Envellecemento acelerado nos pacientes VIH: una revisión bibliográfica

Traballo de fin de grao Envellecemento acelerado nos pacientes VIH: una revisión bibliográfica Envejecimiento acelerado en los pacientes VIH: una revisión bibliográfica Accelerated aging in HIV patients: a bibliographic review Autor: Antón Méndez Novo Titor: Antonio Rafael Antela López Departamento: Departamento de Psiquiatría, Radiología, Salud Pública, Enfermería y Medicina Xullo 2023 Traballo de Fin de Grao presentado na Facultade de Medicina e Odontoloxía da Universidade de Santiago de Compostela para a obtención do Grao en Medicina ANTÓN MÉNDEZ NOVO Página 2 de 41 AGRADECIMIENTOS A mis padres, Xosé y Carlota, por vuestro apoyo incondicional, sin el que no hubiese conseguido llegar hasta aquí. A Fátima, por acompañarme y dedicar tu tiempo y esfuerzo en hacer de mí una mejor persona. A mis amigos, a los que considero familia, por ser lo más bonito que me llevo de este viaje. Y los que quedan… A mi tutor Antonio Antela, por acogerme cuando más perdido estaba y ayudarme a sacar adelante un trabajo fantástico. A Celia Miralles, por enseñarme a querer incondicionalmente a todos los pacientes y nunca dejar de luchar por ellos. Y por último, mi más sincero agradecimiento es para las personas con VIH, por luchar con tesón y valentía contra una sociedad devastadora. Todos somos un poquito mejores gracias a vosotros. Porque fueron, somos; Porque somos, serán. Envejecimiento acelerado en los pacientes VIH Página 3 de 41 ÍNDICE CONTENIDOS ÍNDICE ............................................................................................................................. 3 RESUMEN ....................................................................................................................... 4 RESUMO.......................................................................................................................... 5 ABSTRACT ..................................................................................................................... 6 ACRÓNIMOS .................................................................................................................. 7 1. INTRODUCCION .................................................................................................... 9 1. PRESENTACION DEL PROBLEMA ................................................................................ 9 2. DEFINICION DE EDAD AVANZADA EN VIH. FRAGILIDAD...................................... 9 3. EPIDEMIOLOGIA. DETECCION, CRIBAJE Y RETRASO DIAGNOSTICO. ............... 10 4. TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL. INICIO Y RESPUESTA. ............................... 12 5. INMUNIDAD Y ENVEJECIMIENTO. ............................................................................ 14 6. DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO DE COMORBILIDADES ..................................... 15 7. POLIFARMACIA, TOXICIDAD POR TAR E INTERACCIONES ................................. 18 2. JUSTIFICACION ................................................................................................... 21 3. OBJETIVOS ........................................................................................................... 22 4. MÉTODOS ............................................................................................................. 23 1. DISEÑO DEL ESTUDIO ................................................................................................. 23 2. CRITERIOS DE SELECCIÓN ......................................................................................... 23 3. ESTRATEGIA DE BUSQUEDA ..................................................................................... 24 4. EXTRACCION DE DATOS ............................................................................................ 24 5. SÍNTESIS DE DATOS .................................................................................................... 25 6. LIMITACIONES DEL ESTUDIO .................................................................................... 25 5. RESULTADOS ...................................................................................................... 26 6. DISCUSIÓN ........................................................................................................... 30 7. CONCLUSIONES .................................................................................................. 33 8. BIBLIOGRAFIA .................................................................................................... 34 9. ANEXOS ................................................................................................................ 