Migraña crónica como causa de daño neurovascular cerebral: estudio clínico molecular

!!! ! ! ! ! TESIS DOCTORAL ! ! ! ! ! MIGRAÑA!CRÓNICA!COMO!CAUSA!DE! DAÑO!NEUROVASCULAR!CEREBRAL:! ESTUDIO!CLÍNICO6MOLECULAR! ! ! ! ! Ana!López!Ferreiro! ! DEPARTAMENTO!DE!MEDICINA! FACULTAD!DE!MEDICINA!Y!ODONTOLOGÍA! ! SANTIAGO!DE!COMPOSTELA! 2015! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! El!PROF.!DR.!JOSÉ!CASTILLO!SÁNCHEZ,!Catedrático!del!Departamento!de! Medicina! de! la! Universidad! de! Santiago! de! Compostela,! Coordinador! del! Laboratorio! de! Investigación! de! Neurociencias! Clínicas! y! Director! del! Área! de! Neurociencias!del!Hospital!Clínico!Universitario!de!Santiago!de!Compostela!y!el!DR.! ROGELIO!LEIRA!MUIÑO,!Médico!Adjunto!del!Servicio!de!Neurología!del!Hospital! Clínico! Universitario! de! Santiago! de! Compostela! y! Profesor! Asociado! del! Departamento!de!Medicina!de!la!Universidad!de!Santiago!de!Compostela! ! CERTIFICAN:! Que! ANA! LÓPEZ! FERREIRO,! ha! realizado! bajo! su! dirección! el! trabajo! “Migraña! crónica!como!causa!de!daño!neurovascular!cerebral:!estudio!clínicoTmolecular”!y! se!encuentra!en!condiciones!para!su!presentación!y!defensa!como!tesis!doctoral! ante! el! tribunal! correspondiente! en! la! Universidad! de! Santiago! de! Compostela,! para!optar!al!grado!de!doctor.!! ! ! Santiago!de!Compostela,!Agosto!de!2015! ! ! ! ! Prof.!Dr.!José!Castillo!Sánchez!!!Dr.!Rogelio!Leira!Muiño! ! ! ! !! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! AGRADECIMIENTOS! ! Este!trabajo!ha!sido!realizado!con!la!ayuda!de!muchas!personas,!a! las!que!quiero!mostrar!mi!más!profundo!agradecimiento.!! En!primer!lugar,!a!mis!tutores!de!tesis.!Al!Prof.!José!Castillo,!por! ofrecerme!la!oportunidad!de!realizar!la!tesis!doctoral,!por!su!valiosa! dirección,!por!sus!sugerencias!y!correcciones!y!su!apoyo.!Al!Dr.!Rogelio! Leira,! por! la! confianza! depositada! en! mí! para! el! desarrollo! de! este! proyecto,!por!sus!brillantes!ideas!y!consejos,!!por!la!paciencia!y!tiempo! que!ha!empleado!y!por!su!ánimo!y!constante!empeño,!que!han!hecho! que!este!trabajo!fuera!posible.!! En!segundo!lugar,!a!todos!los!miembros!del!Servicio!de!Neurología! del!Hospital! Clínico!Universitario!de! Santiago! de! Compostela,!por!su! apoyo,!por!ser!un!ejemplo!a!seguir!y!por!su!generosidad!a!la!hora!de! enseñar.!En!especial,!al!doctor!Alfonso!Castro!por!su!ayuda!al!empezar! este!proyecto.!A!mis!compañeros!de!la!Unidad!de!Ictus,!los!doctores! Miguel! Blanco,! Manuel! Rodríguez! Yáñez,! Susana! Arias!y! María! Santamaría! y! a! Isabel! Jiménez,! gracias! por! lo! que! he! aprendido,! por! vuestros! consejos! y! vuestra! amistad.! A! la! doctora! Xiana! Rodríguez! Osorio,! por! el!tiempo! dedicado!a! lo! largo! de! todos! estos! años,! por! transmitirme! su! ilusión! por! la! neurología! y! por! su! amistad.! Gracias! también! a! los! doctores! Francisco! Martínez,!José! María! Prieto,! Javier! López,!Enrique!Corredera!y!Angel!Sesar!por!su!apoyo!y!por!animarme! a!acabar!lo!que!había!empezado.!! A! mis! compañeros! de! residencia! y! a! los! residentes,! a! los! que! también!debo!llamar!amigos,!por!su!constante!ánimo!y!por!todos!los! buenos!momentos!compartidos.! !A! todo! el! equipo! de! enfermería,! tanto! de! la! planta! como! de! consultas!externas!y!del!Hospital!de!día,!y!a!los!auxiliares!y!celadores,! por!su!ayuda.!! A! todos! los! miembros! del! Laboratorio! de! Investigación! en! Neurociencias,!por!iniciarme!en!el!campo!de!la!investigación!y!por!su! colaboración!en!este!proyecto,!en!especial!a!Tomás!Sobrino,!por!sus! aportaciones! y! su! dedicación! en! el! análisis! de! los! marcadores! moleculares,!y!a!María!!Pérez!y!Alba!Vieites.!! A! Pedro! Ramos! Cabrer,! por! el! esfuerzo!y! la! dedicación! que! ha! invertido!en!la!parte!de!neuroimagen,!y!a!la!doctora!Carmen!Villalba,! por! su! tiempo! y! su! trabajo.! A! ambos,! muchas! gracias.! Extiendo! mi! agradecimiento! a! la! supervisora! del! Servicio! de! Radiología!y! a! los! técnicos!de!la!resonancia!magnética.!! A!todos!los!pacientes!y!sus!familiares,!por!su!colaboración,!ya!que! ellos!son!el!pilar!de!nuestra!labor!día!a!día.!! Por!último,!quiero!dedicar!este!trabajo!a!mi!familia,!a!mis!padres!y! a!mi!hermano!Manuel,!por!su!apoyo!incondicional,!por!su!ayuda,!por!su! paciencia!y!su!cariño.!A!ellos!les!debo!la!vocación!por!la!medicina!y! todo!lo!que!he!conseguido.! ! ! A!todos!vosotros,!muchas!gracias.!! ! ! ! ! ! ! ! ABREVIATURAS!y!ACRÓNIMOS! ! ADMA:!dimetilarginina!asimétrica,!del!ingés!Asymmetric*Dymethyl. Arginine* ADN:!ácido!desoxirribonucleico! AINES:!antiinflamatorios!no!esteroideos! ARN:!ácido!ribonucleico! BHE:!barrera!hematoencefálica! BOLD:!contraste!endógeno!de!resonancia!magnética!dependiente!del! nivel!de!oxigenación!sanguínea,!del!inglés,!Blood.Oxygen.Level* Dependence* cFn:!fibronectina!celular! CFUs:!unidades!formadoras!de!colonias,!del!inglés!Colony.Forming*Unit! CGRP:!péptido!relacionado!con!el!gen!de!la!calcitonina,!del!inglés,! Calcitonin*Gen*Regulator*Peptide! CIE:!Clasificación!Internacional!de!las!Enfermedades! CLR:!receptor!de!la!calcitonina,!del!inglés,!Calcitonin*Receptor.Like* Receptor* DCP:!depresión!cortical!propagada! DM:!diabetes!mellitus! EDNRB:!receptor!tipo!B!de!la!endotelina,!del!inglés!Endothelin* Receptor*Type*B* ELISA:!análisis!cuantitativo!de!inmunoabsorción!ligada!a!enzimas,!del! inglés!Enzyme.Linked*Immunosorbent*Assay* EMPs:!micropartículas!endoteliales,!del!inglés!Endothelial* Microparticles* ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 1. INTRODUCCIÓN! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! !!! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! Ana!López!Ferreiro! ! Migraña!crónica!como!causa!! ! ! de!daño!neurovascular!cerebral! !!! ! 19! 1.1. MIGRAÑA! ! 1.1.1. CONCEPTO!Y!EPIDEMIOLOGÍA! La! migraña! es! una! cefalea! primaria! de! carácter! crónico! caracterizada!por!episodios!recurrentes!de!dolor!de!horas!de!duración,! habitualmente! unilateral! y! pulsátil,! intensa! e! incapacitante,! acompañada! de! síntomas! vegetativos! como! náuseas! o! vómitos,! hipersensibilidad! a! la! luz! y! al! ruido,! y! que! se! puede! preceder! de! síntomas!de!origen!cortical!(aura).! Los! criterios! de! la! Clasificación! Internacional! de! las! Cefaleas! – International*Classification*of*Headache*Disorders!(ICHD)T!editado!por! la!International* Headache* Society!(IHS)! permiten! establecer! el! diagnóstico!de!las!distintas!cefaleas!y!variedades!de!migraña.!En!1988! la!IHS!editó!su!primera!guía!diagnóstica!de!cefaleas1!y!en!2005!publicó! una! segunda! edición.2!Posteriormente! se! publicaron! dos! apéndices! monográficos! sobre! cefalea! asociada! al! abuso! de! analgésicos3!y! migraña!crónica4,!y!finalmente!en!marzo!de!2013!se!editó!la!tercera! edición!en!versión!beta,!es!decir,!provisional.5! En!dicha!clasificación!se!distinguen!dos!entidades:!migraña!sin!aura! y!migraña!con!aura!(tabla!1!y!2).!La!migraña!sin!aura!es!la!forma!de! migraña!más!frecuente!(75%),!aunque!!lo!más!habitual!es!que!en!un! mismo!paciente!se!sucedan!crisis!de!migraña!sin!aura!y!con!aura.!! La! migraña! es! una! de! las! enfermedades! más! prevalentes! en! el! mundo,! representando! el! motivo! de! consulta! más! frecuente! en! Neurología! y! uno! de! los! motivos! de! consulta! más! habituales! en! Migraña!crónica!como!causa!! ! Ana!López!Ferreiro! de!daño!neurovascular!cerebral! ! 20! Atención!Primaria.6!Más!del!11%!de!la!población!general!padece!este! problema,! con! una! mayor! incidencia! en! las! mujeres (18%)! que! en! los! hombres! (6%),! sobre! todo! en! los! años! más! productivos! de! la! vida! (25%! en! mujeres).7! Más! del! 80%! de! los! pacientes!con!migraña!sufre!algún!grado!de!discapacidad!relacionada! con!esta!cefalea,!lo!que!ha!motivado!que!la!Organización!Munidal!de!la! Salud!(OMS)!la!incluya!entre!los!trastornos!más!incapacitantes.8!En!los! últimos!años!se!ha!estudiado!de!forma!muy!activa!la!repercusión!de!la! migraña! sobre! la!calidad! de! vida! de! los! pacientes! que! la! sufren,! así! como! la! repercusión! laboral! y! económica! que! genera! dada! la! alta! prevalencia!durante!la!edad!media!de!la!vida!(20T50!años).!! ! CRITERIOS!DIAGNÓSTICOS!DE!LA!MIGRAÑA!SIN!AURA! A.!Al!menos!5!ataques!de!migraña!que!cumplen!los!criterios!B,!C!y!D! B.! Episodios! de! cefalea! de! entre! 4! y! 72! horas! de! duración! (no! tratados! o! tratados!sin!éxito)! C.!La!cefalea!presenta,!al!menos,!dos!de!las!siguientes!características:! • Localización!unilateral! • Carácter!pulsátil! • Dolor!de!intensidad!moderada!o!severa! • Empeora!o!condiciona!el!abandono!de!la!actividad!física!habitual!(p.!ej.,! andar!o!subir!escaleras)! D.!Al!menos!uno!de!los!siguientes!durante!la!cefalea:! • Náuseas!y/o!vómitos! • Fotofobia!y!fonofobia! E.!Sin!mejor!explicación!por!otro!diagnóstico!de!la!ICHDTIII! Tabla 1. Criterios diagnósticos de la migraña sin aura (ICHD III-versión beta, 2013).! Ana!López!Ferreiro! ! Migraña!crónica!como!causa! de!daño!neurovascular!cerebral! ! 21! CRITERIOS!DIAGNÓSTICOS!DE!LA!MIGRAÑA!CON!AURA!! A.!Al!menos!dos!crisis!que!cumplan!los!criterios!B,!C!y!D! B.!Uno!o!más!de!los!síntomas!de!aura!siguientes!totalmente!reversibles:! • Visuales! • Sensitivos! • Lenguaje! • Motores! • Troncoencefálicos! • Retinianos! C.!Al!menos!dos!de!las!siguientes!cuatro!características:! • Progresión!gradual!de!al!menos!uno!de!los!síntomas!de!aura!durante!un! período! mayor! o! igual! a! 5! minutos! y/o! dos! o! más! síntomas! se! presentan! consecutivos.! • Cada!síntoma!de!aura!tiene!una!duración!entre!5!y!60!minutos.! • Al!menos!un!síntoma!del!aura!es!unilateral.! • El!aura!se!acompaña,!o!se!sigue!antes!de!60!minutos,!de!cefalea.!! D.! Sin! mejor! explicación! por! otro! diagnóstico! de! la! ICHDTIII! y! se! ha! descartado!un!accidente!isquémico!transitorio.!! Tabla 2. Criterios diagnósticos de la migraña con aura (ICHD III-versión beta, 2013).! ! ! 1. 2.!MIGRAÑA!CRÓNICA! ! 1.2.1. CONCEPTO!Y!CLASIFICACIÓN!! El!término!de!migraña!crónica!se!incluyó!por!primera!vez!en!el!año! 2004!en!la!segunda!edición!de!la!clasificación!de!las!cefaleas!de!la!IHS2! como!una!complicación!de!la!migraña,!siendo!revisado!en!el!año!2006.! Previamente,!en!1987,!Mathew!había!acuñado!el!término!de!“migraña! transformada”!como!una!migraña!episódica!que!progresa!en!gravedad! Migraña!crónica!como!causa!! ! Ana!López!Ferreiro! de!daño!neurovascular!cerebral! ! 22! y!frecuencia.10!En!1994!Silberstein!y!Lipton11!propusieron!los!criterios! clínicos!que!la!definieron!durante!años,!permitiendo!el!diagnóstico!de! migraña!transformada!con!o!sin!abuso!de!analgesia.! La!última!versión!de!la!clasificación!de!la!IHS!publicada!en!2013,!la! ICHDTIII! versión! beta5,! reconoce! a! la! migraña! crónica! como! una! entidad!en!sí!misma.!Esta!versión!es!provisional,!ya!que!actualmente!la! IHS!está!reuniendo!las!aportaciones!de!los!expertos!para!mejorarla!y! editar! una! versión! definitiva!simultánea! a! la! 11ª! edición! de! la! Clasificación! Internacional! de! las! Enfermedades! (CIET11)! de! la! OMS! prevista!para!el!2015T2016.!El!cambio!más!significativo!de!la!última! versión!es!que!ahora!considera!a!la!migraña!crónica!como!una!tercera! forma! de! migraña,! cuando! antes! la! consideraba! una! complicación.! Además! han! cambiado! los! criterios! diagnósticos:! en! la! anterior! clasificación! se! especificaba! que! solo! los! pacientes! con! migraña! sin! aura! podían! presentar! migraña!crónica,! mientras! que! en! la! ICHDTIII! beta!es!indiferente!que!el!paciente!presente!aura!o!no.!Asimismo!los! pacientes!con!migraña!crónica!pueden!ser!incluídos!aunque!abusen!de! analgésicos,!mientras!que!en!la!ICHDTII!este!hecho!era!un!criterio!de! exclusión! (tabla! 3! y! 4).! Actualmente! en! los! pacientes! que! cumplan! criterios! de! migraña! crónica!y! de! cefalea! por! abuso! de! analgesia! deberán!considerarse!ambos!diagnósticos.! ! ! ! ! ! Ana!López!Ferreiro! ! Migraña!crónica!como!causa! de!daño!neurovascular!cerebral! ! 23! CRITERIOS!MIGRAÑA!CRÓNICA!(ICHD!2006)! A.!Cefalea!(tipo!tensión!o!migraña),!más!de!15!días!al!mes!durante!al!menos!3! meses! B.!Al!menos!5!crisis!que!cumplen!los!criterios!de!migraña!sin!aura! C.!Durante!al!menos!8!días!al!mes!y!al!menos!durante!3!meses,!la!cefalea!ha! cumplido!los!criterios!C1!o!C2!(dolor!o!síntomas!asociados!de!migraña!sin!aura):! C1.!Al!menos!dos!de!los!siguientes:!! a. Localización!unilateral! b. Cualidad!pulsátil! c. Intensidad!moderada!o!grave! d. El!dolor!se!agrava!con!la!actividad!física!rutinaria!o!condiciona!evitarla,! junto!con!al!menos!dos!de!los!siguientes:! T!Náuseas!y/o!vómitos! T!Fotofobia!y!sonofobia! C2.! Alivio! de! la! cefalea! con! triptanes! o! ergóticos! antes! del! esperado! desarrollo!de!los!criterios!C1.! D.!Sin!abuso!de!analgésicos!y!no!atribuíble!a!otra!causa! Tabla 3. Criterios de migraña crónica (ICHD-IIR, 2006). ! Hoy!en!día!se!define!la!migraña!crónica!por!la!presencia!de!cefalea! durante!15!o!más!días!al!mes!durante!al!menos!3!meses,!de!los!que!al! menos! 8! deben! cumplir! criterios! de! migraña! con! y! sin! aura! o! responder!a!triptanes!o!ergóticos!en!ausencia!de!abuso!de!analgesia!y! no!atribuibles!a!otra!causa!(tabla!4).! ! Migraña!crónica!como!causa!! ! Ana!López!Ferreiro! de!daño!neurovascular!cerebral! ! 24! CRITERIOS!DE!LA!MIGRAÑA!CRÓNICA!