Trastornos de la conducta asociados a encefalitis autoinmunes. Fisiopatología e impacto en la práctica clínica

Traballo de Fin de Grao Trastornos da conduta asociados a encefalites autoinmunes. Fisiopatoloxía e impacto na práctica clínica. Trastornos de la conducta asociados a encefalitis autoinmunes. Fisiopatología e impacto en la práctica clínica. Behaviour disorders in autoimmune encephalitis. Pathophysiology and clinical relevance. Autor: Jorge Trebolle Banet Titor: Dr. Jose María Óscar Prieto González Cotitoras: Dra. Purificación Cacabelos Pérez Departamento: Psiquiatría, Radiología, Salud Pública, Enfermería y Medicina Xuño 2022 Traballo de Fin de Grao presentado na Facultade de Medicina e Odontoloxía da Universidade de Santiago de Compostela para a obtención do Grao en Medicina. Dedicado a quien así lo quisiere… …y a mi gato, que jamás lo querría. RESUMEN Las encefalitis autoinmunes producidas por autoanticuerpos dirigidos contra antígenos de superficie son trastornos del sistema nervioso central que cursan con un cuadro subagudo formado por combinaciones variables de trastornos psiquiátricos, crisis epilépticas, alteraciones del movimiento y la memoria y disautonomía. La gravedad de estos cuadros en sus etapas más tardías pone en evidencia la importancia de diagnosticar e instaurar un tratamiento apropiado ante las manifestaciones más precoces de la enfermedad. Comprender la fisiopatología de los anticuerpos que provocan estas entidades es una herramienta de vital importancia a la hora de elaborar algoritmos diagnósticos y terapéuticos para estos pacientes. Por este motivo, en este estudio se revisará la evidencia actual acerca de los mecanismos fisiopatogénicos de los principales autoanticuerpos dirigidos contra antígenos de superficie que provocan encefalitis autoinmunes y, en base a ello, se realizará una propuesta referida a la búsqueda rutinaria de una etiología autoinmune en aquellos pacientes que desarrollen cuadros clínicos compatibles. ABSTRACT Autoimmune-encephalitis associated to antibodies against cell-surface proteins are a group of inflammatory brain diseases characterized by a subacute onset of neuropsychiatric symptoms, including change in behavior, seizures, movement disorders, cognitive deficits and dysautonomia. The severity of this diseases on its later stages shows the great importance of reaching a prompt diagnosis and treatment in view of the initial manifestations of the disease. Understanding the pathophysiology of autoimmune encephalitisrelated autoantibodies plays an important role when designing diagnostic and therapeutic algorithms. Therefore, in the present research study we review the present evidence concerning the physiopathogenic mechanisms of the main autoantibodies associated to autoimmune encephalitis. Thus, a proposal will be made regarding the routine search for an autoimmune etiology in those patients who develop compatible clinical conditions. ABREVIATURAS AMPA(R): amino-3-hidroxi-5-metil-4isoxazol ácido propiónico (receptor de). APC: células presentadoras de antígenos. ARN: ácido ribonucleico. BHE: barrera hematoencefálica. CASE: escala de asesoramiento clínico de las encefalitis autoinmunes. CASPR2: contactin-associated proteinlike 2. CXCL: C-X-C motif ligand. DMN: default network, red neuronal por defecto. DPPX: dipeptidyl-peptidase-like protein 6. DSM-V: manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, quinta edición. EEG: electroencefalograma. FLAIR: recuperación de la inversión atenuada de fluido. GABA(R): ácido g-aminobutírico (receptor de). Glu: glutamato. Gly(R): glicina (receptor de). GPCR: receptor acoplado a proteínas G. HLA: antígenos leucocitarios humanos. IgG: inmunoglobulina G. IL: interleuquina. KA(R): ácido kaínico (receptor de). LCR: líquido cefalorraquídeo. LGI1: leucine-rich glioma inactivated protein 1. mGluR: receptor metabotrópico de glutamato. MOG: glicoproteina del oligodendrocito asociada a mielina. mRNA: ARN mensajero. NEOS: NMDAR encephalitis one-year functional status score. NMDA(R): N-metil-D-aspartato (receptor de). PET: tomografía por emisión de positrones. PSD95: postsynaptic density protein 95. RMN: resonancia magnética nuclear. RMNf: resonancia magnética nuclear funcional. SARS-CoV2: coronavirus tipo 2 causante de síndrome de distrés respiratorio agudo severo. SNC: sistema nervioso central. TARPS: subunidades transmembrana proteicas reguladas del receptor AMPA. TC: tomografía computerizada. TNF: tumor necrosis factor. UCI: Unidad de Cuidados Intensivos. VGKC: canales de potasio voltajedependientes. 5 ÍNDICE 1. Introducción al sistema límbico ______________________________________ 7 1.1. Anatomía del sistema límbico ______________________________________________ 7 1.1.1. Formación del hipocampo ________________________________________________ 7 1.1.2. Amígdala _____________________________________________________________ 9 1.1.3. Núcleo accumbens _____________________________________________________ 10 1.1.4. Núcleos septales ______________________________________________________ 11 1.1.5. Red neuronal por defecto _______________________________________________ 12 1.1.6. Córtex orbitofrontal ____________________________________________________ 12 1.2. Bases anatómicas del control de las emociones y la conducta ___________________ 12 1.2.1. Centros de gratificación y aversión ________________________________________ 13 1.2.2. Amígdala ____________________________________________________________ 14 1.2.3. Córtex orbitofrontal ____________________________________________________ 15 1.2.4. Ínsula _______________________________________________________________ 15 1.2.5. Hipocampo __________________________________________________________ 15 1.2.6. Red neuronal por defecto _______________________________________________ 