Eficacia del tratamiento enzimático sustitutivo en insuficiencia pancreática exocrina secundaria a cáncer de páncreas

Eficacia del tratamiento enzimático sustitutivo en insuficiencia pancreática exocrina secundaria a cáncer de páncreas TRABAJO DE FIN DE GRADO – FACULTAD DE MEDICINA Y ODONTOLOGÍA AUTORA: Zaira María González Rosario TUTOR: Juan Enrique Domínguez Muñoz Departamento: Servicio de Aparato Digestivo – Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela 2022 2 ÍNDICE 1. Resumen………………………………………………………………….…..……..3 2. Introducción…………………………………………………….…….……...…..…6 2.1. Cáncer de páncreas……………………………………………..…….…….…...6 2.2. Insuficiencia pancreática exocrina…………………...…………………….……7 2.3. Diagnóstico de la insuficiencia pancreática exocrina……………..……….…..10 2.3.1. Pruebas directas…………………………………………………………12 2.3.2. Pruebas indirectas……………………………………………………….13 2.4. Terapia de reemplazo con enzimas pancreáticas………………………..……..15 3. Hipótesis y objetivos…………………………………..…………..……………….17 4. Material y métodos………………………………………………………………...18 4.1. Formulación de la pregunta clínica en formato PICO…………………………18 4.2. Diseño metodológico………………………………………………….……….18 4.3. Revisión sistemática de la literatura…………………..……………………..…18 4.4. Estrategia de búsqueda…………………………………………………………19 4.4.1. Límites de la búsqueda bibliográfica…………………………………....19 4.5. Unidades de estudio……………………………………………………………19 4.6. Selección de estudios…………………………………………………………..20 4.6.1. Criterios de selección de estudios…………………………………….…20 4.6.2. Criterios de exclusión de estudios……………………………………….20 5. Resultados……………………………………………………………………….…21 5.1. Revisión sistemática…………………………………………………………...21 5.1.1. Selección de los estudios……………………………………………..…21 5.1.2. Características de los estudios incluidos en la revisión sistemática…..…22 5.1.2.1. Objetivos primarios y secundarios………………………………23 5.1.3. Características de los pacientes………………………………………….27 5.1.4. Características de la terapia de reemplazo con enzimas pancreáticas..…28 5.1.5. Medida de resultado primaria: supervivencia…………………………...30 5.1.6. Medida de resultado secundaria: calidad de vida………………….…….32 6. Discusión…………………...………………………………………………..……..34 7. Conclusión…………………………………………………………………………37 8. Bibliografía……………………………………………………………………...…38 1. RESUMEN Antecedentes: El cáncer de páncreas es una enfermedad sumamente letal, la mayoría de los pacientes fallecen antes del año tras el diagnóstico. El 80% de los tumores malignos pancreáticos son adenocarcinomas, originándose la mayoría en las células del ducto pancreático, produciendo frecuentemente insuficiencia pancreática exocrina (IPE), con la consiguiente disminución de la secreción pancreática. Esta insuficiencia es una de las principales causas de malnutrición, caquexia, pérdida de peso y empeoramiento de la calidad de vida de estos pacientes. El tratamiento estándar de la insuficiencia pancreática exocrina es la terapia de reemplazo con enzimas pancreáticas (PERT). Objetivos: Evaluar la eficacia en términos de supervivencia (objetivo primario) y la calidad de vida (objetivo secundario) del tratamiento sustitutivo enzimático en pacientes con insuficiencia pancreática exocrina secundaria a cáncer de páncreas a partir de los datos publicados en la literatura científica. Material y Métodos: Se ha llevado a cabo una revisión sistemática de la literatura científica disponible sin límites en el año de publicación mediante el motor de búsqueda especializado PubMed siguiendo los criterios de la declaración PRISMA para seleccionar los artículos que forman parte de esta revisión sistemática. Resultados: De los 274 artículos encontrados, 6 estudios cumplieron los criterios de selección para ser incluidos en el análisis cualitativo, comprendiendo un total de 893 pacientes con cáncer de páncreas. El 50% de los estudios incluidos mostraron asociación entre la supervivencia y el tratamiento con PERT en estos pacientes, mientras que el otro 50% de los estudios obtuvieron datos no estadísticamente significativos. Conclusiones: La insuficiencia pancreática exocrina es una entidad clínica muy relevante y frecuente en los pacientes con cáncer de páncreas. Sin embargo, se encuentra infradiagnosticada e infratratada. Son necesarios más estudios de calidad que analicen la asociación entre el aumento de la supervivencia y el tratamiento con enzimas pancreáticas. 4 RESUMO Antecedentes: O cancro de páncreas é unha enfermidade sumamente letal, a maioría dos pacientes falecen antes do ano. O 80% dos tumores malignos pancreáticos son adenocarcinomas, orixinándose a maioría nas células do ducto pancreático, producindo frecuentemente insuficiencia pancreática exocrina (IPE), con conseguinte diminución da secreción pancreática. Esta insuficiencia é unha das principais causas de malnutrición, caquexia, perda de peso e empeoramento da calidade de vida destes pacientes. O tratamento estándar da insuficiencia pancreática exocrina é a terapia de substitución con encimas pancreáticas (PERT). Obxectivos: Avaliar a eficacia en termos de supervivencia (obxectivo primario) e a calidade de vida (obxectivo secundario) do tratamento sustitutivo encimático en pacientes con insuficiencia pancreática exocrina secundaria a cancro de páncreas a partir dos datos publicados na literatura científica. Material e Métodos: Levouse a cabo unha revisión sistemática da literatura científica dispoñible sen límites de ano de publicación mediante o motor de procura especializado PubMed seguindo os criterios da declaración PRISMA para seleccionar os artigos que forman parte desta revisión sistemática. Resultados: Dos 274 artigos atopados, 6 estudos cumpriron os criterios de selección para ser incluídos na análise cualitativa, comprendendo un total de 893 pacientes con cancro de páncreas. O 50% dos estudos incluídos mostraron unha asociación entre a supervivencia e o tratamento con PERT nestes pacientes, mentres que o outro 50% dos estudos obtiveron datos non estatisticamente significativos. Conclusións: A insuficiencia pancreática exocrina é unha entidade clínica moi relevante e frecuente nos pacientes con cancro de páncreas. Con todo, atópase infradiagnosticada e infratratada. Son necesarios máis estudos de calidade que analicen a asociación entre o aumento da supervivencia e o tratamento con encimas pancreáticas. ABSTRACT Background: Pancreatic cancer is a highly lethal disease, with most patients dying within the first year after diagnosis. 80% of malignant pancreatic tumors are adenocarcinomas, most of them originating in the cells of the pancreatic duct, frequently producing exocrine pancreatic insufficiency (EPI), with the consequent decrease in pancreatic secretion. This insufficiency is one of the main causes of malnutrition, cachexia, weight loss and worse quality of life in these patients. The standard treatment for exocrine pancreatic insufficiency is pancreatic enzyme replacement therapy (PERT). Objectives: To evaluate the efficacy in terms of survival (primary objective) and quality of life (secondary objective) of enzyme replacement therapy in patients with exocrine pancreatic insufficiency due to pancreatic cancer based on data published in the scientific literature. Material and Methods: A systematic review of the available scientific literature was carried out without publication year limit using the specialized search engine PubMed and following the criteria of the PRISMA statement to select the articles that form part of this systematic review. Results: Of the 274 articles found, 6 studies met the selection criteria to be included in the qualitative analysis, comprising a total of 893 patients with pancreatic cancer. Fifty percent of the included studies showed an association between survival and PERT treatment in these patients, while the other 50% of the studies obtained non-statistically significant data. Conclusions: Exocrine pancreatic insufficiency is a very relevant and frequent clinical entity in patients with pancreatic cancer. However, it is underdiagnosed and undertreated. More quality studies are needed to analyze the association between increased survival and treatment with pancreatic enzymes. 6 2. INTRODUCCIÓN 2.1. Cáncer de páncreas El cáncer de páncreas es una enfermedad sumamente letal, ocupando el tercer puesto del ranking con mayor mortalidad según los datos recogidos por la Sociedad Española Oncológica Médica (SEOM) en 2021 y el séptimo a nivel mundial de acuerdo con la International Agency for Research on Cancer (IARC) de la Organización Mundial de la Salud (OMS) en 2020 [1]. La mayoría de los pacientes fallecen antes del año, y solo un 10-20% de los resecados (con intención curativa) sobreviven a los 5 años. De forma global, sobreviven el 0,5% de los pacientes al cabo de 10 años [2]. Esta tasa de supervivencia tan desgarradora se explica por la suma de distintos factores, incluyendo la edad avanzada y comorbilidad de los propios pacientes; que la gran mayoría de estos son diagnosticados cuando la enfermedad ya se encuentra en un estadio avanzado; la agresividad biológica propia de este tipo de cáncer; y, que muchos no llegan a recibir ningún tratamiento con intención curativa [3]. La histología demuestra que más del 80% de los tumores malignos pancreáticos son adenocarcinomas, originándose la mayoría en las células del ducto pancreático, dando lugar con frecuencia a la obstrucción del conducto pancreático. Dicha obstrucción, puede producir atrofia y fibrosis del páncreas, induciendo insuficiencia pancreática exocrina, con la disminución de la secreción pancreática consecuente. Aunque, como explicaron Tanaka et al, la insuficiencia pancreática exocrina en el contexto de cáncer de páncreas también puede ser consecuencia de la propia localización del tumor, de la pérdida cuantitativa del parénquima pancreático o de la disminución del flujo de salida del jugo pancreático debido a la posible estenosis de la anastomosis pancreática resultante de la resección [4, 5]. Además, tras una intervención quirúrgica en el tracto gastrointestinal se producen cambios estructurales en este que pueden provocar una asincronización entre la liberación de enzimas y el paso de los nutrientes, la llamada asincronía pancreática [11]. Así, la insuficiencia pancreática exocrina secundaria a cáncer pancreático es una situación frecuente y progresiva, que tiene gran trascendencia en el curso clínico de la enfermedad, siendo la principal causante de caquexia y pérdida de peso en estos pacientes [5, 6]. La malnutrición es un verdadero factor de mal pronóstico, tanto para la supervivencia como para la respuesta al tratamiento. Esta afecta tanto a la respuesta fisiológica del huésped frente a la neoplasia, como a la eficacia de los tratamientos para frenarla, provocando una disminución considerable en la mediana de la supervivencia, siendo la caquexia tumoral el culmen de esta situación [7], que no solo aumenta la morbimortalidad, sino que disminuye drásticamente la calidad de vida de nuestros pacientes y nos dispara el gasto sanitario [8]. Por suerte, las cifras de malnutrición no son iguales en todos los tipos de neoplasias; sin embargo, el cáncer de páncreas es uno de los casos alarmantes, presentando cifras de malnutrición superiores al 80% [7] y una pérdida de peso respecto a los 6 meses previos del 83% según refieren W.D. Dewys et al [9]. 