Prevalencia y factores de riesgo para Pancreatitis Crónica en sujetos que padecen Dispepsia tipo Síndrome de Dolor Epigástrico

TESE DE DOUTORAMENTO PREVALENCIA Y FACTORES DE RIESGO PARA PANCREATITIS CRÓNICA EN SUJETOS QUE PADECEN DISPEPSIA TIPO SÍNDROME DE DOLOR EPIGÁSTRICO Autor: José Lariño Noia ESCOLA DE DOUTORAMENTO INTERNACIONAL PROGRAMA DE DOUTORAMENTO: “INVESTIGACIÓN CLÍNICA EN MEDICINA” SANTIAGO DE COMPOSTELA / LUGO ANO 2018 DECLARACIÓN DO AUTOR/A DA TESE Prevalencia y factores de riesgo para Pancreatitis Crónica en sujetos que padecen Dispepsia tipo Síndrome de Dolor Epigástrico D.. José Lariño Noia Presento a miña tese, seguindo o procedemento axeitado ao Regulamento, e declaro que: 1) A tese abarca os resultados da elaboración do meu traballo. 2) De selo caso, na tese faise referencia ás colaboracións que tivo este traballo. 3) A tese é a versión definitiva presentada para a súa defensa e coincide coa versión enviada en formato electrónico. 4) Confirmo que a tese non incorre en ningún tipo de plaxio doutros autores nin de traballos presentados por min para a obtención doutros títulos. En Santiago de Compostela, 20 de Setembro de 2018. Asdo AUTORIZACIÓN DO DIRECTOR / TITOR DA TESE Prevalencia y factores de riesgo para Pancreatitis Crónica en sujetos que padecen Dispepsia tipo Síndrome de Dolor Epigástrico D./Dna. J. Enrique Domínguez Muñoz INFORMA/N: Que a presente tese, correspóndese co traballo realizado por D/Dna. José Lariño Noia, baixo a miña dirección, e a utorizo a súa presentación, considerando que reúne os r equisitos esixidos no R egulamento de Estudos de Doutoramento da USC, e que como director desta non incorre nas causas de abstención establecidas na Lei 40/2015. En Santiago de Compostela, 20 de Setembro de 2018. Asdo . AUTORIZACIÓN DO DIRECTOR / TITOR DA TESE Prevalencia y factores de riesgo para Pancreatitis Crónica en sujetos que padecen Dispepsia tipo Síndrome de Dolor Epigástrico D. Julio Iglesias Garcia INFORMA/N: Que a presente tese, correspóndese co traballo realizado por D José Lariño Noia baixo a miña dirección, e a utorizo a súa presentación, considerando que reúne os r equisitos esixidos no R egulamento de Estudos de Doutoramento da USC, e que como director desta non incorre nas causas de abstención establecidas na Lei 40/2015. En Santiago de Compostela, 20 de Setembro de 2018. Asdo . Resumen: La Pancreatitis Crónica (PC) es una enfermedad claramente infradiagnosticada en la práctica clínica. Los estudios epidemiológicos sobre la misma evidencian datos de incidencia y prevalencia muy alejados de los obtenidos a través del análisis histológico de series de autopsias. La escasa sensibilidad de los métodos diagnósticos por imagen convencionales, la no disponibilidad de un estudio histológico que confirme la enfermedad en la mayoría de los casos, junto a un bajo índice de sospecha clínica, actúan como factores en contra del diagnóstico de la PC. Por ello, habitualmente el diagnóstico en práctica clínica se realiza en fases avanzadas de la enfermedad ante el típico escenario del paciente con gran consumo de alcohol y cuadro clínico característico de dolor abdominal, malnutrición y esteatorrea. El desarrollo en las ultimas décadas de métodos de caracterización morfológica y funcional más precisos, como la ecoendoscopia (EE), la Resonancia Magnética realzada con gadolinio (RM), la ColangioPancreatoresonancia Magnética estimulada con secretina (s-CPRM) y los test endoscópicos de función pancreática (ePFT) han contribuido a no solo caracterizar de una forma más adecuada la enfermedad aumentando el número de casos diagnosticados sino también a detectarlos en una fase más inicial, lo que se denomina una PC precoz. En este sentido, existen escenarios propicios para el diagnóstico de la PC precoz como serían la diabetes mellitus, el síndrome de intestino irritable y, el objeto de nuestro trabajo, la dispepsia tipo síndrome de dolor epigástrico (SDE). Nuestros resultados revelan como casi una quinta parte de los sujetos que padecen síntomas compatibles con SDE padecen una PC en estadío precoz. El género masculino y la combinación de consumo moderado de alcohol y tabaco fueron las variables asociadas al diagnóstico de la enfermedad en este contexto, por lo que, ante un paciente con esta sintomatología y estos factores de riesgo, sin respuesta a otros tratamientos, deberíamos valorar la posibilidad de PC. Uno de los riesgos de concluir que estamos ante una PC precoz es la especificidad imperfecta de los métodos que utilizamos para diagnosticarla, de ahí la importancia clave de realizar estudios prospectivos de largos periodos de seguimiento en estos pacientes que constaten la continuidad y/o progresión de los cambios morfológicos y funcionales inicialmente detectados. En este punto, hemos advertido que la mayoría de los pacientes inicialmente diagnosticados por EE de PC precoz (PC cambios mínimos, 3-4 criterios endosonográficos), mantienen o aumentan el número de criterios endosonográficos durante un periodo de seguimiento de entre 8-10 años. Si bien este hecho apoyaría la sospecha inicial diagnóstica de PC precoz, no hemos constatado ningún tipo de empeoramiento clínico en este periodo de seguimiento, desarrollo de complicaciones ni necesidad de tratamiento endoscópico o quirúrgico, lo cual podría plantear ciertas dudas sobre el diagnóstico inicial. Se requieren nuevos estudios prospectivos de grandes cohortes de pacientes con PC que definan en mayor medida el papel de los métodos de evaluación morfofuncional para diagnosticar PC precoz en diferentes escenarios y que incluyan largos periodos de seguimiento que sirvan para constatar los cambios morfológicos y funcionales de la enfermedad. Resume: A Pancreatite Crónica (PC) é unha enfermidade claramente infradiagnosticada na práctica clínica. Estudos epidemiolóxicos amosan datos sobre a incidencia e prevalencia da enfermidade moi alonxados dos obtidos a través da análise histolóxica das series de autopsia. A baixa sensibilidade dos métodos de diagnóstico por imaxe convencional, a non dispoñibilidade dun estudo histolóxico para confirmación da enfermidade na maioría dos casos, así coma un baixo índice de sospeita clínica, actúan como factores en contra do diagnóstico da PC. Derivado disto, xeralmente o diagnóstico Pancreatitis crónica en síndrome de dolor epigástrico -17 Lista de acrónimos PC – Pancreatitis Crónica TAC – Tomografía Axial Computerizada RM – Resonancia Magnética CPRE – Colangiopancreatografía Retrógada Endoscópica EE – Ecoendoscopia CPRM – Colangiopancreato Resonancia Magnética s-CPRM – Colangiopancreato Resonancia Magnética estimulada con secretina SIR – Signal Intensity Ratio ePTF – Test endoscópico de función pancreática IPE – Insuficiencia Pancreática Exocrina SII – Síndrome de Intestino Irritable DM – Diabetes mellitus SDE – Síndrome de Dolor Epigástrico CPP – Conducto Pancreático Principal IBP – Inhibidores de la Bomba de Protones Bé6.(43   4: 44-E   #     7 %$ 4447 44N) 441OP 4N%    E    4N4 4NN: 41' E%!&'*% ) 414%  41N&'&'  411*)*  42- 4I<E,$ $  N< I1 18 IL 2' 2424-6 2N 21' 22,$$ 2I*6 K4 K1 K1 K2 K3 K3 N4 N1 NK NQ 2K 2Q (4Q 2K7 2L I& L4 K- 3I LQI 3J QQ Q7+ 444 KQ KQ Pancreatitis crónica en síndrome de dolor epigástrico -21 1.- INTRODUCCIÓN Pancreatitis crónica en síndrome de dolor epigástrico -23 1.1.- Dispepsia: un problema común en las consultas de Atención Especializada La dispepsia, definida como dolor o malestar localizado en la parte central del abdomen superior, supone un problema de gran relevancia en las consultas de Atención Primaria y Especializada. Esto se refleja en los resultados de determinados trabajos realizados en países occidentales, en los que se estima una prevalencia poblacional próxima al 25% (10-40%), estable a lo largo de las ultimas décadas y sin diferencias en función del sexo1,2. Más de la mitad de los sujetos demandará asistencia médica por este motivo, lo que se traduce en un impacto muy acusado sobre el consumo de recursos sociosanitarios. En este apartado deben considerarse tanto los costes directos, derivados de visitas facultativas, exámenes complementarios y gasto farmacéutico (70% de los sujetos sintomáticos precisan algún tipo de medicación), como indirectos, dependientes de la pérdida de productividad laboral (tasa de absentismo laboral en torno al 12%)3,4. No en vano, la clínica dispéptica suele ser persistente o recurrente y puede deteriorar de forma notable la calidad de vida relacionada con la salud. 1.1.1.-Abordaje diagnóstico inicial en la práctica clínica Considerando la gran frecuencia del cuadro y la imposibilidad de realizar exploraciones diagnósticas a todos los pacientes que padecen dispepsia, en la práctica clínica rutinaria se suelen establecer determinadas estrategias diagnóstico-terapéuticas basadas en estudios de coste-beneficio. En este punto es importante conocer el concepto de dispepsia no investigada, término que se aplica a aquellos pacientes que presentan síntomas de reciente aparición o de carácter recidivante pero que nunca han sido sometidos a una evaluación diagnóstica, no pudiendo, por tanto, excluir una causa específica de sus síntomas. En este escenario, sin entrar en más detalles por exceder los motivos de nuestro trabajo, se suele optar por tres estrategias: test and treat (testar y erradicar la infección por Helicobacter pylori), tratamiento empírico con antisecretores (fundamentalmente los inhibidores de la bomba de protones) y la realización directa de una gastroscopia5. Este concepto se contrapone con el de dispepsia investigada, en la que realizaremos pruebas para tratar de alcanzar un diagnóstico concreto. José Lariño Noia - 24 1.1.2.- Causas fundamentales de dispepsia Otra forma de catalogar a los sujetos con dispepsia es la de diferenciar entre dispepsia orgánica y dispepsia funcional. La dispepsia orgánica, concepto que se aplica en pacientes con síntomas dispépticos en los que logra identificarse una causa orgánica, después de llevar a cabo una evaluación diagnóstica sistemática. Las principales causas de dispepsia orgánica aparecen reflejadas en la Tabla 1. Tabla 1. Causas orgánicas de dispepsia 1. Causas gastrointestinales comunes Úlcera péptica (úlcera gástrica, úlcera duodenal). Enfermedad por reflujo gastroesofágico. Diversos medicamentos. 2. Causas gastrointestinales menos comunes • Esófago, estómago e intestino delgado: –Cáncer de esófago. –Cáncer de estómago. –Cáncer del colon transverso. –Gastroparesia: diabética, postvagotomía, neurológica, metabólica, farmacológica e idiopática. –Seudoobstrucción intestinal. –Oclusión parcial del intestino delgado. –Estados malabsortivos: déficit de disacaridasas y enteropatía sensible al gluten. –Enfermedades infiltrativas del estómago: enfermedad de Crohn, Mènétrier, sarcoidosis, gastroenteritis eosinofílica, gastritis linfocítica, amiloidosis, linfoma. –Isquemia mesentérica crónica. –Infecciones: sífilis, TBC, CMV, hongos, Giardia, Strongyloides estercoralis. • Páncreas y vías biliares: –Colelitiasis y sus complicaciones. –Pancreatitis crónica. –Cáncer de páncreas. • Hígado: –Hepatitis aguda (vírica, tóxico-medicamentosa o alcohólica). –Hepatitis crónica. –Cirrosis hepática. –Hepatocarcinoma. 3. Enfermedades sistémicas y alteraciones endocrinometabólicas –Diabetes mellitus. –Uremia. –Enfermedades del tiroides (hipertiroidismo e hipotiroidismo). –Hiperparatiroidismo. –Insuficiencia suprarrenal. –Conectivopatías. –Isquemia miocárdica. –Insuficiencia cardiaca congestiva. –Neoplasia abdominal extradigestiva. –Embarazo. Pancreatitis crónica en síndrome de dolor epigástrico -25 La dispepsia funcional, define aquellos casos en los que tras realizar las pruebas diagnósticas pertinentes (incluyendo endoscopia digestiva alta) no se encuentra una causa orgánica obvia que justifique los síntomas. Su diagnóstico firme se establece mediante el cumplimiento de una serie de criterios establecidos por expertos en conferencias de consenso, cuya última actualización se llevó a cabo en Roma en el año 2016 (Criterios de Roma IV)6 (Tabla 2). Los mismos conceptos clínicos que forman parte del diagnóstico permiten además realizar una clasificación sindrómica de la dispepsia funcional en función del patrón sintomático dominante, pudiendo diferenciar entre los subtipos (Tabla 2): ❱ ❱ Síndrome del distrés postprandial: cursa con sensación molesta de plenitud tras una comida normal o saciedad precoz. Puede añadir otros síntomas del tipo hinchazón abdominal, náuseas y eructación excesiva. ❱ ❱ Síndrome del dolor epigástrico: caracterizado por dolor o ardor en epigastrio (no retrosternal). Tabla 2. Criterios diagnósticos y subtipos de la dispepsia funciónal (Roma IV). Deben cumplirse los dos criterios siguientes. 1º. Las condiciones que definen al menos a uno de los siguientes síndromes (ambos pueden coexistir) deben estar presentes durante los 3 meses previos, y los síntomas deben haberse iniciado un mínimo de 6 meses antes del diagnóstico: A. Síndrome del distrés postprandial: pesadez que provoca molestia tras una comida normal y/o saciedad precoz que impide finalizar una comida normal, cumpliendo: a. Deben ocurrir al menos 3 veces por semana. b. Pueden asociar hinchazón abdominal en la parte superior del abdomen, náuseas postprandiales o eructos excesivos. B. Síndrome del dolor epigástrico: dolor o sensación urente (ardor) localizada en epigastrio (no retrosternal), que cumple: a. Intensidad al menos moderada y un mínimo de una vez por semana. b. Hinchazón abdominal epigástrica, eructos o nauseas pueden estar presentes. c. Intensidad suficiente como para tener impacto en las actividades cotidianas. d. Los vómitos persistentes sugieren descartar otro tipo de patología. e. Suele aparecer o mejorar tras la ingesta, pero puede ocurrir en ayunas. 2º. No existe evidencia de alteraciones estructurales (incluyendo la realización de una endoscopia digestiva alta) que puedan explicar los síntomas. 