Valor del nivel cuantitativo del test de sangre oculta en heces asociado a neoplasia avanzada en una población de cribado. Estudio prospectivo, observacional y analítico.

UNIVERSIDADE DE SANTIAGO DE COMPOSTELA FACULTADE DE MEDICINA E ODONTOLOXÍA TRABALLO FIN DE GRADO DE MEDICINA VALOR DEL NIVEL CUANTITATIVO DEL TEST DE SANGRE OCULTA EN HECES ASOCIADO A NEOPLASIA AVANZADA EN UNA POBLACIÓN DE CRIBADO. ESTUDIO PROSPECTIVO, OBSERVACIONAL Y ANALÍTICO. AUTORA: Cambiazo De Pedro, Alejandra TUTOR: Domínguez Muñoz, Juan Enrique COTUTOR: López Rosés, Leopoldo Departamento: Cirugía y Especialidades Médico-Quirúrgicas, Psiquiatría, Radiología y Salud Pública Curso académico: 2019/2020 Convocatoria: junio AGRADECIMIENTOS A mi cotutor, Leopoldo López Rosés, por su tiempo y su total atención y disponibilidad siempre que lo he necesitado. A mi tutor, Juan Enrique Domínguez Muñoz, por iniciarme en el mundo de la investigación. ÍNDICE RESUMEN ..................................................................................................................................... 1 RESUMO........................................................................................................................................ 2 ABSTRACT ................................................................................................................................... 3 1. Introducción ........................................................................................................................... 4 1.1. Cáncer colorrectal .......................................................................................................... 4 1.1.1. Epidemiología del cáncer ...................................................................................... 4 1.1.2. Etiología y lesiones premalignas .......................................................................... 7 1.1.3. Factores de riesgo en el desarrollo de CCR ........................................................ 8 1.2. Cribado del CCR ........................................................................................................... 11 1.2.1. Tipos de prevención............................................................................................. 11 1.2.2. Características de la enfermedad, población y prueba de cribado ................. 12 1.2.3. Pruebas de cribado .............................................................................................. 12 1.2.3.1. Test de sangre oculta en heces (TSOH) ............................................................. 13 1.2.3.2. Sigmoidoscopia flexible (SF) ............................................................................ 15 1.2.3.3. Colonoscopia de cribado ................................................................................... 15 1.2.4. Cáncer de intervalo ............................................................................................. 18 1.2.5. Programa Gallego de Detección Precoz del CCR ............................................. 18 2. Justificación del estudio ...................................................................................................... 22 3. Hipótesis y objetivos ............................................................................................................ 23 4. Material y Métodos ............................................................................................................. 24 4.1. Diseño de Estudio ......................................................................................................... 24 4.1.1. Tipo de estudio ..................................................................................................... 24 4.1.2. Ámbito de estudio ................................................................................................ 24 4.1.3. Periodo de estudio ............................................................................................... 24 4.2. Sujetos del Estudio ....................................................................................................... 24 4.2.1. Criterios de inclusión .......................................................................................... 24 4.2.2. Criterios de exclusión .......................................................................................... 24 4.3. Métodos ......................................................................................................................... 25 4.4. Variables del Estudio .................................................................................................... 25 4.5. Análisis Estadístico ....................................................................................................... 26 4.5.1. Justificación del tamaño de la muestra ............................................................. 27 4.6. Aspectos Éticos y Legales ............................................................................................. 27 5. Resultados ............................................................................................................................ 29 6. Discusión .............................................................................................................................. 30 6.1. Fortalezas del estudio ................................................................................................... 31 6.2. Debilidades del estudio ................................................................................................. 31 8. Bibliografía .......................................................................................................................... 33 ÍNDICE DE TABLAS Tabla 1. Estimación del número de nuevos casos de cáncer en España para el año 2020 (excluidos los tumores cutáneos no melanoma) ......................................................................... 