16 1.2.7. Generación de emociones _______________________________________________ 16 2. Fisiología de las principales moléculas diana de las encefalitis autoinmunes _ 17 2.1. Glutamato, NMDAR y AMPAR ___________________________________________ 17 2.2. VGKC, LGI y CASPR2 __________________________________________________ 18 2.3. GABA-R ______________________________________________________________ 19 2.4. GlyR __________________________________________________________________ 20 2.5. DPPX _________________________________________________________________ 20 3. Introducción a las encefalitis autoinmunes ____________________________ 20 3.1. Epidemiología __________________________________________________________ 22 3.2. Cuadro clínico _________________________________________________________ 22 3.3. Pruebas complementarias ________________________________________________ 25 3.4. Criterios diagnósticos ___________________________________________________ 26 3.5. Tratamiento ___________________________________________________________ 27 3.6. Pronóstico _____________________________________________________________ 28 4. Justificación y objetivos ____________________________________________ 28 5. Métodos ________________________________________________________ 29 5.1. Fuentes y estrategia de búsqueda __________________________________________ 29 5.2. Selección de estudios ____________________________________________________ 30 6. Resultados ______________________________________________________ 30 7. Fisiopatología de las encefalitis autoinmunes __________________________ 32 7.1. Encefalitis anti-NMDA __________________________________________________ 32 7.1.1. Fisiología de los receptores NMDA _______________________________________ 32 7.1.2. Anticuerpos anti-GluN1 ________________________________________________ 32 7.1.3. Alteraciones dopaminérgicas secundarias a los anticuerpos anti-GluN1 ___________ 34 7.1.4. Anticuerpos anti-NMDA e inducción de la inflamación _______________________ 35 7.1.5. Formación de los anticuerpos anti-NMDAR ________________________________ 36 7.1.6. Acceso al sistema nervioso central ________________________________________ 38 7.1.7. Vías neuronales alteradas en las encefalitis anti-NMDAR ______________________ 38 7.2. Encefalitis anti-VGKC, anti-LGI1 y anti-CASPR2 ___________________________ 40 7.2.1. Anticuerpos anti-LGI1 _________________________________________________ 40 7.2.2. Anticuerpos anti-CASPR2 ______________________________________________ 42 7.3. Encefalitis anti-GABA ___________________________________________________ 42 7.4. Encefalitis anti-AMPA ___________________________________________________ 42 7.5. Encefalitis anti-GlyR ____________________________________________________ 43 7.6. Encefalitis anti-mGluR __________________________________________________ 43 6 7.7. Encefalitis anti-DPPX ___________________________________________________ 43 8. Discusión _______________________________________________________ 43 9. Conclusión ______________________________________________________ 48 10. Bibliografía _____________________________________________________ 49 Trabajo de Fin de Grado 7 1. Introducción al sistema límbico El término “sistema límbico” fue introducido en 1664 por Thomas Willis(1) para describir la región más ínfero-medial de los hemisferios cerebrales. En 1878, Paul Broca describió “le grand lobe limbique”(2) como una estructura propia de los cerebros mamíferos asociada de forma principal, aunque no exclusiva, a funciones olfatorias. En la actualidad, si bien no existe un consenso absoluto acerca de los límites del sistema límbico, el concepto ha sido ampliado hasta englobar al conjunto de conexiones neuronales implicadas en la regulación de las emociones, motivaciones y capacidades cognitivas. El sistema límbico está formado por múltiples estructuras corticales y subcorticales, representadas en la Figura 1. Las regiones corticales incluyen el área subcallosa (con los giros paraolfatorio y paraterminal), el giro cingular, el giro parahipocampal, el uncus y la formación del hipocampo. A nivel subcortical, pertenecen al sistema límbico los núcleos septales, el núcleo accumbens, algunos núcleos del hipotálamo relacionados con el tubérculo mamilar, el complejo amigdalino, la sustancia innominada adyacente y los núcleos anterior y dorsomedial del tálamo dorsal. También se relacionan con el sistema límbico los núcleos habenulares, el área tegmental ventral y la sustancia gris periacueductal. Además, el córtex prefrontal establece conexiones con estructuras límbicas como el giro cingular, el tálamo dorsal, la amígdala y los núcleos del mesencéfalo(3, 4). 1.1. Anatomía del sistema límbico 1.1.1. Formación del hipocampo La formación del hipocampo está compuesta por el subículo, el asta de Ammón y el giro dentado; estructuras estrechamente relacionadas con el córtex entorrinal adyacente. El subículo se continúa lateralmente con el giro parahipocampal y un área del periallocórtex. Medialmente, el borde de la formación del hipocampo está formado por el giro dentado y la fimbria. Las neuronas piramidales del córtex entorrinal proyectan sus axones hacia las células granulares del giro dentado, que a su vez sinaptan con las células piramidales de la región CA3 del hipocampo. Las neuronas de CA3 emiten sus axones hacia las células piramidales de las regiones CA1 y CA2. Los axones de las células de CA1 se proyectan al subículo, desde donde se emiten eferencias que alcanzan de nuevo las neuronas piramidales del Jorge Trebolle Banet 8 córtex entorrinal. De este modo, se configura el circuito interno del hipocampo, implicado, entre otras funciones, en la generación de memoria a largo plazo a partir de la consolidación de la memoria a corto plazo. Figura 1. Estructuras corticales (A) y subcorticales (B) del sistema límbico. Tomado de Haines, 2019(3). Tradicionalmente, se ha considerado que este circuito, mostrado en el corte transversal del hipocampo de la Figura 2, constituía la unidad funcional independiente del hipocampo, replicada a modo de lámina a lo largo del eje longitudinal del hipocampo. En realidad, se ha observado que existe una gran conectividad a lo largo del eje longitudinal, de modo que las láminas transversales no actúan como unidades independientes. Además, se ha demostrado que la conectividad del hipocampo en su corte transversal es más compleja de lo que inicialmente se había planteado. El córtex entorrinal también proyecta axones directamente a CA1 y CA3. Además, CA3 proyecta axones al giro dentado, formando un mecanismo de feedback(5). Trabajo de Fin de Grado 9 Figura 2. Organización de la formación del hipocampo y su relación con las estructuras adyacentes. Tomado de Haines, 2019(3). El hipocampo recibe axones colinérgicos de los núcleos septales, múltiples áreas corticales de asociación sensitivas, el córtex prefrontal e insular, los núcleos amigdalinos y el bulbo olfatorio. En cuanto a sus eferencias, el subículo emite proyecciones hacia los núcleos mamilares del hipotálamo y varios núcleos talámicos a través del fórnix. Las áreas CA1 y CA3 proyectan axones a los núcleos septales, el núcleo accumbens, las regiones hipotalámicas anterior y preóptica, el córtex cingular y las áreas de asociación del lóbulo frontal. Además, el subículo intercambia aferencias y eferencias con la amígdala. 1.1.2. Amígdala La amígdala es una estructura medial al uncus e inmediatamente rostral a la formación del hipocampo y la extremidad anterior del asta temporal del ventrículo lateral. Entre sus funciones destaca la interpretación emocional de la información sensorial externa y los estados internos. Sus núcleos pueden dividirse en tres grupos: núcleos basolaterales (núcleo lateral, núcleo basal y núcleo basomedial), núcleos cortical-like (núcleo cortical y varios núcleos olfatorios) y núcleos centromediales (núcleo medial y núcleo central)(6). Los núcleos basolaterales de la amígdala reciben aferencias del tálamo dorsal, el córtex prefrontal, los giros cingular y parahipocampal, el córtex del lóbulo temporal e insular y del subículo. Por medio de estas aferencias, la amígdala recibe un amplio abanico de información somatosensitiva, visual y visceral a la amígdala. Jorge Trebolle Banet 16 El hipocampo posterior es la región que procesa la memoria episódica, y podría ser responsable de la evocación de experiencias pasadas cuando un individuo se expone a una situación que comparta elementos con situaciones previamente vividas. Las conexiones entre el hipocampo y la amígdala basolateral están implicadas en el desarrollo de conductas ansiosas y el comportamiento social(5, 6). Los núcleos septales están relacionados con la elaboración de conductas de ira o placer y el control neurovegetativo(14). 1.2.6. Red neuronal por defecto La porción medial de la DMN está formada por el córtex prefrontal medial y parte del córtex cingular, interconectados por medio del cíngulo dorsal(1). Durante la transición del estado de reposo a la ejecución de tareas se produce una desactivación sincrónica de la DMN, independientemente de la naturaleza de la tarea a ejecutar. Este mecanismo se ha asociado a funciones como la adquisición de la memoria de trabajo, la capacidad de dirigir la atención, el pensamiento prospectivo y la memoria autobiográfica. 1.2.7. Generación de emociones En una revisión realizada por Rolls(11), se describe un mecanismo de elaboración de emociones basado en tres niveles que expande la teoría de la generación de emociones a partir de estímulos somáticos y viscerales de Papez. En la Figura 6 se representa un esquema de este modelo. Las estructuras de nivel 1 perciben el tipo de estímulo y su intensidad, pero no su valor. Esta información es transmitida a las estructuras de nivel 2, cuya función consiste en dotar al estímulo captado de un valor de recompensa o castigo. Finalmente, las estructuras de nivel 3 permiten la elaboración de decisiones acerca de qué acción tomar frente al estímulo, en función del valor que le hayan asignado las estructuras de nivel 2. La acción conjunta de las estructuras de nivel 2 y 3 moldea la personalidad de cada individuo por medio de la integración de la información procesada en el subsistema límbico posterior. Trabajo de Fin de Grado 17 Figura 6. Diagrama esquemático de la división en tres niveles del mecanismo de generación de emociones. Tomado de Rolls, 2014(11). 2. Fisiología de las principales moléculas diana de las encefalitis autoinmunes 2.1. Glutamato, NMDAR y AMPAR El aminoácido ácido glutámico o glutamato es el principal neurotransmisor excitador del SNC. Sus receptores pueden ser clasificados en dos grandes grupos, ionotrópicos y metabotrópicos, siendo los primeros los de mayor implicación en la patología del SNC. Existen tres tipos de receptores ionotrópicos de glutamato, nombrados en función de los agonistas a los que son sensibles: N-metil-D-aspartato (NMDA), amino-3-hidroxi-5metil-4-isoxazol ácido propiónico (AMPA) y ácido kainico (KA). De ellos, el receptor NMDA ha sido el más ampliamente estudiado, y se ha asociado al desarrollo de múltiples patologías del SNC, incluyendo lesiones isquémicas, enfermedades neurodegenerativas y trastornos neuropsiquiátricos(18). Jorge Trebolle Banet 18 Los principales receptores glutamaérgicos postsinápticos son NMDAR y AMPAR. Los AMPAR son receptores dependientes de ligando (glutamato), mientras que los NMDAR son dependientes de ligando y voltaje. En condiciones de reposo, los NMDAR se encuentran bloqueados por iones Mg2+. Cuando el glutamato es liberado desde el terminal presináptico, se une a ambos