1.1.3.- ¿Puede la Pancreatitis Crónica ser una causa de dispepsia orgánica? La Pancreatitis Crónica (PC), definida como enfermedad inflamatoria del páncreas que conlleva un deterioro progresivo de su función exocrina y endocrina7, suele tener al dolor abdominal como su principal manifestación clínica. Este dolor es comúnmente reconocido por localizarse en epigastrio, ser de alta intensidad, habitualmente irradiado a la espalda y con importante José Lariño Noia - 32 Figura 4. Imagen ecoendoscopia de un pseudoquiste en una pancreatitis crónica Figura 5. Imagen ecoendoscopia de una pancreatitis crónica en la que destaca la presencia de un conducto pancreático irregular, con pared hiperecogénica Pancreatitis crónica en síndrome de dolor epigástrico -33 Figura 6. Múltiples imágenes hiperecogénicas en el interior del condcuto pancreático principal en relación con calcificaciones intraductales hiperecogénicas), se publicó, a raiz de una conferencia internacional de consenso de expertos ecoendoscopistas, la clasificación de Rosemont10 en 2009. Los criterios ductales y parenquimatosos se dividen en criterios Mayores (y estos en Mayor A y Mayor B) y criterios menores (Tabla 3). José Lariño Noia - 34 Tabla 3. Criterios ecoendoscópicos parenquimatosos y ductales según la clasificación de Rosemont Característica Definicion Criterio mayor Criterio Menor Focos hiperecogénicos con sombra Estrucutras ecogénicas > 2 mm con sombra acústica Mayor A Lobularidad A. En panal de abeja B. Sin panal de abeja Bien delimitada, estructuras > 5mm con halo y centro hipoecoico Ø 3 lóbulos contiguos Ø Lóbulos no contiguos Mayor B Si Focos hiperecogénicos sin sombra Estrucutras ecogénicas > 2 mm sin sombra acústica Si Quistes Estructuras anecoicas, redondeadas, elípticas con/sin septos Si Bandas hiperecogénicas Lineas hiperecogénicas >3 mm de longitud en al menos 2 direcciones con respecto al plano de la imagen Si Calculos en el conducto pancreático principal Estructuras ecogénicas en el interior del conducto pancreático principal con sombra acústica Mayor A Contorno irregular del conducto pancreático principal Trayecto del conducto pancreático tortuoso Si Dilatacion de colaterales 3 o mas estructuras tubulares anecoicas, midiendo >1mm de ancho, originadas del conuducto pancreático principal Si Dilatacion del conducto pancreatico principal >3.5 mm en cabeza y cuerpo o > 1.5 mm en cola Si Pared hiperecogénica del conducto pancreatico principal Estructura hiperecogénica del conducto pancreático principal, bien identificable, ocupando >50% del mismo en cuerpo y cola de pancreas Si A diferencia de las clasificaciones anteriores que unicamente sumaban criterios, la clasificación de Rosemont confiere diferente importancia según el criterio presente. En función de la presencia de estos criterios (tanto en número como en importancia), los sujetos quedan agrupados según la EE en 4 escenarios distintos: normal, indeterminado para PC, sugestivo para PC y consistente para PC (Tabla 4). Pancreatitis crónica en síndrome de dolor epigástrico -35 Una de las debilidades más importantes del diagnóstico de PC por EE es la importante variabilidad interobservador existente35. Esta varía en gran medida en función del criterio evaluado. La dilatación ductal y la lobularidad son los que más acuerdo presentan en un estudio inicial36, siendo en cambio las bandas hiperecogénicas y los quistes los que más concuerdan en otro estudio posterior37. Por otra parte, la variabilidad interobservador para los criterios convencionales frente a la clasificación de Rosemont ha sido evaluada en un estudio multicéntrico. 14 expertos tenían que evaluar 50 videos ecoendoscópicos empleando los criterios convencionales (considerandose diagnóstico de PC por encima de 3 criterios) y la Tabla 4. Diagnóstico de pancreatitis crónica por ecoendoscopia según clasificación de Rosemont Consistente con Pancreatitis Crónica A. 1 criterio mayor A (+) > 3 criterios menores B. 1 criterio mayor A (+) 1 criterio mayor B C. 2 criterios mayor A Sugestivo de Pancreatitis Crónica A. 1 criterio mayor A (+) < 3 criterios menores B. 1 criterio mayor B (+) > criterios menores C. > 5 criterios menores Indeterminado para Pancreatitis Crónica A. 3 o 4 criterios menores, no criterios mayores B. Un criterio mayor B solo o con < 3 criterios menores Normal < 2 criterios menores, no criterios mayores clasificación de Rosemont (considerandose diagnóstica de PC solo los casos sugestivos y consistentes con PC). El coeficiente kappa de variabilidad interobservador para la clasificación de Rosemont fue de 0.64 y para los criterios convencionales de 0.54 (n.s)38. La incapacidad de la clasificación de Rosemont por mejorar la concordancia interobservador frente a los criterios convencionales ha sido recientemente confirmada en otro estudio39. El uso de ecoendoscopios radiales o sectoriales no parece influir en esta variabilidad interobservador (k=0.5 y k=0.61 respectivamente)40. Existen algunas herramientas asociadas a la ecoendoscopia para el diagnóstico de la PC. - Elastografía guiada por ecoendoscopia La elastografía es un software incorporado en el equipo de ecografía que evalúa la dureza tisular en función de la presión ejercida por el transductor del ecoendoscopio (Figura 7) El software transfiere a la pantalla del ecógrafo una serie de colores que José Lariño Noia - 36 aparecen sobreimpuestos en un area de interés y que nos proporcionan una idea acerca de la dureza del tejido que estamos evaluando. De tal forma que los tejidos más duros aparecen en coloración azul, los tejidos blandos en colores rojo y amarillo y los tejidos de naturaleza intermedia en coloración verde41. La elastografía puede evaluarse también de forma cuantitativa, esto es, aportando un valor numérico concreto a una determinada distribución de colores, proporcionando dicho valor una idea acerca de la dureza del tejido; estos métodos son el Cociente de Elasticidad ó Strain Ratio y el Análisis por Histograma o Strain Histogram (Figura 8)41. Nuestro grupo tiene gran experiencia con el uso de elastografía en el diagnóstico diferencial de lesiones sólidas pancreáticas42,43, determinando el tipo concreto de lesion sólida presente en función del patrón Figura 7. Fundamento de la elastografia guiada por ecografía, en la que en función de la compresión se puede estimar la dureza de los tejidos, que a su vez se traduce en un código de colores, donde lo azul es duro y lo rojo tejido blando (esquema modificado cortesía del Dr. Marc Giovannini) Pancreatitis crónica en síndrome de dolor epigástrico -37 Figura 8. Esquema de sistemas de cuantificación de la Elastografía. En la imagen de la izquierda se muestra el strain ratio (coeficiente de elasticidad), para cuyo cálculo se seleccionan dos áreas, una de referencia y otra propia para el análisis, obtendiéndose de ella el propio coeficiente de elasticidad. En la imagen de la derecha se muestra el strain histogram (histograma de colores) en que se encuadra el área a estudio, obteniendo una serie de determinaciones que se correlacionan directamente con la dureza del tejido analizado elastográfico. Haciendo referencia a la PC, el tipico patrón elastográfico cualitativo que se puede observar en esta enfermedad es el de una distribución irregular de colores con predominio del verde junto a bandas de coloración azul heterogéneas, patron opuesto al páncreas normal, que se manifiesta con coloración homogénea predominantemente de verde y amarillo44. En un artículo reciente nuestro grupo ha evaluado la elastografía cuantitativa en el diagnóstico de la PC45, encontrando una alta correlación entre el número de criterios endonosonográficos para PC y el Strain Ratio ó cociente de elasticidad, así como una significativa diferencia en el Strain Ratio entre los diferentes grupos de sujetos clasificados según la clasificación de Rosemont, incrementándose su valor a medida que pasaban del grupo de la normalidad al indeterminado, sugestivo y consistente con PC (Figura 9). José Lariño Noia - 38 Figura 9. Ejemplo de estudio mediante elastografía guiada por ecoendoscopia de paciente con pancreatitis crónica - Punción guiada por ecoendoscopia para el diagnóstico histológico de la PC La punción aspiración con aguja fina ó la biopsia guiada por EE tienen un papel fundamental en el diagnóstico citohistológico de lesiones sólidas pancreáticas. Sin embargo, apenas hay estudios publicados en la literatura acerca de la posibilidad de establecer un diagnóstico histológico de la PC46. En este punto es importante señalar el reciente trabajo de nuestro grupo en el que a través de una aguja de histología para EE se pretendía alcanzar el diagnóstico histológico de la enfermedad en estadíos iniciales (pacientes sin calcificaciones ni dilatación ductal). El estudio tuvo que ser interrumpido de forma prematura ante los malos resultados existentes en cuanto a la obtención de muestras y la aparición de una complicación en los 11 casos incluidos (pancreatitis aguda post punción)29. A tenor de estos resultados y a la espera de agujas de EE con diseños más apropiados para la obtención de un material histológico adecuado, podríamos concluir que no existe una evidencia clara de que la punción guiada por Pancreatitis crónica en síndrome de dolor epigástrico -39 ecoendoscopia supere en beneficios a las complicaciones a la hora de alcanzar un diagnóstico histológico de la PC y que por lo tanto ésta práctica debe limitarse a casos muy seleccionados o en el contexto de estudios de investigación. 1.3.2.- Resonancia Magnética (RM) y ColangioPancreato Resonancia Magnética (CPRM) en el diagnóstico de la PC El desarrollo de técnicas de imagen, en especial de la RM ha mejorado notablemente la información acerca de la morfología y funcionamiento del pancreas. La ventaja de la RM sobre el resto de los métodos de imagen como el TAC, es la mayor capacidad de visualización de los tejidos blandos, así como la ausencia de exposición a la radiación47. Los aspectos principales que se le exigen a la imagen hacen referencia a la descripción de la atrofia glandular y calcificaciones, patología ductal, pseudoquistes y determinadas complicaciones como abscesos. Recientemente, han aparecido métodos más avanzados de RM que proporcionan gran información acerca de las características del tejido y la función pancreática. - Resonancia Magnética standard Las alteraciones parenquimatosas pueden ser evaluadas en un estadío inicial de PC habitualmente incluyendo imagenes potenciadas en T1 con supresión grasa, imágenes potenciadas en T2 e imágenes realzadas con gadolinio48,49 Las imagenes con supresión grasa potenciadas en T1 muestran una alta señal de intensidad en el páncreas normal mientras que en la PC se manifiesta como señal disminuida debido a la pérdida de proteinas acuosas en el acino junto a elementos glandulares del páncreas motivadas por la fibrosis y la inflamación crónica50. La supresión grasa en imagenes potenciadas en T1 realza la señal del páncreas en relación a la grasa retroperitoneal circundante y la señal de intensidad puede ser comparada con órganos y tejidos como el músculo o el bazo50. El Sistema biliar y los conductos pancreáticos se realzan en las imágenes potenciadas en T2 con supresión grasa. El tamaño del páncreas normalmente disminuye con la edad, pero dado que la atrofia acinar ocurre más rápidamente en pacientes con PC, el páncreas disminuye de forma segmentaria o difusa en su diámetro anteroposterior. Este diámetro puede ser evaluado José Lariño Noia - 40 en la cabeza, cuerpo y cola y comparado con los valores normales de diámetro anteroposterior relacionados con la edad. Las imágenes realzadas con gadolinio se emplean para investigar la perfusión del páncreas durante una serie de imágenes realzadas con contraste con exploraciones secuenciales repetidas. Durante la fase arterial la infusión de gadolinio sobre un páncreas normal muestra un pronunciado realce dada la alta perfusión vascular y disminuye durante la fase venosa51. La perfusión del páncreas disminuye en pacientes con PC por la inflamación crónica y la fibrosis, lo que conduce a un retraso en la señal de realce pancreático52. En este sentido, la medición de la intensidad de la señal pancreática en la RM dinámica con gadolinio puede ser de utilidad para el diagnóstico de PC en fases iniciales. La presencia de un Signal Intensity Ratio (SIR: realce/sin realce) inferior a 1.7 en la fase arterial y/o un retraso en el pico de realce tras tras la administración de contraste tiene una sensibilidad del 77% y una especificidad del 83% para el diagnóstico de PC temprana53, que es superior al 50% obtenido por el simple análisis de las alteraciones morfológicas (Figura 10) Figura 10. Estudio mediante Resonancia Magnética con Gadolinio en paciente con sospecha de pancreatitis crónica. Este estudio muestra un Signal Intensity ratio de 1.59 (<1.7), por tanto, sugestivo de la enfermedad Pancreatitis crónica en síndrome de dolor epigástrico -41 - ColangioPancreato Resonancia Magnética (CPRM) La CPRM fue inicialmente descrita en 1991, proporcionando una alternativa no invasiva a la tradicional CPRE. Con la CPRM el sistema biliopancreático se muestra como señal de alta intensidad y por lo tanto el conducto pancreático se visualiza de forma clara en un páncreas normal. La CPRM es muy útil en advertir una dilatación del sistema ductal, pequeños defectos de replección (litiasis o material proteináceo), estenosis, irregularidades del Wirsung y de las colaterales. Más aún, los pseudoquistes y otras anomalías congénitas como el páncreas divisum pueden ser detectadas54 - CPRM estimulada con secretina (s-CPRM) La hormona secretina estimula a las células ductales pancreáticas para la producción de una gran cantidad de jugo pancreático acuoso enriquecido con bicarbonato, el cual se segrega en los ductos pancreáticos y