Predicción de respuesta a terapia mediante estudio radiómico por PET en pacientes con Cáncer de Cabeza y Cuello Localmente Avanzado y Metastásico

Traballo de fin de grao Junio 2024 Trabajo de Fin de Grado presentado en la Facultad de Medicina y Odontología de la Universidad De Santiago de Compostela para la obtención del Grado en Odontología Predicción de respuesta a terapia mediante estudio radiómico por PET en pacientes con Cáncer de Cabeza y Cuello Localmente Avanzado y Metastásico Predición da resposta á terapia mediante estudo radiómico PET en pacientes con Cancro de Cabeza e Pescozo Localmente Avanzado e Metastásico Therapy response prediction in patients with Locally Advanced and Metastatic Head and Neck Cancer through PET radiomic study Autor/a/es/as: Nuria García Navarro Tutor/a: Profa. María Mercedes Suárez Cunqueiro Cotutor/a: Prof. Pablo Aguiar Fernández Departamento: Especialidades Médico Quirúrgicas Nuria García Navarro 2 Nuria García Navarro 3 Agradecimientos Me gustaría en estas líneas expresar mi más profunda y sincera gratitud a todas las personas que han hecho posible este proyecto, en especial al Servicio de Oncología Médica y el Servicio de Medicina Nuclear, ambos pertenecientes al Hospital Clínico Universitario de Santiago (CHUS), ya que han hecho posible el desarrollo de esta investigación que se me ha permitido formar parte. Además, agradecer a los profesores María Mercedes Suárez Cunqueiro y Pablo Aguiar Fernández por el tiempo y paciencia que emplearon conmigo, así como el conocimiento que me aportaron. También a Manuel Piñeiro-Fiel y a todo el personal del Centro Singular de Investigación en Medicina Molecular y Enfermedades Crónicas (CiMUS) e Instituto de Investigación Sanitaria de Santiago de Compostela (IDIS), por su amplio conocimiento en análisis textural, radiómica y cáncer de cabeza y cuello. La ayuda y facilidades que me ofrecieron durante esta etapa fue clave. A mis padres, de ellos aprendí las lecciones más importantes de la vida y crearon en mí una necesidad continua de superación personal y no rendirme nunca. A mi familia, la que se elige y la que no, siempre me han ayudado y apoyado en todas mis decisiones, confiando en mí y transmitiéndome mucha fuerza desde la distancia. A mi pareja por haber estado a mi lado y haber escuchado tantas veces mis reflexiones y también frustraciones sobre este estudio. Además, por haberme ayudado y trasmitido tantos conocimientos sobre física y estadística. A todos ellos y a los que leáis y espero, disfrutéis, este trabajo, gracias. Nuria García Navarro 4 Nuria García Navarro 5 El proyecto está englobado dentro de la línea médico-quirúrgica del Departamento de Cirugía de Especialidades Médico-Quirúrgicas de la USC. Además, esta investigación está englobada dentro del proyecto FIS perteneciente al Instituto de Salud Carlos III que lleva el código PI20/01449 cuya investigadora principal es María Mercedes Suárez Cunqueiro, Profesora Titular y Coordinadora de la materia de Prácticas Tuteladas. El Comité de Ética de este proyecto ha sido aprobado por el Comité de Investigación de Galicia con referencia 2018/003. El proyecto respeta la declaración de la Asociación Médica Mundial de Helsinki y dará continuidad a futuros proyectos radiómicos para el desarrollo de algoritmos con inteligencia artificial. Nuria García Navarro 6 Nuria García Navarro 7 ÍNDICE 1. Introducción ....................................................................................................... 3 1.1 Cáncer de cabeza y cuello ................................................................................................. 3 1.2 Radiómica ......................................................................................................................... 4 1.3 Tomografía por emisión de positrones (PET) y tomografía computarizada (TC) ............ 5 1.4 Inteligencia artificial (IA) ................................................................................................. 6 2. Justificación ........................................................................................................ 7 3. Hipótesis ............................................................................................................. 8 4. Objetivos ............................................................................................................ 8 4.1 Objetivo general ................................................................................................................ 8 4.2 Objetivos secundarios ....................................................................................................... 8 5. Material y método .............................................................................................. 8 5.1 Aspectos éticos y legales .................................................................................................. 9 5.1.1 Comité de ética ....................................................................................................................... 9 5.1.2 Consentimiento informado ..................................................................................................... 9 5.2 Muestra. Criterios de inclusión y exclusión .................................................................... 10 5.2.1 Obtención de la muestra de estudio ...................................................................................... 10 5.2.2 Criterios de inclusión ........................................................................................................... 10 5.2.3 Criterios de exclusión ........................................................................................................... 11 5.3 Protocolo de adquisición de estudios PET-FDG ............................................................ 11 5.3.1 Administración del radiofármaco ......................................................................................... 11 5.3.2 Adquisición de estudio PET-FDG ........................................................................................ 11 5.4 Muestra de estudio .......................................................................................................... 11 5.5 Obtención de las imágenes ............................................................................................. 13 5.5.1 Descarga imágenes formado DICOM .................................................................................. 13 5.5.2 Exportar imágenes en formato NIfTI ................................................................................... 14 5.6 Análisis de las imágenes ................................................................................................. 14 5.6.1 Delimitación lesiones tumorales .......................................................................................... 14 5.6.2 Estimación del valor de captación estandarizado (SUV) ...................................................... 15 5.6.3 Estimación parámetros de texturas ....................................................................................... 16 5.6.3.1 Textura ........................................................................................................................... 16 5.6.3.2 Matriz de co-ocurrencia de nivel de gris (GLCM) ........................................................ 16 5.6.3.2.1 Entropía .................................................................................................................. 16 5.6.3.2.2 Energía ................................................................................................................... 17 Nuria García Navarro 8 5.6.3.2.3 Disimilitud .............................................................................................................. 17 5.6.3.2.4 Contraste................................................................................................................. 17 5.6.3.2.5 Homogeneidad ....................................................................................................... 17 5.6.3.3 Matriz de zona de tamaño de nivel de gris (GLSZM)) ................................................. 18 5.6.3.3.1 Porcentaje de zona (ZP) ......................................................................................... 18 5.6.3.3.2 Énfasis en áreas grandes de alta intensidad (HILAE) ............................................. 18 5.6.3.3.3 Valor de captación estandarizado (SUV) ................................................................ 18 5.6.3.4 Volumen......................................................................................................................... 19 5.7 Análisis estadístico ......................................................................................................... 19 6. Resultados ........................................................................................................ 21 6.1 Descriptivos .................................................................................................................... 21 6.2 Estadística Analítica ....................................................................................................... 21 6.2.1 Análisis de regresión lineal .................................................................................................. 26 6.2.2 Análisis de varianza (ANOVA) ........................................................................................... 31 6.2.3 Análisis diagrama de caja ..................................................................................................... 33 7. Discusión .......................................................................................................... 40 7.1 Fortalezas del estudio ...................................................................................................... 44 7.2 Limitaciones y posibles sesgos ....................................................................................... 44 8. Conclusiones .................................................................................................... 45 9. Bibliografía ....................................................................................................... 46 10. Anexos ............................................................................................................ 