receptores, pero el potencial de membrana en reposo impide la apertura de los NMDAR. De este modo, el glutamato únicamente provoca, en un primer momento, la apertura de los AMPAR, lo que se traduce en una entrada de iones Na+ al citoplasma de la neurona postsináptica y, en consecuencia, la despolarización de su membrana. Esta despolarización inicial elimina el bloqueo provocado por los iones Mg2+ y permite la apertura de los NMDAR, provocando una entrada de iones Ca2+ y, con ello, generando un potencial de acción. La entrada de iones Ca2+ da lugar a la activación de una gran variedad de rutas metabólicas, cuyos efectos pueden ser neuroprotectores o neurotóxicos. Se ha observado que, generalmente, los NMDAR sinápticos son neuroprotectores, mientras que los NMDAR extrasinápticos dan lugar a procesos de excitotoxicidad. Algunas combinaciones de las subunidades que componen este receptor tienden a ser más habituales en localizaciones intrao extrasinápticas, aunque existen variaciones en las diferentes zonas del sistema nervioso, por lo que no hay evidencia de que alguna combinación de subunidades se asocie únicamente a efectos neuroprotectores o neurotóxicos. Los NMDAR son estructuras dinámicas, que sufren procesos continuos de endocitosis y exocitosis. Los AMPAR son tetrámeros formados por subunidades GluA1, GluA2, GluA3 y GluA4, que se combinan de forma variable en diferentes partes del SNC(19). Las máximas concentraciones de estos receptores se encuentran en las sinapsis entre CA3 y CA1 del hipocampo, así como en el subículo, el cerebelo y el núcleo estriado. 2.2. VGKC, LGI y CASPR2 Los canales de potasio voltaje-dependientes (VGKC) son complejos ampliamente extendidos por el SNC implicados en procesos de repolarización neuronal y regulación de la liberación de algunos neurotransmisores(20). La alteración mediada por anticuerpos de estos procesos fue propuesta a principios del presente siglo como parte de la fisiopatología de las encefalitis límbicas, pero posteriormente se demostró que la reacción Trabajo de Fin de Grado 19 autoinmune no se produce contra los VGKC, sino contra proteínas asociadas como LGI1 y CASPR2(21). LGI1 es una proteína secretada de 64 kDa implicada en la fijación de los terminales pre y postsinápticos por medio de su unión a las proteínas presinápticas ADAM11 y ADAM23 y la proteína postsináptica ADAM22. La proteína ADAM23 está unida, a su vez, con la subunidad Kv1.1 de los VGKC presinápticos. En el terminal postsináptico, ADAM22 está unido a los AMPAR por medio de la proteína PSD95. LGI-1 impide la inactivación de los canales de potasio Kv1 y está implicada en la regulación del desarrollo neuronal en los circuitos glutamaérgicos del hipotálamo. LGI-1 se expresa en mayor cantidad en las capas moleculares media y externa del giro dentado, las neuronas piramidales de CA3 y la corteza temporal(22). CASPR2 es una proteína de la familia de las neurexinas con un gran dominio extracelular que concentra los VGKC en los yuxtaparanodos de los axones mielinizados por medio de su unión simultánea a los canales Kv1.1 y Kv1.2, la proteína 4.1b del citoesqueleto y la proteína de adhesión TAG1. En el hipocampo, su distribución es similar a la de LGI1. 2.3. GABA-R El receptor GABAA es un receptor ligando-dependiente que actúa como un canal de iones Cly media una gran cantidad de sinapsis inhibitorias en el SNC. En la década de los 90 se observó que la neurotransmisión GABAérgica estaba implicada en el desarrollo de conductas relacionadas con el miedo y la ansiedad mediadas por el hipotálamo dorsomedial y el córtex prefrontal(23). En modelos animales, la inyección de antagonistas de los receptores GABAA en el hipotálamo medial induce respuestas de pánico(24). Además, el bloqueo de la síntesis de GABA en el hipotálamo dorsomedial provoca un aumento de las reacciones de pánico, así como de la expresión de receptores NMDA en esta estructura. También se ha identificado una implicación de receptores AMPA y KA, aunque con funciones más limitadas. Por su parte, los receptores GABAB son receptores metabotrópicos localizados en los terminales presinápticos y postsinápticos. Se trata de un receptor acoplado a proteínas G de clase C, un heterodímero formado por dos subunidades GABAB1 y GABAB2. GABAB1 Jorge Trebolle Banet 20 es la subunidad a través de la cual se produce la unión del GABA, mientras que GABAB2 está acoplada a proteínas G que permiten la transmisión de la señal al medio intracelular. Los receptores GABAB, por medio de su interacción con otros receptores, están implicados en una gran variedad de funciones. A efectos de este trabajo, resulta de especial interés la interacción con los NMDAR. Se ha observado que la activación de los NMDAR provoca la endocitosis de los receptores GABAB. 2.4. GlyR La liberación presináptica de glicina provoca una hiperpolarización post-sináptica al activar receptores glicinérgicos GlyR y permitir la entrada de iones Clen la neurona postsináptica(25). Inicialmente se pensaba que las sinapsis glicinérgicas estaban limitadas a las interneuronas inhibitorias de la médula espinal y el troncoencéfalo. Sin embargo, se han identificado sinapsis glicinérgicas en la corteza cerebelosa, los núcleos cerebelosos, los núcleos cocleares, el complejo olivar superior y muchas otras estructuras. En el tálamo, se han identificado GlyR en cuerpos neuronales de los núcleos habenulares laterales. Los GlyR tienen dos subunidades, a y ß, y solo la primera presenta un sitio de unión para la glicina. Algunas neuronas solamente tienen GlyR formados por subunidades ß, cuya función no es del todo conocida. 2.5. DPPX DPPX es una subunidad reguladora de los canales de potasio Kv4.2, implicada en la fijación de las proteínas que conforman el poro a través del cual los iones K+ atraviesan el canal. Kv4.2 provoca corrientes inhibitorias que contribuyen a la regulación de los ritmos cardíacos e intestinal. 