desde ahí al lumen duodenal. La producción de este jugo pancreático condiciona la consecuente dilatación del conducto pancreático y de las colaterales. Habitualmente, las imágenes se obtienen antes y después de la administración de secretina por un periodo determinado de tiempo. En el páncreas normal, el efecto se inicia casi de inmediato y el pico se alcanza entre 2-5 minutos retornando el calibre del conducto pancreático a la normalidad tras 10 minutos55. Con la s-CPRM el sistema ductal se visualiza mejor en comparación con la tradicional CPRM, proporcionando imágenes comparables a la CPRE (Figura 11). Más aún, la función exocrina pancreática puede ser evaluada mediante la medida del relleno duodenal, cambios en el calibre del conducto pancreático, cambios en el diámetro antero posterior de páncreas y cambios en el indice de señal de intensidad entre el pancreas y el bazo. Los hallazgos de la s-CPRM en PC (disminución del relleno duodenal y menor incremento en el calibre del del conducto pancreático) son comparables a los resultados de los test endoscópicos de función pancreática56 José Lariño Noia - 48 el test de Lundh (similar al test clásico de secretina) para detectar la presencia de IPE en distintos tipos de dispepsia65-67. Los resultados aparecen reflejados en la Figura 15. Figura 15. Evaluación de función pancreática mediante test de Lundh en sujetos con dispepsia El segundo grupo de trabajos emplean métodos de imagen, habitualmente la ecoendoscopia, para diagnosticar PC en sujetos con dispepsia. En este punto habría que destacar el trabajo de Lee et al68, que evalúa a 200 pacientes con dispepsia a los que le realizan el mismo día una ecografía abdominal, una endoscopia digestiva alta y finalmente una EE. De los 200 pacientes, un 3% finalmente quedaban diagnósticados tras los estudios realizados de PC. De igual forma Sahai et al69 estudia un grupo de pacientes con 5 tipos distintos de dipepsia e incluye un grupo control constituido por sujetos sin dispepsia ni sospecha de patología pancreática, a los cuales les realiza una ecoendoscopia radial buscando criterios endosonográficos de PC. Los resultados de este trabajo ponen en evidencia que los sujetos con dispepsia presentan un mayor número de criterios endosonográficos de PC comparados con el grupo control. En el análisis multivariante los únicos factores que se asociaban con una mayor probabilidad de tener criterios endosonográficos mayores concordantes con una PC eran los sujetos con dispepsia y aquellos en los que el médico sospechaba la posibilidad de enfermedad pancreática. Pancreatitis crónica en síndrome de dolor epigástrico -49 1.5.- Historia natural de la Pancreatitis Crónica: Seguimiento a largo plazo de los pacientes con Pancreatitis Crónica precoz o cambios mínimos de Pancreatitis Crónica La importancia de un diagnóstico precoz Como se ha mencionado previamente el diagnóstico de la PC en la práctica clínica sigue siendo un reto. La ausencia de un diagnóstico histológico en la mayoría de los casos, la baja sensibilidad diagnóstica de los métodos por imagen convencionales y la escasa sospecha clínica del médico alejado del escenario típico del paciente bebedor excesivo con dolor abdominal grave, nos conducen a que en la mayoría de los casos el diagnóstico de la enfermedad requiera la constatación evidente de alteraciones morfológicas y funcionales pancreáticas que se desarrollan con el tiempo. Consecuencia evidente de esto es el hecho de que en la mayoría de los casos la PC se diagnostique en estadíos avanzados, con presencia de calcificaciones e insuficiencia pancreática exocrina y endocrina, dirigiéndose los esfuerzos en esta fase hacia el tratamiento sintomático fundamentalmente. Realizar un diagnóstico de PC en fase precoz o inicial es importante por varias razones. En primer lugar, establecer un diagnóstico concreto proporciona respuestas al paciente acerca de la naturaleza de los síntomas que está experimentando. Segundo, excluye o minimiza la necesidad de realizar posteriores estudios diagnósticos, muchos de ellos de corte invasiva. Tercero, existe una importancia pronóstica ligada a la historia natural de la enfermedad. Cuarto, existen implicaciones terapéuticas claras, tanto en el tratamiento de los síntomas como en tratar de limitar la progresión de la enfermedad. Quinto, desencadena mensajes claros hacia el paciente sobre la absoluta necesidad de evitar el consumo de alcohol y el tabaco. Muchos esfuerzos se han puesto en tratar de diagnosticar la enfermedad en un estadío precoz o inicial, existiendo siempre una gran cantidad de problemas para definir lo que realmente es una PC en estadío precoz o inicial. Las primeras clasificaciones diagnósticas, dados los graves problemas para identificar cambios mínimos morfológicos de PC, evitaban incluir el término “precoz” sustituyéndole por “posible” o “probable” PC70-72 para casos con una alta probabilidad de PC pero que no cumplían los criterios de imagen de una PC “definitiva”. La American Pancreatic Association (APA) Practice Guidelines in Chronic Pancreatitis73 recomienda que José Lariño Noia - 50 pacientes en estadíos “precoces” o “iniciales” no sean clasificados como PC hasta que aparezcan en el transcurso de la enfermedad características diagnósticas definitivas. La Japan Pancreas Society fue la primera en proporcionar criterios diagnósticos para la PC precoz. A los términos “PC definitiva” y “PC probable” se sumó el de “PC precoz”. Los criterios diagnósticos iniciales del 200974 fueron posteriormente actualizados en una nueva clasificación que incluía métodos morfológicos de imagen, fundamentalmente a expensas de la EE, y criterios funcionales75 (Tabla 6) ¿Puede la ecoendoscopia diagnosticar PC precoz? La EE está considerada como el método más sensible para diagnosticar una PC precoz76, a pesar de que el número y tipo de criterios necesarios para el diagnóstico continúa siendo un tema de debate77. La EE proporciona medidas cuantitativas útiles para estadificar la gravedad de los cambios estructurales, calcificaciones y fibrosis, especialmente cuando se asocia a la elastografía78. No obstante, muchos de los cambios precoces atribuidos a la PC visualizados en la EE podrían observarse en otra serie de condiciones asociadas a la fibrosis y atrofia, como podrían ser la edad79, una diabetes de larga duración o el abuso de alcohol y tabaco. En un estudio prospectivo de una serie grande de pacientes consecutivos que no presentaban signos o síntomas de PC se evaluó y cuantificó por EE el número de criterios endosonográficos para la enfermedad80. Cuatrocientos ochenta y nueve pacientes se incluyeron en el protocolo del estudio y 82 de ellos (16.8%) tenían al menos 1 criterio por EE de PC. De estos 82 pacientes, 18 (3.7%) tenían tres o más criterios endosonográficos. El consumo de alcohol y de tabaco se asociaban de forma significativa al hecho de tener 3 o más criterios. Los autores terminan concluyendo que las anormalidades encontradas por EE en esta cohorte de pacientes podrían representar un marcador morfológico o de inflamación subclínica pancreática, destacando la importancia de futuros estudios que mejoren la capacidad de la EE de detectar estos “mínimos cambios” y que incluyan periodos largos de seguimiento que corroboren la importancia de estos hallazgos. En contraste a este trabajo, muchos autores consideran que es posible establecer un diagnóstico de PC precoz basándose en criterios ecoendoscópicos en manos de endoscopistas expertos81. En lo que se ponen todos de acuerdo es en la necesidad de estudios prospectivos con periodos de seguimiento a largo plazo que determinen la eficacia real de la EE en diagnosticar la PC precoz. Pancreatitis crónica en síndrome de dolor epigástrico -51 Tabla 6. Diagnóstico de PC precoz según las guías clínicas japonesas de 2015 EE=Ecoendoscopia, CPRE=ColangioPancreatografía Retrógada Endoscópica A. Variables clínicas/funcionales 1) Dolor abdominal epigástrico recidivante (2 o más episodios) 2) Niveles enzimáticos alterados en suero/orina 3) Función exocrina alterada 4) Ingesta continuada de alcohol (>80 gr/día) B. Hallazgos en imagen de pancreatitis crónica precoz (a ó b) a) Más de 2 de los siguientes 7 criterios de EE incluyendo al menos 1 de (1-4) 1. Lobularidad en panal de abeja 2. Lobularidad sin panal de abeja 3. Focos hiperecogénicos sin sombra 4. Bandas hiperecogénicas 5. Quistes 6. Colaterales visibles 7. Pared hiperecogénica del conducto pancreático principal b) Dilatación e irregularidad de más de tres colaterales en la CPRE Pancreatitis crónica en síndrome de dolor epigástrico -53 2.- HIPÓTESIS Pancreatitis crónica en síndrome de dolor epigástrico -55 2.- Hipótesis a) La PC es una enfermedad infradiagnosticada que puede estar presente en pacientes que sufren de síntomas digestivos sugestivos de Síndrome de Dolor Epigástrico (SDE)82 b) Los cambios morfológicos compatibles con PC evidenciados en la valoración por imagen inicial, son consistententes a lo largo del tiempo, lo cual apoyaría el diagnóstico de la enfermedad Pancreatitis crónica en síndrome de dolor epigástrico -57 3.- OBJETIVOS José Lariño Noia - 64 4.3. Métodos Los pacientes que cumplían los criterios de inclusión y ninguno de los de exclusión fueron invitadas a participar en el estudio. Se realizó una entrevista completa y evaluación clínica y se registraron datos demográficos, de estilos de vida (incluidos tabaco y alcohol), síntomas, comorbilidades, examen físico, hemograma y parámetros séricos. Hábito tabáquico fue definido como un consumo de >100 cigarrillos durante su vida; el número de cigarrillos por día y la duración del hábito también se registraron. Los fumadores se clasificaron como actuales (aquellos que fuman a diario o algunos días) o exfumadores (aquellos que no fumaban en absoluto en el momento de la inclusión). Se evaluó el historial de consumo de alcohol a lo largo de su vida (cantidad y patrón); los pacientes se clasificaron como no bebedores cuando consumían menos de 10 gr/día de alcohol. Los pacientes fueron sometidos a una exploración del tracto gastrointestinal alto y órganos vecinos (incluyendo páncreas y vía biliar) mediante el uso de un ecoendoscopio radial como se detalla a continuación. El número y tipo de criterios por EE fueron registrados, y el diagnóstico de PC confirmado ante la presencia de 5 o más criterios endosonográficos32,83. Por el contrario, la enfermedad fue excluida si menos de tres criterios endosonográficos estaban presentes. A los pacientes que presentaron 3 ó 4 criterios EE se les realizó una CPRM estimulada con secretina (s-CPRM) y una RM realzada con gadolinio, así como un test endoscópico de función pancreática (ePTF) tras la estimulación con secretina para confirmar el diagnóstico, tal como se explica a continuación84-86. - Endoscopia digestiva alta y ecoendoscopia La endoscopia digestiva alta y la EE se realizaron en un único procedimiento empleando el ecoendoscopio radial de 360 grados (EG 3630 UR; Pentax Europe GmbH, Hamburg, Germany) (Figura 16), acoplado al ecógrafo HI VISION 900 (Hitachi Medical System Europe, Zug, Switzerland) (Figura 17). Todos los procedimientos fueron realizados por dos expertos ecoendoscopistas (J.L.N, J.I.G), que concordaban en los hallazgos endoscópicos y de la EE, incluyendo el número de criterios por EE para PC. Las siguientes lesiones gastrointestinales se consideraron responsables de los síntomas del Pancreatitis crónica en síndrome de dolor epigástrico -65 paciente si estaban presentes: esofagitis, úlcera péptica gástrica y duodenal, gastropatía/duodenopatía erosiva y enfermedad maligna gastrointestinal. Una vez finalizada la evaluación endoscópica del tracto gastrointestinal, se realizó un examen completo del páncreas. Los criterios parenquimatosos se evaluaron desde el cuerpo del páncreas con la finalidad de evitar las interferencias del patrón heterogéneo del páncreas ventral. Se estudiaron los diferentes criterios ecoendoscópicos aceptados: 5 criterios ductales (dilatación del conducto pancreático principal – CPP – irregularidad del CPP, pared hiperecogénica del CPP, litiasis intraductal y colaterales visibles) y 5 criterios parenquimatosos (quistes, lobularidad, calcificaciones fuera del CPP, bandas y focos hiperecogénicos). Se completa el procedimiento con una evaluación de toda el área abdominal que incluye la vesícula biliar y vía biliar principal, el lóbulo hepático izquierdo, vasos principales y nódulos linfáticos. Se recogieron imágenes de los hallazgos anormales y las exploraciones fueron grabadas para reevaluación en caso de desacuerdo entre los dos ecoendoscopistas. En ese caso, se obtuvo la opinión adicional de un tercer experto endoscopista (JEDM), que era ciego para los datos del estudio y la información clínica del paciente. Figura 16. Ecoendoscopio radial (EG 3630 UR; Pentax Europe GmbH, Hamburg, Germany). José Lariño Noia - 66 Figura 17. Ecógrafo HI VISION 900 (Hitachi Medical System Europe, Zug, Switzerland) - Secretina-CPRM y RM abdominal La CPRM estimulada con secretina y la RM realzada con gadolinio se realizaron en aquellos pacientes con 3 o 4 criterios EE para PC de una a 4 semanas tras la realización del examen por EE (Magnetom Symphony; Siemens, Erlangen, Germany) (Figura 19). Un bolo intravenoso de secretina (Secrelux, Sanochemia, Germany) a la dosis de 1U/Kg de peso corporal fue empleada en la s-CPRM, y la adquisición de la sección óptima se realizó a intervalos de 30 segundos durante 10 minutos. El diámetro basal y máximo del CPP, la visualización de las colaterales, irregularidades ductales y estrechamientos, defectos de replección endoluminales, quistes y variantes anatómicas de la normalidad Pancreatitis crónica en síndrome de dolor epigástrico -67 fueron evaluadas. El relleno duodenal fue graduado a partir de la última imagen del estudio dinámico y la función exocrina se consideró reducida