(ICHD!2013)! A.!Cefalea!de!tipo!tensional!o!migrañoso!durante!un!período!de!15!o!más!días! al!mes!durante!más!de!3!meses!que!cumple!los!criterios!B!y!C!!! B.!Aparece!en!un!paciente!que!ha!sufrido!al!menos!5!crisis!que!cumplen!los! criterios!BTD!para!la!migraña!sin!aura!y!los!criterios!B!y!C!para!la!migraña!con! aura! C.!Durante!un!período!de!8!o!más!días!al!mes!por!espacio!de!más!de!3!meses! cumple!al!menos!uno!de!los!siguientes:! • Criterios!C!y!D!para!la!migraña!sin!aura! • Criterios!B!y!C!para!la!migraña!con!aura! • En!el! momento!en! el!que!aparece!el!paciente!cree!que! es!migraña! y!se! alivia!con!un!triptán!o!derivado!ergotico! D.!Sin!mejor!explicación!por!otro!diagnóstico!de!la!IHCDTIII! Tabla 4. Criterios de la migraña crónica (ICHD-III beta, 2013). ! ! 1.2.2.! EPIDEMIOLOGÍA! E! IMPACTO! SOCIOECONÓMICO! DE! LA! MIGRAÑA!CRÓNICA! La! prevalencia! de! la! migraña! crónica! varía! según! los! diferentes! estudios!y!criterios!diagnósticos!utilizados.12!En!nuestro!medio!se!ha! estimado!una!prevalencia!en!torno!al!2%!de!la!población13,!aunque!los! valores! dependen! de! los! criterios! de! clasificación! empleados,! considerando!un!rango!de!0,9T5,1%.14T25! El!pico!de!máxima!prevalencia!de!la!migraña!episódica!se!alcanza! entre!los!30T40!años!de!edad,!mientras!que!en!la!migraña!crónica!se! retrasa!una!década.!La!migraña!crónica!constituye!uno!de!los!motivos! Ana!López!Ferreiro! ! Migraña!crónica!como!causa! de!daño!neurovascular!cerebral! ! 25! de!consulta!más!frecuente!en!neurología!general!y!afecta!al!5T10%!de! los!pacientes!vistos!en!consultas.26! Los!estudios!sobre!la!incidencia!de!la!migraña!crónica!son!escasos.! En!el!American*Migraine*Prevalence*and*Preventive*Study!(AMPP),!un! 2,5%!de!pacientes!con!migraña!episódica!al!inicio!desarrolló!una!forma! crónica!con!o!sin!abuso!de!medicación!tras!1!año!de!seguimiento.27,28!! La!OMS!considera!la!migraña!crónica!como!una!enfermedad!de!las! más!incapacitantes.!El!estudio!internacional!más!importante!realizado! para! medir! la! discapacidad! e! impacto! en! la! calidad! de! vida! de!los! pacientes! con! migraña! es! el! International* Burden* of* Migraine* Study! (IBMS).30T31!Se!trata!de!un!estudio!multicéntrico!realizado!en!Australia,! Canadá,! Francia,! Alemania,! Italia,! España,! Reino! Unido,! Taiwán! y! Estados!Unidos!en!el!que!se!se!encontró!que!los!pacientes!con!migraña! tenían! una! mayor! discapacidad! y! mayores! niveles!de! ansiedad! y! depresión.!! La!migraña!crónica!se!asocia!con!mayor!discapacidad!y!deterioro! de! la! calidad! de! vida! que! la! migraña! episódica31!y! ocasiona! una! disminución!de!la!productividad!personal!y!laboral!cuatro!a!seis!veces! mayor!que!la!ME.12,30!! Se! han! realizado! diversos! estudios! socioeconómicos! que! han! intentado! estimar! el! coste! sanitario! de!la! migraña!crónica.31,32,33!El! IBMS!comparó!el!coste!de!la!migraña!crónica!y!de!la!migraña!episódica! en! ! cinco! países! europeos! (Inglaterra,! Francia,! Alemania,! Italia! y! España).!En!este!estudio!encontraron!que!los!pacientes!con!migraña! crónica!utilizaban!más!recursos!sanitarios,!debido!a!un!mayor!número! de!visitas!al!hospital,!un!mayor!empleo!de!fármacos!para!la!migraña!y! un! mayor! uso! de! exploraciones! complementarias,!que! los! pacientes! Migraña!crónica!como!causa!! ! Ana!López!Ferreiro! de!daño!neurovascular!cerebral! ! 32! 1.3. FISIOPATOLOGÍA!DE!LA!MIGRAÑA! ! 1.3.1. INTRODUCCIÓN!! La!migraña!es!un!trastorno!neurológico!en!el!que!se!ven!implicados! mecanismos! vasculares! y! neurógenos.! Existen! dos! teorías! clásicas! acerca!de!la!patogénesis!de!la!migraña:!la!teoría!vasogénica!y!la!teoría! neurogénica.!Ambas!teorías!por!separado!no!lograron!justificar!todos! los! fenómenos! que! suceden! en! las! crisis! de! migraña,! por! lo! que! las! teorías!más!recientes!tratan!de!unificar!ambas.!!! La! teoría! vasogénica! fue! descrita! por! primera!vez! en! 1660! por! Thomas!Willis.51!En!el!siglo!XX,! Wolff!proponía!que!el!fenómeno!del! aura! se! debía! a! una! vasoconstricción! transitoria! de! las! arterias! intracraneales!y!que!el!dolor!aparecía!por!una!vasodilatación!de!rebote! en! los! vasos! cerebrales! y! meníngeos.52!Según! la! localización! de! la! vasoconstricción!de! los! vasos! sanguíneos!se!explicarían! los! distintos! síntomas!del!aura.!La!vasodilatación!reactiva!sería!responsable!de!la! aparición! del! dolor,! por! estimulación! de! fibras! nerviosas! sensitivas! perivasculares.! Esta! teoría! clásica! de! la! cefalea! secundaria! a! una! vasodilatación!simple!se!ha!descartado,!ya!que!no!explica!los!distintos! síntomas! que! acompañan! al! dolor! y!los!estudios!realizados! en! los! últimos! años! confirman! que! la! vasodilatación! no!es! condición! necesaria!para!que!se!produzca!una!crisis!de!migraña.!! En! contraposición! la! teoría! neurogénica! propone! que! las! alteraciones! en! el! flujo! sanguíneo! cerebral! se! desarrollan! como! consecuencia! de! fenómenos! neuronales.! Esta! teoría! se!basa! en! el! concepto!de!depresión!cortical!propagada!(DCP)!propuesto!por!Leao! en! 194453!(figura! 2).!Leao! observó! unas! ondas! de! excitación! que! se! Ana!López!Ferreiro! ! Migraña!crónica!como!causa! de!daño!neurovascular!cerebral! ! 33! propagaban! a! nivel! del! córtex! visual! (“depresión! propagada”)! en! animales! de! experimentación,! postulando! que! constituía!la! base!del! aura!de!la!migraña.! ! Figura 2. Depresión cortical propagada, Leao 1944 (adaptado de 53). ! La! fisiopatología! de! la! migraña! debe! explicar! los! tres! fenómenos! que!suceden!en!una!crisis!de!migraña:!pródromos,!aura!y!dolor.!! ! 1.3.1.1.!Fisiopatología!!de!los!pródromos! Ocurren!en!las!horas!previas!a!la!crisis!y!a!veces!durante!ella.!Estos! síntomas! serían! debidos!a! una! disfunción! hipotalámica! dada! su! capacidad!de!marcar!los!ritmos!biológicos,!pero!su!mecanismo!todavía! es! desconocido.54T56!Por! sus! características! (bostezos,! cambios! de! humor,!retención!hídrica,!avidez!por!los!dulces)!podrían!ser!de!base! dopaminérgica.!! ! 1.3.1.2.!Fisiopatología!del!aura! Hoy!en!día!se!acepta!que!el!sustrato!fisiopatológico!subyacente!es! un! fenómeno! de! despolarización! neuronal! y! glial! similar! a! la! DCP.57!! Estudios! mediante! tomografía! por! emisión! de! positrones! (PET)! y! Migraña!crónica!como!causa!! ! Ana!López!Ferreiro! de!daño!neurovascular!cerebral! ! 34! resonancia!magnética!(RM)!funcional!han!demostrado!la!propagación! de! ondas! de! actividad! cortical! y! flujo! vascular! cerebral! durante! una! crisis! de! migraña! con! las! mismas! características! temporales! y! espaciales!que!la!DCP!(figura!3).58,59!! ! Hadjikhani N et al. Proc Nat Ac Sci 2001; 98: 4687-4692 Fisiopatología de la migraña ! Figura 3. Mecanismos fisiopatológicos del aura de la migraña demostrados mediante RM funcional (adaptado de 59).! ! Dicha! despolarización! se! acompaña! de! fenómenos! vasculares! consistentes!en!una!fase!inicial!de!hiperemia!cortical!de!pocos!minutos! de!duración,!seguida!de!una!fase!de!hipoperfusión!de!varias!horas!de! duración.! Estos! cambios! migran! a! una! velocidad! de! 3,5! mm/seg,! la! misma!a!la!que!se!calcula!que!progresa!el!escotoma!durante!el!aura! visual.60!El!mecanismo!que!subyace!en!la!DCP!sería!el!siguiente:!ante! un! estímulo! irritante! (mecánico! o! eléctrico,! administración!de! glutamato! o! potasio)! se! provoca! una! despolarización! con! la! consiguiente! entrada! de! sodio,! calcio,! agua! y! cloro! al! interior! de! las! neuronas! y! de! las! células! gliales,! y! salida! de! hidrógeno! y! potasio! al! espacio! extracelular.! Esta! despolarización! provoca! una! liberación! de! Ana!López!Ferreiro! ! Migraña!crónica!como!causa! de!daño!neurovascular!cerebral! ! 35! aminoácidos! excitadores! (glutamato! y! aspartato).61,62!La! posible! importancia! de! la! liberación! de! glutamato! en! el! aura! migrañosa! es! apoyada! indirectamente! por! el! hecho! de! que!en! tres! anomalías! genéticas!conocidas!en!la!migraña!hemipléjica!familiar!se!incrementa! la!liberación!de!glutamato.63!Otra!vía!fisiopatológica!sugiere!que!existe! un!déficit!de!magnesio!en!los!lóbulos!occipitaltes!de!los!pacientes!con! migraña,! lo! que! daría! lugar! a! una! disfunción!mitocondrial! con! disminución!de!la!fosforilación!oxidativa!y!de!la!producción!de!energía.! La!acción!de!estos!aminoácidos!excitadores!y!el!propio!potasio!serían! los!responsables!de!la!propagación!del!fenómeno,!conjuntamente!con! los! niveles! disminuídos! de! magnesio! cerebral64,65.! Estos! metabolitos! producidos!como!consecuencia!de!la!DCP!activarán!las!terminaciones! nerviosas!trigeminales!que!rodean!los!vasos!de!la!duramadre!(sistema! trigeminovascular).!! Además! durante! los! fenómenos! de! DCP! se! incrementan! las! concentraciones!locales!de!óxido!nítrico!(NO)!que!podría!suponer,!a!su! vez,! una! retroalimentación! negativa! sobre! los! procesos!que! han! generado!la!DCP.66,67! Se!considera!que!la!migraña!sin!aura!es!una!expresión!incompleta,! pero! con! la! misma! fisiopatología! que! la! que! cursa! con! aura.! Existen! estudios!mediante!PET!y!RM!funcional!que!demuestran!la!existencia!de! una!depresión!cortical!propagada!clínicamente!silente.68! La!depresión!funcional!neuronal!explica!los!fenómenos!deficitarios! del! aura,! pero! no! está! claro! que! sea! la! base! del! dolor,! ni! siquiera! a! través! de! los! cambios! vasomotores! que!siguen! a! la! onda! de! despolarización.! ! A! pesar! de! ello! es! interesante! señalar! que! algunos! Migraña!crónica!como!causa!! ! Ana!López!Ferreiro! de!daño!neurovascular!cerebral! ! 36! fármacos! capaces! de! prevenir! la! migraña,! como! el! topiramato,! previenen!experimentalmente!la!depresión!propagada.!! Tampoco!es!la!DCP!la!única!disfunción!objetivable!en!las!crisis!de! migraña.!Los!estudios!iniciales!de!PET!de!Weiller69,!y!posteriormente! del! grupo! de! Goadsby70T72!han! demostrado! la! participación! de! estructuras!mesencefálicas!y!pontinas,!detectando!durante!las!crisis!un! incremento!metabólico!focal!en!el!tronco!cerebral!lateralizado!al!lado! del!dolor,!en!la!región!que!contiene!la!sustancia!gris!periacueductal,!los! núcleos! del! rafe! y! el! locus* coeruleus!(figura! 4),! que! son! el! principal! origen! de! la! inervación! serotoninérgica! y! noradrenérgica! respectivamente.!! ! ! Figura 4. Áreas de activación mediante PET en el tronco cerebral durante las crisis de migraña (adaptado de 69). ! !Ambos!sistemas!se!han!implicado!clásicamente!en!la!génesis!de!las! crisis!de!migraña.!De!hecho!los!antagonistas!serotoninérgicos!(5HT!2)! como! el! pizotifeno! o! adrenérgicos! como! el! propranolol! son! últiles! como!preventivos!de!la!migraña.!Estos!estudios!motivan!el!debate!en! Ana!López!Ferreiro! ! Migraña!crónica!como!causa! de!daño!neurovascular!cerebral! ! 37! torno! a! si! dichas! estructuras! participan! en! la! generación! del! dolor! específico!de!la!migraña!o!más!bien!modulan!la!señal!de!dolor!una!vez! iniciado.! En! teoría! aquellas! áreas! relacionadas! con! el! dolor! se! desactivarían! tras!adminitrar! tratamiento,! mientras! que! las! áreas! implicadas!en!la!génesis!del!dolor!permanecerían!activas.!Un!estudio! realizado! mediante! PET! demostró! que! tras! la! administración! de! sumatriptán!durante!una!crisis!de!migraña!las!estructuras!del!tronco! cerebral!permanecían!activas.73! ! 1.3.1.3.!Fisiopatología!del!dolor! Los! tres! elementos! que! intervienen! en! la! fisiopatología! del! dolor! son:! los! núcleos! del! tronco! cerebral! (núcleo! caudal! del! trigémino,! sustancia! gris! periacueductal),! la! corteza! cerebral! y! los! vasos! meníngeos! y! su! inervación! por! el! trigémino! (sistema! trigeminovascular),!figura!5.!! El! sistema! trigeminovascular! está! constituído! por! los! vasos! meníngeos!(duramadre!y!piales)!y!las!fibras!sensitivas!procedentes!de! la!primera!rama!del! nervio! trigémino! (fibras!ATdelta!y! fibras!C)!que! rodean! a! dichos! vasos!(figura! 6).! También! forman! parte! de! este! sistema! las! primeras! raíces! cervicales,! cuyas! aferencias! nociceptivas! terminan! en! el! núcleo! caudal! del! trigémino.! Las! terminaciones! nerviosas! sensitivas! perivasculares! y! los! núcleos! trigeminales! constituyen!el!brazo!aferente!del!sistema!trigeminovascular,!mientras! que! las! fibras! parasimpáticas! del! nervio! facial! constituyen! su! brazo! eferente.!Se!han!demostrado!conexiones!entre!los!núcleos!del!tronco! cerebral!y!las!terminaciones!nerviosas!sensitivas!trigeminales.74!! ! Migraña!crónica!como!causa!! ! Ana!López!Ferreiro! de!daño!neurovascular!cerebral! ! 38! Córtex'cerebral' Meninges'y'otras'estructuras'' periféricas' Tronco'cerebral' ! Figura 5. Estructuras implicadas en la fisiopatología del dolor en la migraña. ! Una! posible! explicación! de!la! aparición! del! dolor! podría! ser! la! siguiente:!los!núcleos!del!tronco!cerebral!en!personas!genéticamente! predispuestas! reaccionan! de! manera! anormal! ante! ciertos! estímulos! (cambios! de! sueño,! estrés,! etc.).! A! su! vez! esta! actividad! anormal! sensibiliza!tanto!a!la!corteza!cerebral!como!a!otros!núcleos!del!tronco! (vestibulares,! reflejo! nauseoso,! etc.),! y! en! especial! al! núcleo! del! trigémino.! La! hipersensibilidad! de! la! corteza! favorecería! la! DCP! que! activa!a!las!terminaciones!del!sistema!trigeminovascular!que!rodean!a! los! vasos! de! la! duramadre,! liberando!péptidos! vasoactivos! como! el! péptido!relacionado!con!el!gen!de!la!calcitonina!(CGRP),!la!neurokinina! A! (NKA),! la! sustancia! P!(SP)!y! la! endotelina! (ET),! que! inducen! una! inflamación!meníngea!aséptica.!Estos!péptidos!inducen!cambios!a!nivel! meníngeo! consistentes! en! vasodilatación! arterial,! extravasación! de! Ana!López!Ferreiro! ! Migraña!crónica!como!causa! de!daño!neurovascular!cerebral! ! 