Estudio descriptivo de una cohorte de pacientes con Artritis Reumatoide en fase de optimización de terapia biológica

Autora: Marina García-Boente Aguiar Tutor: Antonio José Mera Varela Cotutores: Francisco J Blanco García y María Teresa Silva García Departamento: Psiquiatría, Radiología, Salud Pública y enfermería Estudio descriptivo de una cohorte de pacientes con Artritis Reumatoide en fase de optimización de terapia biológica. Estudo descritivo dunha cohorte de pacientes con Artrite Reumatoide na fase de optimización da terapia biolóxica. Descriptive study of a cohort of patients with Rheumatoid Arthritis in the optimization phase of biological therapy Facultad de Medicina Junio 2021 Trabajo de Fin de Grado presentado en la Facultad de Medicina de la Universidad de Santiago de Compostela para la obtención del Grado en Medicina Trabajo de fin de grado 2 Resumen Introducción: La Artritis Reumatoide es una enfermedad autoinmune, sistémica, de carácter inflamatorio y crónico. Produce dolor e inflamación a nivel poliarticular y de manera simétrica. Con posterioridad se extiende a elementos colindantes con alteración del cartílago, ligamentos, cápsula y hueso. Por otro lado, los cambios inflamatorios sistémicos pueden provocar una afectación de otros órganos como el corazón, pulmón, riñón, piel y ojos, entre otros, o bien el sistema hematopoytico o la esfera neuropsiquitrica. El tratamiento de esta enfermedad tiene un principio básico, que es el control de la inflamación, para lo cual se utilizan AINES y corticoides. Después nos encontramos con los fármacos modificadores de la enfermedad clásicos, donde disponemos del metotrexato, la leflunomida y la sulfasalazina entre otros. En tercer lugar, tenemos los fármacos modificadores de la enfermedad biológicos, los anti-TNF, Anakinra, Abatacept, Tocilizumab y Rituximab entre otros. Para estos últimos no existen protocolos de reducción de dosis una vez se consigue la remisión de la enfermedad. Objetivo: El objetivo de este trabajo es describir la cohorte de pacientes incluidos en el estudio OPTIBIO y comparar dos estrategias terapéuticas con terapia biológica para mantener a los pacientes con Artritis Reumatoide en remisión clínica al año de tratamiento. Métodos: Se trata de un ensayo clínico, controlado y aleatorizado de pacientes en remisión durante los 6 meses previos al inicio del tratamiento con fármacos biológicos divididos en un grupo de control con dosis estándar y otro de intervención con protocolo de reducción de dosis. Resultados: Entre el grupo control con dosis estándar y el grupo intervención con protocolo de reducción de dosis no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en cuanto al número de pacientes que continuaron en remisión y los que tuvieron un brote. Si se encontraron diferencias en cuanto al valor de la PCR en el los pacientes que tuvieron un brote, siendo el porcentaje la mitad en el grupo intervención con respecto al grupo control. También observamos que en el grupo que continuó en remisión el porcentaje de artritis erosiva era superior en el grupo con protocolo de reducción de dosis. Conclusión: Los resultados preliminares demuestran que el protocolo de reducción de dosis de terapia biológica en Artritis Reumatoide no parece incrementar el riesgo de reactivación de la enfermedad. 3 INDICE 1.INTRODUCCIÓN ...............................................................................................................................................5 2. EPIDEMIOLOGÍA.............................................................................................................................................6 3. MANIFESTACIONES CLÍNICAS ...................................................................................................................6 4. MANIFESTACIONES EXTRAARTICULARES ...........................................................................................7 4.1 NÓDULOS REUMATOIDEOS ................................................................................................................................. 7 4.2 MANIFESTACIONES HEMATOLÓGICAS ......................................................................................................... 8 4.3 DEBILIDAD MUSCULAR ........................................................................................................................................ 8 4.4 AFECTACION CUTÁNEA ........................................................................................................................................ 8 4.5 MANIFESTACIONES PLEUROPULMONARES ................................................................................................ 9 4.5.1 Patología Pleural: ................................................................................................................................................ 9 4.5.2 Enfermedad pulmonar intersticial difusa: ....................................................................................................... 9 4.5.3 Bronquiolitis obliterante con o sin neumonía organizada: ........................................................................ 10 4.5.4 Nódulos pulmonares: ......................................................................................................................................... 10 4.6 AFECTACION OCULAR ......................................................................................................................................... 10 4.7 VASCULITIS .............................................................................................................................................................. 11 4.8 MANIFESTACIONES NEUROLÓGICAS ........................................................................................................... 11 4.9 MANIFESTACIONES CARDÍACAS .................................................................................................................... 11 4.10 MANIFESTACIONES RENALES ....................................................................................................................... 12 4.11 SÍNDROME DE SJOGREN ................................................................................................................................... 12 4.12 SINDROME DE FELTY ......................................................................................................................................... 12 5.DIAGNÓSTICO ................................................................................................................................................ 12 5.1 Criterios de clasificación según el American College of Rheumatology de 1987: .................................... 12 5.2 Criterios de clasificación de la Artritis Reumatoide de la EULAR/CAR 2010: ......................................... 14 5.3 Datos de Laboratorio: .......................................................................................................................................... 15 6.GRADOS DE ACTIVIDAD INFLAMATORIA: .......................................................................................... 16 6.1 RECUENTOS ARTICULARES: ........................................................................................................................................ 16 6.2 DOLOR: .......................................................................................................................................................................... 16 6.3 EVALUACIÓN GLOBAL:................................................................................................................................................ 17 6.4 REACTANTES DE FASE AGUDA: .................................................................................................................................. 17 6.5 ÍNDICES COMPUESTOS: ................................................................................................................................................ 