Impacto de la antibioterapia en el manejo de la necrosis pancreática infectada: revisión sistemática y meta-análisis

UNIVERSIDADE DE SANTIAGO DE COMPOSTELA FACULTADE DE MEDICINA E ODONTOLOXÍA TRABALLO FIN DE GRAO MEDICINA Título do TFG: Impacto de la antibioterapia en el manejo de la necrosis pancreática infectada: Revisión sistemática y meta-análisis Autora: Sánchez Corredoira, Eva Titor/a: Domínguez Muñoz, Juan Enrique Cotitor/a: De la Iglesia García, Daniel Departamento: Digestivo – CHUS. Curso académico: 2019/20 Convocatoria: Xuño Impacto de la antibioterapia en el manejo de la necrosis pancreática infectada. 1 RESUMEN Introducción: El tratamiento de la necrosis pancreática infectada ha evolucionado a lo largo de los años. Desde técnicas iniciales como la necrosectomía abierta hasta la utilización de drenajes. Debido a la dificultad en la realización de la técnica o a que muchos pacientes no son capaces de soportar técnicas quirúrgicas por su estado, el tratamiento ha evolucionado hacia estrategias menos invasivas. En la actualidad, existe consenso sobre que el mejor abordaje de las necrosis pancreáticas infectadas es mediante el step up approach, que consiste en la realización de distintos procedimientos terapéuticos de forma escalonada en el manejo de esta patología. Es decir, empleando de forma inicial técnicas mínimamente invasivas hasta acabar en la realización de intervenciones quirúrgicas, dependiendo de la necesidad de cada paciente. Sin embargo, no se ha evaluado de forma sistemática cuantos pacientes con necrosis pancreática infectada responden al tratamiento antibiótico sistémico, sin necesidad de realización de terapéutica endoscópica/percutánea. Por lo tanto, el objetivo de este trabajo ha sido evaluar mediante una revisión sistemática y meta análisis el efecto de la antibioterapia sistémica como primer escalón en la necrosis pancreática infectada. Material y métodos: Se ha revisado la base de datos de Medline buscando estudios de cohortes y ensayos clínicos aleatorizados que evaluasen el efecto de la antibioterapia sistémica en la necrosis pancreática infectada. Se definió necrosis pancreática infectada según la Clasificación de Atlanta Modificada. Resultados: Se han incluido un total de 8 estudios en el análisis cualitativo y 6 estudios en análisis cuantitativo. La tasa de respuesta a la antibioterapia sistémica en pacientes con necrosis pancreática infectada fue del 55% (23% al 84 %) con una heterogeneidad entre los estudios elevada (I2 = 98,2%). Conclusiones: Hasta un 55% de los pacientes con necrosis pancreática infectada podrían responder a la antibioterapia sistémica como único escalón. Sin embargo, se ha evidenciado una elevada heterogeneidad entre los estudios por lo que serían necesarios estudios más homogéneos para poder esclarecer de forma exacta el papel que ejerce la antibioterapia de manera exclusiva en el manejo de la necrosis pancreática infectada. Siendo la antibioterapia un primer escalón que facilita la resolución del cuadro. Palabras clave: Infección, antibioterapia, pancreatitis aguda. EVA SÁNCHEZ CORREDOIRA 2 RESUMO Introdución: O tratamento da necrose pancreática infectada evolucionou ao longo dos anos. Dende técnicas iniciais como a necrosectomía aberta ata a utilización de drenaxes. Debido á dificultade na realización da técnica ou a que moitos pacientes non son capaces de soportar técnicas quirúrxicas polo seu estado, o tratamento evolucionou ata estratexias menos invasivas. Na actualidade, existe consenso sobre que o mejor abordaxe das necroses pancreáticas infectadas é mediante o step up approach, que consiste na realización de distintos procedementos terapéuticos de forma escalonada no manexo de esta patoloxía. É dicir, empregando de forma inicial técnicas mínimamente invasivas ata acabar coa realización de intervencións quirúrxicas, dependendo da necesidade de cada paciente. Sen embargo, non se evaluou de maneira sistemática cantos pacientes con necrose pancreática infectada responden ao tratamento antibiótico sistémico, sin necesidade da realización de terapéutica endoscópica/percutánea. Polo tanto, o obxectivo deste traballo foi evaluar cunha revisión sistemática o efecto da antibioterapia na infección da necrose pancreática infectada. Material e métodos: Revisouse a base de datos Medline na procura de estudos de cohortes e ensallos clínicos aleatorizados que evaluasen o efecto da antibioterapia sistémica na necrose pancreática infectada. Estableceuse a definición de necrose pancreática infectada empregando a Clasificación de Atlanta Modificada. Resultados: Incluíronse un total de 8 estudos no análise cualitativo e 6 estudos no análise cuantitativo. A tasa de resposta á antibioterapia sistémica en pacientes con necrose pancreática infectada foi do 55% (23% ao 84%) cunha heteroxeneidade entre estudos elevada (I2 = 98,2%). Conclusións: Hata un 55% dos pacientes con necrose pancreática infectada poderían responder á antibioterapia sistémica como único escalón. Non obstante, evidenciouse una elevada heteroxeneidad entre os estudios polo que serían necesarios estudios máis homoxéneos para aclarar con exactitude o papel que exerce a antibioterapia de maneira exclusiva no manexo da necrose pancreática infectada. O tratamento antibioterápico é un primeiro escalón que facilita a resolución do cadro. Palabras chave: Infección, antibioterapia, páncreatite aguda. Impacto de la antibioterapia en el manejo de la necrosis pancreática infectada. 3 ABSTRACT Introduction: The treatment of infected pancreatic necrosis has evolved over the years. From initial techniques such as open necrosectomy to the use of drains. Due to the difficulty in performing the technique or that many patients are not able to withstand surgical techniques because of their condition, the treatment has evolved towards less invasive strategies. Currently, there is consensus that the best approach to infected pancreatic necrosis is through the step-up approach, which consists in the implementation of different therapeutic procedures in a phased manner in the management of this pathology. That is to say, initially employing minimally invasive techniques to the point of performing surgical interventions, depending on the each patient´s need. Material and methods: The Medline database has been revieew for cohort studies and randomized clinical trials evaluating the effect of systemic antibiotic therapy on infected pancreatic necrosis. Infected pancreatic necrosis was defined according to the Modified Atlanta Classification. Results: 8 studies have been included in the qualitative analysis and 6 studies in the quantitative analysis. The response rate to systemic antibiotic therapy in patients with infected pancreatic necrosis was 55% ( 23% to 84%) with high heterogeneity between studies (I2 = 98,2%). Conclusions: Up to 55% of patients with infected pancreatic necrosis could respond to systemic antibiotic therapy as the only step. However, a high heterogeneity between the studies has been evidenced, so that more homogeneous studies would be necessary to be able to clarify exactly the role that antibiotherapy exerts exclusively in the management of infected pancreatic necrosis. Being antibiotherapy a first step that facilitates the resolution of the picture. Key words: Infection, antibiotherapy, acute pancreatitis. EVA SÁNCHEZ CORREDOIRA 4 ÍNDICE 1. CAPÍTULO I: INTRODUCCIÓN ........................................................................................................ 