Caracterización clínico-patolóxica dos feocromocitomas diagnosticados na área sanitaria de Vigo entre 2006 e 2020

Traballo de fin de grao Caracterización clínico-patolóxica dos feocromocitomas diagnosticados na área sanitaria de Vigo entre 2006 e 2020. Caracterización clínico-patológica de los feocromocitomas diagnosticados en el área sanitaria de Vigo entre 2006 y 2020. Clinicopathological characterization of pheochromocytomas diagnosed in Vigo’s healthcare area between 2006 and 2020. Autor: Manuel Iglesias Otero Titor: Roberto Peinó García Cotitora: Patricia Pérez Castro Departamento: Psiquiatría, Radioloxía, Saúde Pública, Enfermaría e Medicina. Xuño, 2023. Traballo de Fin de Grao presentado na Facultade de Medicina e Odontoloxía da Universidade de Santiago de Compostela para a obtención do Grao en Medicina. Ós meus pais e á miña avoa, por criárenme con conciencia e liberdade. Coa seguridade que precisei para chegar ata aquí. Do mesmo xeito, á miña irmá, que cre en min máis do que eu dubido. A Mariana, por ser la mejor influencia en mi día a día. Sin duda, también, al resto de mis amigas y amigos; que forman parte de lo que soy y hacen mi camino más ameno. Por último, a la Dra. Patricia Pérez Castro, que me ha enseñado pacientemente la forma en la que, creo, debe ejercerse esta profesión; con destreza, compromiso y amabilidad. ÍNDICE ABREVIATURAS ..................................................................................................................... 6 RESUMEN ................................................................................................................................. 7 1. INTRODUCCIÓN ...................................................................................................... 11 1.1 EPIDEMIOLOGÍA ..................................................................................................... 11 1.2 CARACTERIZACIÓN FENOTÍPICA ............................................................................ 11 1.2.1 Fenotipo Adrenérgico ................................................................................. 12 1.2.2 Fenotipo Noradrenérgico ............................................................................ 12 1.2.3 Fenotipo Dopaminérgico ............................................................................ 13 1.2.4 FCC bioquímicamente silente .................................................................... 13 1.3 CARACTERIZACIÓN GENOTÍPICA ............................................................................ 13 1.3.1 Clúster 1 ..................................................................................................... 14 1.3.2 Clúster 2 ..................................................................................................... 15 1.3.3 Clúster 3 ..................................................................................................... 15 1.4 CLÍNICA ................................................................................................................. 16 1.5 DIAGNÓSTICO: BIOQUÍMICA E IMAGEN .................................................................. 16 1.5.1 Análisis bioquímico .................................................................................... 17 1.5.2 Estudio de imagen ...................................................................................... 18 1.6 ABORDAJE TERAPÉUTICO ....................................................................................... 18 1.6.1 Manejo farmacológico preoperatorio ......................................................... 19 1.6.2 Intervención quirúrgica .............................................................................. 19 1.7 SEGUIMIENTO, PRONÓSTICO Y MALIGNIDAD .......................................................... 19 2. JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS ........................................................................... 21 2.1 OBJETIVOS ............................................................................................................. 21 3. PACIENTES Y MÉTODOS....................................................................................... 23 3.1 ANÁLISIS ESTADÍSTICO .......................................................................................... 25 4. RESULTADOS ........................................................................................................... 27 4.1 CARACTERÍSTICAS GENERALES Y DEMOGRÁFICAS ................................................. 27 4.2 CLÍNICA Y EXPLORACIÓN ....................................................................................... 27 4.3 DETERMINACIÓN ANALÍTICA ................................................................................. 28 4.4 ESTUDIO DE IMAGEN .............................................................................................. 30 MANUEL IGLESIAS OTERO 4 4.5 ABORDAJE TERAPÉUTICO ....................................................................................... 31 4.6 ESTUDIO ANATOMOPATOLÓGICO ........................................................................... 31 4.7 ESTUDIO GENÉTICO ............................................................................................... 33 4.8 SEGUIMIENTO, EVOLUCIÓN Y MALIGNIDAD ........................................................... 33 5. DISCUSIÓN ................................................................................................................ 35 6. CONCLUSIONES ...................................................................................................... 39 7. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ...................................................................... 41 ANEXOS .................................................................................................................................. 45 ANEXO 1. REGISTRO DE LAS VARIABLES INCLUIDAS EN EL ANÁLISIS ESTADÍSTICO ............ 45 ÍNDICE DE TABLAS Y FIGURAS TABLAS __________________________________________________________________ TABLA 1. Genes de susceptibilidad para FCC .................................................................. 14 TABLA 2. Criterios de selección de la cohorte ................................................................... 23 TABLA 3. Límite superior de referencia de los parámetros analíticos ............................... 24 TABLA 4. Clínica al diagnóstico ......................................................................................... 27 TABLA 5. Parámetros analíticos al diagnóstico .................................................................. 29 TABLA 6. Tipo de diagnóstico e imagen ............................................................................ 30 TABLA 7. Tratamiento ........................................................................................................ 31 TABLA 8. Estudio AP ......................................................................................................... 32 TABLA 9. Estudio genético ................................................................................................. 33 TABLA 10. Valores de cambio de las constantes ................................................................ 34 FIGURAS ____________________________________________________ FIGURA 1. Metabolismo de las catecolaminas ................................................................... 12 FIGURA 2. PAS media por tipo de diagnóstico .................................................................. 28 FIGURA 3. Distribución de valores de los principales analitos entre sintomáticos e incidentales ........................................................................................................................ 29 FIGURA 4. Edad media al diagnóstico en sintomáticos vs. incidentales ............................ 30 FIGURA 5. Tipo de presentación en la prueba de imagen .................................................. 30 FIGURA 6. Diámetro máximo en AP en sintomáticos vs. incidentales .............................. 