si el volumen de relleno duodenal no alcanzaba la rodilla duodenal inferior84-86. La RM dinámica se realizó antes y después del realce con gadolinio en las fases arterial, venosa y retardada (15,60 y 180 seg), empleando las secuencias con supresión grasa en apnea axiales, ponderadas en T1. Se sugiere el diagnóstico de PC si al menos dos o más de los siguientes hallazgos estaban presentes: a) cambios ductales de PC tras la administración de secretina según la clasificación de Cambridge87, b) bajo indice de señal de intensidad páncreas/bazo en T1 sin realce, c) disminución de la secreción pancreática, d) pico de realce del gadolinio en fase tardía y e) Ratio de señal de intensidad glandular tras administración de gadolinio (realzado/sin realce) inferior a 1.784-86. Un único radiólogo experto ciego para los resultados de la EE, pero conociendo la indicación del examen por RM, evaluó los hallazgos de la RM y la s-CPRM. Figura 18. Equipo de Resonancia, Magnetom Symphony; Siemens, Erlangen, Germany José Lariño Noia - 68 - Test endoscópico de función pancreática El test endoscópico de función pancreática (ePFT) se realizó de una a cuatro semanas tras la EE tal como se ha descrito previamente60. De forma resumida, tras aspiración del jugo gástrico, se avanza con el ecoendoscopio hasta segunda porción duodenal. Se inyecta en bolo secretina iv (Secrelux, Sanochemia, Germany) a una dosis de 1U/Kg de peso corporal, y el jugo pancreático se aspira a los 15,30 y 45 min. Los tubos que contienen este jugo pancreático son inmediatamente cerrados, mantenidos en hielo, y la concentración de bicarbonato cuantificada. Una concentración pico ≥80 mEq/L es considerada como normal60 4.4. Seguimiento a largo plazo de pacientes con diagnóstico de PC precoz Realizamos un estudio longitudinal se seguimiento en aquellos pacientes en los que en la evaluación inicial se advertían cambios de PC precoz o cambios mínimos por EE (3-4 criterios endosonográficos). Nuestro objetivo se centró en evaluar las características morfológicas por EE de ese grupo de pacientes tras un periodo largo de seguimiento, incidiendo en si existía o no progresión morfológica por EE de la enfermedad. También valoramos al final del periodo de estudio las variables clínicas, como la presencia de sintomatología y sobre todo la aparición de complicaciones y necesidad de intervenciones. Incluimos en el trabajo aquellos pacientes que presentan al menos un periodo de seguimiento superior a los 7 años y tenían una EE realizada en el último año. Los datos se obtienen mediante las revisiones programadas de pacientes con PC en nuestro servicio que suelen tener lugar con una cadencia anual si no hay complicaciones. Tamaño muestral y análisis de datos La frecuencia esperada de PC en pacientes con síntomas compatibles con un SDE se basa en un estudio previo que evaluaba la presencia de enfermedad pancreática en sujetos con dispepsia persistente y dispepsia inespecífica69. En base a una frecuencia esperada de PC del 15%, un tamaño muestral de 196 pacientes se necesitaba para estimar la frecuencia de PC con una precisión absoluta del 5% y un intervalo de confianza del 95 %. Pancreatitis crónica en síndrome de dolor epigástrico -69 4.6. Aspectos éticos El trabajo ha sido llevado a cabo de acuerdo con las guías de Good Clinical Practice y la Declaración de Helsinki de 1975. La participación en este estudio es completamente voluntaria. Todos los pacientes firmaron el correspondiente consentimiento informado para la participación en el estudio. El protocolo del estudio ha sido aprobado por el Comité Etico de Galicia (Ref. 2011/281). 4.7. Conflicto de interés El autor declara no tener ningún conflicto de interés con el trabajo que se presenta Un número total de 206 pacientes debería incluirse para corregir una eventual pérdida del 5% de sujetos. Los datos se muestran como media y desviación standard, porcentajes, mediana y rango, y odds ratio con un intervalo de confianza del 95%, según se considere apropiado. La comparación entre pacientes con y sin hallazgos de PC se realizó empleando el test de t-student o el test de Mann-Whitney para datos cuantitativos, y el test de Pearson X(2) o el test exacto de Fisher para datos cualitativos. Un valor de p de 0.05 o menor fue considerado estadísticamente significativo. Las variables iniciales que pudiesen estar asociadas con los hallazgos de PC como el género (categórica-dicotómica), edad (cuantitativa-continua), consumo de alcohol (categórica-dicotómica) y tabaco (categóricadicotómica), la diabetes mellitus tipo II, (categórica-dicotómica) la astenia (categóricadicotómica), anorexia (categórica-dicotómica), pérdida de peso (categóricadicotómica), dolor postprandial (categórica-dicotómica), dolor nocturno (categóricadicotómica) y falta de respuesta al tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (IBP) (categórica-dicotómica) fueron estudiados y empleados para realizar un análisis de regresión logística. La combinación del género y consumo de tabaco, género y consumo de alcohol y consumo de alcohol y tabaco también fueron evaluados en el modelo completo por su especial relevancia clinica. Todos los cálculos estadísticos se realizaron mediante el programa Stata 13 (Stata Corp LP, Texas). Pancreatitis crónica en síndrome de dolor epigástrico -71 5.- RESULTADOS Pancreatitis crónica en síndrome de dolor epigástrico -73 5.- Resultados Un total de 213 pacientes consecutivos (edad media 46.4±13.8 años, rango 18–84 años, 140 mujeres) fueron elegidos para su inclusión en el estudio. Los datos demográficos, hábitos tóxicos y aspectos clínicos de la población a estudio aparecen recogidos en la Tabla 7 y 8. Veinticuatro pacientes (11.2%) tenían lesiones mucosas gastrointestinales que explicaban los síntomas (Tabla 9). Ninguno de estos pacientes tenía más de 2 criterios de EE para PC (Figura 19). La endoscopia digestiva alta fue normal en los 189 pacientes restantes (88.8%). Otros hallazgos relevantes con influencia en el manejo del paciente fueron la colédocolitiasis (n=4) y el tumor neuroendocrino pancreático (n=1). Los 4 pacientes con colédocolitiasis fueron sometidos a una CPRE con extracción del/los cálculos descritos por la EE mientras que el tumor neuroendocrino, una vez verificada la ausencia de metástasis en pruebas de imagen, fue sometido a intervención quirúrgica. Previamente en este caso la lesión se evalúo de forma adecuada mediante un ecoendoscopio lineal mediante el uso de contrastes endovenosos y finalmente punción que confirmó el diagnóstico de tumor endocrino. En aquellos casos en los que la endoscopia digestiva alta evidenciaba patología mucosa gastrointestinal, éstas se manejaron de acuerdo a las pautas habituales de nuestra práctica clínica. Se muestran algunos ejemplos de los hallazgos obtenidos mediante la ecoendoscopia entre las Figuras 20 y 25. La PC se confirmó por EE en 18 pacientes (8.4%) con 5 o más criterios ecoendoscópicos de la enfermedad. Treinta y cuatro pacientes (15.9%) tenían 3 o 4 criterios por EE para PC, y la RM y el ePFT pudo ser realizado de forma exitosa en todos ellos. La PC fue confirmada en 27 de ellos (12.7% del total) tanto por la RM/s-CPRM y la baja secreción de bicarbonato en jugo pancreático en el test de función pancreática. En total, 45 pacientes (21.1%) tenían cambios morfológicos y funcionales concordantes con PC (Tabla 9 y Fig. 19). Ningunos de estos 45 casos tenían alteraciones mucosas gastrointestinales que explicasen los síntomas. Los pacientes con cambios morfológicos y funcionales de PC eran con más frecuencia hombres, fumadores actuales y bebedores activos (Tabla 7). Las diferentes características clínicas de los pacientes se muestran con detalle en las Tablas 7 y 8. El sexo masculino, la edad, el alcohol, tabaco y la combinación de consumo de tabaco y alcohol y el género masculino con alcohol o consumo de tabaco se asociaron con la presencia de hallazgos concordantes con PC en el análisis univariante José Lariño Noia - 80 Tabla 10. Análisis univariante y multivariante de los factores potencialmente asociados a la presencia de alteraciones morfológicas y funcionales de pancreatitis crónica en pacientes con síntomas compatibles con SDE. Estudio Univariable Estudio multivariante Variable Odds Ratio (95% CI) P Value Odds Ratio (95% CI) P value Género Femenino Masculino 1.00 3.98 (2.00 – 7.90) <0.001 2.80 (1.30 – 6.07) 0.009 Consumo de alcohol No Sí 1.00 3.86 (1.80-8.28) 0.001 Edad 0.99 (0.96-1.00) 0.234 0.97 (0.941.00) 0.053 Consumo de Tabaco No Sí 1.00 2.28 (1.13-4.58) 0.020 Anorexia No Sí 1.00 1.49 (0.59-3.74) 0.397 Astenia No Sí 1.00 1.87 (0.71-4.93) 0.200 Pérdida de peso No Sí 1.00 1.03 (0.49-2.20) 0.930 Dolor relacionado con ingesta No Sí 1.00 0.90 (0.44-1.83) 0.778 Dolor no relacionado con ingesta No Sí 1.00 1.11 (0.56-2.21) 0.30 Dolor nocturno No Sí 1.00 0.72 (0.23-2.23) 0.571 Diabetes tipo II No Sí 1.00 0.41 (0.05-3.33) 0.405 Género y alcohol Femenino y No alcohol Femenino y Alcohol Masculino y No alcohol Masculino y Alcohol 1.00 0.52 (0.06-4.36) 1.55 (0.72-3.32) 5.5 (2.40-12.57) 0.549 0.265 0.000 Pancreatitis crónica en síndrome de dolor epigástrico -81 Seguimiento a largo plazo de pacientes con PC precoz o cambios mínimos De los 34 pacientes con sospecha de PC precoz por EE (3-4 criterios endosonográficos), 25 cumplían los criterios se seguimiento a largo plazo. 9 pacientes se cayeron de la evaluación (6 no acudieron a las revisiones y 3 no alcanzaban el periodo mínimo de 7 años de seguimiento requerido). Por lo tanto, nuestra cohorte final de seguimiento lo constituyen 25 pacientes, edad media 53.6 años (rango 27-76, 16 hombres). El periodo de seguimiento medio fue de 9.64 años (rango 8-10 años). De estos, 14 pacientes (56%) presentaron al final del periodo de evaluación progresión morfológica evidenciada en la EE (cinco pacientes pasaron de 3 a 4 criterios, uno de 3 a 5, uno de 3 a 6, cuatro de 4 a 5 y tres de 4 a 6). No obstante, hay que destacar que todos los casos salvo dos esta progresión fue a expensas de criterios menores de la enfermedad por EE (solo en dos pacientes se objetivó lobularidad con panal de abeja como criterio mayor). En los 11 pacientes restantes (44%) no se objetivó progresión morfológica por EE (cinco pacientes mantuvieron los 3 criterios iniciales, tres casos los mismos 4 criterios iniciales, en dos casos incluso se objetivó una regresión en el número de criteros de 3 a 2 y en un caso de 4 a 3) (Figura 26). Es de destacar, que a pesar de estos datos que confirmarían una posible progresión morfológica en un número importante de casos o un mantenimiento en el número de criterios, ninguno de los 25 pacientes ha presentado ninguna complicación achacable a la Respuesta a IBP No Sí 1.00 1.16 (0.36-3.76) 0.800 No respuesta a IBP No Sí 1.00 1.49 (0.50-4.42) 0.472 Respuesta incompleta a IBP No Sí 1.00 0.82 (0.431.59) 0.562 Género y Tabaco Femenino y No Tabaco Femenino y Tabaco Masculino y No Tabaco Masculino y Tabaco 1.00 0.72 (0.23-2.23) 2.03 (0.95-4.35) 3.76 (1.698.36) 0.571 0.068 0.001 Alcohol y Tabaco No Alcohol y No Tabaco Alcohol y No Tabaco No Alcohol y Tabaco Alcohol y Tabaco 1.00 1.23 (0.38-4.04) 0.90 (0.34-2.40) 11.85 (3.91-35.91) 0.723 0.835 <0.001 7.71 (2.33-25.59) 0.001 José Lariño Noia - 82 PC durante todo el periodo de seguimiento, no han requerido de ingresos hospitalarios por dolor abdominal u otra causa y no necesitaron de ningún tratamiento endoscópico o quirúrgico por la enfermedad. De los 14 pacientes con teórica progresión morfológica, solo 6 de ellos mantiene una sintomatología clínica tipo disconfort abdominal similar a la presente al inicio del estudio, mientras que 8 pacientes están completamente asintomáticos. Lo mismo sucede con los 11 pacientes sin progresión morfológica, 5 de ellos mantienen cierta sintomatología dispéptica mientras que 6 están completamente asintomáticos. Habría que destacar también que, de estos 25 pacientes incluidos en el seguimiento, en todos ellos menos en 2, la s-CPRM/RM y/o el ePFT realizados al diagnóstico sugirieron la posibilidad de PC precoz. No se ha realizado ni s-CPRM ni ePTF en el seguimiento de estos pacientes al no constituir una práctica habitual de nuestro servicio en el manejo de estos pacientes. Los datos de nuestro trabajo arrojan resultados un tanto dispares: si bien es cierto que parece existir cierto grado de progresión morfológica, al menos por EE, durante un periodo de seguimiento prolongado, esto no parece traducirse ni en una mayor sintomatología ni en un desarrollo de complicaciones mayores para el paciente. Pancreatitis crónica en síndrome de dolor epigástrico -83 Figura 26. Flow chart de pacientes con cambios de PC precoz por EE sometidos a seguimiento por EE durante un periodo medio de 9.64 años 34 pacientes con sospecha de PC precoz por ecoendoscopia 25 pacientes finalmente incluidos 9 excluidos: ü 6 no acudieron a revisiones ü 3 no llegaban a 7 años de seguimiento 14 con progresión en los criterios por EE para PC 11 mantenían o disminuían los criterios por EE para PC Pancreatitis crónica en síndrome de dolor epigástrico -85 6.- DISCUSIÓN Pancreatitis crónica en síndrome de dolor epigástrico -87 6.