41 ANTÓN MÉNDEZ NOVO Página 4 de 41 RESUMEN Tipo de estudio: Revisión bibliográfica Justificación: Los grandes avances en el tratamiento de la infección por VIH han hecho que la esperanza de vida de los pacientes haya mejorado hasta el punto de considerar la infección por el VIH como una enfermedad crónica. Por ello, nos encontramos con un grupo de pacientes que anteriormente desconocíamos: pacientes VIH positivos de edad avanzada. Esta población presenta envejecimiento aparentemente acelerado, mayor riesgo de polimedicación, mayor número de interacciones farmacológicas y mayor prevalencia de comorbilidades que la población general. Estas características necesitan avances clínicos que garanticen un envejecimiento con buena calidad de vida en los pacientes VIH positivos. Objetivo: El objetivo de esta revisión es analizar la evidencia publicada acerca de la posibilidad de un envejecimiento acelerado en las personas que viven con VIH. Paralelamente, se analiza la evidencia publicada acerca de la polimedicación y comorbilidades, debido a la posible relación directa de estos factores en el envejecimiento acelerado de estos pacientes. Métodos: Se llevó a cabo una revisión bibliográfica de la literatura existente acerca de la pregunta de estudio. Se estableció un protocolo de búsqueda con criterios de inclusión y exclusión y se llevó a cabo una búsqueda exhaustiva en la base de datos PubMed y en las guías clínicas. Posteriormente se analizaron los estudios seleccionados, se extrajeron los datos relevantes y se aprovechó la alta calidad de las revisiones sistemáticas para realizar una segunda búsqueda manual e inversa a partir de las citas bibliográficas. Finalmente se sintetizan los datos en un formato comprensible para su presentación. Resultados: La esperanza de vida de los pacientes VIH ha aumentado considerablemente, situándose actualmente muy cerca de la población general en países desarrollados. Observamos que la prevalencia de enfermedades no asociadas a VIH es superior en las personas que viven con VIH que en la población general, destacando la hipertensión, los síntomas depresivos y el deterioro cognitivo. Esta población presenta un mayor uso de polifarmacia y un mayor número de interacciones cuantos más fármacos se use. La restauración inmunológica como respuesta al tratamiento antirretroviral está disminuida, presentan el doble de fragilidad que la población general 10 años mayor y se aprecian signos de inmunosenescencia anticipada. Conclusiones: Aunque la mayor prevalencia de comorbilidades, un porcentaje de fragilidad más alto, mayores tasas de polifarmacia y la inmunosenescencia anticipada puedan orientar a un posible envejecimiento acelerado en las personas que viven con VIH, no debemos olvidar que es un grupo heterogéneo y deben abordarse de manera individualizada. Debido a las importantes diferencias de cada grupo, es imprescindible estratificar a estos pacientes para poder garantizar una buena atención personalizada. Palabras claves: VIH, Envejecimiento, Fragilidad, Polifarmacia, Comorbilidades Envejecimiento acelerado en los pacientes VIH Página 5 de 41 RESUMO Tipo de estudo: Revisión bibliográfica Xustificación: Os grandes avances no tratamento da infección por VIH fixeron que a esperanza de vida dos pacientes mellorase ata o punto de considerar a infección polo VIH como unha enfermidade crónica. Por iso, atopámonos cun grupo de pacientes que anteriormente descoñeciamos: pacientes VIH positivos de idade avanzada. Esta poboación presenta un envellecemento aparentemente acelerado, maior risco de polimedicación, maior número de interaccións farmacolóxicas e maior prevalencia de comorbilidades que a poboación xeral. Estas características requiren avances clínicos para garantir un envellecemento con boa calidade de vida nos pacientes VIH positivos. Obxectivo: O obxectivo desta revisión é analizar a evidencia publicada sobre a posibilidade dun envellecemento acelerado nas persoas que viven con VIH. Paralelamente, analízase a evidencia publicada sobre a polimedicación e comorbilidades, debido á posible relación directa destes factores no envellecemento acelerado destes pacientes. Métodos: Levouse a cabo unha revisión bibliográfica da literatura existente sobre a pregunta de estudo. Estableceuse un protocolo de busca con criterios de inclusión e exclusión e levouse a cabo unha busca exhaustiva na base de datos PubMed e nas guías clínicas. Posteriormente, analizáronse os estudos seleccionados, extraxéronse os datos relevantes e aproveitouse a alta calidade das revisións sistemáticas para realizar unha segunda busca manual e inversa a partir das citas bibliográficas. Finalmente, sintetízanse os datos nun formato comprensible para a súa presentación. Resultados: A esperanza de vida dos pacientes con VIH aumentou considerablemente, situándose actualmente moi preto da poboación xeral en países desenvoltos. Observamos que a prevalencia de enfermidades non asociadas ao VIH é superior nas persoas que viven con VIH que na poboación xeral, destacando a hipertensión, os síntomas depresivos e o deterioro cognitivo. Esta poboación presenta un maior uso de polifarmacia e un maior número de interaccións canto máis fármacos se usen. A restauración inmunolóxica como resposta ao tratamento antirretroviral está diminuída, presentan o dobre de fraxilidade que a poboación xeral 10 anos máis vella e aprecianse sinais de inmunosenescencia anticipada. Conclusións: Aínda que a maior prevalencia de comorbilidades, unha porcentaxe de fraxilidade máis elevada, taxas máis altas de polifarmacia e a inmunosenescencia anticipada poden indicar un posible envellecemento acelerado nas persoas que viven con VIH, non debemos esquecer que se trata dun grupo heteroxéneo e debe ser abordado de forma individualizada. Debido ás importantes diferenzas de cada grupo, é imprescindible estratificar estes pacientes para poder garantir