3. Introducción a las encefalitis autoinmunes De acuerdo con la definición de Josep Dalmau(26), las encefalitis autoinmunes son “un grupo de trastornos inflamatorios del parénquima cerebral caracterizados por una clínica predominantemente psiquiátrica y asociados a anticuerpos contra proteínas, canales iónicos o receptores de la superficie celular”. Estos trastornos se manifiestan por medio combinaciones variables de síntomas psiquiátricos, convulsiones, trastornos motores, alteraciones del nivel de conciencia, disautonomía y alteraciones de la memoria. Trabajo de Fin de Grado 21 Las descripciones originales de estos trastornos hacían referencia a síndromes paraneoplásicos asociados a anticuerpos dirigidos contra antígenos intracelulares carentes de un papel fisiopatogénico. En 2008 se describieron por primera vez las encefalitis producidas por anticuerpos dirigidos contra antígenos de superficie, concretamente, el receptor NMDA de glutamato(27). Desde entonces, múltiples moléculas, representadas en la Figura 7, han sido identificadas como dianas de los autoanticuerpos implicados en el desarrollo de las encefalitis autoinmunes(28). En algunos pacientes con cuadros clínicos compatibles con encefalitis autoinmunes no se encuentra positividad para ninguno de los anticuerpos asociados a estas patologías, lo que sugiere que todavía no se han identificado todas las dianas de los anticuerpos capaces de provocar estos trastornos. Figura 7. Cronología del descubrimiento de las dianas asociadas a encefalitis autoinmunes. Elaboración propia a partir de los datos de Hansen, 2021(28). Los anticuerpos asociados a encefalitis autoinmunes pueden ser clasificados en dos categorías: los dirigidos contra antígenos intracelulares y los dirigidos contra antígenos de superficie(29). Por lo general, los anticuerpos dirigidos contra antígenos intracelulares se asocian a síndromes paraneoplásicos en pacientes de mayor edad y con peor respuesta a la inmunoterapia. La mayoría de estos anticuerpos no tienen un papel en la patogenia de las encefalitis autoinmunes. Por el contrario, los anticuerpos dirigidos contra antígenos de superficie tienden a aparecer en pacientes más jóvenes, con mejor respuesta a la inmunoterapia y una menor asociación a tumores. A diferencia de los anticuerpos del primer grupo, estos están directamente implicados en la patogenia de las encefalitis autoinmunes. En la Tabla 1 se muestra el grado de asociación a tumores de varios anticuerpos relacionados con las encefalitis autoinmunes. Tabla 1. Principales anticuerpos asociados a encefalitis autoinmunes. Antígeno % de Asociación Tumor Anfifisinaa 85 Mama, microcítico de pulmón Hua 80 Microcítico de pulmón, neuroblastoma, próstata Ria 60 Mama, ginecológico, pulmón, vejiga Jorge Trebolle Banet 22 CV2a 75 Microcítico de pulmón, timoma GAD-65a 10 Pulmón, tumores neuroendocrinos, timoma Yoa 90 Mama, ginecológico, pulmón AMPAb 70 Pulmón, mama, timoma CASPR2b 0-40 Timoma DPPXb Infrecuente Tumores de linfocitos B IgLON5b Infrecuente - GABAAb Infrecuente - GABABb 50 Pulmón, tumores neuroendocrinos GlyRb Infrecuente - LGI1b <10 Microcítico de pulmón, timoma NMDAb 10-45 Teratoma ovárico a) antígenos intracelulares b) antígenos de superficie. Adaptado de Bradshaw, 2018(29). 3.1. Epidemiología Tradicionalmente, las infecciones han sido la causa identificada más frecuente de encefalitis. Sin embargo, se ha observado que la encefalitis anti-NMDA, con una incidencia global de 1,5 casos por millón de habitantes y año, es más frecuente que cualquier causa infecciosa individual de encefalitis en personas menores de 30 años(30). 3.2. Cuadro clínico Las encefalitis autoinmunes producen un cuadro clínico muy variado, hecho que dificulta su reconocimiento en la práctica clínica diaria. De modo esquemático, las manifestaciones clínicas de las encefalitis autoinmunes pueden dividirse varios grupos: • Síntomas psiquiátricos: la Figura 8 muestra la gran variedad de síntomas psiquiátricos que pueden presentar los pacientes con encefalitis autoinmunes(31, 32). Este tipo de síntomas son especialmente frecuentes en los pacientes con encefalitis anti-NMDAR y anti-AMPA. Presentados de forma aislada, estos síntomas no suelen levantar la sospecha de una patología autoinmune. • Alteraciones cognitivas: es frecuente que los pacientes con encefalitis autoinmunes presenten cuadros de desorientación, confusión y amnesia. Las encefalitis Trabajo de Fin de Grado 23 anti-NMDAR y anti-LGI1 cursan habitualmente con amnesia del período de hospitalización. Además, las encefalitis anti-LGI1 suelen cursar con amnesia anterógrada asociada a alteraciones de la memoria autobiográfica(33). • Crisis epilépticas: las convulsiones son una manifestación habitual de las encefalitis autoinmunes. Las encefalitis anti-LGI1 cursan de forma característica con crisis distónicas faciobraquiales, que pueden ocurrir hasta cientos de veces al día. También es frecuente observar en las encefalitis anti-LGI1 y anti-CASPR2 otras crisis focales, siendo raras las crisis generalizadas. El estatus epiléptico es relativamente frecuente en los pacientes con anticuerpos anti-GABAA y anti-GABAB. Los pacientes con anticuerpos anti-NMDAR no suelen presentar crisis como parte del cuadro inicial, aunque la aparición tardía de convulsiones es con frecuencia el hallazgo que provoca la consideración de este diagnóstico. • Trastornos del movimiento: los pacientes con encefalitis autoinmunes pueden desarrollar corea, estereotipias, distonía y temblor. Las encefalitis anti-GlyR y anti-DPPX cursan con frecuencia con hiperekplexia y mioclonías. Además, es posible observar rigidez y caídas en las encefalitis anti-GlyR. La corea es infrecuente en los pacientes