Anestesia epidural en los bovinos mediante agonistas alfa dos adrenérgicos y opiáceos

UNIVERSIDAD DE SANTIAGO DE COMPOSTELA FACULTAD DE VETERINARIA DE LUGO D EPARTAMENTO DE C IENCIAS C LÍNICAS V ETERINARIAS A NESTESIA E PIDURAL EN LOS B OVINOS MEDIANTE A GONISTAS A LFA D OS A DRENÉRGICOS Y O PIÁCEOS M EMORIA PRESENTADA PARA OPTAR AL G RADO DE D OCTOR EN V ETERINARIA POR LA L ICENCIADA D ÑA E VA C ASTIÑEIRAS P ÉREZ UNIVERSIDAD DE SANTIAGO DE COMPOSTELA Departamento de Ciencias Clínicas Veterinarias Facultad de Veterinaria Campus Universitario, s/n 27002 Lugo (España) Antonio González Cantalapiedra, Profesor titular de Patología Quirúrgica y Cirugía, del Departamento de Ciencias Clínicas Veterinarias de la Facultad de Veterinaria de la Universidad de Santiago de Compostela INFORMA: Que el trabajo de investigación presentado por la Licenciada en Veterinaria Dña. Eva Castiñeiras Pérez, titulado “Anestesia epidural en el bovino mediante agonistas alfa dos adrenérgicos y opiáceos”, se ha realizado bajo mi dirección en la Unidad Patología Quirúrgica y Cirugía del Departamento de Ciencias Clínicas Veterinarias de la Facultad de Veterinaria de la Universidad de Santiago de Compostela, y considero que cumple los requisitos para optar al grado de Doctor. En Lugo Octubre de 2007 Antonio González Cantalapiedra Anestesia epidural en los bovinos mediante agonistas alfa dos adrenérgicos y opiáceos A AA A A AA Ag gg g g gg gr rr r r rr ra aa a a aa ad dd d d dd de ee e e ee ec cc c c cc ci ii i i ii im mm m m mm mi ii i i ii ie ee e e ee en nn n n nn nt tt t t tt to oo o o oo os ss s s ss s Agradecimientos AGRADECIMIENTOS AGRADECIMIENTOSAGRADECIMIENTOS AGRADECIMIENTOS Después de tantos años de fatigas para poder finalizar este trabajo me gustaría acordarme y dar las gracias ... Al Profesor José Luis Pereira Espinel, con quien di mis primeros pasos en este mundillo de la cirugía y con quien me habría gustado disfrutar de este momento. A Antonio, director de esta tesis, por su paciencia y comprensión, por su cariño y amistad. A José Manuel, sin cuya ayuda este trabajo no habría sido posible. A mis compañeros del Rof Codina, especialmente a Oskitar, Natalia, Mariano, Cris y Yoly con quienes compartí buenos y malos momentos durante mis años de residente. A todo el personal del Rof Codina, que me ayudó siempre que fue preciso. A Graciela, Ana e Inma, amigas y compañeras de fatigas en la Clínica Veterinaria Recatelo. A mis amigos (Isa, Blanca, María, Luz, Patri, Víctor, Beti, Rosa, Yoli, Germán, Dani, Mar, Luz, Eva, Merche, Quique, Rubén y mil más no menos importantes), por ser como sois, Agradecimientos por todos los años juntos y los que nos quedan, por las risas, por los llantos, por aguantarme, por apoyarme, por todo lo que hemos vivido. A mi familia, en especial a mis padres y a mi hermana, a quienes se lo debo todo. A Marcos, porque este trabajo es tan tuyo como mío. Por quererme y ayudarme en este largo camino, que nunca hice sola. Anestesia epidural en los bovinos mediante agonistas alfa dos adrenérgicos y opiáceos A AA A A AA Ab bb b b bb br rr r r rr re ee e e ee ev vv v v vv vi ii i i ii ia aa a a aa at tt t t tt tu uu u u uu ur rr r r rr ra aa a a aa as ss s s ss s Índices II 3.III.1.1. Anestesia por infiltración ...................................... 41 3.III.1.1.a. Infiltración anestésica lineal............................. 41 3.III.1.1.b. Infiltración anestésica en L invertida................... 42 3.III.1.2. Anestesia paravertebral proximal............................. 42 3.III.1.3. Anestesia paravertebral distal ................................ 43 3.III.1.4. Infiltración epidural dorsolumbar segmentaria ............. 44 3.III.1.5. Anestesia subaracnoidea toracolumbar segmentaria ...... 45 3.III.1.6. Anestesia para procedimientos obstétricos y alivio del tenesmo rectal.............................................................. 46 3.III.1.6.a. Insensibilización del nervio pudendo interno.......... 46 3.III.2. Anestesia epidural .................................................... 47 3.III.2.1. Anestesia epidural caudal...................................... 47 3.III.2.1.a. Aplicación de la anestesia epidural caudal ............ 48 3.III.2.1.b. Indicaciones de la anestesia epidural caudal.......... 50 3.III.2.1.c. Modo de aplicación de la anestesia epidural caudal..................................................................... 50 3.III.3.2.1.d. Ventajas e inconvenientes de la anestesia epidural caudal .......................................................... 51 3.III.3. Reparto de las soluciones inyectadas por vía epidural .......... 51 3.III.4. Volumen a administrar en el espacio epidural ................... 54 3.IV. Anestesicos Locales ........................................................ 55 3.IV.1. Historia de los anestésicos locales ................................. 55 3.IV.2. Fisiología básica de la transmisión nerviosa ...................... 55 3.IV.3. Estructura química y propiedades físicas ......................... 56 3.IV.4. Mecanismo de acción de los anestésicos locales ................. 58 3.IV.4.1. Combinación con fármacos vasoconstrictores .............. 59 3.IV.5. Farmacocinética de los anestésicos locales....................... 60 3.IV.6. Efectos adversos de los anestésicos locales ...................... 61 3.IV.6.1. Efectos a nivel local ............................................ 61 3.IV.6.2. Efectos sistémicos............................................... 61 3.IV.6.2.a. Efectos sobre el sistema nervioso central ............. 62 3.IV.6.2.b. Efectos sobre el sistema cardiovascular ............... 62 3.IV.6.2.c. Efectos hematológicos .................................... 63 3.IV.7. Uso de los anestésicos locales por vía epidural .................. 63 3.IV.7.1. Clorhidrato de lidocaína ....................................... 63 3.IV.7.2. Otros anestésicos locales ...................................... 65 3.IV.7.2.a. Clorhidrato de mepivacaína.............................. 65 3.IV.7.2.b. Clorhidrato de bupivacaína .............................. 65 3.IV.7.2.c. Clorhidrato de ropivacaína ............................... 65 3.IV.7.2.d. Clorhidrato de prilocaína................................. 65 3.IV.7.2.e. Clorhidrato de procaína .................................. 65 3.IV.7.2.f. Clorhidrato de tetracaína................................. 66 3.V. Agonistas Alfa 2 Adrenérgicos............................................. 67 3.V.1. Historia de los agonistas alfa 2 adrenérgicos...................... 67 3.V.2. Receptores adrenérgicos y mecanismo de acción ................ 68 3.V.3. Farmacocinética de los agonistas alfa 2 ........................... 69 Índices III 3.V.4. Acciones farmacológicas de los agonistas alfa 2...................69 3.V.4.1. Efectos sobre el sistema nervioso central ....................69 3.V.4.2. Efectos sobre el sistema cardiovascular.......................70 3.V.4.3. Efectos a nivel respiratorio .....................................71 3.V.4.4. Efectos a nivel digestivo.........................................71 3.V.4.5. Otros efectos de los agonistas alfa 2 ..........................71 3.V.4.5.a. A nivel endocrino............................................71 3.V.4.5.b. Hipotermia...................................................72 3.V.4.5.c. Otros efectos ................................................72 3.V.5. Uso de los agonistas alfa 2 por vía epidural........................72 3.V.5.1. Fármacos agonistas alfa 2 usados por vía epidural ..........75 3.V.5.1.a. Xilacina .......................................................75 3.V.5.1.b. Medetomidina ...............................................77 3.V.5.1.c. Detomidina...................................................78 3.V.5.1.d. Romifidina....................................................79 3.V.6. Antagonistas alfa 2 adrenérgicos ....................................82 3.VI. Fármacos Opioides..........................................................83 3.VI.1. Historia de los opioides...............................................83 3.VI.2. Clasificación y potencia de los opioides ...........................84 3.VI.3. Receptores opioides y mecanismo de acción......................86 3.VI.4. Farmacocinética de los opioides ....................................87 3.VI.5. Acciones farmacológicas de los opioides...........................87 3.VI.5.1. Efectos sobre el sistema nervioso central....................87 3.VI.5.2. Efectos sobre el sistema cardiovascular......................88 3.VI.5.3. Efectos a nivel respiratorio.....................................88 3.VI.5.4. Efectos gastrointestinales y genitourinarios .................89 3.VI.5.5. Otros efectos .....................................................89 3.VI.5.6. Tolerancia y dependencia ......................................90 3.VI.6. Uso de los opioides por vía epidural................................90 3.VI.6.1. Morfina ............................................................93 3.VI.6.2. Fentanilo ..........................................................95 3.VI.6.3. Oximorfona .......................................................96 3.VI.6.4. Butorfanol.........................................................97 3.VI.6.5. Buprenorfina......................................................97 3.VI.7. Antagonistas opioides.................................................97 3.VI.7.1. Naloxona ..........................................................97 3.VII. Monitorización Del Paciente Durante La Anestesia....................99 3.VII.1. Monitorización cardiovascular ......................................99 3.VII.1.1. Frecuencia cardiaca ............................................99 3.VII.1.2. Electrocardiografía ........................................... 100 3.VII.1.3. Perfusión sistémica ........................................... 101 3.VII.1.4. Presión arterial................................................ 101 3.VII.1.5. Presión venosa central ....................................... 103 3.VII.1.6. Gasto cardiaco................................................. 103 3.VII.2. Monitorización respiratoria........................................ 103 3.VII.2.1. Signos físicos................................................... 103 Índices IV 3.VII.2.2. Gases sanguíneos y equilibrio ácido-base.................. 104 3.VII.2.2.a. pH .......................................................... 105 3.VII.2.2.b. Presión arterial de dióxido de carbono............... 105 3.VII.2.2.c. Bicarbonato............................................... 105 3.VII.2.2.d. Presión arterial de oxígeno............................. 105 3.VII.2.2.e. Exceso y déficit de bases ............................... 106 3.VII.2.3. Capnometría ................................................... 106 3.VII.2.4. Pulsioximetría.................................................. 107 3.VII.3. Movimientos ruminales............................................. 107 3.VII.4. Temperatura corporal.............................................. 108 4. Material Y Métodos ............................................................. 111 4.I. Material ...................................................................... 111 4.I.2. Equipamiento e instrumental........................................ 112 4.I.2.1.Fármacos anestésicos ............................................ 112 4.I.2.2. Monitorización.................................................... 112 4.I.2.3. Material auxiliar.................................................. 113 4.II. Métodos...................................................................... 113 4.II.1. Determinación del volumen y dosis a aplicar por vía epidural ........................................................................ 113 4.II.2. Administración epidural de la mezcla de lidocaína, morfina y detomidina .................................................................. 115 4.II.2.1. Cateterización de la arteria auricular ....................... 115 4.II.2.2. Administración de la mezcla por vía epidural .............. 115 4.II.2.2.a. Monitorización ............................................. 115 4.II.2.2.b. Aplicación epidural de la mezcla anestésica .......... 117 4.II.2.2.c. Registro de los parámetros cardiorrespiratorios y sensibilidad dolorosa................................................... 117 4.II.3. Administración epidural de la mezcla de lidocaína, morfina y romifidina.................................................................... 118 4.II.3.1. Cateterización de la arteria auricular ....................... 118 4.II.3.2. Administración de la mezcla por vía epidural .............. 118 4.II.3.2.a. Monitorización ............................................. 118 4.II.3.2.b. Aplicación epidural de la mezcla anestésica .......... 119 4.II.3.2.c. Registro de los parámetros cardiorrespiratorios y sensibilidad dolorosa................................................... 119 4.II.4. Método estadístico ................................................... 120 5. Resultados........................................................................ 123 5.1. Frecuencia Cardiaca ....................................................... 124 5.2. Presión Arterial Sistólica .................................................. 125 5.3. Presión Arterial Diastólica ................................................ 126 5.4. Presión Arterial Media..................................................... 127 5.5. Frecuencia Respiratoria................................................... 128 5.6. Presión Arterial De Oxígeno .............................................. 129 5.7. Presión Arterial De Dióxido De Carbono ................................ 130 5.8. Saturación De Oxígeno En Sangre........................................ 131 5.9. Bicarbonato En Sangre..................................................... 131 Índices V 5.10. pH En Sangre .............................................................. 132 5.11. Exceso De Bases .......................................................... 133 5.12. Temperatura Rectal...................................................... 134 5.13. Monitorización Ruminal.................................................. 135 5.14. Sensibilidad Dolorosa .................................................... 135 5.15. Desarrollo Y Recuperación De La Anestesia .......................... 136 5.16. Alteraciones Electrocardiográficas..................................... 136 6. Discusión ......................................................................... 159 6.1. Volumen De Solución A Administrar En El Espacio Epidural En El Ganado Bovino ................................................................... 159 6.2. Fármacos Y Dosis A Administrar Por Vía Epidural Para Alcanzar Una Analgesia Efectiva A Nivel De La Fosa Paralumbar.................... 162 6.3. Analgesia De La Fosa Paralumbar........................................ 167 6.4. Efectos Cardiovasculares ................................................. 170 6.5. Alteraciones Respiratorias................................................ 173 6.6. Efectos Sobre Otros Sistemas Orgánicos................................ 175 7. Conclusiones..................................................................... 181 8. Resumen.......................................................................... 185 9. Summary ......................................................................... 189 10. Bibliografía ..................................................................... 193 Índices VII II. R ELACIÓN DE TABLAS Tabla 1: Compuestos opioides y receptores sobre los que actúan........ 85 Tabla 2: Evolución de la FC en los animales a los que se administra lidocaína, morfina y detomidina por vía epidural.....................124 Tabla 3: Evolución de la FC en los animales a los que se administra lidocaína, morfina y romifidina por vía epidural......................125 Tabla 4: Evolución de la PAS en los animales a los que se administra lidocaína, morfina y detomidina por vía epidural.....................125 Tabla 5: Evolución de la PAS en los animales a los que se administra lidocaína, morfina y romifidina por vía epidural......................126 Tabla 6: Evolución de la PAD en los animales a los que se administra lidocaína, morfina y detomidina por vía epidural.....................126 Tabla 7: Evolución de la PAD en los animales a los que se administra lidocaína, morfina y romifidina por vía epidural......................127 Tabla 8: Evolución de la PAM en los animales a los que se administra lidocaína, morfina y detomidina por vía epidural.....................127 Tabla 9: Evolución de la PAM en los animales a los que se administra lidocaína, morfina y romifidina por vía epidural......................128 Tabla 10: Evolución de la FR en los animales a los que se administra lidocaína, morfina y detomidina por vía epidural.....................128 Tabla 11: Evolución de la FR en los animales a los que se administra lidocaína, morfina y romifidina por vía epidural......................129 Tabla 12 : Evolución de la PaO 2 en los animales a los que se administra lidocaína, morfina y detomidina por vía epidural. .....129 Tabla 13: Evolución de la PaO 2 en los animales a los que se administra lidocaína, morfina y romifidina por vía epidural........129 Tabla 14: Evolución de la PaCO 2 en los animales a los que se administra lidocaína, morfina y detomidina por vía epidural. .....130 Índices VIII Tabla 15: Evolución de la PaCO 2 en los animales a los que se administra lidocaína, morfina y romifidina por vía epidural. ...... 130 Tabla 16: Evolución de la saturación de oxígeno en los animales a los que se administra lidocaína, morfina y detomidina por vía epidural....................................................................... 131 Tabla 17: Evolución de la saturación de oxígeno en los animales a los que se administra lidocaína, morfina y romifidina por vía epidural....................................................................... 131 Tabla 18: Evolución de los niveles de HCO 3en los animales a los que se administra lidocaína, morfina y detomidina por vía epidural. . 132 Tabla 19: Evolución de los niveles de HCO 3en los animales a los que se administra lidocaína, morfina y romifidina por vía epidural. .. 132 Tabla 20: Evolución del pH sanguíneo en los animales a los que se administra lidocaína, morfina y detomidina por vía epidural...... 133 Tabla 21: Evolución del pH sanguíneo en los animales a los que se administra lidocaína, morfina y romifidina por vía epidural. ...... 133 Tabla 22: Exceso de bases registrado en los animales a los que se administra lidocaína, morfina y detomidina por vía epidural...... 133 Tabla 23: Exceso de bases registrado en los animales a los que se administra lidocaína, morfina y romifidina por vía epidural. ...... 134 Tabla 24: Evolución de la Tª en los animales a los que se administra lidocaína, morfina y detomidina por vía epidural. ................... 134 Tabla 25: Evolución de la Tª en los animales a los que se administra lidocaína, morfina y romifidina por vía epidural. .................... 135 Tabla 26: Sensibilidad dolorosa para la mezcla epidural de lidocaína, morfina y detomidina en el ganado vacuno. .......................... 139 Tabla 27: Sensibilidad dolorosa para la mezcla epidural de lidocaína, morfina y romifidina en el ganado vacuno............................. 139 Índices IX III. R ELACIÓN DE FIGURAS Figura 1: Corte transversal de la médula espinal............................. 15 Figura 2: Corte longitudinal del canal vertebral y su contenido .......... 17 Figura 3: Esquema del sistema nervioso simpático. ......................... 31 Figura 4: Esquema del sistema nervioso parasimpático..................... 33 Figura 5: Anestesia por infiltración para laparotomía en el ganado vacuno .......................................................................... 42 Figura 6: Anestesia paravertebral proximal .................................. 43 Figura 7:.Anestesia paravertebral distal ...................................... 44 Figura 8: Anestesia epidural dorsolumbar segmentaria..................... 44 Figura 9: Anestesia subaracnoidea toracolumbar segmentaria............ 45 Figura 10: Infiltración del nervio pudendo interno .......................... 46 Figura 11: Localización del primer espacio intercoxígeo móvil en la vaca mediante bombeo de la cola......................................... 48 Figura 12: Área insensibilizada en el ganado vacuno mediante la administración epidural de lidocaína..................................... 49 Figura 13: Colocación en el bovino de la aguja para la anestesia epidural: A, punción única y B, anestesia epidural continua ........ 50 Figura 14: Distribución de los fármacos al aplicarse por vía epidural.... 52 Figura 15: Estructura química de los anestésicos locales................... 57 Figura 16: Estructura química de la lidocaína ................................ 64 Figura 17: Estructura química de la detomidina.............................. 78 Figura 18: Estructura química de la romifidina............................... 80 Figura 19: Estructura química de la morfina.................................. 93 Figura 20: Ejemplar de raza frisona ...........................................111 Índices X Figura 21: Equipo utilizado para la monitorización cardiovascular de los animales.................................................................. 116 Figura 22: Administración epidural de la mezcla anestésica............. 117 Figura 23: ECG previo a la administración de la mezcla epidural ....... 137 Figura 24: Bradicardia registrada tras la aplicación epidural de ambas combinaciones anestésicas....................................... 137 Figura 25: Bloqueo aurículo-ventricular de segundo grado tras la aplicación de ambas mezclas anestésicas.............................. 