4 Tabla 2. Beneficios y riesgos y desventajas de un programa de cribado ......................... 12 Tabla 3. Criterios de exclusión para participar en el Programa Gallego de Detección Precoz de CCR ..................................................................................................................................... 19 ÍNDICE DE FIGURAS Figura 1. Nuevos casos de CCR por edad en España en 2019 ........................................... 5 Figura 2. Resultados de fallecimientos por CCR en España en 2019 ................................ 7 Figura 3. Estrategia de vigilancia de la EII ...................................................................... 10 Figura 4. Métodos de extirpación de pólipos según su tamaño........................................ 17 Figura 5. Seguimiento del Programa en función del resultado del TSOHi y de la colonoscopia. Adaptado de las Guías Europeas ....................................................................... 20 Figura 6. Correlación entre valor cuantitativo del TSOHi y los hallazgos endoscópicos .................................................................................................................................................. 30 GLOSARIO DE ABREVIATURAS CCR: cáncer colorrectal TSOH: Test de Sangre Oculta en Heces REDECAN: Red Española de Registros de Cáncer AECC: Asociación Española Contra el Cáncer CIN: Chromosomal Instability APC: Adenomatous Polyposis Coli CIMP: Island Methylator Phenotype MSI: Microsatellite Instability MMR: Mismatch Repair IMC: Índice de Masa Corporal IGF: Insulin-Like Growth Factor EII: Enfermedad Inflamatoria Intestinal CU: Colitis Ulcerosa EC: Enfermedad de Crohn VPP: Valor Predictivo Positivo SOH: Sangre Oculta en Heces SOHg: Sangre Oculta en Heces guayaco Hb: Hemoglobina RS: Revisión Sistemática ECA: Ensayo Clínico Aleatorizado USPSTF: US Preventive Services Task Force FIT: Fecal Inmunochemical Test SF: Sigmoidoscopia Flexible TDA: Tasa de Detección de Adenomas %: Porcentaje 1 RESUMEN INTRODUCCIÓN: el cáncer es una de las principales causas de morbimortalidad en el mundo. El cáncer colorrectal (CCR) es el tumor maligno más diagnosticado en España y muchas veces puede ser diagnosticado tardíamente, por lo que continúa siendo la segunda causa de muerte por cáncer. Los programas de detección precoz consisten en la realización de un test de sangre oculta en heces (TSOH) y, si éste resulta positivo, la posterior realización de una colonoscopia. La realización de la colonoscopia permite detectar y extirpar lesiones premalignas, por lo que se puede prevenir el desarrollo de cáncer y/o detectarlo en estadios precoces mejorando su pronóstico. OBJETIVOS: determinar si valores elevados en la cifra obtenida en el TSOH se asocian a mayor probabilidad de presentar una neoplasia avanzada, así como determinar la prevalencia de neoplasia avanzada en individuos con TSOH patológico, según sexo y edad, a través de los datos obtenidos de los participantes incluidos en el Programa Gallego de Detección precoz de Cáncer Colorrectal en el Hospital Universitario Lucus Augusti (Lugo), entre noviembre de 2019 y abril de 2020. MÉTODOS: estudio observacional analítico, prospectivo y unicéntrico de los sujetos que participaron en el Programa Gallego de Detección Precoz de CCR en el Hospital Universitario Lucus Augusti y que tuvieron un resultado patológico en el TSOH. RESULTADOS: debido a la situación actual, derivada de la pandemia por COVID-19, resulta inviable el reclutamiento de los pacientes previstos en la fecha actual. Se espera poder retomar el presente estudio cuando la situación lo permita. Palabras clave: Cáncer Colorrectal, Cribado, Test de Sangre Oculta en Heces, Colonoscopia. 2 RESUMO INTRODUCIÓN: o cancro é unha das principais causas de morbimortalidade no mundo. O cancro colorrectal (CCR) é o tumor maligno máis diagnosticado en España e moitas veces pode ser diagnosticado tardíamente, polo que continúa sendo a segunda causa de morte por cancro. Os programas de detección precoz consisten na realización dun test de sangue oculto en feces (TSOF) e, se éste resulta positivo, a posterior realización dunha colonoscopia. A realización da colonoscopia permite detectar e extirpar lesións premalignas, polo que se pode previr o desenvolvemento de cancro e/ou detectalo en estadios precoces mellorando o seu prognóstico. OBXECTIVOS: determinar se valores elevados na cifra obtida no TSOF asócianse a una maior probabilidade de presentar unha neoplasia avanzada, así como determinar a prevalencia de neoplasia avanzada en individuos con TSOF patolóxico, segundo sexo e idade, a través dos datos obtidos dos participantes incluídos no Programa Galego de Detección precoz de Cancro Colorrectal no Hospital Universitario Lucus Augusti (Lugo), entre novembro de 2019 e abril de 2020. MÉTODOS: estudo observacional analítico, prospectivo e unicéntrico dos suxeitos que participaron no Programa Galego de Detección Precoz de CCR no Hospital Universitario Lucus Augusti e que tiveron un resultado patolóxico no TSOF. RESULTADOS: debido á situación actual, derivada da pandemia por COVID-19, resulta inviable o recrutamento dos pacientes previstos na data actual. Espérase poder retomar o presente estudo cando a situación o permita. Palabras clave: Cancro Colorrectal, Cribado, Test de Sangue Oculta en Feces, Colonoscopia. 