con anticuerpos anti-LGI. Las encefalitis anti-CASPR2 y antiIgLON5 cursan con frecuencia con alteraciones de la marcha. • Disautonomía: es habitual observar este tipo de síntomas en muchas de las encefalitis autoinmunes, incluyendo variaciones amplias de la tensión arterial, taquiarritmias, bradiarritmias, hipotensión ortostática, estreñimiento, diaforesis… • Otros: el dolor secundario a una hiperexcitabilidad de nervios periféricos es una manifestación frecuente de las encefalitis anti-CASPR2. Las encefalitis anti-GlyR cursan con frecuencia con disestesias y prurito generalizado. Por norma general, el cuadro se desarrolla en un período de tiempo de pocas semanas o meses, aunque las encefalitis anti-CASPR2, anti-LGI1 y anti-DPPX pueden tener un curso más larvado, incluso de varios años de evolución(34). El curso habitual de las encefalitis autoinmunes, representado en la Figura 9, comienza en un 60% de los pacientes con un cuadro pseudogripal prodrómico, más frecuente en las encefalitis anti-NMDAR. Posteriormente aparecen las manifestaciones psiquiátricas. En fases tardías, se desarrollan las complicaciones motoras y convulsivas. Además, existen perfiles clínicos más específicos de cada tipo de anticuerpo: Jorge Trebolle Banet 24 Figura 8. Manifestaciones psicopatológicas de las encefalitis anti-NMDAR. Tomado de Al-Diwani, 2019(32). Figura 9. Evolución natural de las encefalitis anti-NMDAR. Tomado de Abbatemarco, 2021(35). Trabajo de Fin de Grado 25 • Encefalitis anti-NMDA: son 4 veces más frecuentes en mujeres, y suelen aparecer entre los 20 y 30 años, aunque pueden manifestarse a cualquier edad. En niños, predominan los cuadros convulsivos y las discinesias, mientras que en pacientes adultos son más prominentes los síntomas psiquiátricos. • Encefalitis anti-VGKC: las encefalitis anti-LGI1 aparecen sobre todo en varones en la sexta década de la vida y provocan un cuadro de episodios amnésicos, distonías faciobraquiales e hiponatremia. Los anticuerpos anti-CASPR2 predominan en varones (9:1) de 60-70 años y producen el síndrome de Morvan, caracterizado por alteraciones de la memoria, insomnio, disautonomía, ataxia, hiperexcitabilidad de nervios periféricos y dolor neuropático. • Encefalitis anti-AMPA: se dan en mujeres en la quinta década de la vida y cursan con confusión, fallos mnésicos y, con menor frecuencia, síntomas psiquiátricos. • Encefalitis anti-GABA: los anticuerpos anti-GABAB son más frecuentes en varones de 61 años, y provocan crisis convulsivas, pérdidas de memoria y cuadros confusionales. Por otro lado, las encefalitis anti-GABAA aparecen sobre los 40 años, sin diferencias significativas entre sexos, y cursan con crisis epilépticas, cuadros de confusión y alteraciones de la conducta. • Encefalitis anti-mGluR5: ligeramente más frecuentes en varones, predominan en pacientes de 30-40 años, produciendo cuadros confusionales y psiquiátricos. • Encefalitis anti-D2R: producen encefalitis autoinmunes en la infancia, con cuadros de parkinsonismo, distonía y síntomas psiquiátricos. • Encefalitis anti-DPPX: aparecen en varones de 50-60 años, produciendo un cuadro de confusión, diarrea severa y pérdida de peso. • Encefalitis anti-neurexina: cursan con confusión y crisis convulsivas, generalmente en mujeres de entre 23 y 57 años, con una media de 44 años. 3.3. Pruebas complementarias Los estudios de RMN con secuencia FLAIR muestran hiperintensidades hipocampales uni o bilaterales, aunque la sensibilidad y especificidad de estos hallazgos es bastante limitada(36). Los estudios de neuroimagen funcional han demostrado que las encefalitis autoinmunes pueden asociarse tanto a hipometabolismo como a hipermetabolismo de la fluorodesoxiglucosa. Jorge Trebolle Banet 32 7. Fisiopatología de las encefalitis autoinmunes 7.1. Encefalitis anti-NMDA 7.1.1. Fisiología de los receptores NMDA Los receptores NMDA son heterotetrámeros formados por dos subunidades GluN1 emparejadas con combinaciones variables de subunidades GluN2 y GluN3. Las diferentes clases de GluN2 se distribuyen de forma variable en función de la edad, la localización en el sistema nervioso y la localización a nivel sináptico o extrasináptico(44). Las subunidades predominantes en el cerebro adulto son GluN2A y GluN2B. Las subunidades GluN2 fijan el glutamato y las moléculas análogas al NMDAR, mientras que GluN1 y GluN3 son unidades fijadoras de glicina(45). El número de NMDAR postsinápticos, su composición y su posición relativa a los puntos de liberación de glutamato son factores clave en la regulación de la neurotransmisión glutamaérgica(46). 7.1.2. Anticuerpos anti-GluN1 Los autoanticuerpos anti-NMDAR se fijan a un epítopo localizado en la porción extracelular del extremo N-terminal de la subunidad GluN1 del receptor NMDA(29, 47, 48). Los autoanticuerpos dirigidos contra otras subunidades del NMDAR, principalmente GluN2A y GluN2B, han sido asociados al desarrollo de las manifestaciones neuropsiquiátricas del lupus eritematoso sistémico. Los anticuerpos anti-GluN1 no reconocen la proteína en su forma desnaturalizada, por lo que su capacidad de fijación a GluN1 ha sido estudiada en células embrionarias de riñón humano (HEK293 cells). En estas células, la expresión aislada de GluN1 sin otras subunidades del NMDAR parece ser suficiente para provocar la unión de los anticuerpos(47, 48). La expresión de GluN2 podría modificar el reconocimiento de GluN1, pero no es necesaria para la formación del epítopo. Las mutaciones que eliminan los residuos N368/G369 de GluN1 impiden por completo la unión de los anticuerpos anti-NMDAR, sugiriendo que estos residuos constituyen el epítopo reconocido por los anticuerpos. En las autopsias de los pacientes con encefalitis anti-NMDAR es posible encontrar infiltrados inflamatorios cerebrales, activación de la microglía y