39! proteínas,!agregación!plaquetaria,!activación!de!macrófagos!locales!y! liberación! de! serotonina,! que!provocan! la! aparición! del! dolor.! La! inflamación!estéril!de!la!duramadre!provoca!la!sensibilización!de!fibras! nerviosas! sensitivas! a! determinados! estímulos! que!previamente! resultaban! inócuos,! como! las! pulsaciones! de! los! vasos! sanguíneos! o! cambios!en!la!presión!venosa,!y!que!ahora!determinan!un!aumento!de! la!mecanosensibilidad!y!una!hiperalgesia!(mecanismo!conocido!como! sensibilización! periférica).! Los! procesos! que!sensibilizan! a! los! receptores!periféricos!y!la!información!nociceptiva!se!transmite!a!los! núcleos!trigeminales!y!de!ahí!al!tálamo!y!al!córtex!cerebral,!donde!se! percibe!la!sensación!dolorosa!(figura!7).!! Meninges' Terminaciones'nerviosas'' trigeminales' Neuropép5dos' inflamatorios' Vasos'meníngeos' ! Figura 6. Esquema de las estructuras del sistema trigeminovascular. ! Migraña!crónica!como!causa!! ! Ana!López!Ferreiro! de!daño!neurovascular!cerebral! ! 40! La!parte!caudal!del!núcleo!trigeminal!es!la!que!controla!todo!éste! sistema.!Tanto! la!vasodilatación!como! la!inflamación!vascular!estéril! están! controladas! por! el! sistema! serotoninérgico,! que! tiene! varios! tipos! de! receptores,! sobre! los! que! actúan! distintos! fármacos.75,76!El! receptor!5HT!1B!es!postsináptico!en!la!pared!del!vaso,!y!su!estímulo! revierte!la!vasodilatación!leptomeníngea,!mientras!que!el!5HT!1D!se! encuentra! en! las! terminaciones! nerviosas! trigeminales,! a! nivel! presináptico,!y!regula!la!inflamación!estéril.!La!eficacia!de!los!triptanes! va!ligada!sobre!todo!al!efecto!sobre!el!receptor!5HT!1B.!! ! Predisposición, gené/ca, Hiperexcitabilidad, cor/cal, Disfunción,tronco, cerebral, Depresión,cor/cal, propagada, Aura, Ac/vación,sistema,trigémino, vascular/sensibilización,periérica,Cefalea, Inflamación, neurogénica,Sensibilización,central, ! Figura 7. Fisiopatología de la migraña. ! Además! de! lo! anteriormente! expuesto,! se! considera! que! en! la! migraña!y!en!otras!cefaleas!primarias!existe!desde!el!comienzo!o!se! desarrolla!con!la!repetición!de!las!crisis,!una!sensibilización!central!al! Ana!López!Ferreiro! ! Migraña!crónica!como!causa! de!daño!neurovascular!cerebral! ! 41! estímulo! doloroso! trigeminal! aferente! hacia! la! sustancia! gris! periacueductal! y! el!tálamo.! Clínicamente! se! manifiesta! por! alodinia,! hiperalgesia!e!hiperpatía!durante!los!episodios!de!dolor!e!incluso!fuera! de!ellos.!Asimismo!la!hipersensibilización!central!y/o!periférica!puede! ser! uno! de! los! factores! determinantes! para! la! evolución! de! migraña! episódica! a! migraña! crónica.! Estudios! de! neuroimagen! han! revelado! alteraciones! tanto! anatómicas! como! funcionales! en! pacientes! con! migraña! crónica.! La! mayoría! de! estos!hallazgos! apuntan! a! una! disfunción!en!el!sistema!de!procesamiento!del!dolor.!! ! ! 1.3.2. EL!PAPEL!DE!LA!INFLAMACIÓN!EN!LA!MIGRAÑA! La!inflamación!desempeña!un!papel!esencial!en!la!fisopatología!de! la!migraña.!! ! BIOMARCADORES!DE! INFLAMACIÓN! ! BIOMARCADORES!DE! INFLAMACIÓN!NEUROGÉNICA! • CGRP! • ETT3! • VIP! • SP! • NKA! BIOMARCADORES!DE! INFLAMACIÓN!SISTÉMICA! • Citocinas! • TNFTalfa! • ILT6! • ILT10! • ILTbeta! • TGFTbeta! • Adiponectina! • PCR! • Lípidos! Tabla 7. Marcadores moleculares de inflamación en la migraña. Migraña!crónica!como!causa!! ! Ana!López!Ferreiro! de!daño!neurovascular!cerebral! ! 48! Sustancia!P!y!Neurokinina!A! La! sustancia! P! (SP)! y! la!Neurokinina! A! (NKA)! pertenecen! a! la! familia!de!las!taquininas.!La!NKA!es!un!neuropéptido!que!participa!en! procesos!de!vasodilatación!y!extravasación!proteica.!La!SP!es!uno!de! los! neuromoduladores! y! neurotransmisores! más! importantes! del! cerebro.!Se!libera!desde!las!terminaciones!nerviosas!trigeminales!junto! al!CGRP!y!se!une!de!forma!preferente!al!receptor!1!de!la!neuroquinina! (NKT1)!participando!tanto!en!la!vasodilatación!como!en!el!incremento! de!la!permeabilidad!vascular.!A!concentraciones!elevadas!es!capaz!de! estimular!la!liberación!de!metaloproteasas!de!matriz!(MMP)!mientras! que!a!bajas!concentraciones!disminuye!su!presencia.!En!el!endotelio! existen!receptores!para!la! taquinina!1! (TACR1)!que! se!activan!tanto! por!sustancia!P!como!por!NKA!(figura!9).!Su!estimulación!condiciona! un! aumento! de! la!permeabilidad! vascular! responsable! de! la! extravasación! proteica.114!En! estudios! de! experimentación! animal! se! ha!comprobado!que!los!animales!knockout!para!TACR1!no!son!capaces! de!generar!una!respuesta!inflamatoria!a!estímulos!con!SP,!NKA!y!ETT 3.115!La!estimulación!del!ganglio!del!trigémino!tanto!en!humanos!como! en!animales!de!experimentación!incrementa!la!liberación!de!SP!y!CGRP.! Ana!López!Ferreiro! ! Migraña!crónica!como!causa! de!daño!neurovascular!cerebral! ! 49! SP# NKA# ET3# CGRP# ENDOTELIO# CÉLULA#MUSCULAR# LISA# AUMENTO# PERMEABILIDAD# VASCULAR## VASODILATACIÓN# SP/NKA# TACR1# EDNRB# ET3# CGRP# CALCR# NO# ! Figura 9. Inflamación neurogénica. ! No!se!han!observado!incrementos!de!ninguna!de!estas!sustancias! (ETT3,!VIP,! SP! y!NKA)!en!sangre! venosa! extraída! de!la! vena!yugular! durante!las!crisis!de!migraña!y!los!fármacos!antagonistas!de!su!acción! no!han!resultado!eficaces!en!el!tratamiento!de!la!migraña.116,117! ! ! 1.3.2.2. Biomarcadores!de!inflamación!sistémica!! Factor!de!necrosis!tumoral!alfa!! El! factor! de! necrosis! tumoral! alfa! (TNFTalfa)! es! una! interleucina! proTinflamatoria!con!multitud!de!funciones.!Su!papel!fundamental!es! regular! el! sistema!immune,! aunque! también! interviene! en! la! coagulación,!metabolismo!de!lípidos,!proliferación!celular!y!apoptosis.!! Migraña!crónica!como!causa!! ! Ana!López!Ferreiro! de!daño!neurovascular!cerebral! ! 50! Distintos! autores! han! determinado! los! niveles! de! TNFTalfa! en! pacientes! con! migraña! tanto! en! período! ictal! como! interictal.! Recientemente! se! ha! realizado! una! revisión! sistemática! sobre! la! importancia!de!estos!marcadores!en!la!migraña!tanto!durante!períodos! intercríticos!como!durante!las!crisis!de!migraña.118!! Un! estudio! realizado!durante! el! período! interictal! en! mujeres! premenopáusicas! con! migraña! demostró! una! correlación! entre! los! niveles! de! TNFTalfa! y! la! frecuencia! de! las! crisis,! el! índice! de! masa! corporal! y! PCR.119!En! contraposición! otros! estudios! realizados! con! tamaños! muestrales! pequeños! no! encontraron! diferencias! entre! el! grupo!de!pacientes!con!migraña!y!el!grupo!control,!tanto!en!adultos120T 122!como! en! niños.123!Los! estudios! realizados! durante! las! crisis! de! migraña! demuestran! niveles! elevados! de! TNFTalfa.120,124!Estos! hallazgos!sugieren!que!durante!las!crisis!de!migraña!se!produce!una! inflamación! sistémica! promovida! por! la! liberación! de! citocinas! en! respuesta! a! la! liberación! de! neropéptidos! inflamatorios! desde! las! terminaciones!nerviosas!trigeminales.! ! Interleucina!6! La!interleucina!6!(ILT6)!es!una!citocina!sintetizada!sobre!la!zona!de! inflamación!o!tejido!dañado!y!es!uno!de!los!principales!inductores!de! los!reactantes!de!fase!aguda.!Además!juega!un!papel!en!la!transición!de! inflamación!aguda!a!crónica.119!! Los!estudios!realizados!durante!la!fase!interictal!sugieren!que!los! pacientes!con!migraña!presentan!una!elevación!de!los!niveles!de!ILT 6118,121,122,125!y!se!correlacionan!con!la!frecuencia!de!las!crisis,!el!índice! de!masa!corporal!y!los!niveles!de!PCR.118!Un!estudio!realizado!durante! Ana!López!Ferreiro! ! Migraña!crónica!como!causa! de!daño!neurovascular!cerebral! ! 51! el!período!ictal!demostró!un!aumento!de!ILT6!en!vena!yugular!durante! las!dos!primeras!horas!tras!el!inicio!de!la!crisis.124!! ! Interleucina!10! La! interleucina! 10! (ILT10)! es! una! citocina! antiinflamatoria! que! actúa!inhibiendo!la!síntesis!de!otras!citocinas!proTinflamatorias!como! ILT1beta,! ILT6! y! TNFTalfa.126!Un! estudio!realizado! en! el! período! interictal!detectó!niveles! disminuídos! de! ILT10! en! pacientes! con! migraña!con!respecto!al!grupo!control120,!mientras!que!en!otro!estudio! no! se! encontraron!diferencias! significativas.121!Otros! dos! estudios! objetivaron!mayores! niveles! de! ILT10! durante! las! crisis! que!en! el! período!intercrítico.120,127! ! Proteína!C6reactiva! La! proteina! CTreactiva! (PCR)! es! un! reactante! de!fase! aguda!que! pertenece! a! la! superfamilia! de! las! pentraxinas.! Es!liberada! por! el! hígado!y!tejido!adiposo!fundamentalmente!en!respuesta!al!estrés128!y! está! implicada! en! la! activación! del! sistema!de! complemento! y! en! la! expresión! de! metaloproteasas! de! matriz! del! endotelio.129!Además! al! interactuar! con! receptores! Fc! promueve! la! producción! de! citocinas! inflamatorias.130! Podemos! encontrar! elevación! de! este! reactante! de! fase! aguda! en! varias! patologías,! entre! ellas! las! enfermedades! cardiovasculares.131T133! Los!resultados!de!los!niveles!de!PCR!en!pacientes!con!migraña!son! dispares.!!En!cuatro!estudios!encontraron!una!relación!entre!elevación! de!la!PCR!y!migraña.134T137!En!el!estudio!CAMERA!la!PCR!estaba!elevada! en!pacientes!migrañosos,!particularmente!en!mujeres!con!migraña!con! Migraña!crónica!como!causa!! ! Ana!López!Ferreiro! de!daño!neurovascular!cerebral! ! 52! aura! y! se! observó! una!correlación! entre! los! niveles! de! PCR,! la! frecuencia!y!la!duración!del!aura.138!Otro!estudio!realizado!sobre!una! gran! población! demostró! que! la! PCR! se! elevaba!en! niños! y! adolescentes! con! cefalea139!y! en! ancianos.140!Por! el! contrario,! tres! estudios!realizados!con!pequeños!tamaños!muestrales!no!encontraron! relación!entre!migraña!y!PCR119,141,142,!aunque!el!tamaño!de!la!muestra! pudo!ser!un!factor!limitante.!Finalmente!un!estudio!llevado!a!cabo!en! Reikiavik,!sobre!una!amplia!población,!observó!que!los!niveles!de!PCR! no! aumentaban! en! pacientes! con! migraña,! aunque! existía! una! clara! tendencia!a!presentar!una!elevación!de!la!PCR!en!el!grupo!de!mujeres! jóvenes!con!migraña!sin!aura.143! ! ! 1.3.3. DISFUNCIÓN!ENDOTELIAL!Y!MIGRAÑA! 1.3.3.1. Endotelio!y!disfunción!endotelial! El!endotelio!vascular!es!un!órgano!indispensable!en!la!regulación! del!tono!y!la!homeostasis!del!sistema!circulatorio.!Es!un!epitelio!plano! simple!constituído!por!células!endoteliales!que!recubre!el!interior!del! árbol!vascular:!arterias,!venas,!vasos!linfáticos,!capilares!y!cavidades! cardíacas.! Las! células! endoteliales! descansan! sobre! una! membrana! basal,!y!ésta!a!su!vez,!sobre!tejido!conjuntivo.!El!endotelio!cubre!una! superficie!de!aproximadamente!5000!m2!y!en!conjunto!pesa!unos!3!kg! de!peso.!Constituye!una!barrera!semipermeable!entre!la!luz!del!vaso!y! el! resto! de! la! pared! vascular! y! su! morfología! aplanada! reduce! la! turbulencia!del!flujo!sanquíneo.144! Su! localización! estratégica! le! permite! detectar! precozmente! cambios! en! diferentes! factores! hemodinámicos! (presión,! fuerzas! de! Ana!López!Ferreiro! ! Migraña!crónica!como!causa! de!daño!neurovascular!cerebral! ! 53! cizallamiento)! y! señales! extracelulares! (sustancias! vasoactivas),! que! generan! una! cascada! de! señales! intracelulares! que! promueven!la! activación!de!genes!y!liberación!de!sustancias!biológicamente!activas! autocrinas!y!paracrinas.!La!liberación!equilibrada!de!estas!sustancias! lo! convierte! en! el! regulador! más! importante!de! la! homeostasis! vascular.145! Además! de! comportarse! como! una! barrera! semipermeable,! presenta!otras!funciones,!como!el!mantenimiento!del!tono!vascular,!la! angiogénesis,!la!regulación!de!adhesión!leucocitaria!y! plaquetaria,!la! regulación! de! la! trombosis! y! fibrinólisis! y! la! mediación! de! la! inflamación.146!La! pérdida! de! estas! funciones! es! lo! que! conocemos! como!disfunción!endotelial.147! La!disfunción!endotelial!consiste!en!una!alteración!de!la!estructura! y/o! función! del! endotelio! por! una! agresión! vascular! continuada.! La! exposición! a! diversos! factores! de! riesgo! vascular,! tanto! los! clásicos! (hipertensión!arterial,!diabetes!mellitus,!dislipemia,!tabaquismo,!edad,! etc.)!como!otros!más!recientemente!descritos!(hiperhomocisteinemia,! estrés! oxidativo,! infecciones,! inflamación! sistémica,! déficit! de! estrógenos,!factores!locales,!predisposición!genética,!etc.),!precipita!la! disfunción! endotelial,! caracterizada! por! vasoespasmo,! vasoconstricción,! alteración! de! los! mecanismos! de! coagulación! y! fibrinólisis,!e!incremento!de!la!proliferación!vascular,!generándose!una! respuesta! inflamatoria! que! se! cronifica! y! acaba! produciendo! ateromatosis,! trombosis! y,! finalmente,! un! evento! vascular.148!La! disfunción!endotelial!constituye!el!origen!del!proceso!ateroesclerótico,! y!puede!detectarse!de!forma!precoz!y!tratarse,!ya!que!es!un!proceso! reversible.149! Migraña!crónica!como!causa!! ! Ana!López!Ferreiro! de!daño!neurovascular!cerebral! ! 54! Existen!distintos!métodos!que!nos!permiten!detectar!y!cuantificar! el! grado! de! disfunción! endotelial.! Estos! incluyen! marcadores! moleculares!y!ultrasonográficos!(tabla!8).!!! ! MARCADORES! DE! FUNCIÓN! ENDOTELIAL! ! BIOMARCADORES! DE! DISFUNCIÓN! ENDOTELIAL! • Micropartículas!endoteliales! • ADMA! • Endotelina!1! • Pentraxina!3! • sTWEAK! BIOMARCADORES! DE! REPARACIÓN! ENDOTELIAL! • Células!progenitoras!endoteliales! MARCADORES!NEUROSONOLÓGICOS!DE! DISFUNCIÓN!ENDOTELIAL! • Vasodilatación! dependiente! de! endotelio! Tabla 8. Marcadores de la función endotelial. ! ! 1.3.3.2. Biomarcadores!de!disfunción!endotelial! Micropartículas!endoteliales! Las!micropartículas!endoteliales!