2.2. Insuficiencia pancreática exocrina La insuficiencia pancreática exocrina (IPE), es una condición clínica de gran relevancia, definida como la secreción insuficiente de enzimas pancreáticas y/o bicarbonato, necesarios para poder realizar una correcta digestión, normalmente debida a la pérdida de tejido pancreático o a la obstrucción del conducto pancreático principal [11]. Al carecer de estas enzimas no se pueden absorber los nutrientes de manera adecuada conllevando a un déficit nutricional severo que está asociado a la osteoporosis, las fracturas de bajo traumatismo, la sarcopenia, el aumento de eventos cardiovasculares y de la mortalidad [12, 13]. Así, estos pacientes pueden presentar síntomas de mala digestión y malabsorción de nutrientes, como diarrea, flatulencia, distensión abdominal, calambres, pérdida de peso y esteatorrea [14, 31]. Sin embargo, es necesario conocer que debido a la gran capacidad de reserva del páncreas, la insuficiencia exocrina de “leve” a “moderada” puede compensarse y no se espera una esteatorrea manifiesta a menos que la secreción de lipasa se reduzca a <10% de lo normal, es decir, cuando la glándula esté funcionalmente destruida u obstruida aproximadamente un 90% [16, 31]. 8 Hemos descrito la etiopatogenia de la IPE debida a cáncer de páncreas pero la IPE es una entidad multicausal (Tabla 1) que puede producirse de forma transitoria y reversible, como puede ocurrir durante una pancreatitis aguda, por compromiso de la función productora; o de forma irreversible como ocurre en la pancreatitis crónica donde se destruye el parénquima pancreático sustituyéndose por tejido fibroso, como consecuencia de pancreatitis agudas de repetición, fibrosis quística, cirugías gastrointestinales (bypass gástrico), o promovidos por el consumo de tabaco y/o alcohol [5, 14]. IPE: causas pancreáticas ENFERMEDAD PREVALENCIA IPE FACTORES ASOCIADOS Pancreatitis crónica 30-90% Enfermedad de larga duración, etiología alcohólica extensas calcificaciones, obstrucción ductal Pancreatitis aguda Leve: 15-20% Severa: 30-40% Extensión de la necrosis (>30%), etiología alcohólica Pancreatitis autoinmune 30-60% Masas/calcificaciones extensas Cáncer de páncreas irresecable 20-60% Localizado en cabeza, gran tamaño, obstrucción ductal, coexiste pancreatitis crónica Cáncer de páncreas postcirugía Whipple: 80-90% Pancreatectomía D.: 20-50% Cirugía de Whipple, anastomosis gastropancreática Tumor benigno pancreático 30-60% Localizado en cabeza, gran tamaño, obstrucción ductal, coexiste pancreatitis crónica Fibrosis quística 80-90% Clases I, II, III, VI Mutaciones CFTR 2.4. Tratamiento de reemplazo con enzimas pancreáticas La terapia de reemplazo de enzimas pancreáticas (PERT) consiste en la administración de suplementos de enzimas pancreáticas en pacientes que sufren de IPE. Esta debe imitar la fisiología pancreática en la medida de lo posible, es por ello que, los preparados actuales se componen normalmente de microesferas o minimicroesferas que contienen al menos 40.000-50.000 unidades de lipasa y presentan un recubrimiento entérico sensible al pH para así evitar la desnaturalización de la lipasa por el ácido gástrico [10, 14, 16]. El tratamiento es capaz de reducir los síntomas gastrointestinales de estos pacientes, mejorar su desregulación gastrointestinal y mejorar la absorción de nutrientes, evitando así la desnutrición [41]. La terapia sustitutiva con enzimas pancreáticas se considera el tratamiento estándar para la insuficiencia pancreática exocrina [10, 11, 14, 24, 30, 35]. El objetivo de esta es aliviar los síntomas relacionados con la mala digestión y malabsorción de nutrientes y conseguir garantizar un buen estado nutricional durante toda la vida del paciente [14]. Numerosas guías internacionales [24], así como la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) de Estados Unidos [33] o la Pancreatic Section of the British Society of Gastroenterology de Reino Unido [34], están de acuerdo y reconocen que es necesario el tratamiento con enzimas sustitutivas pancreáticas en la IPE secundaria a cáncer de páncreas [32] y en el contexto de cirugía gastrointestinal [36, 37, 38, 39]. Clásicamente, se había establecido como condiciones necesarias para recibir este tratamiento presentar sintomatología característica y una esteatorrea mayor de 15g/día. Sin embargo, según refiere J.E. Domínguez [30] cualquier paciente con insuficiencia pancreática exocrina requiere tratamiento enzimático sustitutivo independientemente de sus manifestaciones clínicas, basando su argumento en las siguientes premisas: - La esteatorrea clínicamente evidente es infrecuente, ya que su instauración es progresiva lo que hace que el paciente adapte su dieta y limite la ingesta de grasas. - La pérdida de peso como manifestación de insuficiencia pancreática exocrina es un signo demasiado tardío. 