17 7. CRITERIOS DE REMISIÓN ......................................................................................................................... 18 8. CRITERIOS DE RESPUESTA A TRATAMIENTO .................................................................................. 19 9.TRATAMIENTO .............................................................................................................................................. 20 9.1 PRINCIPIOS GENERALES DEL TRATAMIENTO: ........................................................................................................... 20 9.2 FÁRMACOS .................................................................................................................................................................... 21 9.2.1 Antiinflamatorios no esteroideos (AINE) ....................................................................................................... 21 9.2.2 Glucocorticoides................................................................................................................................................. 22 9.2.3 Fármacos modificadores de la enfermedad (FAME) ................................................................................... 22 9.2.4 BIOSIMILARES .................................................................................................................................................. 30 10.ESTUDIO OPTIBIO: ..................................................................................................................................... 31 10.1 JUSTIFICACIÓN ........................................................................................................................................................... 31 10.2 CARACTERÍSTICAS GENERALES DEL ESTUDIO ....................................................................................................... 33 10.3 CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y EXCLUSIÓN ................................................................................................................. 34 10.4 FÁRMACOS .................................................................................................................................................................. 34 10.5 HIPÓTESIS DEL ESTUDIO ........................................................................................................................................... 36 10.6 ESTRATEGIAS PARA MINIMIZACIÓN DE SESGOS .................................................................................................... 36 10.7 DESCRIPCIÓN DE LAS INTERVENCIONES: ................................................................................................................ 37 10.8 ANÁLISIS ESTADÍSTICO: ............................................................................................................................................ 37 4 10.9 PRESENTACIÓN DE RESULTADOS ............................................................................................................................. 39 11.DISCUSIÓN .................................................................................................................................................... 45 11.CONCLUSIONES........................................................................................................................................... 46 12. BIBLIOGRAFÍA............................................................................................................................................ 47 INDICE DE TABLAS Tabla 1: Criterios del American College of Rheumatology de 1987: ......................................... 13 Tabla 2: Criterios EULAR/ACR 2010: ........................................................................................... 14 Tabla 3: Grados de actividad inflamatoria ...................................................................................... 18 Tabla 4: Niveles de respuesta al tratamiento de la EULAR ......................................................... 20 Tabla 5: Clasificación de los glucocorticoides ............................................................................... 22 Tabla 6: Fármacos biológicos ........................................................................................................... 25 Tabla 7: Pequeñas moléculas o FAME dirigidos ........................................................................... 29 Tabla 8: Protocolo de disminución de dosis ................................................................................... 35 Tabla 9: Parámetros estadísticos ...................................................................................................... 39 Tabla 10: Características basales de la población .......................................................................... 39 Tabla 11: Características comparativas entre el grupo de remisión y el de brote ..................... 41 Tabla 12: Características comparativas dentro del grupo de brote .............................................. 42 Tabla 13: Características comparativas dentro del grupo de remisión: ...................................... 44 INDICE DE FIGURAS Figura 1: Fases de la enfermedad ....................................................................................................... 5 Figura 2: Algoritmo para el tratamiento de la AR hacia un objetivo de acuerdo con las recomendaciones EULAR. ................................................................................................................ 20 Figura 3 Dianas terapéuticas ............................................................................................................ 23 5 1.Introducción La Artritis Reumatoide es una enfermedad autoinmune sistémica, de carácter inflamatorio y crónico. Presenta predilección por las articulaciones, siendo la membrana sinovial la primera estructura comprometida. Con posterioridad se extiende a elementos colindantes con alteración del cartílago, ligamentos, cápsula y hueso. Por otro lado, los cambios inflamatorios sistémicos pueden provocar una afectación de otros órganos como el corazón, pulmón, riñón, piel y ojos, entre otros, o bien del sistema hematopoytico o de la esfera neuropsiquitrica. Si no recibe un tratamiento adecuado habitualmente evoluciona a destrucción articular y alteración funcional e incrementa la mortalidad 1. La etiología de la AR es desconocida. Se acepta que posiblemente exista una exposición ambiental o factor desencadenante que actúe en pacientes predispuestos. Se conocen datos acerca de diferentes agentes tóxicos, sexuales, ambientales, infecciosos y de predisposición genética, que pueden favorecer su aparición 1. Actualmente se reconoce que el desarrollo de la AR incluye distintas fases (figura 1) cuya nomenclatura y definición intentó homogeneizar el Grupo de Trabajo de los Factores de Riesgo de AR de la EULAR en 2012. En el documento publicado se definen las siguientes fases de desarrollo de la enfermedad 1: o Fase A: existen factores genéticos relacionados con la AR o Fase B: hay una exposición a factores de riesgo ambientales relacionados con la AR, como el tabaco. o Fase C: se detecta autoinmunidad sistémica asociada con AR. o Fase D: el paciente refiere sintomatología, pero no se detecta artritis. o Fase E: se detecta artritis, pero no puede establecerse el diagnóstico de AR, es la fase de artritis indiferenciada (AI). o Fase F: se establece diagnóstico de AR. Figura 1: Fases de la enfermedad 6 Como podemos ver en la figura las tres primeras fases son preclínicas de enfermedad, en la cuarta fase ya hay sintomatología, pero no encontramos inflamación, en la quinta detectamos inflamación y en la última se puede establecer el diagnóstico de la enfermedad 1. En cuanto a los factores genéticos, estudios en gemelos han permitido estimar hasta el 60% de la probabilidad de desarrollar la enfermedad se explica por variación genética. La mayoría de estas asociaciones se encuentran en pacientes con enfermedad y anticuerpos antiproteínas citrulinadas (ACPA) positivos. Esta enfermedad se asocia a otro factor genético que contribuye a alrededor de un 30% del riesgo y es el locus que codifica moléculas HLA de clase II, en concreto el llamado epítopo compartido. Esta asociación es especialmente relevante en los sujetos con anticuerpos ACPA positivos. Se ha descrito la presencia de Factor Reumatoide y ACPA años antes del desarrollo de la enfermedad 1. Respecto a los factores ambientales, el tabaco es el más importante relacionado con la enfermedad. Otros son la enfermedad periodontal y la exposición profesional al sílice 1. 