- Discusión Lo que venimos a demostrar en nuestro trabajo, es que la presencia de cambios morfológicos y funcionales de PC es un hecho frecuente en pacientes remitidos por los médicos de Atención Primaria por síntomas compatibles con un SDE. Los hallazgos de PC han podido observarse en hasta el 21% de la cohorte de pacientes con síntomas tipo SDE; cambios moderados o graves de la enfermedad se han identificado en el 8.4% de los pacientes, mientras que cambios leves, mínimos o precoces (3-4 criterios por EE junto a una alteración de la s-CPRM/RM o el ePFT) aparecieron en el 12.7%. Las lesiones mucosas gastrointestinales tan solo explicaron el 11.2% de los síntomas del paciente. El género masculino junto a la combinación del consumo de tabaco y alcohol constituyen factores independientes asociados a la presencia de PC en pacientes con síntomas tipo SDE. Los cambios morfológicos evidenciados en la EE inicial son consistentes en el tiempo y progresan en un porcentaje importante de pacientes en un periodo de 8 a 10 años, si bien este hecho no parece tener implicaciones clínicas relevantes para el paciente en cuanto a desarrollo de complicaciones, ingresos hospitalarios y mortalidad. Como se ha mencionado en varias ocasiones, el diagnóstico de PC continúa siendo un reto a día de hoy. Dado que no se dispone de confirmación histológica en la mayoría de los casos, el diagnóstico de PC se basa en la presencia de alteraciones morfológicas y funcionales del páncreas que típicamente se van desarrollando en transcurso de la historia natural de la enfermedad. El TAC abdominal es la técnica más sensible para definir las calcificaciones, pero la EE y la s-CPRM/RM son los métodos más sensibles para la detección de los cambios precoces50, 87-89. El uso de estos dos métodos para el diagnostico de PC está sustentado por recientes guías internacionales76. La cuantificación de la secreción del bicarbonato pancreático tras la estimulación con secretina endovenosa en el contexto de un ePFT es el método funcional más sensible que apoya el diagnóstico en aquellos casos con hallazgos morfológicos indeterminados para la enfermedad90. Más aún, los ePFT están considerados como el patrón oro no histológico para el diagnóstico de PC precoz73. Con este trasfondo, los cambios de PC se definieron en el presente estudio como la presencia de ≥5 criterios por EE de la enfermedad o hallazgos anormales en la s-CPRM/RM y ePFT en pacientes con tan solo 3-4 criterios por EE. Si realmente estos cambios pueden explicar los síntomas tipo SDE de nuestros pacientes requiere más investigación en el futuro. Una frecuencia similar de estos cambios morfológicos José Lariño Noia - 88 y funcionales en sujetos dispépticos como la encontrada en nuestro trabajo ha sido publicada en el pasado por otros autores65-67,69. Sahai et al detectaron la presencia de 5 o más criterios de PC por EE en el 40% de los pacientes con dispepsia remitidos por el digestivo general. Una frecuencia similar ha sido observada en pacientes con sospecha clínica de enfermedad pancreática, pero solo en el 10% del grupo control sin sintomatología dispéptica ni sospecha de enfermedad pancreática. La presencia de dispepsia constituyó un factor predictor independiente de riesgo de encontrar alteraciones por EE en ese estudio con un OR of 7.21 (95%CI 1.99– 26.26). Más recientemente, el 64% de los pacientes con SDE con alteraciones en las enzimas pancreáticas en sangre se diagnosticaron de forma concomitante por EE de PC precoz91. Tres estudios previos evaluaron la secreción enzimática pancreática y de bicarbonato tras una comida de prueba por medio del test de Lundh65-67. Una secreción pancreática anormalmente baja fue encontrada en el 28% y 35% de los pacientes con dispepsia no investigada65,66 y en un 22% de pacientes con un diagnóstico previo de dispepsia funcional67. Los resultados de nuestro trabajo van en la misma línea de estos trabajos publicados con anterioridad, sugiriendo que los cambios morfológicos y funcionales de PC son hallazgos frecuentes en sujetos con síntomas dispépticos. Los hallazgos de la EE y la s-CPRM/RM de PC constituyen principalmente el resultado de la presencia de fibrosis92,93. Si estos cambios morfológicos realmente reflejan una PC es motivo de debate. Algunos autores sugieren que estos cambios morfológicos no pueden ser considerados como PC en ausencia de un contexto clínico apropiado, y específicamente en sujetos con dispepsia94. De hecho, llegan a considerar, que muchos de los cambios mínimos o criterios endosonográficos menores detectados por la EE, tales como los puntos y bandas hiperecogénicas, la pared hiperecogénica del conducto pancreático y la lobularidad son indicativos de la presencia de fibrosis, pero que ésta, si bien es un hecho importante de la PC, no es para nada un signo patognomónico de esta condición. La fibrosis pancreática, según ciertos autores, es un hecho reconocido incluso en series de autopsias de pacientes “normales”, individuos con consumo crónico excesivo de alcohol, fumadores y pacientes con enfermedad renal sin un cuadro clínico sugestivo de PC27,95,96. Nuestra opinión es contraria a este hecho ya que consideramos que precisamente ese grupo de personas con esos factores de riesgo, mediante la demostración de fibrosis, lo que padecen de hecho es una PC que no ha sido aún diagnosticada. En consonancia con las dudas existentes acerca de la consistencia del diagnóstico de PC precoz aparecen las “Guidelines for the diagnostic cross sectional imaging Pancreatitis crónica en síndrome de dolor epigástrico -89 and severity scoring of chronic pancreatitis”97, basadas en un consenso internacional de expertos de difererentes sociedades científicas de páncreas que responden a determinadas preguntas acerca del diagnóstico por imagen de la PC. En uno de los comentarios acerca de las recomendaciones sugeridas se establece que no existen escalas diagnósticas ni criterios específicos en el diagnóstico exclusivo por imagen suficientes para el diagnóstico de PC precoz. En la detección de la PC precoz o “leve” se percibe una ausencia importante de datos publicados acerca de lo que es un páncreas normal de uno ligeramente anormal; un importante obstáculo es que los cambios precoces/leves morfológicos de PC son muy sutiles y que incluso expertos radiológos no son capaces de diferenciar entre tejido pancreático normal y patológico97. En esta misma guía, tratando de responder a la pregunta de ¿puede una CPRM normal excluir el diagnóstico de PC y puede ser diagnósticada una PC leve o precoz mediante RM?, los expertos vienen a concluir que no existe diagnóstico uniforme por imagen para PC leve/precoz incorporando los más modernos métodos de imagen no invasivos. Asimismo, destacan que sería razonable pensar que la detección de los cambios más sutiles por imagen proporcionados por la s-CPRM pudiesen ayudar en la comprensión de la evolución de la enfermedad y en definir el mejor tratamiento y seguimiento de los pacientes con PC97. Teniendo en cuenta esta “imperfección” de los métodos de imagen más modernos, en nuestro trabajo hemos decidido corroborar la consistencia de estos cambios mediante la realización de métodos funcionales de evaluación pancreática que apoyen el diagnóstico de PC, como son los ePFT. La consideración de la PC exclusivamente en el contexto de pacientes con pancreatitis recidivante o dolor abdominal grave de probable origen pancreático en el contexto de un paciente con factores de riesgo puede conducir a un infradiagnóstico de la enfermedad. Aunque este asunto no puede ser definitivamente solventado en ausencia de un diagnóstico histológico, está ampliamente aceptado que la esteatorrea o la diabetes tipo IIIc puede ser la primera manifestación clínica de la enfermedad en pacientes sin historia previa de dolor abdominal relevante98. En ausencia de confirmación histológica, la asociación de los más eficaces métodos de imagen y funcionales se empleó en el presente trabajo para detectar cambios precoces de PC. La confirmación de la progresión de estos cambios morfológicos y funcionales apoyaría fuertemente el diagnóstico de la PC en estos pacientes. Si el diagnóstico precoz de la PC puede tener un impacto en la historia natural de la enfermedad y en el desarrollo de complicaciones merece investigaciones futuras. La relevancia de nuestro trabajo radica en abrir nuevas opciones Pancreatitis crónica en síndrome de dolor epigástrico -97 7. – Conclusiones - La Pancreatitis Crónica es una enfermedad claramente infradiagnosticada que puede aparecer en uno de cada cinco sujetos que padecen dispepsia tipo síndrome de dolor epigástrico. - El sexo masculino y el consumo de tabaco asociado al consumo moderado de alcohol son factores independientes de riesgo relacionados con el desarrollo de cambios morfológicos y funcionales de pancreatitis crónica en esta población. - En más de la mitad de los casos los cambios morfológicos evidenciados por ecoendoscopia en los sujetos con dispepsia tipo síndrome dolor epigástrico se mantienen o progresan tras una media de seguimiento de 9 años. - La repercusión clínica de los cambios morfológicos de pancreatitis crónica precoz detectados por ecoendoscopia requiere de estudios más amplios y con mayores periodos de seguimiento Pancreatitis crónica en síndrome de dolor epigástrico -99 8.- BIBLIOGRAFÍA Pancreatitis crónica en síndrome de dolor epigástrico - 101 8. – Bibliografía 1Talley NJ, Vakil NB, Moayyedi P. American Gastroenterological Association Technical Review on the Evaluation of Dyspepsia. Gastroenterology 2005; 129:175680. 2El-Serag, Talley NJ. Systematic review: the prevalence and clinical course of functional dyspepsia. Aliment Pharmacol Ther 2004; 19:643-54 3Piessevaux H, De Winter B, Louis E et al. Dyspeptic symptoms in the general population: a factor and cluster analysis of symptom groupings. Neurogastroenterol Motil 2009; 21:378-88. 4Brook RA, Kleinman NL, Choung RS et al. Functional Dyspepsia Impacts Absenteeism and Direct and Indirect Costs. Clin Gastroenterol Hepatol 2010; 8:498-503. 5Moayyedi P, Lacy B , Andrews C et al . ACG and CAG clinical guideline: management of Dyspepsia. Am J Gastroenterol 2017; 112:988–1013 6Stanghellini V, Chan FK, Hasler WL et al. Gastroduodenal disorders. Gastroenterology. 2016;150(6):1380-92 7Etemad B, Whitcomb DC. Chronic pancreatitis: diagnosis, classification, and new genetic developments. Gastroenterology. 2001;120(3):682-707. 8Lankisch P. Clinical Pancreatology for practising gastroenterologists and surgeons 2005. Part 2. Capítulo 27 Ed: Dominguez-Muñoz. Blackwell Publishing ISBN-10:14051-2276-4 9Levy P, Dominguez-Muñoz JE, Imrie C et al. Epidemiology of chronic pancreatitis: burden of the disease and consequences. UEG journal 2014;2(5):345-354 10Catalano MF, Sahai A, Levy M, et al. EUS based criteria for the diagnosis of chronic pancreatitis: the Rosemont classification. Gastrointest Endosc 2009;69(7):1251-61 11Johnson CD and Hosking S. National statistics for diet, alcohol conssumption, and chronic pancreatitis in England and Wales. Gut 1991; 32:1401-1405 12Yadav D, Timmons L, Benson JT et al. Incidence, prevalence and survival of chronic pancreatitis: a population-based study. Am J Gastroenterol 2011; 106:2192-2199 13Jaakkola M and Nordback I. Pancreatitis in Finland between 1970 and 1989. Gut 1993; 34:1255-1260 José Lariño Noia - 102 14Andersen BN, Pedersen NT, Scheel J, et al. Incidence of alcoholic chronic pancreatitis in Copenhagen. Scand J Gastroenterol 1982; 17:247-252 15Dziniszewski J, Jarosz M and Ciok J. Chronic pancreatitis in Warsaw. Mater Med Pol 1990; 22:202-204 16Lankisch PG, Assmus C, Maissoneuve P et al. Epidemiology of pancreatic diseases in Luneburg county. A study in a defined German population. Pancreatology 2002; 2:469477 17Dite P, Stary K, Novotny I et al. Incidence of chronic pancreatitis in the Czech Republic. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001; 13:749-750 18Levy P, Barthet M, Mollard BR et al. Estimation of the prevalence and incidence of chronic pancreatitis and its complications. Gastroenterol Clin Biol 2006; 30:838-844 19Dominguez-Muñoz JE, Lucendo A, Carballo F et al. Spanish multicenter study to estimate the incidence of chronic pancreatitis. Rev Esp Enferm Dig 2016;108(7):411-6 20Wang LW, Li ZS, Li SD et al. Prevalence and clinical features of chronic pancreatitis in China: a retrospective multicenter analysis over 10 years. Pancreas 2009; 38:248-54. 21Otsuki M, Tashiro M. 4. Chronic pancreatitis and pancreatic cancer, lifestyle-related diseases. Internal Medicine 2007; 46:109-13. 22Dominguez Muñoz JE, Lucendo A, Carballo F et al. A Spanish multicenter study to estimate the prevalence and incidence of chronic pancreatitis and its complications. Rev Esp Enf Dig 2014; 106(4): 239-245 23Capurso G, Archibugi L, Pasquali P et al. Prevalence of chronic pancreatitis: Results of a primary care physichian-based population study. Dig Liv Dis 2017; 49:535-539 24Lowenfels AB, Maisonneuve P, Cavallini G et al. Prognosis of chronic pancreatitis: an international multicenter study. International Pancreatitis Study Group. Am J Gastroenterol 1994; 89:1467-71. 25Lankisch PG, Lohr-Happe A, Otto J et al. Natural course in chronic pancreatitis. Pain, exocrine and endocrine pancreatic insufficiency and prognosis of the disease. Digestion 1993; 54:148-55. 26Renner IG, Savage WT, Stace NH et al. Pancreatitis associated with alcoholic liver disease. A review of 1022 autopsy cases. Digestive Diseases Sciences 1984; 29:593-9 Pancreatitis crónica en síndrome de dolor epigástrico - 103 27Pace A, de Weerth A, Berna M et al. Pancreas and liver injury are associated in individuals with increase alcohol conssumption. Clinical Gastroenerology and Hepatology 2009; 7:1241-6 28Whitcomb DC, Frulloni L, Garg P, et al. Chronic pancreatitis: an international draft consensus proposal for a new mechanistic definition. Pancreatology 2016; 16:218-24 29Iglesias García J, Lariño-Noia J, Abdulkader Nallib I et al. Endoscopic ultrasound (EUS) guided fine needle biopsy (FNB) with the Procore™ needle provides inadequate material for the histological diagnosis of early chronic pancreatitis. Rev Esp Enferm Dig. 2018;3;110. 30Choueiri NE, Balci NC, Alkaade S et al. Advanced imaging in chronic pancreatitis. Curr Gastroenterol Rep 2010; 12:114-120 31Domínguez-Muñoz JE. Pancreatic exocrine insufficiency: diagnosis and treatment. J Gastroenterol Hepatol. 2011;26 Suppl 2:12-6. 32Wiersema MJ, Hawes RH, Lehman GA et al. Prospective evaluation of endoscopic ultrasonography and endoscopic retrograde cholangiopancreatography in patients with chronic abdominal pain of suspected pancreatic origin. Endoscopy. 