137 Índices XI IV. R ELACIÓN DE GRÁFICAS Gráfica 1: Evolución de la frecuencia cardiaca en los animales del grupo 1 ........................................................................140 Gráfica 2: Evolución de la frecuencia cardiaca en los animales del grupo 2 ........................................................................140 Gráfica 3: Comparación de la evolución de la frecuencia cardiaca entre ambos grupos anestésicos..........................................141 Gráfica 4: Evolución de la presión arterial sistólica en los animales del grupo 1....................................................................141 Gráfica 5: Evolución de la presión arterial sistólica en los animales del grupo 2....................................................................142 Gráfica 6:Comparación de la evolución de la presión arterial sistólica entre ambos grupos anestésicos..........................................142 Gráfica 7: Evolución de la presión arterial diastólica en los animales del grupo 1....................................................................143 Gráfica 8: Evolución de la presión arterial diastólica en los animales del grupo 2....................................................................143 Gráfica 9: Comparación de la evolución de la presión arterial diastólica entre ambos grupos anestésicos.............................144 Gráfica 10: Evolución de la presión arterial media en los animales del grupo 1....................................................................144 Gráfica 11: Evolución de la presión arterial media en los animales del grupo 2....................................................................145 Gráfica 12: Comparación de la evolución de la presión arterial media entre ambos grupos anestésicos..........................................145 Introducción Página 4 A nivel de las facultades de veterinaria se presta gran atención a la ciruga y anestesia equina y de los pequeños animales, dejando de lado los animales de abasto. Este hecho contrasta con la realidad. Lo cierto es que los animales de granja resultan muy adecuados para la corrección quirúrgica de diversos problemas y que la cirugía en el ganado bovino representa una parte importante del trabajo diario del veterinario clínico (cesáreas, ruminostomías, dilatación-torsión de abomaso). Los avances en el campo de la anestesia han permitido llevar a cabo cirugías antes impensables, mejores abordajes y obtener resultados más satisfactorios. En el vacuno doméstico la mayoría de los procedimientos quirúrgicos se llevan a cabo con el animal de pie. Ésta es una posición ideal ya que evita toda una serie de complicaciones asociadas al decúbito prolongado tales como: timpanismo, excesiva salivación, regurgitación, miopatías o neuropraxias. Por todo esto, podemos afirmar que el ganado bovino no es el candidato ideal para una anestesia general. A la hora de acceder a la cavidad abdominal en el vacuno, el abordaje más frecuente es a través de los ijares. Aunque han sido descritas varias técnicas anestésicas para proporcionar una analgesia aceptable en la región del flanco de los bovinos durante la cirugía, en general, podemos afirmar que en los animales de producción nunca se ha tenido muy en cuenta la analgesia intra y postoperatoria, probablemente debido a motivos económicos y a que no muestran de forma tan evidente signos de dolor. Sin embargo, el control del dolor y el bienestar animal son puntos clave en la ganadería actual, tanto por sus implicaciones sociales, políticas y éticas, como por su impacto directo sobre la producción. El dolor es responsable de estrés y puede causar sufrimiento que, a su vez, provoca alteraciones fisiológicas y de conducta. Se debe intentar evitar los estímulos nocivos, su percepción y prevenir la manifestación del dolor. El objetivo es administrar un tratamiento analgésico previo a la aparición del dolor (por ejemplo, una cirugía), siempre que sea posible. Tradicionalmente, la anestesia para este tipo de intervenciones se realiza mediante la infiltración de anestésicos locales en la línea de incisión, bloqueo en “L” invertida o mediante anestesia paravertebral con bloqueo selectivo de los nervios T13, L1 y L2. Todas estas técnicas de anestesia locoregional se caracterizan por la necesidad de inyectar grandes volúmenes de anestésicos, que pueden llegar a ser tóxicos para el animal siendo, en ocasiones, necesaria una tranquilización previa. La analgesia epidural se ha convertido en una técnica anestésica muy popular en los últimos años tanto en el hombre como en diversas especies animales (perros, gatos, caballos, bovinos). En équidos y bovinos se trata de un procedimiento seguro y no muy caro, que permite insensibilizar la región anal y perineal permaneciendo el animal de pie. Aunque su aplicación es Introducción Página 5 bien conocida, estudios recientes en bovino sugieren la posibilidad de insensibilizar la región paralumbar con el animal de pie utilizando esta técnica. La anestesia epidural consiste en la administración de fármacos en el espacio epidural con el objeto de provocar un bloqueo selectivo de las terminaciones nerviosas a nivel raquídeo. Tenemos que remontarnos al siglo XIX para hablar de los inicios de esta técnica anestésica. Es en este siglo cuando Albert Niemann consigue aislar la cocaína y, posteriormente, Corning y August Bier llegan a inducir anestesia epidural en animales y en el hombre. El interés por esta técnica decayó con el auge de la anestesia inhalatoria, aunque el descubrimiento hace varias décadas de la analgesia profunda inducida por la administración de opioides a nivel subaracnoideo renovó el interés por la anestesia epidural en pacientes humanos y animales. Aunque se han valorado muchas clases de fármacos para su aplicación a nivel epidural, los estudios realizados muestran que los anestésicos locales, los opioides, los agonistas α2 adrenérgicos y la ketamina son las sustancias de elección por esta vía. Si tenemos en cuenta que la administración epidural de anestésicos locales junto con agonistas α2 adrenérgicos prolonga la acción analgésica de estos últimos y que la combinación de agonistas α2 y opioides produce una analgesia más profunda y duradera, trataremos de determinar la eficacia por vía epidural en el ganado vacuno de una combinación de estos tres tipos de fármacos. El objetivo es bloquear de forma selectiva los nervios T13, L1 y L2, consiguiendo analgesia en ambos ijares del ganado bovino sin provocar decúbito y con mínimos efectos cardiorrespiratorios. Anestesia epidural en los bovinos mediante agonistas alfa dos adrenérgicos y opiáceos 2 22 2 2 22 2. .. . . .. . O OO O O OO Ob bb b b bb bj jj j j jj je ee e e ee et tt t t tt ti ii i i ii iv vv v v vv vo oo o o oo os ss s s ss s Objetivos Página 9 2. O BJETIVOS Los objetivos fundamentales de la presente tesis doctoral son: 1. Determinar el volumen y las dosis de lidocaína, morfina, detomidina y lidocaína, morfina, romifidina necesarios para producir analgesia en ambos ijares del ganado vacuno al ser administrados por vía epidural, sin provocar decúbito. 2. Estudiar el grado y duración de la analgesia producida por ambas mezclas anestésicas al ser aplicadas por vía epidural en el ganado bovino. 3. Evaluar los efectos cardiovasculares de ambas mezclas aplicadas a nivel epidural. 4. Evaluar los efectos respiratorios producidos por ambas combinaciones anestésicas. 5. Analizar otros efectos secundarios indeseables producidos por el uso de estas mezclas a nivel epidural tales como timpanismo. Anestesia epidural en los bovinos mediante agonistas alfa dos adrenérgicos y opiáceos 3 33 3 3 33 3. .. . . .. . R RR R R RR Re ee e e ee ev vv v v vv vi ii i i ii is ss s s ss si ii i i ii ió óó ó ó óó ón nn n n nn n B BB B B BB Bi ii i i ii ib bb b b bb bl ll l l ll li ii i i ii io oo o o oo og gg g g gg gr rr r r rr rá áá á á áá áf ff f f ff fi ii i i ii ic cc c c cc ca aa a a aa a Revisión Bibliogáfica Página 13 3. R EVISIÓN B IBLIOGRÁFICA 3.I. R ECUERDO A NATÓMICO 3.I.1. Columna vertebral y médula espinal La columna vertebral se extiende desde el cráneo hasta la cola. Está formada por una serie de huesos individuales, las vértebras, articulados entre sí mediante dos juegos de articulaciones: uno cartilaginoso, que une los cuerpos vertebrales y otro sinovial, entre los arcos vertebrales. Además, sobre muchas vértebras se extienden ciertos ligamentos largos que le dan mayor estabilidad. Este patrón aparece modificado en dos regiones: a nivel craneal para proporcionar libertad de movimientos a la cabeza y a nivel pelviano, como consecuencia de la fusión sacra. Una de las principales funciones de la columna es la de encerrar y proteger a la médula espinal y los elementos accesorios que están dentro del conducto vertebral. Así mismo, sirve para endurecer el eje corporal y contribuir al mantenimiento de la postura. 67 La mayoría de las vértebras exhiben un patrón anatómico común, al cual se superponen rasgos que distinguen a las diversas regiones: cervical (C), Revisión Bibliográfica Página 20 Finalmente, de los plexos venosos surgen las venas intervertebrales, que abandonan el canal vertebral por los agujeros intervertebrales y se unen a los principales conductos venosos del cuello y del tronco (venas vertebrales, cava craneal, ácigos y cava caudal). 40 En rumiantes, el plexo venoso vertebral tiene la misma organización y funciones generales que en otras especies, pero presenta dos características de especial interés clínico. La primera es la posibilidad de que el plexo transmita sangre derivada de la vena cava caudal cuando ésta se encuentra estrechada u obstruida, como sucede cuando se produce meteorismo ruminal. Esta compresión puede ser directa o deberse a un desplazamiento del hígado contra el diafragma. El segundo rasgo importante es que puede existir riesgo de hemorragia al hacer punción subaracnoidea o epidural. 40, 67 Revisión Bibliogáfica Página 21 3.II. E L D OLOR : T RANSMISIÓN Y M ODULACIÓN . E L S ISTEMA N ERVIOSO A UTÓNOMO La prevención y el control del dolor son aspectos básicos en la práctica anestésica. El dolor es una experiencia sensorial y emocional desagradable, debida normalmente a la estimulación de los nociceptores y asociada a un daño tisular real o potencial. Como toda percepción, el dolor implica la abstracción y elaboración de señales sensoriales. Íntimamente ligado al concepto de dolor está la nocicepción, que es la recepción de señales en el SNC provocadas por la estimulación de receptores sensoriales especializados, nociceptores, que proporcionan información sobre el daño tisular. 232 El dolor tiene gran importancia fisiológica desde el punto de vista de la preservación de la integridad del individuo. Es un mecanismo de protección que aparece cuando existe una lesión y que es capaz de producir una reacción en el animal para eliminar de manera oportuna ese estímulo doloroso. 9 Esto explica que los estímulos de carácter doloroso sean capaces de activar el cerebro con el fin de poner en marcha potentes mecanismos encaminados a la reacción de huida, retiramiento, evitación y/o búsqueda de ayuda para aliviarlo. 103, 205 La evidencia de que el dolor retrasa y complica la curación de cualquier patología es cada día mayor. Diferentes investigaciones han demostrado que el dolor provoca: 125, 155, 232 - Sufrimiento innecesario del paciente. - Aumento del estrés y ansiedad. - Comportamientos agresivos, conductas compulsivas, automutilación. - Disminución de la ingesta de comida y agua. - Potenciación de la fase catabólica, lo que alarga la convalecencia. - Inmunosupresión y aumento del riesgo de infecciones. - Respuesta inflamatoria más intensa, que retrasan los mecanismos de reparación. - Taquipnea y respiración superficial que, a su vez, pueden producir hipoxia, hipercapnia y acidosis. - Mayor frecuencia y gasto cardiaco y alteración de la función del miocardio como consecuencia de la vasoconstricción periférica y de las arritmias inducidas por la liberación de catecolaminas. - Aumento de los niveles de ciertas sustancias como: hormona adrenocorticotropa (ACTH), glucosa, catecolaminas, betaendorfinas o ácido láctico. - Favorece el proceso de sensibilización periférica y central, que agudizan el dolor y pueden llegar a hacerlo crónico. Revisión Bibliográfica Página 22 - Aumenta el riesgo anestésico, al necesitarse una mayor profundidad anestésica. Así mismo, en estudios realizados en medicina humana se comprobó que las alteraciones anímicas más frecuentes asociadas con el dolor eran: nerviosismo, tristeza, angustia, ansiedad y depresión. 125 3.II.1. Vías del dolor El sistema de transmisión del dolor se inicia a nivel periférico por la activación de los nociceptores. La información se transmite a través de fibras nerviosas aferentes primarias hasta el asta dorsal de la médula espinal (ADME), alcanzando después niveles supraespinales mediante haces o fibras ascendentes. Debido a la complejidad del sistema, vamos a revisar por separado los distintos niveles de transmisión. 83, 140, 157 La nocicepción hace referencia a los procesos neurofisiológicos que transducen, transmiten, modulan, proyectan y perciben los estímulos nocivos. Dichos estímulos nocivos (mecánicos, químicos y térmicos) son transducidos (convertidos) en señales eléctricas por los receptores periféricos (nociceptores) ubicados en fibras nerviosas Aδ y C. Estas señales eléctricas son transmitidas a las capas superficiales del ADME donde son moduladas por los sistemas inhibidores y excitadores para ser proyectadas al cerebro (percepción). 9 En ausencia de lesión tisular se considera que el dolor es “fisiológico” y sirve como advertencia de estímulos potencialmente nocivos. El dolor fisiológico es nociceptivo y emplea las vías sensitivas normales para proteger al individuo. 198 Sin embargo, el dolor “patológico” se origina generalmente por lesiones tisulares o nerviosas. Puede ser nociceptivo (cuando se activan los nociceptores periféricos) o no nociceptivo (por alteración de las neuronas). 157, 251 El daño tisular y la respuesta inflamatoria asociada a éste producen una gran variedad de agentes químicos entre los que se incluyen el factor de crecimiento nervioso, prostaglandinas, bradicinina, citocinas, quimocinas, histamina e iones de hidrógeno y potasio. Estas sustancias actúan como un “caldo sensibilizador” que disminuye el umbral de los nociceptores periféricos y activa los nocirreceptores “silenciosos”, dando lugar a una sensibilidad periférica y un área de hiperalgesia primaria (mayor respuesta frente a un estímulo normalmente doloroso). 251 Por su parte, cuando existe una lesión tisular o nerviosa grave se produce una activación crónica de las fibras nerviosas que procesan el dolor periférico que da lugar a potenciales de acción que bombardean de forma constante a las neuronas del ADME. Esto provoca alteraciones bioquímicas en el interior de las neuronas y origina una sensibilidad central. 157, 251 Esta es la responsable de que se Revisión Bibliogáfica Página 23 desarrolle una zona de hiperalgesia secundaria y alodinia en tejidos no lesionados (dolor causado por un estímulo normalmente no doloroso). 157 3.II.1.1. Nociceptores periféricos Todos los receptores del dolor son terminaciones nerviosas libres. Los nociceptores están distribuidos en capas superficiales de la piel, así como en algunos tejidos internos como: periostio, paredes arteriales, superficies articulares y también en la hoz del cerebro y en el tentorio dentro de la bóveda craneana. La característica esencial de un nociceptor es su capacidad para diferenciar entre estímulos inocuos y nocivos. 86, 103 A diferencia de la mayoría de los receptores sensoriales, los receptores del dolor se adaptan muy poco y, a veces, nada en absoluto. De hecho, en algunas circunstancias, la excitación de las fibras del dolor se vuelve cada vez mayor, dando lugar a lo que se llama hiperalgesia. Es fácil comprender la importancia de esta falta de adaptación, ya que gracias a ella el paciente reconoce que el estímulo lesivo causante del dolor sigue actuando. 99, 101 Existen múltiples formas para clasificar a los nociceptores pero, por su sencillez, los revisaremos de acuerdo a su localización anatómica: 86, 103, 205 - Nociceptores cutáneos: poseen un umbral muy elevado de estimulación y sólo se activan en presencia de estímulos dolorosos. Existen dos tipos de receptores cutáneos en función de la velocidad de conducción de las fibras aferentes:  Los nociceptores Aδ : son las terminaciones sensoriales de las fibras mielínicas de pequeño diámetro, cuya velocidad de conducción es de 5 a 30 metros por segundo. Responden a pinchazos, pellizcos y objetos punzantes.  Los nociceptores C o de tipo polimodal : son terminaciones de fibras aferentes amielínicas, con velocidades de conducción inferiores a 1.5 metros por segundo. Son terminaciones nerviosas al nivel de la piel que responden a estímulos nocivos térmicos, químicos y mecánicos. Se activan en presencia de sustancias tales como bradicinina, histamina o acetilcolina. - Nociceptores musculares y articulares: son terminaciones de fibras Aδ y fibras C. Las primeras responden a contracciones sostenidas del músculo y a sustancias como bradicinina, serotonina e iones de potasio (K + ). Las fibras C se activan en presencia de estímulos tales como presión, calor e isquemia muscular. - Nociceptores viscerales: situados en las vísceras abdominales y torácicas, las fibras aferentes viajan en asociación con fibras simpáticas. En el caso del dolor visceral no existe una relación directa entre la intensidad de la lesión visceral y la magnitud del dolor. De hecho, es frecuente observar lesiones generalizadas en determinadas Revisión Bibliográfica Página 24 vísceras que no producen dolor hasta que se ven implicadas estructuras adyacentes. 3.II.1.2. Nervios periféricos Dentro de los nervios periféricos destacaremos la presencia de: - Fibras nerviosas Aδ , mielinizadas y que se encargan de transmitir dolor brusco, agudo y de localización precisa. - Fibras nerviosas C, no mielinizadas, responsables de la conducción del dolor crónico, difuso, sordo y persistente. Los nervios periféricos penetran en la médula espinal por las raíces dorsales y después, ascienden o descienden uno o dos segmentos en el tracto de Lissauer para acabar en la sustancia gris del ADME (sustancia gelatinosa). 86, 155, 205 3.II.1.3. Asta dorsal de la médula espinal La zona en la que se produce la sinapsis entre las fibras aferentes primarias y las neuronas situadas en el ADME (neuronas de segundo orden), es un lugar clave donde se procesa e integra el dolor. A este nivel, la información nociceptiva es modificada o modulada por sistemas inhibitorios y excitatorios para, posteriormente, ser transmitida a centros supraespinales por distintas vías hasta alcanzar la corteza cerebral. La sustancia gris de la médula espinal se halla dividida en láminas, de acuerdo a la organización histológica de cuerpos celulares y dendritas. Las láminas I a la VI están involucradas en la transmisión nociceptiva. La lámina I se denomina también zona marginal y la lámina II constituye la sustancia gelatinosa. En las láminas III, IV, V y VI se encuentra el núcleo propio que integra la información sensorial que desciende del cerebro con la que procede de las neuronas situadas en la base del asta dorsal. La lámina X rodea el canal central y alguna de sus células participa también en la transmisión nociceptiva. 103 3.II.1.3.a. Mediadores químicos en el ADME En el ADME, la transmisión de la información interneuronal se realiza mediante la liberación de ciertas sustancias químicas denominadas neurotransmisores o neuromoduladores. Estas sustancias proceden de fibras aferentes primarias, de las interneuronas y de los sistemas de fibras descendentes, liberándose de forma simultánea o secuencial en función del estímulo periférico. Por lo general, los neurotransmisores actúan de forma inmediata y sus efectos son de corta duración, mientras que las acciones de los neuromoduladores se inician lentamente y pueden ser prolongadas. 192 Revisión Bibliogáfica Página 25 Las sustancias químicas que favorecen la transmisión de la sensación nociceptiva se denominan transmisores excitatorios. Entre estas sustancias se encuentran aminoácidos (glutamato, aspartato) y péptidos (péptido relacionado con el gen de la calcitonina –CGRP-, sustancia P). Por otra parte, los moduladores de la transmisión del dolor se denominan transmisores o péptidos inhibitorios. Entre estos sistemas inhibitorios se encuentran el opioide endógeno, el α 2 adrenérgico, el del ácido gammaaminobutírico (GABA) o el del aminoácido inhibitorio glicina. 103 3.II.1.4. Vías ascendentes de la transmisión nociceptiva y sistemas supraespinales Los tractos espinotalámico, espinorreticular y espinoencefálico constituyen las principales vías de transmisión de la información nociceptiva desde la médula espinal hasta el cerebro. Dentro de estas vías, la espinotalámica se encuentra especializada en la conducción de la sensibilidad térmica, dolorosa, del tacto y de la presión. 86 El procesamiento o integración de la sensación nociceptiva a nivel supraespinal no está completamente establecido debido a la gran complejidad que presenta. 205 En un principio se pensaba que las estructuras subcorticales como el tálamo y los núcleos diencefálicos eran los encargados de integrar los distintos componentes del dolor. Sin embargo, recientemente se ha podido comprobar que los centros corticales también participan en esta integración. Así, parece ser que la información recogida por los nociceptores periféricos es transmitida por los nervios periféricos que hacen sinapsis con los nervios del tracto espinotalámico. De esta forma, la información es enviada en sentido central hasta: 155, 225 - Tálamo, a nivel de la corteza somatosensitiva. - Sistema de activación reticular, que resulta de gran importancia en la activación del sistema nervioso autónomo y del sistema límbico, desde donde se originan las respuestas de estrés, rechazo, alteraciones cardiopulmonares. 3.II.2. Integración de la información nociceptiva en la médula espinal Los estímulos nociceptivos periféricos activan las fibras sensoriales Aδ y C, las cuales transmiten la información al ADME. Sobre esta estructura, las terminaciones de las fibras aferentes primarias, interneuronas locales y fibras descendentes inhibitorias interaccionan con el fin de procesar la información. A este nivel, la transmisión del dolor se produce por la Revisión Bibliográfica Página 26 liberación de múltiples transmisores excitatorios e inhibitorios, cuyos receptores se situan a nivel pre y postsináptico. Las terminaciones de las fibras aferentes liberan transmisores excitatorios (sustancia P, glutamato) que activan receptores postsinápticos e inducen a la despolarización de las neuronas de segundo orden. De este modo, la información nociceptiva se transmite a centros superiores del tronco del encéfalo y del cerebro. Los sistemas inhibitorios situados en el ADME disminuyen la liberación de transmisores excitatorios, modulando la transmisión nociceptiva. 