicos disminuyendo el número de consultas e incluso el de terapias intravítreas cuando sea posible. En resumen, buscamos una terapia intravítrea más efectiva en la consulta que permita unos mejores resultados a largo plazo reduciendo las complicaciones asociadas al tratamiento. 72 2. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS 73 2. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS 2.1 Hipótesis La disminución de la respuesta funcional y anatómica en la práctica clínica diaria en el tratamiento con fármacos anti-VEGF en la DMAE neovascular exudativa en comparación con los ensayos clínicos nos hace reconsiderar cuáles son los factores que la condicionan. Diferentes cuestiones pueden influir como muestras poco representativas de los pacientes tratados en las unidades de retina médica, seguimientos menos estrictos por la sobrecarga asistencial, pérdida de pacientes… El estudio de un grupo extenso de pacientes en un periodo máximo de seguimiento de hasta 70 meses permite conocer como influyen algunos de estos factores en los resultados obtenidos tanto anatómicos como funcionales, permitiéndonos compararlos con aquellos pertenecientes a ensayos clínicos. La identificación de factores predictores de respuesta y/o de no respuesta es fundamental para mejorar la eficiencia del tratamiento con fármacos antiangiogénicos en la práctica clínica diaria. 2.2 Objetivo principal El objetivo principal del estudio es analizar el resultado funcional (cifras de agudeza visual) y anatómico (imágenes de OCT) tras el tratamiento con fármacos antiangiogénicos en un grupo de pacientes con diagnóstico de DMAE neovascular que iniciaron el tratamiento entre 1 de enero del año 2016 y 31 de diciembre del año 2022 a seguimiento en la Unidad de Retina Médica y Diabetes Ocular del Servicio de Oftalmología del CHUS. 2.3 Objetivos secundarios Como objetivos secundarios planteamos el estudio de: • Tipo de fármaco anti-VEGF administrado y su posible influencia en el resultado anatómico y/o funcional obtenido. • Número de inyecciones de anti-VEGF administradas y su relación con el resultado anatómico y/o funcional obtenido. 80 A continuación, se exponen los criterios morfológicos y anatómicos de buena, parcial, pobre y no respuesta a la terapia intravítrea (Tabla 2). La decisión de alta por mejoría y discontinuación por no efectividad/no respuesta son siempre en última instancia decisiones clínico-dependientes. Respuesta Morfológica Funcional (escala ETDRS) Buena Ausencia de FSR y FIR Mejoría de la AV > 5 letras Parcial Persistencia de FSR/FIR o aparición de novo Mejoría de la AV entre 1-5 letras Pobre Persistencia de FSR/FIR o aparición de novo No cambio en la AV o perdida de AV ≤ 5 letras No respuesta Persistencia de FSR/FIR o aparición de novo Pérdida de AV > 5 letras Tabla 2. Criterios morfológicos y funcionales de la respuesta a la terapia antiangiogéncia. • Efectos adversos: nominal, presencia o no a lo largo del periodo de estudio. En el caso de que se presenten, se detallará el suceso. 3.5.2 Variables cuantitativas • Edad: variable numérica, se recoge la fecha de nacimiento en la primera consulta. • Tiempo de seguimiento: variable numérica, obtenida en meses, desde la fecha que se inicia el seguimiento hasta que se finaliza. • Número de inyecciones: variable numérica, se recoge el número total de inyecciones administradas durante el periodo de seguimiento. Se especifica la fecha exacta de cada una de las dosis. • Presión intraocular: variable numérica, recogida al inicio del estudio y al menos una vez al año durante el periodo de seguimiento. 81 • Retraso de la administración de la terapia antiangiogénica durante el periodo de la primera ola de la pandemia SARs-CoV-2: variable numérica, especificada en semanas desde la fecha prevista de administración del tratamiento hasta la fecha en la que se realmente se puedo realizar la terapia. El periodo de la primera ola de la pandemia COVID-19 engloba marzo, abril y mayo del 2020. • Agudeza visual (AV): variable numérica, se registra la mejor AV corregida en el momento inicial y en cada una de las revisiones realizadas posteriormente hasta finalizar el seguimiento. o Escala letras Snellen: es el método utilizado para la recogida de la agudeza visual en el estudio. Se trata de una medición de la AV en términos angulares, desarrollada por Herman Snellen, y con una notación en fracciones. El numerador indica la distancia y el denominador la distancia a la que la letra subtiende el ángulo visual estándar de 5 minutos de arco (Figura 19). Es una herramienta muy utilizada en la práctica clínica habitual. Figura 19. Test de letras Snellen. Se puede apreciar cómo es únicamente el denominador el que varía a lo largo del optotipo si no hay cambios en la distancia a la que se mide la AV. 82 o Escala ETDRS: es un método logarítmico de recogida de la AV, desarrollada por Frederick Ferris, que permite recoger el número concreto de letras que un individuo es capaz de reconocer (Figura 20). Es una de las técnicas más utilizadas en los ensayos clínicos. Aunque no es la herramienta utilizada para la recogida de la AV, los resultados son también detallados en ETDRS para facilitar el análisis realizado. Figura 20. Escala de visión ETDRS. Escala logarítmica que mantiene el mismo número de letras por filas a lo largo del optotipo. Existen multitud de tablas que permiten la conversión de las diferentes escalas (Figura 21). Puede existir un pequeño grado de variabilidad entre algunas de ellas. 83 Figura 21. Tabla conversión de la agudeza visual en diferentes escalas de medidas. Obtenida de García Aguado et al, 2016 (154). En el análisis, no ha sido necesario realizar de forma manual este proceso. La agudeza visual obtenida e incluida mediante Snellen es de forma automática convertida a una escala ETDRS por la aplicación usada para el registro de los datos. En el apartado plan de trabajo se amplía la información sobre la plataforma de registro FRB. En la figura 22, se expone la equivalencia entre la escala decimal de Snellen y la escala logarítmica utilizadas en el análisis. Las agudezas visuales de percepción de luz, movimiento de manos y contar de dedos son de forma arbitraria asignadas a un valor. 84 Figura 22. Tabla de conversión de las cifras de agudeza visual. Se observa la equivalencia entre las diferentes unidades de medida. VISUAL ACUITY - LogMAR conversion ENTER THIS SCORE ¯ SNELLEN READING SNELLEN DECIMAL Equivalent # of letters read on chart LogMAR Score Perceives Light (6/240-4) 1 Hand Movements (6/240-3) 2 Count Fingers (6/240-2) 3 6/240 (1.5/60) 0.025 5 2/60 0.03 10 6/120 (3/60) 0.05 20 4/60 0.06 25 5/60 0.08 30 6/60 0.1 5 35 6/48 0.125 10 40 6/38 0.16 15 45 6/30 0.2 20 50 6/24 0.25 25 55 6/19 0.3 30 60 6/15 0.4 35 65 6/12 0.5 40 70 6/9.5 0.6 45 75 6/9 0.67 48 76 6/7.5 0.8 50 80 6/7 0.86 53 82 6/6 1.0 55 85 6/4.8 1.25 60 90 6/3.8 1.6 65 95 6/3 2.0 70 100 Enter the Snellen equivalent score as shown in the right-hand column. Scores can be calculated where necessary i.e. 6/15-2 = 35 - 2 + 30 = 63 *The values for these fields are arbitrary. 