16 - Es frecuente la presencia de datos bioquímicos de malnutrición, básicamente concentraciones séricas disminuidas de vitaminas liposolubles, por mala digestión en pacientes por otra parte asintomáticos y con valores de esteatorrea inferiores a 15 g/día, contradiciendo la condición clásica necesaria. - No existen métodos estandarizados y aceptados para la demostración de la mala absorción de proteínas e hidratos de carbono. - La presencia de dispepsia no es específica de IPE. En resumen, de las evidencias anteriores se puede apreciar la importancia de tratar con terapia enzimática sustitutiva a los pacientes con insuficiencia pancreática exocrina y los enormes beneficios que encontrarían. No obstante, no es lo que ocurre en la práctica clínica habitual. 3. HIPÓTESIS La terapia con enzimas sustitutivas pancreáticas mejora la supervivencia en pacientes con insuficiencia pancreática exocrina secundaria a cáncer de páncreas. OBJETIVOS Objetivo principal: Evaluar la eficacia en términos de supervivencia del tratamiento sustitutivo enzimático en pacientes con insuficiencia pancreática exocrina secundaria a cáncer de páncreas a partir de los datos publicados en la literatura científica. Objetivos secundarios: Evaluar la eficacia de la terapia enzimática sustitutiva en términos de calidad de vida en estos pacientes. 18 4. MATERIAL Y MÉTODOS 4.1. Formulación de la pregunta clínica en formato PICO Para comenzar nuestra búsqueda en el marco de la medicina basada en la evidencia (MBE) realizamos nuestra pregunta clínica utilizando la metodología PICO, cuyo acrónimo viene del inglés “Patient, Intervention, Comparation, Outcome”, permitiéndonos así acercarnos a la información científica de una manera adecuada y más eficiente [43]. P (Población) I (Intervención) C (Comparación) O (Resultados) Pacientes con IPE secundaria a cáncer de páncreas El tratamiento con PERT en nuestra población PERT / Placebo PERT/No PERT El efecto de dicha terapia en relación con la supervivencia Tabla 3. Análisis PICO 4.2. Diseño metodológico Con el fin de lograr el objetivo de este trabajo, proponemos la realización de una revisión sistemática acerca de la evidencia disponible de la mejora de la supervivencia de los pacientes con cáncer de páncreas que recibieron terapia enzimática sustitutiva en base a los datos publicados en la literatura científica. 4.3. Revisión sistemática de la literatura Para la realización de este Trabajo de Fin de Grado (TFG) y con el fin de minimizar el riesgo de sesgo en el proceso de revisión, se siguieron los criterios de la declaración PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic reviews and MetaAnalyses) para seleccionar los artículos que forman parte de esta revisión sistemática [42]. Se ha llevado a cabo una revisión bibliográfica de la literatura científica disponible sin límites de año de publicación mediante el motor de búsqueda especializado PubMed, con el propósito de conseguir esclarecer los objetivos propuestos en el tercer apartado de este trabajo. 4.4. Estrategia de búsqueda Se realiza una búsqueda bibliográfica exhaustiva en la base de datos Medline en enero de 2022 con el siguiente comando: ((Pancreatic cancer[Title/Abstract]) OR (Pancreatic cancer[MeSH Terms])) AND ((exocrine pancreatic insufficiency[Title/Abstract]) OR (exocrine pancreatic insufficiency[MeSH Terms]) OR (pancreatic enzyme replacement therapy [Title/Abstract]) OR (pancreatic enzyme replacement therapy [MeSH Terms])) Cabe destacar que durante la lectura de los artículos seleccionados, se realizará una búsqueda secundaria, revisando la bibliografía de los mismos, pudiendo así incluirse nuevos artículos que no hayan sido localizados anteriormente y que tengan relación con el objetivo de dicha revisión sistemática. 4.4.1. Límites de la búsqueda bibliográfica sistemática Para limitar los resultados obtenidos se usan los siguientes filtros de idioma: “English”, “Spanish” y de especies: “Humans”. 4.5. Unidades de estudio Las unidades de estudio serán los artículos científicos publicados hasta el 25 enero de 2022, sobre el uso de la terapia de reemplazo de enzimas pancreáticas en el tratamiento de la IPE secundaria a cáncer de páncreas, tales como ensayos clínicos, casos y controles y cohortes. 20 4.6. Selección de estudios En la búsqueda inicial, con el comando anteriormente citado se obtuvieron 274 resultados que con los filtros expuestos en el párrafo anterior, se redujeron a 217 resultados potencialmente relevantes, publicados entre los años 1965 y 2022, realizados en humanos y publicados en inglés o español. 