2. Epidemiología La prevalencia a nivel mundial de la AR se sitúa entre el 0,3-1,2% en población adulta y su incidencia varía entre 6-10 casos/año/100.000 habitantes. En España según el estudio EPISER la prevalencia global es del 0,5% de la población adulta, siendo la cifra algo inferior en medio rural que en el urbano 2. El estudio SERAP mostró una incidencia estimada anual es de 8,3 casos por 100.000 habitantes3. Aunque puede aparecer a cualquier edad, existe un pico de incidencia entre la cuarta y la quinta décadas de la vida, siendo la probabilidad de padecerla las mujeres 2,5 veces superior a los varones 4. 3. Manifestaciones clínicas La enfermedad se manifiesta con dolor e inflamación de varias articulaciones de forma simétrica, acompañándose de rigidez matutina de duración superior a una hora. En sus formas más típicas se suelen inflamar de forma precoz las articulaciones interfalángicas proximales y metacarpofalángicas de las manos, las muñecas y las metatarsofalángicas de los pies, para ir progresando con la afectación de articulaciones mayores como tobillos, rodillas, codos y hombros 4. 7 En la enfermedad más cronificada podemos apreciar desviación cubital de los dedos de las manos, con subluxación dorsal de las metacarpofalángicas, hiperextensión de las interfalángicas proximales y flexión de las distales (deformidad en cuello de cisne) o hiperflexión de las interfalángicas proximales (deformidad en ojal), limitación de la movilidad de muñecas, codos, hombros, rodillas, tobillos o caderas por pérdida del cartílago y , en los pies una subluxación dorsal de las metatarsofalángicas que provoca deformidades en garra y hallux valgus 4. La afectación axial y de articulaciones como la atlantoaxoidea, acromioclavicular, esternoclavicular, temporomandibular y cricoaritenoidea es relativamente infrecuente mientras que las interfalángicas distales y la columna dorsolumbar casi siempre son respetadas 4. Además, se manifiesta mediante síntomas generales como fatiga, malestar general, rigidez matutina, debilidad, limitación funcional, depresión… que, asociados a la posible afectación de las localizaciones extraarticulares, como la piel, el sistema cardiovascular, el hueso, el sistema nervioso, los ojos, el pulmón, entre otros disminuyen la calidad y la esperanza de vida1. La AR también tiene manifestaciones extraarticulares, especialmente en pacientes con enfermedad articular severa. Aunque principalmente se manifiesta en la sinovial de las articulaciones diartrodiales, otros órganos pueden verse afectados 4. 4. Manifestaciones extraarticulares 4.1 NÓDULOS REUMATOIDEOS Los nódulos reumatoideos constituyen la manifestación más frecuente en la AR, apareciendo hasta en un 20-30% de los pacientes. Se localizan en el tejido celular subcutáneo, tiene una consistencia firme y habitualmente son indoloros. Suelen aparecer en puntos de presión, aunque pueden observarse en cualquier localización 4. Son frecuentes en la cara posterior del codo, en los dedos, en la cara anterior de la tibia y en el dorso del pie. Tienen una histología característica con tres zonas diferenciadas: una central necrótica con material fibrinoide, una intermedia constituida por histiocitos dispuestos en empalizada y una externa de límites imprecisos con gran infiltración de células redondas, tejido fibroso y vasos sanguíneos. Aparecen en pacientes con factor reumatoide positivo y se considera un factor predictivo de evolución agresiva de la enfermedad. Varían a lo largo de la enfermedad pudiendo reaparecer o persistir indefinidamente. La mayoría no necesitan tratamiento 4. 8 4.2 MANIFESTACIONES HEMATOLÓGICAS La anemia es una de las manifestaciones extraarticulares más frecuentes, su prevalencia se estima entorno a un 50%. La anemia por trastorno crónico suele tener patrón de anemia normocítica y normocrómica. Habitualmente es leve y se relaciona con el nivel de sedimentación globular y con la actividad de la enfermedad 4. La anemia ferropénica puede aparecer como consecuencia de sangrados digestivos en el contexto del tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos y glucocorticoides, aunque la generalización de la gastroprotección y un uso racional de los fármacos ha disminuido la importancia y frecuencia de este tipo de anemias. La anemia megaloblástica es poco frecuente. Se produce como consecuencia de una disminución de los niveles séricos de folatos, por un consumo en zonas de sinovitis y en relación con el uso de metotrexato o leflunomida4. La anemia aplásica es excepcional y suele ser una complicación del uso de fármacos inmunosupresores. La leucopenia y trombocitopenia son muy raras y suelen ser consecuencia de toxicidad farmacológica. La trombocitosis es frecuente y aparece como reactante de fase aguda4. 4.3 DEBILIDAD MUSCULAR La debilidad muscular es un síntoma frecuente en la enfermedad. Existen numerosas causas, con frecuencia sumatorias. La inflamación articular generalmente se asocia con disminución de la movilidad articular y paulatina atrofia de los músculos yuxtaarticulares4. Este efecto es más obvio en la rodilla, donde la sinovitis se asocia a debilidad del cuádriceps. El ejercicio físico puede prevenir o recuperar la debilidad muscular asociada a sinovitis. Algunos fármacos pueden estar implicados también en este proceso, como los glucocorticoides, los antipalúdicos o los fármacos hipolipemiantes como las estatinas4. 4.4 AFECTACION CUTÁNEA Dentro de este grupo podemos encontrar úlceras en zonas de presión, atrofia cutánea asociada al uso de medicación y dermatosis neutrofílica que incluye Síndrome de Sweet, pioderma gangrenoso y dermatitis neutrofílica reumatoide. Son frecuentes el eritema palmar y la xerosis, en ocasiones en relación con el Síndrome de Sjgren4. 9 4.5 MANIFESTACIONES PLEUROPULMONARES Los enfermos con AR presentan con frecuencia en el curso de la enfermedad: pleuritis (17%), nódulos pulmonares (22%), afectación bronquial (30%) o enfermedad pulmonar intersticial difusa (20%). A las manifestaciones clásicas pleuropulmonares se suma la toxicidad inducida por algunos fármacos4. Algunos estudios indican que los fumadores activos con AR tienen una mayor incidencia de complicaciones pulmonares que la población control. Ciertos rasgos clínicos caracterizan a los enfermos con afectación pulmonar: varones, enfermedad articular grave y destructiva, valores muy altos de factor reumatoide, presencia de nódulos subcutáneos y coexistencia de otras manifestaciones extraarticulares 4. 4.5.1 Patología Pleural: Es la manifestación pulmonar más frecuente de la AR. Su prevalencia en las series se ha estimado entorno a un 5%, pero hasta un 20% de enfermos tienen síntomas sugestivos de pleuritis y ésta se objetiva entre el 40-75% de estudios necrópsicos. El derrame pleural aparece generalmente en pacientes con brote articular intenso, especialmente varones de 40-50 años, con nódulos subcutáneos, manifestaciones extraarticulares y niveles elevados de factor reumatoide4. En muchos casos los síntomas son leves, pudiendo ser un hallazgo radiográfico. El derrame suele ser unilateral, con mayor frecuencia en el hemitórax derecho. El líquido pleural suele ser un exudado pseudoquiloso con glucosa baja o normal, PH bajo, alta concentración de proteínas, entre 100 y 3.500 células/mm3 y LDH elevada. Los valores ADA suelen ser elevados, por lo que se plantea el diagnóstico diferencial con pleuritis tuberculosa. La celularidad en fases tempranas es de predominio polimorfonuclear y en las fases más crónicas de predominio linfocitario 4. 