32 ABREVIATURAS - 123I-MIBG: 123I-metayodobencilguanidina. - 18F-FDOPA: 18F-fluorodihidroxifenilalanina. - 3-MT: 3-metoxitiramina. - AP: Anatomía patológica o anatomopatológico. - CHUVI: Complejo Hospitalario Universitario de Vigo. - cm: Centímetros. - COMT: Catecol-O-metiltransferasa. - DLP: Dislipemia. - DM: Diabetes mellitus. - ECV: Evento cardiovascular. - EPAS1/HIF2a: Proteína de dominio endotelial PAS1. - FC: Frecuencia cardíaca. - FCC: Feocromocitoma. - GAPP: Grading System for Adrenal Pheochromocytoma and Paraganglioma. - GIST: Tumor del estroma gastrointestinal. - HbA1c: Hemoglobina glicada. - HTA: Hipertensión arterial. - HU: Unidades Hounsfield. - IMC: Índice de masa corporal. - Kg: Quilogramos. - LC-MS: Cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas. - lpm: Latidos por minuto. - MAO: Monoamino oxidasa. - MEN2: Neoplasia Endocrina Múltiple tipo 2. - mmHg: Milímetros de mercurio. - NF1: Neurofibromatosis tipo 1. - NGS: Secuenciación de nueva generación. - OMS: Organización Mundial de la Salud. - PAD: Presión arterial diastólica. - PAS: Presión arterial sistólica. - PASS: Pheochromocytoma of Adrenal Gland Scale. - PET: Tomografía por emisión de positrones. - PG: Paraganglioma. - PGL: Síndrome de feocromocitoma/paraganglioma familiar. - PNMT: Feniletanolamina-N-metiltransferasa. - RM: Resonancia magnética. - SDH: Succinato deshidrogenasa. - TA: Tensión arterial. - TC: Tomografía computarizada. - TMEM127: Proteína transmembrana 127. - VHL: Von Hippel-Lindau. RESUMO Contexto: O feocromocitoma é un tumor neuroendocrino pouco frecuente, cunha considerable carga xenética, que xorde na medula suprarrenal. Constitúe o 80-85% das neoplasias cromafíns, definidas pola hipersecreción catecolaminérxica; responsable da clínica, altamente inespecífica, e do aumento da morbimortalidade. A correcta abordaxe terapéutica, farmacolóxica e cirúrxica, pode resultar curativa; mais, porén, posúe potencial metastático. Obxectivo: Establecer e analizar as características clínicas, fenotípicas e bioquímicas de presentación, probas complementarias para o diagnóstico, tratamento e resultados do estudo xenético e histolóxico do FCC. Pacientes e métodos: A cohorte seleccionouse retrospectivamente a partir do rexistro anatomopatolóxico de FCC diagnosticados no CHUVI entre xaneiro de 2006 e decembro de 2020. Unha vez recompiladas as variables de interese, procedeuse coa análise estatística empregando o programa informático SPSS. Resultados: Analizáronse 41 pacientes (23 mulleres [56,1%]), cunha idade media de 55  14,7 anos. O diagnóstico foi sintomático no 51,2% e incidental no 48,8%; evidenciándose unha idade menor no primeiro tipo (48,4  12,8 anos vs. 62  13,4 anos, p = 0,002). A HTA e/ou algún dos compoñentes da triada clásica presentouse nun 65,9%. O 97,6% recibiu bloqueo adrenérxico previo á cirurxía, laparoscópica de xeito maioritario (90,2%). A redución das constantes (presión arterial sistólica, diastólica e frecuencia cardíaca) e do nivel de catecolaminas foi significativa tralo tratamento. O diámetro máximo foi de 3,8 [2,5-5] cm. No 26,3% dos que se someteron á análise xenética, identificouse unha mutación. A enfermidade metastática foi rara (2,4%). Conclusións: No noso estudo, o FCC é un tumor infrecuente, secretor, sintomático e esporádico, diagnosticado na sexta década da vida; aínda que, cunha proporción crecente de incidentalomas. A súa resección resultou curativa en máis do 95%. Palabras clave: Feocromocitoma, tumor neuroendocrino, glándula suprarrenal, catecolaminas. MANUEL IGLESIAS OTERO 14 mutación en línea germinal, pudiendo tratarse de una mutación de novo o formando parte de un caso familiar. La cifra desciende hasta un 30% para las mutaciones somáticas en los casos esporádicos6,14. Se han descrito más de 20 genes de susceptibilidad implicados tanto en los FCC hereditarios como en los esporádicos11,14, pudiendo clasificarse de acuerdo con la Tabla 1. Tabla 1. Genes de susceptibilidad para FCC Mutados en línea germinal (FCC hereditario) Mutación somática (FCC esporádico) Drivers* clásicos Drivers recientes Drivers clásicos Otros RET NF1 VHL SDHD SDHC SDHB SDHA SDHAF2 TMEM127 FH MAX EGLN2** RET VHL NF1 MAX IDH1 EPAS1 CSDE1** *Genes cuya mutación driver (conductora) confiere una ventaja proliferativa15. **Entre otros. La presencia de una mutación en cualquiera de estos genes conductores o drivers, independientemente de que sea somática o germinal, puede iniciar la tumorogénesis14. Además, conlleva generalmente una desregulación que puede afectar a tres vías principales de señalización celular: vía hipoxia-angiogénesis, vía de las quinasas o vía Wnt8,14. Tal y como se destacaba en el apartado anterior, el perfil de expresión del tumor depende íntimamente del genotipo; estableciéndose dos grupos o clústeres principales11,14, y un tercero descrito más recientemente14. 1.3.1 Clúster 1 El clúster 1 está constituido por FCC que poseen mutaciones en los genes que componen el ciclo del ácido tricarboxílico (SDHB, SDHA, SDHC, SDHD, SDHAF2, FH, etc.) o en genes relacionados con la regulación de los factores inducidos por hipoxia HIF1α e HIF2α (VHL, EPAS1, EGLN2)12,14. La mayoría de estos tumores exhiben un comportamiento pseudohipóxico, imitando la respuesta celular a la hipoxia y activando la vía angiogénica14. Asimismo, manifiestan un fenotipo predominantemente noradrenérgico11,14. Dentro de este grupo, destacan los FCC asociados a los siguientes síndromes familiares, de herencia autosómica dominante y que se manifiestan con una penetrancia incompleta11,14: - Síndrome de von Hipple Lindau. Causado por mutaciones germinales en el gen supresor VHL, con una penetrancia para FCC entre el 7-20%5,11. Los pacientes también pueden presentar carcinoma renal de células claras, hemangioblastomas retinianos y en el sistema nervioso central, tumores neuroendocrinos pancreáticos y quistes en distintos tejidos11. 1. Introducción 15 - Síndromes de feocromocitoma-paraganglioma familiar (PGL) tipo 1 a tipo 5. Causados por mutaciones germinales en el complejo SDH11; se presentan habitualmente como tumores extraadrenales y pueden asociar tumores del estroma gastrointestinal (GIST) o adenomas hipofisarios3,11. Son más frecuentes los de tipo 1 (SDHD) y los de tipo 4 (SDHB), que tienen un mayor riesgo de metástasis6,11. 1.3.2 Clúster 2 El clúster 2 está constituido por FCC que presentan mutaciones afectando a RET, NF1, TMEM127 o MAX, entre otros11,14. Como consecuencia, exhiben un perfil de activación de la vía de señalización de las quinasas y un fenotipo mayoritariamente adrenérgico11,14; aunque también podrían ser noradrenérgicos en algunos casos12,14. De nuevo, destacan los FCC asociados a síndromes familiares, también de herencia autosómica dominante y con penetrancia incompleta11,14: - Neoplasia endocrina múltiple tipo 2. Causada por mutaciones germinales en el protooncogén RET, con una penetrancia para FCC del 40-50%5,11. Además, el 100% de los pacientes desarrollará carcinoma medular de tiroides; pudiendo asociarse a hiperparatiroidismo en la MEN2A o a neuromas mucosos en la MEN2B3,11. - Neurofibromatosis tipo 1. Causada por mutaciones germinales en el gen supresor NF1, con una penetrancia para FCC menor del 5%5,11. Clínicamente se presenta con neurofibromas cutáneos, manchas café con leche, lentígines axilares y nódulos de Lisch, entre otros3,11. 1.3.3 Clúster 3 El clúster 3, descrito en 2017, se compone de tumores que presentan una activación de la vía de señalización Wnt; consecuencia de fusiones en el gen MAML3 y la mutación somática en CSDE114,16. Este grupo de FCC se ha correlacionado con un pronóstico desfavorable16. La relevancia de la caracterización genotípica radica en la posibilidad de ofrecer y alcanzar una medicina personalizada para cada paciente; llegando a guiar el algoritmo diagnóstico, la interpretación de los resultados y el abordaje terapéutico3,12. Además, no solamente dirige la atención en el caso índice, sino que permite la ampliación del estudio a los familiares susceptibles6,14. Tradicionalmente, el análisis genético (y, por tanto, la sospecha de FCC hereditario) se relegaba a aquellos casos cuya presentación clínica estuviese marcada por la historia familiar, el debut en edad temprana, la multifocalidad o la existencia de tumores no cromafines asociados, entre otros5,8. La evidencia científica disponible sugiere que la presentación clínica no siempre permite predecir el genotipo subyacente6; de hecho, hasta un 12% de los portadores de una mutación en línea germinal manifiestan un fenotipo aparentemente esporádico, sin marcadores sindrómicos11,14. MANUEL IGLESIAS OTERO 16 La recomendación actual recoge la realización de un análisis genético, empleando un panel de genes dirigido, mediante secuenciación de nueva generación (NGS), a todos los pacientes diagnosticados de FCC6,14. La forma más eficiente de proceder consiste en la aplicación de la técnica, en primera instancia, sobre una muestra de ADN tumoral6,14. De este modo, se posibilita la identificación, tanto de mutaciones somáticas, como en línea germinal; confirmándose, estas últimas, mediante la concordancia del estudio en una muestra de ADN linfocitario11,14. La diferenciación es importante, pues el descubrimiento de una mutación somática descrita (FCC esporádico) excluiría la necesidad de secuenciación y seguimiento en los familiares susceptibles; mientras que la mutación en línea germinal (FCC hereditario) permitiría la identificación y extensión diagnóstica a los familiares en riesgo11,14. 1.4 CLÍNICA La presentación clínica de los FCC es variable y se encuentra íntimamente relacionada con el patrón de secreción catecolaminérgica del tumor6,8. La tríada sintomática clásica, constituida por cefalea, palpitaciones y sudoración3,17, parece ser menos frecuente en la práctica de lo que se había asumido previamente. Estudios recientes sugieren que solamente un 60%, 59% y 52% de los casos exhiben esta clínica, respectivamente6. Además, la evidencia muestra que ningún síntoma ocurre en más del 65% de los pacientes6. Otra de las manifestaciones típicamente asociadas al FCC es la hipertensión arterial (HTA), que tampoco constituye un signo específico6,8. Si bien, la presentación paroxística, refractaria al tratamiento antihipertensivo o con amplias variaciones en la monitorización ambulatoria orientan la sospecha diagnóstica6,12. Los paroxismos no son únicamente el resultado de la secreción episódica de las catecolaminas, sino que, en ocasiones, pueden aparecer desencadenados por el ejercicio físico, el estrés, algunos alimentos (ej. ricos en tiramina), la inducción anestésica o ciertos fármacos (metoclopramida, antidepresivos tricíclicos, glucocorticoides, efedrina, etc.), entre otros6,8. Algunos artículos presentan a los FCC como grandes simuladores desde el punto de vista clínico5,8. De esta manera, a la semiología anteriormente descrita, podrían añadirse alteraciones endocrino-metabólicas (hipercalcemia, acidosis metabólica, bajo IMC, diabetes o síndrome de Cushing), alteraciones cardiovasculares (taquicardia, miocardiopatía dilatada, cardiopatía isquémica, etc.) y alteraciones neurológicas6,17. Reconocer la clínica asociada a estos tumores tiene una importancia vital, pues el debut o la evolución de la enfermedad podrían llegar a presentarse como crisis hipertensivas, infarto miocárdico, taquiarritmias, síndrome de Takotsubo o shock cardiogénico. Todos, eventos cardiovasculares que, en ausencia de un mecanismo causal conocido, podrían evidenciar un FCC5,8. 