Lesiones dermatológicas en la viruela del mono (MPOX): una revisión narrativa

1 Traballo de fin de grao Lesiones dermatológicas en la viruela del mono (MPOX): una revisión narrativa. Lesións dermatolóxicas na varíola do mono (MPOX): unha revisión narrativa. Skin lesions in monkeypox (MPOX): a narrative review. Autor: Antón Romaní Vázquez Titor: Manuel Pereiro Ferreirós Cotitora: Ángeles Flórez Menéndez Departamento: Cirurxía e Especialidades Médico-Cirúrxicas Xullo, 2023 Traballo de Fin de Grao presentado na Facultade de Medicina e Odontoloxía da Universidade de Santiago de Compostela para a obtención do Grao en (nome de la titulación) 2 3 Lesiones dermatológicas en la viruela del mono (MPOX): una revisión narrativa. ÍNDICE 1. Glosario 2. Resumen/ Abstract 3. Métodos 4. Epidemiología 5. Reservorio 6. Genética 7. Transmisión 8. Presentación clínica: dos tipos de enfermedad a. Afección generalizada i. Complicaciones b. Afección localizada i. Complicaciones 9. Anatomía patológica 10. Diagnóstico 11. Tratamiento a. Vacunas b. Medicamentos 12. Figuras 13. Conclusiones 14. Bibliografía 1. GLOSARIO BPXV: Buffalopox virus. Virus de la viruela del búfalo. CA: centroafricano. CDC: Centers for Disease Control. Centros para el control de enfermedades. CMV: Citomegalovirus. CPXV: Cowpox virus. Virus de la viruela vacuna. EMA: European medicines Agency. Agencia europea del medicamento. EE. UU: Estados Unidos. FDA: U.S. Food and Drug Administration. Administración de medicamentos y alimentos de los Estados Unidos. Fig.: Figura. FN: Factor nuclear. hMPXV: human Monkeypox virus. Virus de la viruela del mono humano. Ig: Inmunoglobulina. IL: Interleucina. MPOX: Monkeypox. Viruela del mono. 4 MPXV: Monkeypox virus. Virus de la viruela del mono. OMS (WHO): Organización Mundial de la Salud. ORF: Open Reading Frame. Marco de lectura abierta. PCR: Polymerase Chain Reaction. Reacción en cadena de la polimerasa. SIDA: Síndrome de inmunodeficiencia adquirida. SNP: Single Nucleotide Polymorphism. Polimorfismo en un solo nucleótido. VACV: Vaccinia virus. Virus vacunal. VARV: Variola virus. Virus de la viruela. VIH: Virus de la Inmunodeficiencia Humana. WA: West african. Africano occidental. 2. RESUMEN/ABSTRACT La MPOX, anteriormente conocida como viruela del mono o viruela símica, es una enfermedad infecciosa zoonótica que durante el año 2022 se ha convertido en una emergencia de salud pública de importancia internacional (1), causando en el último brote alrededor de dos centenares de fallecimientos (2). Su similitud con la ya erradicada viruela, así como su relevancia clínica, la convierten en objeto de interés para la investigación. En este estudio se revisan, de forma no sistemática, sus características generales y sus manifestaciones dermatológicas, con la finalidad de facilitar a los clínicos el conocimiento, detección y manejo de esta enfermedad. MPOX, known before as monkeypox, is an infectious zoonotic disease that has been declared in the last year as a public health emergency of international concern (1), causing in the last outbreak around two hundred casualties (2). Its similarities with the now eradicated smallpox, as well as its clinical importance, make of MPOX an interesting subject for research. In this study the general characteristics and dermatological manifestations are described in a non-systematic way, to aid clinicians in the knowledge, detection, and treatment of this disease. 3. MÉTODOS Para este trabajo, con el fin de entender en profundidad la viruela del mono y su agente patógeno, se ha llevado a cabo una búsqueda bibliográfica tanto en las páginas web oficiales de las autoridades sanitarias OMS (Organización Mundial de la Salud) y CDC (Centers for Disease Control), como en bases de datos online, tales como PubMed, ScienceDirect y Google Académico. La búsqueda de artículos candidatos se ha realizado en inglés y en español, mediante una o varias palabras clave, ajustando la búsqueda según las necesidades del trabajo. Se han considerado artículos independientemente de su fecha de publicación, debido a la breve historia de la MPOX en la literatura. La selección de artículos se ha realizado de forma no sistemática, atendiendo a diversos factores como el impacto, la calidad de la redacción, la extensión, y contrastando la información con otros artículos cuando fuera posible. 