0.0209 0.0219 0.0229 * * * 85 3.6 Plan de trabajo El registro SSR (“Save Sight Registries”), plataforma que se usó para la recogida de la información, es un programa cuyo objetivo principal es recopilar datos relacionados con la salud del paciente en la práctica clínica para comprender mejor determinadas enfermedades oftalmológicas, la eficacia de tratamientos nuevos y existentes, resaltar los patrones de tratamiento que dan lugar a mejores resultados en los pacientes y apoyar la educación de los pacientes sobre su enfermedad. SSR es un proyecto multicéntrico de carácter internacional, en el que participan n análisis tanto diversos centros españoles. Es uno de los registros oftalmológicos de práctica clínica real más avanzados en el mundo que se desarrolló en “Save Sight Insitute”, en colaboración con “Sydney University” y el “Sydney Eye Hospital”. Actualmente existen cinco módulos principales de investigación: • “Fight Retinal Blindness!”: recoge información sobre un Amplio rango de tratamientos de la DMAEn, retinopatía DM y oclusiones venosas retinianas. • “Fight Glaucoma Blindness!”: captura los datos de eficacia y seguridad de la cirugía de glaucoma mínimamente invasiva. • “Fight Corneal Blindness!”: pone el foco en la técnica corneal de “cross-linking”. • “Fight Tumor Blindness!”: recoge datos de supervivencia y calidad de vida tras el tratamiento del melanoma ocular. • “Fight Uveitis Blindness!”: centrado en la recogida de información cualitativa y cuantitativa del tratamiento de las uveítis. El registro “Fight Retinal Blidness!” (FRB) es el utilizado en el proyecto. La información recogida se incorporó a la plataforma, con el objetivo de realizar un análisis tanto individual como colectivo de la población a estudio. Los datos demográficos y clínicos se recopilaron a través de la historia clínica electrónica y la información morfológica tanto cuantitativa como cualitativa se obtuvo de la tomografía por coherencia óptica (Spectralis OCTR (Heidelberg Eng.)) y el angiográfo HRA (Heilderberg Eng.). 86 En primer lugar, se realiza un registro inicial individual de cada paciente en la plataforma. Los datos de identificación, etnia, género, fecha de nacimiento, código postal y hábito tabáquico son recogidos en esta fase inicial (Figura 23). Figura 23. Primer registro de un paciente en la plataforma FRB. Se observa como variables demográficas e identificación son requeridas en este primer paso. En segundo lugar, se procede a incluir la información correspondiente a la primera visita realizada por el paciente. Se recoge información respecto a condiciones oculares acompañantes, pretratamientos (en nuestro análisis solo se incluyeron pacientes “ 86 ave”), características angiográficas de la lesión en caso de que se realizara, agudeza visual (escala Snellen decimal), presión intraocular (PIO) y la presencia o no de atrofia y fibrosis. Podemos observar en la Figura 24 en detalle las variables de la primera consulta. 87 Figura 24. Cuestionario de recogida de información en la primera visita en el registro FRB. Se aprecia que es necesario indicar la fecha exacta de la misma. En las posteriores visitas, se recogen las variables de la agudeza visual y la presión intraocular (PIO), si existe algún cambio en las condiciones oculares o en la presencia de atrofia o fibrosis, la actividad de la NVM, si es necesario o no el tratamiento con fármacos antiangiogénicos y se especifica el fármaco administrado en caso afirmativo, si fue necesario algún procedimiento ( por ejemplo si se realizó una cirugía de catarata), si se produjo algún efecto adverso relacionado con el tratamiento y por último si se discontinúo en el tratamiento y el motivo del mismo (Figura 25). También es necesario especificar la fecha de cada consulta. 88 Figura 25. Cuestionario de recogida de información a partir de la primera visita en el registro FRB. En caso de que solo se trate de una sesión de terapia intravítrea es posible especificarlo y solo se cumplimentará la información relacionada con la misma (Figura 26). Figura 26. Cuestionario de recogida de información a partir de la primera visita en caso de únicamente administración de fármacos antiangiogénicos en el registro FRB. 89 Finalmente, el propio programa generará unas gráficas, que podemos apreciar en las figuras 25 y 26, sobre la evolución de diferentes variables de cada ojo incluido. En la figura 27, a diferencia de las anteriores, los dos ojos están incluidos en el análisis. Se representan las variables de la AV, actividad NVM y el tratamiento recibido. Figura 27. Representación gráfica de las variables de actividad de la neovasculariación macular, tratamiento recibido y evolución de la agudeza visual de uno de los ojos incluidos en el estudio. 96 En el primer año de seguimiento, el grupo mayoritario recibió más de seis inyecciones intravítreas. Únicamente 35 de los ojos (13,10%) fueron sometidos a la dosis de carga en exclusiva. En los siguientes años, como se aprecia en la Tabla 5, el grupo más prevalente fue aquel con una administración de 3 dosis o menos. % de ojos que recibieron ≤3 inyecciones (N) % de ojos que recibieron entre 46 inyecciones (N) % de ojos que recibieron >6 inyecciones (N) Primer año 13,10% (35) * *Todos recibieron 3 inyecciones 41,94% (112) 44,94% (120) Segundo año 52,60% (101) 42,40% (82) 3,37% (9) Tercer año 50,42% (59) 42,73% (50) 2,99% (8) Cuarto año 63,63% (42) 34,84% (23) 1,51% (1) Quinto año 61,90% (13) 33,33% (7) 4,76% (1) Sexto año 85,7% (6) 14,28% (1) - Tabla 5. Distribución del número de inyecciones intravítreas a lo largo del seguimiento. Se aprecia un cambio de distribución del primer año a los siguientes. 4.1.3.3 Proceso de “switch” De acuerdo con los hallazgos del presente estudio, se observó que en el 15% de los ojos evaluados se llevó a cabo un proceso de “switch” a lo largo del seguimeinto. Específicamente, se encontró que 26 ojos (9,7%) cambiaron a aflibercept (EyleaR) y 14 ojos (5,2%) cambiaron a ranibizumab (LucentisR), tal y como se puede apreciar en la Tabla 6. Frecuencia Porcentaje (%) Porcentaje acumulado (%) Aflibercept (EyleaR) 26 9,7 9,7 Ranibizumab (LucentisR) 14 5,2 15,0 No switching 227 85,0 100,0 Total 267 100,0 Tabla 6. Proceso “switch” realizado. El fármaco más frecuente en este proceso fue el afilbercept (EyleaR), aunque el grupo mayoritario permaneció con su tratamiento inicial. 97 4.1.3.4 Complicaciones oculares y sistémicas del tratamiento De las casi 800 inyecciones que se administraron en los 267 ojos a tratamiento con terapia intravítrea se obtuvo un bajo porcentaje de complicaciones oculares y sistémicas. Se observan un total 11 complicaciones oculares, lo que corresponde con un 4,11% de los datos. Las complicaciones oculares más frecuentes fueron 4 casos de subidas de tensión ocular (subidas de PIO > 5 mmHg) ,1 caso de endoftalmitis, 1 caso desprendimiento de retina (DR), 1 caso de hemorragia vítrea (HV) y 3 casos de rotura del epitelio pigmentario (RIP). Figura 32. Diagrama circular de las complicaciones más frecuentes tras la administración de la terapia intravítrea. Las complicaciones sistémicas halladas fueron muy infrecuentes. Se registraron 3 episodios de síncopes y 1 accidente cerebrovascular a lo largo del tratamiento. Por tanto, la cifra de complicaciones sistémicas fue del 1,49% de la muestra. Complicaciones oftalmológicas Subidas de PIO Endoftalmitis Hemovítreo Desgarros del EPR Rotura del EPR 98 4.1.4 Periodo de seguimiento El tiempo medio de seguimiento fue de 26,99 ± 15,32 meses con un tiempo mínimo de 3 meses y un máximo de 70 meses (Figura 33). Figura 33. Distribución de la N de la muestra a lo largo del periodo de seguimiento. Se aprecia un descenso claro de los ojos incluidos a lo largo del tiempo. El porcentaje de pacientes que continuaron recibiendo tratamiento con fármacos antiangiogénicos al concluir el estudio fue del 69,3% de la muestra. Entre los pacientes que interrumpieron el tratamiento, el motivo principal reportado fue la falta de respuesta visual y/o anatómica, tal y como se muestra en la Tabla 7. Motivo de discontinuación del tratamiento N (%) No efectivo 48 (18%) Otros motivos (enfermedades cerebrovasculares, accidentes cardíacos isquémicos, pérdidas de seguimiento…) 20(7,5%) Alta de la unidad de la terapia intravítrea por mejoría 14 (5,2%) Tabla 7. Motivos de discontinuación de la terapia con fármacos intravítreos. 