103, 204 Desde un punto de vista anestésico, algunas de estas sustancias destacan por su gran importancia, por ello vamos a describirlas brevemente: 86, 103, 256 - Acetilcolina: es segregada en numerosas áreas del cerebro, pero sobre todo se encuentra en la corteza motora, ganglio basal, nervios motores de los músculos esqueléticos y ganglios autónomos. Se trata de un neurotransmisor excitador, salvo en ciertas terminaciones periféricas parasimpáticas como las fibras vagales del corazón. - Noradrenalina : neurotransmisor de la mayoría de las terminaciones postganglionares simpáticas. Es secretada por neuronas que tienen su cuerpo en el tronco del encéfalo y en el hipotálamo. En la mayoría de las áreas es excitatoria, pero en determinadas fibras puntuales es inhibitoria. - Dopamina : secretada por neuronas de la sustancia negra y ganglio basal. Es un neurotransmisor inhibidor. - Glicina : se encuentra en la médula espinal y en la retina. Es un neurotransmisor inhibidor. - GABA: neurotransmisor inhibidor segregado a nivel de la médula espinal, cerebro, ganglio basal y varias áreas de la corteza cerebral. - Serotonina : segregada por neuronas que se originan en el tronco del encéfalo y se proyecta a varias áreas, especialmente al hipotálamo y al ADME. Inhibe rutas del dolor a nivel espinal y se cree que interviene en el estado de ánimo. Además, ocasiona sueño, debido a su actividad inhibidora en el cerebro. - Glutamato y sustancia P : el glutamato es un neurotransmisor excitador secretado en la médula espinal por las fibras Aδ. Su acción es inmediata y sólo dura unos milisegundos. Diversos estudios sugieren que las fibras del dolor tipo C también podrían secretar glutamato y sustancia P. La sustancia P, también neurotransmisor excitador, facilita la transmisión de la información sobre el dolor y la temperatura. Se libera mucho más lentamente y su concentración se eleva durante segundos e incluso minutos. Es un neurotransmisor sensitivo de la médula espinal y su liberación puede ser inhibida por los péptidos opioides, disminuyendo o suprimiendo el dolor. - Endorfinas: neurotransmisores liberados en el tronco del encéfalo, médula espinal, tálamo e hipotálamo. Inhiben la transmisión de los impulsos dolorosos en la médula espinal. Revisión Bibliogáfica Página 27 Al hablar de sistemas inhibitorios podemos referirnos al sistema opioide endógeno, el α2 adrenérgico, además de los aminoácidos inhibitorios GABA y glicina, que juegan un papel importante en la modulación inhibitoria del dolor. Probablemente, los sistemas antinociceptivos endógenos se activan de forma simultánea y actúan sinérgicamente. Este hecho es importante desde el punto de vista clínico a la hora de asociar analgésicos que actúan por diferentes mecanismos. Para producir una analgesia más efectiva, podría realizarse un bloqueo de los sistemas excitatorios y/o activación de los inhibitorios. Sin embargo, la inhibición de los sistemas excitatorios no ha resultado efectiva desde el punto de vista terapéutico. En la actualidad, la administración de fármacos capaces de estimular los sistemas inhibitorios endógenos, constituye la mejor alternativa para el tratamiento del dolor en el hombre y en los animales. 225 3.II.3. Sistema opioide endógeno El sistema opioide endógeno tiene gran importancia debido a que es el sistema que fisiológicamente modula la transmisión nociceptiva. Los analgésicos opioides que se administran por vía exógena actúan uniéndose a los receptores opioides que forman parte de este sistema. Está constituido por transmisores (péptidos opioides endógenos) y por receptores. 4 3.II.3.1. Transmisores opioides Los transmisores del sistema opioide endógeno clasificados hasta el momento son de naturaleza peptídica y pertenecen a varias familias independientes. 4 Se incluyen más de veinte péptidos con actividad opioide. Todos ellos se originan a partir de moléculas inactivas que, por acción enzimática, se convierten en péptidos activos de menor tamaño. Los factores fisiológicos que inducen a la activación de los enzimas necesarios para la formación de los péptidos opioides endógenos no son conocidos a día de hoy, aunque en un futuro podrían ser una herramienta útil para el tratamiento del dolor. Debido a su naturaleza peptídica, los opioides endógenos se inactivan rápidamente en el espacio extracelular por acción de peptidasas inespecíficas, convirtiéndose en fragmentos inactivos. Por tanto, la inhibición de estas enzimas dará lugar a un aumento en la concentración de opioides a nivel de los receptores y, como consecuencia, una mayor inhibición en la transmisión del dolor. 34, 103, 159 Inicialmente fueron caracterizadas tres familias de péptidos opioides: encefalinas, endorfinas y dinorfinas. Recientemente, se ha aislado en el cerebro una nueva familia, las endomorfinas, que tienen una gran afinidad y especificidad por los receptores mu opioide. Además de los péptidos, la morfina, la codeína y los morfinanos se encuentran de forma natural en los tejidos de los mamíferos y presentan una actividad similar a ellos. 11, 103, 114, 159 Revisión Bibliográfica Página 28 3.II.3.2. Receptores opioides Los receptores opioides se definen como los lugares específicos con los cuales interaccionan los agonistas opioides endógenos, exógenos y sus antagonistas para producir sus acciones y efectos clínicos. 246 En 1976, Martin, a partir de investigaciones realizadas en perros sometidos a sección medular, indicó la existencia de tres tipos de receptores opioides: mu ( µ ), kappa (κ) y sigma ( σ ). 141, 142 Posteriormente, Lord comunicó en 1977 la existencia de otro receptor con gran afinidad por las encefalinas, el receptor delta ( δ ). 139 Más recientemente, se propuso el receptor épsilon ( ε ) como el lugar de unión de las betaendorfinas. A su vez, diferentes estudios han señalado la existencia de subtipos dentro de estos receptores . 114, 159 Existen diversas formas de denominar a los receptores endógenos. La nomenclatura más usada se basa en símbolos griegos (mu, delta, kappa, épsilon, etc). Los biólogos moleculares los rebautizaron como: MOR (mu), DOR (delta), KOR (kappa) y NOR (ORL 1 ). En 1996, la IUPHAR (International Union of Pharmacology) estableció otra nomenclatura: OP1 (delta), OP2 (kappa), OP3 (mu) y OP4 (ORL 1 ). El descubrimiento de nuevos receptores y la investigación constante de los ya conocidos hace difícil realizar una clasificación completa acorde con todos los autores. 25 La distribución de los receptores opioides en el SNC y en el periférico se ha descrito con detalle en muchas especies. Se han encontrado densidades altas de estos receptores en áreas del SNC asociadas al procesamiento de información nociceptiva, entre ellas: ADME, sustancia gris periacueductal, núcleo reticular paragigantocelular y núcleo magno del rafe. Estos receptores tienen diferentes perfiles de distribución. Aunque existen semejanzas entre especies, no se puede asumir directamente que un mismo subtipo de receptores tenga idéntica función en todas las especies. 159 Parece ser que los receptores µ opioides están altamente concentrados en las capas superficiales del ADME, mientras que los receptores δ se distribuyen de forma más difusa por la sustancia gris de la médula espinal, principalmente en la región cervical y torácica. Por su parte, los receptores κ se encuentran en gran cantidad en las capas superficiales de la región lumbosacra de la médula. Esta densidad decrece en niveles superiores de la médula espinal. 204 Algunos sistemas orgánicos presentan receptores opioides de forma constitutiva, sin embargo, otras estructuras como la piel y las articulaciones expresan receptores opioides en presencia de procesos inflamatorios. Existen múltiples estudios que demuestran que la inflamación aumenta la potencia de los opioides, efecto que está mediado por los receptores opioides situados a nivel periférico. Parece ser que los receptores opioides Revisión Bibliogáfica Página 29 se encuentran en los tejidos inflamados, pero serían las características de la lesión las que regularían el tipo de receptor predominante que intervendría en la respuesta. 178 La mayor parte de los efectos mediados por los receptores opioides se producen por inhibición de la adenilato ciclasa y la regulación de los canales iónicos de las membranas celulares (sodio –Na + -, potasio –K + -y calcio –Ca ++ ), disminuyendo de esta forma la excitabilidad neuronal. 159, 206 Los receptores descritos anteriormente tienen una serie de acciones asociadas como son: 1, 85, 114, 239 - Receptores µ: se han identificado dos subtipos de este receptor, mu 1 y mu 2 . La acción analgésica de los opioides agonistas mu está mediada principalmente por los receptores mu 1 (analgesia supraespinal), aunque los receptores mu 2 también inducen antinocicepción (analgesia espinal). Los receptores mu 2 son los responsables de la depresión respiratoria, la inhibición de la motilidad gastrointestinal y la dependencia. Su acción a nivel respiratorio se debe a una disminución de la sensibilidad de los centros respiratorios a la hipercapnia. Su efecto sobre la temperatura corporal varía según la especie animal y la dosis de agonista administrada. La hipotermia es el efecto predominante en conejos, perros y monos, mientras se puede observar hipertermia en gatos, cabras, caballos y vacas. En cobayas, ratas y ratones dosis bajas de morfina inducen hipertermia, mientras que dosis altas producen hipotermia. La estimulación de los receptores mu también puede provocar bradicardia, hipotensión, miosis, inmunosupresión, cambios en la secreción de hormonas, inhibición de la diuresis, transtornos motores, del apetito, del aprendizaje o de la memoria. - Receptores κ : se han propuesto tres subtipos de receptores kappa, kappa 1 , kappa 2 y kappa 3 . Los receptores kappa 1 inducen analgesia a nivel supraespinal, mientras que los kappa 3 intervienen en la analgesia espinal. Los agonistas kappa provocan disforia, desorientación, miedo, ansiedad, sedación, miosis, moderada depresión respiratoria y tienen efecto diurético . - Receptores δ: estos receptores parece que median en la analgesia principalmente a nivel espinal. Existen pruebas que apoyan la existencia de dos tipos de receptores delta: delta 1 , implicados en la modulación del dolor espinal y delta 2 , activos a nivel supraespinal. Los receptores delta producen analgesia, depresión respiratoria, inhibición del tránsito intestinal y están implicados en la integración motriz, el olfato y en funciones cognitivas . - Receptores σ: los receptores sigma no parecen mediar en la antinocicepción. Producen excitación del SNC, ansiedad, taquicardia, taquipnea, delirio, disforia y midriasis. Revisión Bibliográfica Página 36 mientras que la nicotina sólo activa a los nicotínicos. Sin embargo, la acetilcolina estimula a ambos. 51 Los receptores muscarínicos se encuentran en todas las células efectoras estimuladas por las neuronas postganglionares del SNP, así como, en las neuronas colinérgicas postganglionares del SNS. Existen tres tipos de receptores muscarínicos: 103, 232 − Los M1 se localizan en sinapsis colinérgicas en el SNC, principalmente en el hipocampo, ganglios simpáticos y en terminaciones nerviosas. − Los receptores M2 están localizados en terminaciones postganglionares parasimpáticas del corazón y del músculo liso. La activación de estos receptores da lugar a bradicardia y a una disminución de la fuerza de contracción cardiaca. − Los receptores M3 se encuentran principalmente en las glándulas exocrinas y musculatura lisa. A su vez, los receptores nicotínicos se hallan en la sinapsis entre las neuronas preganglionares y postganglionares, tanto del SNS como del SNP. 86, 103 3.II.4.2.b. Receptores adrenérgicos Dentro de los receptores adrenérgicos destacan los α y β. A su vez, los receptores α adrenérgicos se han identificado y clasificado en dos familias: α1 y α2, con varios subtipos diferentes. 51 Mientras que en los receptores β podemos distinguir los subtipos β1, β2 y β3. Los receptores α1 adrenérgicos se encuentran en el SNC y en la periferia. Son responsables principalmente de la vasoconstricción y del aumento de la presión arterial. También inducen excitación, inquietud, aumento de la actividad motora y aumento de la vigilia. Hasta hoy se han descrito tres subpoblaciones de receptores α1 adrenérgicos: α1D, α1B, α1A. 232 Los receptores α2 adrenérgicos también están distribuidos por el SNC y la periferia y existen distintas subpoblaciones dentro de ellos. Pueden clasificarse en presinápticos y postsinápticos. Los presinápticos se sitúan en terminaciones simpáticas noradrenérgicas y en algunas fibras parasimpáticas. Al activarse provocan una disminución en la liberación de neurotransmisores, dificultando la transmisión del estímulo doloroso. En cuanto a los receptores α2 postsinápticos, su estimulación incrementa la vasoconstricción y aumenta la liberación de la hormona GH, lo que disminuye la liberación de acetilcolina, insulina o vasopresina. La activación de estos receptores también disminuye la lipólisis e incrementa la agregación plaquetaria. 94, 232 Revisión Bibliogáfica Página 37 Los receptores α2 adrenérgicos suprimen o disminuyen la transmisión del impulso nervioso por parte de la neurona mediante la activación de proteínas G localizadas en la membrana celular. La activación de estas proteínas G da lugar, a su vez, a la activación de un segundo mensajero (inhiben la adenilato ciclasa, lo que provoca un descenso en los niveles de AMPc) o alteran la permeabilidad de ciertos canales iónicos. 232 Además, como ya comentamos, en los mamíferos encontramos los receptores β adrenérgicos. Dentro de ellos podemos distinguir dos subtipos principales: β1 y β2, cuya localización y abundancia varía en los diferentes tipos de tejidos. Los receptores adrenérgicos β1 predominan en el corazón y en la corteza cerebral, mientras que los β2 son más abundantes en el pulmón y en el cerebelo. La administración de agonistas de receptores β1 provoca un aumento del inotropismo miocárdico (aumento de la contractilidad), del lusitropismo (relajación diástolica), del cronotropismo (frecuencia cardiaca) y del dromotropismo (conducción eléctrica). Por su parte, de entre los principales efectos de los receptores β2 destacan la relajación del músculo liso en el sistema vascular esquelético, en la vejiga urinaria, útero y tracto gastrointestinal. Más recientemente, se han identificado receptores adrenérgicos β3, que desempeñan cierto papel, aún no muy claro, en la lipólisis y en la regulación del metabolismo. 98, 103 Revisión Bibliogáfica Página 39 3.III. A NESTESIA L OCAL Y R EGIONAL E N E L G ANADO V ACUNO El término anestesia procede del griego (“anaisthaesia”) y significa “insensibilidad”. Hace referencia a la pérdida total de las sensaciones corporales en un área orgánica o en su totalidad, inducida por un fármaco o una combinación de ellos que deprimen la actividad del tejido nervioso, ya sea de forma local, regional o general. 155, 232 La anestesia general se puede definir como un proceso reversible por el cual se logra relajación muscular, hipnosis, analgesia y ausencia de reflejos mediante el uso de un agente o una combinación de varios. 95 Los bovinos domésticos no son los pacientes ideales para ser sometidos a una anestesia general y, hoy en día, son bien conocidos los problemas que puede generar el aplicar en ellos una anestesia de este tipo. La mayor parte de estos problemas están asociados a la excesiva salivación, a la regurgitación y al peligro de inhalar sustancias procedentes del rumen. La fermentación de las sustancias contenidas en el rumen y la mala eliminación de los gases podría dar lugar a timpanismo. Por otra parte, cuando el animal está tumbado, el peso de las vísceras abdominales y su contenido impiden el movimiento normal del diafragma en la inspiración, por lo que la respiración tiende a ser superficial, rápida e ineficiente. Además, se pueden producir daños musculares o nerviosos debidos a los decúbitos prolongados. 155, 221, 232 Por todo lo descrito anteriormente, la mayor parte de los procedimientos quirúrgicos en esta especie se realizan con el animal de pie. Es por esto que la anestesia local y regional se ha convertido en el método anestésico más utilizado en bovinos domésticos debido a su seguridad, a su bajo coste y a que proporciona una pérdida reversible de sensaciones dolorosas en el área deseada. 48, 54, 204, 221 Se puede definir la anestesia local o regional como la pérdida de sensaciones dolorosas en un área limitada del cuerpo con mínimos efectos en el resto del organismo. La anestesia local consiste en la inyección de un anestésico local en el punto donde se va a realizar la cirugía. Mientras que, la anestesia regional se consigue al depositar anestésicos en la periferia de los nervios mayores produciendo así, la pérdida de sensación y parálisis del área del cuerpo inervada por ese nervio. Las ventajas de la anestesia regional frente a la anestesia general se basan en que apenas se necesita equipamiento y que existe un riesgo mucho menor de producir toxicidad y efectos secundarios negativos. 44, 204, 221, 232 Dentro las técnicas anestésicas locales y regionales más populares destacan: 95 Revisión Bibliográfica Página 40 - Anestesia superficial o tópica : la anestesia de la piel o de las membranas mucosas se consigue mediante la aplicación del fármaco directamente sobre el área deseada. - Anestesia por infiltración : con este método se afectan las terminaciones nerviosas de la zona deseada. El anestésico se puede administrar a nivel intradérmico, subcutáneo o intramuscular. - Anestesia de conducción : la técnica consiste en inyectar alrededor de los troncos nerviosos un anestésico local con el fin de bloquear las respuestas tanto motoras como sensitivas de dicho tronco nervioso . - Anestesia regional intravenosa: con esta técnica se consigue una buena anestesia de la parte distal de las extremidades. - Anestesia raquídea: se trata de una técnica de anestesia regional consistente en la administración de soluciones anestésicas dentro del conducto raquídeo. - Anestesia subaracnoidea: se basa en la administración del anestésico entre la aracnoides y la piamadre, de forma que dicho anestésico entra en contacto directo con el líquido cefalorraquídeo. - La inyección dentro del conducto medular, pero por encima de la duramadre se denomina anestesia epidural o extradural. A la hora de elegir la técnica más adecuada deben ser considerados una serie de factores tales como: 205, 221, 232 - Lugar, naturaleza y tiempo estimado de duración de la cirugía. - Especie, temperamento y estado de salud del paciente. - Requerimientos especiales de la anestesia, tales como mínima depresión fetal durante una cesárea. - Habilidad y experiencia del veterinario a la hora de aplicar la técnica. - Economizar tiempo y materiales. Así mismo, las características ideales que debe cumplir un anestésico local para ser utilizado con seguridad son: 95, 185 - Capacidad para producir parálisis reversible en los nervios sensitivos. - Corto período de latencia. - No crear hábito. - Hidrosolubilidad y pH cercano al 7, para no dañar los tejidos. - Toxicidad general mínima. - Capacidad de absorción lenta, para que su toxicidad general no sea peligrosa y su acción local sea larga. - No producir hiperestesia local al desaparecer de los tejidos. - Ser estable a temperatura ambiente e inalterable por la luz. Revisión Bibliogáfica Página 41 3.III.1. Anestesia local y regional para una laparotomía en el bovino con el animal de pie A la hora de realizar una laparotomía a nivel de la fosa paralumbar en los bovinos domésticos con el animal de pie, las técnicas anestésicas locales y regionales posibles son: 155, 184, 221 - Infiltración de la línea de incisión (lineal o en L invertida). - Anestesia paravertebral proximal. - Anestesia paravertebral distal. - Anestesia epidural dorsolumbar segmentaria. - Anestesia subaracnoidea toracolumbar segmentaria. Cualquiera de estas técnicas nos permite realizar intervenciones quirúrgicas a nivel abdominal tales como: ruminotomía, cecotomía, corrección del desplazamiento de cuajar, obstrucción intestinal, vólvulo, cesárea, ovariectomía, biopsia hepática y renal, etc. A continuación vamos a hablar brevemente de cada una de estas técnicas. 3.III.1.1. Anestesia por infiltración 3.III.1.1.a. Infiltración anestésica lineal Mediante una aguja de 18G (con una longitud de 3,8 a 7,6 cm) se realizan varias inyecciones subcutáneas de aproximadamente 1 mililitro (ml) de lidocaína al 2% a lo largo de la línea de incisión, separadas por 1 ó 2 cm. Posteriormente, se infiltran las capas musculares y el peritoneo parietal con inyecciones sucesivas en profundidad, depositando entre 10 y 15 ml de anestésico local en cada aplicación. 155, 221, 232 Se trata de una técnica muy sencilla de aplicar, con la que conseguimos insensibilizar la piel, capas musculares y peritoneo parietal a lo largo de la línea de incisión. 221, 232 Sin embargo, presenta una serie de complicaciones e inconvenientes tales como: 155 - Requiere de grandes volúmenes de anestésico local (que puede llegar a ser tóxico). - Proporciona una analgesia y relajación muscular incompleta en las capas profundas de la pared abdominal (sobre todo a nivel del peritoneo). - Pueden formarse hematomas, e incluso, interferir en la cicatrización. Revisión Bibliográfica Página 42 3.III.1.1.b. Infiltración anestésica en L invertida El anestésico local se inyecta en los tejidos que rodean la zona caudodorsal de la última costilla y ventrolateral de las apófisis transversas lumbares (hasta L4) en el lado de la laparotomía. Se emplea una aguja de 18G con una longitud de 7.5 cm y se aplica un volumen de 100 ml de lidocaína al 2%. 221 Con esta técnica se consigue insensibilizar la zona en la que se va a realizar la laparotomía, pero al no aplicarse el anestésico sobre la misma línea de incisión, se reduce el riesgo de hematomas y no interfiere en la cicatrización. 221, 232 Las desventajas e inconvenientes que plantea la infiltración anestésica en L invertida son similares a los de la infiltración anestésica lineal. 155 Figura 5: Anestesia por infiltración para laparotomía en el ganado vacuno A, infiltración anestésica lineal y B, infiltración anestésica en “L” invertida Fuente: Elaboración propia. 3.III.1.2. Anestesia paravertebral proximal También llamada técnica de Farquharson. Se emplea de forma habitual en el ganado vacuno y permite insensibilizar las ramas dorsales y ventrales de los nervios espinales T13, L1 y L2. Si se bloquea L3 existe riesgo de ataxia e incluso decúbito en el animal. 75, 221 Para poder llevar a cabo esta anestesia ha de localizarse la apófisis transversa de L1. El punto de entrada de la aguja será por delante de esta apófisis y a unos 5 cm de la línea media. Se emplea una aguja de 14G (1,25 cm de longitud) que permite el paso a otra de 18G (de entre 12,5 y 15 cm de largo). Se introduce verticalmente, atravesando el ligamento intertransverso y se depositan 15 ml de lidocaína al 2% por debajo de él para insensibilizar la rama ventral de T13. A continuación, se retira la aguja por encima de Revisión Bibliogáfica Página 43 dicho ligamento y se aplican 5 ml de anestésico local para bloquear la rama dorsal. 