4. EPIDEMIOLOGÍA La MPOX recibe su nombre en 1958, cuando se descubre en monos Cynomolgus que estaban siendo trasportados a Copenhague con fines científicos (3). Algunos presentaban una 5 afección pustulosa muy similar a la viruela, y se aisló en ellos MPXV (Monkeypox virus) de la variante de la cuenca del Congo. Cabe destacar que, hasta su erradicación en 1980, la viruela era una enfermedad grave con entre un 15% y un 30% de mortalidad (4), a la que se atribuyen 300 millones de muertes solo durante el siglo XX (4). Las similitudes del cuadro clínico con el de la MPOX son muchas (5), por lo que cabe la posibilidad de que muchos casos de MPOX pasaran desapercibidos como casos de viruela, dificultando su detección y su estudio. En agosto de 1970, en Bukendu (Zaire, hoy República Democrática del Congo), se confirmaba el primer caso humano en un niño de 9 años (6). Es en este país donde más casos se han confirmado hasta el momento, el 95% de los 404 casos reportados hasta 1986 (7). No es hasta 2003 que se notifican casos fuera de África, concretamente en Estados Unidos: 71 casos en varios estados, mayoritariamente en el estado de Wisconsin (8). El origen de este brote se produce tras la importación desde Ghana de varios ejemplares de perritos de las praderas (familia Sciuridae, género Cynomys). La mayoría de los casos se atribuyeron a contacto directo entre animales infectados y niños, y solo unos pocos de persona a persona por contacto no sexual. Si bien algunos pacientes fueron hospitalizados, no se produjo ningún fallecimiento (8). En septiembre de 2017 se reportó en Nigeria un brote de 311 casos sospechosos, de los cuales 132 fueron confirmados, esta vez con 7 muertes, un 6% de los confirmados (9). Durante este brote se estudió la estrecha relación del VIH (virus de la inmunodeficiencia humana) con la mortalidad: 4 de estos casos presentaban un cuadro de SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida). En cuanto a la epidemiología y al método de transmisión, de carácter multifactorial, cabe destacar que el 69% de los casos se produjeron en hombres, la mayoría de entre 20 y 40 años (9). En 2018 el Reino Unido reporta tres casos: dos importados, ya sintomáticos en el vuelo de regreso desde Nigeria, y uno en el personal sanitario que les atendió, haciendo evidente la posible transmisión entre personas (10). Sin embargo, no es hasta el 4 de mayo de 2022 que comienza la actual pandemia, cuando el Reino Unido importa un caso desde Nigeria (11). A 15 de mayo de 2023, la OMS (Organización Mundial de la Salud) confirma 87.479 casos y 140 muertes en los 111 países que colaboran con la organización (2) (Fig. 1). El linaje del virus responsable, por su similitud con el clado II, se ha clasificado en el clado IIb y se denomina B.1 (12). El brote de Nigeria de 2017 se considera el punto de partida de la actual pandemia, ya que la variante responsable pertenece al linaje B.1, aunque difiere unos 50 SNP (single nucleotide polymorphism) de la actual (13). España es el país europeo que más casos ha notificado (Fig. 2). A fecha de 14 de mayo de 2023, un total de 7.544 casos (14). La distribución demográfica es similar a la de otros países (15): Un 97,8% son hombres, y el 86,1% cuentan entre 20 y 49 años (14). Las CCAA que más casos han tenido son Madrid, con un 33,8%, Cataluña, con un 31,1%, Andalucía, con un 12,1% y Valencia, con un 7,1% (14). Además, de los pacientes que declararon su seropositividad para el VIH, eran positivos alrededor de un 40%. El país que más casos ha notificado es EE. UU., unos 30.000 (2). El segundo país europeo con más casos es Francia, con 4.100 casos, y siguen Reino Unido y Alemania con unos 3.700 (15). 