Relación entre Enfermedad de Alzheimer monogénica y las mutaciones en el gen presenilina-2. Exposición de casos y revisión sistemática

UNIVERSIDADE DE SANTIAGO DE COMPOSTELA FACULTADE DE MEDICINA E ODONTOLOXÍA TRABALLO FIN DE GRAO DE MEDICINA Relación entre la enfermedad de Alzheimer monogénica y las mutaciones en el gen de la presenilina-2. Exposición de casos y revisión sistemática. Anxo Manuel Minguillón Pereiro Título do TFG: Relación entre Enfermedad de Alzheimer monogénica y las mutaciones en el gen presenilina-2. Exposición de casos y revisión sistemática. AUTOR: Anxo Manuel Minguillón Pereiro TITOR: Julián Álvarez Escudero COTITOR 1: Manuel Arias Gómez COTITOR 2: Juan Manuel Pías Peleteiro Departamento: Neurología Curso académico: 2019-2020 Convocatoria: 1º RELACIÓN ENTRE PSEN2 Y ALZHEIMER MONOGÉNICO 1 Índice 1. Resumen/Resumo/Abstract……………………………………………………. 2 2. Introducción……………………………………………………………………… 5 2.1 Clínica……….…………………………………………………………………… 6 2.2 Diagnóstico…….………………………………………………………………… 7 2.3 Tratamiento……...….…………………………………………………………. 9 2.4 Alzheimer monogénico……….……...………………………………………… 10 3. Descripción de los casos….……………………..…………………………… 11 3.1 Caso A………….………..……………………………………………………… 11 3.1.1 Descripción y antecedentes…….………………………………………...….. 11 3.1.2 Evolución clínica……….………………………………………….……...…. 12 3.1.3 Exploraciones…….………….……………...…………………………..…… 12 3.1.4 Pruebas complementarias…….………….…...…………………….……....... 13 3.1.5 Estudio genético……….………………………...….…………………..…… 17 3.2 Caso B………….…………………………………………………………..….... 18 3.2.1 Descripción y antecedentes………...….………………….………...……….. 18 3.2.2 Evolución clínica………………....…………………………….…….…..….. 18 3.2.3 Exploraciones……………….…………………………………………..…… 18 3.2.4 Pruebas complementarias………....……….……………………………….... 19 3.2.5 Estudio genético…………....………..……………………………….....…… 22 4. Discusión conjunta de casos……….……………………………….……… 22 5. Revisión sistemática………….………….………………………..….………. 24 5.1 Material y métodos……..……….………………………………………....…… 24 5.2 Resultados………….……………………………………………………….….. 26 5.3 Discusión……….………………………………………………………....….… 33 5.4 Conclusiones…………………………………………….…………………...… 35 6. Agradecimientos…….…………………………………………………....…... 35 7. Bibliografía……….…………………………………………..………………… 36 1. Resumen 1.1 Introducción: La enfermedad de Alzheimer (EA) monogénica tiene importantes implicaciones para el paciente y su familia dada la edad de inicio temprano y su herencia autosómica dominante. De estas, la causa menos frecuente es la debida a mutaciones en el gen que codifica para PSEN2. Nuestro objetivo es presentar dos nuevos casos de EA PSEN2 en la población gallega, con hallazgos clínicos y de neuroimagen inhabituales en la literatura. Además, se realiza una revisión sistemática acerca de la relación entre EA y PSEN2. 1.2 Casos clínicos: Mujer de 69 (caso A) y 62 años (caso B) sin antecedentes personales notables. Ambas presentan un cuadro de deterioro cognitivo progresivo de predominio frontosubcortical y alteración conductual, que en 3 años avanza hacia una demencia grave. Se exponen estudios de laboratorio, TC cerebral, RM cerebral. PET-FDG cerebral y estudio genético. 1.3 Revisión sistemática: Llevada a cabo el 5/12/2019, en la base de datos MedLine, a través de PubMed, empleando los términos y los operadores booleanos siguientes: “Alzheimer’s disease” OR “AD” AND “Presenilin 2” OR “PSEN2”. Tras el posterior cribado, el número final fue de 67 artículos. 1.4 Resultados: Caso A: hallazgos principales: RM cerebral: notable leucoaraiosis de predominio frontal, atrofia frontotemporal de predominio izquierdo; PET-FDG: hipometabolismo frontal de predominio izquierdo. Estudio genético: mutación en gen PSEN2, rs 1289418102. Caso B: hallazgos principales: RM cerebral: notable leucoaraiosis de predominio frontal, atrofia cortical temporal; PET-FDG: hipometabolismo frontal bilateral marcado. Estudio genético: mutación en gen PSEN2, rs 148238688. Revisión de la literatura: Ofrece ciertos componentes clínico-fenotípicos comunes a las EA por mutaciones en PSEN2. Inicio tardío, en forma de fallos mnésicos progresivos, con relativa frecuencia de clínica psiquiátrica y/o crisis epilépticas. La penetrancia no es del 100%. 1.5 Conclusiones: La enfermedad de Alzheimer por mutación en PSEN2 puede simular por edad de presentación, clínica y patrón metabólico una degeneración lobar frontotemporal. La presencia de marcado daño vascular de pequeño vaso en pacientes sin factores de riesgo vascular clásicos sugiere una vinculación entre la mutación de PSEN 2 y el daño vascular, posiblemente a través de un depósito amiloideo exacerbado. RELACIÓN ENTRE PSEN2 Y ALZHEIMER MONOGÉNICO 3 1. Resumo 1.1 Introducción: A enfermidade de Alzheimer (EA) monoxénica ten importantes implicacións para o paciente e a súa familia dada a idade de inicio temperá e a sua herdanza autosómica dominante. Destas, a causa menos frecuente é a debida a mutacións no xen que codifica para PSEN2. O noso obxetivo é presentar dous novos casos de EA PSEN 2 na poboación galega, con achados clínicos e de neuroimaxen inhabituais na literatura. Ademáis, realizase unha revisión sistemática acerca da relación entre EA e PSEN2. 1.2 Casos clínicos: Muller de 69 (caso A) e 62 años (caso B) sen antecedentes persoais notables. Ambas presentan un cadro de deterioro cognitivo progresivo de predominio frontosubcortical e alteración conductual, que en 3 anos avanza cara a unha demencia grave. Expóñense estudos de laboratorio, TC cerebral, RM cerebral. PET-FDG cerebral e estudio xenético. 