(EMPs)!circulantes!constituyen!un! marcador!de!disfunción!endotelial.!Las!micropartículas!son!vesículas! liberadas! por! el! endotelio! en! respuesta! a! diversos! estímulos! (activación!o!daño!celular,!apoptosis).!La!cantidad!de!micropartículas! circulantes!se!correlaciona!con!el!grado!de!disfunción!endotelial.150,151! No!se!conoce!exactamente!el!mecanismo!que!las!genera,!pero!estudios! realizados! en! cultivos! celulares! han! demostrado! que! el! endotelio! promueve! su! liberación! en! respuesta! a! citocinas! inflamatorias.! Las! EMPs!estimulan!a!su!vez!al!endotelio!y!generan!citocinas!inflamatorias! Ana!López!Ferreiro! ! Migraña!crónica!como!causa! de!daño!neurovascular!cerebral! ! 55! que!atraen! a!leucocitos! hacia!la! pared!del! endotelio,!favoreciendo!la! inflamación!y!la!trombosis.149!Las!EMPs!inhiben!al!enzima!oxido!nítrico! sintetasa!(NOs),!provocado!una!disminución!de!la!reactividad!y!rigidez! de!los!vasos!sanguíneos.!Un!estudio!reciente!realizado!en!mujeres!en!la! premenopausia! demostró! que! las! que! tenían!migraña! con! aura! presentaban!niveles!elevados!de!EMPs,!y!además!que!dichos!niveles!se! correlacionaban! con! el! grado! de! rigidez! de! los! vasos,! determinado! mediante!tonometría.152! ! Dimetil!arginina!asimétrica!! La!dimetil!arginina!asimétrica!(ADMA)!es!un!inhibidor!endógeno!de! la! NOs.! Los! niveles! elevados! de! ADMA! se! han! asociado! a! estrés! oxidativo,!disfunción! endotelial,! ateroesclerosis! y! patología! cardiovascular.153!Un! estudio! realizado! en! pacientes! migrañosos! durante! el! período! interictal! no! encontró! diferencias! en! los! niveles! plasmáticos! de! ADMA! y! NO! entre! el! grupo! migraña! y! control.154!Sin! embargo,!un!segundo!estudio!si!detectó!niveles!elevados!de!ADMA!y! NO!en!pacientes!con!migraña!con!respecto!al!grupo!control,!aunque!no! encontró!diferencias!entre!el!período!ictal!e!interictal.155!! ! Endotelina!1! La! endotelina! 1! (ETT1)! es! un! péptido! de! la! familia!de! las! endotelinas,!producido!por!el!endotelio,!que!regula!el!tono!vascular.!Su! función!principal!es!promover!la!vasoconstricción,!actuando!sobre!las! células!musculares!lisas.!Además!ETT1!se!une!a!los!receptores!ET!tipo! B!en!el!endotelio,!regulando!la!vasodilatación!mediada!por!NO.!! Migraña!crónica!como!causa!! ! Ana!López!Ferreiro! de!daño!neurovascular!cerebral! ! 56! Los! resultados! de! los! estudios! realizados! sobre! pacientes! con! migraña! en! el! período! interictal! son! contradictorios.! Tres! estudios! mostraron!elevación!de!ETT1!en!pacientes!con!migraña!con!respecto!a! controles156T158,! a! diferencia! de! otro! estudio!que! detectó! niveles! disminuídos!de!ETT1!en!pacientes!con!migraña.159! Durante! las! crisis! de! migraña! cuatro! de! los! cinco! estudios! realizados!constataron!una!elevación!de!ETT1.158,160T163! ! Pro6péptido!natriurético!cerebral!! El! proTpéptido! natriurético! cerebral! (proTBNP)! es! una! neurohormona!secretada!por!los!ventrículos!del!corazón!en!respuesta! a! la! expansión! de! volumen! y! sobrecarda! de! presión.! Esta! hormona! inhibe!el!sitema!nervioso!simpático!y!al!sistema!reninaTangiotensinaT aldosterona.!! Un!estudio!demostró!una!elevación!de!proTBNP!en!pacientes!con! migraña!en!comparación!con!el!grupo!control.122! ! Pentraxina!3! La!pentraxina!3!(PTX3)!es!una!glicoproteína!que!forma!parte!de!la! superfamilia! de! las! pentraxinas,! concretamente! de! las! pentraxinas! largas.!Dentro!de!esta!superfamilia!también!se!encuentra!la!PCR,!una! de! las! pentraxinas! cortas! clásicas!utilizada! como! marcador! de! daño! cardiovascular.164!PTX3! se! expresa! en! células! endoteliales,! células! muculares! lisas,! macrófagos,! fibroblastos! o! células! dendríticas165!en! respuesta! a! señales! inflamatorias!(ILT1beta! y! TNFTalfa).165,166!En! contraste!con!la!PCR,!que!es!sintetizada!principalmente!en!el!hígado!y! por!tanto!refleja!la!inflamación!sistémica,!la!PTX3!se!sintetiza!a!nivel! Ana!López!Ferreiro! ! Migraña!crónica!como!causa! de!daño!neurovascular!cerebral! ! 57! local,! en! el! sistema! vascular,! por! lo! que! se! cree! que! refleja! la! inflamación! del! endotelio! y! por! tanto! constituye! un! marcador! de! disfunción! endotelial.166,167!En! los! últimos! años! varios!grupos! han! examinado!el! papel! de! la! PTX3! en! distintas! situaciones! clínicas! y! sugieren! que! es! un! potencial! biomarcador! de! enfermedad! cardiovascular,!como!ocurre!en!la!enfermedad!ateroesclerótica!o!en!el! infarto!agudo!de!miocardio165,168!(figura!10).!Un!estudio!señala!que!la! función! endotelial! evaluada! mediante! vasodilatación! dependiente! de! entotelio! se! correlaciona! con! los! niveles! de! PTX3! en! plasma! en! pacientes! con! enfermedad! coronaria.166!Hasta! la! fecha! no! existen! estudios!que!hayan!determinado!los!niveles!de!PTX3!en!pacientes!con! migraña.! ! Aumento( PTX3( Macrófagos( Neutrófilos( Células( endoteliales( Patología( cardíaca( Daño( vascular( ! ! Figura 10. PTX3 como marcador de patología cardiovascular . ! * * * Migraña!crónica!como!causa!! ! Ana!López!Ferreiro! de!daño!neurovascular!cerebral! ! 64! enfermedad! cardiovascular! y! permite! establecer! riesgos! de! posibles! eventos!vasculares.192! En! relación! con! patología! cerebrovascular,! varios! estudios! han! demostrado! una! menor! respuesta! en! pacientes! con! infarto! lacunar! frente!a!sujetos!con!factores!de!riesgo!vascular!sin!ictus!y!frente!a!ictus! de!otras!etiologías.189T191!Sin!embargo,!un!reciente!estudio!señala!una! menor! respuesta!en! pacientes! con! infarto! aterotrombótico! frente! a! aquellos! con! infarto! lacunar.192!Además! existen! evidencias! de! que! la! VDE!se!comporta!como!un!buen!marcador!pronóstico!y!de!recurrencia! vascular!en!pacientes!con!ictus!isquémico.182,191!! ! Vasodilatación!dependiente!de!endotelio!y!migraña! Existe! asociación! entre! migraña,! particularmente! la! migraña! con! aura,!y!enfermedades!cardiovasculares.!Tres!metaanálisis!confirman!la! asociación! entre! migraña! e! ictus! isquémico,! y! sugieren! que! los! pacientes!con! migraña!tienen!el! doble!de! riesgo! de! sufrir! un! infarto! cerebral197T199,!concretamente!las!mujeres!con!migraña!con!aura.!Por! ello,! señalan! que! la! migraña! con! aura!es! un! factor! de! riesgo! independiente! para! ictus! isquémico.! Recientemente! también! se! ha! encontrado! que! la! migraña! con! aura!está! asociada! a! lesiones! hiperintensas! en! la! sustancia! blanca200!y! un! estudio! prospectivo! constata!que!existe!asociación!entre!eventos!cardíacos!y!mujeres!con! migraña!con!aura.201!Sin!embargo,!los!mecanismos!fisiopatológicos!son! todavía!desconocidos.!Existen!varias!teorías,!una!de!las!cuales!apunta! que! los! pacientes! con! migraña! con! aura! presentan! disfunción! endotelial.!! Ana!López!Ferreiro! ! Migraña!crónica!como!causa! de!daño!neurovascular!cerebral! ! 65! Hasta!la!fecha!seis!estudios!han!evaluado!la!función!endotelial!en! pacientes! con! migraña! mediante! VDE!con! resultados! dispares.! Un! estudio!encontró!una!disminución!de!la!VDE!en!sujetos!con!migraña! comparado!con!sujetos!sanos202!y!establece!la!hipótesis!acerca!de!una! posible!afectación!local!en!la! migraña!en!el! contexto!de!alteraciones! vasomotoras!presentes!de!forma!sistémica.!En!otros!cuatro!estudios!no! observaron!diferencias!estadísticamente!significativas!entre!pacientes! con! migraña! con! aura,! migraña! sin! aura!y! controles.95,158,203,204!A! diferencia!de!los!anteriores,!un!estudio!encontró!aumento!de!la!VDE!en! pacientes! con! migraña! con! aura!con! respecto! a! migraña! sin! aura!y! controles.205!Uno!de!los!argumentos!que!sostiene!este!último!estudio! para! explicar! sus! hallazgos! frente! a! las! evidencias! previas! es! que! utilizaron!una! sonda! de! mayor! frecuencia! (14! MHz! frente! a! 7,5T 10MHz).!En!todos!los!estudios!excepto!en!de!RodríguezTOsorio!et!al.95! evaluaron!a!los!pacientes!en!el!período!intercrítico.!! ! 1.3.4. DISRUPCIÓN! DE!LA!BARRERA! HEMATOENCEFÁLICA! Y! DAÑO!NEURONAL!EN!LA!MIGRAÑA! Existen!evidencias!de!que!en!la!migraña!se!produce!una!disrupción! de!la!BHE!y!un!daño!neuronal!secundario!a!la!repetición!de!las!crisis.! ! 1.3.4.1. Biomarcadores!de! disrupción! de! la! barrera! hematoencefálica! Metaloproteasas! Las!metaloproteasas!de!matriz!(MMP)!son!una!extensa!familia!de! enzimas! proteolíticas! involucradas! en! la! remodelación! tisular! y! degradación! de! la! matriz! extracelular.! Las! MMPs! están! ampliamente! Migraña!crónica!como!causa!! ! Ana!López!Ferreiro! de!daño!neurovascular!cerebral! ! 66! distribuidas!en!el!cerebro! y!regulan!diversos! procesos!incluyendo! la! activación!microglial,!la!inflamación,!la!apoptosis!y!la!disrupción!de!la! BHE.!La!sobreexpresión!y!aumento!de!actividad!de!estas!enzimas!se!ha! implicado!en!varios!trastornos!neurológicos.!! Estudios! en! modelos! animales! han! demostrado! que! tras! la! generación! del! fenómeno! de! la! depresión! cortical! propagada! se! produce! una! disrupción! de! la! BHE! y! elevación! de! metaloproteasaT9! (MMPT9).206!Esta!misma!elevación!ha!sido!observada!durante!las!crisis! de!migraña!con!y!sin!aura.207!Se!especula!con!la!posibilidad!de!que!esta! alteración!pueda!ser!secundaria!a!la!disfunción!endotelial.!! ! Fibronectina!celular! La! fibronectina! celular!es! una! glicoproteína! que! pertenece! a! la! familia! de! las! fibronectinas,! proteínas! adhesivas! que! promueven! interacciones! entre! células! o! entre! células! y! matriz! extracelular.208! Existen!dos!formas!de!fibronectina:!la!fibronectina!plasmática,!forma! soluble! dimérica! secretada! por! los! hepatocitos! directamente! a! la! circulación,! y! la! fibronectina! celular! (cFn),! forma! multimérica! sintetizada!principalmente!por!células!endoteliales!y!ensamblada!en!la! matriz! extracelular.209!Debido! a! que! cFn! se! encuentra! en! la! matriz! extracelular!que!conforma!la!lámina!basal!de!la!BHE,!la!elevación!de!los! niveles! de! esta! proteína! en! plasma! podrían! ser! indicativos!de! una! pérdida!de!la!integridad!de!la!BHE.!De!hecho,!se!ha!detectado!elevación! de!los!niveles!plasmáticos!de!cFn!en!pacientes!con!ictus!isquémico210,! transformación!hemorrágica!tras!tratamiento!trombolítico!en!el!ictus! isquémico!agudo211!y!daño!cerebral!de!origen!postraumático.212!Hasta! Ana!López!Ferreiro! ! Migraña!crónica!como!causa! de!daño!neurovascular!cerebral! ! 67! la!fecha!ningún!estudio!ha!determinado!los!valores!de!cFn!en!pacientes! con!migraña.!! ! 1.3.4.2. Biomarcadores!de!daño!cerebral! S100! S100!es!una!proteína!moduladora!del!calcio,!sintetizada!y!liberada! principalmente! por! las! células! gliales! en! el!SNC.213!En! condiciones! normales! circula! en! plasma! en! concentraciones! muy! bajas,! pero! aumenta! con! el! daño! o! la! activación! glial! en! respuesta! a! estímulos! inflamatorios.214,215!La! sobreexpresión! de! S100! provoca! a! su! vez! un! aumento! de! citocinas! proTinflamatorias,! liberadas! por! las! células! gliales,!que!pueden!provocar!el!daño!y!la!muerte!neuronal.!Asimismo,! se!ha!constatado!que!S100!tiene!propiedades!neurotóxicas!en!sí!misma.! Recientemente,!un!estudio!realizado!en!modelos!in!vivo!demostró!que! la! activación!de! sistema! trigeminal! provocaba! un! aumento! en! la! expresión! de! la! proteína! inflamatoria!S100!en!neuronas! y! células! gliales.216!Estos!hallazgos!sugieren!que!el!aumento!de!la!actividad!S100! contribuye!a!la!sensibilización!periférica!y!al!mantenimiento!de!dolor.!! Varios!estudios!han!evaluado!los!niveles!séricos!de!proteína!S100! en!pacientes!con!migraña.!En!uno!ellos!analizaron!los!niveles!de!S100! en! niños! con! cefalea! y! encontraron! que! los! valores! en!suero! eran! significativamente! mayores! en! los! pacientes! con! migraña! que! con! cefalea!tensional.217!Teepker!et!al.!también!constataron!que!los!niveles! séricos!de!S100!aumentaban!en!los!pacientes!con!migraña!durante!el! período! ictal! e! interictal.218!En! el! 2011! Yilmaz! et! al.! observaron!un! aumento!de!los!niveles!séricos!de!S100!de!forma!significativa!durante! el!período!ictal!e!interictal,!en!un!grupo!de!pacientes!con!migraña!sin! Migraña!crónica!como!causa!! ! Ana!López!Ferreiro! de!daño!neurovascular!cerebral! ! 68! aura.219!Sin! embargo!un! estudio! realizado! en! 2014! por! los! mismos! autores!objetivó!un!descenso!de!los!niveles!de!S100!en!los!pacientes! con!migraña!con!y!sin!aura,!durante!el!período!interictal.220! ! Enolasa!neuronal!específica! ! La! enolasa! neuronal! específica! (ENE)! es! una! proteína! que! se! encuentra! en! las! neuronas,! sistema! nervioso! periférico! y! células! neuroendocrinas.221!!Los! niveles! de! ENE!se! encuentran! elevados! en! algunos!tipos!de!cáncer,!traumatismo!craneoencefálico,!daño!cerebral! tras!cirugía!cardíaca!e!ictus!isquémico,!y!pueden!ser!utilizados!como! marcador!de!daño!neuronal.222T225!! Hay!pocos!estudios!publicados!sobre!ENE!y!migraña.!Teepker!et!al.! detectaron!niveles!diminuídos!de!ENE!en!pacientes!con!migraña,!con!y! sin! aura,! tanto! en! período! interictal! como! ictal.218!Por! el! contrario,! Yilmaz! et! al.,! que!evaluaron!los! niveles! de! ENE!en! pacientes! con! migraña! sin! aura! durante! el! período! ictal! e! interictal219,! constataron! niveles!elevados!de!ENE!únicamente!durante!las!crisis!de!migraña.! ! ! 