99 4.2 Análisis univariante 4.2.1 Evolución de la agudeza visual Durante el desarrollo de la presente investigación, se recogieron las cifras de agudeza visual utilizando dos escalas distintas, específicamente, la escala ETDRS y la escala Snellen. Cabe destacar que, al inicio del tratamiento anti-VEGF, se registró una media de 49,46 ± 24,65 letras en la escala ETDRS, mientras que al final del tratamiento se obtuvo una media de 48,63 ± 25,76 letras en dicha escala (Tabla 8). N Mínimo Máximo Media Desviación AV inicial (ETDRS) 267 2,00 85,00 49,46 24,65 AV final (ETDRS) 267 2,0 85,00 48,63 25,76 AV inicial (Snellen) 267 0,0125 1,00 0,31 0,25 AV final (Snellen) 267 0,029 1,00 0,31 0,27 Tabla 8. Agudeza visual inicial y final en escala ETDRS y Snellen. Asimismo, en el marco del presente estudio, se recolectaron las cifras de agudeza visual a los tres, seis, doce y veinticuatro meses a partir del inicio del tratamiento antiangiogénico, en los casos en que fue posible. Cabe destacar que, al extenderse el periodo de seguimiento, se observó una disminución en el número de ojos (n) incluidos en la muestra, lo que implicó una disminución en el número de cifras de agudeza visual recogidas. Es importante mencionar que, para los 122 ojos que continuaban bajo tratamiento, la agudeza visual a los dos años presentó una media de 57,30 ± 21,53 letras en la escala ETDRS, tal y como se detalla en la Tabla 9 y se representa en la Figura 34. N Mínimo Máximo Media Desviación AV inicial 267 2,00 85,00 49,51 24,60 AV a los 3 meses 267 2,00 85,00 51,95 23,24 AV a los 6 mes 252 1,00 85,00 55,78 21,50 AV al año 213 1,00 85,00 56,91 21,11 AV a los dos años 122 3,00 85,00 57,03 21,54 Tabla 9. Evolución de la agudeza visual. 100 Figura 34. Representación gráfica de las medias de agudeza visual al inicio, 3 meses, 6 meses, al año y a los dos años de inicio de tratamiento antiangiogénico. También se estudió la evolución de la agudeza visual a partir de los dos años del inicio de la terapia. Las cifras medias de agudeza visual disminuyeron al aumentar el periodo de seguimiento. La cifra de AV visual media al tercer, cuarto, quinto y sexto año de seguimiento se corresponde con 58,81±23,23, 51,67±23,17, 50,16±25,90 y 48,66±24,46 letras ETDRS respectivamente (Figura 35). Figura 35. Representación gráfica de las medias de agudeza visual a lo largo del seguimiento. 49,5168 51,9513 55,7857 56,9108 57,3033 44 46 48 50 52 54 56 58 AV inicial AV primer trimestre AV primer semestre AV primer año AV a los dos años Evolución de la agudeza visual 56,91 57,03 58,81 51,67 50,16 48,66 0 10 20 30 40 50 60 70 Primer año Segundo año Tercer año Cuarto año Quinto año Sexto año Evolución de la agudeza visual 101 En este estudio se analizó la diferencia entre la agudeza visual inicial y final de los pacientes evaluados. La media obtenida fue de -0,82 ± 22,91 letras en la escala ETDRS, con un amplio rango que osciló entre -74 y 68 letras (Figura 36). Asimismo, se observó que el porcentaje de pacientes que experimentó una pérdida de 15 o más letras fue de 19,5%, lo que se tradujo en 52 ojos de la muestra. Por otro lado, el porcentaje de pacientes que presentó una mejora de 15 o más letras en la escala ETDRS fue del 15,7%, lo que equivale a 42 ojos de la muestra. Figura 36. Histograma que muestra la distribución de la variable edad en el estudio. Se pueden observar las frecuencias de las diferentes categorías que conforman la variable. 102 4.2.2 Análisis de las variables asociadas a la agudeza visual final y a la diferencia de la agudeza visual final y la agudeza visual inicial Las variables que presentaron un nivel de significancia estadística al evaluarlas frente a la AV final fueron la agudeza visual inicial, el número de inyecciones, el tiempo de seguimiento, la presencia de atrofia inicial y final, la presencia de fibrosis inicial y final, y la tasa de discontinuación de tratamiento. Esta información puede ser encontrada en la Tabla 10 y la Tabla 11. Variables cuantitativas N P Magnitud de correlación Agudeza visual inicial 267 < 0,001 0,559 Número de inyecciones 267 < 0,001 0,301 Tiempo de seguimiento 267 < 0,001 0,222 Tensión ocular media 267 0,467 -0,045 Tabla 10. Correlación lineal de variables cuantitativas y la agudeza visual. Variables cualitativas N p Ojo 267 0,609 Tipo de fármaco antiangiogénico 267 0,807 Presencia de atrofia inicial 267 <0,001 Presencia de atrofia final 267 <0,001 Presencia de fibrosis inicial 267 <0,001 Presencia de fibrosis final 267 <0,001 Tipo de lesión angiográfica 80 0,228 Proceso de “switch” 267 0,813 Discontinuación de tratamiento 267 <0,001 Patología asociada 267 0,607 Tabla 11. Resultados del análisis univariable de la agudeza visual final (variables cualitativas). 103 La información ha sido representada gráficamente en las Figuras 37,38,39 y 40 que se muestran a continuación. Figura 37 y 38. Distribución de la agudeza final en función de la presencia de atrofia geográfica inicial y final. 104 Figura 39 y 40. Distribución de la agudeza visual final en función de la presencia de fibrosis inicial y final. 105 El factor más determinante de la agudeza visual final es la agudeza visual inicial (p<0,05). Dicha información se aprecia en la Figura 41. Figura 41. Correlación lineal entre la agudeza visual inicial y final. A continuación, se llevó a cabo una evaluación de diversas variables cualitativas con el fin de analizar su posible relación con la diferencia entre la agudeza visual final e inicial. De manera específica, se encontró que las variables que presentaron una significancia estadística fueron la agudeza visual inicial, la presencia de atrofia inicial y final, la presencia de fibrosis inicial y la tasa de discontinuación de tratamiento. La información referente a las variables estudiadas puede ser encontrada en la Tabla 12 y Tabla 13 del presente trabajo. Es importante destacar que la información obtenida en relación con las variables tanto cualitativas como cuantitativas, y su posible relación con la diferencia entre la agudeza visual final e inicial, ha sido representada gráficamente en las Figuras 42,43,44 y 45 correspondientes. Estas Figuras ofrecen una visualización clara y precisa de la relación entre las variables evaluadas y la magnitud de su impacto en la diferencia de agudeza visual, permitiendo así una mejor comprensión y análisis de los resultados obtenidos. 