1.3 Revisión sistemática: Levada a cabo o 5/12/2019, na base de datos MedLine, a través de PubMed, utilizando os termos e os operadores booleanos seguintes: “Alzheimer’s disease” OR “AD” AND “Presenilin 2” OR “PSEN2”. Tralo posterior cribado, o número final foi de 67 artigos. 1.4 Resultados: Caso A: achados principais: RM cerebral: notable leucoaraiosis de predominio frontal, atrofia frontotemporal de predominio esquerdo; PET-FDG: hipometabolismo frontal de predominio esquerdo. Estudio xenético: mutación no xen PSEN2, rs 1289418102. Caso 2, achados principais: RM cerebral: notable leucoaraiosis de predominio frontal, atrofia cortical temporal; PET-FDG: hipometabolismo frontal bilateral marcado. Estudio xenético: mutación no xen PSEN2, rs 148238688. Revisión da literatura: Ofrece certos compoñentes clínico-fenotípicos comúns ás EA por mutacións en PSEN2. Inicio tardío, en forma de fallos mnésicos progresivos, con relativa frecuencia de clínica psiquiátrica e/ou crisis epilépticas. A penetrancia non é do 100%. 1.5 Conclusións: A enfermidade de Alzheimer por mutación en PSEN2 pode simular por idade de presentación, clínica e patrón metabólico unha dexeneración lobar frontotemporal. A presenza de marcado dano vascular de pequeno vaso en pacientes sen factores de risco vascular clásicos suxire unha vinculación entre a mutación de PSEN 2 e o dano vascular, posiblemente a través dun depósito amiloideo exacerbado. 1. Abstract 1.1 Introduction: Early-onset autosomal dominant Alzheimer disease (EOAD) has important consequences for the patient and also for his family, mainly because of the early age of onset and its autosomal dominant inheritance. Among all, PSEN2 mutations stand as the less frecuent EOAD’s cause. Our main goal is to report two new cases of PSEN2-EOAD in galician population, both of them with unusual clinical features and neuroimaging regarding the literature. In addition, a systematic review has been made in order to discern the relation between EOAD and PSEN2. 1.2 Case series: 69 (case A) y 62 (case B) years old women with no remarkable pathological personal history. Both of them present a progressive cognitive impairment predominantly in frontosubcortical areas and also some conductual alterations, developing severe dementia within 3 years. We will expose laboratory studies, brain CT, brain MRI, brain FDG-PET and the genetics. 1.3 Systematic review: It was made on 5/12/2019 (DD/MM/YYYY), in MedLine, through PubMed, using the following terms and boolean operators: “Alzheimer’s disease” OR “AD” AND “Presenilin 2” OR “PSEN2”. After the subsequent screening, the final number of articles was 67. 1.4 Results: Case A: main findings: brain MRI: remarkable frontal leukoaraiosis, frontotemporal atrophy (especially in the left side); FDG-PET: frontal hypometabolism (especially in the left side). Genetics: PSEN2 gene mutation, rs 1289418102. Caso B: main findings: brain MRI: remarkable frontal leukoaraiosis, temporal cortical atrophy; FDG-PET: evident frontal hypometabolism in both sides. Genetics: PSEN2 gene mutation, rs 148238688. Systematic literature review: It offers some clinical and phenotypical aspects that are common to many PSEN2-EOAD. Late onset, most of them with mnesic mistakes, but also with psychiatric symptoms and seizures in a important number of patients. Penetrance seems to be incomplete. 1.5 Conclusions: PSEN2 EOAD can simulate in so fas as the age of onset, the clincal features and the metabolic pattern a frontotemporal lobe dementia. The remarkable findings related with cerebral small vessel disease in these patienes, who had no classic cardiovascular risk factor suggest a linkage between PSEN2 mutations and small vessel disease, possibly through a massive amyloid accumulation. RELACIÓN ENTRE PSEN2 Y ALZHEIMER MONOGÉNICO 5 2. Introducción Actualmente, se considera que las cuatro grandes entidades que con más frecuencia causan demencia a nivel mundial son la enfermedad de Alzheimer (EA), la demencia de causa vascular, la demencia frontotemporal (DFT) y la demencia con cuerpos de Lewy. De todas ellas, la EA encabeza la lista rondando el 70% de los casos, aunque el porcentaje de EA puras es mucho menor, dada la alta frecuencia etiológica de un componente mixto (1). Hoy en día, la Organización Mundial de la Salud estima que en torno a 50 millones de personas globalmente sufren demencia, con una incidencia de 10 millones de nuevos casos cada año. Las previsiones para 2030 y 2050 son desesperanzadoras; se cifran en 82 y 152 millones respectivamente. Desde un punto de vista histórico, la primera descripción que tenemos de la EA data del año 1906, realizada por Alois Alzheimer y Gaetano Perusini en una paciente de 51 años, que comenzó a presentar episodios de pérdida de memoria e ideas delirantes. Recientemente, se ha reestudiado este caso y se ha demostrado que, a pesar de la temprana edad de inicio, no se trataba de una EA familiar monogénica (2). Entre los factores de riesgo no modificables bien estudiados a día de hoy, encontramos la edad como el primero y más importante de todos ellos (Figura 1), el sexo femenino, los factores de riesgo vascular y diversos factores genéticos. Dentro de este último grupo, señalar que el gen de la apolipoproteína E (APOE) presenta tres polimorfismos distintos en homo o heterocigosis (E2,E3 Y E4); E3 es el más abundante en la raza caucásica; E4 aumenta el riesgo de padecer EA y E2 actúa como factor protector. Además, existen tres genes descritos -se describirán con detalle más adelantecuyas mutaciones son causa de EA