1993 ;25(9):55564. 33Aabakken L, Rembacken B, LeMoine O et al. Minimal standard terminology for gastrointestinal endoscopy - MST 3.0. Endoscopy. 2009;41(8):727-8. 34Wiersema MJ, Wiersema LM. Endosonography of the pancreas: normal variation versus changes of early chronic pancreatitis. Gastrointest Endosc Clin N Am. 1995 ;5(3):487-96. 35Kalmin B, Hoffman B, Hawes R et al. Conventional versus Rosemont endoscopic ultrasound criteria for chronic pancreatitis: comparing interobserver reliability and intertest agreement. Canadian journal of gastroenterology. 2011;25(5):261-4. 36Wallace MB, Hawes RH, Durkalski V et al. The reliability of EUS for the diagnosis of chronic pancreatitis: interobserver agreement among experienced endosonographers. Gastrointest Endosc. 2001 ;53(3):294-9. 37Gardner TB, Gordon SR. Interobserver agreement for pancreatic endoscopic ultrasonography determined by same day back-to-back examinations. J Clin Gastroenterol. 2011 ;45(6):542-5 José Lariño Noia - 104 38Stevens T, Lopez R, Adler DG et al. Multicenter comparison of the interobserver agreement of standard EUS scoring and Rosemont classification scoring for diagnosis of chronic pancreatitis. Gastrointest Endosc. 2010 ;71(3):519-26. 39Del Pozo D, Poves E, Tabernero S et al. Conventional versus Rosemont endoscopic ultrasound criteria for chronic pancreatitis: interobserver agreement in same day backto-back procedures. Pancreatology. 2012 ;12(3):284-7. 40Stevens T, Zuccaro G, Jr., Dumot JA et al. Prospective comparison of radial and linear endoscopic ultrasound for diagnosis of chronic pancreatitis. Endoscopy. 2009 ;41(10):83641Iglesias-García J, Lariño-Noia J, Domínguez-Muñoz JE. New Imaging Techniques: Endoscopic Ultrasound-Guided Elastography Gastrointest Endosc Clin N Am. 2017 ;27(4):551-567 42Iglesias-Garcia J, Larino-Noia J, Abdulkader I et al. EUS elastography for the characterization of solid pancreatic masses. Gastrointest Endosc.2009 ;70(6):1101-8 43Iglesias-Garcia J, Larino-Noia J, Abdulkader I et al. Quantitative endoscopic ultrasound elastography: an accurate method for the differentiation of solid pancreatic masses. Gastroenterology. 2010 ;139(4):1172-80. 44Iglesias-Garcia J, Lindkvist B, Lariño-Noia J et al. Endoscopic ultrasound elastography. Endosc Ultrasound. 2012;1(1):8-163. 45Iglesias-Garcia J, Domínguez-Muñoz JE, Castiñeira-Alvariño M et al Quantitative elastography associated with endoscopic ultrasound for the diagnosis of chronic pancreatitis Endoscopy. 2013;45(10):781-8. 46DeWitt J, McGreevy K, LeBlanc J, et al. EUS-guided Trucut biopsy of suspected nonfocal chronic pancreatitis. Gastrointest Endosc 2005;62(1):76-84 47Hansen T, Nilsson M, Gram M et al. Morphological and functional evaluation of chronic pancreatitis with magnetic resonance imaging. World J Gastroenterol 2013;19(42):7241-46 48Semelka RC, Kroeker MA, Shoenut JP et al. Pancreatic disease: prospective comparison of CT, ERCP, and 1.5-T MR imaging with dynamic gadolinium enhancement and fat suppression Radiology. 1991 ;181(3):785-91. Pancreatitis crónica en síndrome de dolor epigástrico - 105 49Sica GT, Miller FH, Rodriguez G et Magnetic resonance imaging in patients with pancreatitis: evaluation of signal intensity and enhancement changes. J Magn Reson Imaging. 2002 ;15(3):275-84. 50Balci C. MRI assessment of chronic pancreatitis. Diagn Interv Radiol 2011; 17:249254. 51Balci NC, Alkaade S, Akduman IE et al. Serial contrast enhanced MRI of the pancreas: correlation with secretin-stimulated endoscopic pancreatic function test. Acad Radiol 2006; 13:1367-1372 52Coenegrachts K, Van Steenbergen W, De Keyzer F et al. Dynamic contrast-enhanced MRI of the pancreas: initial results in healthy volunteers and patients with chronic pancreatitis. J Magn Reson Imaging. 2004;20(6):990-7. 53Tirkes T, Fogel EL, Sherman S, et al. Detection of exocrine dysfunction by MRI in patients with early chronic pancreatitis. Abdom Radiol 2017 ;42(2):544-551. 54Kamisawa T, Tu Y, Egawa N et al. MRCP of congenital pancreatobiliary malformation. Abdom Imaging 2007; 32:129-133 55Griffin N, Charles-Edwards G, Grant LA. Magnetic resonance cholangiopancreatography: the ABC of MRCP. Insights Imaging 2012; 3:11-21 56Balci NC, Smith A, Momtahen AJ et al. MRI ans s-MRCP findings in patients with suspected chronic pancreatitis: correlation with endoscopic pancreatic function testing (ePTF). J Magn Reson Imaging 2010; 31:601-606 57Toskes PP. Update on diagnosis and management of chronic pancreatitis. Curr Gastroenterol Rep 1999; 1:145-53 58Conwell DL, Zuccaro G, Vargo JJ et al. An endoscopic pancreatic function test with synthetic porcin secretin for the evaluation of chronic abdominal pain and suspected chronic pancreatitis. Gastrointest Endosc 2003; 57(1) 37-40 59Albashir S, Bronner M, Parsi M et al. Endoscopic Ultrasound, secretin endoscopic pancreatic function test, and histology: correlation in chronic pancreatitis. Am J Gastroenterol 2010; 105:2498-2503 60Stevens T, Dumot J, Parsi M et al. Combined endoscopic ultrasound and secretin endoscopic pancreatic function test in patients evaluated for chronic pancreatitis. Dig Dis Sci 2010, 55:2681-2687 Morphological and functional changes of chronic pancreatitis in patients with dyspepsia: A prospective, observational, cross-sectional study Jos e Lari~ no-Noia a , * , Daniel de la Iglesia a , Julio Iglesias-García a , Fernando Macías a , Laura Nieto a , Iria Bast on a , Carmen Villalba b , J. Enrique Domínguez-Mu~ noz a a Department of Gastroenterology and Hepatology, Health Research Institute (IDIS), University Hospital of Santiago de Compostela, Spain b Department of Radiology, University Hospital of Santiago de Compostela, Spain article info Article history: Received 28 November 2017 Received in revised form 3 February 2018 Accepted 8 February 2018 Available online 13 February 2018 Keywords: Magnetic resonance cholangiopancreatography (sMRCP-MRI) Endoscopic ultrasound (EUS) Endoscopic pancreatic function test (ePFT) Chronic pancreatitis (CP) Pain predominant dyspepsia (PPD) abstract Objective: Whether chronic pancreatitis (CP) may present with dyspepsia is controversial. We aimed at evaluating the frequency and risk factors of changes of CP in patients presenting with epigastric pain syndrome (EPS)-like symptoms. Design: A prospective, observational, cross-sectional study was carried out in patients with EPS-like symptoms. Patients underwent endoscopic ultrasound (EUS) evaluation of the pancreas, and changes of CP were defined as the presence of five or more EUS criteria of the disease. In patients with 3 or 4 EUS criteria, magnetic resonance dynamic evaluation of the pancreas (MRI/sMRCP) and endoscopic pancreatic function test (ePFT) were carried out to confirm or exclude the presence of changes of CP. A multivariate logistic regression analysis was performed to evaluate factors associated with CP findings, and results are shown as odds ratio (OR) and 95% confidence interval (CI). Results: 213 patients were included. Changes of CP were confirmed by EUS (5 criteria) in 18 patients (8.4%). Thirty-four patients had 3-4 EUS criteria, and changes of CP were confirmed in 27 of them by MRI/ sMRCP and ePFT (12.7%). Morphological and functional findings of CP were then present in 45 patients (21.1%). Male gender (OR 2.97; 95%CI 1.39e6.37) and alcohol and tobacco consumption (OR 6.56; 95%CI 1.97e21.85) were associated with the presence of changes of CP. Conclusion: Morphological and functional changes of CP are frequent in patients with EPS-like symptoms. Whether these pancreatic changes explain EPS-like symptoms requires further investigation. ©2018 IAP and EPC. Published by Elsevier B.V. All rights reserved. Introduction Chronic pancreatitis (CP) is a progressive inflammatory process of the pancreas that ultimately leads to fibrosis and loss of normal functioning tissue [1]. Patients with CP usually suffer from abdominal pain and require long-term follow-up due to the high complication rate. Pancreatic exocrine insufficiency, diabetes mellitus, biliary and duodenal stenosis, splenic and portal vein thrombosis and pancreatic cancer are frequent complications of the disease. Due to these complications and the additional risk associated with the frequent alcohol abuse and smoking in these patients, mortality in CP is high[2,3]. Despite the fact of being a clinically relevant disease, CP may be underdiagnosed. Autopsy studies in a consecutive unselected series of subjects reported a prevalence of CP of 13% [4], much higher than that reported in epidemiological studies [5e8]. In addition, a high variability in the incidence and prevalence of CP has been described in closely located geographical areas with similar alcohol and tobacco consumption patterns [6], supporting the possibility of misdiagnosis. Reasons for under-diagnosis of CP may include the frequent recognition of heavy alcohol intake as the only red flag for suspecting the disease [9], thus rendering difficult the diagnosis in mild drinkers and non-drinkers, the under-recognition of smoking and other factors as causes of the disease [10], the low sensitivity of imaging procedures for detecting early changes of CP[11], and the variable clinical presentation of the disease. CP is easily diagnosed *Corresponding author. Department of Gastroenterology, University Hospital of Santiago de Compostela, C/choupana s/n, 15706, Santiago de Compostela, Spain. E-mail address: [email protected] (J. Lari~ no-Noia). Contents lists available at ScienceDirect Pancreatology journal homepage: www.elsevier.com/locate/pan https://doi.org/10.1016/j.pan.2018.02.003 1424-3903/©2018 IAP and EPC. Published by Elsevier B.V. All rights reserved. Pancreatology 18 (2018) 280e285 in patients with acute relapsing pancreatitis [12]. However, some studies suggest that dyspeptic symptoms [13], symptoms consisting with irritable bowel syndrome [14], and diabetes mellitus [15] may be the first and single clinical manifestation of the disease, which render the clinical suspicion of CP difficult. In the diagnostic work-up of patients with upper abdominal pain, upper gastrointestinal endoscopy, abdominal ultrasound and computed tomography (CT) scan are the methods usually used. These methods show a low sensitivity for early changes of CP 11 . Endoscopic ultrasound (EUS) and contrast and secretin-enhanced magnetic resonance imaging (MRI/sMRCP) are more accurate methods [16,17], but less frequently used for the evaluation of patients with abdominal pain. As a consequence, CP may be overlooked as the cause of pain in these patients. We hypothesized that CP may be present in patients suffering from dyspeptic symptoms suggestive of epigastric pain syndrome (EPS) [18]. Therefore, the aim of the present study was to evaluate the frequency of morphological and functional changes of CP in patients with EPS-like symptoms and to analyse factors associated with pancreatic changes in this patient population. Patients and methods Study design and setting A prospective, observational, cross-sectional study of the frequency of CP changes in patients with EPS-like symptoms was designed. The study was conducted at the Department of Gastroenterology and Hepatology of the University Hospital of Santiago de Compostela, Spain. Study population Patients aged 18 years or older, who were referred from primary care to our department with epigastric pain suggestive of EPS were considered for the study [18]. Epigastric pain was scored from 0 to 3 according to intensity (0 ¼absent, 1 ¼mild, 2 ¼moderate, 3 ¼severe) and moderate to severe pain lasting for at least three months and starting at least six months before referral was required for final inclusion [18]. Predominant symptoms of gastroesophageal reflux disease, biliary pain, postprandial distress syndrome, gastrointestinal motility disorders or irritable bowel syndrome were considered as exclusion criteria. In addition, patients were excluded if they had a previous diagnosis of any pancreatic disease or chronic inflammatory or autoimmune gastrointestinal disease (e.g. peptic ulcer disease, celiac disease, inflammatory bowel disease, or any liver or biliary disease) explaining the symptoms. Previous upper gastrointestinal surgery hampering a normal assessment of the pancreatic gland by EUS, any malignancy considered not to be cured, pregnancy and lactation were also considered exclusion criteria. A history of alcohol abuse (>80 g/day) was also considered as exclusion criteria due to the risk of CP in these patients. Finally, patients were excluded if they did not accept to participate, and if they were unable to understand the study or to comply with the study visits. Methods Patients fulfilling inclusion criteria and none of the exclusion criteria were invited to participate in the study. A comprehensive interview and clinical evaluation was performed and demographics, lifestyle (including smoking and drinking habits), symptoms, comorbidities, physical examination, hemogram and standard serum parameters were recorded. Smoking was defined as 100 cigarettes during a lifetime; number of cigarettes per day and duration of habit were recorded. Smokers were classified as current (those who smoked either every day or some days) or former smokers (those who did not smoke at all). Alcohol intake history assessed lifetime use (quantity and pattern); patients were classified as non-drinkers (<10 g/day of alcohol) or drinkers (10 g/day). Patients underwent exploration of the upper gastrointestinal tract and surrounding organs (including the pancreas and bile duct) by the use of a radial EUS probe as explained below. The number and type of EUS criteria of CP were recorded, and CP was confirmed if five or more EUS criteria of the disease were present [19,20]. On the