unha boa atención persoalizada. Palabras chave: VIH, Envellecemento, Fraxilidade, Polifarmacia, Comorbilidades ANTÓN MÉNDEZ NOVO Página 6 de 41 ABSTRACT Study design: Literature Review Justification: The significant advancements in the treatment of HIV infection have led to increased life expectancy for patients, to the extent that HIV infection is now considered a chronic disease. Consequently, we are now faced with a patient group that was previously unknown: older HIV-positive individuals. This population experiences apparently accelerated aging, a higher risk of polypharmacy, increased drug interactions, and a higher prevalence of comorbidities compared to the general population. These characteristics require clinical advancements that ensure aging with a good quality of life in HIV-positive patients. Objective: The objective of this review is to analyze published evidence regarding the possibility of accelerated aging in people living with HIV. In addition, the published evidence regarding polypharmacy and comorbidities is examined, due to the potential direct relationship of these factors to the accelerated aging of these patients. Methods: A bibliographic review of existing studies related to the research question was conducted. A search protocol with inclusion and exclusion criteria was established, and an extensive search was carried out in the PubMed database and clinical guidelines. Subsequently, the selected studies were analyzed, relevant data were extracted, and the high quality of systematic reviews was utilized to perform a second manual and reverse search based on the bibliographic citations. Finally, the data was synthesized in a comprehensible format for presentation. Results: The life expectancy of HIV patients has increased significantly, currently reaching levels close to the general population in developed countries. We observe a higher prevalence of non-HIV-related diseases in people living with HIV compared to the general population, with hypertension, depressive symptoms, and cognitive impairment being notable. This population experiences a higher use of polypharmacy and an increased number of drug interactions with the more medications used. Immune restoration in response to antiretroviral treatment is diminished, and they exhibit twice the frailty compared to the general population that is 10 years older, along with signs of accelerated immunosenescence. Conclusions: Although the higher prevalence of comorbidities, a higher percentage of frailty, higher rates of polypharmacy, and anticipated immunosenescence may indicate a potential accelerated aging in people living with HIV, we must not forget that it is a heterogeneous group and should be addressed on an individual basis. Due to the significant differences among each group, it is essential to stratify these patients to ensure good personalized care. Keywords: HIV, Aging, Frailty, Polypharmacy, Comorbidities Envejecimiento acelerado en los pacientes VIH Página 7 de 41 ACRÓNIMOS VIH Virus de la Inmunodeficiencia Humana OPLWH Older People Living With HIV TAR Terapia Antirretroviral ONUSIDA Programa Conjunto de las Naciones Unidas sobre el VIH/SIDA IC Intervalo de Confianza INE Instituto Nacional de Estadística RD Retraso Diagnóstico DT Diagnostico Tardío PEA Presentación con Edad Avanzada TI Transcriptasa Inversa PR Proteasa IN Integrasa ITIAN Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Análogos de los Nucleótidos y Nucleósidos ITINN Inhibidores de la Transcriptasa Inversa No análogos de los Nucleótidos y Nucleósidos INI Inhibidores de la Integrasa ABC Abacavir 3TC Lamivudina FTC Emtricitabina TDF Tenofovir Disoproxil Fumarato TAF Tenofovir Alafenamida RAL Raltegravir DTG Dolutegravir BIC Bictegravir EVG Evitegravir CAB Cabotegravir DRV Darunavir GeSIDA Grupo de Estudio del SIDA START Strategic Timing of Antiretroviral Treatment NIH Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos CoRIS Cohorte de la Red de Investigación de Sida HCV Virus de la Hepatitis C CMV Citomegalovirus IL Interleucina TNF-alfa Factor de Necrosis Tumoral alfa ATHENEA AIDS Therapy Evaluation in the Netherlands EPOC Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica SIDA Síndrome de la Inmunodeficiencia Adquirida SMART Strategies for Management of Antiretroviral Therapy Study LDL Low Density Lipoprotein ANTÓN MÉNDEZ NOVO Página 8 de 41 HDL High Density Lipoprotein VACH VIH AdvanCedHIV ERC Enfermedad Renal Crónica MRCI Medication regimen complexity index PDC Proportion of Days Covered IECA Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina IDV Indinavir d4T Estavudina ZDV/AZT Zidovudina RN Revisión Narrativa JBI Joanna Briggs Institute BHIVA British HIV Association EACS European AIDS Clinical Society SEIMC Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica SPNS Secretaria del Plan Nacional sobre el SIDA SEGG Sociedad Española de Geriatría y Gerontología ITS Infección Transmisión Sexual LHST Long-term HVI Survivors HAART Highly Active Antiretroviral Therapy Envejecimiento acelerado en los pacientes VIH Página 9 de 41 1. INTRODUCCION 1. PRESENTACION DEL PROBLEMA Desde el primer caso de VIH en 1981 hasta la actualidad, la pandemia ha evolucionado y se ha transformado como ninguna otra patología lo ha hecho. En las últimas décadas, y