50 Nuria García Navarro 1 Resumen Introducción: La radiómica y el análisis de textura basado en las imágenes PET (Tomografía por Emisión de Positrones) juegan un papel crucial en el diagnóstico, manejo terapéutico y predicción de repuesta en los pacientes con cáncer de cabeza y cuello. Material y método: Análisis prospectivo de una cohorte de pacientes con cáncer de cabeza y cuello localmente avanzado y metastásico del Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela (CHUS). La muestra de estudio consta de 13 pacientes varones de raza caucásica que presentaban carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello (CCECyC). A través de las imágenes de PET/TC se determinó la localización, delimitación y segmentación de la lesión tumoral. Se analizaron las características de textura, el volumen y el valor de captación estandarizado (Standardized Uptake Value (SUV)). Se realizaron tres análisis estadísticos: análisis de regresión lineal, análisis de varianza (ANOVA) y diagrama de cajas (BoxPlots). Resultados: Pese a no observar diferencias estadísticamente significativas entre las diferentes variables que nos permitan rechazar la hipótesis nula, se observan pequeñas tendencias que sugieren una posible correlación entre métricas como SUV y volumen tumoral con el pronóstico de los pacientes. Conclusiones: Los CCECyC presentan una alta heterogeneidad biológica que les otorga un pronóstico y manejo terapéutico más complicado. Por lo que, aunque cada vez más la utilización mayor del PET y la radiómica en el cáncer son prometedoras, son necesarios más estudios que aborden las limitaciones y refuercen los resultados para conseguir modelos estandarizados que mejoren la fiabilidad de la aplicación de la radiómica en el cáncer de cabeza y cuello. Palabras clave: radiómica, 18F-FDG, PET, análisis de texturas PET, cáncer de cabeza y cuello, CCECyC, supervivencia, predicción de respuesta, SUV. Resumo Introdución: a radiómica e a análise de textura baseado nas imaxes PET (Tomografía por Emisión de Positróns) xogan un papel crucial no diagnóstico, manexo terapéutico e predición de resposta nos pacientes con cancro de cabeza e pescozo. Material e método: Análise prospectivo dunha cohorte de pacientes con cancro de cabeza e pescozo localmente avanzado e metastático do Hospital Clínico Universitario se Santiago de Compostela (CHUS). A mostra do estudo consta de 13 pacientes varóns de raza caucásica que presentaban carcinomas de células escamosas de cabeza e pescozo (CCECeP). A través das imaxes de PET/TC determinouse a localización, delimitación e segmentación da lesión tumoral. Analizáronse as características de textura, o volume e o valor de captación estandarizado (Standardized Uptake Value (SUV)). Realizáronse tres análises estatísticos: análise de regresión lineal, análise de varianza (ANOVA) e diagrama de caixas (BoxPlots). Nuria García Navarro 8 3. Hipótesis La información obtenida de los datos radiómicos nos va a permitir anticiparnos a la evolución del tumor en los pacientes con cáncer de cabeza y cuello. La radiómica, al enfocarse en la extracción cuantitativa de características de las imágenes médicas, ofrece la posibilidad de capturar patrones sutiles, así como complejas interrelaciones dentro de las imágenes, que podrían no ser perceptibles a simple vista. Además, las características radiómicas podrían reflejar alteraciones en la vascularización, la textura, la heterogeneidad y otros aspectos de la morfología tumoral que se correlacionan de manera significativa con la agresividad del tumor, la respuesta al tratamiento o la progresión de la enfermedad. Por ello, al aplicar técnicas de inteligencia artificial y análisis estadísticos avanzados a estos datos, se espera que se pueda establecer un perfil radiómico que tenga implicaciones pronósticas y que sea crucial para la toma de decisiones clínicas tempranas, permitiendo individualizar los planes de tratamiento y las estrategias de seguimiento para poder mejorar la eficacia y los resultados clínicos. 4. Objetivos 4.1 Objetivo general Evaluar la información que aporta la radiómica obtenida en el PET/TC en el manejo clínico de la enfermedad del cáncer de cabeza y cuello localmente avanzado y metastásico. 4.2 Objetivos secundarios 1. Analizar si los datos radiómicos permiten obtener marcadores predictivos y de pronóstico que permitan anticiparnos a la enfermedad. 2. Estudiar la heterogeneidad de los tumores del cáncer de cabeza y cuello localmente avanzados y con metástasis a través de un análisis radiómico. 3. Desarrollar modelos de predicción para determinar el pronóstico en pacientes con cáncer de cabeza y cuello localmente avanzados y metastásicos. 5. Material y método En el presente estudio se realiza un análisis prospectivo de pacientes con cáncer localmente avanzado, Grupo I (estadio III, IVA y IVB) y grupo II, metastásico/recurrente (estadio IVC) de cabeza y cuello. Los pacientes han sido reclutados consecutivamente en el Servicio de Oncología Médica del Complexo Hospitalario Universitarios de Santiago de Compostela (CHUS) y todos son de raza caucásica. En el estudio se incluyeron 4 localizaciones anatómicas de cáncer de cabeza y cuello (cavidad oral, hipofaringe, orofaringe y laringe). Nuria García Navarro 9 Todos estos tumores presentaban, desde el punto de vista histológico, un diagnóstico de carcinoma de células escamosas. El estadio tumoral fue determinado en base a la octava edición de la American Joint Commission on Cancer (AJCC). Es una herramienta de gran utilidad en oncología ya que permite la estadificación clínica, patológica y de la enfermedad recurrente. Por otro lado, ofrece un método confiable para estimar el pronóstico de pacientes con cáncer basado en ciertas características del tumor. Además, también tiene su utilidad en la planificación y selección del tratamiento. Cabe destacar que hasta 2018 se han publicado ocho ediciones del manual de estadificación del cáncer, y cada nueva edición mejora con respecto a su predecesora y demuestra una mayor precisión y previsibilidad del pronóstico. El sistema TNM se basa en el supuesto de que los cánceres crecen primero en el sitio del tumor primario y luego se diseminan de manera predecible y progresiva a los ganglios linfáticos regionales y, finalmente, metastatizan a sitios distantes del cuerpo. La principal ventaja del sistema TNM es su diseño simple, que requiere sólo información muy básica sobre el tumor y su diseminación (25). Las principales modificaciones en la octava edición fueron cambios en la categoría T para el cáncer de cavidad bucal al incorporar la profundidad de la invasión del tumor primario; inclusión de extensión extraganglionar en la estadificación N excepto en cáncer de orofaringe y cáncer de nasofaringe; un capítulo separado que describe el sistema de estadificación para el cáncer de orofaringe relacionado con el virus del papiloma humano y un tercer capítulo separado para nasofaringe; nuevos capítulos sobre neoplasias malignas cutáneas y sarcomas de tejidos blandos específicos de cabeza y cuello; y cambios en el límite de edad y las categorías N para la estadificación del cáncer de tiroides (26). 5.1 Aspectos éticos y legales El estudio respeta los principios éticos de toda la investigación médica propuestos por la World Medical Association of Helsinki en su revisión actual de la Asociación Médica Mundial, respeta el Convenio del Consejo de Europa relativo a los derechos humanos y cumple los requisitos establecidos en la legislación española en el ámbito de investigación médica, la protección de datos de carácter personal y la bioética. 5.1.1 Comité de ética La metodología de este estudio ha sido sometida a la evaluación por el Comité Ético de Investigación Clínica de Galicia, y presenta un dictamen favorable de este Comité (Ref.:2018/003). ANEXO I 5.1.2 Consentimiento informado El consentimiento informado (CI) fue obtenido para todos los pacientes incluidos en el presente estudio. La hoja de información al paciente da constancia de que los datos serán almacenados en una base de datos para poder ser utilizados con fines de investigación científica. Nuria García Navarro 10 El paciente debe haber comprendido que su participación es voluntaria y dar su conformidad libremente para la utilización de sus datos en las condiciones detalladas. El tratamiento, la comunicación, y la cesión de los datos de carácter personal de todos los sujetos participantes se ajusta a lo dispuesto en la Ley Orgánica 15/1999, del 12 de diciembre de protección de datos de carácter personal y el reglamento que la desarrolla. Solo el personal debidamente autorizado del equipo de investigación tiene acceso a los datos personales identificables. La información personal no será compartida con terceros. 5.2 Muestra. Criterios de inclusión y exclusión 5.2.1 Obtención de la muestra de estudio Nuestro estudio retrospectivo incluye pacientes con diagnóstico inicial de cáncer de cabeza y cuello remitidos al Servicio de Medicina Nuclear del Complejo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela (CHUS) entre el año 2018 y 2023, para un estudio de 18FDG-PET/TC de estadificación. Se trata de pacientes con las siguientes indicaciones: • Tumores primarios de alto riesgo. En pacientes con tumores primarios de cabeza y cuello con características de alto riesgo, como tamaño tumoral grande, ubicación anatómica compleja o sospecha clínica de invasión extranodal, se puede considerar la realización de un PET-FDG para una evaluación más precisa de la extensión de la enfermedad. • Sospecha de enfermedad metastásica. Si hay sospecha clínica de enfermedad metastásica, como presencia de adenopatías sospechosas en la exploración física o hallazgos anormales en estudios de imagen previos (por ejemplo, TC o resonancia magnética), el PET-FDG puede ser útil para confirmar la presencia y extensión de metástasis a distancia. • Planificación de tratamiento. En algunos casos, la información proporcionada por el PET-FDG puede ser crucial para la planificación del tratamiento, especialmente en términos de definir la extensión de la enfermedad y determinar las estrategias terapéuticas más adecuadas. 5.2.2 Criterios de inclusión Grupo I: Cáncer de cabeza y cuello localmente avanzado 1) Pacientes con tumores primarios, en el momento del diagnóstico. 2) Pacientes que no hayan recibido radioterapia, quimioterapia o cirugía en el momento del diagnóstico. 3) Pacientes con cáncer localmente avanzados operables y no operables. 