contrary, the disease was excluded if less than three criteria were observed [19]. Patients with three or four EUS criteria of the disease underwent secretin-enhanced MRCP (sMRCP), gadoliniumenhanced MRI of the pancreas, and endoscopic pancreatic function test (ePFT) after secretin stimulation to confirm or exclude the diagnosis of CP, as explained below [21e24]. Upper GI endoscopy and endoscopic ultrasound Upper GI endoscopy and EUS were performed as a single procedure by using the radial 360-degree viewing EUS probe (EG 3630 UR; Pentax Europe GmbH, Hamburg, Germany), attached to the platform HI VISION 900 (Hitachi Medical System Europe, Zug, Switzerland). All procedures were performed by two experienced endosonographers together (J.L.N, J.I.G), who agreed during the procedure on endoscopic and EUS findings, including the number of EUS criteria of CP. The following gastrointestinal lesions were considered responsible for the patients' symptoms if present: esophagitis, peptic gastric and duodenal ulcer, erosive gastropathy/ duodenopathy and malignant gastrointestinal disease. Once the endoscopic evaluation of the gastroduodenal lumen was performed, a complete EUS examination of the pancreas was done. The parenchymal features of CP were assessed at the body of the pancreas to avoid interference related to the heterogeneous pattern of the ventral pancreas. The different accepted EUS criteria of CP were assessed: five ductal criteria (dilatation of the main pancreatic duct eMPD-, irregularity of the MPD, hyperechogenic MPD wall, ductal calculi and visible side branches) and five parenchymal criteria (cysts, lobularity, calcifications outside the MPD, hyperechogenic foci and strands) [19]. Abdominal EUS examination was completed by evaluating the bile duct, left liver, main vessels and lymph nodes. Pictures of abnormal findings were taken and explorations were videotaped for re-evaluation in case of disagreement between the two endosonographers. In that case, the opinion of an additional expert endoscopist (JEDM), who was blinded to study records and patients' clinical features, was obtained. sMRCP and MRI Secretin-enhanced MRCP and gadolinium-enhanced MRI were performed in patients with 3 or 4 EUS criteria of CP one to four weeks after EUS examination (Magnetom Symphony; Siemens, Erlangen, Germany). An intravenous bolus of secretin (Secrelux, Sanochemia, Germany) at a dose of 1U/Kg body weight was used for sMRCP, and acquisition of the optimal section was done at 30 s intervals for 10 min. Basal and maximal diameters of the MPD, visualization of side branches, ductal irregularities and narrowing, endoluminal filling defects, cysts and anatomic variants were evaluated. Duodenal filling was graded on the last image of the dynamic study and the exocrine function was considered to be reduced if the duodenal filling volume did not reach the inferior duodenal genu [21e23]. Dynamic MR was performed before and after gadolinium enhancement in the arterial, venous and delayed phases (15, 60, and 180 s) by using breath-hold axial T1-weighted J. Lari~ no-Noia et al. / Pancreatology 18 (2018) 280e285 281 fat-suppressed 3D spoiled gradient echo sequence. The diagnosis of CP was suggested if at least two or more of the following findings were present: a) ductal changes of CP after secretin injection according to the Cambridge classification [21], b) reduced pancreatic secretion, c) low unenhanced T1 pancreas/spleen intensity ratio, d) delayed peak of pancreatic contrast enhancement after gadolinium, and e) gland signal intensity ratio after intravenous gadolinium administration (enhanced/unenhanced) less than 1.7 [2123]. A single expert pancreatic radiologist who was blinded to the EUS finding, but who was logically aware of the indication of the MRI examination, evaluated MRI and sMRCP findings. Endoscopic pancreatic function test ePFT was performed one to four weeks after initial EUS as previously described [24]. Briefly, after aspiration of the gastric juice the EUS scope was pushed down to the second portion of the duodenum. An intravenous bolus of secretin (Secrelux, Sanochemia, Germany) was then administered at a dose of 1U/Kg body weight, and the duodenal juice aspirated after 15, 30 and 45 min. Tubes containing samples of duodenal juice were immediately closed, kept on ice, and bicarbonate concentration was quantified. A concentration peak 80 mEq/L was considered as normal [24]. Sample size calculation and data analysis The expected frequency of CP in patients complaining of EPSlike symptoms was based on a previously reported study that assessed the presence of pancreatic disease in patients with persistent or nonspecific dyspepsia [25]. Based on an expected frequency of CP of 15%, a sample size of 196 patients was needed to estimate the frequency of CP with an absolute precision of 5% and a confidence level of 95%. A total number of 206 patients should be included to correct for a potential loss of 5% of patients. Data are shown as mean and standard deviation, percentages, median and range, and odds ratio with 95% confidence interval, as appropriate. Comparison between patients with and without findings of CP was performed by Student t-test or Mann-Whitney Utest as appropriate for quantitative data, and Pearson X [2] test or Fisher's exact test for qualitative data. A pvalue of 0.05 or less was considered statistically significant. Baseline variables that could be associated with findings of CP such as gender, age, alcohol consumption, tobacco consumption, type 2 diabetes mellitus, anorexia, asthenia, weight lost, pain after feeding, nocturnal pain, and lack of response to proton pump inhibitor (PPI) treatment were studied by using a forwardstepwise logistic regression analysis. The combination of gender and alcohol consumption, gender and tobacco consumption and tobacco and alcohol consumption were also evaluated in the full model for their clinical relevance. Stata 13 (StataCorp LP, Texas) was used in all statistical calculations. Ethical aspects The study was carried out following the guidelines of Good Clinical Practice and the 1975 Declaration of Helsinki and its amendments. Participation in the study was voluntary. All patients signed the corresponding written informed consent for participation. The study protocol was approved by the Clinical Research Table 1 Demographics and clinical features of patients with pain-predominant dyspepsia. Total sample and patients with and without morphological and functional findings of chronic pancreatitis are shown (yT test the student;zPearson X [2] test; ¥Mann-Whitney Utest; xFisher exact test; PPI, Proton Pump Inhibitor). Characteristic All patients (n ¼213) Chronic pancreatitis (n ¼45) No chronic pancreatitis (n ¼168) p Value Age y 46.40 ±13.82 44.22 ±15.04 46.99 ±13.46 0.23 Female gender, n (%) z 140 (65.73%) 18 (40%) 122 (72.62%) 0.00 Alcohol consumption, n (%) za 37 (17.37%) 16 (35.56%) 21 (12.50%) 0.00 Mean no. gr per/day ¥ 39.70 ±23.25 45.33 ±23.49 35.26 ±22.70 0.20 Never drinker z 176 (82.63%) 29 (64.44%) 147 (8750%) 0.00 Current drinker z 33 (15.49%) 14 (31.11%) 19 (11.31%) 0.00 Former drinker x 4 (1.88%) 2 (4.44%) 2 (1.19%) 0.20 10-20 gr per/day 16 (7.51%) 5 (11.11%) 11 (6.55%) 0.32 20-40 gr per/day 9 (4.23%) 4 (8.89%) 5 (2.98%) 0.10 40-60 gr per/day 3 (1.41%) 2 (4.44%) 1 (0.60%) 0.11 60-80 gr per/day 9 (4.23%) 5 (11.11%) 4 (2.38%) 0.02 Tobacco consumption, n % 56 (26.29%) 18 (40%) 38 (22.62%) 0.02 Cig/day median (range) ¥a 20 (10e20) 20 (15e20) 15 (10e20) 0.02 Never smoking z 157 (73.71%) 27 (60%) 130 (77.38%) 0.02 Current smoking z 39 (18.31%) 13 (28.89%) 26 (15.48%) 0.04 Former smoking x 17 (7.98%) 5 (11.11%) 12 (7.14%) 0.37 Type II Diabetes, n % x 10 (4.72%) 1 (2.27%) 9 (5.36%) 0.69 PPI Treatment 151 (70.89%) 31 (68.89%) 120 (71.43%) 0.74 Response PPI, n % x 17 (7.98%) 4 (8.89%) 13 (7.74%) 0.76 No response PPI, n % x 18 (8.45%) 4 (8.89%) 14 (8.33%) 0.55 Incomplete response PPI, n % x 116 (54.45%) 23 (51.11%) 93 (55.35%) 0.61 Symptoms Anorexia, n % x 13 (6%) 5 (11.11%) 8 (4.76%) 0.33 Asthenia, n % x 22 (10.33%) 7 (15.56%) 15 (8.93%) 0.27 Weight lost, n % x 28 (13.15%) 7 (14%) 21 (12.50) 0.70 Abdominal pain Night pain, n % x 24 (11.27%) 4 (8.89%) 20 (11.90%) 0.79 Associated with food intake, n % z 70 (32.86%) 14 (31.11%) 56 (33.33%) 0.78 Not associated with food intake, n % z 133 (62.44%) 29 (64.44%) 104 (61.90%) 0.76 Postcholecystectomy, n % x 9 (4.23%) 1 (2.22%) 8 (4.76%) 0.69 Family history of pancreatic disorders, n % z 8 (3.76%) 4 (8.89%) 4 (2.38%) 0.06 Diabetes Type I x 4 (1.88%) 3 (6.67%) 1 (0.61%) 0.03 Acute Pancreatitis x 1 (0.47%) 1 (2.22%) 0 (0%) 0.21 Pancreatic cancer x 3 (1.41%) 0 (0%) 3 (1.79%) 1 a From total of drinkers and smokers, respectively. J. Lari~ no-Noia et al. / Pancreatology 18 (2018) 280e285282 Ethical Committee of Galicia. Results A total of 213 consecutive patients (mean age 46.4 ±13.8 years range 18e84 years, 140 females) were eligible for inclusion in the study. Demographics, toxic habits and clinical features of the patient population are shown in Table 1. Twenty-four patients (11.2%) had gastrointestinal mucosal lesions explaining symptoms (Table 2). None of these patients had more than 2 EUS criteria of CP (Fig. 1). Upper gastrointestinal endoscopy was normal in the remaining 189 patients (88.8%). Common bile duct stones (n ¼4) and pancreatic neuroendocrine tumour (n ¼1) were other relevant findings influencing the management of patients. CP was confirmed by EUS in 18 patients (8.4%) with five or more EUS criteria of the disease. Thirty-four patients (15.9%) had 3 or 4 EUS criteria of CP, and MRI and ePFT was successfully done in all of them. CP was confirmed in 27 of them (12.7% of total) by both MRI/ sMRCP and a low secretion of bicarbonate after ePFT. In total, 45 patients (21.1%) presented with morphological and functional findings of CP (Table 2 and Fig. 1). None of these 45 cases showed gastroduodenal mucosal lesions or any other EUS finding explaining the symptoms. Patients with morphological and functional findings of CP were more frequently males, current smokers and current drinkers (Table 1). Male gender, age, alcohol, tobacco, and the combination of tobacco and alcohol consumption and male gender and alcohol or tobacco consumption were associated with the presence of findings of CP in the univariate analysis. In multivariate analysis, male gender (OR 2.80; 95% CI 1.30e6.07), and the combination of alcohol and tobacco consumption (OR 7.71; 95% CI 2.33e25.59) were independently and significantly associated with the diagnosis of CP (Table 3). Discussion This study shows that the presence of morphological and functional findings of CP is very frequent in patients referred by general practitioners with symptoms suggestive of EPS. Findings of CP were found in 21% of the present cohort of patients with EPS-like symptoms; moderate to severe changes of the disease (five or more EUS criteria) were found in 8.4% of the patients, whereas changes of CP were mild or early (3 or 4 EUS criteria together with abnormal findings at MRI/sMRCP and ePFT) in 12.7%. Gastrointestinal mucosal lesions explaining symptoms were diagnosed in only 11.2% of the patients. Male gender and the association of smoking and alcohol consumption are independent factors associated with the presence of CP in patients with EPS-like symptoms. Diagnosis of CP is a clinical challenge. Due to the absence of histological confirmation, diagnosis of CP is based on the presence of morphological and functional changes of the pancreas that typically develop during the natural history of the disease. CT scan is the most sensitive method for depicting pancreatic calcifications, but EUS and MRI/sMRCP are the most sensitive imaging procedures for early changes of CP [2629]. The use of these two methods for the diagnosis of early CP is supported by recent clinical guidelines [1]. Quantification of pancreatic bicarbonate secretion after intravenous secretin stimulation in the context of the ePFT is the most sensitive functional method supporting the diagnosis of chronic pancreatitis in patients with indeterminate morphological findings of the disease [30]. In addition, ePFT is considered the nonhistologic gold standard for diagnosis of early chronic pancreatitis [31]. With this background, changes of CP were defined in the present study as the presence of 5 EUS criteria of the disease or abnormal MRI/sMRCP and ePFT findings in patients with 3e4 EUS criteria. Whether these changes explain EPS-like symptoms deserves further investigation. A similar frequency of morphological and functional changes of CP in patients with dyspeptic symptoms as that found in the present study was reported previously by other authors [25,32e34]. Sahai et al. reported the presence of five or more EUS criteria of CP in 40% of patients with dyspepsia, who were referred from general gastroenterology clinic and community hospitals [25]. A similar frequency was found in patients with clinically suspected pancreatic disease, but only in about 10% of a control group of subjects with no dyspeptic symptom nor suspicion of pancreatic disease. The presence of dyspepsia was an independent predictor of severe pancreatic EUS abnormalities in that study with an OR of 7.21 (95% CI 1.99e26.26). More recently, 64% of EPS patients with pancreatic enzyme abnormalities in blood were diagnosed by EUS as having concomitant early chronic pancreatitis [35]. Three previous studies evaluated the stimulated pancreatic secretion of enzymes and bicarbonate after a meal by means of the Lundh test [32e34]. An abnormally low pancreatic secretion was found in 28% and 35% of patients with non-investigated dyspepsia [32,33], and in 22% of patients with a previous diagnosis of functional dyspepsia [34]. The result of the present study is in line with these previously