1.4. NEUROIMAGEN!Y!MIGRAÑA! Se! considera! que! la! migraña! es! una! patología! benigna,! que! no! ocasiona!alteraciones! a! nivel! cerebral! a! largo! plazo.! Los! estudios! de! resonancia! magnética! (RM)!han! demostrado!que! los! pacientes! con! migraña! presentan! alteraciones! estructurales! y! funcionales! a! nivel! encefálico.!! Los! estudios! de! neuroimagen! suponen!un! avance! en! el! conocimiento!de! las! áreas!implicadas!en! la!generación!del! dolor,!los! Ana!López!Ferreiro! ! Migraña!crónica!como!causa! de!daño!neurovascular!cerebral! ! 69! mecanismos!fisiopatológicos!de!la!migraña!y!las!posibles!“secuelas”!de! ésta!a! nivel! cerebral.! Sin! embargo,! de! todas! formas! todavía! se! desconoce!cuál!es!la!etiología!de!estas!lesiones!y!el!significado!clínico.!! ! 1.4.1. Hiperseñales!de!sustancia!blanca! Las!hiperseñales!de!sustancia!blanca!(HSB)!pueden!definirse!como! pequeñas! lesiones! inespecíficas! a! nivel! encefálico,! localizadas! en! sustancia!blanca!profunda!o!periventricular,!e!hiperintensas!en!todas! las!secuencias!de!RM!(figura!12).226!! Las!publicaciones!!señalan!una!prevalencia!de!HSB!en!la!población! general!entre!11T21%!y!entre!4T59%!en!los!pacientes!con!migraña.!Los! estudios! anatomopatológicos! han! objetivado!la! presencia! de! gliosis,! desmielinización! y! pérdida! axonal.227!Se! han! formulado! diferentes! teorías! para!explicar! su! formación:! isquemia! secundaria! a! ateromatosis!de! pequeño! vaso,! asociación! con! factores! de! riesgo! vascular!clásicos,!disfunción!endotelial,!disfunción!de!la!!BHE!y!estrés! oxidativo228T232,!aunque!el!mecanismo!exacto!todavía!es!desconocido.!! ! ! Figura 12. Hiperseñales de sustancia blanca en un paciente con migraña (secuencias FLAIR). Migraña!crónica!como!causa!! ! Ana!López!Ferreiro! de!daño!neurovascular!cerebral! ! 70! Investigaciones!han!demostrado!la!asociación!entre!migraña!y!HSB.! La!primera!de! ellas!fue! publicado!en!el!año! 1998!por! Soges!et! al.233! Desde! entonces! varios! estudios! clínicos! han! confirmado! esta! asociación.234T236!!De! los! cuatro!estudios! realizados!en! la! población! general,!el!primero!de!ellos!fue!el!CAMERAT1!(Cerebral*Abnormalities* in* Migraine,* and* Epidemiological* Risk* Analsis* 1),! publicado! en! el! año! 2004.237,238!Los! autores! investigaron! la! prevalencia! de! HSB! en! 295! pacientes!con!migraña!y!140!controles,!y!observaron!que!las!mujeres! con! migraña! presentaban! más! HSB! en! territorio! profundo!y! a! nivel! infratentorial!que!las!mujeres!sin!migraña.!Demostraron!además!que!la! probabilidad! de! observar! HSB! era! mayor! en! aquellos! pacientes! que! tenían! una! elevada! frecuencia! de! las! crisis! (>! 1! crisis/mes).! No! observaron!relación!alguna!con!la!presencia!o!ausencia!de!aura.!Estos! mismos!autores! realizaron! un! segundo! estudio! a! los! 9! años,! el! CAMERAT2,!intentando!demostrar!la!asociación!entre!la!frecuencia!de! las!crisis!de! migraña!y!la!progresión!de! las!lesiones!estructurales.239! Únicamente!las!mujeres!con!migraña,!sobre!todo!aquellas!con!migraña! sin! aura,! presentaban! una! mayor! incidencia! de! HSB! en! territorio! profundo! y! una! mayor! progresión! de! las! lesiones! que! los! controles.! Dicha!progresión!no!se!asociaba!a!la!frecuencia,!duración!o!intensidad! de!las!crisis!ni!al!tratamiento.!Estos!autores!tampoco!encontraron!una! progresión!de!las!hiperseñales!a!nivel!infratentorial!ni!periventricular.!! El!estudio!francés!EVA!(Epidemiology*of*Vascular*Ageing.MRI*study)! confirmó! la! asociación! entre! migraña! y! HBS,! observando! una! mayor! correlación!en!pacientes!con!migraña!con!aura.240!!Este!hallazgo!no!era! específico!de!los!pacientes!con!migraña,!sino!que!afectaba!a!todos!los! pacientes!con!cefalea,!sobre!todo!cefalea!de!tipo!tensional.!! Ana!López!Ferreiro! ! Migraña!crónica!como!causa! de!daño!neurovascular!cerebral! ! 71! Recientemente!el!estudio!ARIC!(Atherosclerosis*Risk*in*Communities* Study)!demostró!una!asociación!entre!pacientes!con!migraña!sin!aura!e! HSB!y! una! ausencia!de! progresión!de!las! lesiones!tras! 8T12! años! de! seguimiento.241! Un! metaanálisis! realizado! en! el! año! 2013,! que! no! incluye! los! resultados! del! estudio! ARIC,! constató!un! mayor! riesgo! de! HSB! en! pacientes!con!migraña!con!aura.206!! Las!HSB!no!son!un!hallazgo!específico!de!los!pacientes!con!migraña,! ya! que! también!se! han! detectado! estas! lesiones!en! otras! patologías:! deterioro! cognitivo,! ictus! isquémico,! alteración! de! la! marcha,! incontinencia!urinaria!y!depresión.228,242T249!Aunque!se!ha!relacionado! la!existencia!de!HSB!con!múltiples!factores!de!riesgo!vascular250,251,!su! presencia! en! pacientes! con! migraña! es! independiente! de! estos! factores.238,239,240!Además! se! ha! sugerido! que! ciertas! patologías! asociadas! a! la! migraña! pueden! contribuir! a! la! aparición! de! HSB,! de! modo! que! los! pacientes! con! hipertiroidismo! subclínico,! hiperhomocisteinemia,! foramen! oval! permeable! o! prolapso! mitral! presentan!mayor!incidencia!de!HSB.253,254! Un!estudio!ha!demostrado!un!mayor!riesgo!de!ictus!con!el!aumento! del!volumen!de!las!HBS252!pero!no!se!ha!demostrado!asociación!entre! HSB!y!deterioro!cognitivo.239,240!! ! 1.4.2. Lesiones!isquémicas!silentes! Las!lesiones!isquémicas!(LIS)!se!definen!como!defectos!a!nivel!del! parénquima! cerebral,! mayores! de! 2! mm,! isointensos! en! todas! las! secuencias!de!RM.!A!nivel!supratentorial!están!rodeados!por!un!borde! hiperintenso!en!secuencias!FLAIR.!Los!espacios!de!VirchowTRobin!se! Migraña!crónica!como!causa!! ! Ana!López!Ferreiro! de!daño!neurovascular!cerebral! ! 72! excluyen!como!infartos!en!base!a!su!localización,!forma,!tamaño!y!señal.! 237,240! La!prevalencia!de!LIS!en!la!población!general!varía!según!el!grupo! de!población!seleccionado,!la!técnica!de!imagen!y!la!propia!definición! de!infarto.! Esta! variación!se! relaciona!en!gran! parte!con!la! edad,! de! modo!que!se!describe!una!prevalencia!del!10%!a!los!60!años!y!del!28%! a! los! 75! años.255!!Las! mujeres! tienen!un! mayor! riesgo! de! presentar! estas! lesiones256,257,! hasta! un! 30T40%,! pero! los! hombres! tienen! más! riesgo!de!sufrir!un!ictus!isquémico!sintomático.258! Diferentes!estudios!han!constatado!un!aumento!de!LIS!en!pacientes! con! migraña,! localizadas! con! mayor! frecuencia! en!cerebelo! o! en! ganglios! de! la! base.237,238,259!Aproximadamente! un! 10%! de! pacientes! con! migraña! presentan! lesiones! isquémicas!en! territorio! posterior,! silentes!y! de! naturaleza! incierta.237!Existen! múltiples! teorías! para! explicar! los! mecanismos! fisiopatológicos! subyacentes.! Una! de! las! hipótesis! propuestas! sugiere! que!estas! lesiones! se! deben!a! una! disfunción! del! endotelio.! La! mayoría! de! los! estudios! en! animales! señalan!que!la!circulación!de!territorio!posterior!es!más!susceptible!a! los!cambios!vasomotores!promovidos!por!el!NO260!y!que!los!pacientes! con! migraña! tienen! menor! vasorreactividad,! valorada! mediante! doppler!transcraneal,!en! el!territorio! posterior!tras! la!infusión! de!LT arginina!(un!precursor!del!NO).261,262!El!estudio!CAMERAT1!objetivó!un! aumento!de!LIS!en!pacientes!con!migraña!con!aura!y!con!una!elevada! frecuencia! de! crisis! (>1/mes),! únicamente! en! territorio! posterior,! la! mayor! parte! localizadas! en! cerebelo.237,238!En! el! estudio! EVA! detectaron!un! aumento! de! LIS! en! pacientes! con! migraña! con! aura,! localizadas!en!ganglios!basales,!pero!no!observaron!mayor!prevalencia! Ana!López!Ferreiro! ! Migraña!crónica!como!causa! de!daño!neurovascular!cerebral! ! 73! en!territorio!posterior.240!En!el!estudio!AGETRS,!en!el!que!realizaron! una! RM! encefálica! a! los! pacientes! con! migraña! 26! años! después! del! diagnóstico!inicial,! encontraron! un! aumento! de! LIS!únicamente! en! mujeres! con! migraña! con! aura,! la! mayor! parte! localizadas! en! cerebelo.259!En!el!CAMERAT2!no!evidenciaron!una!progresión!de!las!LIS! en! los! pacientes! migrañosos.239!Los! autores! de! esta! publicación! señalaban! además! que! los! pacientes! con! LIS! presentaban! un! mayor! riesgo! cardiovascular!y! una! mayor! prevalencia! de! ictus! isquémico! sintomático.!El!metaanálisis!realizado!en!el!año!2013!no!observó!un! mayor!riesgo!de!LIS!en!pacientes!con!migraña!con!respecto!a!controles,! pero!sí!lo!constató!en!el!grupo!de!migraña!con!aura.206!! La! mayoría! de! estudios! no! demostraron! asociación! entre! LIS! y! riesgo! de! desarrollar! deterioro! cognitivo! o! demencia!en! la! edad! avanzada239,240,263,!a!excepción!de!uno!que!sí!constató!su!asociación.263!! ! 1.4.3. Hipointensidades! en! ganglios! basales! y! tronco! cerebral:!depósitos!de!hierro! Podemos!encontrar!dos!tipos!de!hierro!en!el!organismo:!el!hierro! hemo,!que!forma!parte!de!la!hemoglobina,!mioglobina!y!citocromo,!y!el! hierro! no! hemo,! que! forma! parte! de! multitud! de! enzimas! de! metabolismo! oxidativo.! En! condiciones! fisiológicas! el! hierro! se! encuentra!asociado!a!una!proteína!(ferritina,!transferrina,!etc.)!ya!que! en! forma! de! ión! libre! puede! ser! tóxico.! Esta! toxicidad! se! debe! a! la! habilidad! del! hierro! libre! de! generar! radicales! oxidativos! que! dañan! proteínas,!ADN!y!neuronas.265!Durante!el!envejecimiento!fisológico,!el! hierro!se!acumula!en!el!cerebro!unido!a!la!ferritina,!principalmente!en! los! ganglios! basales.266!Distintas! enfermedades! neurodegenerativas,! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! Ana!López!Ferreiro! ! Migraña!crónica!como!causa! !de!daño!neurovascular!cerebral! ! 81! La! migraña! representa! uno! de! los! problemas! de! salud! más! frecuentes!en!la!población!y!genera!importantes!problemas!de!calidad! de!vida!y!repercusión!socioTlaboral.!! ! La! migraña! crónica! es! la! principal! complicación! evolutiva! de! la! migraña!y!afecta!al!2%!de!la!población.!Aunque!se!han!invocado!varios! factores,!no!se!conoce!con!exactitud!cual!es!el!mecanismo!que!provoca! la!cronificación!de!la!migraña.!En!los!últimos!años!las!investigaciones! sobre!la!inflamación!neurogénica!y!sistémica,!la!disfunción!endotelial!y! de!BHE,!y!el!daño!neuronal!están!cobrando!cada!vez!más!relevancia.!! ! La!demostración!de!los!mecanimos!fisiopatológicos!implicados!en! la! cronificación! de! la! migraña! abre! la! posibilidad! de! nuevas! dianas! terapéuticas! y! orienta! sobre! la! necesidad! de! realizar! un! tratamiento! preventivo!más!eficaz!y!continuado!para!prevenir!la!cronificación!de!la! misma.! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 3.!HIPÓTESIS! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! Ana!López!Ferreiro! ! Migraña!crónica!como!causa! !de!daño!neurovascular!cerebral! ! 85! !La! migraña! es! un! trastorno! funcional! del! sistema! nervioso! central!en!el!que!se!producen!alteraciones!neurovasculares!de!carácter! transitorio,! sin! embargo,! la! reiteración! de! las! crisis! podría! llegar! a! producir!un!daño!permanente!a!nivel!del!parénquima!cerebral.!!!! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 4.!OBJETIVOS! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 89! ! ! ! ! ! ! ! ! ! El!objetivo!del!estudio!es!doble:! 3.1.!Demostrar!que!la!migraña!crónica!puede!producir!alteraciones! estructurales!permanentes!en!las!imágenes!de!resonancia!magnética.!! 3.2.!Analizar!los!posibles!mecanismos!que!pueden!mediar!en!este! daño! cerebral! (inflamación,! disfunción! endotelial,! disrupción! de! barrera!hematoencefálica,!marcadores!de!daño!neuronal!y!glial).!! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! Migraña!crónica!como!causa! ! Ana!López!Ferreiro! de!daño!neurovascular!cerebral! ! 96! Los!sujetos!con!migraña!se!clasificaron!en!dos!grupos!de!acuerdo! con!los!criterios!establecidos!por!la!IHS!en!su!última!revisión!(2013)! en!pacientes!con!migraña!episódica!y!migraña!crónica.!! ! Frecuencia!de!las!crisis! Se! determinó! mediante! el! número! de! días! de! dolor! que! cada! paciente!presentaba!al!mes.!! ! Intensidad!de!la!cefalea! Se! determinó! mediante! la! escala! visual! analógica! (EVA).! Se! consideró!una!crisis!de!intensidad!fuerte!a!aquellas!que!recibían!una! puntuación!>!8!en!la!escala!EVA.!! ! Duración!de!las!crisis!de!migraña! Se!determinió!la!duración!de!las!crisis!en!horas.!Se!establecieron!2! categorías!para!clasificar!a!las!migrañas!en!función!de!su!duración:! • Dolor!presente!durante!<!24!horas.! • Dolor!presente!durante!>!24!horas.!! ! Tiempo!de!evolución!de!la!migraña! Se!determinó!en!años,!desde!el!inicio!de!la!clínica!hasta!la!inclusión! en!el!estudio.!Para!ello!establecimos!tres!grupos:!! • Tiempo!de!evolución!<!1!año.! • Tiempo!de!evolución!entre!1!y!5!años.! • Tiempo!de!evolución!>!5!años.! ! Ana!López!Ferreiro! ! Migraña!crónica!como!causa! de!daño!neurovascular!cerebral! ! 97! Presencia!de!otras!cefaleas.!! Se! determinó! la! presencia! de! otras! cefaleas! primarias! (cefalea! tensional!y!cefalea!punzante!primaria).!! ! Presencia!de!alodinia! Se! registró!si! los! pacientes! presentaban! alodinia,! considerando! como! tal! a! la! presencia! de! dolor! ocasionado! por! un! estímulo! normalmente!no!doloroso.! ! ! 5.2.3.!VARIABLES!ULTRASONOGRÁFICAS! Se!realizó!un!estudio!ultrasonográfico!a!todos!los!pacientes!(casos!y! controles)! para! realizar! la! determinación! de! la! vasodilatación! dependiente!de!endotelio!(VDE)!en!períodos!asintomáticos.!Para!ello! se! empleó! un! ecodoppler! color! de! alta! definición! Aplio! 70! con! un! transductor!de!7’5!Hz.! ! Técnica!de!la!vasodilatación!dependiente!de!endotelio.! Se!empleó!el!dúplex!