6 5. RESERVORIO Aunque el virus recibe el nombre de viruela símica, se cree que el reservorio mayor del virus corresponde a varios géneros de ardilla endémicos africanos, Funisciurus y en menor medida Heliosciurus (16, 17, 18, 19). Para determinarlo, se procedió a capturar mamíferos pequeños y grandes alrededor de los asentamientos afectados por brotes de MPXV (16, 18), y realizando en ellos serologías para IgG e IgM del virus. En ardillas fue mayor la proporción de positivos, llegando al 50% en alguna serie (16), por lo que se entiende que conforman el reservorio principal y los demás mamíferos afectados, incluyendo humanos, serían casos incidentales. 6. GENÉTICA El virus de la viruela símica humana (hMPXV) es un ortopoxvirus, dentro de la familia de los poxvirus. Su material genético está constituido por una doble cadena de ADN, de unos 197k pb (20). El género de los ortopoxvirus comprende varios patógenos relevantes para el ser humano: VARV (Variola virus), VACV (Vaccinia virus) (21) (utilizado para la vacunación de la anterior), CPXV (Cowpox virus), MPXV y BPXV (Buffalopox virus) (22). También incluye otros virus menos relevantes capaces de producir zoonosis, como la viruela del camello, Camelpox, o la del mapache, Raccoonpox. El genoma de estos virus es muy parecido entre sí, con más de un 90% de concordancia en las ORF (open reading frames) (20, 23). Dentro del hMPXV, existen dos clados diferenciados, el clado I o centroafricano/ cuenca del Congo (CA), y el clado II o africano occidental (WA), que comparten entre sí un 99,4% de su genoma (20, 23), además de algunas proteínas idénticas. Varios autores sugieren abandonar las denominaciones CA y WA y sustituirlas por un sistema alfanumérico, ya que suponen un estigma para las comunidades a las que aluden (12). Varios genes son los que condicionan las diferencias en virulencia y mortalidad entre clados (24). Diferencias en la proteína BR-203, BR -209 (ligando de la IL-1β) y COP-C3L (inhibidor del complemento), así como la presencia en el clado I de D14R o MOPICE (otro inhibidor del complemento) parecen ser las principales responsables de la mayor virulencia de la variante centroafricana (20, 25). Mientras que en el clado I diversas series de casos estiman una mortalidad de entre 1 y 10% (26), en el clado II es menor del 0,1% (15). Ya que su material genético es ADN de doble cadena, la mutación del virus se produce de forma lenta. Dentro del clado IIb se han identificado unos 50 SNP que diferencian la variante del brote nigeriano de 2017 con las actuales (13). La mayoría están en relación con la proteína humana APOBEC3 (13, 20). Esta proteína constituye un sistema de defensa frente a virus introduciendo errores en su código genético, por lo que provoca SNP de forma paralela. La cantidad de SNP es mucho más alta de la predicha, por lo que es indicativo de una eminente transmisión entre humanos (13). De forma característica, los ortopoxvirus poseen varias proteínas capaces de inhibir el FN-κβ, desregulando así la respuesta inmune (27). En cuanto a la patogenia, al igual que la COVID-19 (28) y la viruela (29, 30), la MPOX provoca una tormenta de citoquinas proporcional a la gravedad de la infección (31). Se trata de una respuesta mediada por la activación de linfocitos Th2 e inhibición de la 7 respuesta Th1. Así, se encontraron elevadas las citoquinas IL-4, IL-5, IL-6 y, en casos graves, la IL-10, asociadas a la respuesta Th2, y en rango normal las IL-2, IL-12, TNF-α e IFN-γ, asociadas a Th1, independientemente de la gravedad de la infección (29, 30, 31). La cuantificación de las citoquinas implicadas en la patogenia de la infección por MPOX puede por tanto ayudar a predecir la gravedad y las consecuencias de la misma. Además de esta tormenta de citoquinas, la infección por ortopoxvirus, incluyendo hMPXV, produce una respuesta de células B con seis antígenos principales: H3, A27, D8 y L1 frente a proteínas de membrana de viriones maduros, y B5 y A33 frente a proteínas de membrana de viriones envueltos. La presencia de los anticuerpos A33, B5, L1 y A27 protege frente a la infección del tracto respiratorio, mientras que la presencia de los seis antígenos descritos protege frente a la infección sistémica (32). 