hereditaria. Figura 1 (3). Presentación de los datos sobre la incidencia de la demencia tipo EA, obtenido en algunos de los estudios más relevantes realizados en España, Europa y Estados Unidos. Múltiples estudios describen siete principales factores de riesgo modificables, y se estima que hasta el 50% de los casos de la enfermedad pueden ser atribuidos a alguno de ellos: diabetes, hipertensión arterial, obesidad, consumo de tabaco, sedentarismo, depresión y bajo nivel educativo (4). En los estudios neuropatológicos se observa, a nivel macroscópico, atrofia cortical y dilatación ventricular, y, a nivel microscópico, acúmulo extracelular de proteína Aβ (β-amiloide) en forma de placas seniles y de proteína TAU hiperfosforilada en forma de ovillos intracelulares, acompañados de una masiva pérdida de conexiones sinápticas y muerte neuronal. 2.1 CLÍNICA El cuadro clínico de la EA es un continuo progresivo que actualmente podemos dividir, de forma teórica y académica, en dos fases: preclínica (únicamente presentan marcadores sin sintomatología) y clínica. En la primera, el paciente, en un proceso auto perceptivo, nota las primeras pérdidas acompañadas de disminución en el rendimiento diario que llevaba hasta ese momento (lo que viene a denominarse “quejas subjetivas”). Se ha demostrado una mayor frecuencia de depósitos amiloideos en el cerebro de estos pacientes en comparación con otros de su misma edad sin estas quejas subjetivas (3). Se inicia la fase clínica con el período prodrómico, momento en el que aparece más frecuentemente alteración de la memoria episódica en forma de despistes, olvidos o anomias reiteradas, a lo que llamamos DCL (deterioro cognitivo leve) que no es específico de EA y puede clasificarse en función del número de funciones cognitivas afectadas (uni o multidominio) y si muestra o no alteración de la memoria (mnésico o no); de todos estos, el que más probabilidad tiene de progresar a una EA es el DCL mnésico multidominio. No es infrecuente que estos primeros síntomas aparezcan acompañados de cambios afectivos o conductuales leves (3). Con la progresión de la patología, la afectación inicial del hipocampo se extiende a otras regiones (corticales y asociativas), provocando múltiples déficits cognitivos, que llevan a un deterioro cognitivo moderado-grave, en el que aparece una sintomatología predominantemente neuropsiquiátrica (1). Aunque la demencia asociada a EA es muy heterogénea, la presentación amnésica característica se calcula que se da en un 70% de los casos; el porcentaje restante, se asocia a menor frecuencia de APOE de tipo E4 y una mayor atrofia cortical (5). La Sociedad Española de Neurología clasifica este grupo “no amnésico” en cuatro clases en función de la afectación predominante: afectación prominente del lenguaje, alteración visuoperceptiva prominente, afectación conductual/disejecutiva y los que se acompañan de síndrome corticobasal. En algún momento del curso de la enfermedad, los pacientes se vuelven parcialmente dependientes en muchas tareas y actividades (desde las más complejas hasta las más básicas) RELACIÓN ENTRE PSEN2 Y ALZHEIMER MONOGÉNICO 7 hasta verse completamente incapacitados para el aseo y las interacciones sociales. El pronóstico en términos de esperanza de vida es de 5 -10 años desde el diagnóstico y la causa de muerte más frecuente son las infecciones, generalmente respiratorias. 2.2 DIAGNÓSTICO En la actualidad, los criterios diagnósticos más usados, a nivel mundial, son del IWG (International Working Group en su segunda publicación de 2014) y los de la NIA-AA (National Institute of Aging – Alzheimer’s Association) estadounidense de 2011. De forma resumida, el diagnóstico de EA se sustenta fundamentalmente en la detección lo más temprana posible de esta clínica que hemos visto y los hallazgos externos, unidos a una serie de pruebas complementarias, generalmente de imagen, analíticas y neuropsicológicas. Con la tomografía computarizada (TC), además de excluir múltiples diagnósticos diferenciales (por ejemplo, neoplásicos o vasculares), podremos objetivar y cuantificar la atrofia cerebral y la dilatación ventricular que se irán haciendo más evidentes con el avance de la enfermedad. Figura 2 (Cortesía de A.Prof Frank Gaillard, Radiopaedia.org, rID: 33753) donde se muestran los hallazgos típicos en la EA avanzada. La resonancia magnética (RM), que representa el gold standard en la neuroimagen estructural en la EA, nos muestra con mayor objetividad la atrofia local, sobre todo del hipocampo, y además facilita la detección de microhemorragias de pequeñas lesiones vasculares localizadas en la sustancia blanca. Figura 6. Planos coronales que muestran los hallazgos macroscópicos comentados anteriormente. En cuanto al estudio de RM, realizada a finales de 2018, se objetivan y cuantifican los siguientes parámetros: - GCA (General Cortical Atrophy): 1-2 - Koedam (Escala para valoración del grado de atrofia parietal posterior): 0-1 - MTA (Escala de atrofia del lóbulo temporal medial): 2-3 bilateral Lo que se traduce en una atrofia cerebral cortical perisilviana y frontotemporal de predominio izquierdo (como vemos en la imagen) y una progresión muy notable de la atrofia hipocampal. Por otra parte, no se encuentra atrofia parietal posterior significativa. - Fazekas (Escala para valoración de lesiones en sustancia blanca): 3 Compatible con extensas lesiones marcadamente confluentes y asimétricas en sustancia blanca cerebral de lóbulos frontales, así como halo grueso de hiperseñal periventricular compatibles con leucoaraiosis