5 1.1 ANATOMÍA ................................................................................................................................................ 5 1.2 HISTOLOGÍA Y FISIOLOGÍA ....................................................................................................................... 5 1.3 PANCREATITIS AGUDA .............................................................................................................................. 5 1.4 CLÍNICA ................................................................................................................................................... 8 1.5 DIAGNÓSTICO ........................................................................................................................................... 9 1.6 EVOLUCIÓN ............................................................................................................................................ 10 1.7 COMPLICACIONES .................................................................................................................................. 11 1.8 TRATAMIENTO ........................................................................................................................................ 11 2. CAPÍTULO 2: MATERIAL Y MÉTODOS ....................................................................................... 17 2.1 DISEÑO .................................................................................................................................................. 17 2.2 ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA ................................................................................................................... 17 2.3 SELECCIÓN DE ESTUDIOS ....................................................................................................................... 17 2.4 EXTRACCIÓN DE DATOS .......................................................................................................................... 17 2.5 ESTADÍSTICA .......................................................................................................................................... 18 2.6 RELEVANCIA DE LOS ESTUDIOS EXTRAÍDOS ........................................................................................... 18 3. CAPÍTULO III: OBJETIVOS ............................................................................................................. 19 4. CAPÍTULO IV: RESULTADOS ......................................................................................................... 20 4.1 RESULTADOS GENERALES ...................................................................................................................... 20 4.2 DETALLES DE LOS ESTUDIOS INCLUIDOS. ............................................................................................... 21 4.3 ESTUDIO E INTERPRETACIÓN DE DATOS DEL META-ANÁLISIS ................................................................ 25 5 CAPÍTULO V: DISCUSIÓN ............................................................................................................... 30 6 CAPÍTULO VI: CONCLUSIONES .................................................................................................... 32 7 CAPÍTULO VII: BIBLIOGRAFÍA .................................................................................................... 33 Impacto de la antibioterapia en el manejo de la necrosis pancreática infectada. 5 1. CAPÍTULO I: INTRODUCCIÓN 1.1 ANATOMÍA El páncreas es una víscera abdominal localizada en el retroperitoneo superior por delante de la primera y segunda vértebras lumbares, detrás del estómago y rodeado por el marco duodenal. Anatómicamente se distinguen tres segmentos: cabeza, cuerpo y cola (esta última en íntimo contacto con el hilio esplénico)(1). Además, presenta un sistema de múltiples ramificaciones que recogen la secreción pancreática desde los acinos hasta el conducto pancreático principal. El conducto principal o conducto De Wirsung recorre la glándula en su eje mayor desembocando en la papila mayor, en la segunda porción del duodenal. En algunos sujetos existe un segundo conducto, llamado conducto accesorio o de Santorini, que recorre la porción anterosuperior de la cabeza pancreática desembocando en la papila minor, ubicada habitualmente proximal a la papila mayor. 1.2 HISTOLOGÍA Y FISIOLOGÍA Se trata de una glándula mixta que presenta funciones a nivel digestivo, llevadas a cabo por la parte exocrina y funciones metabólicas, realizadas por la parte endocrina (1). El exocrino, está compuesto por los acinos pancreáticos. Representando un 98% de la glándula. Su función es la secreción enzimática, de agua y electrolitos. El endocrino, compuesto por los islotes de Langerhans, representaría el 2% de la glándula y su función sería la producción de glucagón, insulina, somatostatina, VIP y polipéptido pancreático. El páncreas secreta diariamente entre 1,5 y 3 litros de líquido alcalino isoosmótico (pH >8), con esta secreción se posibilita la digestión y posterior absorción de nutrientes. 1.3 PANCREATITIS AGUDA La pancreatitis aguda es el proceso inflamatorio agudo del páncreas que se produce por la liberación al espacio intersticial y activación de enzimas induciendo necrosis. Esto ocasiona una repercusión variable en los distintos tejidos locales y/o sistémicos (1) . La incidencia en nuestro medio (2) se sitúa en torno a los 25-50 casos por cada 100.000 habitantes y año. Las formas leves representarían la mayoría de las pancreatitis con una incidencia cercana al 80% y presentando un curso autolimitado y una mortalidad que oscila un 4% (3) . Presentando una mortalidad en las formas graves cercana al 20% (2). 