3 ABSTRACT INTRODUCTION: Cancer is one of the leading causes of morbidity and mortality in the world. Colorectal cancer (CRC) is the most diagnosed malignant tumour in Spain and can often be diagnosed late, so it continues to be the second cause of death from cancer. Early detection programmes consist of a faecal occult blood test (FOBT) and, if it is positive, a subsequent colonoscopy. Colonoscopy allows the detection and removal of pre-malignant lesions, which can prevent the development of cancer and/or detect it in early stages, improving its prognosis. OBJECTIVES: to determine if high values in the figure obtained in the FOBT are associated with a higher probability of presenting advanced neoplasia, as well as to determine the prevalence of advanced neoplasia in individuals with pathological FOBT, according to sex and age, through data obtained from participants included in the Galician Program for the Early Detection of Colorectal Cancer at the Lucus Augusti University Hospital (Lugo), between November 2019 and April 2020. METHODS: analytical, prospective and unicentric observational study of the subjects who participated in the Galician Program of Early Detection of CRC in the Lucus Augusti University Hospital and who had a pathological result in the FOBT. RESULTS: Due to the current situation, derived from the COVID-19 pandemic, recruitment of the patients foreseen at the current date is not feasible. It is hoped that the present study can be resumed when the situation permits. Keywords: Colorrectal Cancer, Screening, Faecal Occult Blood Test, Colonoscopy. 4 1. Introducción 1.1. Cáncer colorrectal El cáncer colorrectal (CCR) es el cáncer más diagnosticado en España (1). Además, pese a los avances en su tratamiento, continúa siendo la segunda causa de muerte por cáncer (2). El CCR puede ser un cáncer de diagnóstico tardío, dependiendo de su localización y tamaño (3). Por ello, es importante la implantación de Programas de Detección Precoz de CCR, que permitan un diagnóstico rápido de la neoplasia o de las lesiones precursoras (2). 1.1.1. Epidemiología del cáncer Los datos sobre incidencia, prevalencia y mortalidad incluidos en este trabajo están recogidos de documentos elaborados por la Red Española de Registros de Cáncer y la Asociación Española Contra el Cáncer. Incidencia Se define la incidencia como el número de casos nuevos de una enfermedad en una población determinada y en un periodo determinado. Según el proyecto GLOBOCAN, el cáncer es una de las principales causas de morbimortalidad en el mundo, siendo diagnosticados en el 2018, 18,1 millones de casos nuevos. Se estima que en el 2040 estas cifras aumentarán hasta llegar casi a 30 millones de personas afectadas (1). Según la Red Española de Registros de Cáncer (REDECAN), en 2020 se calcula que se diagnosticarán en España 277.394 nuevos casos de cáncer, constituyendo éste, al igual que a nivel mundial, una de las principales causas de morbimortalidad (1). El tipo de cáncer que más se diagnosticará a lo largo del 2020 en España será el cáncer colorrectal, que se estima que alcance los 44.231 nuevos casos (colon 30.068 y recto 14.163), seguido del de próstata (35.126), mama (32.953), pulmón (29.638) y vejiga urinaria (22.350) (1). Tabla 1. Estimación del número de nuevos casos de cáncer en España para el año 2020 (excluidos los tumores cutáneos no melanoma). Fuente: Red Española de Registros de Cáncer (REDECAN). 11 desarrollo de neoplasia colorrectal: Síndrome de Turcot, Síndrome de PeutzJeghers, Poliposis Juvenil y Síndrome de Cowden (21). •Etnia: los judíos de ascendencia de Europa del Este tienen uno de los mayores riesgos de CCR de cualquier grupo étnico del mundo (21). •Diabetes Mellitus Tipo 2 (DM2): un metaanálisis ha concluido que las personas con DM2 tienen un riesgo relativo de desarrollar CCR de un 30% en comparación con la población sin esta patología. Estos hallazgos ponen en evidencia el papel de la hiperinsulinemia o factores relacionados con la resistencia a la insulina en la carcinogénesis colorrectal (25). 1.2. Cribado del CCR 1.2.1. Tipos de prevención Hoy en día existe un mayor conocimiento sobre la historia natural y los factores patogénicos implicados en el CCR, lo que ha permitido poner en marcha planes de prevención dirigidos a evitar su aparición (prevención primaria), programas de detección precoz o cribado (prevención secundaria) y minimizar el impacto en el pronóstico del paciente una vez se ha instaurado ya la enfermedad (prevención terciaria) (26). La prevención secundaria se basa en las estrategias de cribado para identificar individuos asintomáticos con lesiones precancerosas o en una fase inicial de progresión tumoral (2). Sobre este tipo de prevención hablaremos en este punto del trabajo. El CCR constituye el paradigma de las neoplasias tributarias de medidas de prevención, en especial el cribado. Está demostrado que la aplicación del cribado de CCR disminuye su incidencia y mortalidad al detectar lesiones pre invasivas y ofrecer la posibilidad de tratarlas (27). De la misma manera, han demostrado ser herramientas con gran relación coste-eficacia que pueden reducir los costes sanitarios (28), mayoritariamente debido al efecto de la detección y resección de los adenomas colorrectales (29). El valor predictivo positivo (VPP) es mayor cuanto mayor es la prevalencia de la enfermedad en una población, por lo que la rentabilidad de un programa de cribado será mayor cuanto mayor sea el VPP. 12 Beneficios Riesgos y desventajas Mejor pronóstico en los casos detectados Mayor morbilidad en casos sin mejoría de pronóstico Tratamiento menos radical que cura o mejora la calidad de vida en algunos casos Sobretratamiento de patologías con pronóstico incierto y riesgo de complicaciones en el proceso Ahorro de recursos Gasto de recursos Tranquilidad para los participantes en el cribado con resultado negativo Morbilidad y ansiedad en falsos positivos Tabla 2. Beneficios y riesgos y desventajas de un programa de cribado (30). 