4.6.1. Criterios de selección de estudios Atendiendo a los 217 resultados obtenidos, se seleccionaron ensayos clínicos aleatorizados, estudios observacionales (cohortes y/o casos y controles) ya sean prospectivos o retrospectivos que refieran la IPE tratada con PERT en los casos de cáncer de páncreas mostrando en sus resultados efectos en la supervivencia y/o calidad de vida. 4.6.2. Criterios de exclusión de estudios Los criterios de exclusión de estudios para el presente trabajo serán: I. Pacientes con insuficiencia pancreática exocrina secundaria a otras causas, como pueden ser la pancreatitis crónica y/o pancreatitis autoinmune. II. Estudios basados en modelos celulares o en animales. III. Revisiones sistemáticas, meta-análisis, revisiones simples y opiniones de expertos. IV. Estudios descriptivos, casos clínicos, guías, protocolos y entrevistas. V. Estudios que no aporten información, o bien esta sea insuficiente, sobre nuestra variable principal, la supervivencia. VI. Estudios en los que por su diseño o presentación sea imposible la extracción de datos. VII. Estudios basados en muestras menores de 10 pacientes. 5. RESULTADOS 5.1. REVISIÓN SISTEMÁTICA 5.1.1. Selección de los estudios Una vez realizada la búsqueda sistemática, se desarrolló un diagrama de flujo tipo PRISMA (Figura 2) [44] en el que se observa el proceso metodológico de la identificación, cribado, exclusión y finalmente selección realizada. Figura 2. Diagrama de flujo de búsqueda. Artículos identificados mediante la búsqueda realizada en PubMed: n = 274 Artículos aplicando filtros de idioma (Inglés, Español) y de especie (Humanos): n = 217 Artículos excluidos: n= 57 Filtro “English” “Spanish”: n= 13 Filtro “Humans”: n= 44 Artículos seleccionados para lectura completa: n = 122 Artículos excluidos: n= 95 Revisiones sistemáticas: n= 12 Revisiones: n= 54 Guías: n= 1 Entrevistas: n= 1 Estudio de un caso: n= 23 Duplicados: n= 4 Estudios incluidos en la revisión sistemática n = 6 Identificación Screening Incluidos Selección 22 De esta forma, mediante la estrategia de búsqueda exhaustiva en la base de datos PubMed se identificaron 274 artículos, que fueron cribados con diferentes filtros de idioma (Inglés, Español) y especie (Humanos), de los cuales se excluyeron los diseños de estudios considerados criterios de exclusión para esta revisión sistemática, obteniéndose 122 artículos, que fueron seleccionados para una lectura completa. Tras esta, teniendo en cuenta el propósito de este trabajo y su objetivo principal, la cifra se redujo a 6 artículos seleccionados que se incluyeron en la síntesis cualitativa. 5.1.2. Características de los estudios incluidos en la revisión sistemática Con respecto a la valoración de la eficacia (en términos de supervivencia) de PERT en el tratamiento de IPE secundaria a cáncer de páncreas, solamente obtenemos 6 estudios, cuyas características pueden ser observadas en las tablas 4, 5, 6 y 7. Dichos estudios comprenden dos ensayos clínicos aleatorizados con doble ciego [45, 46], un ensayo clínico aleatorizado multicéntrico [49], dos estudios de cohortes retrospectivos [48, 50] y un estudio de cohortes prospectivo [47]. Estudio Año País Diseño Periodo (n) Woo et al.45 2016 Corea Ensayo clínico aleatorizado 2011-2014 67 Zdenkowski et al.46 2017 Australia Ensayo clínico aleatorizado 2012-2014 18 Saito et al.47 2017 Japón Cohorte prospectiva 2012-2014 91 Roberts et al.48 2017 Inglaterra Cohorte retrospectiva 2007-2015 469 Saito et al.49 2018 Japón Ensayo clínico aleatorizado multicéntrico 2014-2016 88 Domínguez et al.50 2018 España Cohorte retrospectiva 2011-2016 160 Tabla 4. Estudios incluidos en la revisión sistemática La Tabla 4 representa las características generales de los estudios incluidos en el presente trabajo. Los artículos fueron publicados en el periodo entre 2016 y 2018, todos ellos redactados en inglés. La mayoría de los artículos se desarrollaron en Asia (Japón y Corea), representando el 50% de la revisión [45, 47, 49]; seguido del continente Europeo (Inglaterra y España), con un 33% [48, 50]; y Oceanía (Australia) con un 17% [46]. Además, quisiera señalar el hecho de que la publicación española haya sido realizada por el grupo gallego del Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela. En lo que concierne al diseño, destacan dos modelos con una representación exacta, siendo el 50% estudios observacionales [47, 48, 50], concretamente cohortes, con un claro predominio retrospectivo (75%); y estudios experimentales [45, 46, 48], en concreto ensayos clínicos aleatorizados, con otro 50%. La mayoría de los pacientes fueron reclutados durante un periodo de dos a cuatro años: 2012-2014 [46, 47]; 2014-2016 [49]; 2011-2014 [45]; excepto, Dominguez et al50 con un periodo de cinco años (201-2016); y Roberts et al48, el más extenso con ocho años (20072015). 5.1.2.1. Objetivos primarios y secundarios El primero de nuestros estudios valorados, Woo et al.45 es un ensayo clínico aleatorizado con doble ciego cuyo objetivo primario es analizar el cambio en el peso y en la escala de valoración global subjetiva PG-SGA (Patient-Generated Subjective Global Assessment) de los pacientes con cáncer de páncreas tras ocho semanas de tratamiento con PERT. Así como evaluar la supervivencia global y la calidad de vida en sus objetivos secundarios. En cuanto al ensayo clínico aleatorizado con doble ciego, Zdenkowski et al.46, tiene como objetivo determinar la viabilidad de la prescripción de enzimas pancreáticas en pacientes 24 con cáncer avanzado y para esto utiliza siete medidas de resultado primarias: supervivencia, índice de masa corporal (IMC), calidad de vida y evaluación nutricional. El objetivo principal de Saito et al.47 en su estudio de cohorte prospectivo