1.5 DIAGNÓSTICO: BIOQUÍMICA E IMAGEN Como norma general, para la aproximación diagnóstica al FCC, la primera prueba a realizar 1. Introducción 17 es la determinación bioquímica de las catecolaminas y/o sus metabolitos6,12. Posteriormente, en función del resultado, se planteará la localización anatómica del tumor por técnicas de imagen. Esto es, para confirmar la existencia de un FCC es necesaria la demostración analítica y radiológica3,8. Actualmente, según el documento de consenso de la Sociedad Europea de Hipertensión6, se recomienda el despistaje bioquímico de FCC en los pacientes que presenten: - Signos y síntomas de FCC (espontáneos o inducidos). - Eventos cardiovasculares con signos y/o síntomas de FCC. - Incidentaloma suprarrenal, si la densidad radiológica es  10 unidades Hounsfield (HU). - Índice de masa corporal (IMC) < 25 Kg/m2 con diabetes tipo 2. - Mutaciones en línea germinal para uno de los genes de susceptibilidad descritos. - Características fenotípicas que sugieran FCC hereditario o síndrome familiar. - Historia personal o familiar de FCC. 1.5.1 Análisis bioquímico La recomendación vigente establece que el test inicial más adecuado para el diagnóstico de FCC consiste en la determinación de metanefrina, normetanefrina y 3metoxitiramina libres en plasma o metanefrina/normetanefrina fraccionadas en orina de 24 horas12,18. Para el análisis, se emplea como técnica de referencia la cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas (LC-MS)6,18. El uso de los metabolitos O-metilados frente a las catecolaminas libres se basa en la mayor sensibilidad de los primeros; consecuencia de la continua producción y liberación de los mismos, independientemente de la secreción catecolaminérgica, más errática8,18. Para evitar las interferencias analíticas, a pesar de ser mínimas empleando LC-MS, se recomienda revisar las condiciones preanalíticas12. De este modo, los resultados falsos positivos pueden minimizarse tomando la muestra con el paciente en ayunas desde la cena, tras 20 minutos en decúbito supino y colocando los especímenes plasmáticos en hielo6,12. También pueden elevar falsamente los analitos: - Otros estímulos, como el estrés, el ejercicio físico vigoroso o enfermedades que se acompañen de hiperactivación simpática crónica (ej. insuficiencia cardíaca)8,12. - Fármacos, por interacción farmacodinámica, como los antidepresivos tricíclicos, la levodopa, la fenoxibenzamina, etc.; aunque no se suelen retirar para la primera medición6,12. Si el análisis se ha llevado a cabo en condiciones óptimas, la determinación de las metanefrinas libres, tanto en plasma como en orina, consigue un valor predictivo negativo >99%, con una especificidad del 94% y una sensibilidad ligeramente superior en plasma (99% vs. 95%)12,18. Así, un valor dentro del intervalo de referencia permite excluir el diagnóstico, salvo excepciones6,12; mientras que, un valor dos veces por encima del límite superior es altamente sugestivo de FCC y precisaría prueba de imagen18. En valores MANUEL IGLESIAS OTERO 18 borderline, la revisión de las condiciones preanalíticas y el test de supresión con clonidina pueden aclarar el resultado8,18 1.5.2 Estudio radiológico Una vez confirmado bioquímicamente el exceso de catecolaminas, es necesaria la indicación de una prueba de imagen para la localización anatómica del tumor12,18. El abordaje habitual contempla la realización de una tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM) para este fin3,6, pues ambas poseen una elevada sensibilidad (>90%) y resultan suficientes para proceder con la cirugía19. En ausencia de contraindicaciones, se prefiere la TC por la mayor resolución espacial6,12; salvo en ubicaciones extraadrenales, donde la RM es superior12. El comportamiento de la masa en la TC sin contraste, con una atenuación >10 HU es prácticamente constante6. También es característica la hiperintensidad en secuencia T2 de la RM6,18. Si bien, la especificidad de las imágenes anatómicas es insuficiente para diferenciar un FCC de otra tumoración adrenal12,19. En el paradigma actual, se plantea la extensión del estudio de imagen en aquellos casos en los que se objetiva un riesgo elevado de multifocalidad o metástasis (ej. SDHD mutado)6,12. Para ello, se emplean las pruebas funcionales que, no solo aumentan la especificidad, sino que permiten el diagnóstico de extensión y brindan la oportunidad de alcanzar un tratamiento dirigido mediante radiofármacos6,12. La indicación de una u otra técnica de imagen funcional, se establece en base a las características fenotípicas y genotípicas del tumor; pues el patrón molecular de expresión condicionará la afinidad por el trazador6,18. Destacan, la tomografía por emisión de positrones (PET) con 18Ffluorodihidroxifenilalanina (18F-FDOPA), como primera elección, por la ausencia de captación en el tejido adrenal normal19; y la gammagrafía con 123Imetayodobencilguanidina (123I-MIBG), como alternativa8,19. 1.6 ABORDAJE TERAPÉUTICO La piedra angular en el tratamiento del FCC es la cirugía, al ser la única opción terapéutica que permite alcanzar la curación de los pacientes3,18. Si bien, para asegurar la viabilidad de la operación, evitando los nocivos efectos cardiovasculares que podría tener la liberación masiva de catecolaminas por la manipulación del tumor, es de vital importancia el manejo farmacológico preoperatorio6,12. De esta forma, se establece que todos los pacientes programados para la intervención, independientemente de sus cifras tensionales, deben iniciar terapia combinada mediante bloqueo α y β adrenérgico6,12. Cabe resaltar que esta indicación, invariable a lo largo de la historia, aunque sí cuestionada, se basa mayoritariamente en estudios observacionales y opiniones de expertos12. Sin embargo, aquellos que proponen retirar la pauta farmacológica, no alcanzan una evidencia lo suficientemente sólida como para ser aceptada6,18. 1. Introducción 19 1.6.1 Manejo farmacológico preoperatorio El bloqueo α-adrenérgico debe iniciarse en primer lugar, aproximadamente 7-14 días antes de la intervención y en pauta ascendente hasta conseguir un control tensional adecuado18. En general, los fármacos más empleados son la fenoxibenzamina (no selectivo y no competitivo; con posología de inicio 10-20mg/24h, incrementando hasta 90mg/24h) y la doxazosina (α1 selectivo y competitivo; de inicio a 1-2mg/24h hasta 20-32mg/24h)8,18. No existe consenso acerca de cuál debe ser el estándar, pero la evidencia sugiere que la fenoxibenzamina, además de la mayor experiencia de uso, asocia menor inestabilidad hemodinámica6,12. Tras alcanzar un control tensional aceptable con el α-bloqueante, y nunca antes de haberlo iniciado, debe plantearse la administración de un fármaco β-bloqueante (ej. propranolol) si la frecuencia cardíaca (FC) del paciente es >80 lpm6,18. Durante el bloqueo adrenérgico es importante asegurar un elevado aporte de sodio, para evitar la hipotensión ortostática y postoperatoria; añadiendo 1-2L de suero salino en las 24h previas a la cirugía12,18. Los objetivos de control preoperatorio, aunque no formalmente establecidos, se fijan en una FC de 60-80 lpm y una tensión arterial (TA) <130/80 mmHg en sedestación, con sistólica >90 mmHg en bipedestación6,12. 1.6.2 Intervención quirúrgica Tras completar la preparación farmacológica, el abordaje quirúrgico de elección en el FCC localizado es la adrenalectomía mínimamente invasiva6,18. Esto es, una cirugía laparoscópica que puede practicarse mediante acceso anterior (transabdominal) o posterior (retroperitoneal); sin diferencias significativas entre ambas vías. Se establece la laparoscopia como estándar por la menor morbilidad asociada, así como la reducción de la estancia hospitalaria postoperatoria3,18. En aquellos casos que se presentan como enfermedad bilateral, típicamente los hereditarios, la técnica preferida es la adrenalectomía subtotal con preservación cortical; siempre que el riesgo de metástasis sea asumible. Así, se consigue evitar la insuficiencia adrenal y el tratamiento hormonal sustitutivo de por vida12,18. El objetivo de la intervención es la resección completa (en bloque) de la masa tumoral, para conseguir la remisión de los síntomas y, por tanto, la curación del paciente18. Destaca de manera significativa la reducción de la mortalidad perioperatoria, situándose entre un 03% de los casos en este momento6,12. 