avanzada, en relación con un daño vascular intenso. Asimismo, se constata un agrandamiento del sistema ventricular supratentorial (con abalonamiento del tercer ventrículo, astas frontales redondeadas y acueducto de Silvio hipointenso), ángulo calloso de 70º (comprendiendo la normalidad entre 100º-120º), y obliteración de los espacios subaracnoides parasagitales. A B RELACIÓN ENTRE PSEN2 Y ALZHEIMER MONOGÉNICO 15 Figura 7. Imágenes de RM. A (Plano sagital), B y C (Planos coronales). Reflejan lo antes expuesto, llamando la atención principalmente la fuerte hiperintensidad localizada en ambos frontales. A B C Por último, en relación con el 18FDG-PET, en los múltiples cortes obtenidos se objetiva varias alteraciones de importancia para lo que nos ocupa: En primer lugar, un hipometabolismo cortical frontal con grave afectación del lado izquierdo, lo que concuerda con lo comentado anteriormente en la RM; de la misma forma un ligero hipometabolismo cortical temporal izquierdo. Leve asimetría metabólica en tálamos y estriados. Es importante remarcar que no se aprecian defectos metabólicos en las zonas occipitales, parietales o temporales (a excepción de la parte anterior del lóbulo izquierdo). Para ilustrar estas observaciones se adjuntan cortes axiales, coronales y sagitales (Figura 8); en la primera fila de PET-FDG simple. En la segunda fila de la imagen multimodal fusionada por software de PET y RM (muy ilustrativa de esa relación entre el daño anatómico-vascular y la consecuencia metabólico-funcional). Por último, en la tercera fila, se muestra la técnica SPM (Statistical Parametrical Mapping), que realiza un análisis comparando uno por uno los distintos vóxels en los que se divide previamente el cerebro de la paciente con los vóxels de un cerebro control no afectado. El procesado de estos datos nos permite obtener el mapeado de las regiones más alteradas, coincidiendo con los datos que venimos aportando hasta el momento. A B RELACIÓN ENTRE PSEN2 Y ALZHEIMER MONOGÉNICO 17 Figura 8. De izquierda a derecha, planos axiales, planos coronales y planos sagitales. Si comparamos A y B con la Figura 4, veremos que la distribución anatómica por lóbulos de las zonas violetas no coincide con el patrón habitual de la EA. En cuanto a las imágenes C, la mayor densidad en forma de color rojo y amarillo, que representa mayor daño, se encuentra en el lóbulo frontal izquierdo. 3.1.5 Estudio genético En 2018 se solicitó un estudio genético orientado hacia la búsqueda de factores relacionados con el desarrollo de DFT y EA, siendo la principal sospecha clínica la de una DFT, que incluyó la búsqueda de mutaciones mediante secuenciación NGS de los siguientes genes: APOE, APP, C9orf72, CHCHD10, CHMP2B, CSF1R, FUS, GRN, HNRNPA1, HNRNPA2B1, HTRA1, ITM2B, MAPT, NOTCH3, NPC1, NPC2, PLA2G6, PRKAR1B, PRNP, PSEN1, PSEN2, SNCA, SNCB, SQSTM1, TARDBP, TBK1, TREM2, TUBA4A, UBQLN2 Y VCP. La región codificante de los genes que comentaremos a continuación presenta una cobertura de análisis del 100%. Como resultado de esta prueba, se obtienen los siguientes hallazgos que resultan de interés: - En el gen C9orf72, que representa en España una de las alteraciones moleculares más frecuentes causante de DFT (y de esclerosis lateral amiotrófica - ELA) (13), el número de repeticiones de GGGGCC se encuentra dentro del rango de normalidad. - En el gen APOE, se encuentra el genotipo APOE E3/E4, que se asocia en heterocigosis como este caso a un mayor riesgo de desarrollo de EA, aunque con menor Odds Ratio que si estuviese en homocigosis (E4/E4). - En el gen PSEN2, se identificó una deleción de dos nucleótidos en el intrón 11 que altera el sitio aceptor del splicing del exón 12 y previsiblemente produce el “salto” de dicho exón durante el procesamiento del gen. Esta mutación se encuentra en las bases de datos como rs1289418102 (referencia numérica en dichas bases para el SNP en cuestión) y es extremadamente rara (0.0009%). Aunque no es una de las ya descritas en la literatura C como causante de EA monogénica o Alzheimer tipo 4 (OMIM 606889), dicha mutación es informada como patogénica (alta probabilidad). 3.2 CASO B 3.2.1 Descripción y antecedentes Mujer de 62 años en el momento de la primera consulta en neurología cognitiva, ama de casa. Escolarización por un tiempo aproximado de 10 años. La reserva cognitiva es media, pues, aunque sus estudios son bajos, la estimulación cognitiva era adecuada, en forma de juegos intelectuales o lecturas complejas. Sin antecedentes personales, salvo hipercolesterolemia bien controlada con estatinas. No refiere hábitos tóxicos. Como antecedentes familiares destacan demencia no filiada a edad muy avanzada en su padre, y una hermana diagnosticada de Enfermedad de Parkinson. 3.2.2 Evolución clínica El primer contacto con la paciente se produce en 2014 por una dificultad para encontrar palabras de 2 años de duración, en torno a sus 60 años. Rápidamente se afecta también la fluencia del lenguaje, respondiendo únicamente con monosílabos y frases hechas. No presenta otros déficits cognitivos ni funcionales notables a excepción de una impulsividad aumentada. En el trascurso del año siguiente, el deterioro global aumenta, incluyendo incontinencias urinarias ocasionales, abandono de la mayoría de las tareas o actividades cotidianas y aparición de hilaridad inapropiada, hiperfagia y también mayor inadecuación social. Dos años más tarde, la paciente necesita ser vestida y llevada al baño. Empeora notablemente en las capacidades motoras siendo desplazada en silla de ruedas. Canta o grita de forma inadecuada y se muestra patológicamente afectiva dando besos o agarrando a desconocidos. Según avanza el tiempo termina en un mutismo completo, conservando una sonrisa social. No presentó alucinaciones de ningún tipo ni ideas delirantes. 