4) Todos los pacientes recibirán tratamiento de radioterapia y quimioterapia coadyuvante (Cisplatino). 5) VPH negativo. Nuria García Navarro 11 Grupo II: Cáncer de cabeza y cuello metastásico o recurrente 6) Pacientes metastásicos de nueva aparición. 7) Pacientes con recidiva o recurrencia locoregional o a distancia. 8) Todos los pacientes recibirán tratamiento de inmunoterapia o quimioterapia e inmunoterapia. 9) VPH negativo. 5.2.3 Criterios de exclusión 1) Pacientes con enfermedades psiquiátricas o cualquier otra condición que impida entregar el consentimiento informado. 2) Pacientes con otro tumor primario en otra ubicación en los 5 años previos al estudio. 5.3 Protocolo de adquisición de estudios PET-FDG 5.3.1 Administración del radiofármaco Se realiza una administración intravenosa del radiofármaco 3,5Mbq/Kg de 18F-FDG a pacientes en ayunas de al menos 6 horas. Después de la administración, el paciente permanece 30 minutos en una sala de reposo con la luz apagada, para asegurar la correcta distribución de la glucosa en estado basal. Además, se controlan los niveles de glucosa en sangre para asegurar que los pacientes no estaban en hiperglucemia, lo que podía impedir la realización del estudio. 5.3.2 Adquisición de estudio PET-FDG Transcurrido el tiempo de incorporación de la glucosa, la adquisición de datos PET se realizó en un equipo Digital Vereos PET/TC (Philips), un escáner diseñado para mejorar la detección de las lesiones más pequeñas y reducir la dosis recibida y el tiempo de estudio. Se trata de un escáner con detectores digitales combinado con un sistema TC de 128 canales. El componente TC, basado en Ingenuity TC, es un sistema helicoidal con una cobertura axial de 40 mm. El anillo detector de PET consta de 18 módulos detectores, cada uno de los cuales contienen una matriz de 40x32 cristales de LYSO de 4x4x19 mm3 acoplados individualmente a fotodiodos. El anillo tiene un diámetro de 764 mm y una longitud axial de 164 mm. Se realizó un protocolo de cuerpo completo (15 minutos de duración) mediante el desplazamiento axial de la camilla. 5.4 Muestra de estudio Todos los pacientes de nuestro estudio son de raza caucásica. Respecto a la histología tumoral, todos son carcinomas epidermoides. Cabe destacar que la intención de tratamiento será curativa y radical en el grupo I; y paliativa en el grupo II. A continuación, se muestra una tabla con todas las características de la muestra de estudio (Tabla 1). Nuria García Navarro 12 Tabla 1 Muestra de estudio Paciente Grupo Sexo Edad Fumador* Alcohol** Estadio TNM Localización tumor primario Grado de diferenciación*** 1 I V 57 Severo Moderado 4B:T1N3M0 Hipofaringe (seno piriforme izquierdo) 2 2 I V 53 Severo No 4B:T4bN3M0 Orofaringe (trígono retrofaríngeo) 2 3 I V 67 Exfumador No 4A:T3N2cM0 Orofaringe (valéculas) NC 4 I V 61 Severo Moderado 4A:T2N2bM0 Orofaringe (valécula hipoglótica) 2 5 I V 55 Severo Moderado 4A:T4aN2M0 Cavidad oral (paladar) 2 6 I V 62 Severo Leve 4A:T2N2M0 Laringe supraglótica 2 7 I V 73 Exfumador Moderado 4A:T4N2bM0 Lengua (Cavidad oral, lado izquierdo suelo boca) 2 8 II V 63 Severo Moderado 4A:T3N3b Laringe supraglótica 2 9 II V 54,8 Severo Severo T4bcN3bM1 Orofaringe (paladar blando, úvula y amígdala derecha) NC 10 II V 53,7 Severo No T4N3bM1 Hipofaringe (seno piriforme derecho) NC 11 II V 71 Leve (1 puro al día) Leve T4a,bN2cM0 Hipofaringe 1 12 II V 56 Severo Severo T4aN3bM1 Laringe 3 13 II V 61 Exfumador Exalcohólico pT2, pN3b Orofaringe derecha 2 Nota. *Hábito tabáquico según la OMS (Organización Mundial de la Salud): Leve (<5 cigarrillos/día), moderado (6-15 cigarrillos/día), severo (>16 cigarrillos/día). **Consumo de alcohol según la OMS: Riesgo leve (hasta 17 UBE/semana en hombres y hasta 11 UBE/semana en mujeres), siendo el UBE el volumen en litros por el porcentaje de alcohol que contiene la bebida por 0,8; Riesgo moderado (17-28 UBE/semana en varones y en mujeres 11-17 UBE/semana); Riesgo severo (más de 28 UBE/semana o >60gr de etanol al día en varones, y en mujeres un consumo de >40gr de etanol al día o más de 17 UBE/semana). ***Grados de diferenciación: GX (indeterminado, no es posible asignar un grado), G1 (tumor bien diferenciado, de grado bajo y previsión de crecimiento y diseminación lentos), G2 (Moderadamente diferenciado, grado intermedio), G3 (Tumor indiferenciado, de grado alto y previsión de crecimiento y diseminación más rápidos que los anteriores (27). Nuria García Navarro 13 5.5 Obtención de las imágenes Extracción de imágenes y análisis de datos realizados en la Facultad de Medicina y Odontología de la USC, en el Instituto de Investigación Sanitaria de Santiago de Compostela (IDIS) y en el Centro Singular de Investigación en Medicina Molecular y Enfermedades Crónicas (CiMUS) de la USC. Una vez adquiridos los datos en el escáner PET, se inicia el proceso de reconstrucción tomográfica de la imagen. Este proceso se realiza mediante la aplicación de algoritmos de reconstrucción iterativa (Ordered Subset Expectation Maximization, OS-EM) con 2 interacciones y 10 subconjuntos. Se utilizaron vóxeles isotrópicos de 2 mm de tamaño. Se habilitaron las correcciones por decaimiento radioactivo del radioisótopo, corrección de dispersión, atenuación, coincidencias aleatorias y Point Spread Function (PFS). Se generarán imágenes PET de cuerpo completo e imágenes PET de la posición de cama centrada en la zona del tumor primario, que son posteriormente fusionadas con el CT. 5.5.1 Descarga imágenes formado DICOM El primer paso del estudio fue descargar las imágenes necesarias de los pacientes, como serían el PET del cuello, PET del cuerpo, PET/TC cuello, PET/TC cuerpo y si existen, también las fusionadas a nivel transversal del PET cuello y del PET cuerpo. Además, si existían varios archivos PET con diferentes fechas, debíamos descargarlos todos. Las imágenes del cuello representan toda la cabeza y las del cuerpo van desde la zona ganglionar del cuello hasta el resto del cuerpo sin tener en cuenta extremidades. Este proceso se llevó a cabo en el Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela (CHUS), en el departamento de medicina nuclear ya que era el lugar en el que teníamos acceso a las historias clínicas de los pacientes y a sus imágenes. En primer lugar, utilizamos la aplicación Sectra IDS7, que nos proporciona potentes herramientas de diagnóstico y garantiza un acceso fácil y seguro a datos e imágenes clínicas. Buscamos por número de historia clínica y aparecen las diferentes imágenes del paciente, como ortopantomografías, radiografías generales o PET entre otras. Las que son necesarias en nuestro estudio son el PET y el TC, por ello, las seleccionamos y las exportamos a soporte. Es importante seleccionar solo lo que nos interesa ya que ocupan muchos gigabytes (GB). Normalmente, descargamos unos 3-4 archivos por paciente, siempre con factor de corrección ya que tiene en cuenta densidades del TC y si lo hacemos sin corrección está con el haz de no atenuación y puede dar lugar a sesgo por la distorsión de las imágenes. Este formato no nos permitía abrir las imágenes con la aplicación que debíamos utilizar, ya que estaban en formato DICOM, y por ello, debíamos cambiar la forma del archivo. La diferencia entre cada formato está en las coordenadas. Es decir, DICOM es una imagen 2D, aunque tiene un volumen, en realidad solo tiene un corte de una RM, TC, PET... En cambio, el formato NIfTI puede contener un conjunto de las imágenes DICOM, por ello, es una representación completa de una parte del cuerpo humano que contiene todos los cortes que hemos obtenido utilizando un escáner u otro método. Nuria García Navarro 14 5.5.2 Exportar imágenes en formato NIfTI En la siguiente fase, utilizamos la aplicación de AMIDE (Amide’s a Medial Image Data Analysis) para poder guardar las imágenes en formato NIfTI, el cual nos permitiría posteriormente exportarlas a la aplicación MRIcro, para poder delimitar las lesiones tumorales. En la figura 1 podemos observar una lesión tumoral todavía sin delimitar, la escala de colores muestra la mayor o menor absorción del radiotrazador y la captación metabólica. Figura 1 Imagen clínica PET de una lesión tumoral desde la aplicación AMIDE Nota. La imagen muestra un ejemplo de cómo se ve la imagen del PET desde la aplicación de AMIDE. La escala de colores mostrada es la NIH, mostrando valores más altos reflejados con colores más intensos y cálidos como el rojo, indicando, un mayor valor de captación metabólica, orientando la localización y delimitación del tumor. 5.6 Análisis de las imágenes Se extraen imágenes anonimizadas para su análisis mediante diferentes técnicas de cuantificación, que consiste en la delimitación del tumor y en la estimación de diferentes parámetros de interés. 5.6.1 Delimitación lesiones tumorales En esta fase, se realiza la delimitación del tumor primario mediante un volumen de interés (VOI) definido sobre la imagen PET con el software MRIcro en los diferentes ejes del espacio: coronal, sagital y transversal (Figura 2). MRIcro es una aplicación gratuita que nos permite, en equipos Windows y Linux, ver imágenes médicas. Incluye diferentes herramientas, como la posibilidad de identificar regiones de interés (ROIs), por ejemplo, lesiones. Además, nos permite exportar imágenes a otras plataformas y ajustar parámetros como el contraste, decidir la escala de color y adaptar diversos valores para poder establecer los límites tumorales. Más tarde debemos ajustar los valores en función del tamaño de la lesión. Se otorgan valores más altos para lesiones más grandes, y más bajos para las pequeñas. El valor, lo que nos permite es aumentar el radio y el campo de delimitación tumoral. Cabe destacar que, ante la sospecha de Nuria García Navarro 15 dos lesiones tumorales, o de la duda ante la presencia de adenopatías ganglionares, delimitamos cada lesión de forma independiente y nos aparecieron diversos VOIs. Si las dos lesiones se unen en algún punto deberemos considerar que es la misma lesión tumoral. Además, en los casos en los que era difícil localizar la lesión lo que hicimos fue fusionar la imagen TC y PET, ya que la imagen TC nos aporta mucha información sobre la anatomía y nos permite más fácilmente distinguir entre lesiones tumorales y estructuras anatómicas fisiológicas. Posteriormente, el análisis de las imágenes fue presentado ante personal hospitalario de medicina nuclear del CHUS, para comprobar si la delimitación y segmentación era correcta. Se clarificaron los casos en los que había menos certeza con respecto a las adenopatías y las lesiones. Además, se corrigieron y repasaron los márgenes de las lesiones para obtener el volumen exacto. Figura 2 Delimitación tumoral desde la aplicación MRIcro Nota. La imagen muestra un ejemplo de cómo se ve la delimitación tumoral en los tres ejes del espacio (frontal, sagital y transversal, respectivamente) y en diferentes cortes desde la aplicación MRIcro. 