7. TRANSMISIÓN El contagio de animales a humanos se puede producir tanto por contacto no invasivo (contacto directo, ingesta) como invasivo (mordeduras, arañazos, etc.) con animales infectados (3, 5, 11), aunque se cree que el principal método de contagio se produce por ingesta (19). Entre humanos, se han descrito varios métodos de transmisión: contacto directo con secreciones y lesiones de personas infectadas, a través de fómites, a través de microgotas respiratorias y transmisión vertical (33). Aunque casi la totalidad de los contagios del brote de 2022 se produjeron durante actos sexuales, se sigue estudiando si la MPOX se clasifica o no como una enfermedad de transmisión sexual, pues no está claro si el contagio se produce por contacto directo o a través del semen o los fluidos vaginales (33, 34, 35). Además, los infectados asintomáticos o en periodo de incubación pueden transmitir el virus (36), al contrario de lo que se creía (37). Hasta el brote nigeriano de 2017, la mayoría de las infecciones se producían directamente a partir de los reservorios animales, y en niños. La viruela se declara erradicada en 1980, 3 años después de declararse su último caso de contagio natural, y los programas de vacunación frente a ella se interrumpen (4). Estos dos hechos están estrechamente relacionados entre sí: la vacuna de la viruela, virus genéticamente muy similar al de la MPOX, ofrece hasta un 85% de protección cruzada (32). Según han ido creciendo las personas no vacunadas frente a la viruela, así lo ha hecho la importancia de la MPOX en el panorama epidemiológico mundial. Ya en el año 2012 Reynolds et al. (25), y a principios de 2022 Bunge et al. (26), informaban de una más que probable relación entre los brotes de MPOX y el cese de vacunación frente a la viruela. En los pueblos de origen de la zoonosis los niños cazan para su consumo pequeños roedores, y es en ellos donde se han objetivado mayores tasas de positividad IgM para el virus. Esto justifica el método de transmisión predominante durante el siglo XX y principios del XXI, donde se produjeron pequeños brotes muy circunscritos a una región geográfica y rápidamente autolimitados (9, 18). Con la entrada de la población no vacunada en edad sexual, se ha visto un fenómeno de expansión del virus mucho más rápido y geográficamente extenso que lo anteriormente descrito. Durante el mencionado brote de Nigeria de 2017, la enorme mayoría de población afecta contaba entre 20 y 40 años (9), coincidiendo totalmente con la hipótesis. 8 Además, en el actual brote (2022), el 96,4% de los afectados son hombres, el 84,2% se identificaron como hombres que mantienen sexo con hombres, y de los que declararon su seropositividad para el VIH, el 48,2% eran positivos para el virus (2). Se definen así varios factores clave para entender la transmisión de la MPOX: la falta de vacunación frente a la viruela, la inmunosupresión -siendo el VIH el principal agentey las prácticas sexuales de riesgo, habiendo sido descritas el sexo sin protección, un elevado número de parejas sexuales en los últimos meses y el chem-sex o sexo con drogas estimulantes, tales como la metanfetamina (38). 