(ecografía!en!modo!B!de!forma!conjunta!con!el! sistema! de! Doppler! pulsado)! en! modo! dynamic* flow,! técnica! que! permite! un! estudio! de! flujo! interior! de! la! arteria! con! una! mayor! definición.! Se! realizó!la! exploración! en! una! sala! tranquila,! con! temperatura!estable!controlada,!por!la!mañana.!Se!recomendaba!a!los! pacientes! que! estuvieran! en! ayunas! de! más! de! 8! horas,! incluyendo! cafeína!y!tabaco.!! El! paciente! se! colocaba! en! decúbito! supino! (relajado! y! manteniendo!esta! posición! al! menos! 10! minutos! antes! de! empezar)! Migraña!crónica!como!causa! ! Ana!López!Ferreiro! de!daño!neurovascular!cerebral! ! 98! con!el!brazo!dominante!extendido.!Se!localizaba!la!arteria!braquial!en! un!corte!longitudinal!justo!por!encima!de!la!fosa!antecubital!(unos!5T 10!cm!por!encima!del!pliegue!del!codo).!Una!vez!obtenida!la!imagen! arterial! con! una! visualización! óptima,! se! marcaba! la! posición! del! transductor!y!se!medía!el!diámetro! basal!(d1)!de!la!arteria! braquial! (media!de!5!determinaciones),!considerando!siempre!la!interfaz!entre! la!luz!del!vaso!y!el!inicio!de!la!pared!vascular!en!ecografía!modo!B!y! siempre! al! final! de! la! diástole! del! ciclo! cardíaco.! Posteriormente! se! insuflaba! el! manguito! de! presión! arterial! en! el! tercio! proximal! del! antebrazo!hasta!alcanzar!una!presión!de!300!mmHg,!manteniendo!esta! presión!durante!5!minutos.!A!continuación!se!procedía!a!desinflar!el! manguito,! provocando! de! esta! forma! una! hiperemia! reactiva.! Se! obtenían!nuevas!imágenes!de!la!arteria!braquial!a!los!60!segundos!de! retirar! el! manguito,! en! la! localización! marcada! previamente! y! se! calculaba!de!nuevo!el!valor!medio!de!5!determinaciones!del!diámetro! de!la!arteria!postoclusión!(d2).!! La! VDE! se! expresa! como! el! porcentaje! de! variación! entre! el! diámetro!postoclusión!frente!al!basal,!según!la!fórmula!DVE=!d2Td1/d1! x!100.! ! ! 5.2.4.!VARIABLES!MOLECULARES! En!este!estudio!se!han!determinado!varios!marcadores!moleculares! implicados!en!distintos!mecanismos!fisiopatológicos!de!la!migraña:! • Marcadores!de!inflamación!sistémica:!ILT6,!ILT10,!PCR!y!TNF!alfa.! • Marcadores!de!inflamación!neurogénica:!CGRP.! Ana!López!Ferreiro! ! Migraña!crónica!como!causa! de!daño!neurovascular!cerebral! ! 99! • Marcadores!de!disfunción!endotelial:!PTXT3!y!sTWEAK.! • Marcadores!de!disrupción!de!BHE:!cFn.!! • Marcadores!de!daño!neuronal:!S100!y!ENE.!! Se! realizaron! extracciones! sanguíneas! a! todos! los! sujetos! con! migraña! en! períodos! intercrisis! y! a! todos! los! sujetos! controles.! La! muestra!de!sangre!se!obtuvo!de!la!vena!cubital!del!brazo!no!dominante! (el! contrario! al! empleado! durante! el! estudio! ultrasonográfico),! previamente!a!la!aplicación!de!la!isquemia!para!determinar!la!VDE.!! El! análisis! molecular! se! llevó! a! cabo! en! el! Laboratorio! de! Investigación!de!Neurociencias!Clínicas!(LINC)!por!parte!de!biólogos! ciegos!para!los!parámetros!clínicos!y!radiológicos!del!estudio.!! Cada!extracción!sanguínea!contenía!4.5!ml!de!sangre!que!se!recogía! en!un!tubo!de!bioquímica!con!separador!para!la!obtención!de!suero.! Los! tubos! se! dejaban! en! reposo!durante! 10! minutos! a! temperatura! ambiente! para! la! formación! del! botón! tisular! y! después! se! centrifugaban! a! 3000! rpm! durante! otros! 15!minutos.! El! suero! se! repartía!en! 2! alícuotas! de! 1! ml! y! se! congelaba!a! –! 80ºC! hasta! la! realización!de!los!test!moleculares!oportunos.!! ! Se!llevaron!a!cabo!las!siguientes!determinaciones!moleculares:! • Los! niveles! de! CGRP!se! determinaron! mediante! kits! comercializados!de!análisis!cuantitativo!de!inmunoabsorción!ligada!a! enzimas! (ELISA),! obtenidos! de! Phoenix! Pharmaceuticals! Inc.,! Burlingame,!CA,!USA.!! Migraña!crónica!como!causa! ! Ana!López!Ferreiro! de!daño!neurovascular!cerebral! ! 100! • Los!niveles!de!ILT6,!ILT10,!TNFTalfa!y!PCR!fueron!determinados! mediante!sistemas!de!inmunodiagnóstico!comercializados!IMMULITE! 1000!System,!Siemens!Heathcare!Global,!Los!Angeles,!CA,!USA.!! • Los!niveles!de!sTWEAK!y!PTX3!se!determinaron!mediante!kits! comercializados!de!ELISA!obtenidos!de!Assay!Biotech,!Sunnyvale,!CA,! USA.!! • Los! niveles! de! S100! fueron! determinados! mediante! kits! comercializados!de!ELISA!obtenidos!de!Labor!Diagnostika!Nord!GmbH! &!Co.!KG,!Nordhom,!Germany.!! • Los! niveles! de! cFn! se! determinaron! mediante! kits! comercializados!de!ELISA!obtenidos!de!Cusabio!Life!Science,!Wuhan,! China.!! Los!coeficientes!de!variación!intra!e!interensayo!fueron!<!8%!para! todos!los!marcadores!analizados.!! ! ! 5.2.5.!VARIABLES!DE!NEUROIMAGEN! Se! realizó! una! RM! encefálica!en! un! equipo! Philips! Achieva! de! 3! Teslas! a! todos! los! pacientes! con! migraña! y! a! los! sujetos! control.! El! protocolo!de!estudio!incluyó!secuencias!T1,!T2,!T2*!y!FLAIR.!! En!cada!estudio!se!evaluó!presencia!de!hiperseñales!de!sustancia! blanca,! hipointensidades! en! ganglios! basales! y! tronco! cerebral! y! lesiones!isquémicas!silentes.!Todas!los!estudios!de!neuroimagen!han! sido!evaluados!por!un!neurorradiólogo!del!Servicio!de!Radiología!del! CHUS! y! biofísico! especializado! en! neuroimagen,!ciegos! para! las! variables!clínicas!y!de!laboratorio.!! ! Ana!López!Ferreiro! ! Migraña!crónica!como!causa! de!daño!neurovascular!cerebral! ! 101! 5.2.5.1. Hiperseñales!de!sustancia!blanca! Se!contabilizó!de!forma!manual!el!número!de!hiperseñales!en!todas! las!secuencias!de!RM!encefálica,!tanto!a!nivel!supra!como!infratentorial,! siempre! por! el! mismo! observador.! Se! establecieron! 3! categorías:! menos!de!3!hiperseñales,!de!4!a!6!hiperseñales!y!más!de!6!hiperseñales.!! Asimismo!se!registró!la!localización!de!las!hiperseñales:!subcortical! (SBS),!periventricular!(PV)!y!otras!localizaciones!(O).!! ! 5.2.5.2. Hipointensidades! en! ganglios! de! la! base! y! tronco! cerebral:!depóstitos!de!hierro! La!imágenes!fueron!adquiridas!usando!una!secuencia!TSE!(Turbo! Spin!Echo)!ponderada!en!T2,!con!un!tren!de!15!ecos!y!un!tiempo!de!eco! efectivo!de!Teeff!=!120!ms.!El!tiempo!de!repetición!fue!de!TR!=!3000! ms!(pulso!de!90º),!y!se!adquirieron!dos!acumulaciones!(Nav!=!2).!! El! cerebro! de! los! sujetos! se! cubrió! por! completo! en! 28! cortes! axiales! de! 4! mm! de! grosor! con! una! separación! de! 5! mm! entre! sus! centros!! (gap!=! 1!mm)!cubriendo! un!campo!de! visión!de! 230!x!230! mm2! con! una! matriz! de! 576!x!576! puntos,! resultando! en! una! resolución!en!el!plano!de!0.4!x!0.4!mm2.!En!la!figura!14!mostramos!un! ejemplo!de!las!imágenes!de!RM!obtenidas!en!cada!sujeto!del!estudio.!! ! Migraña!crónica!como!causa! ! Ana!López!Ferreiro! de!daño!neurovascular!cerebral! ! 102! ! Figura 14. Imágenes de RM mostrando los 28 cortes axiales, adquiridos en secuencia T2, que cubren todo el cerebro. ! Las! hipointensidades! localizadas! en! los! ganglios!de! la! base! y! núcleo! rojo,! causadas! por! la! acumulación! de! hierro! se! observan!con! más!detalle!en!la!figura!15.! ! Ana!López!Ferreiro! ! Migraña!crónica!como!causa! de!daño!neurovascular!cerebral! ! 103! ! Figura 15. Tres cortes axiales consecutivos, que cubren un espesor total de 15 mm, y muestran los ganglios de la base. Las zonas donde se acumula el hierro (señal hipointensa en T2) están marcadas con flechas blancas. ! Para! analizar! las! imágenes! se! siguió! un! procedimiento! similar!al! descrito!por!Jurgens!et!al.299!con!ciertas!modificaciones,!tal!y!como!se! detalla!a!continuación.!El!procesado!y!análisis!de!las!imágenes!de!RM! se! llevó! a! cabo! usando! la! plataforma! de! imagen! en! Java! ImageTJ! (Rasband! W.S.,! ImageJ,! U.S.! National! Institutes! of! Health,! Bethesda,! Maryland,!USA,!http://imagej.nih.gov/ij/,!1997T2014).! ! Paso&1:&Normalización&de&las&imágenes& Todas! las! imágenes! fueron! normalizadas! a! la! misma! escala! de! grises,!para!poder!compararlas!entre!sí,!usando!como!referencia!una! zona! claramente! correspondiente! a!sustancia! blanca.! Para! ello,! primero!se! seleccionó!un!corte! en!el! que!fuera! claramente!visible!el! cuerpo! calloso! y! se! seleccionó! manualmente! una! ROI! (region* of* interest)! en! la! zona! central! del! mismo,! típicamente! 500T600! píxeles! (figura!16).! Se!midió!el!valor!medio!de!la!señal!en!esa!ROI!(97.1!en!la!imagen!de! muestra)!y!se!calculó!un!factor!de!corrección!para!la!imagen!según!la! Migraña!crónica!como!causa! ! Ana!López!Ferreiro! de!daño!neurovascular!cerebral! ! 104! fórmula:!!FC!=!(100/Señal!media!ROI).!En!el!caso!ejemplo!mostrado!en! la!figura!3!el!factor!resultó!ser!FC!=!100/97.1!=!1.0299.! ! ! Figura 16. La zona magenta corresponde a la región del cuerpo calloso seleccionada para normalizar todas las imágenes a la misma escala de grises. ! A! continuación! se! multiplicó! el! set! de! 28! cortes! axiales! por! este! factor!de!corrección.!Este!proceso!se!realizó!en!cada!uno!de!los!sujetos! estudiados,! calculando! en! cada! caso! un! factor! de! corrección.! Los! factores!de!corrección!calculados!oscilaron!entre!0.4318!y!1.6556,!con! un!valor!medio!de!0.9178.!Finalmente!se!ajustó!la!escala!de!grises!de! las!imágenes!a!un!valor!mínimo!de!0!y!un!valor!máximo!de!255!y!las! imágenes!fueron!transformadas!a!8Tbit.!! & Paso&2:&Segmentación&de&tejidos& Un!paso!clave!en!nuestro!estudio!fue!la!segmentación!de!tejidos!en! 4! tipos! diferentes:! sustancia! blanca,! sustancia! gris,! líquido! cefalorraquídeo! y! zonas! de! marcada! hipointensidad,! asimiladas! con! zonas!de!acumulación!de!hierro.!Para!ello!se!tomaron!el!total!de!las! Ana!López!Ferreiro! ! Migraña!crónica!como!causa! de!daño!neurovascular!cerebral! ! 105! imágenes!(28!cortes!x!110!sujetos)!y!se!construyó!un!histograma!con! los!valores!de!escala!de!grises!de!todos!los!píxeles,!tal!y!como!se!ve!en! la! figura! de! la! izquierda.! En! este! histograma! se! identificaron! 4! poblaciones! diferentes! de! píxeles! que! se! ajustaron! a!distribuciones! gaussianas!(figura!17).!! Figura'4.!A!la!izquierda,!histograma!mostrando!la!distribución!de!valores!de!escala!de!grises!de!las!imágenes!T2!adquiridas.!A!la!derecha,!ajuste!de!la!gráfica!a!4!campanas!de!Gauss!(cuatro!Bpos! de!píxeles).! ! Figura 17. A la izquierda, histograma mostrando la distribución de valores de escala de grises de las imágenes T2 adquiridas. A la derecha, ajuste de la gráfica a 4 campanas de Gauss (cuatro tipos de píxeles). ! Tras! normalizar! las! curvas! gaussianas,! se! asignaron! las! cuatro! poblaciones! de! píxeles! y! se! establecieron! los! puntos! utilizados! para! segmentar! las! 4! estructuras! cerebrales! deseadas! (figura! 18).! Se! consideró!que!todos!aquellos!píxeles!cuyo!valor!de!escala!de!grises!es! superior!a! 210!corresponden!a!líquido!cefalorraquídeo,! aquellos!con! valores!comprendidos!entre!65!y!140!corresponden!a!sustancia!blanca! o! sustancia! gris! (el! límite! entre! estas! dos! es! normalmente! difuso)! y! todos! aquellos! pixeles! con! un! valor! en! escala! de! grises! normalizada! inferior! a! 65! correspondían! a! zonas! claramente! hipointensas,! que! o! bien! correspondían! a! vasos! sanguíneos! (aparecen! oscuros! por! la! hemoglobina,!que!contiene!hierro,!aunque!este!efecto!es! mucho!más! Migraña!crónica!como!causa! ! Ana!López!Ferreiro! de!daño!neurovascular!cerebral! ! 112! Además! del! análisis! de! las! hipointensidades! a! nivel! de! los! ganglios!basales!realizamos!un!análisis!específico!de!la!sustancia!gris! periacueductal.! En! primer! lugar! se! localizó! una! región! de! interés! circular!de!4!mm!de!radio!comprendiendo!la!sustancia!periacueductal,! normalmente!hiperintensa!en!imágenes!T2!(figura!23).! ! ! Figura 23. Imagen de la sustancia periacueductal de un sujeto control (fila superior) y un sujeto migrañoso (fila inferior). En las imágenes de la derecha se ha delimitado el área analizada en un círculo magenta. ! A!continuación!se!realizó!un!proceso!de!análisis!similar!al!aplicado! para! las! otras! regiones! de! interés!(ganglios! basales),! pero! no! encontramos!ningún!pixel!por!debajo!del!umbral!de!65,!utilizado!en!el! estudio!anterior.!Por!este!motivo,!se!procedió!a!medir!el!valor!medio! de!la!intensidad!de!señal!en!las!ROIs!circulares!seleccionadas!para!cada! uno!de!los!sujetos,!sin!hacer!ningún!proceso!de!segmentación.!Se!midió! el!valor!medio!de!la!intensidad!de!señal!y!posteriormente!se!evaluó,!ya! que!en!este!caso!todas!las!áreas!analizadas!fueron!las!mismas!(círculo! de!4!mm!de!radio).! ! Ana!López!Ferreiro! ! Migraña!crónica!como!causa! de!daño!neurovascular!cerebral! ! 113! 5.2.5.3. Lesiones!isquémicas!silentes!! Asimismo! se! analizó! la! presencia! de! lesiones! de! tipo! isquémico! según!la!metodología!utilizada!por!PalmTMeinders!et!al.247!! Las!lesiones!isquémicas!(LIS)!se!definen!como!defectos!a!nivel!del! parénquima! cerebral,! mayores! de! 2! mm,! isointensos! en! todas! las! secuencias!de!RM.!A!nivel!supratentorial!!están!rodeados!por!un!borde! hiperintenso!en!secuencias!FLAIR.! ! 5.2.5.4. Otros!análisis!de!neuroimagen! Se! determinó! para! cada! sujeto! el! volumen! cerebral! total,! el! volumen!de!sustancia!blanca,!el!volumen!de!sustancia!gris!y!el!volumen! de!LCR.!! ! ! 5.3. CÁLCULO!DEL!TAMAÑO!MUESTRAL! Utilizando! el! EPIDAT! 3.1! para! el! cálculo! del! tamaño! muestral!en! grupos! independientes! (pacientes! con! migraña! crónica! y! sujetos! control)!en!relación!a!los!marcadores!moleculares,!precisando!2!casos! por!cada!control!y!esperando!una!diferencia!de!medias!de!0.82!entre! casos! y! controles! de! acuerdo! a! hallazgos! de! estudios! previos,! se! necesitarían!36!casos!y!18!controles!para!obtener!un!nivel!de!confianza! del!95%!(riesgo!α!=!0.05)!y!un!poder!estadístico!del!80%!(riesgo!β!=! 0.20).!! Utilizando! el! EPIDAT! 