112 4.2.3.2 Estudio de la fibrosis En la Tabla 18 y la Figura 48 se puede observar que el porcentaje de fibrosis inicial en la muestra estudiada correspondió al 10,5%. Además, se encontró que específicamente 27 ojos, lo que equivale al 10,1% de la muestra, presentaban atrofia subfoveal al inicio del estudio. Frecuencia Porcentaje Porcentaje acumulado No presente 239 89,5 89,5 Fibrosis subfoveal 27 10,1 99,6 Fibrosis extrafoveal 1 0,4 100,0 Total 267 100,0 Tabla 18. Presencia de atrofia al final del tratamiento intravítreo. Figura 48. Histograma de la variable presencia de fibrosis al inicio del estudio. Presencia de fibrosis al inicio del estudio 113 De acuerdo con los resultados obtenidos en este estudio, se pudo observar que el porcentaje de ojos que presentaron fibrosis final fue mayor, estando esta condición presente en un 34% de los casos evaluados. Por otra parte, se encontró que el 31,8% de los ojos presentó atrofia subfoveal. Estos hallazgos se encuentran detallados en la Tabla 19 y en la Figura 49. Frecuencia Porcentaje Porcentaje acumulado No presente 176 65,9 65,9 Fibrosis subfoveal 85 31,8 97,8 Fibrosis extrafoveal 6 2,2 100,0 Total 267 100,0 Tabla 19. Presencia de fibrosis al final del tratamiento intravítreo. Figura 49. Histograma de la variable presencia de fibrosis al final del estudio. Durante el periodo de estudio, se observó una tasa de aparición de fibrosis de 12,5 (IC 95%, 9,76-15,99) por cada 100 persona-año. Asimismo, se encontró que aquellos ojos que no siguieron un régimen estricto de tratamiento y seguimiento (T&E) presentaron mayores tasas de fibrosis, con una Hazard Ratio (HR) de 1.93 (IC 95%, 1,11-3,36) y un valor de p=0,016. 114 4.2.4 Análisis de las variables asociadas al resultado anatómico final Se encontró que las variables del estudio que presentaron una significancia estadística (p<0,05) al ser evaluadas con relación al resultado anatómico final fueron el número de inyecciones, el tiempo de seguimiento y la tasa de discontinuación del tratamiento. Estos resultados se encuentran detallados en la Tabla 20 y Tabla 21 correspondientes. Y representados gráficamente en las Figuras 50 y 51. Variables cuantitativas N P Agudeza visual inicial 267 0,075 Número de inyecciones 267 < 0,001 Tiempo de seguimiento 267 0,034 Tensión ocular media 267 0,730 Tabla 20. Resultados del análisis de las variables cuantitativas y el resultado anatómico. Variables cualitativas N p Ojo 267 0,05 Tipo de fármaco antiangiogénico 267 0,360 Presencia de atrofia inicial 267 0,463 Presencia de atrofia final 267 0,402 Presencia de fibrosis inicial 267 0,791 Presencia de fibrosis final 267 0,471 Tipo de lesión angiográfica 80 0,726 Switching 267 0,888 Discontinuación de tratamiento 267 <0,001 Patología asociada 267 0,333 Tabla 21. Resultados del análisis de las variables cualitativas y el resultado anatómico final. 115 Figura 50. Distribución del resultado anatómico final en función del número de inyecciones. Figura 51. Distribución del resultado anatómico final en función del tiempo de seguimiento. 116 4.3 Análisis multivariante En el análisis multivariante, se incluyeron todas aquellas variables que presentaron un resultado con un nivel de significancia estadística igual o menor a 0,05 en el análisis univariable. De esta manera, se buscó explorar posibles relaciones o asociaciones entre estas variables y la variable respuesta de interés en el estudio, de manera simultánea y controlando posibles factores confundidores. 4.3.1 Análisis multivariable de las variables asociadas al resultado visual final Los resultados obtenidos en dicho análisis indican que las variables que presentaron un valor de p<0,05 y, por lo tanto, una posible asociación con el resultado de la agudeza visual final, fueron la agudeza visual inicial, la presencia de fibrosis al inicio de la terapia antiangiogénica y la tasa de discontinuación del tratamiento. La información detallada sobre las variables evaluadas y sus respectivos valores de significancia estadística puede ser encontrada en la Tabla 22. Variable p Agudeza visual inicial <0,001 Presencia de atrofia inicial 0,294 Presencia de atrofia final 0,163 Presencia de fibrosis inicial <0,001 Discontinuación del tratamiento <0,001 Tabla 22. Resultados del análisis multivariable para el estudio del resultado de la agudeza visual. 117 Figura 52. Gráfico de dispersión del análisis multivariable para el estudio del resultado de la agudeza visual. 4.3.2 Análisis multivariable de las variables asociadas al resultado anatómico final Se realizó un análisis multivariable con el fin de determinar las variables que se encuentran asociadas con el resultado anatómico final. Para ello, se utilizó un modelo de regresión logística y se evaluaron diversas variables. Los resultados obtenidos indican que las variables que presentaron un valor de p<0,05 en relación con el resultado anatómico final fueron el número de inyecciones y la tasa de discontinuación del tratamiento. Esta información se puede encontrar detallada en la Tabla 23. Variable p Número de inyecciones <0,001 Tiempo de seguimiento 0,352 Discontinuación del tratamiento <0,001 Tabla 23. Resultados del análisis multivariable para el estudio del resultado anatómico. 118 4.4 Análisis por subgrupos 4.4.1 Subgrupos en función de la agudeza visual inicial Se llevó a cabo una subdivisión de los participantes en dos grupos distintos, en función de su agudeza visual inicial. Se conformó un grupo de participantes con agudezas visuales iguales o inferiores a 20 letras en la escala ETDRS (n=53), y otro grupo con agudezas visuales superiores a 20 letras en la misma escala (n=214). Se evaluaron diversas variables para analizar la evolución de la agudeza visual en ambos grupos, incluyendo el número de inyecciones administradas, el tiempo medio de seguimiento, el desarrollo de atrofia y fibrosis subfoveal, la actividad anatómica final y la tasa de suspensión del tratamiento por falta de respuesta. Los resultados indican que el grupo de participantes con agudezas visuales iniciales iguales o inferiores a 20 letras en la escala ETDRS presentó peores tasas de respuesta anatómica, con una mayor presencia de atrofia y fibrosis al final del seguimiento. Por otro lado, los participantes con agudezas visuales iniciales superiores a 20 letras en la escala ETDRS presentaron un mayor número de inyecciones administradas y periodos de seguimiento más largos. Toda esta información puede ser consultada en la Tabla 24 del presente estudio. AV inicial (ETDRS) N Tiempo medio de seguimiento (meses) AV inicial media (ETDRS) AV final media (ETDRS) Nª inyecciones Actividad anatómica final (% no actividad) Atrofia y fibrosis final (%) ≤ 20 53 20,11 9,3 ± 8,21 23,03 ± 21,27 7,57 56,6% 24,5% / 57,6% >20 214 28,33 60,31 ± 14,26 55,84 ± 22,34 11,31 62,4% 4,3% / 28,6% Tabla 24. Resultados en función de la agudeza visual al inicio de la terapia antiangiogénica (ETDRS). 119 4.4.2 Subgrupos en función del periodo de seguimiento Se divide la muestra en dos subgrupos en función del periodo del seguimiento, el primer subgrupo se compone de ojos con un seguimiento de al menos 12 meses (n=87) y un segundo subgrupo con un seguimiento de al menos 24 meses (n= 147). Se evaluó la evolución de la agudeza visual en ambos grupos, las cifras de AV visual inicial y final son mejores para aquellos pacientes con seguimientos más largos (Tabla 25). 12 meses 24 meses AV inicial media (ETDRS) 46,4 53,3 AV final media (ETDRS) 43,6 54,4 Tabla 25. Resultados de AV media en función del periodo de seguimiento. El porcentaje de ojos con AV iniciales y finales más bajas es mayor en el subgrupo con un periodo de seguimiento de 12 meses (Tabla 26). 12 meses 24 meses AV ≤ 35 Inicio/Final 39,1%/39,1% 19,7%/19,9% AV ≥ 70 Inicio/ Final 17,2%/ 18,4% 20,4%/22,4% Tabla 26. Resultados de AV media en función del periodo de seguimiento. La mediana de inyecciones es superior en el subgrupo con un periodo de seguimiento más largo (Tabla 27). 12 meses 24 meses Mediana inyecciones 8 13 Tabla 27. Mediana de inyecciones en función del periodo de seguimiento. 