1.7 SEGUIMIENTO, PRONÓSTICO Y MALIGNIDAD Tras la extirpación tumoral, es esencial asegurar la normalización bioquímica catecolaminérgica; pues es la forma de documentar que la resección ha sido completa. Para ello, a las 2-6 semanas de la intervención se debe proceder con la determinación analítica (metanefrina, normetanefrina y 3-MT). En el caso de que los metabolitos O-metilados sigan por MANUEL IGLESIAS OTERO 20 encima del límite de referencia, se planteará la realización de una prueba de imagen anatómica, a los 3-6 meses de la cirugía; también así para los FCC no secretores18. La necesidad de un seguimiento inmediato y a largo plazo en todos los pacientes diagnosticados de FCC se justifica en dos razones fundamentales: - El estudio histológico, aún habiendo desarrollado escalas específicas de riesgo (ej. Pheochromocytoma of Adrenal Gland Scale Score (PASS) o Grading System for Adrenal Pheochromocytoma and Paraganglioma (GAPP)), no permite diferenciar la benignidad o malignidad del tumor2,3. De hecho, la malignidad solo puede ser establecida mediante la demostración de la diseminación metastásica; bien a nivel ganglionar, o bien en otro órgano (hueso, pulmón o hígado)5,6. Por ende, no se acepta la denominación FCC maligno, sino FCC metastásico y cualquier paciente podría desarrollarlo2. - Se conoce un riesgo de recurrencia de 1 caso por cada 100 personas/año20; variando esta cifra en función de las características fenotípicas y genotípicas6. Así, la estrategia de seguimiento general se estructura en un control clínico y bioquímico anual hasta 10 años de la operación; extendiéndolo a toda la vida del paciente si se trata de un caso hereditario12,18. A pesar de que no exista en la actualidad un marcador con valor pronóstico para la recurrencia, sí se conocen rasgos que indican un mayor riesgo de metástasis. Destacan, la presentación familiar y los PG; pero, también, el tamaño del tumor primario (>5 cm), la multifocalidad o la edad temprana de inicio, entre otros6,20. Surge, por lo tanto, la necesidad de intensificar el seguimiento en estos casos seleccionados6,18. Por último, en referencia a los FCC metastásicos, resaltar que la prevalencia global se sitúa en un 10-20%; de los cuales, el 10-15% se presenta al diagnóstico6. Además, aproximadamente la mitad aparecen en portadores de mutaciones en genes susceptibles (ej. SDHB)3,6. En cuanto al abordaje terapéutico, tras una correcta estadificación por imagen, se prefiere la quimioterapia con CVD (ciclofosfamida, vincristina, dacarbacina) para aquellos que progresan de manera rápida; mientras que los que evolucionan más lentamente suelen recibir radioterapia dirigida (ej. 177Lu-DOTATATE [Lutathera] o 131I-MIBG)6. La mediana de supervivencia de este grupo de pacientes se encuentra en 25 años3. 2. JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS El impacto de los tumores cromafines en la salud poblacional reside fundamentalmente en el aumento de la morbimortalidad cardiovascular; consecuencia de la hipersecreción catecolaminérgica. El retraso diagnóstico, asociado al limitado nivel de sospecha clínica; por la inespecificidad de su semiología, así como por su baja incidencia, aumenta la posibilidad de eventos letales. Asimismo, no es despreciable el potencial de malignización y la considerable carga genética involucrada. Esto último, influye decisivamente, no solo en el manejo del propio paciente, sino también en el control pertinente a sus familiares4,6. Son escasos los estudios clínicos descriptivos llevados a cabo en España sobre esta entidad nosológica, así como también el número de pacientes incluidos en las series consultadas21–23. De los estudios revisados, la cohorte nacional más extensa presenta 106 pacientes diagnosticados y tratados de FCC entre 1980-2016, en tres hospitales terciarios de la geografía española (Hospital Universitario Ramón y Cajal, Hospital Universitario de Bellvitge y Hospital Universitario de La Ribera)24. A nivel local, destaca la serie de 34 pacientes diagnosticados de FCC y/o PG en el Complejo Hospitalario Universitario de Vigo (CHUVI) en el período 1980-200525. En este contexto se plantea este trabajo, que busca realizar la caracterización clínicopatológica de los casos de FCC registrados en el área sanitaria de Vigo entre el 2006-2020; además de la incidencia del tumor en el referido intervalo. Esto es, el análisis de las características fenotípicas y bioquímicas de presentación, pruebas complementarias para el diagnóstico, abordaje terapéutico y estudio genético e histológico. 2.1 OBJETIVOS − Objetivo principal: − Establecer y analizar las características clínico-patológicas (semiológicas, analíticas, radiológicas e histológicas) de los FCC diagnosticados en el CHUVI entre los años 2006-2020. − Objetivos secundarios: − Evaluar la incidencia y distribución demográfica de FCC, en el área sanitaria de Vigo, para el intervalo temporal 2006-2020. − Describir el abordaje terapéutico (farmacológico y quirúrgico) empleado en los FCC diagnosticados en el CHUVI en el mismo intervalo. − Analizar la frecuencia del estudio genético y sus resultados, en los pacientes con FCC en el CHUVI, para el mismo intervalo. − Describir la evolución postoperatoria de los pacientes con FCC tratados en el CHUVI en el mismo intervalo. MANUEL IGLESIAS OTERO 22 La información obtenida puede resultar de utilidad para conocer las peculiaridades de los FCC diagnosticados en el área sanitaria de Vigo entre 2006-2020; así como, observar si los procedimientos diagnósticos y pronóstico de los pacientes son asimilables a otras series nacionales/internacionales. Esto, además, podría permitir identificar si se han producido cambios en la presentación clínica que lleguen a redirigir el abordaje médico establecido. 3. PACIENTES Y MÉTODOS El protocolo de investigación fue aprobado por el comité ético local (CEIC Galicia) y realizado de acuerdo con la Declaración de Helsinki. Los sujetos a estudio, que conforman y definen la cohorte, se seleccionaron y estudiaron retrospectivamente. Para ello, se aplicaron los criterios de inclusión y exclusión (Tabla 2) a una lista de codificación hospitalaria que registraba a los pacientes diagnosticados de “neoplasia cromafín adrenal” en el CHUVI. Tabla 2. Criterios de selección de la cohorte Criterios de Inclusión Criterio de Exclusión Diagnóstico entre enero de 2006 y diciembre de 2020. Cualquier otra tumoración codificada como “neoplasia cromafín adrenal”, cuya AP no confirma el diagnóstico de FCC. Edad  18 años en el momento del diagnóstico. Confirmación anatomopatológica (AP) de FCC. Una vez acotada la muestra, se procedió con el registro de las variables de interés a partir de la información recogida prospectivamente en la historia clínica de cada paciente. Dichas variables se han categorizado, atendiendo a la fase del manejo clínico en la que se implicaban, como: demográficas, clínicas, analíticas, radiológicas, terapéuticas, histológicas, genéticas y evolutivas. Así se puede observar en el anexo 1. Además, para el cálculo de la incidencia acumulada de FCC en el período a estudio, se toma como referencia a la población usuaria del CHUVI descrita en la memoria anual del área sanitaria de Vigo (n = 433.469 usuarios); con escasa variabilidad desde el 2014 (primero en el que se ha encontrado registro)26. Se determinaron parámetros demográficos como la edad al diagnóstico, sexo, historia familiar de FCC y/o síndrome asociado. También, la presencia o ausencia, en el momento del diagnóstico, de manifestaciones clínicas clásicas y atípicas (cefalea, palpitaciones, sudoración, etc.) y comorbilidades metabólicas asociadas (HTA, diabetes mellitus (DM), dislipemia (DLP), evento cardiovascular (ECV), etc.). Para las variables clínicas relativas a la antropometría (talla, peso, IMC) y constantes (presión arterial sistólica y diastólica, FC), se tomaron los datos de la primera consulta en el servicio de Endocrinología o, en su ausencia, de la valoración anestésica prequirúrgica, siempre que fuese posible. El registro de los parámetros analíticos se llevó a cabo en dos ocasiones. Primero, en el momento del diagnóstico y, posteriormente, en la revisión postoperatoria. Para ello se apuntó el valor de las catecolaminas (adrenalina, noradrenalina y dopamina) y/o sus metabolitos (metanefrina, normetanefrina, 3-MT, etc.) en orina de 24 horas y/o los metabolitos O-metilados (metanefrina, normetanefrina y 3-MT) libres en plasma. Todas las determinaciones hormonales se realizaron en el laboratorio central del área sanitaria de Vigo, mediante LC-MS de alta eficacia para los analitos plasmáticos y cromatografía líquida con detector electroquímico para los urinarios, cuyos límites de referencia se recogen en la tabla 3. MANUEL IGLESIAS OTERO 30 4.4 ESTUDIO DE IMAGEN El diagnóstico de los FCC en el CHUVI para el período a estudio fue realizado mayoritariamente a partir de la sospecha clínica; si bien, la frecuencia de diagnóstico incidental (imagen o screening genético) fue prácticamente equiparable (51,2% vs 48,8%, respectivamente). La proporción de cada subtipo de diagnóstico se expone en la tabla 6. Independientemente, se registró una mediana de retraso diagnóstico de 12 [3-24] meses. La edad media de los casos incidentales (62  13,4 años) fue significativamente superior a la de los sintomáticos (48,4  12,8 años) con un valor p = 0,002 (Figura 4). La técnica de imagen anatómica más frecuentemente realizada en la cohorte fue la RM (75,6%), seguida de la TC (65,9%). Para la imagen funcional se empleó la gammagrafía con 123I-MIBG en un 53,7% de los pacientes. El comportamiento de las lesiones, tanto en la RM como en la gammagrafía, se observa en la tabla 6. En el 95,1% de los casos se identificó un tumor unilateral, mientras que se registraron 1 caso (2,4%) de tumor bilateral y metastásico, respectivamente. (Figura 5). Para el cálculo del tamaño del tumor en la prueba de imagen, se excluyó el caso bilateral (con diámetros máximos en cm de 3,6 y 4,4). Así, los FCC presentaron una mediana de tamaño de 3,8 [2,5 – 5] cm en la técnica de imagen anatómica. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en relación con el tamaño del tumor entre los sujetos sintomáticos y los incidentales (p = 0,18). Tabla 6. Diagnóstico e imagen Dx Estudio HTA Sintomático Incidental Screening n - % 7 – 17,1 14 – 34,1 19 – 46,3 1 – 2,4 Dx Sintomático Incidental n - % 21 – 51,2 20 – 48,8 Imagen Anatómica Funcional Técnica TC RM 123I-MIBG n - % 27 – 65,9 31 – 75,6 22 – 53,7 Comp. Hiperintensa T2/ Capta n - % Sí No Captación Ausencia 22 - 71 9 - 29 21 – 95,5 1 – 4,5 Dx: diagnóstico; n: número de casos; Comp.: comportamiento de la lesión en la técnica de imagen; T2: secuencia T2 de RM; Capta: captación de contraste en gammagrafía; Ausencia: no capta contraste. Figura 4. Edad media al diagnóstico en sintomáticos vs incidentales. Figura 5. Tipo de presentación en la prueba de imagen. 4. Resultados 31 4.5 ABORDAJE TERAPÉUTICO El tratamiento farmacológico prequirúrgico, alfa y beta-bloqueante, fue administrado al 97,6% de la cohorte; tal y como se muestra en la tabla 7. El bloqueo α-adrenérgico más utilizado se realizó con fenoxibenzamina (87,5%), a dosis de 60 [40-70] mg/24h, durante 22  7 días. Por su parte, para el β-adrenérgico, destaca el uso de propranolol (85%), a dosis de 30 [20-30] mg/24h, durante 10  5 días. La vía quirúrgica de acceso mayoritaria fue la laparoscópica (90,2%), precisándose la reconversión a cirugía abierta (laparotomía) únicamente en un caso. El 31,7% de los pacientes desarrolló algún tipo de complicación en el postoperatorio inmediato; sobresaliendo la inestabilidad de las cifras de TA (30,8% para, ambas, HTA e hipotensión). Se describen, asimismo, otras complicaciones (38,4%); entre las que se incluyen: alteraciones respiratorias, hemorragias e infecciones de distinto origen (urinario, respiratorio, etc.) 4.6 ESTUDIO ANATOMOPATOLÓGICO Todas las piezas obtenidas de la resección quirúrgica fueron sometidas a estudio histopatológico. Si bien, se contabilizan 39 tumores para el cálculo de la tendencia central y dispersión del tamaño de la lesión, por las razones que se exponen a continuación: - El informe AP de uno de los tumores no establece de forma definitiva el diagnóstico de FCC, a pesar de que presenta mutación asociada a síndrome familiar y cumple criterios clínicos, bioquímicos y radiológicos. Tabla 7. Tratamiento Farmacológico Quirúrgico Bloqueo α Bloqueo β Abordaje % Comp % % 97,6 97,6 100 90,2 LPC Fármaco PBZ DXZ PP AT BP 7,3 LPT % 87,5 12,5 85 12,5 2,5 2,4 R Dosis (mg/24h) M 60 4 30 50 2,5 31,7 30,8 HTA IQR 40 - 70 3 - 7 20 - 30 25 - 50 30,8 Hip Duración (días) 22  7 31  17 10  5 10  7 17 38,4 O %: proporción de casos; M: mediana; IQR: intervalo intercuartílico; PBZ: fenoxibenzamina; DXZ: doxazosina; PP: propranolol; AT: atenolol; BP: bisoprolol; Comp: complicaciones; LPC: laparoscopia; LPT: laparotomía; R: reconversión LPC a LPT; Hip: hipotensión; O: otras. MANUEL IGLESIAS OTERO 32 - Uno de los casos, como se había avanzado en el apartado 4.4, presenta FCC bilateral, de manera que, para evitar interferencias estadísticas, se elimina del análisis del tamaño. Las masas presentaban un diámetro máximo, en centímetros, de 1,8 y 3, respectivamente. Se establece, para la cohorte, un tamaño mendiano de FCC en el estudio histológico de 3,8 [2,5 – 5] cm. Al igual que en el estudio de imagen, no se alcanza el nivel de significación estadística para las diferencias de tamaño observadas entre FCC sintomático e incidental (p=0,39) (Figura 6). Un 19,5% presentaba invasión capsular, descendiendo la proporción para la invasión vascular y la necrosis, hasta el 14,6% y el 12,2%; respectivamente. Así se puede observar en la tabla 8, que también muestra que el índice proliferativo Ki67 fue bajo y que a menos de un tercio de los sujetos se les cuantificó la escala PASS. Todos los FCC a los que se aplicaron técnicas inmunohistoquímicas para la determinación de la SDH, expresaron la subunidad correspondiente (22%, SDHA, y 26,8%, SDHB). Para la presentación de la escala GAPP, se agruparon los datos en una variable ordinal, según el grado de diferenciación27. Tabla 8. Estudio AP n - % M IQR Tamaño (cm) 39 – 95,1 3,8 2,5-5 AP (micro) Inv. Cap 8 – 19,5 Inv. Vasc 6 – 14,6 Necrosis 5 – 12,2 Ki67 (%) 19 – 46,3 1 1-1,5 PASS (ptos) 12 – 29,3 5 2,3-6 GAPP (ptos) 5 – 12,2 BD (n-%) MD (n-%) 2–4,9 3–7,3 IHQ SDHA 9 – 22 SDHB 11 – 26,8 n: número de casos; M: mediana; IQR: intervalo intercuartílico; micro: análisis microscópico; IHQ: inmunohistoquímica; Inv. Cap: invasión capsular; Inv. Vasc: invasión vascular; ptos: puntos; BD: bien diferenciado (0-2 ptos); MD: moderadamente diferenciado (3-6 ptos). Figura 6. Diámetro máximo en AP en sintomáticos vs incidentales. 4. Resultados 33 4.7 ESTUDIO GENÉTICO Del total de casos que componen la cohorte, un 46,3% (19) fueron sometidos a estudio genético. De estos, se identificó una mutación relacionada con el FCC en 5 (26,3%), mientras que en los 14 restantes (73,7%) no se detectó ninguna de las mutaciones evaluadas en el panel de genes. Respecto al síndrome genético, solamente se describió en dos pacientes; uno de ellos, con historia familiar previa de PGL-4. El otro, asociado a PGL-1, constituye el único caso de FCC metastásico en la cohorte, como se describe en el apartado siguiente (4.8). De esta forma, un 40% (2/5 pacientes) de las mutaciones se asociaron a FCC familiar, mientras que el 60% restantes resultaron aparentemente esporádicas. Las frecuencias de cada mutación, así como síndrome familiar específico se resumen en la tabla 9. 4.8 SEGUIMIENTO, EVOLUCIÓN Y MALIGNIDAD Tras el tratamiento se alcanzó la curación en 40 individuos (97,6%). Un paciente falleció por complicaciones postoperatorias, consecuencia de la diseminación metastásica del tumor. De hecho, es el único FCC metastásico (1 – 2,4%) descrito en la cohorte; tanto al diagnóstico, como durante el seguimiento. En relación a esto último, la mayoría de los pacientes (85,4%) fueron seguidos 4 (2,5 – 5) años tras el tratamiento. Se produjeron pérdidas del seguimiento por fallecimiento, en un 7,3%, y, en igual proporción, por discontinuidad del mismo. La recurrencia no se evidenció en ninguno de los sujetos seguidos. El abordaje terapéutico llevado a cabo, consiguió una reducción estadísticamente significativa de las cifras de PAS, PAD, FC y HbA1c; respecto de los mismos parámetros al diagnóstico. Así se registra en la tabla 10. Tabla 9. Estudio Genético Test n - % 19 – 46,3 R + - n - % 5 – 26,3 14 – 73,7 Mut NF1 SDHB SDHD SDHAF2 TMEM127 n - % 1 – 20 SF PGL4 PGL1 NO n - % 1 - 20 1-20 3 - 60 n: número de casos; R: resultado; Mut: mutación; SF: síndrome familiar. MANUEL IGLESIAS OTERO 34 Tabla 10. Valores de cambio de las constantes PAS (mmHg) PAD (mmHg) FC (lpm) HbA1c (%) n - % 41 - 100 41 - 100 41 - 100 16 - 39 Post M 122 70 73 5,8 D 117 - 132 66 - 80  11 5,4 – 6,1 Pre M 151 84 80 6,8 D  22 75 - 94 71 - 90  1,4 Dif. 25  25 12  18 10 [-6-19,5] 1,1  1,2 p <0,001 <0,001 0,031 <0,004 n: número de casos; Post: valores postquirúrgicos; Pre: valores al diagnóstico; M: tendencia central (media o mediana); D: dispersión (desviación típica o rango intercuartílico); Dif: cuantificación de la reducción media entre los valores Pre y Post; p: nivel de significación estadística en la prueba T de Student para datos apareados (test de Wilcoxon para la FC). 5. DISCUSIÓN En el presente trabajo, se estudió un número de pacientes comparable a los incluidos en las series de casos llevadas a cabo previamente en el territorio nacional (41 en 15 años, frente a 18105; con intervalos temporales de selección de 12-37 años)21–25. En relación con la cohorte más extensa24, los FCC diagnosticados en el CHUVI entre 2006-2020 presentaron unas características demográficas equiparables. Tanto la edad media al diagnóstico, como la distribución por sexo se asemejan, a su vez, a los datos publicados en estudios epidemiológicos más recientes: 51,6 ± 17,5 años y 50,8% mujeres7,28. Asimismo, coincide la incidencia estimada en el período a estudio (apartado 1.1). En lo relativo a la clínica, la presentación de los FCC en el área sanitaria de Vigo no difiere sustancialmente de la sintomatología propuesta por la literatura (apartado 1.4). De hecho, la semiología más prevalente, a la par que inespecífica (HTA y/o alguno de los componentes de la tríada clásica, especialmente palpitaciones), se recuenta en aproximadamente un 66% de la cohorte. Esto es, perfila el límite de prevalencia para un síntoma particular recogido en el documento de consenso de la Sociedad Europea de Hipertensión6. Por otra banda, destaca, entre los resultados del análisis de la población a estudio, la práctica equivalencia en la proporción de cada tipo de diagnóstico (sintomático o incidental); constituyendo los incidentales un porcentaje claramente superior al 18% descrito en la serie previamente analizada en el CHUVI25 y al 38,8% del estudio multicéntrico nacional24. Si bien, concordante con el creciente descubrimiento de FCC de manera incidental30, probablemente como consecuencia de razones anteriormente expuestas (apartado 1.1). Además, nuestro análisis confirmó alguna de las características diferenciales, entre grupos diagnósticos, propuestas por