1.3.1 Fisiopatología y patogenia El páncreas exocrino lleva a cabo la función de secretar las diferentes enzimas pancreáticas. Dichas enzimas son secretadas en forma de zimógenos, es decir, se secretan en forma de precursores inactivos que adquieren su activación mediante una serie de procesos bioquímicos(4,5). En una pancreatitis, de forma anormal, se activan dentro de la propia célula acinar unas cantidades pequeñas de tripsinógeno (6) . Como consecuencia de este proceso, se desencadena la activación de diferentes enzimas pancreáticos dentro de la propia glándula. Generándose así el inicio de la propia auto-digestión pancreática y un estado de inflamación(5,6) . Paralelamente a todo este proceso, los mecanismos reguladores y de control se verían sobrepasados, resultando ineficaces. EVA SÁNCHEZ CORREDOIRA 6 En las pancreatitis agudas graves y moderadamente graves existen dos periodos evolutivos claramente diferenciados pero que comparten un mismo denominador común, el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, SIRS(4,5) . Durante la primera semana aproximadamente el SIRS mantenido puede provocar el fallo multiorgánico sin existir evidencia de infección, mientras que en una segunda fase que se inicia a partir de los 7-10 días, predominan las complicaciones infecciosas, siendo el estadio final el fracaso multiorgánico (4) . En la pancreatitis la secreción enzimática normal del páncreas está modificada. La pancreatitis aguda se iniciaría con la conversión del tripsinógeno en tripsina y los mecanismos fisiológicos de eliminación de tripsina activa se vean desbordados debido al exceso de cantidad que se secreta (5). La tripsina lleva a cabo la función de catalizar la conversión de pro-enzimas en enzimas activos. Activando también el sistema del complemento y la cinina. Estas enzimas activas provocan por un lado la autodigestión pancreática y por otro la liberación de más enzimas activas (5,7). En estas condiciones los mecanismos compensadores de dicha activación se verían alterados siendo ineficaces en la regulación del proceso. En consecuencia, se genera una respuesta inflamatoria que dependiendo de la intensidad puede evolucionar a respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) y disfunción orgánica, con el consiguiente aumento de morbimortalidad(5). Las liberaciones masivas de CK y otros mediadores proinflamatorios puede generar una serie de complicaciones generales como (5) : -Fiebre -Síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) -Derrames pleurales -Insuficiencia renal -Shock circulatorio -Depresión miocárdica -Complicaciones metabólicas: Hipocalcemia, hiperlipidemia, hiper/hipoglucemia, hipomagnasemia. En la evolución de la pancreatitis aguda se puede producir una infección del tejido pancreático por vía hematógena o translocación bacteriana (8) . Dicha infección, como se ha dicho anteriormente, sería la principal condicionante del fallo multiorgánico tardío (4) . 1.3.2 Etiología. Litiasis Biliar La etiología principal de esta entidad y en el paciente adulto sería la litiasis biliar que representa un 40% de todas las pancreatitis agudas y es más frecuente en el sexo femenino. Esto se produce a causa de que la incidencia de la coledocolitiasis es mayor en este género femenino(6) . Además, tenemos que tener en cuenta su relación con la obesidad, propiciando un aumento de dicha patología debido al incremento de la población obesa. Existen diferentes teorías que le darían una explicación fisiopatológica. Las teorías fueron propuestas por Eugene L. Opie, una de ellas consistiría en la pancreatitis aguda sería ocasionada por el reflujo biliar que provocaría la obstrucción generada por esa litiasis en la papila(9). La otra teoría, consistiría en que la propia ectasia que el cálculo genera sería responsable del cuadro clínico sin precisar la existencia del reflujo biliar (9,10). Impacto de la antibioterapia en el manejo de la necrosis pancreática infectada. 7 Alcohol La segunda causa más frecuente es el consumo de alcohol representando un 30% del total. Ocurre principalmente en individuos que realizan grandes consumos de alcohol en periodos prolongados de tiempo (11). Se produce con mayor frecuencia en varones. Aunque no todo paciente alcohólico desarrollará pancreatitis aguda, esta se produciría en torno a un 5% de este colectivo. Evidenciándose por tanto la influencia de otros factores, como la predisposición genética, por ejemplo, para su desarrollo. Alteraciones metabólicas También existen causas metabólicas que pueden desencadenar la pancreatitis aguda. La hipertrigliceridemia, tanto genética como adquirida, puede ser la responsable de dicho cuadro(6).También podría estar relacionado con alteraciones del metabolismo del calcio, aunque la prevalencia de pancreatitis aguda secundaria a una hipercalcemia tiene una baja incidencia(10). Fármacos La causa medicamentosa posee una incidencia baja, menos de un 5%. Se puede producir por diferentes mecanismos lo que dificulta la clara asociación entre el fármaco y la entidad clínica en numerosos casos. No obstante, hay una serie de fármacos en los con los que se ha establecido una fuerte asociación causal (12). La azatiorpina, simvastatia, las tetraciclinas y el ácido valproico podrían ser citados como ejemplos. Variaciones genéticas El desarrollo de la pancreatitis aguda puede estar condicionado por distintas alteraciones genéticas, destacando en el estudio de estas variaciones 3 de ellas. Episodios recurrentes de pancreatitis pueden estar en relación con una mutación en el gen del tripsinógeno catiónico (PRSS1), esta mutación tiene una herencia autosómica dominante(13) La mutación del SPINK1(14), aumentaría la posibilidad de padecer pancreatitis aguda ocasionado por la pérdida de inhibición de la tripsina que ocurre en esta mutación. Por último, se destacaría la mutación del gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR), el cual también se asocia con un aumento de la incidencia de la pancreatitis aguda (14). Variaciones anatómicas La literatura destaca dos variaciones anatómicas relacionadas con el desarrollo de pancreatitis aguda: El páncreas divisum y la disfunción del esfínter de Oddi (15). Daño del conducto pancreático Existen diversas causas que pueden ocasionar un daño en el conducto pancreático propiciando de esta manera aparición de la pancreatitis aguda. Podría ser consecuencia de la iatrogenia producida por la realización de una CPRE (16), por la isquemia pancreática secundaria a una intervención quirúrgica o por un traumatismo abdominal de muchas posibles etiologías. Causa infecciosas Podríamos encontrar como causantes de dicha patología a virus, baterías, hongos y parásitos(17). EVA SÁNCHEZ CORREDOIRA 8 Causa idiopática La pancreatitis puede ser debida a numerosos factores ocasionando que aproximadamente un 15% de casos quedan etiquetados de causa idiopática (18). Detectando en un gran porcentaje de estos casos la presencia de microlitiasis (19,20). Etiología en la población