es evaluar el estado nutricional de los pacientes que recibieron PERT después de recibir quimioterapia, analizando el índice de masa corporal, la albúmina sérica y el total de colesterol. Y presenta como objetivo secundario valorar la supervivencia global y los factores pronósticos. Roberts et al.48, una cohortes retrospectiva que analiza principalmente la supervivencia global de los pacientes resecados mediante pancreaticoduodenectomía por tumores periampulares que recibieron PERT, realizando un análisis por subgrupos después de estratificar a los pacientes según el año de cirugía, el ancho del conducto pancreático y el tipo de tumor. Por otro lado, el ensayo clínico aleatorizado multicéntrico de Saito et al.49, realizado en cooperación con seis complejos hospitalarios, pretende valorar al cabo de ocho semanas de tratamiento con PERT el cambio en el índice de masa corporal (objetivo primario), supervivencia global y marcadores nutricionales (objetivos secundarios) de los pacientes con cáncer de páncreas irresecable. Y por último, nuestro sexto estudio analizado, el estudio de cohorte retrospectivo de Domínguez et al.50, presenta como objetivo primario analizar la supervivencia de los pacientes con adenocarcinoma de páncreas irresecable que recibieron PERT. En el análisis univariable, se observó que la supervivencia global mejoró de forma significativa (p = 0,034), en aquellos pacientes que recibieron PERT, con una mediana de supervivencia de 33,1 frente a 26,7 meses, lo que dio lugar a una razón de riesgo de 0,76 (IC 95%: 0,59-0,98). En cuanto a los factores asociados, el estadio del tumor, el estado de los márgenes de la resección, la presencia de metástasis ganglionares y el tipo de tumor se relacionaron significativamente con la supervivencia (todos p < 0,001). Por otro lado, en el análisis multivariable, el diagnóstico de adenocarcinoma de páncreas, el aumento del estadio T y la presencia de metástasis ganglionares resultaron ser predictores independientes significativos de una menor supervivencia (todos ellos p < 0,001), mientras que la quimioterapia adyuvante (p < 0,001) y el hecho de someterse a cirugía en los últimos años del estudio (p = 0,022) fueron predictores independientes de una mayor supervivencia. Tras tener en cuenta estos factores, el efecto del PERT siguió siendo significativo (p = 0,046), con una razón de riesgo de 0,75 (IC 95%: 0,57-0,99). También se llevó a cabo un análisis de correspondencias, como un enfoque alternativo para tener en cuenta factores potencialmente confusos. En estos pacientes emparejados, la supervivencia global siguió siendo significativamente mejor en el grupo PERT, con una razón de riesgo de 0,57 (IC 95%: 0,38-0,87; p = 0,009) en relación con los controles. Saito et al.49: La supervivencia global (SG) se calculó mediante el método de KaplanMeier y se comparó mediante la prueba de rango logarítmico log-rank. La mediana de la SG no fue estadísticamente significativa (p = 0,070), siendo de 19,0 meses (IC 95%, 14,0-22,0) en el grupo pancrealipasa y de 12,0 meses (IC 95%, 8,0-17,0) en el grupo de no-pancrelipasa . La tasa de supervivencia a un año fue del 73,0% en el grupo de pancrelipasa y del 49,4% en el grupo no-pancrelipasa. Domínguez et al.50: La supervivencia de los diferentes subgrupos de pacientes se comparó mediante la prueba de rango logarítmico log-rank y se representó como curvas de Kaplan-Meier utilizando las pruebas de Mantel-Cox de rango logarítmico. La tasa de mortalidad global fue del 86,9% (139/160 pacientes) al final del periodo de estudio. La mediana de supervivencia fue de 139 días (IC 95%: 110-168 días), y fue más larga en los pacientes con tumores localmente avanzados (257 días, IC 95%: 125-389 días) que en 32 aquellos con enfermedad metastásica (126 días, IC 95%: 95-157 días) (p = 0,007). La supervivencia en el Grupo 2 (189 días, IC 95% 167,0-211,0 días), en el que se evaluó la presencia de IPE y la necesidad de PERT además de la terapia oncológica estándar, fue significativamente mayor que en el Grupo 1 (95,0 días, IC 95% 75,4-114,6 días), en el que sólo se administró la terapia oncológica estándar (HR 2,12, IC 95% 1. 49-3,00; p < 0,001). En los pacientes con una pérdida de peso significativa en el momento del diagnóstico (>10% del peso corporal en 6 meses), el PERT se asoció a una mayor supervivencia (CRI 2,52; IC 95%: 1,55-4,11; p < 0,001). En el análisis univariante y multivariante, la quimioterapia y el PERT se asociaron de forma significativa e independiente con una mayor supervivencia en un modelo que incluía la edad y el estadio del tumor. En el Grupo 2, la supervivencia de los pacientes tratados con PERT por síntomas sugestivos de IPE fue similar a la de los que no recibieron PERT por ausencia de IPE (HR 1,12, IC 95% 0,67-1,89). En cambio, en los pacientes con una pérdida de peso significativa en el momento del diagnóstico (>10% del peso corporal en 6 meses), el PERT se asoció a una mayor supervivencia (CRI 2,52; IC 95%: 1,55-4,11; p < 0,001). 