5.6.2 Estimación del valor de captación estandarizado (SUV) Se estima la concentración promedio del radiofármaco en la VOI de interés y se calcula el SUV de la siguiente forma: 𝑆𝑈𝑉 = 𝐶𝑜𝑛𝑐𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎𝑐𝑖ó𝑛 𝑝𝑟𝑜𝑚𝑒𝑑𝑖𝑜 𝑟𝑎𝑑𝑖𝑜𝑓á𝑟𝑚𝑎𝑐𝑜 (𝐾𝐵𝑞 𝑐𝑚3) ∗ 𝑃𝑒𝑠𝑜 𝑝𝑎𝑐𝑖𝑒𝑛𝑡𝑒 (𝐾𝑔) 𝐴𝑐𝑡𝑖𝑣𝑖𝑑𝑎𝑑 𝑖𝑛𝑦𝑒𝑐𝑡𝑎𝑑𝑎 (𝐾𝐵𝑞) Nuria García Navarro 16 5.6.3 Estimación parámetros de texturas Calculamos las características de texturas de las imágenes PET utilizando algoritmos implementados internamente en MATLAB (The MathWorks, Inc). Se estiman parámetros de primer orden y características de textura, derivadas de la matriz de co-ocurrencia de nivel de gris (Gray Level Co-occurrence Matrix (GLCM)) y la Matriz de zona de tamaño (Gray-Level Size Zone Matrix (GLSZM)). Adoptamos la misma definición para la matriz de co-ocurrencia (CM) que en la que utilizamos una única matriz considerando las 13 direcciones simultáneamente para calcular los elementos P(i,j) de la CM, utilizando una distancia de n=1 píxeles vecinos. Las características seleccionadas y calculadas a partir de la GLCM fueron la entropía (entropy), disimilitud (dissimilarity), energía (energy), contraste (contrast) y homogeneidad (homogeneity). Las características seleccionadas calculadas a partir de la GLSZM fueron el énfasis en áreas grandes de alta intensidad (High-Intensity Large Area Emphasis (HILAE)) y porcentaje de zona (zone percentage (ZP)). Además, se obtuvo el volumen y valor de captación estandarizado (Standardized Uptake Value (SUV)). Las características se calcularon después de la cuantificación en 64 niveles de gris. 5.6.3.1 Textura Las características de textura evalúan la conectividad entre vóxeles en una región de interés (ROI). El concepto de características de textura tiene sus raíces en el estudio de imágenes aéreas del paisaje en la década de 1970. En su estudio, Haralick et al. propuso una serie de características que permiten medir la textura en la imagen y determinar el tipo de uso que se está representando. Estas características se basan en un componente básico conocido como GLCM. Las características de textura pueden evaluar la heterogeneidad intratumoral, lo que refleja la presencia de subpoblaciones clónales que impulsan el crecimiento del tumor y el desarrollo de resistencia al tratamiento (14). 5.6.3.2 Matriz de co-ocurrencia de nivel de gris (GLCM) La GLCM es un histograma de nivel de grises de segundo orden que captura relaciones espaciales de pares de píxeles o vóxeles con intensidades de nivel de gris predefinidas, en diferentes direcciones (horizontal, vertical o diagonal para un análisis 2D o 13 direcciones para un análisis 3D) y con una distancia predefinida entre píxeles o vóxeles. Las características de la GLCM incluyen la entropía, energía, disimilitud, contraste y homogeneidad (12). 5.6.3.2.1 Entropía La entropía es la aleatoriedad de la distribución de los pares de vóxeles de nivel de gris. Se obtiene un valor grande cuando la imagen no tiene una textura uniforme y muchos elementos de la GLCM tienen valores muy pequeños. Como la entropía mide la complejidad de una imagen, las texturas complejas tienden a tener una entropía más alta. Es decir, la entropía está fuerte pero inversamente correlacionada con la energía (28). 𝐸𝑛𝑡𝑟𝑜𝑝𝑦= −∑∑𝑃𝑖,𝑗 · log𝑏𝑃𝑖,𝑗 𝑁 𝑗=1 𝑁 𝑖=1 Nuria García Navarro 17 5.6.3.2.2 Energía La energía, también conocida como Segundo Momento Angular, es la uniformidad de los pares de vóxeles a nivel de grises. Es decir, representa la uniformidad local y es un buen biomarcador para diferenciar entre enfermedades de cáncer y edema. Por ello, los estudios indican que el análisis de textura tiene el potencial de convertirse en una valiosa herramienta clínica que mejora el diagnóstico, la estadificación del tumor y la evaluación de la terapia (29). 𝐸𝑛𝑒𝑟𝑔𝑦 = ∑∑𝑃2𝑖,𝑗 𝑁 𝑗=1 𝑁 𝑖=1 5.6.3.2.3 Disimilitud Es la variación de los pares de vóxeles a nivel de gris. Esta característica mide la diferencia medial del nivel de gris en la distribución de la imagen. Un valor más elevado conlleva a una mayor disparidad en los valores de intensidad entre los píxeles vecinos (30). 𝐷𝑖𝑠𝑠𝑖𝑚𝑖𝑙𝑎𝑟𝑖𝑡𝑦 =∑∑|𝑖−𝑗| 𝑃(𝑖,𝑗) 𝑁𝑔 𝑗=1 𝑁𝑔 𝑖=1 5.6.3.2.4 Contraste El contraste, también llamado Varianza o Inercia, es la variación de la intensidad local de la GLCM. Representa la diferencia de nivel de gris entre los píxeles correspondientes (31). 𝐶𝑜𝑛𝑡𝑟𝑎𝑠𝑡 =∑∑(𝑖−𝑗)2 𝑃𝑖,𝑗 𝑁 𝑗=1 𝑁 𝑖=1 5.6.3.2.5 Homogeneidad Es la variación de los pares de vóxeles de nivel de grises. Mide la homogeneidad de la imagen, ya que asume valores mayores para diferencias de tono de gris más pequeñas. Tiene un valor máximo cuando todos los elementos de la imagen son iguales. El contraste y la homogeneidad están fuerte pero inversamente correlacionados en términos de distribución equivalente en la población de pares de píxeles. Es decir, la homogeneidad disminuye si el contraste aumenta, mientras que la energía se mantiene constante (32). 𝐻𝑜𝑚𝑜𝑔𝑒𝑛𝑒𝑖𝑡𝑦=∑∑ 𝑃𝑖,𝑗 1+(𝑖−𝑗)2 𝑁 𝑗=1 𝑁 𝑖=1 Nuria García Navarro 24 Tabla 4 Respuesta al tratamiento Paciente Seguimiento (meses) Respuesta al tratamiento Descripción 1 NC* NC NC 2 NC Exitus NC 3 13 Parcial Aparición de un ganglio milimétrico en el nivel VA** derecho con leve hipermetabolismo patológico del que no podemos descartar etiología neoplásica, a valorar evolutivamente. No se observan focos hipermetabólicos a nivel otorrinolaringológico que sugieran la existencia de un proceso tumoral activo con avidez por la FDG. Persiste hipermetabolismo difuso y homogéneo en el tercio distal del esófago, así como el fondus y parte del cuerpo gástrico, de probable etología inflamatoria. En el resto de la exploración no se evidencian otros focos con hipermetabolismo patológico que puedan estar en relación con actividad tumoral maligna con avidez por la FDG. 4 5 Parcial / Exitus Disminución de metabolismo y de la extensión a nivel de la lesión existente en la región epiglótica/valécula derecha, que sugiere existencia de proceso neoplásico residual. Marcada disminución del metabolismo en las adenopatías existentes. El resto de la exploración no muestra alteraciones significativas del metabolismo sugestivas de lesiones malignas en el momento actual. 5 7 Completa Desaparición de la lesión intensamente hipermetabólica conocida en orofaringe situada en paladar blando izquierdo, que ponemos en relación con la respuesta al tratamiento. Se identifica una distribución aceptablemente homogénea y fisiológica del trazador, sin que se aprecien depósitos hipermetabólicos significativos que sean sugestivos de patología neoplásica. 6 8 Completa No se observa el hipermetabolismo que se relacionaba con la voluminosa masa supraglótica observada en el PET/TC previo al tratamiento. No se identifican adenopatías hipermetabólicas que sugieran infiltración tumoral. Se observan hallazgos de hipermetabolismo que de inicio parece estar en relación con el músculo aritenoideo transverso, pero aun así debido al estadiaje previo y la localización del tumor, se sugiere exploración física. En el resto del estudio no se evidencian áreas hipermetabólicas de relevancia clínica. 7 8 Completa Actividad metabólica en el espacio lingual izquierdo que persiste en las imágenes no corregidas y que parece tratarse de un falso positivo (proceso inflamatorio/infeccioso) de la prueba o que no se tomó la biopsia de la zona patológica. Se sugiere seguimiento estrecho. En el resto del estudio no se identifican depósitos hipermetabólicos que sean claramente sugestivos de patología tumoral. Nuria García Navarro 25 8 6 Parcial / Exitus Marcada reducción del metabolismo en las dos lesiones existentes con persistencia de leve actividad en epiglotis y más evidente en la región posterior del borde lingual posterior derecho, que podría justificarse por leve actividad inflamatoria local secundario a tratamiento de radioterapia, pero no se puede excluir persistencia de pequeñas áreas de neoplasia activa. Persiste hipermetabolismo intenso en adenopatía cervical izquierda sugestiva de persistencia de malignidad. Normalización del metabolismo en el resto de las adenopatías laterocervicales existentes derechas e izquierdas. 9 NC Exitus NC 10 8 Parcial Se observan cambios postratamiento cervical, con leve hipermetabolismo difuso, más sugestivo de actividad inflamatoria local que de enfermedad neoplásica residual. Aparición de dos nódulos pulmonares que muestran incremento del metabolismo y que son sugestivos de metastásicos. Persisten dos opacidades pulmonares pseudonodulares sin cambios y sin correlato metabólico en el PET. 11 NC Exitus NC 12 9 Parcial Disminución del metabolismo y de la extensión de la lesión neoplásica conocida en la región faríngea/seno piriforme derecho, compatible con persistencia de neoplasia residual. Disminución del metabolismo en las adenopatías cervicales bilaterales descritas, persistiendo hipermetabolismo en la región cervical derecha, que sugiere persistencia de infiltración neoplásica. No se observan focos hipermetabólicos pulmonares que se correspondan con las lesiones nodulares bilaterales descritas en el TC. Se aprecia pequeña radiopacidad paramediastínica no claramente presente en estudios previos. Difícil caracterización metabólica por PET, debido a su escaso tamaño. Por ello, se sugiere valorar evolutivamente. 