1.2.2. Características de la enfermedad, población y prueba de cribado Características que tiene que cumplir una enfermedad para ser tributaria de cribado (31): • Suponer un problema social frecuente y grave, considerando la mortalidad, morbilidad, discapacidad y coste social. • Curso clínico conocido y estadio presintomático definido. • Su tratamiento en estadio presintomático disminuye la mortalidad o sus posibles complicaciones respecto a su tratamiento cuando ya es sintomático. Debe por lo menos mejorar la calidad de vida del enfermo. • Debe ser una enfermedad tratable y controlable. La población diana de un programa de cribado tendrá las siguientes características (32): • Prevalencia alta de la enfermedad en su localización geográfica. • Buenas relaciones comunitarias y actitud cooperativa. Las técnicas de cribado o screening deben de cumplir las siguientes características (2): • Sensibilidad alta. • Especificidad alta para evitar falsos positivos. • Ser seguros, confortables y accesibles para la población. • Tener en cuenta la historia natural de la enfermedad. • Ser coste-efectivas. 1.2.3. Pruebas de cribado Las pruebas de cribado con evidencias de mayor calidad son la sangre oculta en heces (SOH) y la sigmoidoscopia, mientras que la colonoscopia es de elección para la confirmación diagnóstica (33). 13 1.2.3.1. Test de sangre oculta en heces (TSOH) El CCR precoz (invasión hasta submucosa) y los adenomas avanzados (>10 mm, con una displasia grave o con más del 20% de componente velloso) producen pérdidas inapreciables intermitentes de sangre que pueden ser detectadas mediante los TSOH. Estas pruebas detectan sangre o sus productos (globina) en las heces, por lo que se usan como posibles marcadores de cáncer o lesión premaligna (34) (35). Disponemos de diferentes métodos para la detección de SOH. Prueba de SOH de guayaco (SOHg) El más clásico es la prueba de SOH de guayaco (SOHg), test bioquímico que se basa en la detección del grupo hemo de la hemoglobina (Hb) mediante reacción peroxidasa. Es mayoritariamente cualitativo. Se trata de un test barato, no invasivo, simple y es el de mayor evidencia científica. Aun así, también ha sido cuestionado en numerosas ocasiones por su baja sensibilidad (55-57 %), por presentar desventajas como la necesidad de recoger muestras de heces de 3 deposiciones distintas, la posible interferencia de factores dietéticos (mioglobina de carnes rojas, peroxidasas de plantas, etc) y farmacológicos (vitamina C, AINEs, etc) en el resultado, la subjetividad en la valoración cualitativa del resultado y la lectura no automatizada de la misma. Otras desventajas de esta prueba son la inespecificidad para detectar Hb humana y tener un umbral de detección de Hb fecal muy elevado (>300 μg de Hb/g de heces) (2) (34) (35). Todo esto hace que no sea el método más idóneo para el cribado. A pesar de ello, disponemos de estudios que muestran su utilidad. Una revisión sistemática (RS) publicada en 2016, con metaanálisis de 4 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de moderada calidad, concluye que con el cribado con SOHg se reduce la mortalidad en un 18%. Sin embargo, no se disminuye la mortalidad por todas las causas. En el grupo de individuos de entre 45 y 59 años la reducción de la mortalidad no es significativa; tampoco a partir de los 70 años. La reducción relativa del CCR avanzado se estimó en un 8%. Se evita un nuevo caso de CCR cada 876 personas cribadas (33). La RS de la USPSTF (US Preventive Services Task Force) recoge los resultados de 5 ECA sobre la eficacia del cribado con SOHg anual o bienal, en seguimiento entre 11 y 30 años. Se observa una reducción en la mortalidad por CCR tras varios cribados bienales, tanto a los 20 años como a los 30 años. En cambio, la incidencia de CCR se mantiene (36). La RS Cochrane, muestra una reducción de mortalidad por CCR de un 13 % pero sin efecto beneficioso sobre la mortalidad a nivel global (37). Test de SOH inmunológico (TSOHi) En la actualidad, la mayoría de los programas de cribado de CCR utilizan el TSOHi, que se basa en la detección de globina humana mediante la detección de anticuerpos específicos, monoclonales o policlonales. Existen diferentes tipos: cualitativos (positivo o negativo) y cuantitativos. Un grupo de expertos consensuaron que el nombre más adecuado es FIT (Fecal Inmunochemical Test) para evitar confusiones con los TSOHg (5). 14 Presenta una serie de ventajas, que cabe mencionar (34): • Detección específica de Hb humana en heces y en concentraciones menores (40 a 300 μg de Hb/g de heces) que los test químicos. • Aproximadamente la mitad de los pacientes con una prueba de SOHi positiva presenta un adenoma avanzado o un CCR invasivo. Por tanto, la selección de personas que tendrá que realizarse una colonoscopia es bastante precisa. • No precisa restricciones dietéticas ni farmacológicas. • Requiere una sola muestra para su análisis. • Se realiza la lectura mediante un análisis automatizado que permite el estudio de grandes grupos de población en poco tiempo, lo idóneo para un método de cribado. • Al utilizar puntos de corte de Hb fecal de entre 50 y 150 μg de Hb/g de heces, se detectan más del doble de CCR y adenomas avanzados que con los test de SOH químicos. • Su fácil uso aumenta la participación de la población en el programa de cribado. • Es más coste efectivo en comparación con el cribado mediante TSOHg. • Un metaanálisis de ensayos clínicos randomizados que comparaba TSOHg vs TSOHi demostró que este último tiene una mayor tasa de detección de CCR y de adenomas avanzados. El TSOHi cuantitativo permite definir el punto de corte a partir del que se indicará la realización de una colonoscopia. No existe un punto de corte universal. En general, a medida que disminuimos el punto de corte, aumenta la sensibilidad y disminuye la especificidad. Es decir, si disminuimos el punto de corte la tasa de positivos aumentará y por tanto serán necesarias un mayor número de colonoscopias para confirmar el resultado; por el contrario, si se aumentase el punto de corte la cifra de positivos disminuiría, al igual que las colonoscopias necesarias. En la mayoría de los casos el punto de corte viene definido por la disponibilidad de recursos endoscópicos (34) (35). Diversos