depósitos de IgG; con nula o escasa pérdida neuronal y sin depósito del complemento(48). Estos hallazgos, Trabajo de Fin de Grado 33 sumados a la recuperación clínica de estos pacientes tras la inmunoterapia, sugieren que esta patología es debida a un proceso de disfunción sináptica reversible. Los anticuerpos anti-GluN1 no parecen modificar el grado de actividad de los receptores NMDA. En su lugar, el principal mecanismo fisiopatogénico de estos autoanticuerpos, representado en la Figura 11, está relacionado con la hiperactivación de los procesos de internalización de los NMDAR(45-49). En neuronas hipocampales cultivadas en medios con anticuerpos anti-NMDAR se ha observado una disminución de la densidad de NMDAR. La disminución del título de anticuerpos anti-NMDAR revierte este efecto, de modo que es posible recuperar las concentraciones iniciales de NMDAR postsinápticos tras la eliminación total de los anticuerpos(46). En consecuencia, la recuperación clínica de los pacientes con encefalitis anti-NMDAR parece estar relacionada con la normalización de la concentración de los NMDAR postsinápticos. La presencia de estos anticuerpos no produce ningún efecto en el número de sinapsis excitatorias o la supervivencia neuronal. Tampoco existe evidencia que sugiera que los anticuerpos anti-NMDAR puedan alterar la función de los receptores AMPA. Los NMDAR están asociados a la proteína de anclaje EphrinB2R, que interactúa con EphrinB2 de la membrana presináptica para fijar la posición de los NMDAR. Los anticuerpos anti-GluN1 interfieren en la unión entre los NMDAR y las proteínas de anclaje al formar enlaces cruzados con elementos extrasinápticos, lo que permite que los NMDAR difundan con libertad por la membrana postsináptica hasta abandonar eventualmente el espacio sináptico y ser finalmente internalizados. En modelos murinos la administración de EphrinB2 previene parcialmente los efectos producidos por los anticuerpos anti-NMDAR en la memoria y la conducta, aunque no evita la unión de los anticuerpos a los anti-NMDAR(50). A pesar de que los NMDAR se distribuyen por el hipocampo, el cerebelo y el córtex cerebral, se ha observado que la tinción con anticuerpos, tanto los procedentes de pacientes con encefalitis anti-NMDAR como los de preparados comerciales, es especialmente intensa en el hipocampo, fundamentalmente a nivel del giro dentado(51, 52). Jorge Trebolle Banet 34 Figura 11. Fisiopatología de los anticuerpos anti-GluN1 en las encefalitis autoinmunes. 1) Los anticuerpos anti-GluN1 alteran la fijación de los NMDAR a proteínas de anclaje. 3) Los NMDAR abandonan el espacio sináptico por difusión. 4) Los NMDAR son internalizados. Los puntos 2 y 5 hacen referencia a la fisiopatología de los anticuerpos anti-GluN2 en el lupus eritematoso sistémico. Tomado de Wollmuth, 2018(46). 7.1.3. Alteraciones dopaminérgicas secundarias a los anticuerpos anti-GluN1 Existe evidencia de que los anticuerpos anti-GluN1 alteran la densidad de los receptores dopaminérgicos D1 y D2 en el hipocampo. Se ha observado que el LCR de pacientes con encefalitis anti-NMDA provoca una disminución de los D1R y un aumento de los D2R en cultivos de neuronas hipocampales(53). Las alteraciones en la transmisión dopaminérgica constituyen el principal mecanismo para el desarrollo de los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia, muchos de los cuales son comunes a las encefalitis antiNMDAR. En pacientes con esquizofrenia existe una hipofunción de los NMDAR que provoca el status hiperdopaminérgico propio de esta patología(54). El mecanismo por el que las alteraciones dopaminérgicas producen estos síntomas no es del todo conocido. Se ha observado que la administración de fármacos antagonistas de los receptores NMDA como la ketamina puede producir clínica psicopatológica similar a los síntomas positivos (ilusiones, alucinaciones…), negativos (apatía, pérdida de motivación…) y cognitivos de la esquizofrenia. Sin embargo, la clínica esquizofreniforme inducida por ketamina no se revierte con fármacos que modifiquen la transmisión dopaminérgica como el haloperidol(55). En base a estos hallazgos, se ha planteado que la alteración primaria de los receptores NMDA da lugar a una afectación secundaria de la transmisión dopaminérgica, provocando estos síntomas. Trabajo de Fin de Grado 35 7.1.4. Anticuerpos anti-NMDA e inducción de la inflamación En la actualidad, no existe evidencia firme que demuestre que los anticuerpos antiNMDA tengan la capacidad de desencadenar una reacción inflamatoria. En su lugar, se ha planteado que las encefalitis anti-NMDA son en realidad procesos inflamatorios cerebrales de etiología no identificada que son modificados por estos anticuerpos(56, 57). Esta teoría se ve reforzada por estudios en los que se ha detectado una seroprevalencia de anticuerpos anti-NMDAR próxima al 10%(58-60), que aumenta notablemente con la edad y es similar entre grupos de sujetos sanos y grupos de pacientes con diversas patologías, tanto neuropsiquiátricas como no neuropsiquiátricas. En un estudio de Wagnon et al.