3.2.3 Exploraciones La exploración neurológica inicial era normal, salvo por la presencia de reflejos regresivos prensil bilateral y palmomentoniano derecho. A los dos años y medio de la primera visita, muestra un empeoramiento motor con rigidez muscular generalizada de predominio en RELACIÓN ENTRE PSEN2 Y ALZHEIMER MONOGÉNICO 19 miembros superiores. Asimismo, se constatan fasciculaciones en la musculatura de ambos antebrazos y brazos, pero ausentes en lengua u otros territorios. No presenta amiotrofia en ninguna región ni déficits de fuerza o alteraciones sensitivas. Tampoco asimetrías faciales ni otro tipo de afectación de pares craneales. Existe dificultad para valorar los reflejos tendinosos por escasa colaboración, sin embargo, impresionan de vivos. En cuanto a la exploración neuropsicológica en la primera consulta, la paciente recuerda su edad, aunque no su año de nacimiento. Está orientada en espacio, pero no en tiempo. Presenta una capacidad de lectura correctas. Lafijación en memoria reciente ligeramente disminuida. Comete múltiples errores de cálculo y de reconocimiento. Fluencias semánticas y fonéticas casi nulas. En una segunda exploración neuropsicológica (llevada a cabo a mediados de 2017), destaca el completo mutismo de la paciente, no contestando verbal ni gestualmente a las preguntas más sencillas. En este momento de la enfermedad, es dependiente para cualquier tarea de la vida cotidiana, tanto básicas como instrumentales; su familia informa que no responde a su nombre y que está permanentemente desorientada incluso en lugares familiares, incluyendo su propio domicilio. Dadas las limitaciones en la exploración derivadas del mutismo, únicamente se valoran las siguientes escalas: - GDS (Global Deterioration Scale): 6/7 - CDR (Clinical Dementia Rating): 3/3 - CRC (Cuestionario de Reserva Cognitiva): 10/25 - Escala de demencia de Blessed AVD: 8/8 - Escala de Blessed Conducta: 9/9 - NPI de Cummings (Neuropsychiatric Inventory): 0,08/1 Las dos primeras permiten una evaluación completa del deterioro cognitivo, habiendo demostrado una buena correlación entre ambas pruebas. Como dijimos anteriormente, apoyándonos en la CRC, la reserva intelectual es media. La NPI refleja la inexistencia de sintomatología psiquiátrica franca (delirios, alucinaciones…) aunque sí puntúa en apartados dedicados a desinhibición o apatía (Escala de Conducta de Blessed). 3.2.4 Pruebas complementarias En las imágenes de TC, realizado en 2016, lo que más llama la atención es una moderada hipodensidad en la sustancia blanca periventricular a nivel frontal y pequeñas zonas hipodensas bilaterales en la región interpolar, compatibles con patología de pequeño vaso y lesiones isquémicas crónicas. Figura 9. A y B planos axiales a distintos niveles en las que se refleja lo comentado además de una ligera atrofia cortical de predominio temporo-frontal. En cuanto a la RM, nos muestra también focos mal definidos de hiperseñal sobre la sustancia blanca periventricular de predominio frontal bilateral, así como una ectasia leve del sistema ventricular supratentorial y una ligera atrofia cortical temporal. Todo ello correlacionado anatómicamente con lo visto en la TC. A B A RELACIÓN ENTRE PSEN2 Y ALZHEIMER MONOGÉNICO 21 Figura 10. RM: A (plano coronal) ilustra sobre todo la atrofia, tanto cortical como hipocampal (que se correlaciona con la escala GCA y MTA). En B (plano axial) podemos observar las lesiones en sustancia blanca en forma de hiperintensidades. Siguiendo lo realizado anteriormente en el Caso A, en base a las imágenes superiores, podemos otorgar los siguientes valores: - GCA (General Cortical Atrophy): 2 - Koedam (Escala para valoración del grado de atrofia parietal): 0-1 - MTA (Escala de atrofia del lóbulo temporal medial): 1-2 - Fazekas (Escala para valoración de lesiones en sustancia blanca): 3 En cuanto a las imágenes del primer 18FDG-PET de este caso, en un grado mayor si cabe con respecto al anterior, podemos apreciar un llamativo hipometabolismo de lóbulos frontales que contrasta con una preservación metabólica en otras regiones (parietales, temporales, ganglios de la base, cerebelo). Aun apoyando esto ya de por sí una variante frontal conductual de DFT, en un segundo PET, de 2016 (Figura 11A y 11B-2ª) la imagen es aún más ilustrativa. Habiendo comentado ya en la evolución clínica la rápida progresión de la demencia, no resulta extraño el aumento objetivable del daño de todo el parénquima cerebral en conjunto en el año trascurrido entre ambas pruebas. B A Figura 11. Planos axiales. B-1ª (2015) refleja un metabolismo muy disminuido en los frontales, en forma del predominio de color violeta, manteniendo zonas amarillas y naranjas en las otras regiones. A y B-2ª (2016) acentúan el mismo patrón, mostrando un contraste aún más evidente. 3.2.5 Estudio genético Al igual que en el Caso A, el panel genético practicado a la paciente incluyó los genes: APP, CHMP2B, FUS, GRN, HNRNPA1, HNRNPA2B1, ITM2B, MAPT, PRNP, PSEN1, PSEN2, SNCA, SNCB, TARDBP, TIMM8A, TREM2, UBQLN2 Y VCP. Todos estos genes presentaron una cobertura de análisis del 100% de sus exones codificantes y regiones flanqueantes a estas. De forma sorprendente, dada la sospecha clínica de DFT apoyada además por las pruebas de neuroimagen, los hallazgos de interés en la genética fueron los siguientes: - En el gen PSEN2, se halla una mutación puntual en el exón 7 (A258T), que provoca un cambio de codón de GCC a ACC, aminoácido alanina por treonina. Estando descrita en las bases de datos con la referencia rs148238688, se presenta con una frecuencia muy baja, aproximadamente del 0,0001%, habiéndose descrito casi todos los casos en el continente europeo. 