4.5.2 Enfermedad pulmonar intersticial difusa: Puede aparecer en el 10-50% de pacientes. La mayoría de las veces es asintomática y constituye un hallazgo postmortem. La gravedad de la fibrosis pulmonar no está relacionada con la duración de la artritis ni existe una clara asociación con manifestaciones extraarticulares ni con hallazgos analíticos. Predomina en varones y el tabaquismo suele ser un factor de riesgo añadido. En algunos pacientes se presenta como disnea progresiva y tos no productiva4. 16 tratamiento. La elevación de ambos reactantes, VSG y PCR, indica con mayor fuerza la progresión radiográfica que la elevación aislada de la PCR. o Factor Reumatoide: son anticuerpos contra la fracción Fc de la inmunoglobulina IgG. Aunque generalmente se asocian a la AR, no son patognomónicos de esta enfermedad, ya que pueden observarse en otras patologías o encontrarse en sujetos sanos. El Factor Reumatoide está presente en un 70-80% de los pacientes con AR. Los títulos elevados se asocian con una enfermedad más grave, con nódulos reumatoideos y con un pronóstico peor. o Anticuerpos antipéptido cíclico citrulinado (anti-PCC): tiene valor en la confirmación del diagnóstico en pacientes con artritis inicial y en la identificación de pacientes con peor pronóstico. Es superior al factor reumatoide para predecir la progresión de enfermedad erosiva. Se han detectado estos anticuerpos en suero de pacientes años antes de la aparición de los síntomas de AR. o Anticuerpos antinucleares (ANA): pueden ser positivos hasta en un 25% de pacientes con AR, especialmente en aquellos con cifras elevadas de factor reumatoide y Síndrome de Sjögren asociado. Su positividad se relaciona con más dolor, mayor riesgo de desarrollo de Vasculitis y más efectos secundarios relacionados con el uso de FAME. 6.Grados de Actividad Inflamatoria: 6.1 Recuentos articulares: Registro de la actividad de la enfermedad mediante el recuento del número de articulaciones dolorosas y tumefactas basado en un mínimo de 28 articulaciones (interfalángicas proximales, metacarpofalángicas, carpos, codos, hombros y rodillas). Existen recuentos más amplios que incluyen hasta 68 articulaciones, pero recientemente se ha constatado que el número de pacientes clasificados en remisión no cambia con el uso de recuentos articulares de más de 28 articulaciones. La utilización de homúnculos en donde, además de señalar las articulaciones dolorosas y tumefactas, se puedan realizar anotaciones de interés clínico son muy recomendables 4. 6.2 Dolor: Es valorada por el propio enfermo mediante la escala visual analógica horizontal de 10 cm siendo 0 ningún dolor y 10 máximo dolor 4. 17 6.3 Evaluación global: Es importante realizar una evaluación global del estado del paciente teniendo en cuenta ambos criterios, sabiendo que el paciente atenderá más a aspectos como el dolor o el cansancio y el médico a los reactantes de fase aguda y al número de articulaciones afectadas. Esta evaluación es muy sensible a cambios clínicos 4. 6.4 Reactantes de fase aguda: Se recomienda medir la VSG y la PCR. Sus niveles guardan una estrecha relación con la actividad inflamatoria de la enfermedad. Es importante tener en cuenta que pueden subir sus niveles en otras situaciones clínicas como infecciones, cirugía, traumatismos, quemaduras, infartos tisulares, inflamaciones de origen inmune y neoplasias. Niveles mantenidos de estos reactantes, especialmente de la PCR, se han relacionado con un peor pronóstico de la enfermedad 4. 6.5 Índices compuestos: Los índices compuestos como el Disease Activity Score (DAS/DAS28) y el Simplified Disease Activity Index (SDAI) se han consolidado en la actualidad dada la posibilidad de resumir la información de varios parámetros en un solo indicador. Por cuestiones prácticas el DAS28 ha ganado terreno frente al DAS original. De forma más reciente se ha desarrollado el SDAI calculado a partir de la simple suma aritmética del número de articulaciones dolorosas (NAD28) y tumefactas (NAT28), usando índices reducidos de 28 articulaciones, la valoración de la actividad por el paciente y el médico y la PCR en mg/dL 4. Una modificación posterior del mismo, excluyendo la PCR del índice, dio lugar al denominado CDAI (Clinical Disease Activity Index) desarrollado para su uso en los casos donde no se puede disponer de los reactantes de fase aguda de manera inmediata 4. La categorización en clases según la actividad es importante para considerar cuando iniciar o cambiar un tratamiento o para poner objetivos terapéuticos (actividad baja o remisión). En los últimos años se ha demostrado que el tratamiento intensivo basado en alcanzar objetivos, como la remisión o la mínima actividad inflamatoria posible, mejora notablemente los resultados, reflejado en menores grados de inflamación, de daño estructural y de discapacidad 4. 18 Tabla 3: Grados de actividad inflamatoria INDICE ACTIVIDAD INFLAMATORIA REMISION BAJA MODERADA ALTA DAS (1-10) <1,6 <2,4 >2,4-3,7 >3,7 DAS28 (1-10) -Criterio antiguo -Criterio nuevo <2,6 <2,4 <3,2 <3,6 >3,2-5,1 >3,6-5,5 >5,1 >5,5 SDAI (0-90) -Criterio antiguo -Criterio nuevo <5 <3,3 <20 <11 20-40 11-26 >40 >26 7. Criterios de Remisión Tabla 4: Criterios de remisión de EULAR/ACR para ensayos clínicos: La ACR y la EULAR han publicado unos criterios preliminares de remisión para su aplicación en ensayos clínicos basados en el conjunto mínimo de parámetros (core set). Su aplicación puede realizarse en dos formatos, booleano o a partir de un índice compuesto, el SDAI (Tabla 4) 4. A medida que las posibilidades terapéuticas han mejorado ha existido una creciente preocupación por disponer de criterios de remisión. Tras la aparición del DAS, en un estudio ad hoc se estableció el punto de corte para la remisión en <1,6. Más adelante se estableció el punto de corte para la remisión con el DAS28 en <2,6 y para el SDAI en <5. Recientemente se han propuesto criterios algo más estrictos para remisión tanto para el DAS28 como para el SDAI, siendo <2,4 para el DAS28 y <3,3 para el SDAI 4. Definición booleana En cualquier momento el paciente debe cumplir los criterios siguientes: o Número de articulaciones dolorosas <1 o Número de articulaciones tumefactas <1 o PCR <1 mg/dL o Evaluación global del paciente <1 (escala 0-10) Definición basada en índice de actividad En cualquier momento el paciente debe cumplir o SDAI <3,3 19 8. Criterios de respuesta a tratamiento Se estima que el 10-30% de los pacientes con AR alcance la remisión de la enfermedad 6.La aplicación de criterios de respuesta individual en los ensayos clínicos ha facilitado la interpretación de sus resultados desde una dimensión más cercana a la práctica clínica y ha supuesto un importante avance al facilitar la comparación de la eficacia entre fármacos. La aplicación de estos criterios a enfermos individuales en el ámbito clínico ordinario apenas cuenta con experiencia contrastada 4. Se considera que la aplicación de criterios de respuesta al paciente individual debe tener en consideración: por un lado, el cambio en la actividad inflamatoria respecto a la situación previa y por otro el grado de actividad actual. El clínico debe evaluar la respuesta al tratamiento clasificándola como satisfactoria (remisión completa o suficiente) o no satisfactoria (ausencia completa o casi completa de mejoría) 4. El clínico puede llegar a cada una de estas categorías a través de la aplicación de diferentes criterios de respuesta. Los más utilizados son los criterios de mejoría del ACR y la definición de respuesta de EULAR 4. Los criterios ACR exigen: a) Una mejoría ≥20% en el número de articulaciones tumefactas y número de articulaciones dolorosas b) Una mejoría ≥20% en al menos tres de los cinco siguientes parámetros: VSG o PCR, grado de dolor, valoración global de la enfermedad efectuada por el médico, valoración global de la enfermedad efectuada por el paciente y discapacidad física. Los criterios de respuesta de EULAR permiten clasificar la mejoría, o la respuesta de los enfermos en tres grupos: buena, moderada y no respuesta. (Tabla 5) 4. Los criterios EULAR ofrecen la respuesta en una escala lineal, cuyo recorrido va de 0 a 10, a diferencia de los criterios ACR20 que utilizan una escala dicotómica (si/no) 4. Por otra parte, los criterios EULAR para clasificar los niveles de respuesta tienen en cuenta no sólo el cambio experimentado durante el seguimiento sino también el valor del DAS alcanzado al final de este, aspecto muy interesante que permite no dar el mismo valor a un nivel de mejoría en función de la situación del enfermo 4. 