8. PRESENTACIÓN CLÍNICA: DOS TIPOS DE ENFERMEDAD Existen dos formas clínicas diferenciadas: una forma grave con lesiones y clínica generalizada, y una forma más leve con sintomatología predominantemente local (11) (Fig. 3). Dependiendo de la puerta de entrada, el virus invade neumocitos, queratinocitos, fibroblastos y/o células endoteliales (39). También células presentadoras de antígenos, como las células de Langerhans, que utilizará como medio para convertir la enfermedad en sistémica, mediante la invasión de los órganos linfáticos y el hígado. En estos órganos se replicará, provocando viremia de diferente cuantía. Aunque presentan similitudes y comparten la lesión típica, existen diferencias entre ellas suficientes como para describirlas de forma separada. 8a. AFECCIÓN GENERALIZADA Era la más frecuente hasta el brote de 2017, cuando la mayoría de los casos eran debidos a variantes del clado I (9, 18, 40). Se trata de una forma de infección más agresiva, en la que el virus se adquiere primeramente de forma zoonótica y se transmite entre humanos mediante gotículas respiratorias. Tras un periodo de incubación medio de unos 12 días (varía de 4 a 21) (11) en el que puede haber pródromos, este tipo de infección se desarrolla habitualmente en dos fases diferenciadas, aunque no es infrecuente que la sintomatología general y la erupción no sean sucesivas, o aparezcan en orden inverso. En la primera fase, o fase de invasión, que dura entre 0 y 5 días, aparece sintomatología general: fiebre en un 88% de los casos, cefalea intensa en un 79%, linfadenopatía en un 69%, mialgias en un 63% y odinofagia en un 58% (39). La linfadenopatía, aunque puede ser local, es característicamente generalizada, con mayor afectación inguinal y cervical, lo que la distingue de otras afecciones como la varicela (5). Además, la erupción de la MPOX puede presentarse en las palmas de las manos y las plantas de los pies. A continuación, ocurre una erupción cutánea generalizada, que comienza típicamente en el rostro y progresa caudalmente siguiendo una distribución centrífuga, cuyo número de lesiones varía desde unas pocas a más de un millar (41), con una media estimada de 370 (9). La lesión característica es muy similar a la de la viruela: Máculas eritematosas de entre 2 y 5 mm que evolucionan a pápulas, vesículas, pseudopústulas (pápulas que parecen pústulas, pero cuyo contenido es detritus sólido en lugar de pus) y finalmente costras que caen alrededor de 14 días desde que aparece la mácula (Fig. 4). En la afección generalizada, las lesiones evolucionan simultáneamente y siguiendo este orden. 9 En los brotes del siglo XX los más afectados han sido clásicamente los niños, y aunque ha habido más hombres afectados que mujeres, la diferencia no era tan evidente como en el brote actual. i.COMPLICACIONES Acorde con su mayor gravedad, las complicaciones de este tipo de infección son más frecuentes y graves. Juegan un papel fundamental en ello varios factores: estos brotes se han producido en zonas rurales de países subdesarrollados, donde el acceso a la sanidad está muy restringido o es inexistente. Además, ha afectado más a niños, que son más vulnerables a la enfermedad, y la población inmunodeficiente sin tratamiento es mucho mayor que en nuestro medio. La sobreinfección bacteriana de las lesiones cutáneas fue de alrededor de un 19%, bronconeumonía en un 12%, sepsis en un 1%, y encefalitis y absceso retrofaríngeo en un 0,4% (11). También se han descrito afectaciones oculares (incluyendo queratitis y ceguera) (42, 43), manifestaciones neurológicas (encefalitis, crisis epilépticas o confusión) en un 2% (44) y abortos espontáneos. Hasta un 26% de los afectados requirió hospitalización (11). La mortalidad del clado I se estima en un 1-12%. Varía mucho entre brotes por los factores anteriormente comentados. En el clado II, la mortalidad se sitúa alrededor del 0,1%. La mortalidad se asoció habitualmente a la falta de tratamiento de las sobreinfecciones bacterianas, que a menudo desembocaron en meningitis fatales (11). 