13 NC NC NC Nota. *NC: No consta. **Nivel VA: triángulo posterior, por encima del plano horizontal del borde inferior del cartílago cricoides; incluye ganglios a lo largo del nervio espinal accesorio. En la tabla que se muestra a continuación (Tabla 5) se muestra la comparación entre el SUV y el volumen respecto a la respuesta al tratamiento y a la supervivencia (respuesta total, respuesta parcial y exitus). Nuria García Navarro 26 Tabla 5 Valores de SUV y volumen junto con la respuesta al tratamiento Paciente SUV Volumen Respuesta al tratamiento 1 2,44 0,82 Repuesta total 2 8,54 10,50 Exitus 3 10,10 10,38 Respuesta parcial 4 7,06 4,23 Exitus 5 6,60 3,62 Repuesta total 6 3,61 1,82 Repuesta total 7 8,48 9,42 Repuesta total 8 6,52 11,50 Exitus 9 6,11 32,36 Exitus 10 7,82 17,74 Respuesta parcial 11 11,77 21,45 Exitus 12 6,63 15,56 Repuesta total 13 9,31 0,47 Respuesta parcial Nota. SUV (Standardized Uptake Value) 6.2.1 Análisis de regresión lineal El presenta estudio busca encontrar asociaciones entre el SUV y el volumen, con otras variables como la energía o entropía, entre otras, para poder establecer modelos predictivos de respuesta. Se consigue a través de un análisis de regresión lineal que permitirá examinar diversas variables e identificar cuáles tienen más impacto en el estudio. A continuación, se muestra una tabla con los datos de las regresiones lineales entre el SUV y el resto de las variables (tabla 6). Podemos observar que los valores de P son superiores a 0,05 y los de R2 inferiores a 1. Por ello, no hay correlación estadísticamente significativa entre el SUV con el resto de las variables. Nuria García Navarro 27 Tabla 6 Valores regresión lineal entre el SUV y diferentes variables SUV* vs variables R2 Valores de A Valores de B Valor de P para A Valor de P para B Contraste 0,058 9,061 -0,171 0,0013 0,401 Energía 0,038 7,947 -0,003 2,76·10-5 0,498 Entropía 0,0005 6,136 0,135 0,618 0,935 Disimilitud 0,006 6,772 360,43 0,0002 0,789 Homogeneidad 0,066 4,138 16,794 0,228 0,370 HILAE** 0,105 5,682 0,0005 0,0008 0,252 ZP*** 0,108 8,856 -4,792 3,86·10-5 0,244 Volumen 0,104 6,175 0,090 2,06·10-5 0,255 Nota. *SUV: Standardized Uptake Value. **HILAE: High-intensity large area emphasis. ***ZP: Zone percentage. En primer lugar, al analizar un gráfico de regresión lineal, si los datos están bastante agrupados verticalmente, no encontramos una correlación significativa, ya que lo que nos dice es que, para un valor en el eje Y muy variable, los datos en el eje X se mantienen bastante constantes. Además, podemos observar que hay muy pocos datos cercanos a la recta y casi ningún punto toca la línea (figura 3). Además, los valores de P y R2 no muestran correlación estadística. Figura 3 Regresiones lineales sin correlación estadísticamente significativa Nota. SUV (Standardized Uptake Value), (a) Dissimilarity (disimilitud), (b) Entropy (entropía). (a) (b) Nuria García Navarro 28 En cambio, cuando los datos están más agrupados cerca de la recta, incluso algunos puntos coinciden con la línea, podrían presentar una correlación más significativa. En contraste, aunque el gráfico parece mostrar una correlación, los valores de P y R2 no nos permiten rechazar la hipótesis nula, ya que no son significativos. Por ejemplo, sería el caso de los que ocurre al comparar el SUV con la homogeneidad, el HILAE, el ZP y el contraste (Figura 4). Figura 4 Regresiones lineales sin correlación estadística significativa Nota. SUV (Standardized Uptake Value), (a) Homogeneity (homogeneidad), (b) HILAE (High-intensity large area emphasis), (c) Zone Percentage (ZP), (d) Contrast (Contraste). Respecto a la comparación entre el SUV y el volumen, no existe una correlación estadísticamente significativa porque los valores de P son superiores a 0,05 y los de R2 inferiores a 1 (figura 5). (a) (b) (c) (d) Nuria García Navarro 29 Figura 5 Regresión lineal entre SUV y volumen sin correlación estadísticamente significativa Nota. SUV (Standardized Uptake Value). A continuación, se muestra una tabla con los datos de las regresiones lineales entre el volumen y las demás variables (contraste, energía, entropía, disimilitud, homogeneidad, HILAE y ZP) (tabla 7). Podemos observar que los valores de P son superiores a 0,05 y los de R2 inferiores a 1 y alejados de este valor. Por ello, no hay correlación estadísticamente significativa entre el SUV con el resto de las variables. Tabla 7 Valores regresión lineal entre el volumen y diferentes variables Volumen vs variables R2 Valores de A Valores de B Valor de P para A Valor de P para B Contraste 0,387 28,387 -1,578 0,0006 0,014 Energía 0,401 20,062 -0,042 9,21·10-5 0,011 Entropía 0,193 -55,179 9,023 0,174 0,109 Disimilitud 0,186 17,477 -7133,66 0,002 0,116 Homogeneidad 0,250 -10,254 116,88 0,348 0,062 HILAE* 0,090 5,736 0,001 0,266 0,290 ZP** 0,322 21,219 -29,583 0,0005 0,029 Nota. *HILAE: High-intensity large area emphasis. **ZP: Zone percentage. Nuria García Navarro 30 En primer lugar, al analizar un gráfico de regresión lineal, si los datos están dispersos, más hacia uno de los dos extremos, y con un valor atípico más separado del resto, no encontramos una correlación muy significativa. Además, podemos observar que hay pocos datos cercanos a la recta y ningún punto toca la línea; y los valores de P y de R2 no son estadísticamente significativos. Por ejemplo, sería el caso de los que ocurre al comparar el volumen con la disimilitud y la entropía (figura 6). Figura 6 Regresiones lineales sin correlación estadísticamente significativa Nota. (a) Dissimilarity (disimilitud), (b) Entropy (entropía). En cambio, cuando los datos están más agrupados cerca de la recta, podrían presentar una correlación más significativa. En contraste, aunque el gráfico parece mostrar una tendencia, los valores de P y R2 no nos permiten rechazar la hipótesis nula, ya que no son significativos. Por ejemplo, sería el caso de los que ocurre al comparar el volumen con la homogeneidad, el HILAE, el ZP y el contraste (Figura 7). (a) (b) Nuria García Navarro 31 Figura 7 Regresiones lineales sin correlación estadística significativa Nota. (a) Homogeneity (homogeneidad), (b) HILAE (High-intensity large area emphasis), (c) Zone Percentage (ZP), (d) Contrast (Contraste). En conclusión, podemos observar que tanto el SUV como el volumen no tienen correlación estadísticamente significativa con ninguna de las variables. 6.2.2 Análisis de varianza (ANOVA) En nuestro estudio, realizamos el análisis de varianza para dos grupos (supervivencia/exitus) mostrado en la tabla 8; y para tres (respuesta parcial/respuesta total/exitus) mostrándose los datos en la tabla 9. (a) (b) (c) (d) Nuria García Navarro 32 Los valores de los resultados indican que no hay diferencias significativas entre los grupos al comprar las diferentes variables. Además, realizamos una comparativa con la supervivencia, a modo de test de coherencia, para comprobar que el método funciona y no hay errores a ese nivel. Comprobamos que los valores que dan son elevados para la F e inferiores a 0,05 para la P, a diferencia del resto, lo que nos confirma el test de coherencia. Por ello, en el resto de las variables, al obtenerse valores superiores a 0,05 de P, y de F valores bajos, no tenemos una correlación significativa que nos permita rechazar la hipótesis nula. Tabla 8 Valores análisis de varianza a 2 grupos Nota. *SUV: Standardized Uptake Value. **HILAE: High-intensity large area emphasis. ***ZP: Zone percentage. Variables Valor F Valor P SUV* 0,318 0,582 Contraste 0,406 0,535 Entropía 1,430 0,254 Energía 0,611 0,449 Disimilitud 1,331 0,271 Homogeneidad 0,071 0,794 HILAE** 0,212 0,653 ZP*** 0,158 0,697 Volumen 2,334 0,152 Supervivencia 34,285 7,77·10-5 Nuria García Navarro 33 Tabla 9 Valores análisis de varianza a 3 grupos Nota. *SUV: Standardized Uptake Value. **HILAE: High-intensity large area emphasis. ***ZP: Zone percentage. 6.2.3 Análisis diagrama de caja En nuestro estudio realizamos el diagrama de cajas para tres grupos, obteniendo los siguientes valores de “n” equilibrados: 6 para exitus, 5 para respuesta parcial y 4 para respuesta total. Ese valor indica el número de observaciones de cada grupo. En la tabla que se muestra a continuación se pueden observar los valores P de las medianas de los BoxPlots de cada variable (Tabla 10). Por ello, aunque los gráficos muestran una tendencia, en los valores de P vemos que no son inferiores a 0,05 y por ello no existe una correlación estadística significativa que nos permita rechazar la hipótesis nula. Variables Valor F Valor P SUV* 1,866 0,200 Contraste 0,217 0,807 Entropía 1,408 0,285 Energía 0,280 0,760 Disimilitud 1,731 0,221 Homogeneidad 0,151 0,860 HILAE** 0,254 0,779 ZP*** 0,085 0,918 Volumen 1,317 0,307 Supervivencia 19,642 0,0002 Nuria García Navarro 40 7. Discusión Actualmente, en la clínica oncológica rutinaria, la obtención de imágenes radiológicas desempaña un papel crucial en la toma de decisiones referente al manejo del cáncer, como son el diagnóstico precoz, la estadificación y el tratamiento. Entre las diferentes técnicas de adquisición de imagen disponibles para el uso clínico, no invasivas, destaca el PET, el cual permite visualizar la distribución de las moléculas del cuerpo humano y proporciona información funcional sobre los diferentes tejidos. Cabe destacar que el radiofármaco más empleado en la actualidad sigue siendo el 18F-FDG. En los últimos años, el PET/TC es conocido por ser una herramienta ideal para estudiar la heterogeneidad intratumoral a escala macroscópica. Mientras que, a escala microscópica, el análisis radiómico de las texturas nos permite extraer características cuantitativas de imágenes médicas que resultan imperceptibles al ojo humano, con el objetivo de establecer modelos predictivos y de pronóstico respecto al diagnóstico, respuesta al tratamiento y supervivencia (36). Nuestro estudio nos ha permitido evaluar la información que aporta la radiómica, obtenida en el PET/TC, en el manejo clínico de la enfermedad del cáncer de cabeza y cuello localmente avanzado y metastásico, para poder anticiparnos a la evolución del tumor en estos pacientes. Se lleva a cabo a través del análisis de las texturas convirtiendo las imágenes en datos cuantitativos que nos permitan hacer un análisis estadístico. El estudio se basó en una muestra de 13 pacientes, que presentaban un PET/TC basal, es decir, en el momento del diagnóstico. Para poder realizar el análisis, se delimitaron y segmentaron las lesiones tumorales con el fin de poder hacer una estimación de los parámetros de las texturas. Con los datos cuantitativos extraídos se realizaron tres análisis estadísticos diferentes, con el fin de averiguar si existían asociaciones significativas. En primer lugar, observamos que en las regresiones lineales no encontramos una tendencia significativa entre SUV y el volumen con el resto de las variables, ya que los valores de R2 son inferiores de 1 y se encuentran