232 Posteriormente, se realiza la misma operación por delante de las apófisis transversas de L2 y L3 para insensibilizar los nervios espinales L1 y L2 respectivamente. 221, 232 Figura 6: Anestesia paravertebral proximal (técnica de Farquharson) Fuente: Elaboración propia. Con esta técnica se consigue anestesia del flanco del lado en el que se va a realizar la laparotomía, con un buen grado de analgesia y relajación muscular. 155, 221 Como inconvenientes más importantes cabe destacar que se trata de un procedimiento difícil de realizar en animales engrasados, existe riesgo de perforar vasos sanguíneos (aorta,cava) y puede provocar decúbito en el animal. 155 3.III.1.3. Anestesia paravertebral distal También llamada técnica de Magda, Cakala o Cornell. Las ramas dorsales y ventrales de los nervios espinales T13, L1 y L2 se desensibilizan con este procedimiento. El área anestesiada se corresponde con el flanco en el que se aplica y la analgesia y la relajación muscular que se obtienen son óptimas. 24, 232 Para llevarla a cabo se introduce una aguja de 18G (7,5 cm de longitud) por debajo de la apófisis transversa de L1, aplicando 15 ml de lidocaína al 2% en forma de abanico. Se retira la aguja y se sitúa dorsal y caudalmente a dicha apófisis transversa. A este nivel se depositan 5 ml de anestésico. Esta misma operación se repite a nivel de L2 y L4. 155, 221 Revisión Bibliográfica Página 44 Figura 7:.Anestesia paravertebral distal (técnica de Magda, Cakala o Cornell) Fuente: Elaboración propia. El gran inconveniente que presenta esta técnica es su eficacia variable, debido a las diferencias anatómicas que existen entre individuos en cuanto a la localización de los nervios. 155 3.III.1.4. Infiltración epidural dorsolumbar segmentaria Fue descrita por primera vez 1948 y también es conocida como bloqueo de Arthur. No es una técnica sencilla y el animal tiene que estar totalmente inmovilizado durante el proceso. Consiste en depositar el agente anestésico (entre 5 y 8 ml de lidocaína al 2%, con una aguja de 18G y 11,5 cm de longitud) en el espacio epidural existente entre las vértebras L1 y L2, o menos frecuentemente, entre la última torácica y la primera lumbar para conseguir desensibilizar las raíces nerviosas T13, L1, L2 que emergen de la médula espinal y que están recubiertas por la duramadre. Se consigue así un cinturón de anestesia alrededor del tronco, incluyendo ambos flancos del animal, mientras se mantiene el control de los miembros posteriores. 221, 232 Figura 8: Anestesia epidural dorsolumbar segmentaria Zona de aplicación a nivel de T13-L1 ó L1-L2 Fuente: Elaboración propia. Revisión Bibliogáfica Página 45 Las ventajas de esta técnica sobre la anestesia paravertebral distal o proximal son que solamente se necesita una única inyección y que con pequeñas cantidades de anestésico se consigue una anestesia y relajación uniforme en la piel, musculatura y peritoneo. 221 Sin embargo, existen complicaciones muy serias asociadas a esta técnica que incluyen: daños en la médula espinal y en la vasculatura, pérdida del control motor de los miembros posteriores y alteraciones sistémicas tales como bradicardia e hipotensión debidas a una sobredosis o a una inyección errónea a nivel subaracnoideo. 219 3.III.1.5. Anestesia subaracnoidea toracolumbar segmentaria Esta técnica induce una rápida analgesia (a los 5 minutos de su aplicación) empleando una pequeña cantidad de anestésico (1 ó 2 ml de lidocaína al 2%) en ambos flancos con el animal de pie. 218, 212, 221, 232 Requiere de una buena contención del animal y una buena asepsia para poder introducir un catéter con fiador en el espacio subaracnoideo a nivel lumbosacro (L6-S1). A continuación, se hace avanzar hasta las vértebras T13-L1 y se deposita el anestésico de forma paulatina. 221 Figura 9: Anestesia subaracnoidea toracolumbar segmentaria A nivel de L6-S1 se introduce el catéter, que avanza hasta T13-L1 Fuente: Elaboración propia. Entre los inconvenientes de este procedimiento destaca el hecho de que la anestesia no es constante, es decir, a veces no se consigue analgesia en ambos flancos. Además, puede provocar meningitis, ataxia e incluso, decúbito. 28, 232 Revisión Bibliográfica Página 52 Figura 14: Distribución de los fármacos al aplicarse por vía epidural Fuente: Elaboración propia . Según Park 169 existen tres grupos de factores que influyen en la extensión de la solución anestésica por el espacio epidural: - Las características físicas del animal (edad, peso, longitud de la columna, estado de gestación). - Factores anatómicos del animal (capacidad del espacio epidural, grasa epidural, plexos venosos, agujeros intervertebrales). - Factores técnicos de la administración epidural (punto y velocidad de inyección, dirección de la aguja, volumen administrado). Estudios realizados en humanos han demostrado que el volumen de la solución a administrar para alcanzar el bloqueo nervioso requerido aumenta con la longitud del canal vertebral (nivel medular al que se quiere llegar). En estos estudios, también se afirma que la posición del paciente, el peso, edad o si existe gestación son factores que influirán en el volumen total a administrar. 18, 17, 52 Sin embargo, no en todas las investigaciones realizadas se observa que estos factores influyan en el avance de las soluciones anestésicas por el espacio epidural. 64, 168 I NYECCIÓN EPIDURAL Secuestro en tejido adiposo Escape por los agujeros intervertebrales Difusión por manguitos durales de las raíces nerviosas Escape por absorción vascular Expansión longitudinal por el espacio epidural Difusión a través de la duramadre Expansión subdural Infiltración de raíces raquídeas Infiltración anestésica de la médula periférica Líquido cerebroespinal Infiltración de troncos nerviosos en animales jóvenes Expansión subperineural centrí peta Expansión subpial Revisión Bibliogáfica Página 53 Por otra parte, investigaciones llevadas a cabo en terneros, cerdos y cabras demuestran que existe una relación lineal entre el volumen inyectado y la migración craneal de la solución. Estos estudios establecen que a mayor volumen administrado, mayor migración. 64, 115, 138 Sin embargo, en el ganado vacuno la grasa epidural es un factor limitante en la migración por el espacio epidural. La distribución y cantidad de grasa sufre variaciones individuales que no se relacionan con el sexo, peso o estado corporal. Esta es la razón por la que establecer el volumen a administrar en función del peso del animal puede no proporcionar el mismo grado de analgesia en diferentes individuos. 128, 129 La concentración de la solución usada también es de gran importancia, un pequeño volumen de una solución muy concentrada puede ser tan eficaz como un gran volumen de una solución diluida. 104, 232 La absorción de la solución concentrada está retardada y este retraso facilita su difusión. 59 Así mismo, se ha demostrado que para los diferentes compuestos químicos existe un grado de solubilidad óptimo para poder atravesar las meninges. Se sabe que la duramadre tiene una permeabilidad media y, por tanto, no hay diferencias entre fármacos con distintas solubilidades a la hora de atravesar esta membrana. Sin embargo, la aracnoides y la piamadre conforman la principal barrera hacia la médula espinal al estar constituidas por una compleja mezcla de agua (líquido extracelular y cefalorraquídeo) y lípidos (membrana celular). De esta forma, si un fármaco es hidrofílico pasará despacio a través de las meninges debido a la naturaleza lipídica de las mismas. De igual forma, si es lipofílico su paso se verá dificultado por el agua. Por otra parte, los fármacos liposolubles se fijan en mayor proporción al tejido nervioso medular, por lo que su acción estará localizada a nivel de los metámeros próximos al punto de aplicación. A diferencia de los anteriores, los fármacos hidrosolubles tienen un inicio de acción más lento, se fijan poco al tejido nervioso medular y son transportados por el líquido cefalorraquídeo a metámeros alejados de los del punto de inyección. Por ello, su acción es más difusa, pudiendo alcanzar centros superiores del SNC y producir efectos indeseables a ese nivel. Respecto a la eliminación de los fármacos del espacio epidural, ésta se lleva a cabo atravesando las diferentes membranas hasta alcanzar la circulación general. Los fármacos lipofílicos atraviesan rápidamente las membranas, por lo que su duración de acción es corta. Por el contrario, los hidrofílicos presentan un paso más lento, por lo que su acción es más prolongada y pueden producir efectos sistémicos, que raramente se observan tras la administración epidural de fármacos lipofílicos. 10 Revisión Bibliográfica Página 54 3.III.4. Volumen a administrar en el espacio epidural Aunque la anestesia epidural es una técnica muy utilizada, no está claro el volumen que se necesita aplicar para producir el bloqueo deseado a nivel medular. Esto es debido a la influencia de las variables descritas en el apartado anterior. En la mayor parte de los estudios consultados, el cálculo del volumen se realiza en función del peso del animal. Así, Lee et al. 129 establecen un volumen de 20 ml de azul de metileno aplicados en Co1-Co2 para alcanzar el segmento espinal L1 en vacas adultas. Este mismo autor, necesita 10 ml de la misma sustancia aplicados a nivel L1-L2 para llegar hasta T11 en la misma especie. 128 Por su parte Lopez et al. 138 proponen un volumen de 0.15 ml/kg de azul de metileno para llegar hasta L2-L3 desde Co1-Co2 en terneros y 0.3 ml/kg en cerdos para avanzar dieciocho segmentos medulares en dirección craneal. Sin embargo, Johnson et al. 115 con 0.3 ml/kg de azul de metileno sólo consiguen avanzar nueve segmentos medulares en cabras. Skarda et al. 213 consiguen analgesia perineal en caballos con 6 ml de xilacina, mientras Leblanc et al. 126 necesitan 10 ml. Zaugg et al. 255 afirman que 5 ml de xilacina aplicados en el primer espacio intercoxígeo permiten realizar laparatomías por el ijar (bloqueo de T13, L1, L2) en el bovino adulto, mientras que Caulkett et al. 30 precisan de 7.5 ml para obtener el mismo bloqueo nervioso. Sin embargo, De Rossi et al. 55 sólo consiguen analgesia caudal con 8 ml de clonidina. Por su parte Fierheller et al. 76 necesitan un volumen de 30 ml aplicado en el primer espacio intercoxígeo (Co1-Co2) para alcanzar analgesia en el flanco del ganado vacuno utilizando romifidina y morfina. Revisión Bibliogáfica Página 55 3.IV. A NESTESICOS L OCALES Los anestésicos locales son fármacos que producen un bloqueo reversible de la conducción del impulso nervioso. Actúan sobre cualquier parte del sistema nervioso y sobre todo tipo de fibras. Como consecuencia de ello, la función sensitiva y motora de las fibras nerviosas queda inhibida de forma transitoria en el lugar de administración del anestésico local o en el área inervada por las estructuras nerviosas en cuya vecindad se aplica. 2, 185, 227, 232 Los anestésicos locales impiden la propagación del impulso nervioso al disminuir la permeabilidad de los canales de Na + , aunque también producen otros efectos. Clínicamente, los anestésicos locales pueden ser utilizados para otros fines diferentes a la anestesia, como sucede con la lidocaína que se usa para el tratamiento de las arritmias ventriculares. 22, 57, 232 3.IV.1. Historia de los anestésicos locales Las primeras noticias que se tienen sobre el uso de un fármaco con la finalidad de conseguir un efecto anestésico local se remonta a 1860, cuando Niemann aisla la cocaína, alcaloide contenido en grandes cantidades en las hojas de Erythoxylon coca. Si bien, ya se conocía la propiedad insensibilizante de este alcaloide, no llegó a utilizarse con esta finalidad hasta años después. En 1884, Koller logra inducir anestesia en el ojo instilando una solución de clorhidrato de cocaína. Posteriormente, la cocaína fue aceptada como anestésico local y se utilizó de forma rutinaria en ciertos procedimientos odontológicos y quirúrgicos. Corning, en 1885, produjo anestesia espinal en perros, aunque tuvieron que transcurrir varios años antes de que esta técnica se empleara en cirugía clínica. 2, 185, 232 La toxicidad provocada por la cocaína ha condicionado la búsqueda de nuevas sustancias que permitiesen lograr el mismo efecto anestésico local, pero sin manifestar sus efectos indeseados. 2, 185, 232 Así, a partir de la estructura de la cocaína y realizando diversos cambios en su conformación, se han ido elaborando diferentes anestésicos locales. Sin embargo, debido a que estas nuevas moléculas sintetizadas provocan también reacciones adversas, aunque de menor importancia, a día de hoy se siguen investigando nuevos anestésicos locales para su uso en clínica. 2 3.IV.2. Fisiología básica de la transmisión nerviosa La membrana axonal está constituída por una doble capa fosfolipídica que encierra estructuras proteicas que, a veces, atraviesan todo el grosor de la membrana dando lugar a los llamados poros o canales. Se trata de estructuras específicas para los diferentes iones y cuyos flujos están Revisión Bibliográfica Página 56 determinados por la distinta concentración ionica y/o la diferencia de carga eléctrica. La membrana neuronal en estado de reposo mantiene una diferencia de voltaje de 60-90 milivoltios (mV) entre la cara interna y externa. Este es el potencial de reposo, que se mantiene por un mecanismo activo dependiente de energía que es la bomba Na + -K + . Ésta introduce iones K + en el interior de la célula y extrae iones Na + hacia el exterior (estado de reposo). Por tanto, la membrana se halla polarizada. 22, 57 Al llegar un estímulo nervioso, se inicia la despolarización de dicha membrana celular. El campo eléctrico generado activa los canales de Na + , lo que permite el paso a su través de iones Na + hacia el interior de la célula de forma masiva. La negatividad del potencial transmembrana se hace positiva, unos 10 mV. Cuando la membrana está despolarizada al máximo, disminuye la permeabilidad del canal de Na + , cesando el paso de este tipo de iones (estado inactivo). Entonces, el canal de K + aumenta su permeabilidad, pasando este ión, por gradiente de concentración, del interior al exterior. Posteriormente, se produce una restauración de la fase inicial. Los iones son transportados por la bomba Na + -K + (Na + hacia el exterior y K + al interior). Es la repolarización de la membrana, pasando el canal de Na + de estado activo a estado de reposo. Estos movimientos iónicos se traducen en cambios en el potencial eléctrico transmembrana, dando lugar al llamado potencial de acción, que se propaga a lo largo de la fibra nerviosa. 22, 86, 103 3.IV.3. Estructura química y propiedades físicas Los anestésicos locales más utilizados en la práctica clínica tienen propiedades físicas y una estructura molecular muy similares. Se trata de moléculas pequeñas, con un peso molecular comprendido entre los 220 y 350 Daltons. Al aumentar dicho peso molecular, aumenta la potencia anestésica hasta alcanzar un máximo, a partir del cual, un posterior aumento reduce su potencia. 47, 227 En cuanto al tamaño molecular, éste influye en la disociación de los anestésicos locales en su punto de actuación a nivel de los receptores. Se ha demostrado que las moléculas pequeñas pueden abandonar su lugar en el receptor de forma más rápida. 2 Todos los anestésicos locales responden a una misma estructura química, que puede dividirse en cuatro subunidades: 2, 47, 185, 227 Revisión Bibliogáfica Página 57 Figura 15: Estructura química de los anestésicos locales Fuente: Strichartz GR, Berde CB. Anestésicos Locales. En: Miller RD, ed. Anestesia. Ediciones Doyma. 4ª edición. 1998. - Subunidad 1: núcleo aromático. Se trata de un anillo bencénico sustituido. Es el principal responsable de la liposolubilidad de la molécula y modula la capacidad para asociarse a las membranas celulares. El coeficiente de solubilidad en lípidos va a estar directamente relacionado con la potencia anestésica: cuanto mayor sea la solubilidad en lípidos, mayor potencia anestésica. Esta relación se explica porque para ejercer su acción farmacológica, los anestésicos locales deben atravesar la membrana nerviosa constituida en un 90% por lípidos. Así mismo, esta mayor solubilidad lipídica se relaciona con una mayor toxicidad y con un índice terapéutico menor. - Subunidad 2: unión éster o amida. Es el tipo de unión que existe entre el núcleo aromático y la cadena hidrocarbonada. Determina el tipo de degradación que sufrirá la molécula: los amino-ésteres (cocaína, procaína, tetracaína) son metabolizados por las pseudocolinesterasas plasmáticas, mientras que los anestésicos locales tipo amino-amidas (lidocaína, bupivacaína, mepivacaína) lo serán por enzimas microsomales hepáticas. Así mismo, las estructuras con unión éster presentan una menor duración de acción (unos minutos) como consecuencia de la mayor rapidez con que son degradadas por las colinesterasas plasmáticas, frente a las aminas (su vida media es de varias horas), con una metabolización más lenta a nivel hepático. - Subunidad 3: cadena hidrocarbonada. Generalmente es un alcohol con dos átomos de carbono. Influye sobre la liposolubilidad de la molécula (que aumenta con el tamaño de la cadena), en la duración de acción y en la toxicidad. - Subunidad 4: grupo amina. Lo forma una amina terciaria o cuaternaria. Determina la hidrosolubilidad de la molécula y su unión a Revisión Bibliográfica Página 58 proteínas plasmáticas. El grado de unión del anestésico local a las proteínas plasmáticas juega un papel importante en la duración de su acción: aquellos anestésicos locales que presenten un alto grado de unión a proteínas plasmáticas tendrán una duración de acción más prolongada. Otra característica de los anestésicos locales es la presencia de un carbono asimétrico, lo que provoca la existencia de dos esteroisómeros (S o R) con propiedades farmacológicas diferentes en cuanto a potencia anestésica, toxicidad, etc. 2 Los anestésicos locales se caracterizan por ser bases débiles, escasamente solubles e inestables en agua, por lo que deben combinarse con un ácido fuerte para obtener una sal estable y soluble. 47 Al infiltrar un anestésico local en un animal, en función del pH del medio en que se encuentre, éste se transformará en una base sin carga o en un catión. Esto es importante, ya que las formas sin carga atraviesan más fácilmente las membranas biológicas, lo que facilita su paso hasta los axones y la llegada hasta los receptores. Esta es la razón por la que los anestésicos locales infiltrados en zonas donde existe un proceso infeccioso o inflamatorio presentarán una menor actividad al existir menos formas no ionizadas, debido al descenso de pH que se produce en estos tejidos. 185 3.IV.4. Mecanismo de acción de los anestésicos locales Los anestésicos locales impiden la generación y la conducción del impulso nervioso. Su punto principal de actuación es a nivel de la membrana celular. Su acción la llevan a cabo disminuyendo la permeabilidad de las membranas al ión Na + , al interaccionar con los canales de Na + voltaje-dependientes, por lo que bloquean la fase inicial del potencial de acción. Para ello, los anestésicos locales deben atravesar la membrana nerviosa, puesto que su acción farmacológica la llevan a cabo uniéndose al receptor desde el lado citoplasmáticos de la misma. A medida que la acción anestésica se desarrolla en un nervio, el umbral de excitabilidad eléctrica aumenta gradualmente, de forma que disminuye la probabilidad de propagación del potencial de acción y la conducción nerviosa fracasa. 30, 131 El aumento de la concentración de iones Ca ++ en el medio que baña a un nervio puede disminuir el bloqueo de la conducción. Esto se debe a que el Ca ++ altera el potencial de la superficie de la membrana, con lo que disminuye el grado de inactivación de los canales de Na + y su afinidad por las moléculas de anestésico local. 185, 205, 232 Los anestésicos locales también puede unirse a otros receptores proteicos, en particular con los canales de K + , aunque para bloquearlos se requiere de una mayor concentración de anestésico. 22 Revisión Bibliogáfica Página 59 El bloqueo del impulso nervioso se verá influenciado por varios factores: - Tamaño de la fibra sobre la que actúa (las fibras Aα y Aβ -motricidad y tactoserán menos afectadas que las Aγ y C -temperatura y dolor). - Cantidad de anestésico local disponible en el lugar de acción. - Características farmacológicas del producto. Esto explica el llamado “bloqueo diferencial” (bloqueo de las fibras sensitivas del dolor y temperatura sin bloqueo de las fibras motoras) y, también, nos determinará la llamada “concentración mínima inhibitoria”, que es la mínima concentración de anestésico local necesaria para bloquear una determinada fibra nerviosa. 22, 57 Finalmente, otro factor que influye sobre la acción de los anestésicos locales es la “frecuencia del impulso”, que ha llevado a postular la hipótesis del receptor modulado. Esta hipótesis sugiere que los anestésicos locales se unen con mayor afinidad al canal de Na + cuando éste se halla en estado abierto (fase de despolarización), que cuando se halla en estado de reposo, momento en el cual se disocian del mismo. Las moléculas de anestésico local que se unen y se disocian rápidamente del canal de Na + (como la lidocaína) se verán poco afectadas por este hecho. Sin embargo, aquellas moléculas que se disocian lentamente (bupivacaína) verán su acción favorecida cuando la frecuencia de estimulación sea alta, puesto que no da tiempo a los receptores a recuperarse y estar disponibles (estado de reposo). Este fenómeno tiene gran repercusión a nivel de las fibras cardíacas, lo que explica la cardiotoxicidad de la bupivacaína. 131, 227 La cronología del bloqueo será: - Aumento de la temperatura cutánea, vasodilatación (fibras β). - Pérdida de la sensación de temperatura y alivio del dolor (fibras Aδ y C). - Pérdida de propiocepción (fibras Aγ). - Pérdida de la sensación de tacto y presión (fibras Aβ). - Pérdida de la motricidad (Aα). La reversión del bloqueo se producirá en orden inverso. 36 3.IV.4.1. Combinación con fármacos vasoconstrictores El tiempo de acción de un anestésico local es proporcional al tiempo durante el cual está en contacto con el nervio. En consecuencia, los procedimientos que mantienen el fármaco actuando sobre el nervio, prolongan el período de anestesia. En la práctica clínica, los preparados de anestésico local muchas veces contienen un agente vasoconstrictor, habitualmente adrenalina, aunque también puede ser la fenilefrina. El vasoconstrictor realiza un doble servicio: disminuye la velocidad de absorción, lo que concentra el anestésico Revisión Bibliográfica Página 60 en el punto deseado y permite que la velocidad a la que es eliminado del organismo sea compatible con la velocidad a la que se absorbe, lo que disminuye su toxicidad sistémica. 