otros autores; como la edad al diagnóstico, que fue significativamente superior en los FCC incidentales, respecto a los sintomáticos24,30. En cambio, esta confirmación no se produjo para el tamaño tumoral o la elevación de los parámetros hormonales (salvo la adrenalina en orina de 24h), que no alcanzaron una diferenciación significativa; contrariamente a la superioridad en el grupo sintomático, para ambas características, descrita en las mencionadas publicaciones24,30. Quizás, como consecuencia del discreto número de sujetos incluido en nuestra cohorte; en comparación con los 271 estudiados por Gruber et al30. O, quizás, por un mayor índice de sospecha y número de cribados de FCC realizados, en relación con otras series más antiguas. Podría resultar, también, paradójica la ausencia de diferenciación significativa en la PAD y FC a la exploración inicial, entre los grupos de diagnóstico. Manteniendo, por otro lado, la PAS una diferencia (157  23 mmHg vs. 144  20 mmHg, en sintomáticos e incidentales; respectivamente) que se aproxima al límite de la significación estadística (p= 0,05). Sin embargo, la evidencia disponible confirma la compatibilidad del diagnóstico incidental con los síntomas de FCC24,30. Es decir, un porcentaje no despreciable de incidentalomas presentaba al descubrimiento del tumor, síntomas, que, a pesar de inespecíficos o silentes (ej. HTA, cefalea), pueden aparecer en el contexto de la neoplasia. MANUEL IGLESIAS OTERO 36 Para la confirmación diagnóstica, sobresale, en el ámbito bioquímico, la cuantificación de los metabolitos en muestras urinarias, respecto de las plasmáticas; a pesar de que ambas se consideren aceptadas (apartado 1.5.1). Si bien, mantiene la continuidad con la metodología analítica empleada en el área sanitaria previamente25 y, a su vez, concuerda con la descrita en los estudios llevados a cabo en el territorio nacional21,23,24. En nuestra población, la dopamina y su metabolito, 3-MT, presentaron la menor proporción de elevación respecto al valor de referencia; lo que podría estar en consonancia con una menor prevalencia del fenotipo dopaminérgico (apartado 1.2.3). Además, cabe reseñar la inconsistencia de la correlación encontrada entre la concentración de las hormonas secretadas y el tamaño tumoral; pues el índice de Spearman obtenido no presenta diferencias sustanciales entre catecolaminas y metabolitos O-metilados. Así, objeta en contra de la literatura revisada, que sugiere que solamente los metabolitos se correlacionan positivamente con el diámetro del FCC30,31. En el estudio de imagen, prevalece la RM sobre la TC como técnica anatómica, contrastando con la indicación recogida en el apartado 1.5.2 y las series nacionales23,24. Quizás, por una mayor disponibilidad de la prueba y menor exposición a radiación de los pacientes. La proporción de FCC bilateral fue menor que la encontrada previamente en el CHUVI (2,4% vs. 15%)25, aunque ligeramente superior a la descrita por Chandrasekar et al. en una serie de 512 FCC (1,4%)28. Nuestra cohorte presentó un diámetro máximo del tumor en la imagen comparable con otras muestras nacionales e internacionales7,24,30. A la hora del abordaje terapéutico, el tratamiento farmacológico prequirúrgico fue la norma entre los pacientes que componen la población a estudio; adecuándose a las recomendaciones científicas actuales para el manejo del FCC (apartado 1.6). En cuanto al bloqueo alfa, despunta el uso de fenoxibenzamina; considerado el fármaco de elección (apartado 1.6.1). Tanto para este, como para el bloqueo beta, las pautas posológicas administradas son semejantes a las registradas por otros autores24,30 Por otro lado, la técnica quirúrgica ejecutada fue mayoritariamente laparoscópica, en una proporción notablemente superior a la recogida en otros estudios (90,2% vs. 60,3-76,2%)24,30. Posiblemente, esta diferencia se deba a las distintas referencias empleadas por cada servicio quirúrgico, así como al dominio de la técnica por parte del equipo responsable de su realización. No obstante, la literatura vigente sugiere que el estándar ha de ser la laparoscopia, siempre que sea viable (apartado 1.6.2). Tras la extirpación del tumor, el análisis histopatológico reveló unas características, en cuanto a invasión y necrosis, equiparables a la serie descrita por P. Iglesias et al.24; asimismo, el índice proliferativo Ki67 fue bajo, como en la serie precedente en el CHUVI25. Se documentó una clara ausencia de aplicación sistemática del test genético en la serie; obteniéndose, entre los sometidos al mismo, una proporción de FCC no asociado a mutación del 73,7%. Esta cifra, contrasta con el elevado porcentaje de FCC asociados a mutación en la literatura (apartado 1.3). Además, también se observaron diferencias en la distribución de los genes mutados respecto de los propuestos por las series nacionales y más recientes (ningún FCC con RET mutado en nuestra serie vs. 6,8%)23–25,29. 5. Discusión 37 La mínima representación de FCC asociados a mutación germinal en la muestra, hizo imposible la comparación estadística de las características clínico-patológicas entre ambos grupos (familiares y esporádicos); que se saben significativamente diferentes, por la evidencia científica disponible, en aspectos como la edad al diagnóstico, tamaño tumoral o frecuencia de la bilateralidad30. La curación se documentó en un porcentaje superior al 90%, lo que reafirma los datos propuestos en las series nacionales previas23,24. También en concordancia con estos últimos, la significativa reducción del valor de las constantes vitales al alta hospitalaria y de las determinaciones hormonales en el control postquirúrgico. Destaca, especialmente, la normalización de las cifras de PAS y PAD, encontrándose sus valores postoperatorios en el rango ordinario; evidenciando una clara mejoría en el control metabólico de los pacientes. Igualmente se redujeron la FC y HbA1c. Por el contrario, la mediana de tiempo de seguimiento fue cuantitativamente menor a la recomendada en las guías actuales (apartado 1.7). Por último, la proporción de FCC metastásico entre los pacientes de la cohorte (concordante con la mortalidad por FCC), fue inferior a la descrita en otras series24,30 y en la literatura (apartado 1.7); pudiendo estar en relación con el pequeño tamaño muestral, la menor duración del seguimiento y/o las pérdidas en el mismo. Razones que también han podido influir en la ausencia de recurrencias en nuestra población a estudio. 6. CONCLUSIONES En nuestra serie, el feocromocitoma es un tumor eminentemente esporádico, que debuta, de manera predominante, iniciada la sexta década de la vida; sin una notable predilección de sexo. Además, una proporción creciente es diagnosticada de manera incidental, a pesar de que aproximadamente dos tercios presentan, al menos, uno de los síntomas clásicos en la anamnesis dirigida. De hecho, la completa ausencia de síntomas fue considerablemente infrecuente. Este cambio impacta de forma directa en el manejo clínico y la hoja de ruta trazada para su correcto diagnóstico y tratamiento. Cabe destacar, en relación con la clínica al diagnóstico, la presencia (en una proporción ligeramente superior a un tercio de la población) de algunos síntomas y/o síndromes cardiovasculares específicos (ej. Arritmias supraventriculares, Síndrome de Takotsubo, etc.), consecuentes a la hipersecreción catecolaminérgica; al igual que de algunas comorbilidades metabólicas (dislipemia, diabetes mellitus, etc.). Por otra parte, responsables, como se referenciaba anteriormente, de un importante aumento de la morbimortalidad en los pacientes con FCC. Así, ante la ausencia de explicación para uno de estos, podría valorarse como hipótesis el debut del tumor. El tratamiento administrado, mayoritariamente combinando una aproximación farmacológica prequirúrgica y la intervención laparoscópica, resultó altamente curativo. La prevalencia de FCC metastásico fue baja en la cohorte; aunque se relacionó de manera franca con la mortalidad por esta patología. Con todo, la evidencia obtenida en nuestro estudio queda limitada por su diseño retrospectivo, así como por el número de casos incluidos. Igualmente, se documenta una falta de uniformidad en las mediciones analíticas y pruebas de imagen indicadas para la confirmación del tumor; en las características determinadas por el estudio histopatológico y en la sistemática aplicación del test genético a los pacientes. En consecuencia, dificulta la generación de recomendaciones particulares que puedan guiar la práctica clínica habitual. Si bien, los cambios observados y descritos, respecto de la cohorte previamente analizada en el área sanitaria, podrían resultar de utilidad para un mejor conocimiento de las características clínico-patológicas de estos tumores; aumentando la sospecha diagnóstica y disminuyendo el retraso terapéutico. Para finalizar, a la luz de la evidencia científica más reciente, que sugiere una elevada susceptibilidad genética de este tipo de tumores; consideramos fundamental la aplicación rutinaria del análisis genético y el posterior estudio sistematizado de los resultados. Esto permitirá conocer la adecuación de nuestra población a las proporciones propuestas por otros autores y podría tener relevancia en el manejo de los pacientes y sus familiares. MANUEL IGLESIAS OTERO 46 2. Variables Clínicas n HTA PreDM DM DLP ECV Peso Talla IMC PAS_Dx PAD_Dx FC_Dx HbA1c_Dx Cefalea Palp. Sud. Triada Crisis