estudios concluyeron que diferentes puntos de corte del TSOHi no tenían el mismo impacto en función del grupo de población evaluada y que por tanto individualizar el punto de corte en función de edad y sexo podría mejorar los resultados del TSOHi en el cribado de CCR (38). Las unidades de medida utilizadas se han estandarizado y se ha propuesto expresarlas en microgramos de Hb por gramo de heces (μg de Hb/g de heces) (39). Existen factores que pueden influir en la concentración de hemoglobina fecal: • Edad y sexo. Diversos estudios confirmaron que la concentración de hemoglobina fecal es mayor en hombres y en personas de edad avanzada (40) (38). • Geografía y situación socioeconómica. Se ha demostrado mayor tasa de positividad en regiones en mayor desventaja socioeconómica. Esto puede ser debido a un estilo de vida menos saludable en esas regiones (40). • Tipo de lesión colónica. Cuanto más avanzada la lesión, más concentración de Hb fecal (41). 15 En resumen, por las ventajas que presenta el TSOHi, éste parece ser más aceptado por la población y tener una mayor tasa de detección que el TSOHg (35). 1.2.3.2. Sigmoidoscopia flexible (SF) Introduciéndonos ya en las técnicas endoscópicas, otra prueba de cribado que merece la pena mencionar es la sigmoidoscopia flexible (SF). Es un método estructural que consiste en la introducción de un endoscopio que alcanza hasta los 60 cm del margen anal. Para esta prueba es necesaria la limpieza del colon, pero tiene la ventaja de poder realizarse sin sedación (34). Varios ensayos clínicos como el americano (PLCO trial), el inglés (UK Flexsig trial), el italiano (SCORE trial) y el noruego (NORDCAPP trial), demostraron que había una reducción en la incidencia y en la mortalidad del CCR (42). La sigmoidoscopia posee una sensibilidad elevada (70-80%) para las lesiones situadas al alcance de ésta (31). Sin embargo, existen estudios que demuestran un aumento de posibilidades de tener una lesión colónica proximal sincrónica a una distal. Estos estudios descubrieron que el aumento de la edad, el sexo masculino y la presencia de pólipos en el colon distal eran factores de riesgo independientes para neoplasias proximales avanzadas en personas de 50 años o más. El riesgo también es mayor cuando se trata de un adenoma avanzado. Además, sólo la mitad de las neoplasias proximales están asociadas con lesiones distales. Por ello, debería de reconsiderarse la realización de una colonoscopia completa cuando se localice una lesión en la SF (43). El cribado mediante SF tiene un efecto protector de hasta 12 años; no obstante, el riesgo de complicaciones es mayor que cuando se utiliza como método de cribado un TSOH. Los riesgos de la SG son, entre otros, la perforación, hemorragias graves, e incluso la muerte. Los TSOH carecen de riesgos directos, su riesgo viene dado por los falsos negativos (adenomas y CCR no detectados) y los falsos positivos (efectos adversos graves de la colonoscopia confirmatoria). Aun así, los riesgos asociados a la SG son muy inferiores a los de la colonoscopia diagnóstica o de confirmación (34). 1.2.3.3. Colonoscopia de cribado Se trata de una técnica parecida a la anterior. La diferencia consiste, entre otras cosas, en que se utiliza un endoscopio más largo, que permite la exploración de la totalidad del recto y el colon, hasta el fondo del ciego. Al igual que la SF, esta técnica tiene la ventaja de poder introducir instrumentos especiales para realizar biopsias o extirpar lesiones o áreas sospechosas (44). El Programa de Cribado de CCR sigue políticas de control de calidad basadas en los indicadores de calidad de las colonoscopias (45). Diversos estudios han demostrado una reducción de la mortalidad por CCR del 68% y de la incidencia de un 70% después de una colonoscopia de cribado (46). La colonoscopia realizada en el contexto de un programa de cribado de CCR presenta unas connotaciones especiales (45): 16 • Se realiza en individuos sanos y asintomáticos, de forma directa o tras un TSOH positivo o una sigmoidoscopia en la que se encuentran adenomas. • El resultado de la prueba determinará la frecuencia con la que se realizan posteriores colonoscopias de vigilancia. Esto obliga a que el cribado sea realizado siguiendo estándares de alta calidad en lo que respecta a detección de lesiones, ya que los individuos con una colonoscopia normal serán excluidos temporalmente de los programas de cribado, habitualmente 10 años. • El cribado de CCR no debe interferir con las exploraciones necesarias en individuos sintomáticos. • Se trata de un procedimiento primordialmente preventivo, no meramente diagnóstico. La experiencia del endoscopista en la colonoscopia de cribado está directamente relacionada con la tasa de intubación cecal, la tasa de detección de adenomas (TDA) o la tasa de complicaciones. Es por ello por lo que se recomienda que este tipo de actividades las lleven a cabo endoscopistas entrenados. (45) La experiencia del personal de enfermería también influye en la tasa de complicaciones durante la colonoscopia, así como en la duración de ésta y la tasa de intubación cecal (47). La TDA, anteriormente mencionada, se define como la proporción de pacientes que se someten a una endoscopia en los que se detecta, como mínimo, un adenoma. En la población occidental y cuando la estrategia de cribado inicial es el TSOHi, la TDA debe ser superior al 40% (45). Esta tasa refleja de forma indirecta otros marcadores de calidad como son la calidad de la preparación, el índice de colonoscopias completas, el tiempo de retirada del endoscopio y la dedicación del endoscopista (45). El tiempo de retirada del endoscopio se contabiliza desde el momento de intubación cecal hasta la extracción del endoscopio por el ano. Según múltiples estudios, el tiempo recomendable son como mínimo 6 minutos. La TDA aumenta a medida que aumenta el tiempo de retirada del