120 4.4.3 Subgrupos en función de la presencia de atrofia y fibrosis al inicio del tratamiento con fármacos antiangiogénicos Se ha llevado a cabo un análisis específico de los subgrupos de pacientes en función de la presencia de atrofia y fibrosis al inicio del tratamiento con fármacos antiangiogénicos. Previamente, se ha analizado la posible relación entre la presencia de atrofia y fibrosis inicial y la agudeza visual final, sin embargo, no se ha encontrado una relación estadísticamente significativa entre el número de inyecciones y el deterioro de la agudeza visual final, excepto en un subgrupo específico. En este subgrupo, en el que los pacientes presentaban fibrosis al inicio del tratamiento, se ha observado una relación positiva significativa (p=0,031) entre el número de inyecciones y el deterioro de la agudeza visual final, lo cual ha quedado reflejado en la Figura 53 correspondiente. Figura 53. Representación de la asociación entre deterioro de agudeza visual y administración de inyecciones intravítreas en ojos con fibrosis subfoveal inicial. 121 En la Figura 55 del presente estudio se evidencia que no se encontró una relación significativa entre el número total de inyecciones y el deterioro de las cifras de agudeza visual inicial en los ojos que presentaban atrofia subfoveal/extrafoveal al inicio de la terapia anti-VEGF. Figura 54. Representación de la asociación entre deterioro de agudeza visual y administración de inyecciones intravítreas en ojos con atrofia inicial. 128 En cambio, el seguimiento medio del estudio SEVEN-UP (92) es de 7,3 años. Y dibuja una clara ganancia inicial de agudeza visual que disminuye a lo largo de los años. El grupo de investigación CATT reitera la dificultad del mantenimiento de las cifras de agudeza visual conseguidas a los dos años (163). Aun así, a los cinco años las cifras de AV finales ≥ 20/40 y ≤ 20/200 son del 50% y del 20% respectivamente. Pendel y col (164) observan a los 5 ,6 y 7 años, unas AV finales < 20/200 del 22%, 25,3% y 22,7% de los ojos. En el año 2019, Solomon et al (81) publicó una revisión sistemática con datos de 16 ensayos clínicos aleatorizados con ranibizumab, bevazizumab y pegantanib. Los resultados de la revisión reportaron una ganancia de agudeza visual únicamente durante el primer año de tratamiento. Otros estudios incrementan este periodo hasta los dos o tres años tras el inicio de la terapia intravítrea. En nuestro análisis la disminución paulatina de la agudeza visual se produce a partir del tercer año, aproximándose a la agudeza inicial en el sexto año tras el inicio de la terapia intravítrea. Corazza (156) y Engelbert (165) coinciden en ese inicio del descenso a partir del tercer año de tratamiento. Dicha tendencia se mantiene también en otros estudios de práctica rutinaria (166). Se ha postulado un descenso de entre 1,5-2 letras al año a partir de los cinco años de seguimiento (167). Vogt et al (155), estudio retrospectivo de práctica clínica real, presenta unas agudezas visuales iniciales ligeramente superiores a las de nuestro estudio pero que acaban aproximándose a lo largo de los años en una pendiente descendente (Figura 57). 129 Figura 57. Evolución de la AV visual a lo largo de los años de seguimiento comparando Vogt et al con nuestros resultados (EFTRA-DMAE). En ambos se observa un ascenso inicial seguido de un descenso más prolongado y menos acusado. En conclusión, el periodo de seguimiento puede ser un factor determinante en la evolución de las cifras de AV, según los diferentes análisis, a partir del segundo, tercer o cuarto año de tratamiento podemos observar una disminución de la mejoría visual obtenida inicialmente. 5.1.3 Influencia de las cifras de agudeza visual inicial en el resultado visual final Las características de los ojos incluidos en los ensayos clínicos y en la práctica real no son siempre comparables. Es común la no inclusión de agudezas visuales iniciales inferiores a 20/320 en los ensayos. Como determinamos de forma estadística la agudeza visual inicial es un factor determinante en la agudeza visual final obtenida. Las AV iniciales inferiores se correlacionan con una mayor ganancia de AV en multitud de estudios (168, 169). Lo que no implica que las AV finales sean mejores a aquellas obtenidas por AV iniciales superiores, ni que exista una mejor respuesta al tratamiento antiangiogénico (170, 171). El subtipo de NVM es señalado como uno de los factores determinantes en la AV inicial, en concreto las NVM de tipo 2 presentan unas AV iniciales y a los 12 meses del inicio de la terapia intravítrea inferiores a los otros subtipos (172). Las NVM de tipo 2 representan el grupo mayoritario en nuestra serie. 0 10 20 30 40 50 60 70 Inicio Primer año Segundo año Tercer año Cuarto año Quinto año Sexto año Evolución de la AV Vogt 2022 * EFTRA-DMAE 130 En el análisis realizado por subgrupos, las agudezas visuales iniciales inferiores a 20 letras en la escala ETDRS obtienen una agudeza visual final media 23,03 ± 21,27 letras, con una ganancia media de casi 3 letras, mientras que las agudezas visuales superiores a 20 letras presentan una media de 55,84 ± 22,34 letras, con una pérdida media de 4 letras. Es importante destacar el efecto “plateau” de las AV iniciales >20 con menor capacidad de mejora por presentar agudezas visuales ya elevadas al inicio del tratamiento. Este suceso también ha sido descrito en otros estudios (173). El término “first eye gap” se refiere a una mejor agudeza visual media al inicio del tratamiento anti-VEGF en el segundo ojo, que desarrolla la enfermedad a posteriori, respecto al primero (174). En muchas ocasiones identificada la presencia de una DMAEn exudativa mediante técnicas de imagen, generalmente por OCT, sin presencia de sintomatología visual asociada (175). Se estima que en el análisis que hemos realizado 50 de los ojos incluidos pudieron sufrir este fenómeno. Se ha sugerido la necesidad de desarrollar un screening poblacional que permita detectar la enfermedad en fases más precoces con mejores AV visuales iniciales. Permitiendo reducir la futura carga económica y social, así como mejorando la calidad de vida en la vejez (176). En resumen, las posibilidades de una mejor respuesta al tratamiento aumentan en aquellos ojos con un inicio precoz, lo que se correlaciona en la mayoría de los casos con unas agudezas visuales iniciales más elevadas. 131 5.1.4 Relación entre la edad y las cifras visuales obtenidas Existe una discrepancia entre la edad media de pacientes de los estudios y aquellos que seguimos diariamente en nuestras consultas. Coco et al (177) informan de unos mejores resultados en pacientes con una edad inferior a 75 años, lo que supone el grupo minoritario en la práctica habitual (178), pero se acerca a la media de muchos de los ensayos clínicos publicados. La edad media de los pacientes incluidos en nuestro estudio fue de 83 años. Recientemente, Relton et al (179) publican una AV visual inicial media 5 letras ETDRS inferior por cada 10 años más de edad del paciente en el momento del diagnóstico. Por el contrario, otra gran cantidad de estudios no han hallado correlación alguna entre la edad y la AV final obtenida tras la terapia intravítrea (180). Por tanto, parece que aún son necesarios más estudios para conocer la verdadera implicación de la edad en los resultados visuales. 