Ansiedad PSQ Asint. CV1 CV2 CV3 CV4 CV5 CV6 CV7 CV8 1 No Sí No No No 89,0 166,0 31,90 130 86 92 6,3 No No Si No No No No No No No No No No No No No 2 No No No No No 67,0 158,0 27,91 130 80 71 Vp No Si No No No No Si No Sí No No No No No No No 3 Sí No No Sí Sí 85,0 175,0 27,70 146 84 70 Vp No Si Si No No No No No No No Sí No No No No Sí 4 Sí No No Sí No 60,7 146,0 28,90 170 70 72 Vp No No No No Si No No No No No No No No No No No 5 Sí Sí No Sí No 65,0 158,0 26,00 170 80 72 5,7 No No No No Si No No No No No No No No No No No 6 No No No No No 49,0 162,0 18,67 155 100 150 5,5 Si Si Si Si Si No No No No No Sí Sí No No Sí Sí 7 Sí No Sí Sí No 77,0 189,0 20,37 166 101 93 10,6 Si Si Si Si Si No No No Sí No No No No No No No 8 Sí No Sí Sí No 66,0 156,0 27,12 184 85 86 6,7 No Si Si No No No No No No No No No No No No No 9 Sí No No Sí No 66,0 155,0 27,50 160 80 67 Vp No No No No No No No No No No No No No No No No 10 No No No Sí No Vp Vp Vp 131 69 82 Vp No No No No No No No Si No No No No No No No No 11 Sí No Sí No No 99,0 184,0 29,24 211 146 102 9,7 No No No No Si No No No No No No No No Sí No No 12 No No No Sí No 66,0 159,0 26,19 123 70 87 5,3 No No Si No No No No No No No No No No No No No 13 Sí No Sí No No 40,8 150,0 18,50 150 85 71 7,5 Si Si No No No Si No No No No No No No No No No 14 Sí No No No No 67,0 161,0 25,80 147 94 80 Vp Si Si Si Si Si No No No No No No No No No No No 15 Sí No No No No 61,7 160,0 24,10 150 99 64 Vp Si Si Si Si No No No No Sí No No No No No No No 16 Sí No Sí Sí No 73,0 154,0 30,78 158 53 76 7,7 Si Si Si Si Si Si No No No No No No No No No No 17 Sí No No Sí No 93,0 182,0 28,08 166 108 70 Vp No Si Si No No No No No No No No No No No No No 18 No Sí No No No 55,0 162,0 20,90 127 89 80 6,0 No No No No No No No Si No No No No No No No No 19 Sí No Sí Sí No 55,0 150,0 24,40 107 73 78 7,0 No No Si No Si No No No No No No No No No No No 20 No No No No No 81,5 178,0 25,70 125 70 80 Vp No No No No No No No Si No No No No No No No No 21 No No No Sí No 65,0 162,0 24,70 120 60 74 Vp No Si No No Si No No No No No No No No No No No 22 Sí No No No No 65,0 151,0 28,50 150 110 90 Vp Si Si Si Si No No No No No No No No No No No No 23 No No No No No 93,0 182,0 28,08 137 76 81 Vp Si Si Si Si Si No No No No No Sí Sí Sí No Sí No 24 Sí No Sí Sí Sí 68,0 155,0 28,30 140 60 60 6,9 No No No No No No No No No No No No No No No No 25 Sí No No No No 94,0 167,0 33,71 160 100 82 Vp No Si No No No No No No Sí No No No No No No No 26 No No No No No 60,0 165,0 22,04 199 74 107 Vp No Si Si No Si Si No No No No Sí Sí Sí No No No 27 Sí No Sí Sí No 70,0 160,0 27,34 181 90 47 6,2 No No No No Si No No No No No Sí No Sí No Sí No 28 Sí Sí No No No 102,0 168,0 36,40 155 94 82 6,0 No No No No No No No No No No No No No No No No 29 Sí Sí No No No 45,0 159,0 17,00 130 80 74 Vp Si Si Si Si No No No No Sí No No No No No No No 30 No No No No No 59,0 165,0 21,67 192 135 120 Vp No No No No Si No No No Sí No Sí Sí No No Sí No 31 No Sí No Sí No 84,0 161,0 32,41 130 90 73 5,8 No Si No No No No No No No No No No No No No No 32 No No No No No 79,0 168,0 27,99 160 110 160 5,2 Si Si Si Si No Si Si No No No No Sí Sí No Sí No 33 Sí No Sí No No 98,0 162,5 37,11 138 75 84 Vp Si Si Si Si No Si No No No No No No No No No No 34 No No No No No 63,0 167,0 22,60 130 80 100 Vp Si Si Si Si No Si No No Sí No No No No No No No 35 Sí Sí No No No 77,0 179,5 24,03 145 80 61 Vp No No No No Si No No No No No No No No No No No 36 Sí No Sí No No 97,0 178,5 30,00 150 80 70 5,9 Si Si Si Si No Si No No No No No No No No No No 37 Sí No Sí No No 59,0 155,0 24,56 160 73 96 7,3 Si Si Si Si Si No No No Sí No No No No No No No 38 Sí Sí No No No 76,0 173,0 25,39 144 84 90 Vp Si Si Si Si No No No No No No No No No Sí No Sí 39 Sí Sí No No No 83,0 166,0 30,12 153 88 68 Vp No No No No No No No No No No No No No No No No 40 Sí No Sí Sí No 90,0 163,0 33,87 130 90 65 8,4 No No No No No No No No No No No No No No No No 41 Sí No Sí Sí Sí 60,8 148,0 27,76 165 90 84 6,8 No Si Si No No No No No Sí Sí No No No No No No PreDM: prediabetes; Dx: Diagnóstico; Palp.: palpitaciones; Sud.: sudoración; PSQ: trastorno psiquiátrico no especificado; Asint.: asintomático; CV1: Arritmia supraventricular; CV2: Cardiopatía isquémica; CV3: Síndrome de Takotsubo; CV4: Insuficiencia cardíaca; CV5: Edema agudo de pulmón; CV6: Miocardiopatía hipertrófica; CV7: Shock cardiogénico; CV8: Arritmia ventricular; Vp: Valor perdido. Anexo 1. Registro de las variables incluidas en el análisis estadístico 47 3. Variables analíticas n A_uDx NA_uDx Dopa_uDx M_uDx NM_uDx MT_uDx HV_uDx VM_uDx M_pDx NM_pDx MT_pDx A_uR NA_uR Dopa_uR M_uR NM_uR MT_uR HV_uR VM_uR M_pR NM_pR MT_pR 1 16,8 70,3 265,0 460,0 798,0 196,0 6,9 6,9 135,3 217,8 7,4 ND ND ND ND ND ND ND ND 32,3 55,3 2,8 2 ND ND ND 1826,0 622,0 158,0 5,2 8,0 431,8 222,7 9,0 ND ND ND ND ND ND ND ND 19,6 47,0 2,8 3 ND ND ND ND ND ND ND ND 3119,9 1439,0 12,0 ND ND ND ND ND ND ND ND 30,3 57,2 2,8 4 ND ND ND 1717,0 558,0 146,0 3,4 10,0 296,0 170,0 2,8 ND ND ND ND ND ND ND ND 11,3 112,0 2,8 5 ND ND ND ND ND ND ND ND 69,0 145,0 2,8 ND ND ND ND ND ND ND ND 45,7 71,7 4,2 6 ND ND ND ND ND ND ND ND 404,0 353,3 7,2 ND ND ND ND ND ND ND ND 22,0 94,0 3,0 7 2430,0 2844,0 2300,0 27908,0 13684,0 2856,0 21,2 77,6 ND ND ND 15,8 95,6 361,0 224,0 728,0 541,0 13,0 6,7 ND ND ND 8 18,0 1221,0 508,0 250,0 6241,0 2011,0 5,9 13,7 ND ND ND 8,8 63,8 283,0 146,0 414,0 200,0 5,8 4,4 ND ND ND 9 21,3 41,0 146,0 248,0 524,0 127,0 3,5 3,7 ND ND ND 13,2 44,2 174,0 114,0 382,0 121,0 6,3 3,8 ND ND ND 10 141,0 170,0 336,0 4172,0 2504,0 245,0 6,7 12,2 ND ND ND 25,2 67,0 253,0 116,0 254,0 139,0 3,5 3,6 ND ND ND 11 16,5 154,6 311,0 256,0 1167,0 252,0 5,1 7,8 ND ND ND 12,2 63,5 238,0 91,0 384,0 125,0 3,5 5,4 ND ND ND 12 8,5 64,0 314,0 277,0 601,0 270,0 5,8 5,8 ND ND ND 10,3 67,4 342,0 148,0 469,0 212,0 5,4 7,0 ND ND ND 13 466,0 236,0 251,0 6110,0 1635,0 404,0 5,6 20,0 ND ND ND ND ND ND 68,0 269,0 116,0 ND ND ND ND ND 14 23,0 38,0 237,0 1785,0 941,0 313,0 4,4 5,3 ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND 15 1304,0 899,0 1042,0 14807,0 2887,0 521,0 8,6 32,0 ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND 16 30,0 62,0 183,0 1745,0 624,0 236,0 3,5 5,1 342,0 116,0 5,6 ND ND ND ND ND ND ND ND 28,0 74,0 14,0 17 19,0 436,0 463,0 165,0 2643,0 200,0 4,7 11,3 38,0 1092,0 15,0 4,0 35,0 263,0 44,0 220,0 206,0 4,5 3,5 25,0 39,0 8,8 18 ND ND ND ND ND ND ND ND 516,0 228,0 28,0 ND ND ND ND ND ND ND ND 14,6 55,0 1,6 19 939,0 1138,0 274,0 10819,0 5699,0 579,0 11,3 45,0 ND ND ND 4,9 23,7 129,0 90,0 191,0 122,0 3,1 2,4 ND ND ND 20 11,0 184,0 321,0 82,0 2112,0 29,0 4,8 7,2 ND ND ND 16,0 49,0 299,0 94,0 319,0 200,0 8,5 3,8 ND ND ND 21 38,0 88,0 216,0 827,0 572,0 166,0 6,0 6,6 ND ND ND 4,0 28,0 186,0 118,0 148,0 120,0 3,0 1,9 ND ND ND 22 15,0 729,0 535,0 206,0 3851,0 427,0 3,5 12,5 ND ND ND 3,0 39,8 199,0 47,0 246,0 99,0 3,5 2,5 ND ND ND 23 1925,0 2068,0 174,0 23565,0 4552,0 172,0 5,6 30,8 ND ND ND 5,6 69,6 449,0 114,0 374,0 226,0 4,5 6,2 ND ND ND 24 30,4 39,4 89,0 1080,0 324,0 123,0 3,6 7,0 ND ND ND ND ND ND 87,0 269,0 106,0 ND ND ND ND ND 25 8,3 1535,4 278,0 198,0 5453,0 317,0 4,3 16,0 ND ND ND ND ND ND 33,0 228,0 107,0 ND ND ND ND ND 26 34,6 58,2 279,0 881,0 639,0 197,0 4,1 6,8 ND ND ND ND ND ND 100,0 254,0 175,0 4,1 4,6 ND ND ND 27 1118,0 1310,0 412,0 10828,0 3646,0 369,0 2,5 26,0 ND ND ND 4,0 37,4 200,0 43,0 692,0 115,0 3,4 3,1 ND ND ND 28 96,5 84,0 345,0 2479,0 550,0 240,0 5,7 11,8 ND ND ND 4,3 55,1 262,0 106,0 316,0 163,0 4,3 3,8 ND ND ND 29 50,0 1847,0 319,0 463,0 4947,0 493,0 4,1 17,3 ND ND ND 6,9 28,0 211,0 77,0 199,0 133,0 4,9 3,1 ND ND ND 30 1545,0 3170,0 365,0 12749,0 8717,0 958,0 7,0 64,0 ND ND ND 3,0 14,0 194,0 25,0 126,0 63,0 1,0 1,1 ND ND ND 31 127,5 66,4 305,0 1697,0 411,0 226,0 4,7 5,8 ND ND ND 17,3 53,1 254,0 117,0 287,0 161,0 4,5 3,2 ND ND ND 32 ND ND ND 160,0 219,0 99,0 ND ND 1200,0 1600,0 ND 7,4 23,3 207,0 107,0 365,0 230,0 5,6 4,9 ND ND ND 33 65,5 215,6 393,0 1014,0 1551,0 393,0 8,0 8,8 ND ND ND ND ND ND 67,0 224,0 131,0 ND ND ND ND ND 34 106,0 149,0 627,0 3150,0 1394,0 463,0 9,7 13,7 ND ND ND 8,4 31,0 275,0 59,0 197,0 170,0 6,5 4,2 ND ND ND 35 105,0 707,0 427,0 3046,0 1312,0 348,0 7,6 19,8 ND ND ND 5,7 48,6 340,0 71,0 236,0 163,0 5,4 5,3 ND ND ND 36 153,0 153,0 348,0 17000,0 10897,0 479,0 5,4 23,0 ND ND ND 4,2 37,0 307,0 67,0 217,0 112,0 2,2 5,3 ND ND ND 37 398,0 325,0 473,0 4504,0 1882,0 375,0 4,7 11,4 ND ND ND 12,0 41,0 281,0 85,0 277,0 192,0 3,9 3,4 ND ND ND 38 1154,0 1051,0 579,0 344215,0 253915,0 39560,0 87,0 373,0 ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND 39 6,0 91,0 417,0 434,0 982,0 ND ND 4,6 ND ND ND 5,0 64,0 299,0 72,0 295,0 ND ND 3,7 ND ND ND 40 6,0 349,0 313,0 ND ND ND ND ND ND ND ND 7,0 41,0 292,0 ND ND ND ND ND ND ND ND 41 3,0 347,0 105,0 115,0 4843,0 ND ND 16,4 42,0 1000,0 ND 2,0 24,0 186,0 27,0 207,0 ND ND ND 10,0 54,0 ND n: casos; _uDx: urinarias al diagnóstico (µg/24h); _pDx: plasmáticas al diagnóstico (ng/L); _uR: urinarias en la revisión postoperatoria (µg/24h); _pR: plasmáticas en la revisión postoperatoria (ng/L); A: adrenalina; NA: noradrenalina; Dopa: dopamina; M: metanefrina; NM: normetanefrina; MT: 3-metoxitiramina; HV: ácido homovanílico (mg/24h); VM: ácido vanilmandélico (mg/24h); ND: no determinado. MANUEL IGLESIAS OTERO 48 4. Variables Radiológicas n Tipo_Dx Tipo_Dx1 Tiempo_Dx TAC RM Comp_RM MIBG Capta_MIBG Tam_Rx Present 1 Incidental Incidental 24 Sí No Sí Sí 1,6 Unilateral 2 Incidental Incidental 60 No Sí Sí No 