4. Discusión conjunta de los casos Estos dos casos nos permiten profundizar en dos líneas temáticas. Una es la existencia de evidencias de afectación frontal asociadas a mutaciones en un gen ligado a la EA. Otra es la posible relación de estas mutaciones en el notable daño de sustancia blanca, también de predominio frontal, hallado en las pacientes descritas. Ambas relaciones resultan paradójicas ya que no se corresponden con los hallazgos clásicos de la EA. B RELACIÓN ENTRE PSEN2 Y ALZHEIMER MONOGÉNICO 23 En cuanto a lo primero, como hemos estado viendo, resulta muy interesante el contraste conceptual que significa el presentar mutaciones en PSEN2 y otros factores como: 4.1 LLAMATIVA AFECTACIÓN FRONTAL Queremos destacar el hecho de que, en ambos casos, independientemente del diagnóstico genético final, tanto la edad de comienzo, como la clínica, como la neuroimagen, son congruentes con una DFT: - La edad de comienzo tan temprana, entre los 60 y 70 años, siendo la DFT una de las demencias degenerativas de aparición precoz más frecuentes, en muchas ocasiones por debajo de los 55 años. Tampoco se hallaron mutaciones en genes fundadamente asociados con DFT como MAPT o GRN (14). - La clínica, desde el primer contacto con las pacientes y durante su evolución, mostrando en mayor o menor medida fuertes componentes conductuales, es decir, de afectación de lóbulos frontales, áreas ejecutivas, toma de decisiones y de adecuación social. Muestra de ello son la risa e hilaridad inapropiadas, el aumento en la impulsividad, o la afectividad descontrolada que ambas pacientes presentaron. - Las pruebas de imagen muestran que las zonas con mayor afectación tanto de atrofia cortical como de afectación de sustancia blanca son los lóbulos frontales en ambas pacientes y en concreto el del lado izquierdo. De la misma forma, no se objetivan notables alteraciones en lóbulos parietales o temporales, lo que sería más congruente con el patrón paradigmático de la EA (en la Introducción se incluyen imágenes ilustrativas de esto). Es más, en las imágenes de PET es manifiesto que las regiones con mayor déficit metabólico y funcional son las que se corresponden con la zona frontal y prefrontal, respetando parietales y gran parte de temporales. Con todos estos indicios, la compatibilidad entre el tipo de afectación expuesto en pruebas de imagen y la clínica parece evidente, ya que la correlación entre daño frontal y alteración conductual y ejecutiva es innegable (15). 4.2 DAÑO VASCULAR Y EA Resulta muy llamativo que ambas pacientes carezcan de factores de riesgo cardiovascular clásicos (16), a excepción de colesterolemia alta en el Caso B, que justifiquen el notable daño vascular, de predominio frontal, hallado en ambos casos. Como veremos en la discusión, estos de la propia concentración de Aβ42, provocando de esta manera amiloidosis neuronal y la aparición de placas de amiloide, en ocasiones antes del inicio de la demencia clínica (31) (32). Algunos estudios muestran un mayor depósito en las mutaciones de APP y PSEN1 con respecto a las de PSEN2 y EA esporádica (32). Estos niveles de Aβ agregado están aumentados tanto extra como intracelularmente, siendo en esta última la red trans-Golgi y los endosomas los lugares de mayor abundancia. Curiosamente, se apunta a que mutaciones en PSEN2 predispongan a que ese acúmulo sea mayor en el espacio intracelular (33). Lo que aún no está completamente claro es si todo esto se debe a un aumento de la actividad total de la γ-secretasa (ganancia de función), lo que parece que ha recibido hasta el momento un mayor apoyo de la literatura actual (34) o a un descenso de la misma (pérdida de función), existiendo del mismo modo publicaciones que suscriben dicha tesis (35). Antes de hablar sobre otras hipótesis planteadas acerca de esta relación fisiopatológica con la EA, cabe hacer una reseña sobre una variante mutada de PSEN2, PS2V, que se caracteriza por carecer del exón 5, provocando un desplazamiento en la pauta de lectura a la hora de la transcripción, dando lugar a una proteína aberrante (36), confiriéndole una peor respuesta al tratamiento farmacológico Se ha visto que la producción del péptido Aβ42 cuando se produce como consecuencia de PS2V tiene un efecto mucho mayor que cualquier otra mutación en PSEN1 (31). Asimismo, se ha demostrado la presencia abundante de PS2V en cerebros de afectados por EA esporádica, lo que sugiere la posible correlación entre el estrés y la hipoxia neuronal y el defecto en el empalme de PSEN2 (36); curiosamente, también se ha detectado esta variante aberrante en cerebros de enfermos de esquizofrenia y trastorno bipolar, siendo el tratamiento con antipsicóticos una de las posibilidades a tener en cuenta a la hora de alterar la expresión de PSEN2 (27). Para finalizar este pequeño apartado dedicado a esta variante, debemos mencionar que se han llegado a describir cuerpos de inclusión intracelulares (diferentes de los de Lewy o los de Hirano) en cerebros de pacientes con EA esporádica, los llamados “cuerpos PS2V” (37). A lo largo de estos años, se han hecho múltiples estudios con el afán de explicar cómo y por qué estas mutaciones de este gen