3.1! para! el! cálculo! de! tamaño! muestral! en! grupos! independientes! (pacientes! con! migraña! crónica! y! sujetos! control)!en!relación!a!los!marcadores!ultrasonográficos,!precisando!2! Migraña!crónica!como!causa! ! Ana!López!Ferreiro! de!daño!neurovascular!cerebral! ! 114! casos!por!cada!control!y!esperando!una!diferencia!de!medias!de!0.71! entre!casos!y!controles,!de!acuerdo!a!los!hallazgos!de!estudios!previos,! se! necesitarían! 46! casos! y! 23! controles! para! obtener! un! nivel! de! confianza!del! 95%!(riesgo! α! =!0.05)!y!un! poder!estadístico! del!80%! (riesgo!β!=!0.20).!! ! ! 5.4. MÉTODO!ESTADÍSTICO! La!descripción!de!variables!contínuas!se!realizó!mediante!media!y! desviación!estándar,!si!la!distribución!era!normal!o!con!la!mediana!y! rango!de!percentiles!en!caso!contrario.! Se!utilizó!el!test!de!chiTcuadrado!para!el! análisis!de!las!variables! cualitativas!y!el!test!ANOVA!en!el!caso!de!las!variables!cualitativas!de! más!de!2!grupos.!! El!test!de!Kolmogorov!se!empleó!para!determinar!la!normalidad!de! las! variables! cuantitativas! y! el! test! de! la! t! de! Student! o! de! MannT WithneyTWilcoxon! para! determinar! las! diferencias! de! variables! cuantitativas!según!su!distribución.!! Para!la!correlación!entre!dos!variables!del!mismo!grupo!utilizamos! rectas! de! correlación!con! intervalos! de! confianza! del! 95%! y! el! coeficiente!de!Pearson!para!variables!continuas!(tiempo!de!evolución)! o!el!coeficiente!de!Spearman!para!variables!discontinuas!(intensidad!y! frecuencia!de!las!crisis).! El!análisis!de!curva!COR!fue!utilizado!para!establecer!el!punto!de! corte!más!apropiado!para!el!volumen!de!hipointensidad!(microL)!que! identifique!a!pacientes!con!diagnóstico!clínico!de!migraña!crónica.! Ana!López!Ferreiro! ! Migraña!crónica!como!causa! de!daño!neurovascular!cerebral! ! 115! Se!consideró!que!un!resultado!era!significativo!para!los!valores!de! p<0,05.! El!análisis!estadístico!fue!realizado!con!el!software!SPSS!para!Mac.!! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 6.!RESULTADOS! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! Ana!López!Ferreiro! ! Migraña!crónica!como!causa! de!daño!neurovascular!cerebral! ! 119! !!!!!!!6.!1!ESTUDIO!DESCRIPTIVO! ! 6.1.1.!CARACTERÍSTICAS!EPIDEMIOLÓGICAS! Estudio! prospectivo! realizado! entre! enero! de! 2013! y! octubre! de! 2014!en!la!Unidad!de!Cefaleas!del!Servicio!de!Neurología!del!Hospital! Clínico!Universitario!de!Santiago!de!Compostela.!! Se! han! incluido! en! el! estudio! 112! pacientes! diagnosticados! de! migraña,! 57! con! migraña! episódica! y! 55! con! migraña! crónica,! todos! ellos!evaluados!durante!el!período!interictal.!Asimismo!se!incluyeron! 25!controles!sanos.! La!edad!media!de!los!pacientes!con!migraña!episódica!fue!de!35.1!±! 11.7!años,!y!de!44.4!±!11.1!años!en!el!grupo!de!migraña!crónica.!!El! 98.2%!de!los!pacientes!con!migraña!episódica!eran!mujeres!y!el!89.5%!! en!el!caso!de!la!migraña!crónica.!! En!el!grupo!control,!la!edad!media!fue!de!36.1±!7.9!años!y!el!92%! eran! mujeres! (n! =! 23).! No! encontramos! diferencias! signficativas! en! cuanto!a!la!edad!y!el!sexo!entre!el!grupo!control!y!los!pacientes!con! migraña!episódica!y!crónica.! ! ! 6.1.2.!CARACTERÍSTICAS!CLÍNICAS!! ! Frecuencia!de!las!crisis! En! relación! al! número! de! días! con! cefalea,! los! pacientes! con! migraña!episódica!presentaban!3.9!±!2.7!días/mes!!y!los!pacientes!con! migraña!crónica!17.4!±!6.1!días/mes!(p<0.0001).!! ! Migraña!crónica!como!causa! ! Ana!López!Ferreiro! de!daño!neurovascular!cerebral! ! ! 120! Intensidad!de!las!crisis! En!relación!a!la!intensidad!de!las!crisis!observamos!que!la!media!de! puntuación! en! la! escala! EVA! era! de! 8! [7,9]! en! el! grupo! de! migraña! episódica!y!de!9![8,10]!en!el!grupo!de!migraña!crónica!(p!=!0.011)! Al! analizar! el! porcentaje! de! pacientes! que! refería! una! intensidad! grave!de!las!crisis!(puntuación!en!la!escala!EVA!≥!8)!objetivamos!un! 69.9%!en!el!grupo!de!pacientes!con!migraña!episódica!y!un!81.8%!en! el!grupo!de!migraña!crónica!(p<0.0001).!! ! Duración!de!las!crisis! En!cuanto!a!la!duración!de!las!crisis,!la!media!era!de!28.9!±!37.5! horas!en!el!grupo!de!migraña!episódica!y!de!32.2!±!39.2!en!el!grupo!de! migraña!crónica!(p! =!0.647).!El!33.9%! de!los!pacientes!con! migraña! episódica!presentaban!crisis!de!más!de!24!horas!de!duración!vs.!30.9%! en!el!caso!de!migraña!crónica!(p<0.0001).! ! Tiempo!de!evolución! El!tiempo!medio!de!evolución!de!las!migrañas!era!de!12.2!±!11.3! años!para!los!pacientes!con!migraña!episódica!y!de!20.3!±!12.9!años! para!los!pacientes!con!migraña!crónica!(p!=!0.001).!! ! Presencia!de!otras!cefaleas! El! 42.1%! de! los! pacientes! con! migraña! episódica!presentaban! cefalea!tensional!y!el!61.8%!en!el!caso!de!los!pacientes!con!migraña! crónica.!! ! ! Ana!López!Ferreiro! ! Migraña!crónica!como!causa! de!daño!neurovascular!cerebral! ! 121! Alodinia! El! 47.3%! de! los! pacientes! con! migraña! crónica! presentaban! alodinia!y!el!15.8%!en!el!caso!de!la!migraña!episódica.! ! ! 6.2.!ESTUDIO!ANALÍTICO! ! 6.2.1.! ANÁLISIS! DE! LOS! MARCADORES! MOLECULARES! Y!!! VASODILATACIÓN!DEPENDIENTE!DE!ENDOTELIO! Realizamos! un! estudio! comparativo! entre! los! pacientes! con! migraña! crónica,! migraña! episódica!y! sujetos! control,! tanto! para! los! biomarcadores! moleculares! como! para! los! valores! neurosonológicos! (VDE).!! Al! comparar! los! resultados! obtenidos! para! los! marcadores! moleculares!(media!±!desviación!estándar)!entre!los!distintos!grupos! observamos!diferencias!estadísticamente!significativas!en!todos!ellos,! excepto!para!PCR!y!TNFTalfa!(tabla!10).! Los!pacientes!con!migraña!crónica!presentaban,!con!respecto!a!los! pacientes! con! migraña! episódica!y! controles,! niveles! elevados! de! las! siguientes!moléculas:!marcadores!de!inflamación!sistémica:!ILT6!(10.1! ±!1.9!vs.!7.7!±!2.3!vs.!3.6!±!0.7,!p<0.0001),!!marcadores!de!inflamación! neurogénica:! CGRP! (268.5! ±! 87.4! vs.! 202.7! ±! 78.4! vs.! 124.5! ±! 7.4,! p<0.0001),!marcadores!de!disfunción!endotelial:!PTX3!(1711.9!±!510.4! vs.!1328.9!±!458.9!vs.!486.3!±!286.9,!p<0.0001)!y!sTWEAK!(171.8!±! 147.7! vs.! 272.8! ±! 146.2! vs.! ! 23.5! ±! 11.1,! p<0.0001),! marcadores! de! disrupción! de! BHE:! cFn! (20.4! ±! 6.0! vs.! 12.9! ±! 3.7! vs.! 8.0! ±! 1.2,! p<0.0001)!y!marcadores!de!daño!cerebral:!S100!(0.17!±!0.08!vs.!0.07!±! Migraña!crónica!como!causa! ! Ana!López!Ferreiro! de!daño!neurovascular!cerebral! ! ! 128! Volumen!de!hipointensidad!en! RM!(microL)! Controles! Migraña! episódica! Migraña! crónica! p!*,!**! Núcleo!dentado! 7.1!±!10.5! 8.8!±!11.1! 74.8!±!50.8! <!0.0001! Núcleo!rojo! 9.9!±!13.8! 29.8!±!21.9! 91.9!±!64.4! <!0.0001! Sustancia!negra! 153.4!±!148.1! 242.2!±!144.1! 388.7!±!270.9! <!0.0001! Globo!pálido! 1112.9!±!700.3! 1585.8!±!827.7! 1758.7!±!1133.8! <!0.0001! Sustancia!gris!periacueductal! 167.5!±!21.3! 261.7!±!13.5! 359.3!±!13.5! <!0.0001! *!Test!de!ANOVA!! **!Al!comparar!solo!los!grupos!con!migraña!con!el!test!de!la!t!de!Student,!todos!los!valores!con!p!<! 0.0001,!con!excepción!de!la!hipodensidad!en!el!globo!pálido,!p!=!0.281.! Tabla 12. Volumen de hipointensidad en cada región de interés en controles, pacientes con migraña episódica y migraña crónica. ! P<0.0001& P<0.0001& P<0.0001& P<0.0001& P<0.0001& P<0.0001& P<0.0001& P<0.0001& P<0.0001& P<0.0001& P<0.0001& P<0.0001& Figura 27: Relación entre el volumen de hipointensidad en el núcleo dentado, núcleo rojo, sustancia negra y globo pálido en controles, migraña episódica y migraña crónica. Ana!López!Ferreiro! ! Migraña!crónica!como!causa! de!daño!neurovascular!cerebral! ! 129! P<0.0001& P<0.0001& P<0.0001& ! Figura 28: Relación entre el volumen de hipointensidad la sustancia gris periacueductal en controles, migraña episódica y migraña crónica. ! Se!calcularon!puntos!de!corte!asociados!al!diagnóstico!de!migraña! crónica,! analizando! el! volumen! de! las! hipointensidades! de! las! estructuras! que! presentan! una! mayor! diferencia! entre! casos! y! controles!(núcleo!rojo!y!sustancia!gris!periacueductal,!p<0.0001).!! El!análisis!de!la!curva!COR!(Característica!Operativa!del!Receptor)! muestra! que! una! hipointensidad! en! el! núcleo! rojo! de! >! 15! microL! identifica!pacientes!con!migraña!crónica!con!una!sensibilidad!del!80%! y!con!una!especificidad!del!71%!(figura!29).! ! Figura 29. Curva COR del núcleo rojo. Área bajo la curva = 0.881 (IC 95% = 0.800 - 0.962), p<0.0001. Migraña!crónica!como!causa! ! Ana!López!Ferreiro! de!daño!neurovascular!cerebral! ! ! 130! ! El!análisis!de!la!curva!COR!muestra!que!una!hipointensidad!en!la! sustancia! gris! periacueductal! >! 240! microL! identifica! pacientes! con! migraña!crónica!con!una!sensibilidad!del!93%!y!una!especificidad!del! 97%!(figura!30).! ! ! Figura 30. Curva COR de la sustancia gris periacueductal. Área bajo la curva = 0.946. IC 95% = 0.887 – 1.000, p < 0.0001. ! ! 6.2.2.3.!Lesiones!isquémicas!silentes! No! observamos! lesiones! isquémicas! silentes! en! los! sujetos! incluidos!en!el!estudio.!! ! 6.2.2.4.!Otros!análisis! No! hemos! detectado! diferencias! en! cuanto! al! volumen! cerebral! total,! volumen! de! sustancia! blanca,! volumen! de! sustancia! gris! y! volumen!de!LCR!entre!los!sujetos!con!migraña!y!los!controles.! ! Ana!López!Ferreiro! ! Migraña!crónica!como!causa! de!daño!neurovascular!cerebral! ! 131! 6.!3.!RELACIÓN!ENTRE!VARIABLES! ! 6.3.1.! RELACIÓN! ENTRE! HIPERSEÑALES! DE! SUSTANCIA! BLANCA!Y!VARIABLES!CLÍNICAS! Observamos! que! cuanto! mayor! era! el! tiempo! de! evolución! de! la! migraña,! mayor! era! el! porcentaje! de! pacientes! con! hiperseñales! en! sustancia!blanca,!siendo!esta!diferencia!significativa.! Si!clasificamos!a!los!pacientes!según!el!tiempo!de!evolución!en!tres! grupos!(<!1!año,!entre!1!y!5!años,!>5!años)!encontramos!que!el!89.5%! de!los!pacientes!migraña!crónica!con!un!tiempo!de!evolución!mayor!de! 5! años! presentaban!hiperseñales! de! sustancia! blanca,! el! 75%! de! los! pacientes!con!migraña!crónica!con!un!tiempo!de!evolución!entre!1!y!5! años!y!en!el!6.2%!de!pacientes!con!migraña!crónica!con!una!evolución! menor!de!1!año!(p!<!0.0001).!En!el!grupo!migraña!episódica,!el!41.7%! de! los! pacientes! con! un! tiempo! de! evolución! entre! 1! y! 5! años! presentaban!hiperseñales!y!el!14.7%!de!los!pacientes!con!un!tiempo!de! evolución!menor!a!1!año!(p!=!0.030).!! Los!pacientes!con!un!mayor!número!de!hiperseñales!presentaban! un! mayor! tiempo! de! evolución! de! la! migraña,! tanto! para! migraña! crónica!como!para!migraña!episódica!(tablas!13!y!14).!! En!el!grupo!de!migraña!crónica,!el!66.7%!de!los!pacientes!con!más! de! 6! hiperseñales! presentaban! un! tiempo! de! evolución! mayor! de! 5! años,!el!28.6%!entre!1!y!5!años!y!el!4.5%!menos!de!1!año!de!evolución.! La!mayor!parte!de!pacientes!con!migraña!crónica!sin!hiperseñales!de! sustancia! blanca! (68.2%)! presentaban! menos! de! 1! año! de! evolución! (tabla!13).! Migraña!crónica!como!causa! ! Ana!López!Ferreiro! de!daño!neurovascular!cerebral! ! ! 132! Nº!de!hiperseñales! <!1!año! n!=!16! 165!años! n!=!20! >!5!años! n!=!19! p! 0! 68.2! 22.7! 9.1! !<0.0001! 16!3! 0! 0! 0! ! 4!6!6! 0! 75.0! 25.0! ! >!6! 4.8! 28.6! 66.7! ! Tabla 13. Relación entre el número de hiperseñales y tiempo de evolución (< 1 año, entre 1 y 5 años, > 5 años) en pacientes con migraña crónica. ! ! Nº!de!hiperseñales! <!1!año! n!=!34! 165!años! n!=!12! >!5!años! n!=!10! p! 0! 69.0! 16.7! 14.3! 0.001! 16!3! 0! 100.0! 0! ! 4!6!6! 50.0! 50.0! 0! ! >!6! 20.0! 0! 80.0! ! Tabla 14. Relación entre el número de hiperseñales y tiempo de evolución (< 1 año, entre 1 y 5 años, > 5 años) en pacientes con migraña episódica. ! No! encontramos! diferencias! significativas! al! comparar! el! porcentaje!de!pacientes!con!hiperseñales,!o!el!número!de!hiperseñales,! y! otras! variables! clínicas! (intensidad,! frecuencia! y! duración! de! las! crisis),!tanto!en!el!grupo!de!pacientes!con!migraña!crónica!como!con! migraña!episódica.!! ! ! ! Ana!López!Ferreiro! ! Migraña!crónica!como!causa! de!daño!neurovascular!cerebral! ! 133! 6.3.2.! RELACIÓN! ENTRE! HIPOINTENSIDADES! EN! RM! Y! VARIABLES!CLÍNICAS! Se!estudió!la!relación!entre!las!hipointensidades!!detectadas!en!RM! y!las!variables!clínicas!(tiempo!de!evolución,!intensidad,!frecuencia!y! duración! de! las! crisis)! mediante! el! coeficiente! de! correlación! de! Spearman.!! Observamos!una!correlación!entre!el!volumen!de!hipointensidad!en! el!núcleo!rojo!y!la!intensidad!de!las!crisis!en!los!pacientes!con!migraña! crónica!(r!=!0.275,!p<0.040,!figura!31)!y!el!volumen!de!hipointensidad! en! el! globo! pálido! y! la! frecuencia! de! las! crisis! en! los! pacientes! con! migraña!crónica!(r!=!0.299,!p<0.032,!figura!32).!! ! ! r"="0.275,"p<0.040" Figura 31. Correlación entre el volumen de hipointensidad en el núcleo rojo y la intensidad de las crisis en pacientes con migraña crónica. ! Migraña!crónica!como!causa! ! Ana!López!Ferreiro! de!daño!neurovascular!cerebral! ! ! 134! r"="0.299,"p<0.032" ! Figura 32. Correlación entre el volumen de hipointensidad en el globo pálido y la frecuencia de las crisis en pacientes con migraña crónica. ! ! 6.3.3.! RELACIÓN! ENTRE! HIPERSEÑALES! DE! SUSTANCIA! BLANCA,!MARCADORES!MOLECULARES!Y!NEUROSONOLÓGICOS! Los!pacientes!con!migraña!crónica!e!hiperseñales!en!la!sustancia! blanca! presentaban! niveles! aumentados! de! ILT6,! cFn! y! ENE! con! respecto! a! los! pacientes! con! migraña! crónica!que! no! presentaban! hiperseñales!en!sustancia!blanca,!con!una!diferencia!significativa!(tabla! 15).!! En! cuanto! a! la! VDE,! ! observamos! que! los! pacientes! con!migraña! crónica!e!hiperseñales!presentaban!una!reducción!de!los!valores!de!la! VDE!de!forma!significativa!