4,3 Unilateral 3 Sintomático Sintomático 1 No Sí No No 3,6 Unilateral 4 Incidental Incidental 36 Sí Sí No No 2,0 Unilateral 5 Screening Incidental 24 Sí No Sí Sí 1,0 Unilateral 6 Sintomático Sintomático 1 Sí No No 7,0 Unilateral 7 Estudio HTA Sintomático 60 No Sí Sí No 8,4 Unilateral 8 Incidental Incidental 60 Sí Sí Sí No 4,8 Unilateral 9 Incidental Incidental 15 Sí No Sí Sí 2,3 Unilateral 10 Incidental Incidental 5 Sí Sí No No 4,0 Unilateral 11 Estudio HTA Sintomático 1 Sí Sí No Sí Sí 1,5 Unilateral 12 Incidental Incidental 24 No Sí Sí Sí Sí 1,3 Unilateral 13 Incidental Incidental 3 Sí Sí Sí Sí Sí 4,0 Unilateral 14 Estudio HTA Sintomático 24 Sí No Sí Sí 2,5 Unilateral 15 Sintomático Sintomático 36 No Sí Sí No 5,4 Unilateral 16 Sintomático Sintomático 12 Sí Sí Sí No 3,5 Unilateral 17 Sintomático Sintomático 12 No Sí No Sí Sí 4,0 Unilateral 18 Incidental Incidental 2 No Sí No Sí Sí 8,0 Unilateral 19 Incidental Incidental 2 No Sí No No 8,5 Unilateral 20 Incidental Incidental 3 Sí No No 4,8 Unilateral 21 Sintomático Sintomático 1 No Sí Sí Sí Sí 2,7 Unilateral 22 Estudio HTA Sintomático 1 No Sí Sí No 3,3 Unilateral 23 Sintomático Sintomático 5 Sí Sí Sí No 4,8 Unilateral 24 Incidental Incidental 9 Sí Sí Sí Sí Sí 2,6 Unilateral 25 Incidental Incidental 15 Sí Sí Sí Sí Sí 3,6 - 4,4 Bilateral 26 Sintomático Sintomático 13 Sí No No 3,4 Unilateral 27 Sintomático Sintomático 12 Sí No No 3,0 Unilateral 28 Estudio HTA Sintomático 3 Sí Sí No No 7,1 Unilateral 29 Estudio HTA Sintomático 6 No Sí Sí Sí Sí 4,0 Unilateral 30 Sintomático Sintomático 1 Sí Sí Sí Sí Sí 6,0 Unilateral 31 Incidental Incidental 18 No Sí Sí No 3,5 Unilateral 32 Sintomático Sintomático 2 Sí Sí Sí Sí Sí 4,0 Unilateral 33 Incidental Incidental 24 Sí No Sí Sí 1,9 Unilateral 34 Sintomático Sintomático 18 No Sí Sí Sí Sí 3,5 Unilateral 35 Estudio HTA Sintomático 14 Sí Sí Sí Sí Sí 3,6 Unilateral 36 Incidental Incidental 4 Sí Sí Sí No 8,2 Unilateral 37 Sintomático Sintomático 6 No Sí Sí Sí Sí 5,0 Unilateral 38 Sintomático Sintomático 60 Sí No No 11,0 Metastásico 39 Incidental Incidental 13 Sí Sí No Sí No 2,4 Unilateral 40 Incidental Incidental 12 Sí Sí Sí Sí Sí 2,5 Unilateral 41 Incidental Incidental 4 Sí Sí Sí Sí Sí 4,4 Unilateral Dx: diagnóstico; Comp_RM: comportamiento de la lesión en la RM, entendida como hiperintensidad en T2 (o ausencia de la misma); Capta_ MIBG: captación del trazador en la gammagrafía; Tam_Rx: diámetro máximo en cm en la prueba de imagen anatómica; Present: presentación de la lesión. Anexo 1. Registro de las variables incluidas en el análisis estadístico 49 5. Variables Terapéuticas n a_bloq PB Dur_PB DZ Dur_DZ b_bloq PP Dur_PP AT Dur_AT BP Dur_BP PAS_PQx PAD_PQx FC_PQx HbA1c_PQx Cx Comp_Cx1 Comp_Cx2 Comp_Cx3 1 Sí 30 25 NA NA Sí 40 14 NA NA NA NA 120 73 64 6,1 Laparoscopia No No No 2 Sí 30 22 NA NA Sí 20 8 NA NA NA NA 140 90 74 Vp Laparoscopia No No No 3 Sí 40 21 NA NA Sí 20 5 NA NA NA NA 116 80 59 Vp Laparoscopia No Sí No 4 Sí 50 21 NA NA Sí 20 11 NA NA NA NA 150 90 74 Vp Laparotomía No No No 5 Sí 60 18 NA NA Sí 30 10 NA NA NA NA 130 90 55 5,5 Laparoscopia No No No 6 Sí NA NA 2 16 Sí 40 4 NA NA NA NA 125 84 53 5,4 Laparoscopia No No No 7 Sí 20 17 NA NA Sí 30 10 NA NA NA NA 130 80 85 7,1 Laparoscopia No No No 8 Sí 30 30 NA NA Sí 30 16 NA NA NA NA 118 70 78 5,8 Laparoscopia No Sí No 9 Sí 60 14 NA NA Sí 20 9 NA NA NA NA 125 58 60 Vp Laparoscopia No No No 10 Sí 60 21 NA NA Sí 20 7 NA NA NA NA 120 70 79 Vp Laparoscopia No No No 11 Sí 60 20 NA NA Sí 40 10 NA NA NA NA 159 97 70 5,9 Laparoscopia Sí No No 12 Sí 60 21 NA NA Sí 10 7 NA NA NA NA 132 77 67 Vp Laparoscopia No No No 13 Sí 20 19 NA NA Sí 20 7 NA NA NA NA 100 64 85 5,8 Laparoscopia No No No 14 Sí 60 24 NA NA Sí 20 20 NA NA NA NA 144 83 62 Vp Laparoscopia No No No 15 Sí 70 20 NA NA Sí 40 6 NA NA NA NA 105 75 95 Vp Laparoscopia No No No 16 Sí 120 30 NA NA Sí 30 14 NA NA NA NA 125 57 70 7,6 Laparoscopia No No No 17 Sí 60 10 NA NA Sí 10 5 NA NA NA NA 113 77 80 Vp Laparoscopia No No No 28 Sí 90 17 NA NA Sí 60 7 NA NA NA NA 107 60 82 6,1 Laparoscopia No No No 19 Sí NA NA 4 21 Sí 30 6 NA NA NA NA 132 56 90 5,3 Laparotomía No No No 20 Sí 60 12 NA NA Sí 20 4 NA NA NA NA 125 85 72 Vp Laparoscopia No No No 21 Sí 90 20 NA NA Sí 30 7 NA NA NA NA 123 78 81 Vp Laparoscopia No No No 22 Sí NA NA 4 56 Sí NA NA 50 2 NA NA 112 70 71 Vp Laparoscopia No No No 23 Sí 60 27 NA NA Sí NA NA NA NA 2,5 17 122 82 65 Vp Laparoscopia No No Sí 24 Sí 60 28 NA NA Sí 30 16 NA NA NA NA 140 60 80 Vp Laparoscopia No No No 25 Sí 60 18 NA NA Sí NA NA 50 7 NA NA 144 70 79 Vp Laparoscopia No No No 26 Sí 40 20 NA NA Sí 20 13 NA NA NA NA 110 69 66 5,2 Laparoscopia Sí Sí No 27 Sí 20 24 NA NA Sí 20 12 NA NA NA NA 117 68 58 6,0 Laparoscopia No No Sí 28 Sí 50 23 NA NA Sí 30 15 NA NA NA NA 120 66 80 Vp Laparoscopia No No No 29 Sí NA NA 4 42 Sí NA NA 50 22 NA NA 106 71 89 Vp Laparoscopia No No No 30 Sí 40 28 NA NA Sí 20 13 NA NA NA NA 120 80 72 Vp Laparoscopia No No No 31 Sí 60 15 NA NA Sí 30 3 NA NA NA NA 115 65 72 5,5 Laparoscopia No No No 32 Sí 90 50 NA NA Sí 40 25 NA NA NA NA 130 80 82 Vp Laparoscopia No No No 33 Sí 80 24 NA NA Sí 30 9 NA NA NA NA 140 70 61 Vp Laparoscopia No No No 34 Sí 60 19 NA NA Sí 20 2 NA NA NA NA 105 70 80 Vp Laparoscopia No No Sí 35 Sí NA NA 10 21 Sí NA NA 25 10 NA NA 120 70 62 Vp Reconversión Sí Sí No 36 Sí 90 18 NA NA Sí 20 4 NA NA NA NA 120 80 77 5,1 Laparoscopia No No No 37 Sí 140 25 NA NA Sí 30 16 NA NA NA NA 121 66 50 6,1 Laparoscopia No No No 38 Sí 120 30 NA NA Sí 30 7 NA NA NA NA 165 110 95 Vp Laparotomía Sí No Sí 39 Vp Vp Vp Vp Vp Vp Vp Vp Vp Vp Vp Vp 130 70 66 Vp Laparoscopia No No No 40 Sí 70 23 NA NA Sí 30 9 NA NA NA NA 140 65 90 Vp Laparoscopia No No No 41 Sí 60 28 NA NA Sí NA NA 25 10 NA NA 120 60 80 5,6 Laparoscopia No No Sí n: casos; a_bloq: alfa-bloqueo; PB: fenoxibenzamina (g/24h); Dur_: duración (días); DZ: doxazosina (g/24h); b_bloq: beta-bloqueo; PP: propranolol (g/24h); AT: atenolol (g/24h); BP: bisoprolol (g/24h); _PQx: postquirúrgico; Cx: tipo de cirugía; Comp_: complicación; Cx1: hipertensión; Cx2: hipotensión; Cx3: otras; NA: no administrado; Vp: valor perdido. MANUEL IGLESIAS OTERO 50 6. Variables AP, genéticas y evolutivas n T_AP PASS GAPP Ki67 IHQ_A IHQ_B Inv_V Inv_Cap Necro Mort Test_G Mut Sd_Gen Cur Seg Dur_S Recu Met_Dx Met_S 1 2,8 6 NR NR NR NR No No No No Sí No Sí Sí 3,0 No No No 2 5,0 6 NR NR NR NR No No No No No Sí Sí 3,0 No No No 3 5,0 3 NR NR NR NR No No No No Sí No Sí Sí 3,0 No No No 4 2,2 6 NR 1,5 NR NR No No No No No Sí Sí 3,0 No No No 5 Vp NR NR NR NR Sí No No No No Sí SDHB PGL4 Sí Sí 3,0 No No No 6 6,5 NR NR NR NR NR No No No No No Sí Sí 3,0 No No No 7 10,2 6 Mod dif 1,0 NR NR Sí No No No Sí No Sí Sí 6,0 No No No 8 4,5 NR Bien dif 1,0 NR NR No No No No Sí No Sí Sí 5,0 No No No 9 2,5 NR Mod dif 1,0 NR Sí No Sí No No No Sí Sí 5,0 No No No 10 4,5 6 Mod dif 1,0 Sí Sí Sí No No No Sí SDHAF2 No Sí Sí 5,0 No No No 11 1,3 NR NR 5,0 Sí Sí No No No No Sí No Sí Sí 4,0 No No No 12 1,9 4 Bien dif 1,5 Sí Sí No No No No No Sí Sí 4,0 No No No 13 5,5 NR NR NR Sí Sí No No No No Sí No Sí Sí 4,0 No No No 14 2,9 2 NR 1,0 Sí Sí No No No No No Sí PS 0,0 Vp No Vp 15 3,0 4 NR 1,0 Sí Sí No No No No Sí No Sí PS 3,0 Vp No Vp 16 2,3 0 NR 1,0 Sí Sí No No No No No Sí Éxitus 2,0 No No No 17 3,7 7 NR 1,0 Sí Sí Sí Sí No No Sí No Sí Sí 3,0 No No No 18 9,0 0 NR 3,0 Sí Sí No No No No Sí No Sí Sí 3,0 No No No 19 9,0 NR NR 1,0 NR NR No No No No No Sí Sí 4,0 No No No 20 4,5 NR NR NR NR NR No No No No No Sí Sí 2,0 No No No 21 2,7 NR NR NR NR NR No No No No No Sí Sí 5,0 No No No 22 3,5 NR NR 1,0 NR NR No No Sí No Sí No Sí Sí 9,0 No No No 23 4,5 NR NR NR NR NR No No No No Sí TMEM127 No Sí Sí 9,0 No No No 24 2,5 NR NR NR NR NR No Sí No No No Sí Sí 4,0 No No No 25 1,8 - 3,0 NR NR NR NR NR No Sí No No Sí NF1 No Sí Sí 10,0 No No No 26 2,6 NR NR 1,0 NR NR No No No No Sí No Sí Sí 4,0 No No No 27 3,0 NR NR NR NR NR No Sí No No No Sí Sí 2,0 No No No 28 7,5 NR NR 3,0 NR NR No No Sí No No Sí Sí 2,0 No No No 29 4,0 NR NR NR NR NR No No Sí No Sí No Sí Sí 4,0 No No No 30 7,5 NR NR NR NR NR Sí Sí No No Sí No Sí PS 1,0 Vp No Vp 31 2,5 NR NR NR NR NR No No No No No Sí Sí 1,0 No No No 32 4,0 NR NR NR NR NR No No Sí No No Sí Sí 4,0 No No No 33 2,2 NR NR 1,0 NR NR No No No No No Sí Sí 11,0 No No No 34 2,5 NR NR 5,0 NR NR No No No No No Sí Sí 4,0 No No No 35 3,8 NR NR 1,0 NR NR No No No No Sí No Sí Sí 13,0 No No No 36 7,0 NR NR NR NR NR Sí No No No No Sí Sí 8,0 No No No 37 5,0 NR NR NR NR NR Sí No No No No Sí Sí 13,0 No No No 38 14,0 NR NR NR NR NR No Sí Sí Sí Sí SDHD PGL1 No Éxitus 0,5 No Sí Sí 39 1,6 NR NR NR NR NR No Sí No No No Sí Éxitus 2,0 No No No 40 2,5 NR NR NR NR NR No No No No No Sí Sí 6,0 No No No 41 4,2 NR NR NR NR NR No No No No No Sí Sí 2,0 No No No n: casos; T_AP: tamaño en AP (cm); PASS: puntuación escala PASS; GAPP: valor escala GAPP; IHQ_A: expresión subunidad A de la SDH en el estudio inmunohistoquímico; IHQ_B: expresión subunidad B de la SDH en el estudio inmunohistoquímico; Inv_V: invasión vascular; Inv_Cap: invasión capsular; Necro: necrosis en AP; Mort: mortalidad perioperatoria; Test_G: test genético; Mut: mutación; Sd_Gen: síndrome genético asociado; Cur: curación; Seg: seguimiento; Dur_S: duración seguimiento (años); Recu: recurrencia; Met_Dx: metástasis al diagnóstico; Met_S: metástasis en el seguimiento; Vp: Valor perdido; NR: no realizado; Mod dif: moderadamente diferenciado (3-6 ptos); Bien dif: bien diferenciado (0-2 ptos) PS: pérdida de seguimiento clínico.