20 Tabla 5: Niveles de respuesta al tratamiento de la EULAR 9.Tratamiento 9.1 Principios generales del tratamiento: El tratamiento de la AR debe ir dirigido a controlar todas las manifestaciones y consecuencias de la enfermedad, tales como son el control de la inflamación, las secuelas estructurales y las comorbilidades de esta. Desde el punto de vista de la estrategia terapéutica existen dos aspectos fundamentales: la importancia del tratamiento precoz con FAME y la necesidad de ser más ambiciosos en el objetivo terapéutico, intentando lograr la remisión de la enfermedad cuanto antes y realizando evaluaciones frecuentes; es la denominada estrategia de tratamiento “treat to target”1. Figura 2: Algoritmo para el tratamiento de la AR hacia un objetivo de acuerdo con las recomendaciones EULAR. El objetivo principal es conseguir la remisión y mantenerla. Un objetivo alternativo es alcanzar una baja actividad de la enfermedad o la mínima posible y mantenerla. VALOR BASAL Disminución en el DAS/DAS28 DAS DAS28 >1,2 >0,6-1,2 <0,6 <2,4 <3,2 Buena Moderada No mejoría >2,4-3,7 >3,2-5,1 >3,7 >5,1 21 9.2 Fármacos 9.2.1 Antiinflamatorios no esteroideos (AINE) Constituyen una familia de compuestos con estructura química muy heterogénea que se caracterizan por deprimir la producción de eicosanoides y tener un efecto analgésico y antiinflamatorio moderado. La mayoría de los AINE en su uso clínico inhibe con diferente actividad a las dos isoformas de la COX: COX-1 y COX-2. En AR, los AINE se utilizan fundamentalmente para reducir la rigidez matutina 1. Sus principales efectos adversos son por una parte gastrointestinales, con tendencia a náuseas, pirosis, dispepsia, gastritis, dolor gástrico, diarrea o estreñimiento, y más graves, aunque menos frecuentes, como la úlcera gastroduodenal, las hemorragias y las perforaciones. También tienen efectos perjudiciales en el riñón, con retención de sodio y agua, que es responsable de la aparición de edemas distales, pero también de poner de manifiesto o agravar una insuficiencia cardíaca o hipertensión. A nivel cardiovascular cursa con una mayor incidencia de eventos cardiovasculares, un efecto de clase que parece más evidente en el uso prolongado de inhibidores de la COX-2 1. En la AR estos fármacos se utilizan fundamentalmente por su acción analgésica y antiinflamatoria. En cuanto a normas generales para su manejo, la decisión de utilizar un AINE clásico o un inhibidor de la COX-2 dependerá fundamentalmente de la presencia de factores de riesgo gastrointestinal en el paciente. Los IBP se deben utilizar en coprescripción con los AINE en pacientes con dichos factores de riesgo. Aunque tanto los AINE clásicos como los COXIBs comparten un aumento de riesgo cardiovascular, en general estos efectos suelen estar más relacionados con los COX-2 1. Para pacientes con factores de riesgo cardiovascular es de elección el naproxeno. En pacientes con enfermedad renal crónica o enfermedad inflamatoria intestinal los AINE deben evitarse. Hay que tener muy en cuenta que la respuesta terapéutica a los AINE tiene un importante componente idiosincrático, por lo que la experiencia previa de los pacientes con estos compuestos, en lo que se refiere a eficacia y tolerabilidad, debe ser tenida en cuenta a la hora de prescribir uno de estos compuestos. Excluyendo el AAS a dosis antiagregantes, no se debe utilizar más de un AINE simultáneamente en un mismo paciente 1. 22 9.2.2 Glucocorticoides Los glucocorticoides se encuentran entre los fármacos antiinflamatorios e inmunosupresores más usados en la AR. A menudo se usan glucocorticoides de forma concomitante con FAME convencionales. Su función es el rápido alivio sintomático a través de la inhibición de la inflamación 1. La investigación en la última década ha demostrado que el tratamiento con los mismos retrasa tanto el inicio como la progresión de daño radiográfico en la articulación. El bajo perfil de efectos adversos que producen a dosis bajas (<7,5 mg/día), la diversidad de agentes, vías de administración y regímenes disponibles, junto a su bajo coste, hace de los glucocorticoides asociados a FAME convencionales una terapia muy eficaz para el manejo de la AR 1. Entre las recomendaciones en el seguimiento de pacientes con este tratamiento a dosis bajas se encuentran la detección de osteoporosis y la evaluación pretratamiento de los niveles de glucosa en sangre en ayunas. Siempre que sea posible se pautará una dosis única diaria a primera hora de la mañana. La dosis se reducirá de forma progresiva hasta la supresión de la medicación en caso de respuesta clínica adecuada 1. Tabla 6: Clasificación de los glucocorticoides Tiempo de acción Glucocorticoide Acción corta Hidrocortisona, Prednisona y Prednisolona Acción intermedia Metilprednisolona, Parametasona, Triamcinolona y Deflazacort Acción prolongada Betametasona y Dexametasona 9.2.3 Fármacos modificadores de la enfermedad (FAME) Tradicionalmente, la AR se ha tratado con antiinflamatorios no esteroideos, glucocorticoides y fármacos modificadores de la enfermedad no biológicos. Únicamente los FAMEs no biológicos y, en menor medida, los glucocorticoides han demostrado ser capaces de prevenir o interrumpir los procesos inflamatorios y destructivos articulares propios de la enfermedad. El FAME no biológico más utilizado es el Metotrexato y en el momento actual se considera de primera línea. Los FAME son un grupo heterogéneo de compuestos con diferentes mecanismos de acción que se utilizan en la AR para detener la inflamación y evitar la progresión de la enfermedad 1. 23 Actualmente se dividen en dos categorías: o FAME sintéticos (FAMEs): medicamentos que primero fueron sintetizados y posteriormente se descubrió su actividad anti reumática. o FAME biológicos (FAMEb): fármacos desarrollados para dirigirse a moléculas específicas, como una proteína soluble o un receptor de superficie celular. Existe una diferencia fundamental en los modos de acción de las dos formas. Todos los compuestos biológicos usados hoy en día son proteínas de fusión de receptores o anticuerpos monoclonales, diseñados para dirigirse contra una molécula específica extracelular que desempeña un papel en la actividad de la enfermedad. Los compuestos químicos sintéticos son moléculas de bajo peso molecular que actúan al interferir con los procesos celulares 1. Con la llegada de los nuevos FAME sintéticos que reconocen una diana específica, estos se han subclasificado en: o FAME sintéticos convencionales (FAMEsc): fármacos antirreumáticos diseñados de forma tradicional, como el metotrexato o la sulfasalazina. o FAME sintéticos específicos o dirigidos (FAMEse): fármacos sintéticos orales como tofacitinib (TOFA) o baricitinib (BARI), desarrollados para interactuar de manera específica con moléculas bien definidas. Figura 3 Dianas terapéuticas 7 24 Como hemos dicho, aunque todos los FAME convencionales han demostrado su eficacia en estudios controladas, son considerados como más relevantes el Metotrexato y la Leflunomida atendiendo a su rapidez de acción, eficacia clínica, influencia en la evolución de las lesiones radiográficas y tolerabilidad 8. Esta opinión no excluye la utilización de otros como la sulfasalazina, los antipalúdicos (cloroquina e hidroxicloroquina), la ciclosporina, el