124, 185, 205, 232 Sin embargo, esta asociación vasoconstrictor-anestésico local plantea algunos problemas. Por una parte, algunos agentes vasoconstrictores pueden sufrir absorción sistémica a un nivel suficiente como para dar lugar a reacciones no deseables. Así mismo, el uso de un anestésico local con un agente vasoconstrictor puede producir una demora en la cicatrización de las heridas, edema tisular e incluso necrosis. 185, 205, 232 Al añadir hialuronidasa a un anestésico local conseguimos un efecto de acción más rápido y mayor difusión, pero menor duración debido a que aumenta la permeabilidad de los tejidos. 205 3.IV.5. Farmacocinética de los anestésicos locales De forma general, los anestésicos locales se administran buscando un efecto local o regional. Es importante resaltar el hecho de que cuando un anestésico local abandona el lugar donde fue infiltrado para llevar a cabo su acción, pasa a la sangre y se distribuye de forma sistémica, pudiendo producir efectos no deseados. La absorción de los anestésicos locales está regulada por distintos factores tales como: el lugar de administración, la concentración y dosis de anestésico local utilizada, la presencia o ausencia de fármacos vasoconstrictores, el grado de fijación de los anestésicos locales a los tejidos orgánicos y sus propiedades físico-químicas. 146, 237 La hidrólisis enzimática es la principal vía metabólica de transformación de los anestésicos locales a estructuras más hidrosolubles. Como ya dijimos, los anestésicos locales tipo amida se metabolizan principalmente a nivel microsomal hepático, con diversas reacciones que conducen a distintos metabolitos, algunos potencialmente tóxicos como la ortotoluidina de la prilocaína, capaz de producir metahemoglobinemia. Este hecho cobra especial importancia con aquellos anestésicos locales que se metabolizan conjugándose con ácido glucurónico (bupivacaína), debido a que los felinos y bovinos de poca edad no lo hacen eficazmente, pudiendo presentar dificultades para ser eliminados. 2 Por otra parte, las pseudocolinesterasas plasmáticas producen hidrólisis del enlace éster de los anestésicos amino-ésteres, dando lugar a metabolitos inactivos fácilmente eliminados vía renal. En los recién nacidos y en los animales gestantes la actividad de las colinesterasas está muy reducida. 146, 237 Finalmente, la excreción de los anestésicos locales se produce por vía renal, en su gran mayoría en forma de metabolitos inactivos más hidrosolubles. Sin embargo, un pequeño porcentaje puede hacerlo de forma inalterada. La Revisión Bibliogáfica Página 61 aclaración renal depende de la capacidad del anestésico para unirse a proteínas y del pH urinario. 146, 237 3.IV.6. Efectos adversos de los anestésicos locales 3.IV.6.1. Efectos a nivel local El uso de los anestésicos locales no está libre de riesgo y se han descrito diversos efectos secundarios no deseables, entre los que se incluyen los siguientes: 2, 147, 232 - Si se inyecta anestésico local en una fibra nerviosa, puede producirse la pérdida permanente de la función del nervio. - Determinados anestésicos locales pueden provocar irritación tisular. - Durante la recuperación de un anestésico local se puede observar: paresia, hormigeo, dolor o irritación en el área anestesiada. Se debe vigilar al paciente durante la recuperación ya que puede llegar a lesionar la zona anestesiada debido a estas sensaciones. - Reacciones alérgicas a los anestésicos locales, generalmente en forma de erupción cutánea o urticaria. Ocasionalmente, pero con muy baja incidencia, pueden aparecer reacciones anafilácticas, que suelen estar relacionadas con el aumento accidental de su concentración plasmática. 3.IV.6.2. Efectos sistémicos Las principales causas por las que un anestésico local puede resultar tóxico a nivel sistémico se deben a la administración accidental de un elevado volumen de solución anestésica en el interior de los vasos sanguíneos, o bien, a su aplicación en zonas altamente irrigadas. Todas estas situaciones condicionan un aumento en la concentración del anestésico local en sangre y, por tanto, a nivel del SNC, sistema nervioso periférico y sistema cardiovascular. 2, 185 Así mismo, las concentraciones elevadas de anestésico local en sangre durante la anestesia epidural son especialmente importantes cuando esta técnica se utiliza durante el parto o para la realización de una cesárea. Los anestésicos locales atraviesan la placenta e ingresan en la sangre del feto, pudiendo provocar depresión en el neonato. El grado de afectación depende de la dosis, del nivel de unión del anestésico local a las proteínas en la sangre materna y fetal, el flujo sanguíneo placentario y la solubilidad del agente en el tejido fetal. Estos peligros potenciales pueden paliarse usando anestésicos locales que se distribuyan menos en la circulación. 185 Revisión Bibliográfica Página 68 dolorosos. Tiempo después, Schmitt comprobó la actividad analgésica de estos compuestos aplicados en los ventrículos cerebrales, mostrando su validez para ser administrados a nivel del espacio epidural y subaracnoideo. 145 3.V.2. Receptores adrenérgicos y mecanismo de acción Los α2 adrenoceptores presentan una gran distribución en el organismo, localizándose a nivel del SNC, aparato cardiovascular, gastrointestinal, respiratorio, renal, útero, plaquetas y en diferentes estructuras periféricas. 84 Básicamente, podríamos decir que existen cuatro subtipos de receptores α2: 89 - Tipo I: localizados en las terminales nerviosas presinápticas noradrenérgicas. Inhiben o previenen la liberación de noradrenalina desde las neuronas postsinápticas. - Tipo II: inhiben la liberación de serotonina, dopamina y acetilcolina desde las neuronas presinápticas. - Tipo III: se localizan en las neuronas postsinápticas. - Tipo IV: son receptores que responden a la epinefrina. Se encuentran distribuidos por neuronas de todo el SNC. Los agonistas α2 provocan depresión del SNC al estimular los α2 adrenoceptores presinápticos a nivel del SNC y periférico. Esto disminuye la liberación de noradrenalina y de sustancia P, y en consecuencia, se produce una disminución del flujo simpático. Su activación da lugar a diversos efectos, siendo la acción sedante, analgésica y relajante muscular las de mayor relevancia clínica 1,84 Los adrenoceptores α2 desencadenan sus acciones a través de las proteínas G. Estas proteínas llevan a cabo su efecto inhibiendo la adenilato ciclasa, lo que da como resultado una disminución del AMPc. Existen más de una veintena de especies de proteína G que se distinguen por diferencias en la secuencia de aminoácidos en una de sus tres subunidades. Estas pequeñas diferencias en la subunidad es lo que provoca las distintas respuestas observadas. 94 Sin embargo, en muchos casos, esta disminución en la producción de AMPc no es suficiente para mediar los efectos. Por eso, también pueden activar el flujo de los canales iónicos de K + , lo que hiperpolariza la membrana celular, suprimiendo el avance del impulso nervioso. Además, la estimulación de los receptores α2 reduce la entrada de Ca ++ hacia las terminaciones nerviosas, inhibiendo la liberación de neurotransmisores. 135, 162 Revisión Bibliogáfica Página 69 3.V.3. Farmacocinética de los agonistas alfa 2 Los agonistas α2 se administran por vía parenteral y espinal (epidural y subaracnoidea). Su absorción también se produce a través de las mucosas. Por el contrario, se inactivan en el estómago, de forma que no son efectivos si se administran por vía oral. 84 La dosis de los agonistas α2 se mueve en un rango amplio en función del efecto deseado. Dosis bajas producen efecto ansiolítico, dosis medias sedación y analgesia, y dosis elevadas aumentan el efecto analgésico del fármaco. Una vez obtenido el nivel óptimo de sedación y analgesia, sucesivas dosis únicamente aumentan la duración del efecto, pero no producen mayores efectos. 84, 94 Tras su absorción sistémica son metabolizados a nivel hepático, eliminándose casi en un 90% como metabolitos en la orina. 23 3.V.4. Acciones farmacológicas de los agonistas alfa 2 En los mamíferos existe una gran variedad de funciones mediadas por la activación de los receptores α2. Estos receptores, con localizaciones muy diversas, pueden desencadenar múltiples acciones sobre los diferentes sistemas y tejidos orgánicos. 84 3.V.4.1. Efectos sobre el sistema nervioso central En el SNC, los agonistas α2 producen una sedación y analgesia similar a la observada por la activación de los receptores opioides. La sedación se produce como consecuencia de un descenso en la liberación de norepinefrina y la analgesia, al estimular receptores que intervienen en la nocicepción a nivel del cerebro y la médula espinal. 45, 226 El nivel de sedación puede ser inferior al esperado cuando existe previamente estrés, miedo, excitación o dolor en el animal. 94 Existen dos razones principales por las que estos compuestos presentan efectos similares a los opioides. En primer lugar, los receptores α2 y los opioides se encuentran en regiones similares en el cerebro y en el ADME e, incluso, en las mismas neuronas. La segunda razón es que la unión de fármacos α2 adrenérgicos y µ opioides a sus receptores da lugar a la activación del mismo sistema de transducción (proteína G). Como consecuencia, se produce la apertura de canales de K + en la membrana neuronal, lo que da lugar a la pérdida de K + intracelular y modifica la carga eléctrica, de forma que la célula no responde a los estímulos excitatorios. 163, 165, 232 Revisión Bibliográfica Página 70 Existen evidencias, a nivel experimental y clínico, que demuestran que la analgesia obtenida con los agonistas α2 dura la mitad de tiempo que la acción sedante y que no es efectiva en todos los tipos de dolor. 208 Así mismo, producen relajación muscular al inhibir la transmisión interneural en la médula espinal y estimulan el SNP e inhiben el SNS. 167 Otra acción interesante que producen a nivel del SNC es la depresión de los centros vasomotores cerebrales y un incremento en la actividad de los barorreceptores. 84 3.V.4.2. Efectos sobre el sistema cardiovascular A nivel del sistema cardiovascular producen una disminución de la frecuencia cardiaca (FC), debido a una disminución del tono simpático y a la estimulación vagal. Como consecuencia, se observa bradicardia, con reducciones de entre un 50 y un 75% de la frecuencia previa. 84 Existen dos posibles causas para la aparición de la bradicardia: 84,94 - Disminución del tono simpático, debido a un descenso en la liberación de noradrenalina. Como resultado se reduce la frecuencia cardiaca entre un 30-50% en perros y un 30-40% en gatos. En este caso cuando se administra atropina se mantiene la bradicardia. - El estímulo de los receptores α2 adrenérgicos postsinápticos provoca vasoconstricción periférica, aumento de la resistencia vascular y elevación de la PAM. Como respuesta, se produce un estímulo vagal que disminuye la FC. Al administrar atropina eliminamos dicho estímulo vagal sobre el corazón. El gasto cardiaco disminuye, coincidiendo con la bradicardia y un aumento de la resistencia vascular periférica. Así mismo, también son frecuentes los bloqueos atrio-ventriculares de primer y segundo grado. En este sentido, cuanto más selectivos son los agonistas por los receptores α2, menos arritmogénicos resultan. 84, 123, 253 La activación de los α adrenoceptores induce vasoconstricción mediada por el músculo liso y vasodilatación mediada por el endotelio. Tras la administración de estos agentes se produce un aumento inicial de la presión sanguínea que da paso posteriormente a una bajada de tensión produciendo normotensión o una ligera hipotensión al disminuir el tono simpático. 84, 240, 253 Debido a estos efectos cardiovasculares, hay que tener cierto cuidado a la hora de administrar agonistas α2 adrenérgicos, procurando usarlos en pacientes con buen estado de salud. 156, 208 Revisión Bibliogáfica Página 71 3.V.4.3. Efectos a nivel respiratorio La frecuencia respiratoria (FR) disminuye, a pesar de lo cual la función respiratoria se mantiene en unos niveles correctos. Hay estudios que establecen que con los agonistas α2 se produce un descenso de la FR pero que no se aprecian variaciones significativas en los valores de pH y gases sanguíneos. 84, 207, 208 Sin embargo, estudios recientes establecen que en ovejas y vacas se produce un descenso notable de la presión arterial de oxígeno (PaO 2 ). 33, 204, 222, 253 Se ha observado también, cianosis en un porcentaje elevado de animales a los que se les administra agonistas α2. Pese a ello, las mucosas suelen estar pálidas como consecuencia de la vasoconstricción periférica. 208 3.V.4.4. Efectos a nivel digestivo Los agonistas α2 pueden inducir el vómito al estimular el centro del vómito a nivel cerebral. A su vez, provocan una supresión de las secreciones digestivas y disminución de la motilidad gastrointestinal. En bovinos, se observa timpanismo a los 20-40 minutos de su aplicación y una clara disminución de los movimientos ruminales y de las contracciones retículoruminales. La atonía ruminal se debe a la estimulación de los receptores α2 adrenérgicos localizados en la musculatura del rumen. La unión de los agonistas a estos receptores suprime el ciclo primario de las contracciones ruminales pero sólo disminuye el secundario, que se asocia con el erupto, por lo que no todos los animales sufren timpanismo. 190 También se puede apreciar un gran flujo de saliva, que no se debe a una mayor producción, si no a una imposibilidad del animal para tragarla. 84, 190, 204, 208 3.V.4.5. Otros efectos de los agonistas alfa 2 3.V.4.5.a. A nivel endocrino Recientes estudios han demostrado que el empleo de agonistas α2 reduce los niveles de hormonas relacionadas con el estrés a nivel perioperatorio. Este es un factor que se tiene muy en cuenta en anestesia humana y al que se empieza a prestar atención en veterinaria. 58 Así mismo, provocan la supresión de la liberación de insulina al estimular receptores α2 presinápticos en el páncreas, lo que da lugar a un aumento de la glucosa plasmática y glucosuria. Además, estimulan la secreción de hormona de crecimiento (GH) e inhiben la hormona antidiurética (ADH) y el sistema renina-angiotensina, favoreciendo la diuresis. 16, 84, 88, 94, 160, 208 Revisión Bibliográfica Página 72 Existen distintas hipótesis que explican por qué los agonistas α2 producen poliuria. Entre los mecanismos propuestos destacan la inhibición o disminución de la liberación de la hormona antidiurética desde la pituitaria por parte de los agonistas α2, el posible efecto antagónico que los agonistas α2 pueden ejercer sobre la ADH a nivel renal, que pueden aumentar el ratio de filtración glomerular o que estimulan la liberación del factor natriurético atrial. 88, 136, 214, 217 3.V.4.5.b. Hipotermia La temperatura corporal puede disminuir con el empleo de los agonistas α2 como consecuencia de la depresión del SNC y la reducción de la actividad muscular. Este descenso no suele ser muy marcado debido a la vasoconstricción periférica y a la redistribución de la sangre a nivel central, lo que evita grandes pérdidas de temperatura. 208 Sin embargo, Skarda et al. 215 registraron un aumento en la temperatura rectal tras la aplicación epidural de xilacina en ganado vacuno al igual que Amarpal et al. 6 en cabras por la administración espinal de romifidina. 3.V.4.5.c. Otros efectos En hembras gestantes hay que tener en cuenta que los agonistas α2 pueden producir un aumento de las contracciones uterinas, por lo que habrá que actuar con precaución ya que pueden inducir al aborto. Así mismo, son fármacos capaces de atravesar la barrera placentaria. 84, 204, 208 Aunque existen estudios realizados con la clonidina en ovejas, que sugieren que su administración epidural no afecta al feto y que podría ser utilizada como analgésico en procedimientos obstétricos. 69, 151 Otros efectos producidos serían la midriasis, disminución de la presión intraocular y aumento de la presión intracraneal. 208 3.V.5. Uso de los agonistas alfa 2 por vía epidural Tomson y Gordh fueron los primeros en utilizar la clonidina por vía epidural en pacientes humanos, observando que 150 µg de clonidina eran igual de efectivos que 5 mg de morfina. 70, 71, 145 Recientes estudios en animales han demostrado que las vías noradrenérgicas bulboespinales juegan un papel importante en los procedimientos nociceptivos a nivel espinal, a la vez que la administración espinal de agonistas α2 produce un potente efecto sobre el procesamiento nociceptivo. Los mecanismos exactos por los cuales los agonistas α2 producen analgesia al ser administrados por vía epidural no están nada claros. 68, 191 Revisión Bibliogáfica Página 73 Clásicamente, se pensaba que los agonistas α2 (clonidina, xilacina, detomidina) inducían analgesia por mimetizar la acción de la norepinefrina liberada desde las vías descendentes noradrenérgicas inhibitorias. A día de hoy, los resultados de algunos estudios sugieren que los agonistas α2 modularían los receptores opioides. Aunque, la hipótesis apoyada por una gran mayoría de los investigadores propone que la analgesia se produce al estimular los receptores α2 concentrados en el ADME y en el cerebro, lo que provocaría una disminución de la actividad sensorial sin afectar a la actividad motora. A su vez, esta estimulación inhibiría la liberación de determinadas sustancias tales como la sustancia P, norepinefrina o calcitonina. 89, 136, 145, 176, 205, 217, 252 Así pues, la administración epidural de agonistas α2 induciría una disminución de la actividad neuronal, y posteriormente, la absorción sistémica de estas sustancias desde dicho espacio epidural daría lugar a una inhibición general del SNS. 214 La analgesia caudal que se obtiene es poco probable que tenga un componente supraespinal (central) debido a que la sección de la médula no atenúa sus efectos antinociceptivos, por lo que se cree que tienen un efecto a nivel local. 101 Las diferentes respuestas observadas al administrar agonistas α2 van a estar influenciadas por la localización y el subtipo de receptores α2 adrenérgicos sobre el que actúan estos fármacos. Estudios realizados en la especie humana han demostrado que existe una gran concentración de receptores de tipo I en el ADME y que la concentración de estos receptores es más alta en los segmentos sacros de la médula espinal que en los segmentos lumbares y torácicos. 136, 176 En el caso de los rumiantes, se sabe que las neuronas del ADME son ricas en receptores α2 adrenérgicos, a los cuales se unen agonistas u antagonistas administrados por vía epidural o sistémica. Los agonistas de estos receptores serían los responsables de producir analgesia. Sin embargo, se desconocen los subtipos de receptores presentes, por lo que sería interesante conocer la distribución de estos subtipos en el ganado vacuno para poder utilizar por vía epidural un agonista α2 lo más específico posible con el fin de conseguir una analgesia más selectiva y con menor cantidad de efectos sistémicos. 89, 136, 176 La aparición del efecto y la duración de la analgesia producida por un agonista α2 tras la administración epidural depende de la habilidad del fármaco para difundir a través de las meninges y alcanzar su punto de actuación a nivel medular. Esta habilidad depende del tamaño molecular, de su forma y de la liposolubilidad que presente. Como ya vimos, las meninges están formadas por componentes acuosos y lipídicos. Los fármacos hidrofílicos atraviesan los componentes acuosos meníngeos fácilmente mientras que los fármacos hidrofóbicos se trasladan rápidamente a las zonas lipídicas. Así pues, los fármacos con liposolubilidad media atraviesan Revisión Bibliográfica Página 74 rápidamente los tejidos, y por tanto, su efecto aparece antes aunque la duración media de su acción es más corta. 136 Ya comentamos con anterioridad que los agonistas α2 y los opioides producen una analgesia y sedación similar, aunque existen dos diferencias importantes en cuanto a sus efectos secundarios. En primer lugar, cuando los agonistas α2 se administran por vía sistémica o epidural dan lugar a una reducción de la frecuencia cardíaca y a un aumento inicial de la presión sanguínea que se transforma, a los pocos minutos en normotensión o ligera hipotensión. Estos efectos están mediados a nivel espinal y supraespinal. En segundo lugar, a diferencia de los opioides, los agonistas α2 tienen menor efecto sobre el sistema respiratorio. 191 Existen estudios sobre los agonistas α2 y los opioides que apoyan una relación de sinergismo entre estos dos grupos de fármacos al ser aplicados por vía epidural. 145, 164 Esta relación nos permite utilizar dosis relativamente bajas de ambos grupos para alcanzar la analgesia deseada. La ventaja clara de este hecho es que podemos disminuir los efectos secundarios dependientes de la dosis asociados a cada tipo de fármaco. 191 Los mecanismos por los cuales se produce sinergismo al administrar los agonistas α2 y los opioides por vía epidural todavía no están claros, pero se han postulado diferentes hipótesis. Se ha sugerido que los parámetros farmacocinéticos de uno de los compuestos pueden verse alterados al ser administrados de forma simultánea junto con el otro fármaco, o dicho de otro modo, el aumento de los niveles de ambas sustancias en la médula espinal puede prolongar o aumentar la habilidad de ambos agentes para combatir el dolor en el punto de actuación. 223, 228 La segunda propuesta de sinergismo se basa en que ambos tipos de fármacos activarían el mismo segundo mensajero, la proteína G. La unión, tanto de los opioides como de los agonistas α2, a sus receptores es seguida de la activación de la proteína G. Esta activación va a dar lugar a alteraciones en el flujo de K + a nivel celular, lo que finalmente desencadena una disminución en la liberación de neurotrasmisores, provocando una inhibición de la actividad de la adenilato ciclasa y una alteración de los voltajes transmembrana. El efecto general es que se producirá una inhibición de la transmisión del dolor mucho mayor al actuar juntos ambos tipos de fármacos. 228 El tercer mecanismo sinérgico hace referencia a la localización de los receptores de los opioides y de los agonistas α2, que difieren en su situación anatómica (pre o postsináptico). Por eso, la estimulación simultánea de los receptores de ambas sustancias a nivel pre y postsináptico magnificaría los efectos producidos, mucho más que si cada fármaco actuase de forma independiente. 223, 228 Revisión Bibliogáfica Página 75 3.V.5.1. Fármacos agonistas alfa 2 usados por vía epidural 3.V.5.1.a. Xilacina Su fórmula química se corresponde con 2-(2,6-dimethylphenylamino)-4H5,5-dihydro-1,3-thiazina. Presenta una selectividad por los receptores α2 frente a los α1 de 160:1. 