5.1.6. Medida de resultado secundaria: calidad de vida La calidad de vida de los pacientes no se midió ni registró en cuatro de los seis estudios revisados [47, 48, 49, 50]. En los dos estudios [45, 46] que sí se tuvo en cuenta esta variable, se utilizó para evaluarla el cuestionario QLQ-C30 de la EORTC (European Organization for research and treatment of cancer) que contiene treinta preguntas acerca de la calidad de vida de los pacientes con cáncer, comprendidas en cinco escalas funcionales: física, actividades básicas diarias, cognitiva, emocional y social; tres escalas de síntomas: fatiga, dolor, náuseas y vómitos; y una escala global de salud y calidad de vida [51]. En el ensayo de Woo et al.45, no se objetivó ninguna mejora en la calidad de vida del grupo PERT y frente al grupo placebo. De los 67 pacientes elegibles, 62 (93%) completaron el cuestionario QLQ-C30 a las 8 semanas, sin que hubiera diferencias entre los grupos en mejoras en las puntuaciones de la escala y resultando ningún parámetro estadísticamente significativo. En el ensayo clínico aleatorizado Zdenkowski et al.46, tampoco se observaron cambios estadísticamente significativos entre el grupo PERT con una media (SD) de 45.4 (18.2) y de 45.4 (17.7) en el grupo placebo (p = 0.1). 34 5. DISCUSIÓN En los seis estudios incluidos en esta revisión sistemática la supervivencia global se representa estadísticamente como la mediana con un intervalo de confianza del 95%. Esta revisión sistemática reveló claras diferencias respecto a la evidencia de la supervivencia en pacientes con cáncer de páncreas que recibieron terapia enzimática sustitutiva, debido a que los tres ensayos clínicos aleatorizados incluidos en esta revisión, obtuvieron resultados no estadísticamente significativos [45, 46, 49], concluyendo que el tratamiento con PERT no produce un aumento significativo de la supervivencia en los pacientes con cáncer de páncreas. No obstante, en los ensayos Zdenkowski et al.46 (67.7 semanas en el grupo PERT frente a 17.7 semanas en el grupo placebo; p = 0.1063) y Saito et al.49 (19 meses en el grupo PERT frente a 12 meses en el grupo no-PERT; p = 0.070), se observó una mejora numérica en la supervivencia global, aunque esta no fuera estadísticamente significativa. En cambio, el 100% de los estudios de cohorte analizados (Saito et al.47, Roberts et al.48, Domínguez et al.50), refieren una hipótesis completamente opuesta a los ensayos clínicos aleatorizados. Estos concluyen que la terapia enzimática sustitutiva aumenta la supervivencia en los pacientes con cáncer de páncreas. Todos ellos obtienen resultados estadísticamente significativos en la mediana de la supervivencia global de los análisis univariantes. Sin embargo, Saito et al.47 tras ajustar los otros factores analizados obtiene una diferencia numérica pero no significativa. Mientras que, Roberts et al.48, afirma la relación entre el uso de PERT y el aumento de los pacientes sometidos a una pancreaticoduodenectomía por cáncer de páncreas y recalca que el beneficio se centró en los pacientes que presentaban insuficiencia pancreática exocrina y un conducto pancreático dilatado. Asimismo, Domínguez et al.50 pone el foco en aquellos pacientes que experimentaron una pérdida de peso significativa (>10%), afirmando que es en estos donde más se evidenció la asociación entre una mayor supervivencia y el tratamiento con PERT. En virtud de lo expuesto hasta ahora, es conocido que los estudios observacionales conllevan una serie de sesgos que se evitan en los ensayos clínicos aleatorizados, por lo que no podemos afirmar que esta mejora de la supervivencia sea cierta, ya que no se corresponde con lo observado en los ensayos clínicos aleatorizados. A pesar de esto, es importante destacar que el hecho de que solo existan tres ensayos clínicos aleatorizados en toda la literatura científica disponible de este tema, demuestra que la evidencia científica que existe es muy poca y son necesarios más estudios. Asimismo, los ensayos clínicos aleatorizados también pueden sufrir sesgos, como es el caso de Saito et al.49 que en su estudio abierto multicéntrico no realizaron enmascaramiento con doble ciego como en los otros dos ensayos clínicos aleatorizados analizados en esta revisión [45, 46]. Por otro lado, aunque la terapia con enzimas pancreáticas sustitutivas puede ayudar a disminuir la malabsorción debida a la insuficiencia pancreática exocrina, el estado nutricional puede seguir empeorando si no se consigue una ingesta oral adecuada. Es por eso que los pacientes recibieron consejo dietético y nutricional en los dos ensayos clínicos aleatorizados analizados [45, 46]. En cuanto a las limitaciones encontradas a lo largo de esta revisión, se incluye la falta de información sobre los motivos por los que se selecciona a los pacientes para recibir tratamiento enzimático sustitutivo en dos de los seis estudios [46, 49], las diferentes proporciones de pacientes que recibieron quimioterapia, lo heterogéneos que fueron los regímenes de quimioterapia y la falta de detalles acerca de lo que incluyen los programas de control del seguimiento realizado a lo largo de los estudios. Saito et al.47 cree que la principal razón para el aumento de supervivencia fue la administración de quimioterapia y no de PERT, ya que Folfirinox se administró más frecuentemente y gracias a este la quimioterapia en el caso del cáncer avanzado de páncreas ha cambiado significativamente y se sabe que una quimioterapia eficaz puede mejorar la calidad de vida calidad de vida y el pronóstico. Por lo tanto, no fueron capaces de evaluar los verdaderos efectos de la pancrealipasa entre las dos cohortes cronológicas debido a las diferencias significativas en los regímenes quimioterapéuticos encontrados. Existen otros estudios que comparten y justifican que la quimioterapia sistémica Folfirinox mejora la supervivencia global significativamente de los pacientes con cáncer pancreático [52, 53]. 