pediátrica En la población pediátrica a diferencia de la población adulta, cobran mayor relevancia otras entidades en la etiología de la pancreatitis aguda(21): - Etiología traumática (asociada después de un procedimiento de colangiopancreatografía endoscópica retrógrada en un porcentaje de casos o con golpes), que supone un 20%. -Causas infecciosas, especialmente de virus, un porcentaje de un 15%. -Fármacos: dentro de los fármacos o toxinas que podrían causas una pancreatitis aguda en niños, el ácido valproico es el más frecuente. - Causas hereditarias: podría encontrarse asociada a una obstrucción de la vía biliar (causa congénita o adquirida), diferentes mutaciones (ejemplo: mutación en el gen del tripsinógeno catiónico). - Enfermedades sistémicas: podría darse en el caso de la fibrosis quística o del Lupus Eritematoso Sistémico, -Causa metabólica: hipertrigliceridemias, hipercalcemia o déficit de 1-alfa antitripsina -Causa idiopática: de todas las causas, las que más peso epidemiológico tiene sería la idiopática con un porcentaje entre 20 y 30% de los casos. 1.3.3 Clasificación Las bases para la clasificación de la pancreatitis aguda fueron establecidas en el consenso de Atlanta de 1992 (22) .No obstante, fue necesaria una revisión propiciada por la evolución de la medicina y la necesidad de aclarar ciertos conceptos considerados como confusos. En 2012 se realizó la revisión de los Criterios de Atlanta. Gracias a esta revisión es realizada una evaluación de la clínica con una mayor precisión. Una mejoría en relación con la precisión de la terminología. Se establecen 3 categorías de gravedad y una definición de la morfología de las colecciones que surgen como complicaciones tanto pancreáticas como peripancreáticas. Pudiendo así clasificar las pancreatitis en: -Leves: Ausencia de fallo orgánico y complicaciones locales. -Moderadas: Pertenecerían a este grupo aquellas pancreatitis que tuvieran o bien complicaciones locales o fallo orgánico transitorio (resolución en menos de 48 horas) -Graves: En este subgrupo veríamos aquellas con fallo orgánico persistente (mayor de 48 horas) 1.4 CLÍNICA El dolor abdominal es el síntoma principal y más característico. Es un dolor muy intenso de localización epigástrica que se irradia hacia ambos hipocondrios y llega a la vejiga distal. Se acompaña de náuseas y vómitos. Generalmente la ingesta incrementa el dolor e incita el vómito(23). El paciente también puede presentar otras manifestaciones a nivel digestivo como distensión abdominal provocada por la hipomotilidad gástrica e intestinal (íleo paralítico) (23). Algunos pacientes presentarán ya al inicio manifestaciones del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica con fiebre, taquicardia y taquipnea. Impacto de la antibioterapia en el manejo de la necrosis pancreática infectada. 15 1.8.6 Probióticos Ante la no evidencia científica a favor de la profilaxis, se ha seguido avanzando en el estudio encaminado hacia la prevención de la infección. Inicialmente, se pensó que los probióticos tendrían un papel prometedor, y hubo algún estudio que avalaba su uso, en concreto uno en pacientes quirúrgicos (54). Pero la escasa evidencia científica a su favor acabó por no recomendar el uso de probióticos en estos pacientes. Estas recomendaciones en contra son apoyadas por distintos estudios, entre ellos un ensayo a doble ciego realizado en Holanda con 296 pacientes(55). En este ensayo, se demostró un aumento de las tasas de mortalidad como resultado de la isquemia intestinal propiciada por los probióticos. 1.8.7 Manejo endoscópico A los procedimientos citados anteriormente habría que sumarle la realización de una colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) en caso de que el paciente presente una colangitis asociada (56). 1.8.8 Tratamiento de las complicaciones Los pacientes que presenten fallo orgánico deberán ser trasladados a la UCI (6). Para su monitorización y control. Ante un paciente con pancreatitis aguda que, a las 72 horas del inicio de la clínica, presente empeoramiento de su estado o datos de sepsis está indicada la realización de un tac abdominal con contraste (6, 25) . De esta manera se procederá a la valoración de las distintas complicaciones que pueden justificar el nuevo empeoramiento del paciente. Dentro de estas complicaciones podemos encontrar colecciones líquidas, pseudoquistes o necrosis pancrática o peripancreática. Cuando la necrosis pancreática es estéril, no requiere tratamiento a no ser que sea sintomática (6). El manejo de la necrosis pancreática infectada ha experimentado un avance a lo largo de los años. Clásicamente, el manejo de la necrosis pancreática infectada ha sido llevado a cabo mediante técnicas quirúrgicas. Históricamente ha sido un tratamiento basado en la realización de una necrosectomía temprana abierta (39). El tratamiento quirúrgico ha ido evolucionando hacia técnicas menos agresivas. Inicialmente se elegía la pancreaticoduodenectomía como técnica de abordaje. Después se empezó a realizar la necrosectomía pancreática. La evidencia científica ha ido demostrando que la intervención quirúrgica temprana no es recomendable. La temprana intervención se ve desfavorecida por la no demarcación de las áreas de necrosis(57). Y se ha demostrado el aumento del riesgo hemorrágico en intervenciones tempranas(58). Además, se ha demostrado que la técnica tradicional de necrosectomía abierta quirúrgica tenía un respaldo científico de peores puntuaciones de insuficiencia orgánica en el postoperatorio inmediato(58). La evidencia ha ido avalando a favor de técnicas mínimamente invasivas, pasando por los buenos resultados proporcionados por una necrosectomía mínimamente invasiva (59) y cirugías menos drásticas como una laparotomía leve, desbridamientos y drenajes (60) . Con relación al momento quirúrgico adecuado, inicialmente, el fallo multiorgánico estaba condicionado en la primera semana por la respuesta inflamatoria. Si sometemos al paciente en este momento a una intervención quirúrgica, aumentamos el estrés que tiene el sistema inmune del paciente. El retraso de la operación realizado un abordaje entre la tercera y cuarta semana EVA SÁNCHEZ CORREDOIRA 16 ha demostrado ser el momento óptimo de actuación(61). Un retraso mayor no evidencia mejores resultados. Una mayor brevedad de actuación tampoco es recomendada debido a que la demarcación de las áreas necróticas aún no habría alcanzado su meseta(62). Esta demarcación no solamente favorece la técnica quirúrgica, haciéndola más sencilla, sino que también se asocia con una menor tasa de complicaciones(62). El riesgo de perforación intestinal y sangrado a medida que avanza la necrosis amurallada son menores (4). Se ha ido evolucionando buscando nuevos enfoques