5.1.5 Implicación de otros factores oftalmológicos en el resultado visual conseguido Se ha estudiado la posible relación entre la cirugía de catarata y la aparición de una DMAEn exudativa. Así como, su implicación en la respuesta de esta a la terapia o incluso el resultado visual obtenido tras el tratamiento. No se ha podido concluir que la cirugía influya en los aspectos previamente mencionados (181). La cirugía de catarata permite mejorías visuales en los pacientes con DMAEn y no ha demostrada afectar la pauta de tratamiento anti-VEGF que estén realizando (182). El ligero aumento registrado de fluido intraretiano no se acompaña de peores cifras de AV ni de necesidad de dosis extra de terapia intravítrea(182). Tampoco se ha relacionado con este resultado la presencia de catarata (183). También se ha discutido sobre la importancia de la presencia de glaucoma en el resultado visual. Las cifras de tensión ocular, incluso la presencia de un glaucoma avanzado parece que no presenta peor tasa de respuesta al tratamiento (184). En nuestro análisis no hemos hallado ninguna correlación entre las cifras de tensión ocular y las agudezas visuales obtenidas. Los factores oftalmológicos acompañantes analizados parecen no tener una clara influencia directa en las cifras de AV finales. 132 5.1.6 Análisis del resultado visual en función de la terapia antiangiogénica Uno de los factores más importantes a considerar es el tratamiento antiangiogénico administrado. El estudio VIEW (94) demuestra la no inferioridad de aflibercept frente a ranibizumab, aunque sí se observa un menor número inyecciones con el primer fármaco. En nuestro análisis tampoco se encontraron diferencias estadísticamente significativas. Los dos fármacos administrados fueron el ranibizumab (LucentisR) y el aflibercept (EyleaR), en un 58% y 42% de los ojos respectivamente. El número de inyecciones administradas en los ensayos clínicos es claramente superior a las recibidas en la clínica diaria. Se ha postulado que este infratratamiento puede ser un factor contribuyente a este empeoramiento de la AV (177). Los ojos incluidos en los estudios MARINA y ANCHOR (90, 91) recibieron 24 inyecciones en dos años de seguimiento. Asimismo, VIEW(94) tras una dosis de carga mensual establece inyecciones bimensuales. Alrededor de las 6 inyecciones de media durante el primer año de terapia intravítrea reportan los estudios de práctica clínica habitual (155157, 185). Similar a las 6,13 ± 1,98 intravítreas de media recibidas en los ojos que hemos estudiado. Holz y col (186) analizan los datos del estudio AURA y proponen la necesidad de 5 o más inyecciones durante el primer año para mantener las cifras de agudeza visual inicial. Lo que implicaría que existen una proporción importante de ojos (19,85%) infratratados en nuestro análisis. Asimismo, se describe una tendencia clara a la disminución de estas a lo largo del seguimiento (155-157). En nuestro estudio, el número medio de inyecciones en el segundo año fue de 2,93 ± 1,98. En el sexto año la media se sitúa por debajo de las dos inyecciones anuales, en concreto en 1,85 ± 1,34 inyecciones. El proceso de “switch “se observó en el 15% de los ojos del estudio, mayoritariamente el aflibercept (EyleaR) es el fármaco escogido. Los datos varían mucho entre los diferentes estudios, un amplio rango del 10-60%, pero generalmente el cambio es el mismo, aflibercept por ranibizumab (155, 157). Probablemente en relación con que el ranibizumab (LucentisR) suele ser el fármaco más administrado de primera intención, factores como el mayor conocimiento del fármaco por parte de los clínicos y el coste influyen en esta actitud. 133 En el análisis realizado, no se pudo confirmar que el proceso de “switch” obtuviera mejores agudezas visuales finales. Arrigo et al (157) tampoco encuentran diferencias en la agudeza visual, aunque si un mayor número de visitas durante el primer año. Por el contrario, Vogt et al (155) establecen que aquellos ojos que han sufrido algún proceso de “switch “presentan mejores AV durante el seguimiento y que esto podría estar en relación con un número mayor de inyecciones en el primer año. En el análisis multivariable que hemos realizado no se ha podido establecer la significancia estadística suficiente para considerar el número de inyecciones como un factor determinante para la agudeza visual final. Aun así, parece necesario considerar que el infratratamiento podría ser una de las causas de unos resultados visuales más modestos en la práctica clínica. 5.1.7 Tasa de discontinuación del tratamiento y su implicación en el resultado visual final En los diferentes estudios podemos observar como el número de ojos (N) a seguimiento disminuye a lo largo de los años. Aunque en la mayoría se desconocen las causas entre los principales motivos se encuentran la no respuesta al tratamiento, la presencia de comorbilidades asociadas que dificultan acudir al centro o el propio tratamiento, factores relacionados con el sistema de salud… Aunque es difícil conocer el porcentaje atribuible a cada una de ellas (155, 156, 185, 186). Aproximadamente el 70% de los ojos en los que iniciamos la terapia intravítrea continuaban en seguimiento al finalizar el estudio. Es una cifra difícil de comparar con otros estudios dando que se trata de un estudio ambispectivo, es decir, no todos los casos iniciaron el tratamiento en el mismo momento. En centros no españoles participantes del registro FRB se aportaron unas cifras de discontinuación del tratamiento del 53% a los cinco años (187). Durante los dos primeros años, esta tasa fue inferior al 10%. El principal motivo de discontinuar el tratamiento fue una no respuesta al tratamiento, definida en la metodología del estudio como una combinación de factores visuales y anatómicos, y representa el 18% de los ojos incluidos. Una miscelánea de causas, como accidentes cardíacos o cerebrales isquémicos recientes o pérdidas de seguimiento no filiadas, ocupan el segundo lugar con un 7,5% de los datos. Lamentablemente solo el 5,2% de los ojos que abandonaron el tratamiento fue por una mejoría que no precisó la continuación de este. 134 Otros estudios aportan unos motivos muy similares (187). La principal causa de discontinuación es el criterio clínico del médico, por considerar inútil el continuar tratando, con el 20% de los datos recogidos. Entre otras razones menos frecuentes se encuentran las enfermedades intercurrentes, la dificultad del desplazamiento, el rechazo del propio paciente en continuar el tratamiento… La no continuación del tratamiento es un factor estadísticamente significativo relacionado con la agudeza visual final, dado que no existe otro tratamiento alternativo tan efectivo en el momento actual como la terapia intravítrea. 5.1.8 Influencia de la presencia de la atrofia y fibrosis al inicio de la terapia en el resultado visual final Diversos autores señalan la presencia de atrofia (188) y fibrosis (189) como factores determinantes en las cifras de AV. Se confirma una disminución de la sensibilidad retiniana mediante microperimetría en presencia fibrosis y atrofia (190). En algunos casos, la fibrosis es señalada como el factor más importante para la predicción de la agudeza visual final (191). Coincidiendo con el resultado estadísticamente significativo que hemos obtenido en el análisis multivariable de la relación entre la presencia de fibrosis inicial y las cifras de agudeza visual finales. No se ha obtenido la misma relación significativa estadística en el caso de la atrofia. Enríquez-Fuentes et al (192) señalan a la atrofia y a la fibrosis como las principales causantes del deterioro de la AV a largo plazo. Otros estudios, sin embargo, inciden en la dificultad de predecir un resultado visual final mediante las características anatómicas iniciales, tanto si son recogidas mediante OCT como por AGF (193). En el siguiente apartado, se estudia con más detalle la evolución de la atrofia y fibrosis a lo largo del seguimiento. En conclusión, parece prudente afirmar que las cifras de atrofia y fibrosis iniciales pueden influir en las cifras de agudeza visual obtenida, siendo necesario ampliar el número de estudios realizados en este subgrupo. 