94 Aunque no fue reconocida como tal, la xilacina fue el primer agonista α2 utilizado en la práctica veterinaria como analgésico y sedante. Fue sintetizada en Alemania en 1962 para su uso como agente hipotensor, pero se observó que tenía un importante efecto sedante en animales. A principios de los setenta aparecen los primeros artículos que hablan de la xilacina como adyuvante anestésico que elimina la hipertonicidad muscular producida por la ketamina en perros y gatos. También resaltan la capacidad que tiene para producir analgesia, sedación y relajación muscular cuando es administrada por vía endovenosa a caballos y vacas. 20 Sin embargo, no es hasta 1981 cuando se relacionan los efectos analgésicos y sedantes de la xilacina con la estimulación de α2 adrenoceptores. 1, 145, 232 Existen marcadas diferencias en cuanto a la acción de la xilacina entre las diferentes especies. Así, los rumiantes son más sensibles, pues requieren una décima parte de la dosis administrada a especies no rumiantes para conseguir efectos similares. Por el contrario, la especie más tolerante a la xilacina es la porcina. 23, 232 La xilacina se puede administrar por vía parenteral y espinal (epidural y subaracnoidea). Tras la administración intramuscular los efectos se empiezan a observar a los 10-15 minutos, mientras que, estos mismos efectos se aprecian a los 3-5 minutos de su administración intravenosa. La vida media, tras la administración intravenosa, varía en función de la especie, siendo de 36 minutos en el ganado bovino. La duración de la analgesia se prolonga durante 15-30 minutos. 232 Entre los efectos cardiorrespiratorios observados con mayor frecuencia tras la administración de la xilacina destacan la disminución de la FC, FR y PaO 2 , hipertensión inicial y posterior descenso de la PA y bloqueos atrioventriculares de primer y segundo grado. 33, 249, 253 En el ganado vacuno los efectos secundarios más importantes son la atonía ruminal, salivación y riesgo de regurgitación. Frecuentemente causa timpanismo, que suele ser de tipo transitorio en la mayoría de los casos y es consecuencia del éstasis ruminal e intestinal que se observa durante la sedación. El uso de xilacina, a su vez podría causar neumonía por aspiración y diarrea a las 12-24 horas de su aplicación. Otro efecto a reseñar es la marcada poliuria por inhibición de la ADH y del sistema reninaangiotensina. 1, 205, 215 Revisión Bibliográfica Página 76 Uso de la xilacina por vía epidural La xilacina actúa a nivel central produciendo analgesia, sedación y relajación muscular. Se caracteriza por producir un bloqueo selectivo de las funciones sensoriales, provocando analgesia sin afectar a la función motora de los miembros. 27, 101, 182, 213, 222, 255 Su administración epidural en vacuno, cerdos, ovejas, cabras y llamas da lugar a analgesia a nivel del periné. 27, 102, 118, 120, 222, 222 En los caballos, la administración epidural de xilacina a dosis de 0.17 mg/kg da lugar a analgesia caudal y de 150 minutos de duración, sin los efectos sobre el comportamiento que se observan tras su aplicación sistémica. 126 En ponies, la xilacina administrada por vía epidural a 0.35 mg/kg produce analgesia perianal de mayor duración que la observada con dosis equivalentes de lidocaína. Análisis posteriores de la médula demuestran que su uso a nivel epidural no provoca ningún tipo de secuela. 77 El ganado vacuno es mucho más sensible a la acción de la xilacina. La aplicación epidural de xilacina a 0.05 mg/kg, diluida en un volumen total de 5 ml de solución salina, a nivel de la primera y segunda vértebra coxígea, da lugar a analgesia bilateral en los dermatomas inervados por los nervios caudal, caudal rectal, perineal, pudendo y femoral cutáneo caudal. El inicio de la acción aparece a los 10-30 minutos, prolongándose al menos durante 180 minutos. 30, 31, 216, 222, 255 Esta aplicación epidural produce una disminución de la FC, FR, PaO 2 , presión venosa central (PVC), proteínas totales, movimientos ruminales, presión arterial sistólica (PAS), presión arterial diastólica (PAD), presión arterial media (PAM) y un aumento de la presión arterial de dióxido de carbono (PaCO 2 ), concentración de bicarbonato y exceso de bases. Los cambios en la temperatura rectal y el pH arterial no son significativos. 216, 222 A nivel sistémico, los efectos observados son cabeza caída, ojos parcialmente cerrados, salivación y moderada distensión ruminal. 30, 31, 35, 222, 255 Para Chevalier, la xilacina administrada a nivel epidural en el ganado vacuno resulta efectiva en el control del dolor durante la cirugía, sin embargo, no proporciona analgesia postquirúrgica. 35 Diferentes estudios realizados en ganado vacuno han demostrado que los principales efectos secundarios (depresión cardiorrespiratoria, atonía ruminal y salivación) pueden ser revertidos por la administración intravenosa de yohimbina o atipamezol. 211, 234 Si aumentamos la dosis epidural a 0.07 mg/kg en un volumen total de 7.5 ml de solución salina, se observa analgesia hasta el segmento torácico T10 a partir del minuto diez de su aplicación. Por tanto, se podrían realizar procedimientos quirúrgicos con el animal de pie a nivel de la ubre y del abdomen (cesárea, desplazamiento de abomaso), con una ataxia moderada. 30, 31, 101, 255 La analgesia observada en la piel y músculos es adecuada, pero resulta menos satisfactoria a nivel del peritoneo, por lo cual en el 50% de los animales objeto de estudio, se hizo necesario infiltrar Revisión Bibliogáfica Página 77 localmente la línea de incisión ya que la administración de xilacina epidural no produce suficiente analgesia para llevar a cabo la laparatomía. 30, 255 La mayor desventaja que presenta el uso de la xilacina por vía epidural es que el tiempo que transcurre desde su administración hasta la presentación de la analgesia es mayor que cuando se emplean anestésicos locales. 99 En este sentido, la mezcla de xilacina y lidocaína a nivel epidural nos permite disminuir el tiempo de presentación de la analgesia. 101, 102, 133 3.V.5.1.b. Medetomidina Es el prototipo de los nuevos, potentes y selectivos agonistas α2. 191 Su fórmula química es 4(5)-(1-2,3-dimetilfeniletil) imidazol y su especificidad por los receptores α2/α1 es de 1620:1. 94 Se trata de un fármaco lipofílico, que se elimina rápidamente. En perros y en gatos por vía sistémica induce sedación y analgesia dependiente de la dosis. Dentro de los márgenes recomendados, una mayor dosis no se corresponde con una mayor sedación pero sí aumenta la duración de la analgesia. 84 La medetomidina provoca depresión respiratoria y alteraciones a nivel cardiovascular (arritmias, hipertensión e hipotensión, descenso del gasto cardíaco, etc). Estos efectos negativos se ven potenciados cuando se combinan con otros agentes sedantes y anestésicos. 21, 197, 207 En cuanto a su uso por vía epidural, un estudio realizado por Sabbe et al. 191 en perros, demuestra que la dexmedetomidina (isómero activo de la medetomidina) actúa a nivel espinal sobre los receptores α2 produciendo una importante analgesia y sedación, pero con unas alteraciones cardiorrespiratorias no menos importantes debido a su distribución sistémica. Estas alteraciones sólo se producen cuando se alcanzan elevados niveles plasmáticos del agente, por eso se recomienda el uso de dosis lo más bajas posibles. La mezcla de la medetomidina con agentes opioides en gatos (medetomidina 10 µg/kg y fentanilo 4 µg/kg) produce un aumento del umbral del dolor en los miembros anteriores y posteriores, con signos de sedación en todos los animales. 65, 66 Existen pocos estudios sobre la administración epidural de medetomidina en el ganado vacuno aunque se sabe que induce analgesia caudal cuando es aplicada a nivel de Co1-Co2 en 10-15 minutos y que ésta dura aproximadamente 400 minutos. Se observa moderada sedación, ataxia y disminución de la FC y FR. La PAM, PAS y PAD permanecen sin cambios mientras aumenta la frecuencia de emisión de orina. 136 Revisión Bibliográfica Página 84 3.VI.2. Clasificación y potencia de los opioides Antes de poder clasificar a los opioides es necesario definir ciertos términos: 1 - Afinidad: describe la capacidad de un fármaco para unirse a sus receptores en el organismo. - Actividad: hace referencia a la capacidad para originar una acción en la célula donde reside su receptor. - Potencia: indica la afinidad por los receptores opioides. Así, un fármaco puede ser muy potente (alta afinidad), aunque muestre poca o ninguna actividad al unirse al receptor. De forma errónea, a menudo se asume que la potencia de un opioide indica la capacidad para producir analgesia. - Eficacia: describe las propiedades analgésicas de un opioide. Si dos fármacos tienen la misma actividad sobre un receptor, el fármaco con mayor afinidad será el más potente. Sin embargo, al comparar dos fármacos con igual afinidad, el opioide con mayor actividad será el más eficaz. Si la actividad de los opioides estuviera limitada a un tipo de receptor, la relación entre eficacia, actividad y potencia podría ser sencilla, pero no es el caso. La afinidad y la actividad de un opioide puede variar entre los diferentes tipos de receptores, lo que origina variaciones en la eficacia analgésica. Existen varias clasificaciones posibles. Clásicamente, los opioides se han dividido según su origen en tres grupos: 114 - Naturales: se obtienen del jugo de la amapola (morfina, codeína, tebaína, papaverina). - Semisintéticos: se desarrollan a partir de modificaciones en la molécula de la morfina o de la tebaína (heroína, hidromorfina, buprenorfina). - Sintéticos: divididos a su vez en cuatro grupos: morfinianos (levorfanol), derivados de difenilpropilamina (metadona), benzomorfanos (pentazocina) y derivados de fenilpiperidina (meperidina, fentanilo, sulfentanilo). Una clasificación más útil es la que divide los opioides funcionalmente, según su comportamiento frente a los distintos tipos de receptores. Pueden ser activos sobre uno, dos o todos los receptores y la selectividad que presentan por ellos les conceden propiedades exclusivas y ayuda a predecir sus características farmacológicas. 159 De acuerdo a esto, los analgésicos opioides se han dividido en tres grupos: 1, 159 - Agonistas puros: inducen una respuesta máxima, y por lo general, tienen gran afinidad por los receptores µ, y tal vez, por los receptores Revisión Bibliogáfica Página 85 κ y δ. Entre los agonistas puros se encuentran la morfina, la metadona, el fentanilo, el alfentanilo y el remifentanilo. 14 - Agonistas parciales: tienen afinidad únicamente por alguno de los receptores opioides, y presentan actividad sobre todos los receptores con los que interaccionan. Un ejemplo de este tipo de opioide es la buprenorfina. - Agonistasantagonistas: este tipo de opioides se unen a más de un tipo de receptor y son agonistas para unos y antagonistas o agonistas muy débiles para otros, como por ejemplo el butorfanol. - Antagonistas: tienen afinidad por los receptores opioides pero carecen de actividad intrínseca, desplazando a los agonistas de sus receptores. El mayor inconveniente de revertir el efecto de los agonistas es que se elimina su efecto analgésico. El más representativo es la naloxona. Los agonistas-antagonistas y los agonistas parciales muestran un techo terapéutico para la analgesia, es decir, a partir de cierta dosis su efecto no aumenta aunque se incremente ésta. Sin embargo, producen una menor depresión respiratoria, menor dependencia y sus acciones no son totalmente antagonizadas por la naloxona. 114, 159 En función de la afinidad que presentan los analgésicos opioides por los distintos tipos de receptores podemos elaborar el siguiente cuadro con los opiáceos más empleados en veterinaria: 85, 114, 159 TIPO DE RECEPTOR COMPUESTO MU KAPPA DELTA MORFINA ++ + + FENTANILO +++ + + PENTAZOCINA - ++ ? BUTORFANOL - ++ ? BUPRENORFINA p - ? NALOXONA - - - +: AGONISTA -: ANTAGONISTA p: AGONISTA PARCIAL ? : EFECTO DESCONOCIDO Tabla 1: Compuestos opioides y receptores sobre los que actúan La morfina es el estándar para comparar la potencia analgésica de estos compuestos (morfina: 1). Sin embargo, esta relación de potencia no los hace más o menos eficaces en el control del dolor, únicamente indica la cantidad de fármaco que ha de ser administrado para conseguir el mismo efecto. Según esto la potencia de los principales agentes opioides sería: 85, 155 - Morfina: 1 - Meperidina: 0.125 - Fentanilo: 75-125 Revisión Bibliográfica Página 86 - Butorfanol: 3-5 - Buprenorfina: 30 3.VI.3. Receptores opioides y mecanismo de acción La identificación “in vitro” de los lugares de unión de los opioides en el tejido cerebral de los mamíferos representó una nueva era en el conocimiento de la forma de actuación de estas sustancias y de como producían sus efectos asociados. 159 Los fármacos opioides ejercen su acción a través de la unión a estos receptores específicos que se encuentran ampliamente distribuidos en el SNC, médula espinal (láminas I y II del ADME) y a nivel periférico (aparato digestivo, sistema cardiovascular, endocrino). 1 Estos receptores se han clasificado como µ, κ, δ, σ y ε. De entre todos ellos, los más estudiados son los cuatro primeros, y en función de la unión a los mismos se clasifican los narcóticos. 1, 85 Cada uno de estos receptores tiene asociadas una serie de acciones. De esta forma, podemos establecer que: 85, 114 - Receptores µ: producen analgesia espinal y supraespinal, depresión del SNC, bradicardia, miosis, depresión respiratoria, hipotermia, constipación, sedación, náuseas, vómitos y dependencia física. - Receptores κ: median en la analgesia espinal, producen miosis, moderada depresión respiratoria y del SNC. - Receptores σ: responsables de la excitación del SNC, analgesia, ansiedad, taquicardia, taquipnea, delirio, disforia y midriasis. - Receptores δ: las consecuencias de la estimulación de estos receptores son dudosas en el ser humano, aunque se cree que en los animales pueden producir analgesia y antinocicepción frente estímulos térmicos a nivel espinal. Si bien las evidencias bioquímicas y farmacológicas indican que los distintos receptores son entidades moleculares diferentes, comparten ciertas características. Primero, todos actúan por modulación inhibitoria de la transmisión sináptica y su acción da como resultado la disminución de la liberación de neurotransmisores excitadores. Segundo, están relacionados con las proteínas G. De esta forma, los opioides regulan sistemas de señales transmembrana relacionados con la adenilato ciclasa y con canales iónicos. 150, 206 Estos receptores opioides pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteína G e inhiben la actividad de la adenilato ciclasa. Su activación provoca también la inhibición de canales de Ca ++ voltaje dependientes. Otra acción importante que desencadenan es la hiperpolarización de la Revisión Bibliogáfica Página 87 membrana al aumentar la permeabilidad al K + mediada por una proteína G. Estas acciones provocan una disminución de la excitabilidad neuronal y en la liberación de neurotransmisores. 114, 183 Así mismo, existen pruebas de que los opioides podrían movilizar Ca ++ de sus depósitos internos, lo que explicaría algunos comportamientos excitadores observados con frecuencia in vivo. 159 3.VI.4. Farmacocinética de los opioides En general, los opioides son bien absorbidos por todas las vías, aunque por vía oral presentan un menor efecto que por vía parenteral debido al metabolismo hepático de primer paso. La ruta principal para su metabolismo es a nivel hepático mediante la conjugación con ácido glucurónico para formar productos activos e inactivos (la morfina-3-glucurónido es más potente que la propia morfina). 14 En el caso de la morfina, la vía hepática supone el 50% de su metabolismo, el otro 50% es extrahepático (a nivel renal, mucosa intestinal). 159 Finalmente, la mayoría de los metabolitos se excretan en la orina por filtración glomerular. El 90% de la excreción total se produce en las primeras 24 horas tras su última aplicación. Sin embargo, en el caso de la morfina existe una circulación enterohepática responsable de pequeñas cantidades de morfina en heces y en orina durante varios días tras la última dosis. 114 3.VI.5. Acciones farmacológicas de los opioides 3.VI.5.1. Efectos sobre el sistema nervioso central A nivel del SNC, los compuestos derivados de la morfina producen analgesia, somnolencia, modificaciones del estado de ánimo y embotamiento. El componente central de la analgesia inducida por la morfina se debe a la interrupción de la transmisión nociceptiva a nivel de las vías descendentes de la médula espinal. A dosis extremadamente elevadas, la morfina y sus derivados pueden provocar rigidez muscular y convulsiones, aunque los mecanismos por los cuales se producen éstas no están claros, y según el tipo de opioide, se pueden observar diferentes patrones de ataques. El empleo de morfina, incluso a dosis relativamente bajas, en ciertas especies provoca una gran excitación e hipertermia. Entre las especies en las cuales la morfina produce más excitación que sedación podemos destacar los caballos y gatos. La disminución de la dosis o la combinación con otros fármacos disminuye la incidencia de esta excitación. 1, 205 Los opioides reducen la sensación de dolor, sin pérdida de consciencia, siendo eficaces en casi todos los tipos de dolor agudo y crónico. Los analgésicos opioides pueden ser utilizados para proporcionar analgesia Revisión Bibliográfica Página 88 antes, durante y después de la cirugía. Por su parte, el grado de analgesia dependerá de la afinidad del fármaco por el receptor, de la eficacia intrínseca del fármaco sobre el receptor, de la dosis administrada y de la fármacocinética. 1, 132, 159 Por estimulación directa del centro tusígeno localizado a nivel del bulbo raquídeo, los opiáceos también inhiben el reflejo tusígeno. 114 3.VI.5.2. Efectos sobre el sistema cardiovascular Los efectos provocados por los fármacos opioides sobre el sistema cardiovascular son muy variables, dependiendo de la especie, la vía de administración y el tipo de fármaco. En un paciente sometido a dosis terapéuticas de morfina no se observan alteraciones importantes en la PA, FC ni en el ritmo cardíaco. A nivel del miocardio su actuación tampoco es significativa. 204, 239 La morfina y fármacos relacionados pueden provocar bradicardia e hipotensión al actuar sobre receptores opioides localizados en el núcleo del fascículo solitario del tronco encefálico, lo que origina una inhibición del tono simpático del corazón. 159 Sin embargo, a dosis bajas la morfina presenta una acción inotrópica positiva como consecuencia de la liberación de adrenalina y noradrenalina por las glándulas suprarrenales y las terminaciones nerviosas simpáticas. 155 La dilatación de las arterias y venas periféricas producida por la morfina envuelve muchos mecanismos. 34 La administración rápida de morfina y otros opioides provoca liberación de histamina, la cual es responsable de la caída de la resistencia vascular periférica y de la hipotensión. La morfina también atenúa la vasoconstricción causada por el aumento de los niveles de CO 2 . 204 En cualquier caso, los opiáceos proporcionan mayor estabilidad cardiovascular, aún a dosis altas, que la mayoría de los fármacos anestésicos. 114 3.VI.5.3. Efectos a nivel respiratorio Entre los efectos indeseables que pueden producir los opiáceos, la depresión respiratoria es el más grave. Dicha depresión es proporcional a la dosis. 155 A nivel del sistema respiratorio, los fármacos opioides provocan depresión al disminuir la capacidad de respuesta de los centros respiratorios del tronco del encéfalo a la hipercapnia. Así mismo, los opioides deprimen los centros medulares implicados en la regulación del ritmo respiratorio. 204 El resultado final es una disminución del volumen corriente y de la FR y con ello del volumen minuto. Sin embargo, la FR por sí sola no es un índice fiable de la depresión inducida por los opioides. El pH, PaCO 2 o la fracción espiratoria Revisión Bibliogáfica Página 89 final de CO 2 son los parámetros más útiles que nos establecerán el grado de depresión respiratoria provocada por los opioides. 13, 159 Sin embargo, en trabajos realizados en caballos, 37 cabras 108, 166 y perros 236 a los que se les aplicaron opioides por vía epidural, no se apreciaron alteraciones importantes en los parámetros respiratorios. La depresión respiratoria es un factor importante a tener en cuenta en medicina humana y veterinaria, aunque el uso de opioides en animales a dosis recomendadas rara vez induce una depresión clínicamente preocupante. Por regla general, mientras exista dolor, no se producirá una gran depresión respiratoria. 204 3.VI.5.4. Efectos gastrointestinales y genitourinarios A nivel del sistema gastrointestinal observamos como la morfina y sus derivados provocan nauseas, vómitos y salivación. Son efectos secundarios no deseados causados por la estimulación directa del centro regulador de la emesis localizado en el bulbo raquídeo. 155, 204 Los opioides reducen la actividad propulsora del tubo digestivo, lo que puede provocar estreñimiento. En este sentido, se registra una tendencia al aumento del tono del músculo liso y de los esfínteres, sin embargo, disminuye el peristaltismo, lo que se asocia a un retraso en el vaciamiento gástrico. 12, 159 Además, disminuyen las secreciones gástricas, biliares y pancreáticas retrasando la digestión de los alimentos. 1 A dosis terapéuticas, aumentan el tono del uréter, músculo detrusor y esfínter vesical. El resultado final es la aparición de retención urinaria tanto en el hombre como en perros. 46, 63, 110, 114, 170, 243 3.VI.5.5. Otros efectos Como los opioides actúan sobre los mecanismos termorreguladores del hipotálamo, reducen levemente la temperatura corporal. Sin embargo, dosis elevadas y repetidas en el tiempo pueden provocar un aumento de la temperatura corporal. 114, 155 Por lo general, la administración de opioides atenúa la respuesta endocrina y metabólica inducida por el estrés al actuar a nivel hipotalámico e hipofisario. Desde el punto de vista neuroendocrino, destaca la inhibición de la liberación GnRH (hormona liberadora de la gonadotrofina), LH (hormona luteinizante) y FSH (hormona folículoestimulante). Por el contrario, aumenta la liberación de la ACTH (hormona adenocorticotropa), de prolactina y ADH, disminuyendo la producción de orina. 114, 155 Revisión Bibliográfica Página 90 Los opiáceos se caracterizan, así mismo, por provocar miosis (constricción de la pupila) como consecuencia de una acción excitatoria sobre el nervio oculomotor, a la vez que aumenta el poder de acomodación del ojo y disminuye la tensión intraocular tanto en ojos normales como en ojos con glaucoma. 