aurotiomalato sódico o la azatioprina, pero no son indispensables antes de instaurar la terapia biológica 8. Metotrexato El Metotrexato ha sido el tratamiento más importante para la AR durante más de 20 años. Este fármaco tiene múltiples ventajas, que incluyen efectividad, efecto sostenido a largo plazo, bajo coste y alta tolerabilidad 9. Interfiere en la proliferación de células inmunes como los linfocitos. En el lugar de la lesión disminuye la acumulación de compuestos tóxicos, así como disminuye los niveles intracelulares de glutatión, lo que reduce el daño tisular. Por otro lado, aumenta los niveles extracelulares de adenosina, lo que actúa en contra de la inflamación 9. Diversos estudios han establecido que este fármaco podría disminuir la mortalidad, especialmente las muertes relacionadas con enfermedades cardiovasculares, en comparación con otros FAME. 10 Entre sus efectos secundarios más frecuentes nos encontramos con las úlceras orales, la cirrosis, la hepatitis, la neumonitis intersticial y las citopenias 11. Su pauta de administración es de 15-25 mg/semana vía oral o subcutánea durante 4-6 semanas y posteriormente, si no hay eficacia, aumentar hasta 20-25 mg/semana. Es un compuesto antifolato y por ello debe administrarse ácido fólico o folínico (5-15 mg/semanales) 24 horas después de la administración del Metotrexato 1. Leflunomida Su uso está extendido como alternativa al Metotrexato en aquellos pacientes que presentan contraindicación o intolerancia al mismo. Se puede utilizar en combinación con terapia biológica. Es una elección muy extendida debido a su sencilla forma de administración, buena tolerancia y eficacia demostrada. Su pauta de administración es de 20 mg/día vía oral 1. 25 Terapia biológica Actualmente disponemos de nueve productos biológicos aprobados en España: infliximab (antiTNF), etanercept (anti-TNF), adalimumab (anti-TNF), golimumab (anti-TNF), anakinra (antiIL1), rituximab (anti-CD20), abatacept (CTLA-4-Ig), tocilizumab (anti-IL6) y certolizumab (anti-TNF) 1. Tabla 7: Fármacos biológicos Anti-TNF Etanercept, Infliximab, Adalimumab, Golimumab, Certolizumab IL-1 Anakinra Linfocitos B Rituximab Linfocitos T Abatacept IL-6 Tocilizumab Los anti-TNF tienen indicación en España de uso como primer biológico en pacientes con fracaso de FAME convencionales, mientras que el Rituximab y el Abatacept están aprobados para pacientes tras fracaso de los anti-TNF 8. En estudios controlados se ha demostrado que en pacientes con respuesta insuficiente al tratamiento convencional con FAME, los anti-TNF etanercept, infliximab y adalimumab, especialmente cuando se combinan con Metotrexato, son superiores a dicho fármaco usado en monoterapia, tanto desde el punto de vista clínico como de la progresión radiológica. También se ha demostrado su eficacia en la inducción de remisión de la enfermedad. No hay datos que apunten hacia la superioridad de un anti-TNF sobre otro, por lo que la elección depende del criterio médico y de las circunstancias particulares de cada paciente 8. En cuanto a los efectos secundarios de estos fármacos encontramos que el Infliximab puede provocar infecciones granulomatosas, especialmente Tuberculosis, en mayor medida que el Etanercept. Además, se pueden experimentar reacciones después de la administración como náuseas, dolor de cabeza, urticaria y anafilaxia, durante la infusión de infliximab 9. Los inhibidores de TNF-𝛼 se han asociado con una mayor tasa de neoplasias malignas, como Linfomas 12. La desmielinización del sistema nervioso central se considera otro evento no deseable debido al tratamiento con estos fármacos 13. 32 Los factores relacionados con el aumento de mortalidad en los pacientes son las infecciones, los tumores, enfermedades cardiovasculares y enfermedades respiratorias. Tradicionalmente esta enfermedad se ha tratado con antiinflamatorios no esteroideos (AINES), glucocorticoides y fármacos modificadores de la enfermedad (FAMEs) no biológicos. La introducción en los últimos 10 años de productos o terapias biológicas para el tratamiento de pacientes con AR ha mejorado mucho las opciones terapéuticas de estos pacientes. Aún así, se estima que en torno al 20-40% de los pacientes no presentan una respuesta adecuada al tratamiento con terapias biológicas. La falta de eficacia, tolerabilidad o las infecciones secundarias recurrentes en algunos pacientes, han contribuido a la necesidad de desarrollar nuevos tratamientos a lo largo de los últimos años. Los principales efectos adversos de estos tratamientos son bien conocidos, y entre ellos el más destacado es la supresión crónica de la respuesta inmunitaria y existe controversia sobre la posibilidad de aparición de procesos neoplásicos. En tratamientos prolongados y en pacientes de edad progresivamente más avanzada estos riesgos cobran una mayor relevancia, tanto cuanto más se prolonga el tratamiento. Según las indicaciones aprobadas, el tratamiento es crónico y debe administrarse a dosis estables según lo indicado en la ficha técnica de cada fármaco, incluso en los pacientes que han alcanzado la remisión de la enfermedad. Existen ciertas incógnitas sobre la duración óptima y las dosis más adecuadas en los tratamientos a largo plazo. Es razonable pensar que resulte suficiente la utilización de dosis bajas o con un intervalo de tiempo entre dosis más amplio en una situación clínica de remisión. En la práctica clínica hay muchos hospitales que vienen aplicando reducciones de dosis, sin embargo, no disponemos de estudios comparativos en los que se evalúe y puede suponer una racionalización del uso de este tipo de medicamentos. La pregunta clínica que surge al respecto es relevante tanto desde el punto de vista teórico como desde el punto de vista sanitario, ya que actualmente existe una proporción sustancial de pacientes en tratamiento crónico con terapias biológicas. Estos pacientes son por una parte susceptibles a los efectos adversos del tratamiento prolongado, y por otra parte requieren la utilización de una proporción creciente de los recursos sanitarios destinados a la adquisición de fármacos de precio elevado y a la administración y el seguimiento de estos tratamientos. 33 10.2 Características generales del estudio Se trata de un estudio observacional prospectivo, abierto, controlado y aleatorizado con un brazo de control con el tratamiento de referencia, que actualmente se encuentra en fase IV. Dicho estudio tiene un objetivo primario que es comprobar en los pacientes que presentan remisión clínica, la proporción de ellos que al cabo de un año se mantienen en remisión con una pauta de disminución de dosis de la terapia biológica; y comprobar si la proporción de pacientes con la nueva pauta de tratamiento no es inferior a la observada con la pauta de tratamiento estándar. El objetivo secundario es comprobar si la proporción de pacientes que se mantiene con el objetivo terapéutico ideal al cabo de dos y tres años no es inferior respecto a la observada con la pauta de tratamiento crónico, así como comparar la eficacia de las dos estrategias en términos de manifestaciones clínicas o actividad (número de articulaciones dolorosas, número de articulaciones tumefactas, valoración integral de la enfermedad por el paciente y su médico en escala de 0-100mm, reactantes de fase aguda como la VSG y la PCR), capacidad física (cuestionario HAQ), valoración de las necesidades de analgésicos, tratamiento esteroideo y/o AINE y por último calidad de vida (EuroQoL o EQ-5D). También forma parte de este objetivo la comparación de la seguridad entre las dos estrategias terapéuticas en cuanto a la aparición de procesos infecciosos graves y acontecimientos adversos relacionados. Comparar los costes directos mediante un modelo de minimización de costes y explorar posibles factores implicados en la respuesta terapéutica: factores predictores del mantenimiento de la respuesta y reactivación clínica. Por último, se valorará si existen diferencias en la progresión de daño estructural. Este ensayo