en el tratamiento de la necrosis pancreática infectada. No todos los pacientes son candidatos a someterse a una cirugía. Además de la dificultad muchas veces que implica la propia técnica, necesitando cirujanos expertos o la dificultad anatómica que puede tener la necrosis en cada situación particular. A medida que se ha ido avanzando en el estudio de esta dolencia, la evidencia científica se ha decantado a favor de técnicas cada vez menos invasivas. Actualmente el manejo de la necrosis pancreática infectada sigue un enfoque progresivo, el denominado “step up approach’’(63). Se ha establecido este enfoque gracias al estudio holandés PANTER(63) que ha demostrado la superioridad del step up approach respecto al abordaje quirúrgico en relación con la mortalidad de los pacientes. Mediante este enfoque progresivo, se realiza un drenaje percutáneo por catéter de forma inicial. Contemplándose la posibilidad de realizar una necrosectomía si con el drenaje no fuera suficiente(64) . La realización de este drenaje puede ser por vía percutánea mediante guía tomográfica o mediante vía endoscópica(64). No hay literatura disponible actualmente que demuestre la superioridad de una técnica de drenaje respecto de la otra en relación con la mortalidad. Sin embargo, la técnica endoscópica presenta una menor tasa de fístula pancreática y de estancia hospitalaria(65) . No obstante, esta técnica también presenta complicaciones, por ello se empezó a buscar antibióticos de amplio espectro que fueran capaces de darnos unos resultados similares a los que nos puede proporcionar la cirugía. Esto fue gracias a la evidencia científica avalada por algunos estudios como al estudio clínico prospectivo Berger et al(61). Donde se demuestra la relación entre la infección de la necrosis pancreática y la progresión de la enfermedad. Sin embargo, a día de hoy se desconoce que porcentaje de pacientes con necrosis pancreática infectada, pueden responder a la antibioterapia sistémica, sin necesidad de realización de técnicas de drenaje endoscópico o quirúrgico. Por lo tanto el objetivo de nuestro estudio ha sido evaluar de forma sistemática la proporción de pacientes que responden a la antibioterapia sistémica sin necesidad de realización de técnicas de drenaje. Evitando de esta forma posibles complicaciones o dificultades asociadas al uso de drenajes. Algunas localizaciones no son accesibles a los mismos y la realización de esta técnica requiere de cierta experiencia profesional(64). Por tanto, el hecho de establecer el papel de la antibioterapia de manera exclusiva podría solventar dichas complicaciones. Impacto de la antibioterapia en el manejo de la necrosis pancreática infectada. 17 2. CAPÍTULO 2: MATERIAL Y MÉTODOS 2.1 DISEÑO Revisión sistemática y meta-análisis de estudios publicados sobre el papel de la antibioterapia en la infección de la necrosis pancreática. 2.2 ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA La búsqueda fue efectuada entre diciembre del 2019 y enero del 2020. Estableciendo límites de idiomas, pero no límites de año de publicación de los artículos. Como idiomas, para esta revisión sólo fueron aceptados los artículos científicos publicados en inglés, francés y castellano. Como base de datos se utilizó Pubmed. Los términos utilizados fueron: -Antibiotheraphy and necrosis and pancreatic: 4 artículos. -Pharmacological interventions for necrosis pancreatic infected 20 artículos. -Managing infected pancreatic necrosis: 19 artículos. -Pancreatitis acute necrotizing and drug effects and treatment outcome: 113 artículos. -Pancreatitis acute necrotizing and anti-bacterial agents and drug effects: 87 artículos. -Antibiotics in acute pancreatitis: change of paradigm: 80 artículos. Obteniéndose así un total de 323 artículos, a los que posteriormente se les haría una preselección inicial en función de los límites de idioma. 2.3 SELECCIÓN DE ESTUDIOS Fueron seleccionados para esta revisión un total de 15 artículos científicos. Como criterio principal de búsqueda, los artículos que se pretendían revisar eran aquellos enfocados en manejo de la antibioterapia con intención curativa en el tratamiento de la infección de la necrosis pancreática. Por lo tanto, todos aquellos artículos científicos que abordaban el tema de la antibioterapia de manera profiláctica para evitar dicha infección no han sido incluidos en esta revisión. Se han excluido también aquellos artículos que trataban de la infección de la necrosis pancreática en los casos en los cuales se había dado una antibioterapia profiláctica. Del total de los 15 artículos seleccionados, se han eliminado de dicha selección aquellos artículos cuyo enfoque antibioterápico se vea dirigido como una ayuda de las técnicas quirúrgicas y no como una terapia en si. Incluyendo los artículos en los que la antibioterapia no era efectiva y se pasaba a la cirugía como un segundo paso tras el fracaso de la técnica médica. Como total se han seleccionado 8 artículos científicos siguiendo estos criterios y sin límite de etiología de la población estudiada, el tratamiento antibiótico seleccionado o la etiología de la pancreatitis aguda. Esto es debido a que se pretende hacer una evaluación del impacto de la antibioterapia en la infección de la necrosis pancreática lo más general posible. 2.4 EXTRACCIÓN DE DATOS Los datos fueron obtenidos de los estudios extraídos a través de una búsqueda realizada en pubmed durante los meses de diciembre del 2019 y enero del 2020 siguiendo el método ya explicado anteriormente. EVA SÁNCHEZ CORREDOIRA 18 2.5 ESTADÍSTICA A la hora del tratamiento de los datos para establecer las conclusiones debemos de tener en cuenta si los estudios son asumibles en su conjunto o si su heterogeneidad afectará al estudio global y combinado. Para el análisis estadístico, el modelo fijo combinará los datos tomando como base que no existe heterogeneidad en los estudios. Observando en este caso por tanto que la heterogeneidad en los estudios no es asumible, pudiendo llevarnos a conclusiones erróneas, establecemos el método aleatorio para el análisis estadístico de los datos. Este modelo tiene en cuenta tanto la variabilidad intra estudio como entre los distintos estudios, resultando ser por lo tanto el más adecuando para esta situación. 2.6 RELEVANCIA DE LOS ESTUDIOS EXTRAÍDOS Records identified through database searching (n =323 ) Additional records identified through other sources (n =1 ) Full-text articles assessed for eligibility (n =15 ) Full-text articles excluded, with reasons (n = 7 ) Studies included in qualitative synthesis (n = 8 ) Studies included in quantitative synthesis (meta-analysis) (n=6 ) Impacto de la antibioterapia en el manejo de la necrosis pancreática infectada. 