alejados de este valor. Además, los valores de P son superiores a 0,05. Por ello, los gráficos muestran que no hay una tendencia muy clara que permita definir la recta con el mayor número de datos sobre ella. El segundo análisis estadístico fue el ANOVA. Realizamos este análisis de varianza para dos grupos (supervivencia/exitus) y para tres (respuesta parcial/respuesta total/exitus). Ambos resultados indican que no hay diferencias estadísticamente significativas entre los grupos al comprar las diferentes variables, ya que los valores de P son superiores a 0,05. Por ello, no tenemos una correlación significativa que nos permita rechazar la hipótesis nula. El tercer y último análisis estadístico fueron los diagramas de cajas. Aunque los gráficos muestran que al comparar el volumen tumoral con la supervivencia podría existir una correlación estadística, los valores de P no nos permiten rechazar la hipótesis nula. Entre los parámetros utilizados en la evaluación metabólica de tumores después de la exploración por FDG-PET, una de las métricas más utilizadas es el SUV, ya que cuantifica la captación del radiotrazador por la lesión. Existe una clara correlación entre el SUV y el nivel de actividad metabólica intracelular, que a su vez se correlacionan con la actividad proliferativa del tumor y la capacidad de diseminación e invasión (39). Por ejemplo, diversos estudios en Nuria García Navarro 41 pacientes con carcinomas de orofaringe han descrito una correlación significativa entre el SUV y la actividad proliferativa del tumor (40). Por otro lado, en un metaanálisis publicado entre 1997 y 2009, sobre estudios en pacientes con carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello, Xie et al. encontraron una correlación significativa entre un SUV alto y una reducción notable de la supervivencia y manejo local de la enfermedad más complejo (41). Sin embargo, en un metaanálisis más reciente publicado durante el periodo de 2007-2017, Bonomo et al. no encontraron una correlación tan significativa entre el SUV y el control locoregional junto con la supervivencia global (42). Todavía más recientemente, en el año 2022, Holgado et al. realizaron un estudio en pacientes con carcinomas de orofaringe y demostraron que los que presentaban un valor de SUV superior a 17,2 en la lesión tumoral primaria, tuvieron un riesgo significantemente mayor de recurrencia local. De esta forma, la supervivencia libre de recurrencia local a 5 años para pacientes con SUV menor o igual a 17,2 fue del 86,5% y para pacientes con SUV por encima de ese valor, fue del 55,8% (P = 0,0001). Además, la supervivencia específica fue igualmente menor para los pacientes con un SUV superior a 17,2; es decir, a los 5 años la supervivencia fue del 39,5%. En contraste, fue significativamente mayor para los pacientes con valores de SUV más bajos, que fue del 77,3% (P = 0,0001) (43). Por otro lado, cabe destacar que otros estudios anteriores que evaluaron el pronóstico del cáncer de cabeza y cuello a través del PET con 18F-FGD, analizaron principalmente solo el SUV. Sin embargo, en algunas ocasiones el SUV no se asocia con resultados a corto plazo ni con supervivencia libre de enfermedad o recurrencia. Esto ocurre muchas veces al incluir diversas localizaciones de tumores de cabeza y cuello, con diferente biología tumoral, diferente etiología, factores de riesgo, presentación clínica y pronóstico general. Además, la ubicación del tumor primario también condiciona el tratamiento (44). En contraste, existen otros estudios como los que realizaron Creff et al. en 2022, que consideran que, aunque el SUV es un parámetro fácil y ampliamente utilizado en la práctica clínica diaria, lo consideran cada vez menos fiable como factor pronóstico (45,46). De hecho, en sus investigaciones, no encontraron correlación entre el SUV y la supervivencia general o supervivencia libre de metástasis a distancia (47). En la revisión sistemática del valor pronóstico de los parámetros PET para pacientes con cáncer de cabeza y cuello, encontraron que el volumen metabólico tumoral (VMT) y la glicólisis total de la lesión (TLG) tenían un valor pronóstico más alto que el SUV (46). Los resultados obtenidos en nuestro estudio no muestran una tendencia tan clara, ya que si, por ejemplo, comparamos los 4 valores más altos de SUV, vemos que la mitad de los pacientes han sufrido exitus (11,77 y 8,54) y los otros dos han sobrevivido (10,10 y 9,31) y tienen una respuesta parcial al tratamiento. Aunque sean valores de SUV muy próximos entre ellos, si analizamos los otros datos, vemos que ocurre lo mismo. Por ello, no hay una correlación estadística significativa entre el valor del SUV y la predicción de respuesta del tumor, ya que los valores de P son superiores a 0,05 y los de R2 inferiores a 1. Además, nuestro estudio solo engloba carcinomas de células escamosas en pacientes de raza caucásica, en el que solo se incluyen cuatro localizaciones (cavidad oral, hipofaringe, orofaringe y laringe). Los carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello (CCECyC) presentan una alta heterogeneidad biológica con regiones hipóxicas, necróticas y zonas de alta proliferación celular y angiogénesis, siendo todos ellos factores que empeoran el pronóstico del paciente. Por Nuria García Navarro 42 ello, una mejor caracterización de la heterogeneidad tumoral podría ayudar a clasificar a los pacientes en subgrupos en función del manejo terapéutico más indicado (48). Por ello, actualmente la radiómica y el análisis de textura están siendo cada vez más utilizados, ya que varios estudios realizados en pacientes con CCECyC han mostrado resultados prometedores para predecir la supervivencia, analizando varias localizaciones anatómicas, métodos de segmentación tumoral y características de textura (49,50). Otra métrica ampliamente utilizada en la determinación metabólica de los tumores en el cáncer de cabeza y cuello es el VMT. Es decir, es el VOI determinado por el método de segmentación, y mide el total de la actividad metabólica del tumor, siendo un indicador del pronóstico (51). Lim et al. mostraron que los pacientes con un VMT superior a 12,5 cm3 presentaban una menor proporción de supervivencia libre de enfermedad respecto a los pacientes que presentaban un volumen tumoral menor. Además, los pacientes con un VMT superior a 19,7 cm3 mostraron un alto riesgo de exitus (52). En otro estudio, que incluye una muestra de 85 pacientes con carcinoma de células escamosas de faringe, se observa que un valor de VMT superior a 17,4 cm3 fue un factor pronóstico de más riesgo de recurrencia y de muerte. Podemos observar que independientemente del umbral elegido, todos los estudios mostraron que el volumen tumoral metabólico es un indicador pronóstico en el cáncer de cabeza y cuello (53). Por otro lado, Garsa et al. realizaron un estudio comparando pacientes con cáncer de cabeza y cuello localizado en la región orofaríngea, comparando grupos VPH positivos y negativos. Los resultados muestran que no hubo diferencias significativas en el VMT medio entre los subgrupos p16 positivo y p16 negativo. Utilizando el valor de punto de corte óptimo, demostraron que el VMT superior a 20,5 cm3 está significativamente asociado con un riesgo 13,0 veces mayor de muerte en pacientes con p16 positivo y 4,27 veces más en los pacientes con p16 negativo. Se recomienda realizar más investigaciones para definir el valor VMT (54). La utilización cada vez mayor de FDG-PET, la relativa facilidad para definir el VMT y la sólida correlación con el pronóstico del tratamiento son prometedoras. Además, queda por demostrar que esta correlación radiológica observada es el resultado de diferencias en la biología tumoral del cáncer y se necesitan estudios correlativos para descubrir como son los mecanismos moleculares subyacentes a estas correlaciones (55). En nuestro estudio, los datos obtenidos respecto al volumen no muestran una correlación clara con el pronóstico y la respuesta a tratamiento. Por ejemplo, si comparamos los seis valores más altos del volumen, vemos que cuatro de los pacientes han sufrido exitus (32,36/ 21,45/ 11,50/ 10,50 cm3) y dos no (17,74/ 15,56 cm3)). Cabe destacar, que los pacientes con un volumen tumoral más pequeño (0,47/ 0,82/ 1,82/ 3,62 cm3) muestran un menor riesgo de exitus, ya que todos han sobrevivido, además el 75% con una respuesta total al tratamiento. Esto demuestra que podría existir una correlación entre el aumento del volumen tumoral, y el riesgo de muerte, aunque nuestro estudio no puede concluirlo estadísticamente por los valores de P obtenidos. Por ello, habría que incluir el análisis de otros factores de riesgo y realizar más estudios. El análisis de textura engloba un conjunto de métodos matemáticos que se aplican para describir las relaciones entre la intensidad del nivel de gris de los píxeles o los vóxeles y su posición dentro de la imagen. Una de las ventajas que ofrece es que es una técnica que se puede aplicar a los datos previamente obtenidos por los protocolos estandarizados de adquisición de imágenes Nuria García Navarro 43 clínicas (56). Las texturas y la radiómica son un campo emergente en el análisis cuantitativo de imágenes médicas, que nos permiten extraer características dimensionales superiores, de la distribución del nivel de gris, que son imperceptibles mediante inspección visual (57). El desarrollo de una iniciativa de estandarización de biomarcadores extraídos de las imágenes (58), y un software de código abierto disponible gratuitamente facilita el análisis radiómico (59). Sörensen et al. realizaron un estudio para analizar la predicción de supervivencia sobre las texturas obtenidas del PET. Concluyeron que la entropía del GLCM no presentaba uniformidad diferencial en la predicción de la supervivencia global (57). Por otro lado, Hatt et al. analizaron cuatro texturas (entropía, disimilitud, HILAE, ZP) comparándolas con el volumen, por ser las que tienen un mayor valor predictivo y reproducible en diferentes tipos de cáncer, como el de cabeza y cuello. Lo llevaron a cabo a través del análisis de 555 PET pretratamiento. Observaron que la correlación con el volumen y la predicción de la supervivencia disminuyó sustancialmente, sobre todo en la entropía y disimilitud, cuando se consideraron volúmenes mayores, los cuales exhiben mayor hipoxia, necrosis y complejidad anatómica y fisiológica