114, 204 La excepción la volvemos a encontrar en gatos y équidos donde observamos midriasis. 204 Finalmente, no afectan directamente a la circulación cerebral, pero al provocar hipoventilación y aumento en los niveles de CO 2 , ocasionan vasodilatación cerebral y aumento de la presión intracraneal. 114, 155 3.VI.5.6. Tolerancia y dependencia La tolerancia se puede definir como la disminución de la eficacia de un fármaco después de la administración repetida en el tiempo, o como la necesidad de aumentar la dosis para producir un determinado efecto. En el caso de los opioides aparece con bastante rapidez y repercute negativamente sobre muchos de sus efectos, incluida la analgesia. Aparece con frecuencia en seres humanos y, aunque se han observado casos en animales, es más raro. 155, 210 La dependencia física se define como la necesidad de continuar la administración de un fármaco después de una exposición previa para evitar la aparición del síndrome de abstinencia. No hay ninguna comunicación sobre la aparición de este fenómeno en animales. 159 3.VI.6. Uso de los opioides por vía epidural El descubrimiento de receptores opioides en la médula espinal renovó el interés por la aplicación de estos fármacos por vía epidural. Aunque la administración de opioides por cualquier ruta da lugar a la unión con sus receptores, incluidos los de la médula espinal, se especuló con que la administración epidural o intratecal podría dar lugar a una mayor unión a estos receptores, y por tanto, permitiría disminuir su dosis. 170, 235 El primer estudio sobre la aplicación de opioides por vía epidural fue realizado en pacientes humanos en 1979. 188, 235 Desde entonces, la analgesia producida por los opioides al ser administrados por esta vía ha sido utilizada en gran variedad de situaciones clínicas con distintos grados de éxito, tales como en el control del dolor post-operatorio, pacientes con cáncer, dolor crónico e intervenciones obstétricas. 46, 62, 158, 161, 179 La aplicación epidural de opioides en pacientes humanos, al igual que tras su administración sistémica, produce efectos secundarios tales como náuseas, vómitos, prurito, retención de orina y depresión respiratoria. 7, 188, 235 En el hombre tras su aplicación epidural se observa una depresión respiratoria temprana en las dos primeras horas, que se atribuye a la Revisión Bibliogáfica Página 91 redistribución del opioide en sangre. La fase más tardía de la depresión respiratoria es el resultado de la distribución craneal del opioide por el líquido cefalorraquídeo, alcanzando el centro respiratorio situado en el cuarto ventrículo cerebral. Esta respuesta retardada se observa entre 6 y 24 horas tras la administración epidural de morfina. Sin embargo, en perros no se ha probado que estas complicaciones puedan llegar a ser clínicamente significativas. 166 La administración epidural de opiáceos está justificada por la presencia de receptores opioides en el ADME (se ha descrito la presencia de receptores µ, δ y κ a nivel pre y postsináptico) cuya función fisiológica es la modulación inhibitoria del dolor. Los opioides difunden a través de las meninges que cubren la médula y el tejido nervioso, hasta alcanzar estos receptores. Para Aminkov y Torske, la administración espinal permitiría emplear dosis menores de los fármacos (en comparación con la vía sistémica), y en consecuencia, se observaría una disminución de los efectos indeseables. 7, 235 A nivel de la médula espinal, los opioides inducen analgesia por diversos mecanismos, algunos de los cuales no están completamente establecidos, aunque todos ellos están mediados por sus receptores. Los opiáceos se unen a los receptores pre y postsinápticos en las terminaciones espinales de las neuronas aferentes. El resultado final es la disminución de la liberación de neurotransmisores excitatorios y una hiperpolarización de la membrana neuronal. De esta forma, se dificulta la transmisión del impulso nociceptivo y, en consecuencia, se producirá analgesia. Así mismo, los opioides administrados por vía sistémica activan sistemas inhibitorios, que desde el cerebro y tálamo, ejercen un control inhibitorio sobre la médula. Parece ser que esta activación se observa también tras la administración epidural de opioides. Finalmente, presentan efectos indirectos induciendo la liberación de neurotransmisores inhibitorios no opioides. 7, 41, 235 Los opioides administrados por vía epidural deben llegar al líquido cefalorraquídeo tras atravesar las meninges y extenderse por la médula espinal. Inicialmente, se pensó que la duramadre era la primera barrera que los opioides debían atravesar para alcanzar su lugar de acción. Posteriormente, en estudios in vitro utilizando tejido meníngeo se sugiere que la primera y gran barrera que deben penetrar es la aracnoides. El paso de los opioides a través de las meninges compite con la recaptación y absorción sistémica por los vasos que drenan el canal epidural y también con los secuestros reversibles por el tejido adiposo. 235 Los opioides con alta liposolubilidad tienen mayor afinidad por el tejido adiposo, por lo que existe tendencia a su secuestro en la grasa epidural y en las capas grasas de la médula espinal. Este efecto depósito puede explicar que se observen efectos clínicos tardíos para opioides liposolubles. Así mismo, existe una importante relación entre la liposolubilidad del opioide y la presentación y duración de la analgesia tras la administración Revisión Bibliográfica Página 92 epidural. 89, 235 Los opioides con mayor liposolubilidad, como el fentanilo, alcanzan antes el líquido cefalorraquídeo y se unen a los receptores de la médula espinal con mayor rapidez. Consecuentemente, también llegan a la circulación general de forma más rápida, lo que reduce el tiempo de analgesia. Estos opioides proporcionan una analgesia segmentaria, permaneciendo confinados en el punto de inyección, por lo que si ésta se realiza cerca de la zona dolorosa se podrá obtener una analgesia intensa y muy localizada. 106, 170, 235 La morfina se caracteriza por su baja liposolubilidad, por lo cual, su inicio de acción es lento pero la duración de la analgesia es mayor. Esta baja liposolubilidad va a dar lugar a que la morfina atraviese las meninges de forma muy lenta y tarde más en alcanzar el líquido cefalorraquídeo y extenderse por la médula espinal. De esta forma, su paso a la circulación general es más sostenido, lo que aumenta el tiempo de actuación al retrasarse su eliminación. 106, 170, 235 La analgesia que produce parece tener un componente central importante, debido a que si se administra por vía epidural y se realiza una sección medular, el efecto analgésico se ve gravemente atenuado. 101 La dosis de fármaco para ser administrado por vía epidural depende de la farmacocinética descrita anteriormente. Los fármacos más liposolubles necesitan una dosis epidural similar a la sistémica, mientras que, en los fármacos con menor liposolubilidad, la dosis a utilizar será menor. 170 Los opioides administrados por vía epidural proveen de una muy buena analgesia frente al dolor agudo en la especie humana, pequeños animales, caballos y rumiantes. 17 A pesar de que las dosis empleadas puedan ser menores, también se producen efectos secundarios. 111 Por regla general, la administración epidural de opioides produce una analgesia segmentaria, profunda y de larga duración que no está asociada a la estimulación simpática ni al bloqueo motor, por lo que se convierten en una excelente alternativa en aquellos casos en los que se quiere que los animales permanezcan de pie. 7, 15, 109, 235 La combinación de opioides con otras sustancias analgésicas es muy frecuente, aunque no todos los opioides se comportan igual en estas mezclas. 20 Por ejemplo, la ketamina combinada con la morfina, aumenta su potencial analgésico, sin embargo, al administrarla con el fentanilo esto no ocurre. 111 La combinación apropiada de un opioide con un anestésico local provee de mayor analgesia sin provocar alteraciones motoras. 50 Al ser aplicados simultáneamente, disminuyen los efectos secundarios asociados a cada fármaco por separado. 7 Un claro ejemplo lo encontramos en los équidos, en los que se observa que la combinación epidural de butorfanol (0.25 mg/kg) y lidocaína (0.04 mg/kg), frente al butorfanol solo, incrementa la duración de la analgesia cutánea y visceral. 50 Así mismo, la combinación Revisión Bibliogáfica Página 93 epidural de opioides y α2 agonistas resulta también muy ventajosa y ya se ha tratado en capítulos anteriores. A continuación, vamos a hablar brevemente de los fármacos opioides más empleados en veterinaria para su aplicación por vía epidural. 3.VI.6.1. Morfina Debe su nombre a Morfeo, dios griego del sueño. La morfina es el opioide más utilizado en medicina veterinaria debido a su prolongada acción analgésica en relación con otros fármacos opiáceos. Es el prototipo de opioide agonista y la potencia del resto de los opiáceos se relaciona con la suya (valor:1). Su principal efecto farmacodinámico es la analgesia. 53, 85, 114, 159 Los datos de la farmacología clínica de la morfina en animales no son completos, a pesar de su uso generalizado durante muchos años. 114 Su empleo está más extendido en pequeños animales, en los cuales se ha demostrado que la distribución, efecto y eliminación depende de la vía de administración. 85 Figura 19: Estructura química de la morfina Fuente: Nolan A. Opioides. En: Botana LM. Farmacología y Terapéutica Veterinaria. Ed: Mc Graw-Hill. Interamericana. 2002. Entre los efectos secundarios más destacados encontramos la depresión de los centros medulares respiratorio, vasomotor y de la tos y la estimulación del centro del vómito. La depresión de los centros respiratorios da lugar a una disminución del volumen minuto, mientras que la hipotensión que origina su empleo se debe a la liberación de histamina. En la mayoría de las especies, la morfina no produce una depresión significativa del miocardio. Su acción sobre el SNC depende de la especie, como ya se ha indicado con anterioridad. 114, 232 El uso de la morfina está limitado en caballos debido a que provoca excitación y puede ser peligroso para el animal y para los cuidadores. En esta especie da lugar a una buena analgesia para el dolor superficial, aunque ésta es ligera para el dolor visceral. 37, 232 Revisión Bibliográfica Página 100 se precisa de un electrocardiograma. 91, 232 Estas arritmias pueden ser indicativas tanto de problemas cardíacos como de enfermedades metabólicas. 181 3.VII.1.2. Electrocardiografía (ECG) La ECG estudia la actividad eléctrica del corazón. Siempre debemos tener en cuenta que un electrocardiograma normal no garantiza una correcta función contráctil del corazón, ni perfusión tisular, por lo que éstas pueden ser inadecuadas aún siendo normal dicho electrocardiograma. 232 Durante el estudio electrocardiográfico la atención se centra, principalmente, en la forma de las ondas PQRST y sus posibles cambios. En términos generales, es un error muy difundido el considerar que la función cardiovascular está correctamente monitorizada con sólo la ECG. Se puede decir que se trata de una monitorización poco sensible y lenta a la hora de detectar problemas. Frente a estos inconvenientes, presenta una ventaja muy importante como es el hecho de ser una monitorización muy específica y que no es sustituible cuando se pretende diagnosticar arritmias cardíacas, dándonos información sobre su origen, tipo y gravedad. De esta forma, podemos seleccionar el tratamiento más adecuado, aumentando las posibilidades de éxito. 232, 254 Algunos de los fármacos utilizados en nuestro estudio provocan alteraciones electrocardiográficas, la más frecuentes son los bloqueos que pasamos a exponer. El bloqueo de conducción dentro del nodo atrio-ventricular puede variar de grado, desde un bloqueo parcial hasta completo. Según el grado de que se trate podemos clasificarlos en: 116, 233 - En el bloqueo atrio-ventricular de 1º grado se produce un retraso de la conducción en el nodo atrio-ventricular que resulta en una prolongación del intervalo P-R o P-Q. El retraso puede ser debido a un problema nodal, trastornos electrolíticos, aumento del estímulo vagal o ser inducido por fármacos. - El bloqueo atrio-ventricular de 2º grado se debe a un fallo temporal en la conducción a través del nodo atrio-ventricular para uno o dos latidos. Los impulsos no conducidos suelen denominarse “impulsos fallidos”. En ocasiones se asocia a taquicardias supraventriculares, problemas en el nodo atrio-ventricular y fascículo de His, desequilibrios electrolíticos, aumento del tono vagal y arritmia sinusal o por la administración de distintos fármacos, incluidos algunos empleados en anestesia como los agonistas α2. Existen dos tipos de bloqueos de 2º grado:  Tipo Mobitz I: se observa un retraso progresivo en la conducción atrio-ventricular. El intervalo P-R se alarga a cada Revisión Bibliogáfica Página 101 latido hasta que la conducción es bloqueada completamente y la onda P no va seguida de complejo QRS.  Tipo Mobitz II: no hay prolongación del intervalo P-R antes de que aparezca el bloqueo súbito. - El bloqueo atrio-ventricular de 3º grado comprende un bloqueo completo de la conducción, de manera que la actividad auricular no guarda relación con la despolarización ventricular. 3.VII.1.3. Perfusión sistémica El tono vasomotor regula la perfusión visceral y la de otros órganos periféricos. La vasodilatación incrementa la perfusión periférica pero, si ésta es excesiva, provoca hipotensión. Por el contrario, la vasoconstricción desencadena hipertensión pero disminuye la perfusión periférica. El tono vasomotor se registra mediante el estudio del color de las mucosas, el tiempo de llenado capilar, la producción de orina y la diferencia de temperatura entre las extremidades y el tronco del animal. 232 3.VII.1.4. Presión arterial (PA) La PA es el producto final de la relación entre el gasto cardíaco, la capacidad vascular y el volumen sanguíneo. 232 Es un parámetro esencial para estudiar el estado hemodinámico de un paciente. Cuando la presión arterial sistémica media disminuye, puede aparecer un compromiso importante en el riego cerebral, renal y coronario. Si no se corrige de forma rápida y eficaz, esta situación puede generar un fallo completo multiorgánico. Debemos recordar, además, que la inmensa mayoría de los protocolos anestésicos presentan un efecto vasodilatador periférico con disminución de la capacidad de los mecanismos de defensa para compensar estas hipotensiones. Si a esta situación le añadimos la deshidratación que supone una cirugía prolongada y las pérdidas de sangre previsibles, es muy frecuente que animales sometidos a anestesias generales presenten cuadros transitorios más o menos graves y sostenidos de hipotensión sanguínea. 254 La medición de la presión arterial debería incluir, de forma ideal, los siguientes parámetros: presión arterial sistólica (PAS), presión arterial diastólica (PAD) y presión arterial media (PAM). La PAS está relacionada de forma directa con el volumen de eyección de sangre del ventrículo izquierdo, la velocidad de eyección de esta sangre y la distensibilidad o flexibilidad de las paredes arteriales. La PAS es la máxima presión arterial que se detecta durante la eyección ventricular de sangre, esto sucede durante la sístole. 254 Revisión Bibliográfica Página 102 La PAD está influida por la PAS en su punto máximo de intensidad, por la resistencia vascular periférica, el volumen sanguíneo y la duración del ciclo cardíaco. La PAD es la mínima presión arterial que se recoge durante el llenado de los ventrículos (diástole). 91, 232 La PAM es un valor matemático y no se corresponde con la media matemática de las presiones diastólica y sistólica, dado que el corazón está durante más tiempo en diástole que en sístole. Es fisiológicamente el valor más importante, ya que representa la presión media circulante, que determina la perfusión cerebral y coronaria. 91 La fórmula sería la siguiente: 254 PAM = PAS - PAD + PAD 3 La PA en los animales puede registrarse de forma directa o indirecta. Como métodos indirectos tenemos la esfingomanometría, el sistema Doppler y las técnicas oscilométricas. 232 La esfingomanometría indirecta consiste en la aplicación de un manguito oclusor sobre la arteria de un apéndice cilíndrico. Al inflar el manguito, se aplica una presión sobre los tejidos circundantes que impide totalmente el flujo sanguíneo una vez que esta presión supera la PAS. A medida que disminuye la presión del manguito, su presión se hace inferior a la PAS, la sangre comienza a fluir de forma intermitente. Las oscilaciones del manómetro cuando se deshincha el manguito están provacadas por las ondas del pulso y se corresponden, aproximadamente, con la PAS, aunque este valor resulta ligeramente superior al registrado mediante las técnicas directas. 232, 254 Los equipos Doppler son más económicos. Sus detectores son muy delicados y normalmente se complementan con unos auriculares para el examinador que puede detectar el flujo sanguíneo gracias al sonido generado por el dispositivo Doppler. Se coloca un manguito de presión que se llena de aire por encima del dispositivo detector, se mide la presión del manguito de aire y se va permitiendo que vacíe de forma lenta y progresiva. Pueden registrar la PAS y la PAD, aunque los más comunes solamente miden la PAS. Los valores obtenidos se corresponden con una gran similitud a los tomados mediante métodos directos en la mayoría de las especies. 232, 254 La técnica oscilométrica consiste en la aplicación de un manguito alrededor de un apéndice, el cual experimenta cambios en su presión debidos a la variación del tamaño del apéndice. Estas variaciones están asociadas con las ondas del pulso a medida que el manguito se deshincha, reflejando los valores de la PAS, PAD y PAM, así como el ritmo cardíaco. 232, 254 Los métodos de medición indirectos no son totalmente adecuados, ya que, al ser de aplicación externa, son menos precisos en vasos de pequeño calibre, Revisión Bibliogáfica Página 103 si el flujo sanguíneo es bajo o ante una vasoconstricción. 232 Por el contrario, los métodos directos son más precisos y continuos. La cateterización directa de una arteria es el mejor procedimiento para llevar a cabo esta medición. Las arterias utilizadas con mayor frecuencia para este fin en grandes animales son la tarsal lateral, facial, auricular media, mediana y carótida común. 60 Sin embargo, se trata de métodos difíciles de aplicar con el animal consciente (resulta doloroso), provoca frecuentemente hematomas y requieren de más tiempo para poder realizarse. El procedimiento previo a la propia cateterización incluye una depilación y desinfección de la zona, y tras localizar la arteria, se realiza una pequeña incisión cutánea para poder cateterizar la arteria. El catéter se debe perfundir regularmente con una solución heparinizada y a éste se le puede acoplar un manómetro o un transductor. Este último sistema nos permite llevar a cabo un registro continuo de la presión. 232 3.VII.1.5. Presión venosa central (PVC) La PCV es la presión hidrostática que existe en la luz de la vena cava craneal intratorácica, sin embargo, sería más interesante conocer la presión en el interior de la aurícula derecha. Para determinar este parámetro necesitamos colocar un catéter en la vena yugular de calibre grueso y de longitud suficiente para llegar a la porción torácica de la cava craneal. Las medidas pueden hacerse con un manómetro de agua o con un sensor específico conectado a un monitor multiparamétrico que indica los valores de presión de forma continua en la pantalla. 60, 254 La PVC es un indicador de la eficacia del corazón como bomba, referido al retorno venoso. 232 3.VII.1.6. Gasto cardíaco Es un parámetro de flujo y resulta más relevante como referencia de la perfusión sistémica que los parámetros de presión sanguínea. Clínicamente se determina con mayor facilidad mediante técnicas de termodilución. Cuando estas técnicas no están disponibles, los cambios en la calidad del pulso ofrecen una información grosera sobre el volumen de eyección. 60 3.VII.2. Monitorización respiratoria 3.VII.2.1. Signos físicos El clínico puede evaluar la eficacia del sistema respiratorio durante la anestesia, controlando una serie de parámetros. La FR normal de una vaca lechera en reposo varía de 18 a 28 movimientos respiratorios por minuto según Gibbons 90 y de 15 a 35 por minuto según Rosenberger. 189 Es importante Revisión Bibliográfica Página 104 observar el ritmo, la naturaleza y el esfuerzo realizado durante la respiración, ya que los patrones arrítmicos indican la existencia de un problema sobre el control nervioso de dicha función. 232 El ritmo respiratorio posee un valor limitado. Un cambio en el ritmo respiratorio normal durante la anestesia es, con frecuencia, indicativo de una alteración subyacente: planos anestésicos muy ligeros o demasiado profundos, estados de hipoxemia, hipertermia, hipotensión, etc. Otros indicadores de la función pulmonar, como son los volúmenes respiratorios, se pueden apreciar visualmente mediante la observación de la pared torácica. En caso de comprobar la existencia de un volumen corriente reducido, éste no presenta ningún problema, siempre y cuando el ritmo respiratorio sea lo suficientemente rápido como para conseguir una ventilación alveolar normal. 232 3.VII.2.2. Gases sanguíneos y equilibrio ácido-base El organismo cuenta con un complejo sistema de retroalimentación para el control de las funciones del sistema respiratorio. Consta de quimiorreceptores a nivel de la médula oblongada en el SNC que detectan los niveles de CO 2 (estimulan la ventilación cuando aumentan dichos niveles) y quimiorreceptores en los cuerpos carotídeos sensibles al O 2 (si disminuye el nivel de O 2 estimulan la respiración). 254 En general, la anestesia deprime los receptores de CO 2 y en menor proporción los de O 2 , por lo que resulta más útil contar con registros de CO 2 a la hora de monitorizar al paciente. 241 Esto explica que sea posible que se acumule CO 2 sin que se estimule la respiración, al estar inhibidos los quimiorreceptores del SNC. Sin embargo, si existe una disminución de los niveles de O 2 , ésta es detectada. 232, 254 La medición de los gases sanguíneos y del equilibrio ácido-base en sangre arterial es una de las formas más precisas de controlar la función pulmonar, aunque también es una de las formas más complejas y costosas de hacerlo. 