como consecuencia de la eficacia del tratamiento antirretroviral (TAR) y de la accesibilidad al mismo, la expectativa de vida de los pacientes VIH ha aumentado de forma considerable, hasta el punto de considerar a la infección por VIH como una enfermedad crónica (1,2). Este nuevo enfoque supone un cambio en el cuidado y tratamiento de las personas VIH positivas, a la vez que nuevos objetivos y preocupaciones. Se empieza a observar que los pacientes VIH positivos de edad avanzada presentar un envejecimiento no acorde a su edad cronológica, pudiendo estar relacionado con un envejecimiento acelerado. La comunidad científica trabaja para entender este proceso, sus factores y condicionantes; y así poder ofrecer una buena calidad asistencial a los pacientes. En este primer capítulo de introducción vamos a presentar y reflejar la actualidad de todos los factores que influyen en el envejecimiento acelerado del paciente VIH; facilitando de esta manera la comprensión de los resultados. 2. DEFINICION DE EDAD AVANZADA EN VIH. FRAGILIDAD. Actualmente, en la población general, definimos como población mayor a aquella con 65 años o más. No se puede plantear la edad cronológica como un factor absoluto de envejecimiento ya que el envejecimiento no es un hecho homogéneo, pero si es necesario establecer puntos de corte que nos permitan estudiar distintos grupos poblacionales con características similares entre sí y distintas de otros grupos (3). Aunque no hay la suficiente evidencia científica para establecer un punto de corte exacto, los límites que más frecuentemente se han utilizado en la literatura científica para identificar a los OPLWH (Older People Living With HIV) van desde los 45 a los 55 años, siendo el punto de corte más seleccionado los 50 años (4,5). A partir de esta edad se aprecia, en el paciente VIH positivo, una menor respuesta inmunológica, un aumento de las comorbilidades y una mayor prescripción de medicamentos. Se considera que la población con VIH mayor de 65 años es una población muy envejecida (6). Uno de los puntos claves a la hora de valorar el estado de salud de los pacientes mayores con VIH y compararlos con los no VIH es la fragilidad. La evidencia científica sobre la fragilidad y su relación con el VIH se ha incrementado en los últimos años pero, la mayor parte de la información, proviene de estudios epidemiológicos diseñados para otros fines basados en criterios de fragilidad adaptados que se han limitado a grupos de riesgo específicos (7–12). En los estudios de Brañas et al. en 2017 y Verheij et al. en 2019 podemos observar la forma en la que la fragilidad aparece precozmente en la población VIH positiva y compararla con la población general (13,14). Basándonos en los estudios de Fried et al. para el conocimiento y definición de la fragilidad, entendemos ésta como un estado fisiológico de mayor vulnerabilidad a los factores de estrés, que resultan de la disminución de las reservas fisiológicas o la ANTÓN MÉNDEZ NOVO Página 16 de 41 individuos en riesgo bajo (<10%), moderado (10-20%) o alto (>20%) de infarto de miocardio o muerte coronaria a los 10 años (54). La prevalencia de los principales factores de riesgo, para las enfermedades cardiovasculares, renales y óseas, encontradas por H. Knobel et al. fue la siguiente (55): • Tabaquismo: 51.3% • Abuso de alcohol: 7.8% • Sobrepeso/obesidad: 42.2% • Diabetes: 19.9% • Dislipemia: 72.6% • Hipertensión: 25.6% • Osteoporosis: 11.1% Enfermedad renal El riesgo de enfermedad renal crónica es 4 veces mayor en pacientes VIH positivos que en los no infectados (56). En estos pacientes, la proteinuria o el filtrado glomerular bajo contribuyen a aumentar el riesgo cardiovascular. Al igual que vimos en el apartado anterior, los factores de riesgo comentados y los relacionados con el TAR (se asocia el Tenofovir con un mayor riesgo de enfermedad renal crónica (55)), agravan el daño renal (56,57). Enfermedad ósea Actualmente el VIH está incluido como factor de riesgo de osteoporosis en las guías de la Bone Health and Osteoporosis Foundation de los Estados Unidos. Los resultados que presentaremos acerca de la densidad ósea disminuida en estos pacientes están condicionados por los siguientes factores: 1. Los factores de riesgo tradicionales de la osteoporosis como el tabaquismo o el bajo peso son más comunes entre las personas VIH que en la población no VIH (58). 2. El estado proinflamatorio del VIH afecta a la formación y reabsorción ósea (59). 3. El ART está asociado con un descenso del 2-6% de la densidad mineral ósea durante los 2 primeros años de tratamiento (60). Concretamente el TDF (Tenofovir Disoproxil Fumarato) y los inhibidores de la proteasa han sido los más relacionados con este efecto (61). Se aprecia que el TAF (Tenofovir Alafenamida, un profármaco del Tenofovir) tiene una menor disminución de la densidad ósea que el TDF, pudiendo ser una buena alternativa en los pacientes que padecen osteoporosis (62–64). Por lo tanto, la infección VIH está asociada a un mayor riesgo de osteopenia y osteoporosis, donde los factores del huésped, la toxicidad del TAR y el efecto nocivo del propio VIH sobre el metabolismo óseo conllevan a un mayor riesgo de fracturas patológicas (65–67). Envejecimiento acelerado en los pacientes VIH Página 17 de 41 Comorbilidades