19 3. CAPÍTULO III: OBJETIVOS Actualmente se sigue un step up approach para el tratamiento de la necrosis infectada. Como primer escalón tendríamos el manejo de la antibioterapia sistémica, como segundo escalón el drenaje percutáneo y la antibioterapia local. Y como tercer y último escalón tendríamos la técnica quirúrgica, la necrosectomía. Objetivo principal: Tasa de respuesta al tratamiento antibiótico sistémico en pacientes con necrosis pancreática infectada. Objetivos secundarios: 1Determinar la mejora proporcionada por la antibioterapia en la contribución con la realización de la técnica quirúrgica. 2- EVA SÁNCHEZ CORREDOIRA 20 4. CAPÍTULO IV: RESULTADOS 4.1 RESULTADOS GENERALES La tabla 2 representa las características generales de los estudios de esta revisión. Se incluyeron 8 estudios, con un total de 4563 pacientes. Sólo hay un estudio que ha realizado de forma exclusiva su trabajo en pacientes del sexo femenino, el estudio realizado por el grupo de Ashley et al (66). Sólo hay un ensayo clínico que se ha realizado con animales de experimentación (64). Autor Año País Diseño Nº paciente s incluidos Edad Sexo Método diagnóstico de la necrosis pancreática Kai Mithöfer(67) enero 1996 EEUU, Massachusett s, Boston. Ensayo clínico realizado con animales de experimentaci ón 219 No precisad o Roedore s macho Grado de elevación de la actividad del tripsinógen o. Hjalmarc van Santvoort(6 8) 2004-2008 Holanda Estudio multicéntrico prospectivo 639 No precisad o No precisad o -Tac abdominal con contraste -Biopsia con aspiración de aguja fina y cultivo Stanley W. Ashley (66) enero 1995enero 2000 EEUU, Massachusett s, Boston. Estudio prospectivo 1100 Rango de edad entre 2086 años Mujeres -Tac abdominal con contraste -Biopsia con aspiración de aguja fina y cultivo Markus W. Büchler (69) enero 1994junio 1999 Suiza Estudio prospectivo 204 No precisad o No precisad o -Biopsia con aspiración de aguja fina y cultivo Sandra van Brunschot (70) septiembr e 2011enero 2015 19 hospitales Holandeses Ensayo multicéntrico aleatorizado 418 No precisad o No precisad o Impacto de la antibioterapia en el manejo de la necrosis pancreática infectada. 21 Tabla 2: Características generales. La mitad de los estudios que se han seleccionado fueron hechos en Europa, uno de ellos, en concreto, fue realizado por el grupo gallego del Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela. Este estudio, además es de los pocos que tienen carácter retrospectivo. La mayoría de los trabajos son estudios realizados de forma prospectiva. Casi todos los estudios evalúan la infección de la necrosis pancreática con la misma metodología, la excepción sería el ensayo realizado en animales de experimentación. En el grupo de Mithöfer et al (64) se les indujo a los roedores infección de la necrosis pancreática. Por lo tanto, para su confirmación, emplearon otra metodología. 4.2 DETALLES DE LOS ESTUDIOS INCLUIDOS. -Mithofer et al(67) (1996): Este estudio fue realizado en enero del año 1996, en Massachusets (EEUU) y se emplearon 219 roedores macho. - Procedimiento: A estos animales de experimentación se les indujo necrosis pancreática infectada mediante una infusión intraductal estandarizada de ácidos biliares y ceruleína hiperestimulada. Se reprodujeron los mismos cambios morfológicos que en humanos y con unos mismos cambios en el curso de bacteriología. Se hicieron 3 grupos equitativos en número. Cada grupo recibió un tratamiento diferente, el grupo 1 suero salino, el grupo 2 imipenem y el grupo 3 ciprofloxacino. - Resultados del estudio: La mortalidad temprana entre los grupos resultó ser muy similar. Los datos de supervivencia fueron mejores en los grupos de imipenem y ciprofloxacino, en comparación con el grupo de control a medida que avanzaban los días. Pramod Kumar Garg (71) 1996-2000 2003-2006 2007-2008 New Delhi (India) Estudio retrospectivo con base de datos adquirida de forma prospectiva 804 No precisad o No precisad o -Clínica de sepsis. -Tac abdominal con contraste -Biopsia con aspiración de aguja fina y cultivo Adrián Cancio(8) 1996-2000 Chile Estudio prospectivo 22 No precisad o No precisad o -Tac abdominal con contraste -Biopsia con aspiración de aguja fina y cultivo. Jose LariñoNoia(72) enero 2015diciembre 2018 España, Galicia, SDC. Estudio retrospectivo 1158 No precisad o No precisad o -Tac abdominal EVA SÁNCHEZ CORREDOIRA 22 - Particularidades del estudio: Se observó una evolución en la bacteriología causante de la infección. Existe un predomino en los primeros días de un 75% en un espectro bacteriano polimicrobiano con E.coli, enterococcus y S. Aureus. Organimos comunes en la flora gastrointestinal. El imipenem y el cirpofloxaciono demostraron una disminución la prevalencia de la infección y la carga de la misma (tanto en número como en especies implicadas). Reduciendo también complicaciones asociadas a la infección, como la formación de abscesos. Los cuales muestran evolución del proceso de infección (70). Además, el tamaño de los pseudoquistes que se produjeron con tratamiento antibiótico resultó menor. En concreto, los roedores que fueron tratados con cirpofloxacino, a medida que avanzaban los días, aumentaban los cultivos para cocos gram positivos y bacterias anaerobias. Aunque estos microorganismos han demostrado tener una menor implicación en las complicaciones sépticas que siguen a la pancreatitis. -Van Santvoort et al(68) (2008): El siguiente estudio fue realizado en Holanda entre los años 2004 y 2008. Consiste en un estudio multicéntrico restrospectivo. - Procedimiento: Se proporcionó antibioterapia sólo si había infección documentada en la necrosis pancreática. No se realizó profilaxis en ningún caso. No todos los pacientes de este estudio presentaron infección de la necrosis pancreática. En este estudio un 62% recibió tratamiento conservador. - Resultados del estudio: Con relación a la necrosis infectada, 11 pacientes fueron los afectados, con una mortalidad de un 3%. No obstante, no todos los pacientes con necrosis infectada recibieron tratamiento antibiótico. Pero la mortalidad relativa a los pacientes que si recibieron antibioterapia fue de un 0%. - Particularidades del estudio: Las técnicas quirúrgicas que se emplearon en este estudio, no difieren a favor de una u otra en cuanto a datos de mortalidad por la propia técnica. No obstante, en los drenajes por catéter podemos ver una tasa de fallo orgánico de un 17%, mientras que en las necrosectomías, la tasa de fallo orgánico se situó en torno al 31%. Un tercio de los pacientes resolvió el cuadro mediante la descompresión y evacuación de la colección infectada a través de un catéter. Pero un 5% de los pacientes con necrosis infectada fue manejado sin ninguna intervención con éxito. Concluyendo la existencia de un subconjunto de pacientes en los cuales con el manejo de la antibioterapia llegamos a éxito. El tratamiento conservador en estos pacientes estuvo justificado por su excelente condición clínica. -Ashley et al(66) (2000): Este estudio fue realizado durante enero de 1995 y enero del 2000. Se llevó a cabo en Estados Unidos, en Massachusetts. - Procedimiento: En este estudio se toma la infección como indicación quirúrgica. - Resultados del estudio: Avala la existencia de un espectro de pacientes pueden ser manejados con éxito mediante la terapia conservadora sin aportar datos mucho más Impacto de la antibioterapia en el manejo de la necrosis pancreática infectada. 