requiere pacientes con Artritis Reumatoide en remisión clínica persistente durante un tiempo mínimo de 6 meses, y en tratamiento con terapia biológica según la pauta estándar. Como ya hemos apuntado anteriormente, se define la remisión clínica establecida como la ausencia de síntomas y signos de actividad de la Artritis Reumatoide definida por la presencia de: DAS<2.6 o bien SDAI<5 o bien Criterios ACR/EULAR 2011 o Número de articulaciones dolorosas ≤1 o Número de articulaciones tumefactas ≤1 o PCR ≤1 o Valoración global del paciente ≤1 (escala 0-100mm) 34 10.3 Criterios de inclusión y exclusión Los criterios de inclusión en el estudio son los siguientes: Pacientes mayores de 18 años. Pacientes con Artritis Reumatoide según los criterios de clasificación de la ACR de 1987. Pacientes en tratamiento con terapia biológica (infliximab, adalimumab, etanercept, golimumab, certolizumab, abatacept, rituximab, tocilizumab) que presenten remisión clínica establecida. Pacientes que estén en remisión (DAS28<2.6 y/o SDAI<5) durante los últimos 6 meses previos a la visita basal. Pacientes que otorguen su consentimiento informado a participar en el estudio. Los criterios de exclusión son los siguientes: Pacientes con Artritis Reumatoide y clínica predominante de manifestaciones sistémicas a los que se les haya indicado la terapia biológica con motivo de dichas manifestaciones. Pacientes con Artritis Reumatoide y cualquier patología asociada que dificulte o modifique la evaluación clínica del paciente (fibromialgia o asociación a otra enfermedad inflamatoria crónica) Pacientes en tratamiento crónico con terapia biológica que se hallen ya en alguna de las pautas de reducción. 10.4 Fármacos Actualmente disponemos de nueve agentes biológicos para esta enfermedad: Cinco contra el factor de necrosis tumoral (anti-TNF): etanercept, infliximab, adalimumab, golimumab, certolizumab. Un anticuerpo monoclonal contra linfocitos B: rituximab. Una proteína de fusión moduladora de la activación de células T: abatacept. Un anticuerpo monoclonal contra el receptor de la IL-6: tocilizumab Un inhibidor de la IL-1: anakinra. Este último no se contemplará en el protocolo. 35 Tabla 9: Protocolo de disminución de dosis FARMACO VIA Posología en el grupo control Posología en el grupo experimental (1ºaño) Posología en el grupo experimental (2ºaño) Infliximab IV 3 mg/kg cada 8 semanas 3 mg/kg cada 10 semanas 3mg/kg cada 12 semanas Adalimumab SC 40 mg cada 2 semanas 40 mg cada 3 semanas 40 mg cada 4 semanas Etanercept SC 50 mg cada 7 días 50 mg cada 10 días 50 mg cada 14 días Certolizumab SC 200 mg cada 2 semanas 200 mg cada 3 semanas 200 mg cada 4 semanas Abatacept IV <60 kg: 500 mg cada 4 semanas 60-100 kg: 750 mg cada 4 semanas >60 kg: 1000 mg cada 4 semanas 500 mg cada 5 semanas 500 mg cada 4 semanas 750 mg cada 4 semanas 500 mg cada 6 semanas 500 mg cada 5 semanas 500 mg cada 4 semanas Tocilizumab IV 8 mg/kg cada 4 semanas 4 mg/kg cada 4 semanas 4 mg/kg cada 6 semanas Golimumab SC 50 mg cada 4 semanas 50 mg cada 5 semanas 50 mg cada 6 semanas Como podemos observar, la posología en el grupo experimental en todos los fármacos excepto en el Abatacept y el Tocilizumab incrementan el intervalo de tiempo de administración manteniendo estable la dosis. El Abatacept, sin embargo, disminuye 250 mg la dosis en pacientes de más de 60 kilogramos manteniendo el intervalo de tiempo sin modificaciones, siendo en pacientes de menos de 60 kg el protocolo común con los otros fármacos, en los que únicamente se alarga el intervalo. Con el Tocilizumab se propone mantener el intervalo de administración en el primer alargamiento y reducir la dosis administrada en cada infusión de 8 mg/kg de peso a 4 mg/kg de peso. En el segundo alargamiento se procede a espaciar la administración dos semanas. Esto irá seguido de una valoración al año de iniciar el alargamiento y si el paciente persiste en remisión se realizará un segundo alargamiento. Un año más tarde, si el paciente continúa en remisión, se procederá a la suspensión de la terapia. 36 La selección de las dosis se ha realizado aplicando por una parte los estándares ya existentes, en concreto el Documento SER de consenso sobre el uso de terapias biológicas en la Artritis Reumatoide, y por otro lado recopilando y sistematizando en un protocolo de reducción de dosis la experiencia clínica de los investigadores con pautas reducidas en los pacientes estables en la práctica clínica asistencial. 10.5 Hipótesis del estudio La hipótesis del estudio es que la aplicación de una pauta de disminución de dosis no es inferior a la pauta de tratamiento estándar. Los sujetos participarán en el estudio durante un periodo mínimo de 1 año y máximo de 3. Los dos primeros años se dedicarán a la reducción de dosis y el tercero a seguimiento clínico del paciente. Tendrán una visita cada 12-16 semanas, por tanto, habrá un mínimo de 3 visitas y un máximo de 12 visitas por paciente. La variable principal se evaluará en la visita número 5, correspondiente a la semana 48 post inclusión. En la visita basal, visita 3 (semana 24), visita 5 (semana 48), visita 7 (semana 72), visita 9 (semana 96), visita 11 (semana 120), visita 13 (semana 144), visita 14 o de retirada del paciente se determinarán los parámetros de medida necesarios para la evaluación de la eficacia (DAS28, SDAI, criterios ACR/EULAR, HAQ, EuroQoL). En el resto de visitas se realizarán los procedimientos habituales clínicos de seguimiento, así como la recogida de los datos de cumplimiento de la pauta asignada y cualquier posible sospecha de reacciones adversas. Ya hemos hablado dentro de los criterios de inclusión, de aquellos considerados remisión clínica, pero otro parámetro de medida importante a lo largo de este ensayo es el establecimiento de unos criterios que nos indiquen la reactivación de la enfermedad. Se definirá como tal la presencia de un DAS28>2,6 o bien SDAI>5 o bien que no cumpla los criterios ACR/EULAR del 2011. Se define la misma en base a la necesidad de retratamiento o la retirada prematura del paciente del estudio por falta de respuesta clínica. 10.6 Estrategias para minimización de sesgos El diseño del ensayo cuenta con medidas para minimizar sesgos que puedan ocurrir, como la asignación al azar. Los pacientes son identificados por un número único que incluye la identificación numérica del centro. Los pacientes se asignarán de forma centralizada mediante asignación estratificada por tratamiento. Un modulo específico de la aplicación informática manejará los datos de manera electrónica. 37 En ella se solicitará la identificación del centro, el número de cribaje, la edad, el sexo y la identidad de la terapia biológica que esté recibiendo el paciente. Se asignará al paciente el número de aleatorización más bajo posible dentro del estrato correspondiente y se comunicará la estrategia de tratamiento. El estudio será abierto para investigadores y pacientes. 10.7 Descripción de las intervenciones: En este ensayo clínico no se comparan fármacos entre sí, sino dos estrategias o pautas de administración de fármacos. En el grupo de intervención experimental se llevará a cabo la reducción de dosis de la terapia biológica utilizada y en el grupo control se mantendrá el tratamiento estable según la pauta clínica habitual basada en ficha técnica y el Documento SER. 10.8 Análisis estadístico: Para verificar la comparabilidad de los pacientes en los dos grupos de estudio y el éxito de la aleatorización, se compararán las características clínicas basales del grupo experimental y el grupo control. Para ello se utilizará el Test Chi-cuadrado o el Test exacto de Fisher (en caso de variables cualitativas) y el test T de Student o el Test de Mann-Whitney (en el caso de variables cuantitativas) según proceda. El análisis se realizará por intención de tratar. Se determinará el porcentaje de pacientes que al año y a los dos años se mantienen en remisión en cada uno de los grupos. La hipótesis de no inferioridad se contrastará mediante el cálculo del 97,5% intervalo de confianza, de una cola, estableciéndose el margen de no inferioridad en un 10%. Una vez confirmada la hipótesis de no inferioridad, se contrastará la superioridad de la pauta experimental sobre el tratamiento estándar, mediante el test chi cuadrado y el cálculo del 95% intervalo de confianza bilateral. Los resultados de variables continuas se presentarán como media ± desviación típica o mediana (rango intercuartílico). Para las variables cualitativas se calcularán las correspondientes frecuencias y porcentajes, junto con su 95% intervalo de confianza. El contraste de la normalidad de la distribución de las variables se realizará mediante el test de Kolmogorov-Smirnov. Para determinar factores predictores del mantenimiento de la respuesta, la reactivación clínica o la progresión del daño estructural se utilizarán modelos de regresión logística múltiple, ajustando además por el grupo de tratamiento recibido. 