135 5.1.9 Análisis de los resultados visuales durante el periodo de pandemia SARS-CoV-2 Durante el periodo de pandemia SARS-CoV-2, se produjo un retraso tanto en las consultas como en el tratamiento de multitud de patologías. La terapia antiangiogénica es un tratamiento crónico que requiere un seguimiento estricto. El tratamiento subóptimo parece encontrarse entre las causas del deterioro de la agudeza visual (194). No todos los pacientes atendidos incluso en el mismo centro sufrieron el mismo retraso, variables como la distancia al hospital o la movilidad del paciente influyeron en este (195). El periodo de pandemia SARS-CoV-2 se asoció a peores resultados visuales al menos a corto plazo (196-198) . La media del retraso sufrido fue de 7,88 ± 3,83 semanas, pero el 66% experimentó un retraso inferior a las 8 semanas en nuestro análisis. Borreli et al (196) informan de un retraso medio menos acusado en torno a las 4 semanas de tratamiento. Otros estudios no aportan información sobre las semanas de retraso, pero hablan de una reducción del tratamiento programado del 50%-75% entre abril y marzo 2020 (198, 199).O una pérdida del seguimiento de forma temporal del 66% y hasta un 15% que no retornaron a la terapia pasados 6 meses (197). Se pudo establecer una correlación estadísticamente significativa entre las semanas de retraso y la AV obtenida tras el periodo de pandemia. En concreto, el 12,9% de los ojos con un retraso inferior a 4 semanas sufrieron deterioro de la AV frente al 45,5% con un retraso superior a 8 semanas. Otros estudios analizaron también la correlación (200). Arnon et al (198) coinciden en el empeoramiento de AV sufrido por aquellos que no pudieron mantener su tratamiento programado. Una cifra del 49% frente al 25% que pudo mantener un tratamiento adecuado. Aunque también existen algún estudio que ha reportado no encontrar diferencias significativas en las cifras de AV durante el año 2019 y 2020 en pacientes a tratamiento antiagniogénico (201). Wickam et al (202) señalaron su capacidad de implementar el tratamiento intravítreo, excluyendo las tomas repetidas de AV, ayudando a reducir los retrasos y manteniendo las cifras de AV durante el periodo de pandemia. 136 El impacto negativo de la interrupción del tratamiento durante el periodo de pandemia podría no solo interferir de forma temporal, sino que podría permanecer a largo plazo(200). En resumen, el periodo de pandemia SARS-CoV-2 supuso un periodo de tratamiento subóptimo en la mayor parte del mundo, lo que ocasionó unos resultados visuales inferiores a lo esperado en muchos de los pacientes a tratamiento. 5.1.10 Análisis de los resultados visuales en relación con los obtenidos en otros centros participantes del registro FRB El objetivo de este apartado es comparar nuestros resultados visuales frente a los obtenidos en otros centros nacionales e internaciones participantes en el registro FRB (187, 203) . Las cifras de AV finales obtenidas en nuestro análisis son ligeramente inferiores a los datos aportados por otros registros FRB. Es importante destacar que la AV inicial es de media entre 5-10 letras ETDRS inferior en nuestro estudio. Guilles et al (187) estudian los resultados visuales en un grupo extenso, más de 1000 ojos incluidos, de pacientes DMAE “naïve” a lo largo de hasta 7 años de seguimiento, pertenecientes a diferentes centros en Australia, Nueva Zelanda y Suiza. Como se puede apreciar en la figura 58, las cifras visuales describen un ascenso inicial seguido de una meseta que se mantiene a lo largo del seguimiento. Figura 58. Evolución de la AV visual a lo largo de los años de seguimiento comparando Guilles et al con nuestros resultados. En ambos se observa un acenso inicial seguido de un descenso más acusado en nuestro estudio (EFTRADMAE). 55,1 60,4 59,4 58,3 49,51 58,81 50,16 0 10 20 30 40 50 60 70 AV inicial AV a los 3 años AV a los 5 años AV a los 7 años Evolución de la AV Guilles et al * EFTRA-DMAE 137 Entre algunos de los factores implicados en este descenso más acusado de las cifras de AV que experimentan nuestros datos se puede encontrar el número de inyecciones medias recibidas, que es el mismo durante el primer año pero que desciende de forma drástica a partir del segundo (Tabla 30), o el menor número de consultas realizadas en nuestro seguimiento. 1ª año 2ª año 3ª año 4ª año 5ª año 6ª año Guilles et al 6,1 ± 2,9 4,9 ± 3,1 4,9 ± 3,5 5,4 ± 3,3 5,5± 3,5 1,85 ± 1,34 EFTRADMAE 6,1± 2,9 2,9 ± 2,2 3,1 ± 2,3 2,7± 1,6 2,9 ± 2,3 1,8 ±1,3 Tabla 30. Número medio de inyecciones recibidas durante el seguimiento de Guilles et al y de nuestro análisis. Se aprecia un descenso claro del número inyecciones a lo largo del segundo año que se mantiene hasta finalizar el seguimiento. “Fight Retinal Blindness Spain. Report 1: Visual outcomes”(203) estudia los resultados visuales obtenidos en un grupo de ojos DMAE mayoritariamente “naïve” a nivel nacional. Establece dos grupos principales de estudio: 12 y 24 meses. Las cifras de AV son inferiores para el análisis que hemos realizado en ambos subgrupos, aunque la ganancia media en letras ETRDS en el subgrupo de 24 meses es bastante similar. El porcentaje de AV iniciales inferiores ≤ 35 es significativamente superior en el subgrupo de 12 meses en nuestro análisis (Tabla 31). FRB! Spain 12 meses (n=1148) FRB! Spain 24 meses (n=876) EFTRADMAE 12 meses (n=87) EFTRA-DMAE 24 meses (n=147) AV inicial (ETDRS) 56,6 57,5 46,4 53,3 AV final (ETDRS) 60,8 60,4 43,6 54,4 AV ≤ 35 Inicio/Final (%) 16,8%/14,1% 15,3%/15,2% 39,1%/39,1% 19,7%/19,9% AV ≥ 70 Inicio/ Final (%) 32,8%/46% 34,8%/47% 17,2%/ 18,4% 20,4%/22,4% Tabla 31: Resultados visuales por subgrupos (12 y 24 meses) de “Fight Retinal Blindness Spain. Report 1: Visual outcomes” y de la muestra (EFTRA-DMAE). Se puede apreciar un porcentaje mayor en AV inferiores ≤ 35 letras ETDRS y uno menor en AV ≥ 70 letras ETDRS tanto en 12 como en 24 meses 144 También la presencia de una cicatriz fibrótica se ha relacionado con unas cifras de AV visual finales inferiores (241). La terapia y el número de dosis parece que no influyen de manera significativa en la formación fibrosa (246). En esta ocasión, en el subanálisis realizado de aquellos ojos que ya presentaban fibrosis al inicio de la terapia, un mayor número de inyecciones ha tenido como consecuencia unas peores cifras de AV finales. Como se mencionó previamente los beneficios de la terapia son superiores a los cambios morfológicos, el resultado obtenido en el análisis multivariable nos hace cuestionarnos si todos los ojos incluso aquellos con fibrosis inicial se benefician de una terapia antiangiogénica intensiva. 