(p=0.006).!! ! ! ! ! Ana!López!Ferreiro! ! Migraña!crónica!como!causa! de!daño!neurovascular!cerebral! ! 135! Marcador! Hiperseñales!de!!sustancia!blanca! !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!No!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Sí! p! IL66!(pg/mL)! 7.5!±!2.8! 9.2!±!2.9! 0.001! IL610!(pg/mL)! 1.6!±!0.9! 1.3!±!0.4! 0.158! PCRus!(mg/mL)! 0.2!±!0.2! 0.3!±!0.2! 0.295! TNF6α!(pg/mL)! 6.8!±!1.3! 7.0!±!1.7! 0.512! CGRP!(ng/mL)! 215.5!±!97.4! 226.3!±!82.4! 0.413! VIP!(ng/mL)! 0.5!±!0.3! 0.5!±!0.2! 0.148! VDE!(%)! 19.6!±!13.9! 13.7!±!10.1! 0.006! PTX3!(pg/mL)! 1305.1!±!657.5! 1480.9!±!520.8! 0.167! sTWEAK!(pg/mL)! 196.6!±!158.4! 185.8!±!161.6! 0.557! ET63!(ng/mL)! 10.9!±!5.2! 12.6!±!4.3! 0.063! cFn!(μg/mL)! 14.2!±!6.5! 17.4!±!6.2! 0.008! S100!(μg/mL)! 0.1!±!0.1! 0.1!±!0.1! 0.074! ENE!(ng/mL)! 15.9!±!4.8! 18.7!±!5.1! 0.002! Tabla 15. Marcadores moleculares y VDE en pacientes con migraña crónica y presencia/ausencia de hiperseñales de sustancia blanca. ! 6.3.4. RELACIÓN! ENTRE! HIPOINTENSIDADES! EN! RM,! MARCADORES!MOLECULARES!Y!NEUROSONOLÓGICOS! Se! estudió! la! relación! entre! el! volumen! de! hipointensidad,! los! marcadores!moleculares!y!la!VDE!en!los!pacientes!con!migraña!crónica! y!migraña!episódica!mediante!el!coeficiente!de!correlación!de!Pearson.! En!los!pacientes!con!migraña!crónica!existe!una!mayor!correlación! entre! los! marcadores! de! disrupción! de! BHE! (cFn)! y! volumen! de! hipointensidad! en! núcleo! dentado,! núcleo! rojo! y! sustancia! gris! periacueductal,!y!entre!los!marcadores!de!daño!neuronal!(S100!y!ENE)! y! volumen! de! hipointensidad! en! núcleo! dentado,! núcleo! rojo! y! sustancia!gris!periventricular!(tabla!16).! ! ! Migraña!crónica!como!causa! ! Ana!López!Ferreiro! de!daño!neurovascular!cerebral! ! ! 136! ! N.!dentado! N!.!rojo! S.!negra! G.!pálido! S.!gris!periacued.! C.!P! p! C.P! p! C.P.! p! C.P.! p! C.P.! p! ILT6! 0.207! 0.140! 0.461! <0.001! 0.136! 0.335! 0.185! 0.190! 0.405! <0.001! ILT10! T0.168! 0.233! T0.025! 0.863! T0.040! 0.776! T0.080! 0.573! T0.050! 0.719! PCRus! 0.080! 0.574! 0.337! 0.015! 0.095! 0.502! 0.156! 0.268! 0.093! 0.500! TNFTα! 0.064! 0.658! 0.029! 0.839! 0.195! 0.174! 0.107! 0.458! 0.139! 0.322! CGRP! 0.119! 0.401! 0.203! 0.148! 0.149! 0.291! 0.255! 0.068! 0.357! 0.001! VDE! T0.113! 0.425! T0.114! 0.421! T0.075! 0.599! T0.025! 0.863! T0.010! 0.943! PTX3! 0.085! 0.549! 0.162! 0.252! 0.046! 0.754! 0.161! 0.253! 0.354! 0.005! sTWEAK! 0.038! 0.789! 0.203! 0.148! 0.082! 0.563! 0.014! 0.924! 0.091! 0.507! cFn! 0.506! <0.001! 0.681! <0.001! 0.324! 0.010! 0.309! 0.037! 0.769! <0.001! S100! 0.687! <0.001! 0.454! <0.001! 0.245! 0.151! 0.005! 0.971! 0.705! <0.001! ENE! 0.506! <0.001! 0.610! <0.001! 0.462! <0.001! 0.086! 0.545! 0.743! <0.001! **C.P.*=*coeficiente*de*Pearson* Tabla 16. Correlación entre las hipointensidades en RM y los marcadores moleculares y neurosonológicos en pacientes con migraña crónica. ! En! los! pacientes! con! migraña! crónica! detectamos! como! correlaciones! más! significativas! (aquellas! con! un! coeficiente! de! Pearson!>!0.400!y!p<0.00)!las!siguientes:! Entre!los!marcadores!de!inflamación!sistémica,!los!niveles!de!ILT6!! tienen!una!correlación!significativa!con!el!volumen!de!hipointensidad! en!el!núcleo!rojo!(r!=!0.461,!p<0.001)!y!el!volumen!de!hipointensidad! en!sustancia!gris!periacueductal!(r!=!0.405,!p<0.001),!figura!33.! Los! niveles! de! cFn,! marcador! de! disrupción! de! BHE,! tienen! una! correlación! positiva!con! el! volumen! de! hipointensidad! en! núcleo! dentado!(r!=!0.506,!p!<!0.001),!el!volumen!de!hipointensidad!en!núcleo! rojo!(r!=!0.681,!p!<!0.001)!y!volumen!de!hipointensidad!en!sustancia! gris!periacueductal!(r!=!0.769,!p!<!0.001),!figuras!33!y!34.! Entre!los!marcadores!de!daño!cerebral,!los!niveles!de!S100!tienen! una! correlación! significativa! con! el! volumen! de! hipointensidad! en! Ana!López!Ferreiro! ! Migraña!crónica!como!causa! de!daño!neurovascular!cerebral! ! 137! núcleo!dentado!(r!=!0.687,!p<!0.001),!el!volumen!de!hipointensidad!en! el!núcleo!rojo!(r!=!0.!454,!p<0.001)!y!volumen!de!hipointensidad!en! sustancia! gris! periacueductal! (r! =! 0.705,! p<0.001).!Asimismo! los! niveles! de! ENE! tienen! también! una! correlación! significativa! con! el! volumen!de!hipointensidad!en!núcleo!dentado!(r!=!0.506,!p<0.001),!el! volumen! de! hipointensidad! en! núcleo! rojo! (r! =! 0.610,! p<0.001),! el! volumen!de!hipointensidad!en!la!sustancia!negra!(r!=!0.462,!p!<!0.001)! y!el!volumen!de!hipointensidad!en!sustancia!gris!periacueductal!(r!=! 0.743,!p!<!0.001),!figura!34.! r"="0.461,"p<0.001" r"="0.405,"p<0.001" ! r"="0.506,"p<0.001" !!! r"="0.681,"p<0.001" ! Figura 33. Correlación entre el volumen de hipointensidad en el núcleo rojo y sustancia gris periacueductal y los niveles de IL-6 y entre el volumen de hipointensidad en núcleo dentado y núcleo rojo y los niveles de cFn en pacientes con migraña crónica. Migraña!crónica!como!causa! ! Ana!López!Ferreiro! de!daño!neurovascular!cerebral! ! ! 144! seguido! de! marcadores! de! inflamación! sistémica! e! inflamación! neurogénica! (rojo! y! verde! respectivamente).! En! los! pacientes! con! migraña! crónica!las! hipointensidades! en! el! núcleo! rojo! se! asocian! sobre!todo!con!marcadores!de!daño!neuronal!(azul),!figura!37.! MIGRAÑA'EPISÓDICA' MIGRAÑA'CRÓNICA' Figura 37: Representación gráfica de la influencia de los distintos marcadores moleculares en las hipointensidades a nivel del núcleo rojo en migraña episódica vs. migraña crónica. ! Sustancia! negra:! Los! pacientes! con! migraña! episódica!presentan! una! mayor! influencia! sobre! el! volumen! de! hipointensidad! de! los! marcadores!de!inflamación!(rojo)!y!disfunción!endotelial!(naranja).!En! los!pacientes!con!migraña!crónica!el!volumen!de!hipointensidad!en!la! sustancia!negra!se!asocia!sobre!todo!con!marcadores!de!daño!neuronal! (azul),!figura!38.! Ana!López!Ferreiro! ! Migraña!crónica!como!causa! de!daño!neurovascular!cerebral! 145! MIGRAÑA'EPISÓDICA' MIGRAÑA'CRÓNICA' ! Figura 38: Representación gráfica de la influencia de los distintos marcadores moleculares en las hipointensidades a nivel de la sustancia negra en migraña episódica vs. migraña crónica. Globo!pálido:!Los!pacientes!con!migraña!episódica!presentan!una! mayor! influencia! de! los! marcadores! de! disfunción! endotelial! e! inflamación! sistémica! (naranja! y! rojo! respectivamente)! sobre! el! volumen! de! hipointensidad! en! esta! región.! En! los! pacientes! con! migraña! crónica!influyen! sobre! todo! los! marcadores! de! disfunción! neuronal!(azul),!figura!39.!! Migraña!crónica!como!causa! ! Ana!López!Ferreiro! de!daño!neurovascular!cerebral! ! ! 146! MIGRAÑA'EPISÓDICA' MIGRAÑA'CRÓNICA' ! Figura 39: Representación gráfica de la influencia de los distintos marcadores moleculares en las hipointensidades a nivel del globo pálido en migraña episódica vs. migraña crónica. Sustancia!gris!periacueductal:!los!pacientes!con!migraña!episódica! presentan! una! mayor! influencia! de!los! marcadores! de! disfunción! endotelial!(naranja)!e!inflamación!(rojo).!En!cambio,!en!los!pacientes! con!migraña!crónica,!el!volumen!de!hipointensidad!en!la!sustancia!gris! periacueductal! se! asocia! principalmente! a! marcadores! de!daño! neuronal!(azul),!figura!40.!! !! Ana!López!Ferreiro! ! Migraña!crónica!como!causa! de!daño!neurovascular!cerebral! 147! MIGRAÑA'EPISÓDICA' MIGRAÑA'CRÓNICA' ! Figura 40: Representación gráfica de la influencia de los distintos marcadores moleculares en las hipointensidades a nivel de la sustancia gris periacueductal en migraña episódica vs. migraña crónica. ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 7.!DISCUSIÓN! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! Ana!López!Ferreiro! ! Migraña!crónica!como!causa! de!daño!neurovascular!cerebral! 151! La! migraña! crónica! es! la! principal! complicación! evolutiva! de! la! migraña!y!actualmente!es!reconocida!como!una!entidad!diferenciada! en!la!nueva!clasificación!de!la!IHS.!Aunque!en!los!últimos!años!hemos! asistido!a!un!gran!número!de!importantes!avances!en!el!conocimiento! de! esta! invalidante! patología,! siguen! sin! conocerse!con! exactitud! los! mecanismos!que!llevan!a!un!paciente!que!padece!migraña!episódica!a! transformarse! en! un! paciente!con! migraña! crónica,! o! si! esa! transformación!puede!tener!consecuencias!a!nivel!cerebral.!! Tradicionalmente! se! considera! que! la! migraña! es!una! patología! benigna,!que!no!ocasiona!alteraciones!estructurales!a!nivel!del!SNC.!Sin! embargo,! investigaciones! recientes! han! observado!que! los! pacientes! con! migraña! presentan! lesiones!a! nivel! cerebral,! cuya! ! etiología! y! verdadero!significado!todavía!desconocemos.!Asimismo,!el!estudio!de! los! marcadores! de! inflamación,! disfunción! endotelial,! disrupción! de! BHE! y! daño! neuronal! presentes! en! los! pacientes! con! migraña! ha! estimulado!la!investigación!en!este!campo!de!la!neurología.!!Nuestro! estudio!intenta!demostrar!la!presencia!de!alteraciones!a!nivel!cerebral! en!los!pacientes!con!migraña!crónica!y!buscar!los!posibles!mecanismos! fisiopatológicos!que!expliquen!la!existencia!de!dichas!alteraciones.! En!este!estudio!se!han!investigado!las!posibles!alteraciones!a!nivel! cerebral!evaluadas!mediante!neuroimagen!y!los!distintos!mecanismos! patogénicos!implicados!en!la!migraña,!tanto!crónica!como!episódica,! mediante! determinación! de! marcadores! moleculares! y!técnicas! ultrasonográficas!durante!el!período!intercrítico.!! Entre! los! posibles! biomarcadores! hemos! seleccionado! moléculas! relacionadas!con!distintos!procesos!fisiopatológicos:!ILT6,!ILT10,!TNFT alfa! y! PCR! como! marcadores! de! inflamación! sistémica,! CGRP! como! Migraña!crónica!como!causa! ! Ana!López!Ferreiro! de!daño!neurovascular!cerebral! ! 152! molécula!fundamental!en!los!procesos!de!activación!trigeminovascular! e! inflamación! neurogénica,! PTXT3! y! sTWEAK! como! marcadores! de! disfunción!endotelial,!cFn!como!molécula!implicada!en!la!disrupción!de! BHE!y!S100!y!ENE!como!marcadores!de!daño!cerebral.!! Diversos!autores!han!estudiado!las!fluctuaciones!de!los!niveles!de! marcadores!de!inflamación!sistémica!en!pacientes!con!migraña,!tanto! en! período! intercrítico! como! durante! las! crisis! de! migraña,! con! resultados! contradictorios.118T145.!!Recientemente! se! ha! realizado! una! revisión! sistemática! sobre! la! importancia! de! estos! marcadores! en! la! migraña!tanto!en!los!períodos!intercríticos!como!durante!las!crisis!de! migraña.118!! Las!investigaciones!previas,!realizadas!durante!el!período!interictal,! señalan!una!elevación!de!ILT6!en!los!pacientes!con!migraña.118,121,122,125! En!consonancia!con!estos!resultados,!!nosotros!hemos!encontrado!que! los! pacientes! con! migraña! crónica!presentaban! niveles! significativamente!más!elevados!de!ILT6!que!los!pacientes!con!migraña! episódica!y!que!los!controles,!en!el!período!interictal.!! La!ILT10!es!una!citocina!antiinflamatoria,!por!lo!que!cabría!esperar! que!los!pacientes!con!migraña!presentasen!un!descenso!de!sus!niveles! séricos.!Existen!dos!estudios!publicados,!con!diferentes!resultados.!En! uno!de!ellos!demostraron!un!descenso!de!los!niveles!de!ILT10!durante! el! período! interictal! en! pacientes! con! migraña120!mientras! que! en! el! otro! no! encontraron! diferencias.121!Nosotros! hemos! objetivado! un! descenso!significativo!de!los!niveles!de!ILT10!en!pacientes!con!migraña! crónica!con!respecto!al!grupo!control.!! ! Ana!López!Ferreiro! ! Migraña!crónica!como!causa! de!daño!neurovascular!cerebral! 153! Varios!estudios!han!constatado!la!elevación!de!la!PCR!en!pacientes! con! migraña135T141,! aunque! con! resultados! dispares! al! evaluar! a! los! pacientes!según!el!tipo!de!migraña!(sin!y!con!aura).!En!contraposición,! otras!seis!publicaciones!no!detectaron!diferencias!entre!pacientes!con! migraña! y! controles.142T145!En! nuestro! estudio! no! evidenciamos! diferencias!significativas!en!los!niveles!de!PCR!entre!sujetos!control!y! sujetos!con!migraña.!Es!posible!que!esta!diferencia!pueda!atribuirse!al! tamaño!muestral,!ya!que!en!3!de!los!6!estudios!que!describen!aumento! de!la!PCR!el!tamaño!de!la!muestra!es!mayor!que!el!nuestro.!!! Respecto! a! los! niveles! de! TNFTalfa,! tampoco! hemos! encontrado! diferencias! entre! el! grupo! control! y! migraña.! Estos! resultados! son! concordantes!con!la!mayoría!de!estudios!realizados!durante!el!período! interictal,!en!los!que!no!se!observan!diferencias!significativas.119T122!! El! CGRP! es! la! molécula! implicada! con! mayor! consistencia! en!la! activación!del!sistema!trigeminovascular.!Ha!sido!objeto!de!numerosas! investigaciones!en!la!última!década!tanto!en!modelos!animales!como! en!humanos.!Por!su!potente!acción!vasodilatadora!y!facilitadora!de!la! nocicepción,!el!CGRP!desempeña!un!papel!crucial!en!la!activación!del! sistema!trigéminovascular,!la!inflamación!neurogénica!y!el!desarrollo! de!sensibilización!central.!Distintos!autores!señalan!un!aumento!de!los! niveles! de! CGRP! en! sangre! extraída! tanto! en! vena! yugular! ipsilateral91,92!como! en! vena! cubital94,95!durante! el! período! ictal.!! Resultados! similares! han! sido! encontrados! en! estudios! realizados! durante! el! período! interictal.96,97!Pascual! et! al.! han! demostrado! la! elevación!de!CGRP!en!sangre!periférica,!durante!el!período!interictal,! en!pacientes!con!migraña!crónica.100!Estos!autores!postulan!que!CGRP! podría!constituir!el!primer!biomarcador!de!migraña!crónica,!útil!tanto!