a escala microscópica y macroscópica. Es decir, son tumores con una mayor complejidad en la distribución espacial de la captación de 18F-FDG, y, en consecuencia, en la heterogeneidad. Por ello, la correlación entre el volumen y estas cuatro texturas es mucho mejor en volúmenes de un rango de 10-50 cm3, ya que, si son tumores muy pequeños, estos ofrecen menos información cualitativa. Cabe destacar que el HILAE demostró tener un ligero menor valor predictivo que el resto. La única excepción es la disimilitud, ya que la correlación con el volumen, y en consecuencia, con la predicción de respuesta, es mucho menor respecto a los demás (60). El contraste, es una textura de segundo orden, que determina el nivel de intensidad y su variación dentro de una misma imagen (61). Chicklore et al. realizaron un estudio comparando cuatro modelos de intensidad diferentes. Observaron que las características texturales como la entropía y la energía mostraron pequeñas variaciones debido a diferencias en el modo de adquisición y parámetros de reconstrucción. En cambio, el contraste y la homogeneidad mostraron mayores variaciones. Estos cambios requieren de una reevaluación cuidadosa de los métodos utilizados para definir el ROI en imágenes PET; además, de las diferencias existentes entre los observadores. También concluyeron que la heterogeneidad tumoral es un potente predictor de la supervivencia (56). Henriksson et al. en sus estudios, también concluyeron que la captación heterogénea de 18F-FDG dentro de un tumor, se correlaciona con los hallazgos histopatológicos y que la captación del radiotrazador en el PET depende de la distribución de los diferentes componentes tisulares en la lesión tumoral. Postularon que una mayor heterogeneidad en las imágenes puede estar relacionada con diferencias respecto a la proliferación, hipoxia, necrosis y angiogénesis, los cuales se han asociado con un comportamiento más agresivo y una peor respuesta al tratamiento, es decir, un peor pronóstico (62,63). Además, Al-Kadi y Watson mostraron que las características de textura son muy útiles para diferenciar tumores agresivos de otros que lo son menos, ya que estas texturas pueden diferenciar lesiones malignas de benignas (64). En nuestro estudio, en el análisis de textura no obtuvimos unos valores que nos permitan rechazar la hipótesis nula y aceptar la hipótesis alternativa. Nuria García Navarro 44 7.1 Fortalezas del estudio Entre las potencialidades del estudio, en primer lugar, cabe destacar la homogeneidad de la muestra de estudio, ya que todos los pacientes son varones, de raza caucásica y de un rango de edad muy próximo. Además, todos los tumores son carcinomas de células escamosas, por lo que no existe una mezcla de diferentes tipos histológicos que puede condicionar los resultados. El estudio incluyó solo cuatro localizaciones anatómicas (cavidad oral, hipofaringe, orofaringe y laringe) para tratar de reducir el sesgo presente al incorporar otras ubicaciones. En cambio, otros estudios muestran diferentes tipos de cáncer, tipos histológicos y localizaciones, lo que puede provocar una mayor variabilidad en los resultados. Además, los análisis se llevaron a cabo en una sola exploración PET/TC en un entorno altamente controlado y de uso rutinario. El número de texturas incluidas fueron estudiadas independiente y ampliamente con anterioridad, y se estudió su valor pronóstico demostrado en otras investigaciones en diferentes tipos de cáncer. Por otro lado, también empleamos las técnicas de obtención de imágenes, delimitación y segmentación que se emplean en la rutina clínica diaria. Además, la segmentación estaba basada en el umbral de intensidad tumoral. En general, nuestros descubrimientos sugieren que una cantidad significativa de índices de textura podrían proporcionar información útil además de la relacionada con el volumen tumoral. En estudios previos, se encontraron que estaban correlacionados con resultados clínicos relevantes. 7.2 Limitaciones y posibles sesgos En primer lugar, solo analizamos un tipo específico de tumor en un grupo de pacientes que procedían del mismo centro hospitalario. En segundo lugar, la cohorte de pacientes es pequeña, ya que estaba formada finalmente por 13 pacientes. Hoy en día, una de las principales limitaciones de estos análisis es la falta de comprensión sobre lo que representan las texturas PET, en términos de distribución espacial real subyacente del radiotrazador dentro del tumor. Todo ello, dificulta la explicación y compresión de las correlaciones, comprometiendo el valor de estas variables en comparación con el VMT o el SUV. Además, también encontramos mucha variabilidad entre las propias definiciones y nomenclaturas de las métricas. El problema de la fiabilidad y viabilidad del estudio se solucionaría con protocolos altamente estandarizados para las imágenes PET que proporcionen las mismas condiciones de adquisición y procesamiento de los datos. Otra limitación existente es la cuantificación del volumen metabólico del tumor, ya que es la definición del umbral SUV entre el tejido y el tumor. Además, los contornos del tumor se pueden definir manualmente, pero eso requiere mucho tiempo y carece de repetibilidad, ya que aparecen las diferencias interoperador e incluso, intraoperador. Nuria García Navarro 45 Desde el punto de vista metodológico, también existen limitaciones relacionadas con la validación de algoritmos, acceso a bases de datos y softwares estandarizados, tamaño de la muestra y número de pacientes. Finalmente, el desarrollo de modelos de análisis de imágenes fiables y validados es esencial a la hora de obtener información cualitativa que permita mejorar el diagnóstico y tratamiento de nuestros pacientes. Actualmente, el desarrollo y estudio de la radiómica y análisis de texturas se encuentran en fases tempranas todavía, aunque la evidencia nos sugiere un gran potencial en el futuro de la aplicación de esta ciencia tanto en la práctica clínica como en la investigación. Esta ómica permitirá profundizar en la investigación de la diversidad funcional y biológica de los tejidos gracias a su capacidad de analizar grandes cantidades de datos. Además, las imágenes clínicas contienen más información de la que se usa rutinariamente, por ello, es muy sencillo extraer información adicional a través de la distribución espacial de los vóxeles. Es por todo ello que se prevé que contribuirán a la optimización de la investigación clínica, a la mejora del abordaje terapéutico y comprensión y manejo del cáncer. 8. Conclusiones 1. La radiómica y el análisis de texturas son una herramienta ideal en el estudio de la heterogeneidad intratumoral porque nos permiten extraer datos cualitativos, que son imperceptibles al ojo humano, a partir de las imágenes PET/TC. 2. Pese a no observar una correlación estadística significativa que nos permita rechazar la hipótesis nula y aceptar la alternativa, se observan tendencias que sugieren una posible correlación entre algunas métricas como SUV y volumen con el pronóstico de los pacientes. 3. Los CCECyC presentan una alta heterogeneidad biológica que les otorga un pronóstico y manejo terapéutico más complicado. 4. La utilización cada vez mayor de FDG-PET, la relativa facilidad para definir el VMT y la sólida correlación con el pronóstico del tratamiento son prometedoras. 5. Son necesarios más estudios y futuras investigaciones que aborden las limitaciones y trabajen hacia protocolos estandarizados para mejorar la fiabilidad y la aplicabilidad clínica de la radiómica en el cáncer de cabeza y cuello. Nuria García Navarro 46 9. Bibliografía 1. Dolezel M, Slavik M, Blazek T, Kazda T, Koranda P, Veverkova L, et al. FMISO-Based Adaptive Radiotherapy in Head and Neck Cancer. J Pers Med. 29 de julio de 2022;12(8):1245. 2. Peng Z, Wang Y, Wang Y, Jiang S, Fan R, Zhang H, et al. Application of radiomics and machine learning in head and neck cancers. Int J Biol Sci. 1 de enero de 2021;17(2):475-86. 3. Vučičević Boras V, Fučić A, Baranović S, Blivajs I, Milenović M, Bišof V, et al. Environmental and behavioural head and neck cancer risk factors. Cent Eur J Public Health. junio de 2019;27(2):106-9. 4. Rettig EM, D’Souza G. Epidemiology of head and neck cancer. Surg Oncol Clin N Am. julio de 2015;24(3):379-96. 5. Cárcamo M. Epidemiología y generalidades del tumor de cabeza y cuello. Rev Médica Clínica Las Condes. 1 de julio de 2018;29(4):388-96. 6. Cohen N, Fedewa S, Chen AY. Epidemiology and Demographics of the Head and Neck Cancer Population. Oral Maxillofac Surg Clin N Am. noviembre de 2018;30(4):381-95. 7. Chow LQM. Head and Neck Cancer. N Engl J Med. 2 de enero de 2020;382(1):60-72. 8. Owens D, Paleri V, Jones AV. Head and neck cancer explained: an overview of management pathways. Br Dent J. noviembre de 2022;233(9):721-5. 9. Vigneswaran N, Williams MD. Epidemiological Trends in Head and Neck Cancer and Aids in Diagnosis. Oral Maxillofac Surg Clin N Am. mayo de 2014;26(2):123-41. 10. Aerts HJWL, Velazquez ER, Leijenaar RTH, Parmar C, Grossmann P, Carvalho S, et al. Decoding tumour phenotype by noninvasive imaging using a quantitative radiomics approach. Nat Commun. 3 de junio de 2014;5:4006. 11. Tomaszewski MR, Gillies RJ. The Biological Meaning of Radiomic Features. Radiology. marzo de 2021;298(3):505-16. 12. Mayerhoefer ME, Materka A, Langs G, Häggström I, Szczypiński P, Gibbs P, et al. Introduction to Radiomics. J Nucl Med Off Publ Soc Nucl Med. abril de 2020;61(4):488-95. 13. Marti-Bonmati L, Cerdá-Alberich L, Pérez-Girbés A, Díaz Beveridge R, Montalvá Orón E, Pérez Rojas J, et al. Pancreatic cancer, radiomics and artificial intelligence. Br J Radiol. 1 de septiembre de 2022;95(1137):20220072. 14. Chen M, Copley SJ, Viola P, Lu H, Aboagye EO. Radiomics and artificial intelligence for precision medicine in lung cancer treatment. Semin Cancer Biol. agosto de 2023;93:97-113. 15. Yip SSF, Aerts HJWL. Applications and limitations of radiomics. Phys Med Biol. 7 de julio de 2016;61(13):R150-166. 16. Monti S. Precision Medicine in Radiomics and Radiogenomics. J Pers Med. 1 de noviembre de 2022;12(11):1806. 17. Roivainen A, Ståhle M, Saraste A. Positron Emission Tomography in Atherosclerosis Research. Methods Mol Biol Clifton NJ. 2022;2419:825-39. Nuria García Navarro 47 18. Jin C, Luo X, Li X, Zhou R, Zhong Y, Xu Z, et al. Positron emission tomography molecular imaging‐based cancer phenotyping. Cancer. 