endoscopio (48). Se considera que una colonoscopia es completa cuando se consigue insertar la punta del endoscopio en un punto proximal a la válvula ileocecal. Esto se conoce como intubación cecal (45). La edad avanzada, el sexo femenino y que haya antecedentes de cirugía abdómino-pélvica, se han asociado a colonoscopias incompletas (49) (50). También es importante una correcta preparación que permita visualizar la totalidad del colon, siendo esto un factor corregible (51). La utilización de sedoanalgesia (como benzodiazepinas y propofol intravenosos) durante la colonoscopia, ha demostrado una mayor tasa de intubación cecal (52). Los pólipos detectados durante el procedimiento deben de clasificarse según su morfología y tamaño y la recomendación es que se extirpen todas las lesiones excepto las que son claramente benignas (45) (53). Siempre que se sospeche la malignidad de una lesión ésta debe de tatuarse para poder identificarse posteriormente con facilidad (45). 17 Figura 4. Métodos de extirpación de pólipos según su tamaño. Fuente: Guía de práctica clínica de calidad en la colonoscopia de cribado del CCR del grupo AEG. Una vez extirpados los pólipos, deberían de recuperarse para su estudio histológico. Existen diferentes técnicas de recuperación, como la cesta de Roth, útil en pólipos de mediano o gran tamaño, o la aspiración de los pólipos mediante el extremo distal del endoscopio o con un catéter introducido a través del endoscopio (54). No menos importante es dejar reflejado en la historia clínica del paciente los aspectos morfológicos de la lesión, la localización de la misma y si se han podido recuperar todos los pólipos extraídos. 18 A pesar de sus beneficios, la colonoscopia no es un procedimiento inocuo, presenta complicaciones derivadas de la técnica, habitualmente asociadas a la realización de polipectomía (55) (31). • Sangrado postpolipectomía: complicación más frecuente. Aumenta con el tamaño y la localización proximal del pólipo. • Perforación: aumenta con la edad y la presencia de enfermedad diverticular colónica. • Complicaciones asociadas a la sedación: arritmias, hipotensión o desaturaciones graves. Muy poco frecuentes. Para finalizar, resumiremos las características que debería de cumplir una colonoscopia de cribado para ser ‘’ideal’’ (45): • Se alcanza el ciego y se realiza retroflexión en el recto, con lo cual se explora la totalidad del colon y recto. • El colon está totalmente limpio. • Se puede realizar una retirada lenta, revisando todas las zonas. • Todas las lesiones son biopsiadas o resecadas. 1.2.4. Cáncer de intervalo Se denomina cáncer de intervalo a aquel que se produce después de una exploración de cribado considerada como no patológica y la siguiente exploración (45). Los participantes con colonoscopias iniciales sin hallazgos tienen un riesgo extremadamente bajo de desarrollar adenomas en colonoscopias de control a los 5 años (56). La edad avanzada, el sexo masculino, el número y tamaño de adenomas, la presencia de componente velloso, la displasia de alto grado y la localización proximal se asocian con un aumento significativo de la probabilidad de presentar un cáncer de intervalo (45). Por todo esto, se han elaborado guías y algoritmos para establecer un adecuado intervalo de seguimiento. 1.2.5. Programa Gallego de Detección Precoz del CCR El Programa Gallego de Detección Precoz del CCR se inició en 2013 en el Área Sanitaria de Ferrol y después de dos años y de la evaluación de sus resultados, empezó a extenderse al resto de áreas. En 2016 este programa se implementó en el Área Sanitaria de Lugo. Está dirigido a mujeres y hombres de 50 a 69 años que residen en Galicia y tienen la tarjeta sanitaria del Servicio Gallego de Salud y que no cumplan criterios de exclusión (Tabla 3). Sin embargo, las personas diagnosticadas con lesiones de riesgo intermedio y alto, continúan el seguimiento hasta los 75 años (57). 19 Criterios de exclusión definitivos Criterios de exclusión temporal Antecedentes personales de CCR Enfermedad incapacitante pero que se prevé recuperable EII Colonoscopia en los últimos 5 años Colectomía total Enfermedad con incapacidad permanente de la que no se espera recuperación Antecedentes personales de adenoma de alto riesgo bien documentado (≥5 adenomas o por lo menos 1 ≥20mm) en seguimiento en consultas de digestivo Diagnóstico de poliposis colorrectal en seguimiento en consultas de digestivo Tabla 3. Criterios de exclusión para participar en el Programa Gallego de Detección Precoz de CCR (57). Desde la Unidad de Coordinación del Programa, en la Consellería de Sanidade, se envía a la población diana una carta de invitación, un folleto informativo y una tarjeta de aceptación. La persona que decida participar debe enviar la tarjeta por correo postal (57). Una vez aceptado, el participante recibe en su casa un kit para la recogida de la muestra de heces con las instrucciones de su correcta realización y de cómo debe de entregar la muestra. En cada centro de Salud hay unas cajas visiblemente colocadas donde cada participante dejará la muestra (57). La prueba de cribado que se envía es el TSOHi cuantitativo. El resultado se considera anómalo cuando la cifra de Hb en heces es ≥100 ng/ml, que equivale a 20 µg de hemoglobina/g de heces (57). Una vez analizada la muestra, los resultados se integran y pasan de forma automatizada desde el laboratorio al Programa Informático del Programa (CRIIS) y a la historia clínica electrónica (IANUS). Además, se le comunican al paciente de la siguiente manera (57): • Prueba normal: en dos años se envía nuevamente un kit para una nueva recogida de muestra. • Prueba anómala: se le comunica al paciente por carta con una cita en atención primaria gestionada por el propio programa. Esta cita es doble: o Consulta médica: se le explica que debe realizarse una colonoscopia y en qué consiste la prueba, así