23 concretos debido a que el planteamiento inicial de este estudio no estaba enfocado en el uso de la antibioterápico. A pesar de eso define la posibilidad de una gestión conservadora en un paciente clínicamente estable. - Particularidades del estudio: En este estudio se tomaron como pacientes únicamente a mujeres. -Büchler et al (69) (1999): Este estudio fue realizado en Suiza entre enero de 1994 y junio de 1999. Consistió en un estudio prospectivo en el cual se dividió el manejo de la necrosis pancreática en función de la existencia o no existencia de infección. - Procedimiento: Aquellos pacientes que no tenían infección, recibían un tratamiento conservador. Mientras que la infección era indicción de cirugía. - Resultados del estudio: Como en otros estudios, se vio la existencia de un subgrupo de pacientes con necrosis infectada que fueron recuperados sin tratamiento quirúrgico. Los pacientes con necrosis infectada sin insuficiencia orgánica múltiple respondieron a tratamiento antibiótico sin necesidad de intervención. -Van Brunschot et al(70)(2015): Este estudio fue realizado en diversos hospitales holandeses entre septiembre del 2011 y enero del 2015. Consiste en un ensayo multicéntrico aleatorizado. Este subconjunto de pacientes debería tener unas características de estabilidad mínimas (no explicadas) y una necrosis pancreática amurallada, es decir, que la infección se encuentre bien diferenciada. - Procedimiento: Se realizó un ensayo con 4 antibióticos diferentes con la finalidad de posponer la operación en pacientes con sospecha de infección pancreática. En cada grupo, un paciente no necesitó de la intervención quirúrgica, alcanzando la resolución únicamente con la antibioterapia. - Resultados del estudio: En este informe, se habla de un subgrupo de pacientes que padeciendo necrosis pancreática infectada se benefician de una antibioterapia y de cuidados de soporte sin ninguna intervención adicional. Sitúa este porcentaje en torno al 5%.Este subconjunto de pacientes debería tener unas características de estabilidad mínimas (no explicadas) y una necrosis pancreática amurallada, es decir, que la infección se encuentre bien diferenciada. - Particularidades del estudio: Se postuló que esto podría haberse debido a la fistulización espontánea de a infección. Sin embargo, esto no se puede comprobar debido a que no fue realizada ninguna prueba de imagen que confirme esto. En este estudio no se define el subgrupo de pacientes que se beneficiaría de la antibioterapia de manera exclusiva. Avalando una vez más, el enfoque progresivo que se realiza en la infección de la necrosis pancreática. -Garg et al(71) (2006) : Este estudio fue realizado en la India. Fue iniciado en el año 1996 y acabado en el año 2006. Realizándose una toma de datos primero ente 1996 y el año 2000. Con un posterior análisis de los mismos entre el año 2003 y 2006. La finalidad de este estudio consistió en comparar la mortalidad de la necrosectomía abierta con el tratamiento conservador primario. - Procedimiento: Una totalidad de 80 pacientes con necrosis pancreática infectada divididos en dos grupos: en el grupo 1 los pacientes se sometían a técnicas quirúrgicas EVA SÁNCHEZ CORREDOIRA 24 como medida terapéutica y en el grupo 2 los pacientes como medida terapéutica recibieron tratamiento conservador. - Resultados del estudio: La mortalidad de los infectados por necrosis después del tratamiento conservador primario fue de un 29,6%. Como resultado vemos que un 76% de los pacientes pudieron evitar la cirugía. En relación con los pacientes de grupo 1 que se sometieron a cirugía, falleció un 66%, como consecuencia de complicaciones postoperatorias o un empeoramiento de la insuficiencia orgánica. Con respecto a los pacientes del grupo 2, que recibieron tratamiento conservador, murieron un 27,5%, la mayoría por fallo orgánico persistente. A los 10 años, del total de los pacientes con infección de la necrosis pancreática infectada la supervivencia entre el tratamiento médico era de un 77% y las del tratamiento quirúrgico se situaba en un 46%. No obstante, como resultados se sacan una mortalidad comparable entre ambos tratamientos debido a que no hubo un resultado estadísticamente significativo, atribuido a un error de tipo 2. Cancino et al (8) (2000): El siguiente estudio fue realizado por Servicio de Cirugía y Radiología, Hospital Regional, Concepción, Chile. Fue realizado siguiendo un protocolo prospectivo. Su finalidad fue el análisis de los resultados del empleo del tratamiento antibiótico de forma exclusiva como medida terapéutica resolutiva en el manejo de pacientes con necrosis pancreática infectada. - Procedimiento: Los pacientes fueron seleccionados con el requisito de no tener compromiso sistémico. La infección de la necrosis fue diagnosticada mediante TAC y PAAF. Se empleó principalmente el ciprofloxacino (una dosis entre 200-400mg cada 12 horas) y cefalosporinas de 3 (ceftriaxona y cefotaxima)) de 4 generación (cefepime). - Particularidades del estudio: Se llegó a la conclusión de que el antibiótico más efectivo era el cirpofloxacino, pero es importante tener en cuenta que en este estudio no se analizó el papel del imipenem. La duración de la antibioterapia no resultó muy clara. La duración fue de una media de 20 días (ningún paciente recibió menos de 15 días de antibioterapia). - Resultados del estudio: Prácticamente un 94,7% de pacientes presentaban una respuesta antibiótica afebril y casi sin dolor a las 72 horas del inicio. La duración de la hospitalización tuvo una media de 39 días. Y no hubo mortalidad. El éxito se dio en un 86,4% de los pacientes (19 casos). Fallando el tratamiento en 3 pacientes. En este estudio el éxito fue considerado si el paciente presentaba una disminución de a fiebre y de la leucocitosis. La disminución o ausencia del dolor y la evidencia en el TAC de la regresión de las lesiones. Como fracaso se tendría en cuenta la ausencia de lo que implicase éxito o un agravamiento del estado del paciente que produjese un compromiso sistémico. En resumen y como conclusión de este estudio, se observan evidencias de que existe un grupo de pacientes con necrosis pancreática infectada que no tienen fallos sistémicos y que pueden ser tratados con antibioterapia de forma conservadora. Impacto de la antibioterapia en el manejo de la necrosis pancreática infectada. 