15 de julio de 2022;128(14):2704-16. 19. d’Amico A. Review of clinical practice utility of positron emission tomography with 18F-fluorodeoxyglucose in assessing tumour response to therapy. Radiol Med (Torino). abril de 2015;120(4):345-51. 20. So A, Nicolaou S. Spectral Computed Tomography: Fundamental Principles and Recent Developments. Korean J Radiol. enero de 2021;22(1):86-96. 21. Seeram E. Computed Tomography: A Technical Review. Radiol Technol. enero de 2018;89(3):279CT-302CT. 22. Zhang YM, Gong GZ, Qiu QT, Han YW, Lu HM, Yin Y. Radiomics for Diagnosis and Radiotherapy of Nasopharyngeal Carcinoma. Front Oncol. 2021;11:767134. 23. Abbasi AN, Khan AMH, Qureshi BM. Radiomics - Using Artificial Intelligence in the Quest towards Personalised Radiation Treatment. J Coll Physicians Surg--Pak JCPSP. febrero de 2019;29(2):99-100. 24. van Dijk LV, Fuller CD. Artificial Intelligence and Radiomics in Head and Neck Cancer Care: Opportunities, Mechanics, and Challenges. Am Soc Clin Oncol Educ Book Am Soc Clin Oncol Annu Meet. marzo de 2021;41:1-11. 25. Shah JP, Montero PH. New AJCC/UICC staging system for head and neck, and thyroid cancer. Rev Médica Clínica Las Condes. 1 de julio de 2018;29(4):397-404. 26. Zanoni DK, Patel SG, Shah JP. Changes in the 8th Edition of the American Joint Committee on Cancer (AJCC) Staging of Head and Neck Cancer: Rationale and Implications. Curr Oncol Rep. 17 de abril de 2019;21(6):52. 27. Derwinger K, Kodeda K, Bexe-Lindskog E, Taflin H. Tumour differentiation grade is associated with TNM staging and the risk of node metastasis in colorectal cancer. Acta Oncol Stockh Swed. 2010;49(1):57-62. 28. Alibabaei S, Rahmani M, Tahmasbi M, Tahmasebi Birgani MJ, Razmjoo S. Evaluating the Gray Level CoOccurrence Matrix-Based Texture Features of Magnetic Resonance Images for Glioblastoma Multiform Patients’ Treatment Response Assessment. J Med Signals Sens. 31 de agosto de 2023;13(4):261-71. 29. Zayed N, Elnemr HA. Statistical Analysis of Haralick Texture Features to Discriminate Lung Abnormalities. Int J Biomed Imaging. 2015;2015:267807. 30. Mall PK, Singh PK, Yadav D. GLCM Based Feature Extraction and Medical X-RAY Image Classification using Machine Learning Techniques. En: 2019 IEEE Conference on Information and Communication Technology. Allahabad, India: IEEE; 2019 31. Ramola A, Shakya AK, Van Pham D. Study of statistical methods for texture analysis and their modern evolutions. Eng Rep. 2020;2(4):e12149. 32. Gadkari D. Image Quality Analysis Using GLCM. 33. Kim E, Lee G, Lee SH, Cho H, Lee HY, Park H. Incremental benefits of size-zone matrix-based radiomics features for the prognosis of lung adenocarcinoma: advantage of spatial partitioning on tumor evaluation. Eur Radiol. noviembre de 2022;32(11):7691-9. 34. Yan J, Chu-Shern JL, Loi HY, Khor LK, Sinha AK, Quek ST, et al. Impact of Image Reconstruction Settings on Texture Features in 18F-FDG PET. J Nucl Med Off Publ Soc Nucl Med. noviembre de 2015;56(11):166773. 35. Coroller TP, Agrawal V, Huynh E, Narayan V, Lee SW, Mak RH, et al. Radiomic-Based Pathological Response Prediction from Primary Tumors and Lymph Nodes in NSCLC. J Thorac Oncol Off Publ Int Assoc Study Lung Cancer. marzo de 2017;12(3):467-76. Nuria García Navarro 48 36. Piñeiro-Fiel M, Moscoso A, Pubul V, Ruibal Á, Silva-Rodríguez J, Aguiar P. A Systematic Review of PET Textural Analysis and Radiomics in Cancer. Diagn Basel Switz. 23 de febrero de 2021;11(2):380. 37. Parmar C, Rios Velazquez E, Leijenaar R, Jermoumi M, Carvalho S, Mak RH, et al. Robust Radiomics feature quantification using semiautomatic volumetric segmentation. PloS One. 2014;9(7):e102107. 38. Jiménez-Ballvé A, García García-Esquinas M, Salsidua-Arroyo O, Serrano-Palacio A, García-Sáenz JA, Ortega Candil A, et al. Papel pronóstico del volumen metabólico tumoral y de la glucólisis tumoral total en los estudios 18F-FDG PET/TC de estadificación del cáncer localmente avanzado de mama. Rev Esp Med Nucl E Imagen Mol. 1 de noviembre de 2016;35(6):365-72. 39. Paidpally V, Chirindel A, Lam S, Agrawal N, Quon H, Subramaniam RM. FDG-PET/CT imaging biomarkers in head and neck squamous cell carcinoma. Imaging Med. diciembre de 2012;4(6):633-47. 40. Nyflot MJ, Harari PM, Yip S, Perlman SB, Jeraj R. Correlation of PET images of metabolism, proliferation and hypoxia to characterize tumor phenotype in patients with cancer of the oropharynx. Radiother Oncol J Eur Soc Ther Radiol Oncol. octubre de 2012;105(1):36-40. 41. Xie P, Li M, Zhao H, Sun X, Fu Z, Yu J. 18F-FDG PET or PET-CT to evaluate prognosis for head and neck cancer: a meta-analysis. J Cancer Res Clin Oncol. julio de 2011;137(7):1085-93. 42. Bonomo P, Merlotti A, Olmetto E, Bianchi A, Desideri I, Bacigalupo A, et al. What is the prognostic impact of FDG PET in locally advanced head and neck squamous cell carcinoma treated with concomitant chemoradiotherapy? A systematic review and meta-analysis. Eur J Nucl Med Mol Imaging. noviembre de 2018;45(12):2122-38. 43. Holgado A, León X, Quer M, Camacho V, Fernández A. Association between maximum standarised uptake value (SUV) and local control in patients with oropharyngeal carcinoma treated with radiotherapy. Acta Otorrinolaringol Engl Ed. 1 de julio de 2023;74(4):211-8. 44. Lim R, Eaton A, Lee NY, Setton J, Ohri N, Rao S, et al. 18F-FDG PET/CT Metabolic Tumor Volume and Total Lesion Glycolysis PrediOutcome in Oropharyngeal Squamous Cell Carcinoma. J Nucl Med. 1 de octubre de 2012;53(10):1506-13. 45. Castelli J, De Bari B, Depeursinge A, Simon A, Devillers A, Roman Jimenez G, et al. Overview of the predictive value of quantitative 18 FDG PET in head and neck cancer treated with chemoradiotherapy. Crit Rev Oncol Hematol. diciembre de 2016;108:40-51. 46. Creff G, Devillers A, Depeursinge A, Palard-Novello X, Acosta O, Jegoux F, et al. Evaluation of the Prognostic Value of FDG PET/CT Parameters for Patients With Surgically Treated Head and Neck Cancer: A Systematic Review. JAMA Otolaryngol-- Head Neck Surg. 1 de mayo de 2020;146(5):471-9. 47. Creff G, Jegoux F, Palard X, Depeursinge A, Abgral R, Marianowski R, et al. 18F-FDG PET/CT–Based Prognostic Survival Model After Surgery for Head and Neck Cancer. J Nucl Med. septiembre de 2022;63(9):1378-85. 48. Guezennec C, Robin P, Orlhac F, Bourhis D, Delcroix O, Gobel Y, et al. Prognostic value of textural indices extracted from pretherapeutic 18-F FDG-PET/CT in head and neck squamous cell carcinoma. Head Neck. 2019;41(2):495-502. 49. Cheng NM, Fang YHD, Chang JTC, Huang CG, Tsan DL, Ng SH, et al. Textural features of pretreatment 18FFDG PET/CT images: prognostic significance in patients with advanced T-stage oropharyngeal squamous cell carcinoma. J Nucl Med Off Publ Soc Nucl Med. octubre de 2013;54(10):1703-9. 50. Oh JS, Kang BC, Roh JL, Kim JS, Cho KJ, Lee SW, et al. Intratumor Textural Heterogeneity on Pretreatment (18)F-FDG PET Images Predicts Response and Survival After Chemoradiotherapy for Hypopharyngeal Cancer. Ann Surg Oncol. 22(8):2746-54. Nuria García Navarro 49 51. Rijo Cedeño JR. El volumen metabólico tumoral y la glicólisis total de la lesión como factores pronósticos en los cánceres epidermoides localmente avanzados de cabeza y cuello. Universidad Autónoma de Madrid; 2022. 52. Chen SW, Hsieh TC, Yen KY, Liang JA, Kao CH. Pretreatment (18)F-FDG PET/CT in whole-body total lesion glycolysis to predict survival in patients with pharyngeal cancer treated with definitive radiotherapy. Clin Nucl Med. mayo de 2014;39(5):e296-300. 53. La TH, Filion EJ, Turnbull BB, Chu JN, Lee P, Nguyen K, et al. Metabolic Tumor Volume Predicts for Recurrence and Death in Head and Neck Cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1 de agosto de 2009;74(5):133541. 54. Garsa AA, Chang AJ, DeWees T, Spencer CR, Adkins DR, Dehdashti F, et al. Prognostic value of 18F-FDG PET metabolic parameters in oropharyngeal squamous cell carcinoma. J Radiat Oncol. 1 de marzo de 2013;2(1):27-34. 55. Romesser PB, Lim R, Spratt DE, Setton J, Riaz N, Lok B, et al. The relative prognostic utility of standardized uptake value, gross tumor volume, and metabolic tumor volume in oropharyngeal cancer patients treated with platinum based concurrent chemoradiation with a pre-treatment [18F] fluorodeoxyglucose positron emission tomography scan. Oral Oncol. 1 de septiembre de 2014;50(9):802-8. 56. Chicklore S, Goh V, Siddique M, Roy A, Marsden PK, Cook GJR. Quantifying tumour heterogeneity in 18FFDG PET/CT imaging by texture analysis. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 1 de enero de 2013;40(1):133-40. 57. Sörensen A, Carles M, Bunea H, Majerus L, Stoykow C, Nicolay NH, et al. Textural features of hypoxia PET predict survival in head and neck cancer during chemoradiotherapy. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 1 de mayo de 2020;47(5):1056-64. 58. Zwanenburg A, Leger S, Vallières M, Löck S. Image biomarker standardisation initiative. Radiology. mayo de 2020;295(2):328-38. 59. Vallières M, Freeman CR, Skamene SR, El Naqa I. A radiomics model from joint FDG-PET and MRI texture features for the prediction of lung metastases in soft-tissue sarcomas of the extremities. Phys Med Biol. 21 de julio de 2015;60(14):5471-96. 60. Hatt M, Majdoub M, Vallières M, Tixier F, Le Rest CC, Groheux D, et al. 18F-FDG PET uptake characterization through texture analysis: investigating the complementary nature of heterogeneity and functional tumor volume in a multi-cancer site patient cohort. J Nucl Med Off Publ Soc Nucl Med. enero de 2015;56(1):38-44. 61. Yu H, Caldwell C, Mah K, Mozeg D. Coregistered FDG PET/CT-based textural characterization of head and neck cancer for radiation treatment planning. IEEE Trans Med Imaging. marzo de 2009;28(3):374-83. 62. Henriksson E, Kjellen E, Wahlberg P, Ohlsson T, Wennerberg J, Brun E. 2-Deoxy-2-[18F] fluoro-D-glucose uptake and correlation to intratumoral heterogeneity. Anticancer Res. 2007;27(4B):2155-9. 63. Tixier F, Le Rest CC, Hatt M, Albarghach N, Pradier O, Metges JP, et al. Intratumor heterogeneity characterized by textural features on baseline 18F-FDG PET images predicts response to concomitant radiochemotherapy in esophageal cancer. J Nucl Med Off Publ Soc Nucl Med. marzo de 2011;52(3):369-78. 64. Al-Kadi OS, Watson D. Texture analysis of aggressive and nonaggressive lung tumor CE CT images. IEEE Trans Biomed Eng. julio de 2008;55(7):1822-30.