como sus riesgos y beneficios. Además, se entregará el consentimiento informado y se explicarán los posibles cambios en su medicación y su alimentación (dieta pobre en residuos los días previos). También se cubrirá una encuesta de indicación de colonoscopia 20 disponible en IANUS (programa de Historia Clínica electrónica del SERGAS). o Consulta con enfermería: se entrega el preparado para la limpieza del colon y se resuelven dudas que puedan surgir. Un resultado anómalo implica una probabilidad del 6-8% de padecer un CCR. Una vez revisada toda la información, se gestiona la cita para la realización de la colonoscopia, que se comunica nuevamente al paciente mediante carta. También se le realizará una llamada para garantizar la constancia de la cita (57). En el momento de la realización de la colonoscopia, el personal facultativo preguntará al paciente sobre sus antecedentes familiares de CCR. Serán de alto riesgo las personas que tienen algún familiar de primer grado (padre/madre/hermanos/hijos) diagnosticados antes de los 60, o 2 familiares de primer grado diagnosticados a cualquier edad. En estos casos se continuará con el seguimiento con colonoscopia cada 5 años hasta los 75 años (55). El seguimiento que realiza el Programa en función del resultado del TSOHi y de la colonoscopia es el siguiente: Figura 5. Seguimiento del Programa en función del resultado del TSOHi y de la colonoscopia. Adaptado de las Guías Europeas. Fuente: Programa galego de detección precoz do cancro colorrectal. 27 4.5.1. Justificación del tamaño de la muestra Para conseguir una potencia del 80% para detectar diferencias en el contraste de la hipótesis de igualdad de proporción de neoplasias avanzadas mediante una prueba Chi cuadrado bilateral para dos muestras independientes, teniendo en cuenta que el nivel de significación es del 5%, y asumiendo que la proporción en el grupo nivel bajo de sangre en heces es del 15%, la proporción en el grupo nivel alto de sangre en heces es del 30%, y que la proporción del grupo de nivel bajo se sangre es respecto el total es del 70% será necesario incluir 193 pacientes con nivel de sangre en heces bajo y 83 pacientes con nivel de sangre en heces alto, totalizando 276 pacientes en el estudio. En los objetivos planteamos la posibilidad de determinar la prevalencia de cáncer colorrectal y asociación con el TSOHi, pero entendemos que es un objetivo difícil de cumplir debido al tamaño muestral. Una vez tengamos reclutada la muestra y podamos responder a los objetivos principales, determinaremos la posibilidad de responder a estos otros objetivos mediante el cálculo de la potencia estadística con la que se trabajaría. En caso de no tener potencia suficiente, serían objetivos que se descartarían. 4.6. Aspectos Éticos y Legales El desarrollo de este estudio se realizará respetando la Declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial de 1964 y ratificaciones de las siguientes asambleas (Tokio 75, Venecia 83, Hong Kong 89 , Somerset Oeste 96, Escocia 00, Seúl 08 y Fortaleza 13) sobre principios éticos para las investigaciones médicas en seres humanos, el RD 1090/2015, de 24 de Diciembre, de ensayos clínicos, específicamente lo dispuesto en su artículo 38 sobre buenas prácticas clínicas, y el Convenio relativo a los derechos humanos y la biomedicina, hecho en Oviedo el 4 de Abril de 1997 y sucesivas actualizaciones. Este estudio fue aprobado por el Comité de Ética de la Investigación de Santiago-Lugo el día 19 de noviembre de 2019 con el Código de Registro 2019/565. Los investigadores participantes en este estudio se comprometen a que todo dato clínico recogido de los sujetos a estudio sea separado de los datos de identificación personal, de modo que se asegure el anonimato del paciente, respetando la Ley 41/2002, de 14 de Noviembre (básica reguladora de la autonomía del paciente y de derechos y obligaciones en materia de información y documentación clínica), así como la Ley 3/2001, de 28 de Mayo, (reguladora del consentimiento informado y de la historia clínica de los pacientes), la Ley 3/2005, de 7 de Marzo, de modificación de la Ley 3/2001 y el Decreto 29/2009 de 5 de Febrero, por el que se regula el acceso a la historia clínica electrónica. Los datos clínicos de los pacientes serán recogidos en el Cuaderno de Recogida de Datos (CRD) específico del estudio. Cada CRD estará codificado/pseudonimizado, protegiendo la identidad del paciente. Sólo el equipo investigador y las autoridades sanitarias, que tienen deber de guardar la confidencialidad, tendrán acceso a todos los datos recogidos para el estudio. Sólo se transmitirá a terceros información que no pueda ser identificada. Una vez terminado el estudio los datos serán destruidos (o anonimizados 28 para su utilización futura para lo que se pedirá permiso expreso en el consentimiento a los participantes). El tratamiento, comunicación y cesión de los datos se hará conforme a lo dispuesto por el Reglamento General de Protección de Datos (Reglamento (UE) 2016/679 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 27 de abril de 2016) así como la Ley de Protección de Datos Personales y garantía de los Derechos Digitales (Ley Orgánica 3/2018). El centro en el que se obtuvo su información es el responsable del tratamiento de los datos. Los datos recogidos sólo serán utilizados para los fines del estudio de investigación y mantenidos durante el tiempo necesario para la consecución de los objetivos del estudio y, de acuerdo, con la legislación aplicable. El paciente será informado acerca de la naturaleza y objetivos del estudio, respetando la voluntariedad de la participación y los derechos asistenciales del paciente. A cada paciente se le solicitará la firma del consentimiento informado de acuerdo con la Ley 3/2001, de 28 de mayo, (reguladora del consentimiento informado y de la historia clínica de los pacientes), la Ley 3/2005, de 7 de marzo, de modificación de la Ley 3/2001, el Decreto 29/2009, de 5 de febrero, por el que se regula el acceso a la historia clínica electrónica, así como el Decreto 164/2013, de 24 de octubre, de modificación del Decreto 29/2005. 