8b. AFECCIÓN LOCALIZADA Se trata del tipo de infección predominante en el brote de Nigeria de 2017 y el brote de 2022. Se produce tras la inoculación epidérmica del patógeno, generalmente tras el contacto sexual con un individuo infectado. Consiste en una afección típicamente leve y autolimitada, que cede en unas dos semanas (11, 39). Está producida por virus del linaje B.1, pertenecientes al clado IIb (15). El tiempo de incubación es menor que en la forma sistémica, y se estima de 6 a 9 días (39). En el sitio de inoculación se producen una o varias lesiones primarias, frecuentemente pseudopústulas. Estas lesiones acompañan frecuentemente linfadenopatías locales, y pueden llegar a coalescer, necrosarse y ulcerarse en consecuencia. Son dolorosas. (Fig. 5, 6, 7, 8, 9). La fase de invasión incluye pues lesiones primarias, típicamente en la zona genital, perineal, rectal u oral. Además, pueden acompañarse de sintomatología general, aunque de forma menos frecuente que en la infección sistémica. Los síntomas más frecuentes son una vez más fiebre, fatiga, mialgias y cefalea (11, 39). La fase de erupción generalizada no siempre está presente. Cuando lo está, puede llegar a producirse una erupción similar a la de la enfermedad sistémica, con elevada viremia y gran número de lesiones, pero no es habitual. Generalmente se produce una respuesta menor: solo entre el 0 y el 4% de los pacientes presentaron más de 100 lesiones durante el brote actual (11). Además, las lesiones no siempre aparecen de forma simultánea (45), ni siguen necesariamente una evolución clásica (46) aunque suelen hacerlo. La mortalidad es menor al 0,1% (acorde con la pertenencia del virus al clado II) y la necesidad de hospitalización también se ve reducida, oscila entre un 1 y un 13% (11). 16 Figura 7. Lesión oral. Las lesiones en mucosa son blancas, y adquieren conformaciones atípicas (11). Figura 8. Lesiones en mucosa anorrectal. Las típicas pseudopústulas umbilicadas coexisten con lesiones pleomórficas blancas (38). 17 Figura 9. A la izquierda, lesión solitaria por MPXV. A la derecha, chancro sifilítico. El diagnóstico diferencial puede resultar complejo (11). Figura 10. Corte histológico de una vesícula por MPXV (50). 18 Figura 11. Corte histológico de una pseudopústula por MPXV (50). 19 13. CONCLUSIONES 1. El cese de la vacunación frente a la viruela provocó en la población mundial vulnerabilidad frente a la MPOX, y potencialmente otros ortopoxvirus. 2. La MPOX ha cobrado especial importancia en el año 2022, provocando un brote internacional de alrededor de 90.000 casos confirmados. 3. La MPOX se ha transformado de una zoonosis relativamente rara y endémica, a una enfermedad de propagación rápida por contacto sexual. Se trata habitualmente de una enfermedad autolimitada y leve. Las formas generalizadas son graves y asocian gran morbimortalidad en países endémicos. 4. Se debe considerar llevar a cabo planes de vacunación. Se debe valorar también aplicar estos planes a la población vulnerable a cualquier forma de la enfermedad. 5. Existen tratamientos antivirales prometedores frente a la MPOX. El tecovirimat, el cidofovir o la inmunoglobulina de virus vacunal son algunas opciones disponibles para el manejo de los casos graves. 20 14. BIBLIOGRAFÍA 1. WHO. Declaración del director general de la OMS en la rueda de prensa celebrada tras la reunión del Comité de Emergencias del RSI sobre el brote de viruela símica en varios países - 23 de julio de 2022 [Internet]. www.who.int. 2022. Disponible en: https://www.who.int/es/director-general/speeches/detail/who-director-general-sstatement-on-the-press-conference-following-IHR-emergency-committee-regardingthe-multi--country-outbreak-of-monkeypox--23-july-2022 2. WHO. 2022 Monkeypox Outbreak: Global Trends [Internet]. worldhealthorg.shinyapps.io. Disponible en: https://worldhealthorg.shinyapps.io/mpx_global/ 3. 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