neuropsiquiátricas Las alteraciones neuropsiquiátricas son muy frecuentes en la población general de edad avanzada y, por consiguiente, también en la población VIH positivas edad avanzada. Algunos estudios han demostrado que la prevalencia de los trastornos depresivos, el abuso de alcohol y de las drogas es más alta en la población VIH que en la no VIH (68). Esta mayor prevalencia en los pacientes VIH mayores de 50 años también se aprecia cuando hablamos del trastorno depresivo mayor (69,70). Estos factores tienen una gran relevancia en la población VIH positiva de edad avanzada ya que puede llegar a suponer una gran limitación a la hora de garantizar la adherencia al TAR (71–74). Tanto el deterioro cognitivo (44%) como la depresión (45%) son de las comorbilidades más prevalentes de los pacientes VIH de edad avanzada: • Deterioro cognitivo: Esta población es de las más vulnerables al deterioro cognitivo. Las alteraciones funcionales más importantes asociadas a este deterioro son las dificultades para la toma de medicación y dificultad para realizar las actividades de la vida diaria (75–78). • Depresión: El apoyo social es un factor importante que condiciona la presencia de sintomatología depresiva en personas VIH de edad avanzada. Un diagnóstico a estas edades puede marginar al paciente de la red de apoyo debido al impacto de la estigmatización por el virus y la edad, teniendo más riesgo de sufrir patología depresiva (79). En estos pacientes hay que tener especial precaución con los efectos secundarios y las interacciones farmacológicas, se aconsejan los antidepresivos activadores, bien tolerados y con escasas interacciones. Neoplasias Existe un aumento de las neoplasias no definitorias de sida en los pacientes VIH. Se observa un mecanismo multifactorial donde encontramos el propio virus, la coinfección por virus oncogénicos, la inmunodepresión y los factores relacionados con los hábitos de vida. Los tumores más frecuentes son los relacionadas con la infección por el virus del papiloma humano, el carcinoma de pulmón, el hepatocarcinoma y el linfoma de Hodgkin (80–82). En el estudio de Wong et al. de 2019, estudio observacional transversal sobre la cohorte de la Red de Investigación al SIDA de los Estados Unidos, se esclarece la posibilidad de encontrar diferentes proporciones de comorbilidad en función de pertenecer a determinados subgrupos. El sexo, la raza/etnia y el mecanismo de transmisión del VIH pueden estar inherentemente vinculados al desarrollo de multimorbilidad. Encontraron que las prevalencias eran similares en ambos sexos y mayores en la raza blanca(83). Sin embargo, las diferencias halladas en función de la transmisión, donde se encontró una mayor proporción en heterosexuales, pueden ser debido a que, históricamente, este grupo tuvo mejor acceso al sistema sanitario y por ello más control de la patología. Por supuesto, se encontraron diferencias dentro de los grupos en función de factores de riesgo tales como la obesidad, tabaquismo o el sedentarismo, lo que hace que debamos seleccionar cohortes de poblaciones para poder realizar buenas aproximaciones por subgrupos (84). ANTÓN MÉNDEZ NOVO Página 18 de 41 7. POLIFARMACIA, TOXICIDAD POR TAR E INTERACCIONES La eficacia del TAR y los avances en el conocimiento de la enfermedad hacen que el control de la infección ya no sea prioritario. El reto en la actualidad, con todo el panorama farmacológico, es asegurar la máxima adherencia/efectividad, la recuperación inmunológica, evitar el desarrollo de resistencias que limitan las posibilidades de tratamiento y un buen control de la prescripción farmacológica. La polifarmacia está asociada con la presencia de efectos adversos, con un mayor riesgo de interacción farmacológica, discontinuidad del TAR y un mayor riesgo de hospitalización y mortalidad. Todo esto aporta una mayor complejidad en los regímenes de tratamiento y una menor adherencia al tratamiento (85–90). En 2020, R. Morillo-Verdugo et al. estudiaron la prevalencia de la polifarmacia sobre los pacientes VIH en España. Para una buena comprensión del estudio, es necesario tener claros algunos conceptos (91): • Polifarmacia: Uso de 6 o más medicamentos, incluido el tratamiento antirretroviral. Se define como polifarmacia mayor el uso de 11 o más medicamentos. • MRCI: Medication regimen complexity index, es una herramienta de 65 ítems que evalúa la complejidad del régimen de tratamiento en función del número de medicamentos, forma de dosificación, frecuencia de dosificaciones e instrucciones especiales. La puntuación varia desde 1.5 (tomar 1 solo medicamento) hasta indefinido, ya que depende del número de tratamientos y su complejidad. A mayor puntuación, mayor complejidad. • Adherencia: La cuantificamos gracias al PDC (proportion of days covered) según los registros de la farmacia durante un tiempo concreto. De esta manera observamos las veces que el paciente ha adquirido la medicación. Consideraron que un paciente tiene adherencia al tratamiento cuando el PDC es mayor o igual al 95%, no se olvidó 2 dosis en la última semana o tuvo menos de 2 días sin medicación en los últimos 3 meses. Para evaluar la adherencia a la medicación concomitante (solo se tienen en cuenta los medicamentos modificadores de enfermedad, no los sintomáticos) se necesita