29 5. Resultados Este estudio fue aprobado por el Comité de Ética de la Investigación de Santiago-Lugo el día 19 de noviembre de 2019 con el Código de Registro 2019/565 y se preveía la inclusión de 276 pacientes. Debido a la situación actual, derivada de la pandemia por COVID-19, resulta inviable el reclutamiento de los pacientes previstos en la fecha actual. Se espera poder retomar el presente estudio cuando la situación lo permita. 30 6. Discusión Este estudio pretende demostrar que valores elevados en la cifra obtenida en el TSOHi se asocian a mayor probabilidad de presentar una neoplasia avanzada y un CCR. En un estudio retrospectivo español en el que se analizaron 3109 pacientes con resultados positivos en el TSHOi (≥20 μg / g de heces) incluidos en la primera ronda del programa de detección de cáncer colorrectal de Barcelona entre diciembre de 2009 y febrero de 2012, los pacientes fueron sometidos a una colonoscopia y asignados a grupos con neoplasia colorrectal avanzada o no avanzada. Se observó que las concentraciones medias de hemoglobina fecal fueron significativamente más altas en los participantes con neoplasia colorrectal avanzada o CCR en comparación con el grupo que tenía adenomas de bajo riesgo o un examen normal. Figura 6. Correlación entre valor cuantitativo del TSOHi y los hallazgos endoscópicos (41). Además, al combinar esta variable con el sexo y la edad se permitía estratificar a los individuos con TSOHi positivo en 3 categorías de riesgo con diferentes probabilidades de presentar una neoplasia colorrectal avanzada y, lo que es más importante, dar prioridad a los exámenes de los participantes con mayor probabilidad de tener tales lesiones. Se observó también que el VPP era mayor para la neoplasia colorrectal avanzada en los hombres que en las mujeres y en los individuos de 60 a 69 años que en aquellos de 50 a 59 años. Sin embargo, como ya se había observado en otros estudios, el VPP para el cáncer colorrectal en mujeres de 60 a 69 años fue más alto que en los hombres de la misma edad. Esto 31 refuerza la posibilidad de personalizar las estrategias de detección de acuerdo con características demográficas. Este estudio también demostró que algunas lesiones como las inflamatorias, los pólipos hiperplásicos y la EII, tienen un perfil de sangrado similar al del adenoma de alto riesgo, haciendo difícil discriminar entre ellos solamente con la ayuda del TSOHi. En resumen, los resultados de este estudio indican que la concentración de hemoglobina fecal está relacionada con las lesiones colorrectales, y que esa cifra (≥177 µg Hb/g de heces) es un predictor independiente para la neoplasia colorrectal avanzada. El TSOHi cuantitativo puede ser por tanto y, además de una prueba eficaz para la detección, un método para estratificar a los individuos positivos según su riesgo de CCR y adenoma de alto grado (41). Se espera que los resultados de nuestro estudio sean superponibles a éstos. 6.1. Fortalezas del estudio Estudio prospectivo, lo que nos permite medir las variables de forma más completa y exacta que si lo hiciésemos retrospectivamente. Los métodos utilizados son bien definidos. El Programa de Cribado está implantado a nivel estatal siguiendo las normas europeas. El volumen de pacientes permite presentar conclusiones reales. 6.2. Debilidades del estudio Estudio unicéntrico, por lo que el ritmo de reclutamiento de pacientes es bajo. Los criterios de exclusión del Programa de cribado, así como el rango de edad que utiliza, podría limitar la universalización de los resultados de este estudio. 32 7. Resumen • El CCR es el tumor más diagnosticado en España y continúa siendo la segunda causa de muerte por cáncer a pesar del avance en su diagnóstico y tratamiento. • Factores genéticos y ambientales influyen en el desarrollo de CCR. Al menos el 45% de los casos de CCR podrían prevenirse mediante la adopción de comportamientos de estilo de vida saludable, independientemente del perfil genético del paciente. Por ello es importante hacer hincapié en la prevención primaria del mismo. • La implantación de programas de cribado poblacional mediante el empleo de TSOH y colonoscopia en los resultados positivos ha demostrado disminuir la incidencia y mortalidad por CCR, ya que se estima que la progresión de las lesiones premalignas hasta alcanzar el CCR es de entre 10 y 15 años y por tanto en ese periodo temporal podrían detectarse y tratarse. • Nuestra hipótesis principal es que los niveles de hemoglobina fecal se asocian de manera directa al riesgo de presentar adenomas avanzados en la colonoscopia. Estudios previos apoyan esta hipótesis. • El VPP es mayor para la neoplasia colorrectal avanzada en los hombres que en las mujeres y en los individuos de 60 a 69 años. • El VPP para el CCR en mujeres de 60 a 69 años es más alto que en los hombres de la misma edad. • El hecho de que las concentraciones medias de hemoglobina fecal sean significativamente más altas en los participantes con neoplasia colorrectal avanzada o CCR en comparación con el grupo con adenomas de bajo riesgo o un examen normal, sumado a lo expuesto en el punto anterior, podría permitir desarrollar estrategias de detección de CCR personalizadas de acuerdo con características demográficas. 33 8. Bibliografía 1. Cifras del cáncer en España | SEOM - Día Mundial del Cáncer 2020. SEOM | Día Mundial del Cáncer 2020. 2. Castells A. Cribado del cáncer colorrectal. Gastroenterol Hepatol. 1 de octubre de 2013;36:66-72. 3. Evaluación de la tasa de adenomas en un Programa de Detección Precoz del Cáncer Colorrectal. 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