203 La sangre arterial heparinizada recogida en condiciones anaerobias se destina a las determinaciones del pH, presión arterial de dióxido de carbono (PaCO 2 ) y presión de oxígeno arterial (PaO 2 ). Estos dos últimos valores se expresan en milímetros de mercurio (mm Hg), corregidos generalmente con respecto a la temperatura del paciente. A partir de estos datos, también se puede obtener el contenido de bicarbonato de la sangre (HCO 3- ). Frecuentemente, la expresión de los datos ácido–base incluye también el exceso de base (déficit), calculado a partir de un normograma basándose en los valores de HCO 3del paciente y en la concentración de hemoglobina. Revisión Bibliogáfica Página 105 Este dato es de especial valor para el clínico para poder determinar la cantidad de HCO 3necesaria en un tratamiento. 60 3.VII.2.2.a. pH El pH normal es de 7.40 (no suele expresarse con ningún tipo de unidades), con un margen aproximado de 7.35 a 7.45, dependiendo de cada especie , la sensibilidad del equipo de medida, la técnica de recogida y el posible error de laboratorio. Un pH inferior a 7.35 significa acidosis (acidemia), mientras que un pH superior a 7.45 indica alcalosis (alcalemia). 61 3.VII.2.2.b. Presión arterial de dióxido de carbono (PaCO 2 ) El segundo componente esencial para la determinación del equilibrio ácidobásico es la PaCO 2 en sangre arterial. Los límites normales de la PaCO 2 van de 36 a 44 mm Hg, siendo la media 40 mm Hg. La PaCO 2 es controlada por la ventilación pulmonar, de forma que la hiperventilación va a provocar disminución de la PaCO 2 por debajo de 35 mm Hg y un aumento del pH (alcalosis respiratoria). Por otra parte, cuando disminuye la ventilación existe una situación de hipoventilación que desencadena un aumento de la PaCO 2 por encima de 45 mm Hg y un descenso del pH. Aparece así, un estado de acidosis respiatoria. 164, 232 3.VII.2.2.c. Bicarbonato (HCO 3- ) El aumento o disminución de la concentración de HCO 3está regulado principalmente por el riñón. La eliminación o conservación renal de HCO 3es lenta y su efecto sobre el pH, resulta tardío en comparación con los rápidos cambios debidos a las alteraciones que se producen en la ventilación. Cuando la concentración aumenta por encima de 26 miliequivalentes por litro (mEq/l), el pH aumenta, produciéndose una alcalosis metabólica. Una caída en los niveles de HCO 3por debajo de 22 mEq/l provoca una disminución del pH sanguíneo, y en consecuencia, una acidosis metabólica. 60 Una cantidad excesiva de ácidos fuertes, como se observa en estados de shock con la acumulación de ácido láctico y pirúvico, también se traduce en una acidosis metabólica cuando el sistema tampón bicarbonato-ácido carbónico se agota en su intento por neutralizar los ácidos y mantener el pH orgánico. 107 3.VII.2.2.d. Presión de oxígeno (PaO 2 ) Aunque la determinación de la PaO 2 en sangre no es una parte integral del equilibrio ácido-base, es uno de los dos gases sanguíneos que normalmente Revisión Bibliográfica Página 106 se señalan. La PaO 2 normal mientras se respira aire ambiental es de 90 mm Hg, con una oscilación de 70 a 95 mm Hg, dependiendo de la especie, la velocidad y la profundidad de la respiración y la posición del animal (de pie o en decúbito). Una PaO 2 de 70 mm Hg, a un pH de 7.4, representa una saturación de oxígeno en sangre de aproximadamente un 94%. En condiciones normales, este nivel es aceptable. Una baja tensión de oxígeno, cualquiera que sea el porcentaje de O 2 inspirado, se define como hipoxemia. 60, 232 3.VII.2.2.e. Exceso y déficit de bases Un exceso real de bases es una expresión utilizada para describir un desequilibrio metabólico. El exceso de bases indica la cantidad de ácidos o de bases fuertes que serían necesarias para restablecer el valor del pH sanguíneo a 7.4 a una temperatura de 37º C, si la PaCO 2 se mantuviera a 40 mm Hg. Cuando existe acidosis, el exceso de bases se expresa como valor negativo. En la práctica un exceso de bases negativo se utiliza para estimar la cantidad de bicarbonato necesaria para conseguir que el pH del líquido extracelular alcance un valor de 7.4. De manera similar, el exceso de bases positivo puede utilizarse para determinar la cantidad de ácido fuerte que se necesitaría para corregir una alcalosis metabólica extracelular. 60 3.VII.2.3. Capnometría En la actualidad se acepta de forma generalizada la monitorización del CO 2 durante la anestesia. Se trata de medir la concentración de anhidrído carbónico espirado (end-tidal CO 2 ). El CO 2 es el producto de deshecho generado por el metabolismo tisular que, transportado por el sistema venoso, llega a los pulmones, difunde a los alveolos y es eliminado mediante la ventilación. 232 La capnometría es una técnica no invasiva de monitorización continua de la presión parcial del CO 2 en los gases espirados, que se ve influenciada por la tasa metabólica tisular, la función hemodinámica y la función respiratoriaventilatoria. La medida del CO 2 al final de la espiración es semejante a la presión parcial de CO 2 en las arterias y a nivel alveolar, siempre que la funcionalidad pulmonar sea normal. En general, el valor medido es un poco inferior a la verdadera presión parcial de CO 2 arterial, pero en pacientes sin graves patologías respiratorias esta diferencia es poco trascendente. Existen varios tipos de equipos disponibles que se basan en la espectrofotometría de masas, en la técnica de dispersión de Raman y en el Revisión Bibliogáfica Página 107 análisis de infrarrojos. Los más utilizados son estos últimos, que se colocan en el tubo espiratorio del circuito anestésico y se basan en la cantidad de luz infrarroja que absorbe el CO 2 de una muestra de gas espirado. 232, 254 3.VII.2.4. Pulsioximetría La pulsioximetría permite la monitorización del pulso y la saturación parcial de la hemoglobina en sangre arterial (SpO 2 ) mediante sondas no invasivas colocadas en diversas localizaciones externas del animal como la lengua, los labios o la cola. Se basa en al absorción de la luz infrarroja transmitida a través de la sangre. Las diferentes formas en las que se puede encontrar la hemoglobina (oxihemoglobina, hemoglobina reducida, metahemoglobina y carboxihemoglobina) absorben esta luz con diferentes y específicas longitudes de onda. Sin embargo, existen diversas situaciones en las que la utilidad de la pulsioximetría es limitada, como por ejemplo, en los casos en los cuales se produce vasoconstricción. 232, 254 3.VII.3. Movimientos ruminales Los movimientos retículo-ruminales responden a una regulación neurohormonal. Los centros gástricos superiores situados en la médula oblongada (bulbo raquídeo) reciben los estímulos a través de los nervios aferentes de los receptores mecánicos y químicos de la pared de la cavidad bucal, faringe, esófago y gastrointestinal, de otras partes del SNC y de la sangre. La regulación autónoma se realiza a través del sistema nervioso intramural (entérico). La auscultación retículo-ruminal debe ser doble, ya que es posible, aunque no es fácil, diferenciar las contracciones primarias y secundarias de los preestómagos de los rumiantes. La contracción primaria del retículo es bifásica, produciendo un ruido de tintineo o gorgoteo. Se puede escuchar mediante auscultación, entre el sexto y octavo espacio intercostal, a nivel de la articulación escápulo-humeral, a la vez que se apoya la mano sobre el hueco del ijar. Estas contracciones se originan durante la alternancia de elevaciones y depresiones de la citada fosa paralumbar. La contracción del saco dorsal se detecta por la observación de la fosa sublumbar izquierda, por palpación, ejerciendo presión con las manos o, de forma más fiable, por palpación y auscultación (frecuencia normal 23/minuto). Se escucha un sonido de “trueno” de intensidad variable, que precede al movimiento ascendente y descendente del hueco del ijar. 32, 181 Escuchar ruidos ruminales no equivale a un funcionamiento normal del rumen y cambios en la motilidad ruminal son indicativos de enfermedad. 32 Revisión Bibliográfica Página 108 3.VII.4. Temperatura corporal La temperatura normal en una vaca lechera adulta es de 38-39 ºC, 29,88, 173 siendo algo más alta (38.5-40 ºC) en los terneros de hasta un año de edad. Aunque se considera la temperatura rectal como equivalente a la interna u orgánica, pueden existir variaciones en algunos casos (presencia de gas, diarrea, relajación del esfínter, etc). 32 Anestesia epidural en los bovinos mediante agonistas alfa dos adrenérrgicos y opiáceos 4 44 4 4 44 4. .. . . .. . M MM M M MM Ma aa a a aa at tt t t tt te ee e e ee er rr r r rr ri ii i i ii ia aa a a aa al ll l l ll l y yy y y yy y M MM M M MM Mé éé é é éé ét tt t t tt to oo o o oo od dd d d dd do oo o o oo os ss s s ss s Material y Métodos Página 116 verificar la precisión de las mediciones realizadas. Gracias a él podemos medir la PAS, PAM y PAD que se pueden leer en el mismo monitor de ECG. A través de esta misma vía se realizan las extracciones de sangre arterial para la gasometría. - El siguiente paso consiste en la colocación de las pinzas de ECG. En cada una de ellas se aplica una pequeña cantidad de gel polímero que facilita la transmisión. El electrodo rojo se sitúa en la zona precordial derecha, el electrodo amarillo en la zona precordial izquierda y el negro en la gotera yugular izquierda. En la pantalla del monitor de ECG se puede observar la FC y las ondas del ciclo cardíaco. Se registran el ECG en papel térmico para observar posibles arritmias. Figura 21: Equipo utilizado para la monitorización cardiovascular y ECG de los animales Fuente: Elaboración propia. - La medición de la frecuencia respiratoria se realiza auscultando la tráquea con la ayuda de un fonendoscopio. - La motilidad ruminal se determina mediante auscultación a nivel de la fosa sublumbar izquierda. - La temperatura se mide mediante la aplicación de un termómetro por vía rectal. - La determinación de la sensibilidad dolorosa se realiza mediante un pinchazo profundo en distintos puntos preseleccionados y siempre en sentido caudo-craneal. Estos puntos son la cola, vulva, ano, periné, ubre, parte posterior del muslo, parte lateral del muslo, parte dorsal del flanco, parte ventral del flanco, tórax y extremidades anteriores. Se considera una respuesta positiva el movimiento brusco y voluntario del animal al ser aplicado el estímulo doloroso. - Se realizan las primeras mediciones antes de aplicar la mezcla anestésica, lo que nos sirve para obtener los valores basales (tiempo 0). Material y Métodos Página 117 4.II.2.2.b. Aplicación epidural de la mezcla anestésica En primer lugar, se realiza el rasurado y desinfección de la región sacrocoxígea. A continuación, se localiza el primer espacio intercoxígeo no fusionado mediante movimientos de bombeo de la cola y se introduce una aguja espinal de 20 GA en el espacio epidural utilizando la técnica de la gota pendiente. Aplicamos la mezcla anestésica formada por 5 ml lidocaína al 2% (0.2 mg/kg), 7.5 ml de morfina al 2% (0.3 mg/kg) y 1.5 ml de detomidina al 1% (30 µg/kg) en un volumen total de 14 ml. Tras su administración, se mantiene la cola elevada durante 5 minutos para favorecer el avance craneal de la combinación anestésica. Figura 22: Administración epidural de la mezcla anestésica Fuente: Elaboración propia. 4.II.2.2.c. Registro de los parámetros cardiorrespiratorios y sensibilidad dolorosa La recogida de los datos se realiza de la siguiente forma: - El tiempo “0” es el valor de referencia, se obtiene realizando una medición de todos los parámetros previa a la inyección de la mezcla anestésica. - Cada 5 minutos se realiza la medición de la sensibilidad dolorosa. - Cada 10 minutos se recoge la FC, PAM, PAS, PAD, FR, los movimientos ruminales y la temperarura rectal. - Cada 15 minutos se realiza una extracción sanguínea en la arteria auricular donde se va a medir PaO 2 , PaCO 2 , porcentaje de saturación de oxígeno, pH, HCO 3- , exceso de bases y hematocrito. La recogida de sangre se realiza con jeringuillas heparinizadas, que tras la extracción son selladas y se conservan refrigeradas hasta el momento del análisis. La sesión anestésica dura 120 minutos, durante los cuales se monitoriza a los animales. Una vez finalizada ésta se retiran las conexiones y los animales Material y Métodos Página 118 son llevados a un patio donde se controla su recuperación (coordinación de movimientos, motilidad ruminal, cuando comienzan a comer y beber). 4.II.3. Administración epidural de la mezcla de lidocaína, morfina y romifidina 4.II.3.1. Cateterización de la arteria auricular Previo al trabajo experimental se cateteriza la arteria auricular, lo que nos va a permitir medir las presiones sanguíneas y recoger las muestras seriadas de sangre para analizar el pH y los gases sanguíneos. Siete días antes de comenzar el protocolo experimental, los animales fueron sedados con xilacina (0.05 mg/kg) administrada en la vena coxígea. Tras el rasurado y desinfección de la zona, se introduce un catéter de 20 GA en la arteria auricular, fijándolo con esparadrapo al pabellón auricular. A continuación, se coloca un tapón a través del cual se lava la vía cada 12 horas con suero heparinizado para mantenerla permeable. Se dejó transcurrir este tiempo para que la xilacina no interfiera en los resultados del trabajo. 4.II.3.2. Administración de la mezcla por vía epidural 4.II.3.2.a. Monitorización En primer lugar, los animales son introducidos en un potro de contención puesto que no se utiliza ninguna sedación previa a la inyección epidural. A continuación se conecta el animal a los distintos monitores. - Se retira el tapón de la arteria auricular, se purga la vía con suero fisiológico heparinizado y se conecta mediante una llave de tres vías a un transductor que transforma los impulsos mecánicos a eléctricos. Este transductor se calibra con un manómetro de mercurio para verificar la precisión de las mediciones realizadas. Gracias a él podemos medir la PAS, PAM y PAD que se pueden leer en el mismo monitor de ECG. A través de esta misma vía se realizan las extracciones de sangre arterial para la gasometría. - El siguiente paso consiste en la colocación de las pinzas de ECG. En cada una de ellas se aplica una pequeña cantidad de gel polímero que facilita la transmisión. El electrodo rojo se sitúa en la zona precordial derecha, el electrodo amarillo en la zona precordial izquierda y el negro en la gotera yugular izquierda. En la pantalla del monitor de ECG se puede observar la FC y las ondas del ciclo cardíaco. Se registran el ECG en papel térmico para observar posibles arritmias. Material y Métodos Página 119 - La medición de la frecuencia respiratoria se realiza auscultando la tráquea con la ayuda de un fonendoscopio. - La motilidad ruminal se determina mediante auscultación a nivel de la fosa sublumbar izquierda. - La temperatura se mide mediante la aplicación de un termómetro por vía rectal. - La determinación de la sensibilidad dolorosa se realiza mediante un pinchazo profundo en distintos puntos preseleccionados y siempre en sentido caudo-craneal. Estos puntos son la cola, vulva, ano, periné, ubre, parte posterior del muslo, parte lateral del muslo, parte dorsal del flanco, parte ventral del flanco, tórax y extremidades anteriores. Se considera una respuesta positiva el movimiento brusco y voluntario del animal al ser aplicado el estímulo doloroso. - Se realizan las primeras mediciones antes de aplicar la mezcla anestésica, lo que nos sirve para obtener los valores basales (tiempo 0). 4.II.3.2.b. Aplicación epidural de la mezcla anestésica En primer lugar, se realiza el rasurado y desinfección de la región sacrocoxígea. A continuación, se localiza el primer espacio intercoxígeo no fusionado mediante movimientos de bombeo de la cola y se introduce una aguja espinal de 20 GA en el espacio epidural utilizando la técnica de la gota pendiente. Aplicamos la mezcla anestésica formada por 5 ml lidocaína al 2% (0.2 mg/kg), 7.5 ml morfina al 2% (0.3 mg/kg) y 1.5 ml de romifidina al 1% (30 µg/kg) en un volumen total de 14 ml. Tras su administración, se mantiene la cola elevada durante 5 minutos para favorecer el avance craneal de la combinación anestésica. 4.II.3.2.c. Registro de los parámetros cardiorrespiratorios y sensibilidad dolorosa La recogida de los datos se realiza de la siguiente forma: - El tiempo “0” es el valor de referencia, se obtiene realizando una medición de todos los parámetros previa a la inyección de la mezcla anestésica. - Cada 5 minutos se realiza la medición de la sensibilidad dolorosa. - Cada 10 minutos se recoge la FC, PAM, PAS, PAD, FR, los movimientos ruminales y la temperarura rectal. - Cada 15 minutos se realiza una extracción sanguínea en la arteria auricular donde se va a medir PaO 2 , PaCO 2 , porcentaje de saturación de oxígeno, pH, HCO 3- , exceso de bases y hematocrito. La recogida de sangre se realiza con jeringuillas heparinizadas que tras la extracción Material y Métodos Página 120 son selladas y se conservan refrigeradas hasta el momento del análisis. La sesión anestésica dura 180 minutos, durante los cuales se monitoriza a los animales. Una vez finalizada ésta se retiran las conexiones y los animales son llevados a un patio donde se controla su recuperación (coordinación de movimientos, motilidad ruminal, cuando comienzan a comer y beber). 4.II.4. Método estadístico Los datos fueron procesados mediante el programa informático Origin 6.0 para Windows y son expresados como la media ± error estadístico. Para la misma mezcla anestésica, la comparación de los resultados obtenidos en los distintos tiempos con respecto a los valores basales (tiempo “0”) se realiza con una “t de student” para dos variables dependientes, con un nivel de significación del 95%. Para la comparación entre los dos grupos se emplea una “t de student” para variables independientes, con un nivel de significación del 95%. Anestesia epidural en los bovinos mediante agonistas alfa dos adrenérgicos y opiáceos 5 55 5 5 55 5. .. . . .. . R RR R R RR Re ee e e ee es ss s s ss su uu u u uu ul ll l l ll lt tt t t tt ta aa a a aa ad dd d d dd do oo o o oo os ss s s ss s Resultados Página123 5. R ESULTADOS Los resultados obtenidos en este trabajo se describen de forma independiente para cada uno de los parámetros estudiados. En primer lugar, analizamos para cada una de las combinaciones anestésicas la evolución en el tiempo de dichos parámetros con respecto a los valores basales (tiempo 0, antes de la administración epidural). A continuación, comparamos los resultados entre ambas mezclas epidurales a lo largo del tiempo que dura la sesión anestésica. Parámetros estudiados 1. Frecuencia cardíaca (FR, lpm). 2. Presión arterial sistólica (PAS, mmHg). 3. Presión arterial diastólica (PAD, mmHg). 4. Presión arterial media (PAM, mmHg). 5. Frecuencia respiratoria (FR, rpm). 6. Presión arterial de oxígeno (PaO 2 , mmHg). 7. Presión arterial de dióxido de carbono (PaCO 2 , mmHg). 8. Saturación de oxígeno (%). 9. Niveles de bicarbonato sanguíneo (HCO3-, mEq/l). 10. pH sanguíneo. 11. Exceso de bases. Resultados Página 124 12. Temperatura rectal (ºC). 13. Movimientos ruminales. 14. Sensibilidad dolorosa. 15. Desarrollo y recuperación anestésica. 16. Alteraciones electrocardiográficas . Los datos se presentan en forma de tablas y gráficas con los valores medios y el error standard correspondiente. Emplearemos en las gráficas el signo “ * ” para indicar que existen diferencias estadísticamente significativas. Cuando hablamos del grupo 1 nos estaremos refiriendo a aquellos animales a los que se administró por vía epidural lidocaína, morfina y detomidina. Por su parte, el grupo 2 hace referencia a los individuos a los que se aplica lidocaína, morfina y romifidina. 5.1. F RECUENCIA C ARDÍACA La FC en los animales del grupo 1 presenta un valor basal de 79.75±4.17 latidos por minuto. El valor mínimo registrado a lo largo del experimento se alcanza en el minuto 30 del estudio (45.33±1.98) y el valor máximo tras la aplicación de la mezcla anestésica se observa en el minuto 120 (65.5±7.40). Se puede observar un descenso significativo de la frecuencia cardiaca con respecto al registro inicial a lo largo de toda la sesión.(Gráfica 1, tabla 2) La FC en el grupo 2 tiene un valor basal de 78.42±2.72. El valor mínimo a lo largo del experimento se registran en el minuto 50 (43.33±1.34) y el valor máximo en el minuto 180 (50±1.48). Al igual que sucedía para los animales del grupo 1, la FC disminuye de forma significativa a lo largo de todo el estudio con respecto al valor basal. (Gráfica 2, tabla 3). Al comparar los resultados obtenidos entre ambos grupos, observamos que se produce un descenso similar de la FC. Sin embargo, en el minuto 120 la FC de los animales del grupo 1 comienza a recuperarse, mientras que en el grupo 2 continúa muy por debajo de los valores basales. (Gráfica 3) TIEMPO (minuto) 0 10 20 30 40 50 60 79.75±4.17 47.42±2.43 47.67±2.83 45.33±1.98 53.83±1.07 46.25±1.66 48.58±2.68 70 80 90 100 110 120 57±4.89 56.83±4.87 58.33±5.82 57.58±4.76 52.83±3.78 65.5±7.40 Tabla 2: Evolución de la FC en los animales a los que se administra lidocaína, morfina y detomidina por vía epidural Resultados Página125 TIEMPO (minuto) 0 10 20 30 40 50 60 78.42±2.72 47.58±1.07 43.83±0.89 49.25±2.05 45.08±1.56 43.33±1.34 45.33±1.09 70 80 90 100 110 120 130 48.25±1.77 49.17±1.33 48.83±1.09 48.42±1.55 48.75±1.27 47.67±1.02 48.67±1.57 140 150 160 170 180 47.58±1.76 45.08±0.92 47.05±0.82 47.83±1.52 50±1.48 Tabla 3: Evolución de la FC en los animales a los que se administra lidocaína, morfina y romifidina por vía epidural 5.2. P RESIÓN A RTERIAL S ISTÓLICA El valor basal de la PAS en los animales del grupo 1 es de 176.75±5.56 mmHg. Observando su evolución a lo largo del tiempo que dura la sesión anestésica vemos que se produce un aumento significativo en el minuto 30 (193.83±5.37), manteniéndose elevada hasta el minuto 60. A partir del minuto 70 se registra un descenso sostenido de la presión hasta los valores basales, permaneciendo en torno a ellos hasta el final del estudio. (Gráfica4, tabla 4) En el grupo 2 el valor basal de la PAS es de 190.5±5.31. La PAS se mantiene por debajo de los niveles basales durante todo el experimento, siendo la diferencia significativa en muchos momentos y llegando a registrarse el valor más bajo en el minuto 140 (157.1±4.73). (Gráfica 5, tabla 5) Si comparamos los resultados obtenidos entre ambos grupos, podemos ver como la PAS sigue trayectorias distintas. Mientras que en el grupo 1 se observa un aumento con respecto a los valores basales y posteriormente un descenso para alcanzar de nuevo dichos valores, en el grupo 2 se aprecia como la PAS permanece por debajo de los niveles iniciales durante todo el estudio. (Gráfica 6) TIEMPO (minuto) 0 10 20 30 40 50 60 176.75±5.56 191.42±5.02 188.75±3.83 193.83±5.37 191.08±6.20 188.83±6.81 191.25±8.70 70 80 90 100 110 120 176.42±6.11 180.75±4.62 185.42±7.16 177.67±8.68 175.08±4.71 176.67±6.46 Tabla 4: Evolución de la PAS en los animales a los que se administra lidocaína, morfina y detomidina por vía epidural