un PDC superior o igual al 90%. • Patrones de polifarmacia: Para describirlos nos apoyamos en la categorización de Calderón-Larrañaga et al. que clasificó los patrones en función del tipo de enfermedad que querían tratar: cardiovascular, depresión-ansiedad, infección respiratoria aguda, enfermedad pulmonar crónica, rinitis-asma, dolor y menopausia (92). A pesar de que la toxicidad de los nuevos fármacos antirretrovirales ha disminuido considerablemente, sus efectos adversos son su principal factor limitante y la primera causa de cambio de pauta. Mas de dos tercios de los pacientes que inician el tratamiento modificaran su régimen inicial a lo largo de los años, y casi la mitad de estos lo harán durante el primer año, siendo especialmente importante la toxicidad precoz y la tolerabilidad (93). Sin embargo, en los pacientes mayores, la toxicidad que más preocupa es la que se da a largo plazo ya que la tolerabilidad inmediata no parece diferir en los mayores con respecto a los jóvenes. La edad avanzada favorece una disminución en la reserva orgánica de la función renal y hepática que pone en riesgo a una mayor toxicidad del TAR debido a una exposición a mayores concentraciones de fármacos con respecto a los sujetos más jóvenes (50). Envejecimiento acelerado en los pacientes VIH Página 19 de 41 Podemos observar la toxicidad en el paciente de edad avanzada en varios niveles: Alteraciones gastrointestinales Los efectos adversos gastrointestinales, fundamentalmente náuseas, vómitos y diarrea, son los que más frecuentemente se asocian al TAR. Los inhibidores de la proteasa son la familia que los produce con más frecuencia. Los inhibidores de la integrasa también se asocian a cierta toxicidad intestinal, siendo los más frecuentes el DTG, EVG y el BIC. Los más seguros a nivel gastrointestinal son los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (ITIAN) y no análogos (ITINN) (94–96). El manejo de estos trastornos se basa en el tratamiento sintomático con medidas dietéticas, antieméticos y antidiarreicos, siendo necesario en los cambios más severos el cambio de antirretroviral. Hepatotoxicidad La toxicidad hepática es uno de los principales efectos adversos del TAR y motivo de suspensión de este. La presentación clínica es muy variada, desde una elevación asintomática de las transaminasas hasta una hepatitis fulminante. Los más seguros a este nivel son los INI (94–99). En este caso, a diferencia de las repercusiones gastrointestinales, suele ser necesario suspender el ART, cambiarlo tras la resolución del cuadro por uno con menor riesgo hepatotóxico y eliminar otros agentes hepatotóxicos como el alcohol y otros fármacos (99,100). Toxicidad renal Además de los factores de riesgo ya conocidos para el desarrollo de insuficiencia renal crónica como la disminución de la reserva orgánica, la edad, la hipertensión, la diabetes o la elevada carga viral; hay ciertos fármacos antirretrovirales nefrotóxicos como el Tenofovir (TDF) o el Indinavir (IDV). Hay que tener en cuenta que el deterioro funcional relacionado con el TDF no siempre es reversible tras su retirada por lo que es conveniente no esperar demasiado para su retirada (55,101,102). Alteraciones metabólicas y riesgo cardiovascular Este nivel ha sido de los más beneficiados por los avances farmacológicos. Antiguamente, el uso prologando de los ITIAN pirimidínicos como la estavudina (d4T) y la zidovudina (ZDV o AZT) provocaba la aparición de lipodistrofia que se caracterizaba por la pérdida de grasa subcutánea en la cara y extremidades con acumulación abdominal y visceral. Esta pérdida de grasa la provocaba el medicamento a través del daño mitocondrial, que también producía un incremento de riesgo cardiovascular relacionado con la hiperlipidemia y resistencia a la insulina. La incidencia de estos efectos secundarios descendió drásticamente al dejar de usar estos medicamentos (96,98,100). En la actualidad algunas formulaciones de los inhibidores de la proteasa aumentan los parámetros lipídicos y los valores de glucosa (24). ANTÓN MÉNDEZ NOVO Página 20 de 41 Osteoporosis y riesgo de fracturas óseas En general el inicio del TAR se asocia con una reducción de la densidad mineral ósea de alrededor del 2%, en relación con un fenómeno de reconstitución inmunológica. El único fármaco relacionado de forma inequívoca con toxicidad ósea es el TDF, que produce toxicidad sobre los osteoblastos y se relaciona con un incremento del riesgo de osteoporosis. La incorporación de nuevos fármacos como el Tenofovir alafenamida (TAF) o los inhibidores de la integrasa podrían cambiar el escenario del futuro próximo. En estos pacientes es muy importante identificar y modificar los factores de riesgo (incluidos TAR) para el desarrollo de la osteoporosis y controlar meticulosamente la polifarmacia, ya que se asocia a un mayor riesgo de caídas (especialmente los fármacos sedantes) (103). Envejecimiento acelerado en los pacientes VIH Página 21 de 41 2. JUSTIFICACION La elección de este trabajo surge de una inquietud clínica a la hora de realizar mi rotación por Medicina Interna en el Hospital Álvaro Cunqueiro, concretamente en la consulta de atención a personas con VIH. Como hemos descrito, el VIH ha evolucionado con el paso de los años, y los avances científicos y la sociedad ha evolucionado