36 En esa misma línea y como reflejamos en la introducción de este trabajo, en la tabla 6 podemos observar cómo se contribuye a la infraestimación e infradiagnóstico de la insuficiencia pancreática exocrina. Cada estudio utilizó un método diagnóstico diferente para diagnosticar la IPE. Aunque hubo dos estudios que utilizaron el test de NBT-PABA (también llamado test de bentiromida), estos tenían los mismos autores, Saito et al47, 49. Otros dos estudios optaron por no realizar pruebas complementarias y basar el diagnóstico de IPE únicamente en las características clínicas y los síntomas del paciente [48, 50]. Zdenkowski et al46 ni siquiera realizó una búsqueda de insuficiencia pancreática exocrina entre sus pacientes y Roberts et al48 no informó de los datos obtenidos en esta variable tan importante. Además, Zdenkowski et al46 excluyó de su estudio a todos los pacientes con esteatorrea demostrada, un signo clínico relevante de insuficiencia pancreática exocrina. El único estudio que utilizó el test de elastasa fecal-1, considerado el método diagnóstico más utilizado en la práctica clínica actual y con una especificidad del 93%, fue Woo et al45 en su ensayo clínico aleatorizado. Así, de los 893 pacientes incluidos en esta revisión sistemática, solo se detectó insuficiencia pancreática exocrina a 184 pacientes, llegando a la reducida cifra del 20.6%. En lo que concierne a nuestro objetivo secundario, evaluar la calidad de vida de los pacientes con cáncer de páncreas que reciben terapia con enzimas pancreáticas, Zdenkowski et al46 y Woo et al45 no evidenciaron cambios significativos en la calidad de vida de estos pacientes. No obstante, no se ha podido objetivar una opinión clara al respecto debido a las siguientes circunstancias, las muestras son de pequeño tamaño y muy heterogéneas; existen numerosas diferencias entre los pacientes, como el diagnóstico histológico del tumor o la localización del mismo, así como los efectos adversos de las distintas modalidades de tratamiento (cirugía o quimioterapia). Además, existen evidencias de que una mejor calidad de vida se asocia a patrones de peso estables en pacientes con cáncer de páncreas [54] y de que tratar la IPE debida causas no-malignas mejora la calidad de vida y el estado nutricional del paciente [55, 56]. Es por eso, que en este caso la evaluación de la calidad de vida necesita un enfoque diferente y más estudios que la evalúen como un objetivo prioritario. 6. CONCLUSIÓN Esta revisión sistemática de la literatura científica disponible acerca de si existe relación entre la terapia enzimática sustitutiva y el aumento de la supervivencia en pacientes con cáncer de páncreas actualmente no puede afirmar ni rechazar esta hipótesis. El presente trabajo constata que la evidencia científica que existe es escasa y limitada, siendo necesarios más estudios, especialmente ensayos clínicos aleatorizados de alta calidad para poder hacer conclusiones más determinantes acerca de la mejoría de la supervivencia en los pacientes con cáncer de páncreas gracias al tratamiento con PERT. A la vista de los resultados, se justifica la necesidad de realizar futuros estudios. Aunque hemos encontrado evidencia de que la terapia con enzimas pancreáticas mejora directamente la supervivencia o indirectamente debido a la mejora de ganancia de peso y/o estado nutricional de los pacientes y por lo tanto, evita la desnutrición, un evidente y estadísticamente significativo factor de riesgo independiente en la disminución de la supervivencia. Esta evidencia se basa principalmente en estudios observacionales, por lo que no es posible demostrar causalidad sin un sólido diseño de investigación experimental. Sin embargo, dado que no se ha encontrado evidencia de perjuicio alguno, ni efectos adversos destacables, se respalda el uso de PERT en el tratamiento de pacientes con cáncer de páncreas e insuficiencia pancreática exocrina. Por último y para finalizar, queremos recalcar el comprobado infradiagnóstico de IPE, con el consiguiente infratratamiento y uso de la terapia enzimática sustitutiva, así como el uso de dosis inadecuadas llegando a infraterapéuticas, realza aún más la problemática y falta de información veraz en esta área de trabajo. Por ende, es de gran importancia informar y hacer eco sobre esta situación, tanto en lo que respecta al diagnóstico de IPE, como al uso de PERT dado el beneficio que pueden suponer para la calidad de vida de nuestros pacientes y plausiblemente para su supervivencia. 38 7. BIBLIOGRAFÍA [1]. Sociedad Española de Oncología Médica. Las cifras del cáncer en España. España: SEOM;Febrero2021.40p.Disponible en: https://seom.org/images/Cifras_del_cancer_en_Espnaha_2021.pdf [2]. Mínguez García J, Rodríguez Ortega M, García Septiem J. Tumores del páncreas exocrino. Digestivo y cirugía general. 12a ed. Madrid: CTO; 2021; 231-4. [3]. Kulaylat, AS, Mirkin, KA, Hollenbeak, CS, et al. 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