reported Table 2 Final diagnosis in patients with EPS-like symptoms included in the study (n ¼213). Final diagnosis Number of patients (%) Functional dyspepsia 139 (65.3) Chronic pancreatitis 45 (21.1) Duodenal ulcer 10 (4.7) Gastric ulcer 5 (2.3) Erosive gastropathy 4 (1.9) Common bile duct stones 4 (1.9) Erosive duodenitis 3 (1.4) Erosive esophagitis 2 (0.9) Pancreatic neuroendocrine tumour 1 (0.5) Fig. 1. Flowchart of patients with EPS-like symptoms included in the study. EPS, epigastric pain syndrome; EUS, endoscopic ultrasound; CP, chronic pancreatitis; FD, functional dyspepsia; UGI, upper gastrointestinal; MRI, magnetic resonance imaging; sMRCP, secretin-enhanced magnetic resonance cholangiopancreatography; ePFT, endoscopic pancreatic function test. J. Lari~ no-Noia et al. / Pancreatology 18 (2018) 280e285 283 studies, suggesting that morphological and functional changes of CP are frequent findings in patients with dyspeptic symptoms. EUS and MRI/sMRCP findings of CP are mainly the result of pancreatic fibrosis [36,37]. Whether these morphological changes do really reflect CP is a matter of discussion. Some authors suggest that these morphological findings cannot be considered as CP in the absence of an appropriate clinical context, and specifically in subjects with dyspepsia [38]. However, the consideration of CP exclusively in patients with relapsing pancreatitis or severe abdominal pain of probable pancreatic origin may potentially lead to the under-diagnosis of the disease. Although this issue cannot be definitely solved in the absence of histological confirmation, it is widely accepted that steatorrhea or type 3c diabetes may be the first clinical manifestation of the disease in patients with no previous history of relevant abdominal pain [39]. In the absence of histological confirmation, the association of the most accurate imaging and functional methods was used in the present study to detect early changes of CP. Confirmation of progression of these morphological and functional pancreatic changes will strongly support the diagnosis of CP in these patients. With this aim, a longterm longitudinal cohort study is currently being conducted in our centre and the results will be reported in the next future. Whether early diagnosis of chronic pancreatitis may have an impact on the natural history of the disease and the development of complications deserves further investigations. The relevance of our study is that of opening new options to identify these patients with early disease that can be included in future clinical trials. The single centre design and the lack of a control group are limitations of the present study. Two highly experts endosonographers agreed in the number and type of EUS criteria of CP, thus limiting subjectivity and inter-individual variability. Changes of CP in patients with indeterminate EUS findings were confirmed by objective morphological and functional evaluation of the gland, i.e. MRI/sMRCP and ePFT. Results reported in this study do not represent the frequency of changes of CP in the general population of dyspeptic patients, but that in selected patients that were referred to our centre by general practitioners mainly due to the lack of adequate response to usual empirical therapies such as dietary modifications, PPI and H. pylori test-and-treat strategy. The principal strengths of this study are the inclusion of consecutive, well characterized patients with EPS-like symptoms, the exclusion of patients with any predominant symptom other than epigastric pain and of those with alcohol abuse or clinical suspicion of pancreatic disease, as well as the use of highly accurate and wellaccepted methods to detect morphological and functional changes of CP. In conclusion, morphological and functional changes of CP are frequently present in patients with EPS-like symptoms. Male gender and consumption of alcohol and smoking are independent factors associated with the presence of changes of CP in these patients. Whether these changes explain EPS-like symptoms requires further investigation. Patients of the present study are currently involved in a longitudinal long-term follow-up study to further evaluate that question. Based on the results of the present study, exploration of abdominal organs other than the upper GI tract in the diagnostic work-up of patients fulfilling criteria of epigastric pain syndrome is recommended. Funding This study received no specific grant from any funding agency of the public, commercial, or not-for-profit sectors. References [1] L€ ohr M, Dominguez-Mu~ noz JE, Rosendahl J, Besselink M, Mayerle J, Lerch MM, et al. United European Gastroenterology evidence-based guidelines for the diagnosis and therapy of chronic pancreatitis (HaPanEU). UEG J 2017;5(2): 153e99. [2] Lankisch PG. Natural course of chronic pancreatitis. Pancreatology 2001;1(1): 3e14. [3] de la Iglesia-Garcia D, Vallejo-Senra N, Iglesias-Garcia J, L opez-L opez A, Nieto L, Domínguez-Mu~ noz JE. Increased risk of mortality associated with pancreatic exocrine insufficiency in patients with chronic pancreatitis. J Clin Gastroenterol 2017 Aug. [4] Olsen TS. The incidence and clinical relevance of chronic inflammation in the pancreas in autopsy material. Acta Pathol Microbiol Scand 1978 Sep;86A(5): 361e5. [5] Yadav D, Timmons L, Benson JT, Dierkhising RA, Chari ST. Incidence, prevalence, and survival of chronic pancreatitis: a population-based study. Am J Gastroenterol 2011 Dec;106(12):2192e9. [6] Domínguez-Mu~ noz JE, Lucendo A, Carballo LF, Iglesias-García J, Tenías JMA. Spanish multicenter study to estimate the prevalence and incidence of chronic pancreatitis and itscomplications. Rev Esp Enferm Dig 2014 Apr;106(4): 239e45. [7] Levy P, Domínguez-Mu~ noz JE, Imrie C, L€ ohr M, Maisonneuve P. Epidemiology of chronic pancreatitis: burden of the disease and consequences. UEG J 2014;2(5):345e54. [8] Ní Chonchubhair HM, Bashir Y, McNaughton D, Barry JM, Duggan SN, Conlon KC. Hospital discharges and patient activity associated with chronic Table 3 Univariate and multivariate analysis of factors potentially associated with the presence of morphological and functional findings of chronic pancreatitis in patients with painpredominant dyspepsia. Variable Univariate Multivariate Odds Ratio (95% CI) P Value Odds Ratio (95% CI) P Value Gender 3.98 (2.00e7.90) <0.001 2.80 (1.30e6.07) 0.009 Alcohol consumption 3.86 (1.80e8.28) 0.001 Age 0.99 (0.96e1.00) 0.234 0.97 (0.94e1.00) 0.053 Tobacco consumption 2.28 (1.13e4.58) 0.020 Anorexia 1.49 (0.59e3.74) 0.397 Asthenia 1.87 (0.71e4.93) 0.200 Weight lost 1.03 (0.49e2.20) 0.930 Pain related to feeding 0.90 (0.44e1.83) 0.778 Pain no related to feeding 1.11 (0.56e2.21) 0.30 Night pain 0.72 (0.23e2.23) 0.571 Type II Diabetes 0.41 (0.05e3.33) 0.405 Gender and alcohol 5.5 (2.40e12.57) 0.000 Response to PPI 1.16 (0.36e3.76) 0.800 No response to PPI 1.49 (0.50e4.42) 0.472 Incomplete response to PIP 0.82 (0.43e1.59) 0.562 Gender and tobacco 3.76 (1.69e8.36) 0.001 Alcohol and Tobacco 11.85 (3.91e35.91) <0.001 7.71 (2.33e25.59) 0.001 Alcohol and No Tobacco 1.23 (0.38e4.04) 0.723 Tobacco and No Alcohol 0.90 (0.34e2.40) 0.835 J. Lari~ no-Noia et al. / Pancreatology 18 (2018) 280e285284 pancreatitis in Ireland 2009-2013. Pancreatology 2017 Jan - Feb;17(1):56e62. [9] Cot e GA, Yadav D, Slivka A, Hawes RH, Anderson MA, Burton FR, et al. North American Pancreatitis Study Group Alcohol and smoking as risk factors in an epidemiology study of patients with chronic pancreatitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2011 Mar;9(3):266e73. [10] Hirota M, Shimosegawa T, Masamune A, Kikuta K, Kume K, Hamada S, et al. Research Committee of Intractable Pancreatic Diseases. The seventh nationwide epidemiological survey for chronic pancreatitis in Japan: clinical significance of smoking habit in Japanese patients. Pancreatology 2014 NovDec;14(6):490e6. [11] Choueiri NE, Balci NC, Alkaade S, Burton FR. Advanced imaging of chronic pancreatitis. Curr Gastroenterol Rep 2010 Apr;12(2):114e20. [12] Etemad D, Whitcomb DC. Chronic pancreatitis: diagnosis, classification, and new genetic developments. Gastroenterology 2001 Feb;120(3):682e707. [13] Lee YT, Lai AC, Hui Y, Wu JC, Leung VK, Chan FK, et al. EUS in the management of uninvestigated dyspepsia. Gastrointest Endosc 2002 Dec;56(6):842e8. [14] Leeds JS, Hopper AD, Sidhu RR, Simmonette A, Azadbakht N, Hoggard N, et al. Some patients with irritable bowel syndrome may have exocrine pancreatic insufficiency. Clin Gastroenterol Hepatol 2010 May;8(5):433e8. [15] Ewald N, Kaufmann C, Raspe A, Kloer HU, Bretzel RG, Hardt PD. Prevalence of diabetes mellitus secondary to pancreatic diseases (type 3c). Diabetes Metab Res Rev 2012 May;28(4):338e42. [16] Kahl S, Glasbrenner B, Leodolter A, Pross M, Schulz HU, Malfertheiner P. EUS in the diagnosis of early chronic pancreatitis: a prospective follow-up study. Gastrointest Endosc 2002;55:507e11. [17] Liu Y, Zhang X, Huang X, Chen J, Song B. Secretin-stimulated magnetic resonance imaging/magnetic resonance cholangiopancreatography for the detection of chronic pancreatitis: a meta-analysis. Pancreatology 2016;16(3): 365e71. [18] Tack J, Talley NJ, Camilleri M, Holtmann G, Hu P, Malagelada JR, et al. Functional gastroduodenal disorders. Gastroenterology 2006 Apr;130(5):1466e79. [19] Wiersema MJ, Hawes RH, Lehman GA, Kochman ML, Sherman S, Kopecky KK. Prospective evaluation of endoscopic ultrasonography and endoscopic retrograde cholangiopancreatography in patients with chronic abdominal pain of suspected pancreatic origin. Endoscopy 1993 Nov;25(9):555e64. [20] Varadarajulu S, Eltoum I, Tamhane A, Eloubeidi MA. Histopathologic correlates of noncalcific chronic pancreatitis by EUS: a prospective tissue characterization study. Gastrointest Endosc 2007 Sep;66(3):501e9. Epub 2007 Jul 20. [21] Zhang XM, Shi H, Parker L, Dohke M, Holland GA, Mitchell DG. Suspected early or mild chronic pancreatitis: enhancement patterns on gadolinium chelate dynamic MRI. J Magn Reson Imag 2003;17:86e94. [22] Balci NC, Alkaade S, Magas L, Momtahen AJ, Burton FR. Suspected chronic pancreatitis with normal MRCP: findings on MRI in correlation with secretin MRPC. J Magn Reson Imag 2008;27:125e31. [23] Akisik MF, Sandrasegaran K, Jennings SG, Aisen AM, Lin C, Sherman S, Rydberg MP. Diagnosis of chronic pancreatitis by using apparent diffusion coefficient measurements at 3.0-T MR following secretin stimulation. Radiology 2009;252:418e25. [24] Stevens T, Dumot JA, Parsi MA, Zuccaro G, Vargo JJ. Combined endoscopic ultrasound and secretin endoscopic pancreatic function test in patients evaluated for chronic pancreatitis. Dig Dis Sci 2010 Sep;55(9):2681e7. [25] Sahai A, Mishra G, Penman I, Williams D, Wallace MB, Hadzijahic N, et al. EUS to detect evidence of pancreatic disease in patients with persistent or nonespecific dyspepsia. GI Endosc 2000;52(2):153e9. [26] Sai JK, Suyama M, Kubokawa Y, Watanabe S. Diagnosis of mild chronic pancreatitis (Cambridge classification): comparative study using secretin injection-magnetic resonance cholangiopancreatography and endoscopic retrograde pancreatography. World J Gastroenterol 2008 Feb 28;14(8): 1218e21. [27] Issa Y, Kempeneers MA, van Santvoort H, Bollen TL, Bipat S, Boermeester MA. Diagnostic performance of imaging modalities in chronic pancreatitis: a systematic review and meta-analysis. Eur J Radiol 2017; Jan 27. https://doi.org/ 10.1007/s00330-016-4720-9 [Epub ahead of print]. [28] Iglesias-Garcia J, Larino-Noia J, Lindkvist B, Domínguez-Mu~ noz JE. Endoscopic ultrasound in the diagnosis of chronic pancreatitis. Rev Esp Enferm Dig 2015;107:222e9. [29] BalcıC. MRI assessment of chronic pancreatitis. Diagn Interv Radiol 2011 Sep;17(3):249e54. [30] Ketwaroo G, Brown A, Young B, Kheraj R, Sawhney M, Mortele KJ, et al. Defining the accuracy of secretin pancreatic function testing in patients with suspected early chronic pancreatitis. Am J Gastroenterol 2013 Aug;108(8): 1360e6. [31] Conwell DL, Lee LS, Yadav D, Longnecker DS, Miller FH, Mortele KJ, et al. American pancreatic association Practice guidelines in chronic pancreatitis: evidence-based report on diagnostic guidelines. Pancreas 2014 Nov;43(8): 1143e62. [32] Schulze S, Thorsgaard Pedersen N, Jørgensen MJ, Møllmann KM, Rune SJ. Association between duodenal bulb ulceration and reduced exocrine pancreatic function. Gut 1983 Sep;24(9):781e3. [33] Andersen BN, Scheel J, Rune SJ, Worning H. Exocrine pancreatic function in patients with dyspepsia. Hepato-Gastroenterology 1982 Feb;29(1):35e7. [34] Smith RC, Talley NJ, Dent OF, Jones M, Waller SL. Exocrine pancreatic function and chronic unexplained dyspepsia. A case-control study. Int J Pancreatol 1991 Apr;8(3):253e62. [35] Kodaka Y, Wakabayashi M, Sakasegawa N, Agawa S, Higuchi K, Akimoto T, et al. Epigastric pain syndrome accompanying pancreatic enzyme abnormalities was overlapped with early chronic pancreatitis using endosonography. J Clin Biochem Nutr 2017 Sep;61(2):140e5. [36] Trikunadathan G, Peralta J, Barlass U, Malli A, Han Y, Sekulic M, et al. Diagnostic performance of endoscopic ultrasound (EUS) for non. Calcific chronic pancreatitis (NCCP) based on histopathology. Am J Gastroenterol 2016;111: 568e74. [37] Trikudanathan G, Walker SP, Munigala S, Spilseth B, Malli A, Han Y, et al. Diagnostic performance of contrast-enhanced MRI with secretin-stimulated MRCP for non-calcific chronic pancreatitis: a comparison with histopathology. Am J Gastroenterol 2015 Nov;110(11):1598e606. [38] Chari ST. Defining chronic pancreatitis. Pancreatology 2016;16(5):694e5. [39] Layer P, Yamamoto H, Kalthoff L, Clain JE, Bakken LJ, DiMagno EP. The different courses of earlyand late-onset idiopathic and alcoholic chronic pancreatitis. Gastroenterology 1994 Nov;107(5):1481e7. J. Lari~ no-Noia et al. / Pancreatology 18 (2018) 280e285 285