con él. Lejos quedan ya esos primeros años de incertidumbre y aislamiento, los primeros tratamientos y las primeras indicaciones; los pacientes no son los mismos, el tratamiento no es el mismo y el pronóstico ha cambiado. La preocupación clínica actual dista mucho de la que fue hace 40 años y se presenta ahora un reto tan grande como los anteriores: acompañar al paciente VIH hasta el final. Para ello, es imprescindible el estudio del envejecimiento, su comportamiento y características especiales en las personas que viven con VIH. Además, hemos considerado importante seleccionar este tema ante la posibilidad de realizar cambios en los cuidados de las personas que envejecen con VIH tales como medidas preventivas o programas de screening de determinadas patologías. ANTÓN MÉNDEZ NOVO Página 22 de 41 3. OBJETIVOS El objetivo principal de esta revisión ha sido analizar la evidencia publicada acerca de las posibilidades de un envejecimiento acelerado en las personas que viven con VIH. Paralelamente, y en concordancia con el objetivo principal, se analizó la evidencia publicada acerca de la polimedicación y comorbilidades en pacientes con VIH, debido a la posible relación directa de estos factores en el envejecimiento acelerado de estos pacientes. La finalidad de la revisión ha sido elaborar una síntesis de aquellos estudios científicos que cumpliesen con los objetivos planteados, para así identificar nueva evidencia o descubrimientos recientes en el conocimiento clínico del VIH y el envejecimiento. Envejecimiento acelerado en los pacientes VIH Página 23 de 41 4. MÉTODOS 1. DISEÑO DEL ESTUDIO Se realizo una revisión bibliográfica narrativa (RN) sobre la publicación científica relacionada con la pregunta de estudio seleccionada: ¿Existe un envejecimiento acelerado en las personas que viven con VIH? 2. CRITERIOS DE SELECCIÓN 2.1. Criterios de inclusión Los criterios de inclusión considerados para la selección de estudios han sido: • Artículos relacionados con la epidemiologia y estadística del VIH. • Artículos sobre envejecimiento con VIH. • Artículos sobre la fragilidad en el anciano y su relación con el VIH. • Artículos sobre la polimedicación en los pacientes VIH, tanto ART como medicación asociada a comorbilidades. • Artículos sobre las comorbilidades asociadas a la infección por VIH (cardiovascular, osteoporótica, neurológica e inmunosenescencia) y factores de riesgo. Hemos procurado ser lo más cuidadosos posible con los criterios de inclusión ya que la literatura sobre el VIH es de las más extensas de la comunidad científica. Por ello los criterios son tajantes acerca del envejecimiento y la fragilidad en el paciente VIH. 2.2. Criterios de exclusión Aunque no ha sido necesaria una estricta exclusión de artículos, al no revisar ninguna técnica especifica, sí que se tuvieron en cuenta los siguientes aspectos: • Artículos previos a 2010, por el frenético avance del tema en estos años. Se incluyeron publicaciones previas al 2010 cuando surgían por handsearching o búsqueda inversa. • Artículos que, además del VIH, llevasen asociada la coinfección de otras enfermedades, como la hepatitis. No tuvimos excesivos problemas con la exclusión de artículos ya que los títulos y resúmenes de los portales de búsquedas son bastante explícitos en relación con el contenido del trabajo. 2.3. Tipos de estudios Se seleccionaron para esta revisión bibliográfica los estudios que utilizaron como diseños: • Ensayos clínicos • Revisiones sistemáticas y metaanálisis • Estudios de cohortes • Estudios observacionales ANTÓN MÉNDEZ NOVO Página 24 de 41 2.4. Términos de búsqueda o descriptores • Para el envejecimiento: Aging / Ageing / Envejecimimiento / Immunosenescence • Para las comorbilidades: Comorbidities / Comorbidity / Comorbilidades • Para la fragilidad: Fragility / Frailty / Fragilidad 3. ESTRATEGIA DE BUSQUEDA Con toda la literatura disponible acerca del VIH, del envejecimiento, polifarmacia y la fragilidad hemos adoptado una estrategia de búsqueda estricta. Se realizó una búsqueda de estudios limitada a la base de datos Pubmed utilizando los términos y palabras claves previamente establecidas. Para encontrar unos resultados óptimos hemos asociado los términos de búsqueda con el término “VIH” mediante el operador booleano AND. Ejemplo de búsqueda: VIH AND Aging / Fragility AND Comorbidities AND VIH Se aplicó como filtro la fecha de publicación, no admitiendo a estudio ninguna publicación previa a 2010. Se identificaron e incluyeron los artículos por su título y resumen; y una vez estudiados a fondo se excluyeron los que carecían de interés para la investigación. Por otro lado, la alta calidad de varias revisiones sistemáticas nos permitió completar nuestra búsqueda realizando una segunda búsqueda manual e inversa (handsearching), teniendo en cuenta las citas bibliográficas de referencia que aportaban estos artículos. 