podrían dar lugar a un cuadro como la EA a un nivel microscópico, pero también macroscópico. Una de las más importantes es la que relaciona a PSEN2 con la homeostasis del calcio a nivel celular, llegando a establecer fuertes interacciones entre la proteína presenilina y otras proteínas fundamentales en la homeostasis del calcio como la calsenilina (38) o la calmyrina, hipotetizando que esta última estaría envuelta en la patogénesis de la EA incluso de forma independiente a PSEN2 (39). Giacomello et al. señalan que, así como la mayoría de mutaciones en PSEN1 asociadas a EA familiar aumentan las reservas y las concentraciones intracelulares de Ca2+, en las producidas en PSEN2 ocurre lo contrario y reducen tanto la entrada de Ca2+ a la célula, como su salida desde las organelas al citoplasma (40). Con estos resultados, teorizan que PSEN2 mutado podría ejercer una función protectora en cuanto a esta vía del calcio, que por otro lado también está involucrada en el daño neuronal, por lo que la EA familiar asociada a PSEN2 tendría un inicio más tardío y un cuadro menos agresivo (40). RELACIÓN ENTRE PSEN2 Y ALZHEIMER MONOGÉNICO 31 También parecen jugar un papel importante las relaciones establecidas entre las MAMs (membranas del ER asociadas a mitocondrias), y es que las mutaciones en las presenilinas como reguladoras de dichas relaciones dan lugar a un aumento en la actividad, ocasionando tal disbalance que llega a ser la base patogénica de la EA (25). El control de la homeostasis del calcio, del colesterol/fosfolípidos o de la glucosa intracelulares recaen directamente sobre el ER, las mitocondrias y las MAMs, y bien es cierto que en la EA estos equilibrios se encuentran alterados (25) (40) (41). Existen otras teorías que no niegan la cascada amiloidea antes comentada, sino que añaden otros factores. Se sugiere que mutaciones en las presenilinas poseen efectos (independientes a todo los visto sobre el Aβ) en el sistema de los lisosomas y que esto favorecería una disreguación en los fenómenos de autofagia, condicionando la generación de péptido Aβ (42). Asimismo, también se ha demostrado una pérdida irreversible de la correcta polimerización de la tubulina intracelular en sujetos con EA familiar y mutaciones en PSEN2, en otros con EA esporádica y en DFT con parkinsonismo asociada a mutaciones en el Cr. 17 (43). Para finalizar este apartado, podemos citar que está sugerida una asociación patogénica con otros genes, como el KIAA0471, que, al igual que PSEN2, se encuentra en el brazo largo del cromosoma 1 (44). Es necesario constatar que no se han encontrado evidencias de que ninguno de los tres genes principales que ocasionan la EA monogénica realicen contribuciones importantes al desarrollo de EA esporádica (ni APP ni ninguna de las PSENs) (45). 5.2.3 Cuadro clínico-fenotípico de la EA por mutación en PSEN2. Es este el último apartado de nuestra revisión y en el que hemos tratado de reflejar si existe un conjunto clínico característico de los enfermos de Alzheimer familiar por mutaciones en el gen PSEN2. El principal escollo para que la información sea extensa y nos permita un análisis en profundidad es la bajísima frecuencia de dichas mutaciones y por lo tanto de su estudio y posterior publicación en la bibliografía médica. No obstante, sí hemos podido recabar una serie de patrones o síntomas que son significativos de la EA-PSEN2. El primero de ellos es la edad de comienzo de la enfermedad y en esto la literatura especializada coincide en que los pacientes afectados por PSEN2 tienen la edad de inicio más tardía de toda la EA monogénica, siendo el grupo de PSEN1 los más precoces (46). Asimismo, el periodo de la enfermedad desde el diagnóstico hasta el fallecimiento de los sujetos es también el más largo de entre los tres genes implicados (46)(47). En la página siguiente, se muestra la Tabla 3 (46), con la que podemos contrastar lo comentado anteriormente: edad media de inicio, edad media de fallecimiento y media del trascurso de la enfermedad más altas. Tabla 3. Obtenida de Shea et al., resumen de los datos que arroja su revisión. También existen estudios que sostienen que la EA-PSEN2 no presenta una penetrancia del 100% como ocurre con PSEN1 o APP, y es que aunque hipotéticamente estaría muy cercana al 100% se estima que el porcentaje alcanza un 95% en la cohorte del Volga alemán, el grupo de enfermos por PSEN2 más numeroso y estudiado (47). En cuanto al debut y desarrollo clínico propiamente dicho no se ha alcanzado un consenso sobre lo que sería un cuadro común a PSEN2, sin embargo, sí hay algunos datos interesantes: - El principal síntoma de debut de la enfermedad son los fallos mnésicos progresivos e insidiosos (alcanzando el 88% en algunas series) en forma de dificultades para la nominación y la fluencia, acompañados de otros defectos cognitivos y sobre todo de frecuentes desorientación (más del 36% en ese mismo estudio) (26) (46). En la cohorte del Volga alemán (N141I) se describió que este desarrollo de la enfermedad tenía habitualmente un final en forma de mutismo, rigidez y postración (47). - Múltiples fuentes aluden a la importante presencia de síntomas de la esfera psiquiátrica o “BPSD” (Behavioural and Psychological Symptoms of Dementia), siendo los más frecuentes la depresión (más de un 27% en Shea et al.), la apatía (un 21% en el mismo estudio), delirios (más del 12%) y alucinaciones (9%), todas del subtipo visual (46). - Otro dato clínico característico es la relativa frecuencia de crisis epilépticas en estos pacientes, aunque ya de por sí están