5.2.4 Perfil de seguridad De las casi 800 inyecciones que se administraron en los 267 ojos a tratamiento con terapia intravítrea se obtuvo un bajo porcentaje de complicaciones oculares y sistémicas. La complicación ocular más frecuente ha sido la subida de la tensión ocular inmediatamente tras la administración de la terapia al igual que en otros análisis (249). El motivo principal es el aumento que se produce del volumen vítreo tras la inyección del fármaco. Un total de un 1,5% de los ojos sufrieron subidas de PIO mayores a 5 mmHg tras recibir una dosis de anti-VEGF. La rotura del EPR puede ocurrir de forma espontánea o tras el tratamiento anti-VEGF (250). No se ha establecido el aumento de la incidencia por la terapia (251). El porcentaje registrado de rotura del EPR en nuestro análisis ha sido de un 1,12 %, lo que se corresponde con 3 casos documentados. Se han reportado unas tasas del 0,06-27% según los estudios (252). Otras complicaciones menos frecuentes son los desprendimientos de retina, las endoftalmitis y los hemovítreos. La endoftalmitis es probablemente la complicación más temida del tratamiento intravítreo por su repercusión funcional. Afortunadamente es muy poco frecuente, se estima 1 caso o menos por cada 1000 inyecciones administradas (253). Únicamente un caso fue reportado en nuestro análisis de las 800 inyecciones intravítreas que se realizaron. Las complicaciones sistémicas halladas también fueron infrecuentes, no llegaron al 2% de los datos. El síncope fue la complicación más habitual y con menor repercusión funcional registrada. 145 Algunos estudios han incidido en el aumento del riesgo de presentarse un evento vascular isquémico que existe en pacientes mayores, diabéticos y/o con antecedentes vasculares previos sometidos al tratamiento anti-VEGF (254). Además de la presencia de eventos tromboembólicos también se ha descrito un aumento de las cifras de tensión arterial (255). A lo largo del seguimiento, se produjo un único episodio de evento cerebrovascular agudo. Las cifras reflejadas por los diferentes estudios son similares, inferiores al 1% (254). El estudio SECURE (256) describe entre los efectos adversos oculares más frecuentes la hemorragia retiniana, la catarata y la hipertensión ocular y dentro de los no oculares la hipertensión arterial. La terapia intravítrea permite un buen perfil de seguridad, pero es necesario continuar explorando otras posibles vías de administración como sistemas de liberación prolongada (257) o incluso la vía la tópica (258). En conclusión, la terapia antiangiogénica es un tratamiento con un bajo índice de complicaciones oculares y sistémicas. Aun así, conviene individualizar el beneficio del tratamiento en relación con el riesgo de complicaciones. 146 5.3 Fortalezas y limitaciones del estudio Con el objetivo de mejorar el conocimiento sobre el tratamiento de la DMAE neovascular exudativa, analizando la respuesta funcional y anatómica obtenida en la práctica clínica real, se realiza un estudio ambiespectivo de largo seguimiento con más de 250 ojos analizados. El análisis simultáneo de la respuesta funcional y anatómica es común en los resultados de los ensayos clínicos, aunque no tanto en los análisis de vida real. Y permite estudiar las alteraciones subyacentes a los cambios en la agudeza visual a lo largo del tiempo, así como, la incidencia de los efectos secundarios concurrentes. En la literatura, la mayor parte de los estudios de práctica clínica real tienen un seguimiento de entre uno y dos años. Un estudio con un seguimiento amplio de hasta seis años como nuestro análisis es relevante para confirmar la efectividad del tratamiento antiangiogénico en periodos largos. La agudeza visual, la actividad de la lesión, el desarrollo de atrofia y/o fibrosis y la necesidad de administración de la terapia intravítrea entre otras variables son recogidas en cada una de las visitas realizadas, lo que permite no sólo ver un resultado al final del estudio, sino conocer en detalle su evolución y los factores implicados. El análisis realizado de atrofia y la fibrosis relacionado con la NVM no es la perspectiva más habitual, pero aporta mucha información. Se profundiza en aspectos como el riesgo individual a desarrollarlas, su relación con el tratamiento intravítreo y los factores que pueden modificar el tiempo de aparición. La utilización de la plataforma FRB, herramienta usada en la recogida de datos, permite no solo compararse con otros centros participantes sino obtener una visión global de la práctica clínica que se está realizando a lo largo del mundo. Además, es posible realizar un análisis individualizado de cada ojo registrado en la aplicación. También existen algunas limitaciones reseñables en el estudio. La flexibilidad de los criterios de inclusión y exclusión permiten por un lado una muestra bastante representativa de la población diana real de la terapia anti-VEGF, pero por otro hace que el grupo analizado no sea totalmente homogéneo. 147 El diseño ambispectivo del estudio genera limitaciones en la recogida de algunas variables. Esto fue más destacable en aquellas variables recogidas a través de las imágenes del OCT, la calidad era bastante pobre en algunas de ellas. También, es destacable la pérdida del seguimiento que se registra a partir del cuarto año. Por último, es conveniente señalar el periodo de realización del estudio, enero del 2016 a diciembre del 2022, por tanto, incluye también el periodo de pandemia SARS-CoV-2. Se produjo un cese parcial de la actividad clínica en estas fechas. Algunos de los resultados obtenidos pudieron verse afectados por este suceso. En conclusión, el estudio presenta resultados reales de pacientes a tratamiento y seguimiento por una DMAE neovascualar exudativa con algunas limitaciones que no permiten generalizar los resultados a otros centros, pero como un punto de partida para realizar otros análisis y continuar aumentando el conocimiento de la enfermad. 148 6.CONCLUSIONES 149 6. CONCLUSIONES 1. Los resultados conseguidos en la práctica médica habitual son inferiores a los obtenidos en los ensayos clínicos. 2. En nuestro estudio, de práctica clínica real, la terapia anti-VEGF permite una mejoría visual en los tres primeros años de tratamiento con un descenso paulatino de las cifras obtenidas en los siguientes años. 3. Más de la mitad de los ojos incluidos en la serie obtuvieron un resultado anatómico favorable. El número de inyecciones administradas y la discontinuación del tratamiento influyen en el resultado conseguido. 4. Las cifras de agudeza visual iniciales del análisis son inferiores a las de los ensayos clínicos y otros estudios de práctica clínica real publicados, siendo esta determinante en el resultado visual final. 5. Los pacientes del estudio presentaban una edad mayor y una tasa de comorbilidades asociadas más elevada. Aunque aún se desconoce la implicación de estos factores sobre el resultado anatómico y visual. 6. Los ojos incluidos en nuestro estudio de práctica clínica habitual presentan unas cifras de atrofia y fibrosis subfoveal más elevadas al inicio de la terapia en relación con otros datos publicados. 7. En el análisis realizado aquellos ojos con fibrosis inicial que fueron sometidos a un número mayor de inyecciones obtuvieron peores resultados visuales. No se pudo establecer la misma relación con la atrofia. En cambio, se asoció una mayor tasa de aparición de fibrosis y atrofia en aquellos sometidos a un régimen de T&E estricto. 8. El tratamiento subóptimo, un menor número medio de inyecciones, no se pudo correlacionar estadísticamente con el resultado anatómico o visual obtenido. Aunque en el análisis de la influencia de la pandemia SARS-CoV-2 sí se pudo establecer una relación estadística entre las semanas de retraso y el resultado visual. 9. La terapia anti-VEGF es un tratamiento con una baja tasa de complicaciones oftalmológicas y generales. 150 7.BIBLIOGRAFÍA 151 7. BIBLIOGRAFÍA 1. 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