4. EXTRACCION DE DATOS Los datos extraídos de los diferentes estudios incluyen detalles específicos acerca de la metodología del estudio, epidemiologia del VIH, fármacos por paciente, conclusiones finales y valores estadísticos de comparación de estudios. Para cerciorarnos de que la información seleccionada en los artículos era la más actualizada en el momento de elaboración del trabajo, han sido revisadas las ultimas actualizaciones de las guías de la British HIV Association, la European AIDS Clinical Society y del Grupo de Estudio del SIDA (GeSIDA) de la SEIMC. • BHIVA guidelines on antiretroviral treatment for adults with HIV-1 2022. • EACS Guidelines versión 11.1 October 2022. • Plan Nacional sobre el Sida respecto al tratamiento antirretroviral en adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana. GeSIDA enero 2023. Envejecimiento acelerado en los pacientes VIH Página 25 de 41 Se revisaron los informes epidemiológicos del VIH de las comunidades autónomas de Galicia y Madrid; y el documento de consenso sobre edad avanzada e infección por el virus de la inmunodeficiencia humana del SPNS y la SEGG. • Informe VIH y otras ITS en Galicia 2022 (Xunta de Galicia). • Informe epidemiológico vigilancia VIH/SIDA octubre 2022 (Comunidad de Madrid). • Documento de consenso sobre edad avanzada e infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (SPNS y SEGG) 5. SÍNTESIS DE DATOS Dado que se trata de una revisión bibliográfica de tipo exploratorio, se ha optado por presentar los resultados en forma de síntesis narrativa, en función de los descubrimientos y conclusiones extraídos de los estudios evaluados. Además, se han incorporado tablas y figuras con el fin de facilitar la exposición de dichos resultados. La incorporación de anexos al final del trabajo surge de la necesidad de explicación de ciertos apartados sin entorpecer al lector la compresión del texto. 6. LIMITACIONES DEL ESTUDIO Las mayores limitaciones del estudio han sido provocadas por la inmensa cantidad de literatura que hay publicada sobre la pregunta de estudio. Inicialmente procuramos evaluar la mayor parte de la literatura existente, pero pueden existir limitaciones durante el proceso, ya que probablemente existan publicaciones en otros idiomas y otras bases de datos que no fueron incluidas en esta revisión. Además, solo se tuvieron en cuenta los artículos de revista publicados, pero puede existir otra información importante no publicada (literatura gris), como por ejemplo las tesis doctorales, que no fueron materia de selección. Otra gran limitación del estudio ha sido el frenético avance de la investigación relacionada con el VIH y nuestra pregunta de estudio. Es complejo asegurar que los datos utilizados son los más actualizados ya que la evidencia al respecto es tan amplia, y puede cambiar día a día, que siempre vamos a tener ese sesgo. ANTÓN MÉNDEZ NOVO Página 32 de 41 Figura 5. Comorbilidades estratificadas por año de diagnostico (114). Envejecimiento acelerado en los pacientes VIH Página 33 de 41 7. CONCLUSIONES 1. La esperanza de vida de las personas que viven con VIH ha aumentado considerablemente, situándose actualmente muy cerca de la población general, en países desarrollados. 2. Las personas que viven con VIH de edad avanzada presentan porcentajes de fragilidad mayores que los de la población general, siendo el doble que el de la población general 10 años mayor. 3. La prevalencia de enfermedades no asociadas a VIH es superior en las personas que viven con VIH que en la población general, destacando la hipertensión, los síntomas depresivos y el deterioro cognitivo. 4. El uso de polifarmacia en las personas que viven con VIH mayores de 50 años es más alto que en la población general tanto en hombres como en mujeres, aumentando las interacciones farmacológicas en proporción al número de fármacos. 5. La restauración inmunológica como respuesta al tratamiento antirretroviral está disminuida en las personas que viven con VIH de edad avanzada. 6. Aunque se especula que existe un envejecimiento acelerado en las personas que viven con VIH, este fenómeno no afecta por igual a todas. Un tiempo más prolongado de infección, un diagnóstico e inicio de tratamiento más tardío, en situación más avanzada, con patología oportunista previa y fármacos más tóxicos, influyen de manera negativa en este proceso. 7. Las personas con VIH que viven actualmente en países desarrollados, con un diagnóstico y un tratamiento más precoz, en situaciones menos avanzadas y con tratamientos más sencillos y menos tóxicos, probablemente no llegarán a sufrir este proceso. ANTÓN MÉNDEZ NOVO Página 34 de 41 8. BIBLIOGRAFIA 1. Gueler A, Moser A, Calmy A, Günthard HF, Bernasconi E, Furrer H, et al. Life expectancy in HIV-positive persons in Switzerland: matched comparison with general population. AIDS 2017;31(3):427-36. 2. Deeks SG, Lewin SR, Havlir DV. The end of AIDS: HIV infection as a chronic disease. Lancet 2013;382(9903):1525-33. 3. Khaw KT, Wareham N, Bingham S, Welch A, Luben R, Day N. Combined impact of health behaviours and mortality in men and women: the EPIC-Norfolk prospective population study. PLoS Med 2008;5(1):e12. 4. The Pharmaceutical Journal. Optimising the health and wellbeing of older people living with HIV in the United Kingdom [Internet]. [citado 2023 may 17];Available from: https://pharmaceutical-journal.com 5. British HIV Association (BHIVA). BHIVA guidelines for the routine investigation and monitoring of adult HIV-1-positive individuals 2016 (2019 interim update) [Internet]. 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Anexo 2 Versión reducida en español del cuestionario de actividad física en el tiempo libre de Minnesota (VREM) (117).