asociadas a la EA monogénica (llegando a más del 47%) (48). En el caso de PSEN2 el porcentaje se mueve entre un 15,2% (46), hasta casi un 43% (48). Netamente, un tercio de estos sujetos sufren al menos un episodio de convulsiones en el desarrollo de su enfermedad (47) (49) En cuanto a las regiones cerebrales más habitualmente dañadas en este grupo, no se encuentran cambios con respecto a la EA esporádica y encontramos los lóbulos parietales y temporales como principales objetivos de la neurodegeneración, la hipoperfusión y por tanto del RELACIÓN ENTRE PSEN2 Y ALZHEIMER MONOGÉNICO 33 hipometabolismo. No obstante, se apunta una irregular involucración de los lóbulos frontales en algunos casos (26). Basándose en el grupo del Volga, Jayadev et al. exponen que los hallazgos microscópicos intracerebrales son idénticos a los de la EA esporádica en cuanto a placas seniles y ovillos neurofibrilares (47). Como diferencia, observan inclusiones de cuerpos de Lewy en la región de la amígdala (50) ; asimismo, incluso constatan que en algún caso la angiopatía amiloidea asociada a la mutación puede ser muy profusa. Profundizando en esto, ya se ha observado que esta angiopatía provocada por el depósito de péptido amiloide puede ocasionar daño vascular de pequeño vaso y es posible su detección a través de la neuroimagen en forma de hiperintensidades en la sustancia blanca (51). Estas sobresalen en los lóbulos parietales y occipital, aunque esa traducción radiológica también puede ser ocasionada por la pérdida de axones, o defectos en la mielina provocados por la enfermedad (51). Esta afectación alcanza la llamada red neuronal en reposo (DMN) que incluye el córtex prefrontal medial, la parte más medial del lóbulo parietal y el giro cingulado, ocasionado una disrupción funcional cognitiva, dado que estas zonas neocorticales son propensas a depósitos de amiloide (52). Como último dato especialmente interesante para este trabajo, en el año 2009 se publicó un caso de un hombre de 62 años portador de una mutación sustitutiva en PSEN2 y que debutó clínicamente presentando un cuadro de DFT (53). 5.3 DISCUSIÓN Con respecto a los hallazgos probables expuestos en la literatura y que acabamos de repasar, los casos A y B que presentamos guardan similitudes, pero también diferencias notables. Las tardías edades de inicio (69 y 62 años), sobre todo la del caso A, parecen responder a la teoría de que PSEN2 condiciona un debut más lento. Del mismo modo, ambas pacientes hoy por hoy presentan un curso de la enfermedad largo, aunque no leve, pues como vimos en cada una de las exposiciones correspondientes muestran un deterioro global avanzado. Por lo tanto, a pesar de coincidir en los criterios temporales con la directriz general de EA por PSEN2, la gravedad en cuanto al grado de afectación es en absoluto leve. Los casos aportados en este trabajo presentan de una forma ostensible hiperintensidades en sustancia blanca en las pruebas de neuroimagen. Como aventuramos antes, podría deberse a una implicación de dicha mutación en el daño vascular de pequeño y mediano vaso, dada la práctica inexistencia de factores de riesgo cardiovascular en nuestras pacientes. Asimismo, tampoco son típicas las localizaciones anatómicas de la afectación de la sustancia gris, asemejándose con claridad a un patrón mucho más característico de DFT, asociación que existe puntualmente en la literatura, como hemos visto. En cuanto a la sintomatología, ninguno de nuestros sujetos presentó hasta el momento clínica sugestiva de crisis epilépticas, uno de los puntos en los que parece existir mayor consenso los estudios hasta la fecha. Sí hay presencia de patología del campo psiquiátrico, predominantemente afectiva, en forma de apatía y depresión, pero no hubo constancia de alucinaciones, ni delirios ni otra sintomatología psicótica. Bien es cierto que los fallos mnésicos estuvieron presentes desde el inicio llegando con la evolución de la enfermedad a postrar a las pacientes y reducirlas a un mutismo parcial o completo. RELACIÓN ENTRE PSEN2 Y ALZHEIMER MONOGÉNICO 35 5.4 CONCLUSIONES • La EA de herencia autosómica dominante causada por mutaciones en el gen PSEN2 es la de menor frecuencia de todas las EA monogénicas. • La fase sintomática de la EA-PSEN2 puede iniciarse en edad presenil, pero no en el 100% de casos. De la misma forma, su penetrancia tampoco es absoluta y se sitúa en torno a un 95%. • Debe incluirse el análisis del gen PSEN2 en los paneles genéticos a analizar ante una sospecha de DFT, y de igual modo, en casos de demencia de inicio precoz. Las mutaciones rs1289418102 y rs148238688, no descritas previamente, predisponen o causan una demencia con este patrón mixto (conductual-afectivo-cognitivo) y sobre todo de afectación frontal. • Determinadas mutaciones en el gen PSEN2 pueden ocasionar leucoaraiosis, atribuible, a falta de estudios histopatológicos, a lesión de pequeño vaso por depósito amiloideo exacerbado. 6. Agradecimientos A los neurólogos Profs. Dr. Arias Gómez, y Dr. Pías-Peleteiro y a los siguientes médicos especialistas: a las radiólogas Dra. Cortés Hernández, y Dra. Aradás Cabado, al hematólogo Dr. Díaz Varela y a la psiquiatra Dra. Amboage Paz. 7. Bibliografía 1. Zarranz J. Neurología. 6a. Barcelona (España). Elsevier; 2018. 2. Rupp C, Beyreuther K, Maurer K, Kins S. A presenilin 1 mutation in the first case of Alzheimer’s disease: Revisited. Alzheimer’s Dement. 2014; 10(6):869-72. 3. Guía oficial de práctica clínica en demencias. Madrid. 2018. 4. 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