38 El presente estudio pretende comprobar, en pacientes con Artritis Reumatoide en remisión clínica bajo tratamiento con terapia biológica, si el porcentaje de pacientes que al año mantienen la remisión con una pauta de disminución de dosis no es inferior al observado con la pauta de tratamiento estándar. El objetivo principal del estudio es de no inferioridad para la proporción de pacientes que mantienen un objetivo terapéutico ideal al cabo de un año de aleatorización. Se comprobará aplicando el margen de no inferioridad predefinido, que es un 10%, en una escala aditiva de diferencias de porcentaje, y se tendrá en cuenta la estratificación en la estimación de diferencia de proporciones mediante el método descrito por Mantel-Haenzel. Denotaremos por: o tA: tasa de pacientes con el tratamiento estándar que permanecen en remisión al año. o tB: tasa de pacientes a los que se les disminuye la dosis de terapia biológica que permanecen en remisión al año. Se ha de establecer un margen de no inferioridad ∆ de modo que el tratamiento experimental se considerará inferior al tratamiento estándar sólo si la tasa de pacientes en remisión al año tB, es inferior a la obtenida con el tratamiento estándar, tA, en una cantidad ∆. Si la tasa de remisión tB es inferior a tA en una cantidad inferior a ∆ . Digamos, por ejemplo, que la tasa de remisión en el grupo experimental es inferior a la del tratamiento estándar, pero esta diferencia no supera el 10% = ∆ o es incluso superior se concluirá que el tratamiento experimental no es inferior y podrá sustituir la terapia habitual. De modo más formal se quiere contrastar que: o Hipótesis nula: tB-tA <-∆ o Hipótesis alternativa: tB-tA ≥ −∆ La interpretación de resultados se hará calculando un intervalo de confianza para la diferencia en las tasas de remisión entre el grupo control y el grupo experimental. Si el límite inferior de dicho intervalo está por encima del valor -∆ se concluirá que la reducción de dosis es tan efectiva como el tratamiento habitual. La justificación del tamaño muestral depende de varios parámetros: o La tasa de pacientes que permanecen en remisión que se espera obtener con el tratamiento estándar tA. o El margen de no inferioridad ∆. o La seguridad y potencia estadística. 39 Tabla 10: Parámetros estadísticos % pacientes en remisión al año Margen de no inferioridad Seguridad Potencia Tamaño muestral por grupo 95% 5% 95% 80% 234 95% 10% 95% 80% 58 90% 5% 95% 80% 445 90% 10% 95% 80% 111 85% 5% 95% 80% 630 85% 10% 95% 80% 157 80% 5% 95% 80% 791 80% 10% 95% 80% 197 Dicho tamaño muestral será el necesario para lograr una seguridad del 95%, una potencia estadística del 80%. Se incluirán 111 pacientes por grupo. Este tamaño muestral permitirá evaluar la hipótesis de no inferioridad con una potencia del 80% y un valor 𝛼 del 0,05 con el supuesto de una tasa de remisión al año en el grupo de tratamiento estándar el 90% y un margen de no inferioridad del 10%. El nivel de significación usado será de 𝛼 = 0,05. La comprobación de la no-inferioridad se realizará mediante el intervalo de confianza al 97,5% unilateral. 10.9 Presentación de resultados En las siguientes tablas que se presentan podemos observar los resultados obtenidos durante estos años de ensayo clínico. En la primera las características basales de la población a la hora de su inclusión en el estudio, en la segunda la comparación de diferentes parámetros entre el grupo de remisión y brote y en las dos últimas tablas las características particulares de estos dos últimos grupos citados. Tabla 11: Características basales de la población Nº de pacientes n = 66 Grupo intervención/grupo control 32/34 Edad (años) Media: 59,68 ±11,72 Mediana: 59,00 (32 - 85) Sexo 55 ♀ (83,33%) 11 ♂ (16,66%) Tiempo desde el diagnostico de AR hasta el estudio (meses) Media: 165,73 ± 104,27 Mediana: 150,50 (35 - 448) Factor Reumatoide + 80,30% (n=53) 40 Artritis Erosiva 71,21 % (n=47) Numero de articulaciones dolorosas 0 Numero de articulaciones inflamadas 0 VSG (mm/1ªhora) Media: 16,65 ± 10,48 Mediana: 18,00 (1 - 39) PCR (mg/dl) Media: 0,22 ± 0,23 Mediana: 0,18 (0,01 - 1,14) DAS 28 VSG Media: 1,83 ±0,72 Mediana: 2,12 (0,04 - 2,59) DAS 28 PCR Media: 1,35 ± 0.26 Mediana: 1,33 (0,96 - 2,04) SDAI Media: 1,36 ± 1,00 Mediana: 1,20 (0,02 - 4,36) En la siguiente tabla se muestran las características basales de la población a la hora de su inclusión en el estudio. Un total de 66 pacientes, 32 pertenecientes al grupo de intervención y 34 al grupo control. De ellos la distribución por sexos fue de 55 mujeres y 11 hombres, correspondientes a un 83,33% y un 16,66% respectivamente. El tiempo transcurrido en meses desde la fecha del diagnóstico de Artritis Reumatoide de dichos pacientes hasta su inclusión en el estudio fue de 165,73 ± 104,27 de media y 150,50 de mediana, equivalente a 13,81 ± 8,68 años. Los pacientes con factor reumatoide positivo fueron un 80,30% y un 71,21% con artritis erosiva. El número de articulaciones inflamadas y dolorosas era de 0, es decir, cumpliendo con los criterios de remisión de la ACR/EULAR. La VSG (mm/1ªhora) registró una media de 16,65 ± 10,48 y una mediana de 18,00. La proteína C reactiva contaba con una media de 0,22 ± 0,23 y una mediana de 0,18. Como habíamos comentado, los pacientes incluidos en el estudio debían de estar 6 meses en remisión antes de la inclusión en el estudio según criterios DAS 28 y SDAI. El análisis de estos datos arrojó un DAS 28 VSG con una media de 1,83 ± 0,72 y una mediana de 2,12 y un DAS 28 PCR con una media de 1,35 ± 0,26 con una mediana de 1,33. En cuanto al SDAI una media de 1,36 ± 1,00 y una mediana de 1,20. Como podemos observar en los datos los pacientes efectivamente se encontraban en fase de remisión. 41 Tabla 12: Características comparativas entre el grupo de remisión y el de brote En esta segunda tabla se disponen los datos comparativos de diferentes parámetros de los pacientes que continuaron en remisión, que fueron 48, y aquellos que tuvieron un brote, que fueron 18. El porcentaje por tanto fue de 72,78% y 27,3% respectivamente. CARACTERISTICAS BASALES REMISION (n=48) BROTE (n=18) p Edad (años) Media: 60,21 ± 11,49 Mediana: 59,00 (32 – 85) Media: 58,28 ± 12,54 Mediana: 58,50 (34 – 80) 0,0665 SEXO 42♀ (87,50%) 6♂ (12,50%) 13♀ (72,22%) 5♂ (27,77) 0,155 Tiempo desde el diagnostico de AR hasta el estudio (meses) Media: 170,40 ± 107,12 Mediana: 157 (38 – 448) Media: 153,28 ±98,06 Mediana: 143,50 (35 – 435) 0,499 FACTOR REUMATOIDE + 85,41% (n=41) 66,67% (n=12) 0,912 VSG (mm/1ªhour) Media: 16,13 ± 9,87 Mediana: 17, 50 (1 - 35) Media: 18,06 ± 12,15 Mediana: 19,00 (1 - 39) 0,493 PCR (mg/dl) Media: 0,19 ± 0,19 Mediana: 0,17 (0,01 - 0,75) Media:0,30 ± 0,32 Mediana: 0,21 (0,01 - 1,14) 0,182 DAS 28 VSG Media: 1,83 ± 0.69 Mediana: 2,12 (0,04 - 2,57) Media: 1,82 ± 0,84 Mediana: 2,18 (0,08 - 2,59) 0,609 DAS 28 PCR Media: 1,32 ± 0,25 Mediana: 1,31 (0,96 - 1,94) Media: 1,43± 0,27 Mediana: 1,41 (0,96 - 2,04) 0,165 SDAI Media: 1,28 ± 0.96 Mediana: 1,14 (0,02 - 4,36) Media: 1,59 ± 1,11 Mediana: 1,35 (0,06 - 3,81) 0,290