31 estudiara mejor como realizar la operación. Todos estos pacientes se verían beneficiados del empleo de la antibioterapia. Pero además de todos estos beneficios, el equipo de Garg et al(71) establece con datos estadísticos como a largo plazo, existe una menor mortalidad entre los pacientes que no tuvieron que ser intervenidos de la infección de la necrosis pancreática en comparación con los que recibieron intervención quirúrgica. Valor matemático que el estudio atribuye a un error estadístico de tipo dos, pero que podría abrir una línea de investigación. El grupo de Cancio et al (8) trabajó con un número reducido de pacientes, viendo como aquellos pacientes que no tienen fallos sistémicos y que padecen infección de la necrosis pancreática pueden ser tratados de forma exclusiva con antibioterapia. Estos resultados son concordantes con los que aportan los estudios que realizaron los grupos de Van Santvoort et al(68), Van Brunschot et al(70), Ashley et al(66),Büchler et al(69), Van Brunschot et al(70). Todos estos estudios hablan de la existencia de un subconjunto de pacientes, que gracias a su excelente condición clínica pueden ser manejados exclusivamente con antibioterapia. El grupo de Lariño-Noia et al (72) siguiendo con el escalonamiento en el tratamiento de la infección de la necrosis pancreática, aporta datos estadísticos en concordancia con estos estudios. Estableciendo más un enfoque de la individualización de la antibioterapia en función de los cultivos de cada paciente. No realizando por tanto una antibioterapia genérica, sino una antibioterapia más controlada y más específica se evitaría infratratar o sobretatar la infección. Evitando así la resistencia bacteriana y la posibilidad de no estar realizando una correcta antibioterapia en el paciente. Este hecho solo ha sido tenido en cuenta por este equipo y por lo tanto el resto de estudios podrían haber infravalorado el papel de la antibioterapia al no realizarse de manera tan exacta. Al querer combinar los estudios primarios para realizar el meta-análisis, deberíamos tener siempre presente las posibles causas de heterogeneidad. Del total de los 6 estudios podemos resumir las siguientes variabilidades entre ellos: 1Muestras con individuos variantes. Se presentan estudios de poblaciones que van desde los 22 individuos hasta mas de 200. 2Posibles diferencias en extractos sociales, entornos e historiales heterogéneos. 3Muestras en un amplio intervalo temporal, con estudios en un rango superior a dos décadas. 4Diferencias geográficas en los estudios utilizados. Deberemos tener en cuenta, si los estudios serán asumibles en su conjunto o su heterogeneidad afectará al estudio global y combinado. Por lo tanto, como ya he ha dicho con anterioridad, resulta inviable establecer de manera precisa el papel de la antibioterapia de manera exclusiva en el manejo de la necrosis pancreática infectada debido a la escasa literatura que hay disponible en la actualidad y la gran variabilidad que hay entre estudios. Estableciéndose un buen camino para posteriores investigaciones debido a la innovación y mejora que se presentaría. EVA SÁNCHEZ CORREDOIRA 32 6 CAPÍTULO VI: CONCLUSIONES Como conclusiones de este trabajo podemos obtener: El enfoque dinámico de esta patología en relación con la infección y el tipo de infección debe ser tenido en cuenta a la hora de establecer la antibioterapia. Es decir, el riesgo de infección y el tipo de bacteriología no es igual en todo momento. Por lo tanto, la técnica antibioterápica debería adaptarse a estas condiciones. El papel llevado a cabo por la antibioterapia al inicio de esta dolencia es escaso. La mortalidad está más asociada con trastornos sistémicos que con la propia infección al inicio del cuadro. A lo largo de la temporalidad del cuadro, esto varía, y como ya se ha dicho, se debería tener en cuenta en relación con la antibioterapia. El éxito de la antibioterapia no debería tenerse centrarse solamente si de forma exclusiva lleva a la resolución del cuadro. Debería considerarse también como éxito un enfoque dirigido hacia la mejora en la realización de la técnica quirúrgica. Posibilita el retraso de la intervención favoreciendo que el paciente llegue hemodinámicamente más estable a la operación, favorece la demarcación de las áreas necróticas y posibilita el empleo de técnicas mínimamente invasivas. Demostrando así como la antibioterapia es un buen primer escalón terapéutico, aportando mejorías en el manejo de esta patología de forma ayudante. No obstante, debido a la heterogeneidad de los estudios analizados tenemos que concluir que la tasa de respuesta a tratamiento antibiótico en solitario en la infección de la necrosis pancreática no se puede esclarecer de forma matemática. La evidencia científica hasta el momento no define su papel en solitario. Serían necesarios estudios más homogéneos para poder establecer y evaluar de una forma más concreta el impacto que tiene la antibioterapia de forma exclusiva. Serían necesarios estudios con: - Una mejor relación temporal entre ellos. -Poblaciones estudiadas más homogéneas en número de pacientes y en características individuales de los pacientes. - Una pauta antibiótica más relacionada entre los distintos estudios y más acorde con las necesidades individuales de cada paciente. Es decir, deberían realizarse los estudios con una pauta antibiótica en función de los cultivos de cada paciente (como ya aportó el estudio de Lariño-Noia et al(72)). De momento la evidencia respalda su uso, no con intención curativa en solitario, sino como primera barrera. Una barrera que interacciona con las otras favoreciendo y contribuyendo a un mejor y más fácil manejo de los siguientes métodos usados para la resolución de la infección de la necrosis pancreática. Impacto de la antibioterapia en el manejo de la necrosis pancreática infectada. 33 7 CAPÍTULO VII: BIBLIOGRAFÍA 1Arenas G M, Arévalo M J, Rocha A J, Acosta C M.Aspectos embriológicos y morfológicos del páncreas. Duazary. 2005;2(2). 2De la Torre Prados M, García Alcántara A, Soler García A, Fernández García I, Merino Vega J, Luque Fernández M.74 Med Intensiva 2003;27(2):74-6 Presentación La pancreatitis aguda desde la perspectiva de la medicina intensiva y crítica. Servicio de Cuidados Críticos y Urgencias Hospital Universitario Virgen de la Victoria Málaga España. 2003 3Lankisch PG, Breuer N, Bruns A, Webwe-Dany B, Lowenfels AB, Maisonneuve P. 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