(61) se elaboró un modelo animal para reproducir el curso habitual de las encefalitis anti-NMDAR. A tal fin, se inoculó en ratones un cocktail con un péptido con la capacidad de inducir respuestas autoinmunes mediadas por células B y T que contenía la región N368/G369 del GluNR1 y una toxina para alterar la permeabilidad de la BHE. Tras ello, se observó en estos ratones la aparición de anticuerpos antiNMDAR circulantes. Dos semanas después de la inmunización, los ratones desarrollaron conductas ansioso-depresivas y presentaron un deterioro de sus capacidades cognitivas. A nivel histológico, se observó una proliferación de linfocitos B en las meninges, los ventrículos cerebrales y los espacios periventriculares. No se observó ninguna contribución por parte de los linfocitos T. La inoculación de los péptidos sin la toxina pertusis no se asoció a estas anomalías, lo que sugiere un papel esencial de la BHE y su permeabilidad en el desarrollo de esta patología. Otros estudios, por el contrario, sí han descrito un papel de los linfocitos T en el desarrollo de las encefalitis anti-NMDAR(62). Así, los linfocitos T CD4+ potencian la neuroinflamación y la activación de los linfocitos B y las células plasmáticas. La IL-17 es una citoquina proinflamatoria producida por los linfocitos T CD4+ que se encuentra en grandes cantidades en el LCR de los pacientes con encefalitis anti-NMDAR y podría tener un efecto en la alteración de la permeabilidad de la BHE y la producción de IL-6(63). Se ha observado que citoquinas proinflamatorias como la IL-6 y el TNF-µ acentúan la hipofunción de los NMDAR hipocampales en modelos murinos con anticuerpos antiNMDAR(64). En condiciones fisiológicas, el TNF-µ aumenta la concentración de AMPAR en el hipocampo, proceso implicado en la memoria y la plasticidad neuronal. Jorge Trebolle Banet 36 Concentraciones elevadas de esta citoquina provocan un deterioro de dichas funciones. Múltiples citoquinas se pueden encontrar en concentraciones elevadas en el LCR de pacientes con encefalitis autoinmunes, y los procesos neuroinflamatorios aumentan la gravedad de esta patología(65). La IL-6, en condiciones normales, se encuentra en muy bajas concentraciones dentro del SNC, y aumenta de forma notoria en patologías como el ictus o la epilepsia. Se ha observado que la IL-6 provoca una disminución de la entrada de iones Ca2+ al citosol neuronal a través de los NMDAR. Con ello, la administración de IL-6 reduce las corrientes excitatorias postsinápticas mediadas por NMDAR(64). 7.1.5. Formación de los anticuerpos anti-NMDAR Se ha observado cierta asociación entre la formación de anticuerpos anti-NMDAR y el HLA-I B*07:02(66), si bien la asociación genética es menos firme que la observada en otras encefalitis autoinmunes. La formación de anticuerpos anti-NMDAR puede ser idiopática o secundaria a tumores o infecciones virales. En los casos idiopáticos, si bien se desconoce cuál es el factor desencadenante que lleva a la formación de los autoanticuerpos, el pródromo pseudogripal característico de esta entidad orienta a la existencia de una infección viral no identificada. La Figura 12 representa las teorías propuestas para explicar el mecanismo por medio del cual las neoplasias y algunas infecciones virales podrían derivar en una encefalitis anti-NMDAR. El 50% de las mujeres jóvenes con encefalitis anti-NMDAR tiene un teratoma ovárico asociado con cierto contenido de células del SNC(38). En las pacientes de mayor edad son más frecuentes los carcinomas. En estos pacientes, los antígenos neurales liberados en la apoptosis de las células tumorales son reconocidos por las células presentadoras de antígenos (APC), quienes llevan estos antígenos a los ganglios linfáticos, iniciando así la generación de linfocitos B. Tras atravesar la barrera hematoencefálica, los linfocitos B de memoria son reestimulados, iniciando unos procesos de expansión clonal y maduración a células plasmáticas capaces de producir anticuerpos específicos dentro del SNC(67). Es posible detectar estos anticuerpos en el LCR de los pacientes con encefalitis autoinmunes al menos hasta que la enfermedad remite por completo. En algunos pacientes, los anticuerpos séricos, así como los intratecales, continúan siendo detectables meses después de la recuperación de la enfermedad. El papel de los anticuerpos anti-NMDAR sistémicos no es del todo conocido. Trabajo de Fin de Grado 37 Figura 12. Mecanismos desencadenantes de la formación de anticuerpos anti-NMDA: teratomas ováricos y encefalitis herpéticas. El NMDAR expresado en el teratoma o liberado por la destrucción neuronal inducida por el virus es transportado por APC hasta los ganglios linfáticos regionales. Las células B naive expuestas al NMDAR, en cooperación con linfocitos T CD4+, dan lugar a células B de memoria que alcanzan el SNC atravesando la BHE o por medio del plexo coroideo. Una vez en el SNC, estas células son estimuladas por el NMDAR propio del SNC, lo que induce su diferenciación en células plasmáticas productoras de anticuerpos anti-NMDAR. Tomado de Dalmau, 2016(67). Un 10% de las encefalitis anti-NMDAR aparece tras una encefalitis producida por virus herpes simple. Hasta un 20% de los pacientes con encefalitis herpéticas desarrolla una encefalitis anti-NMDAR semanas después de la resolución del cuadro infeccioso. En los niños, estos anticuerpos provocan un cuadro clásicamente conocido como coreoatetosis post-encefalitis herpética, que cursa con alteraciones de la conducta y coreoatetosis. En adultos, son más frecuentes los síntomas psiquiátricos y cognitivos. En estos pacientes, la destrucción neuronal inducida por el virus permite la liberación del NMDAR y su reconocimiento por parte de las APC, lo que da lugar a la formación de anticuerpos antiNMDA por los mecanismos anteriormente descritos. Se ha observado que infecciones por virus varicela zoster(68), Mycoplasma(69) y SARS-CoV2(70, 71) podrían ser también desencadenantes de la formación de autoanticuerpos, si bien la cantidad de casos es limitada, lo que dificulta la comprobación de esta hipótesis. Jorge Trebolle Banet 38 El papel de las infecciones en el desarrollo de las encefalitis anti-NMDAR todavía no es del todo conocido. Se ha planteado que estas infecciones podrían provocar la formación de anticuerpos por medio de mecanismos de mimetismo molecular. También se ha sugerido que las infecciones podrían no ser desencadenantes directos, pero sí provocar alteraciones en la permeabilidad de la barrera hematoencefálica e inducir la activación de diferentes componentes del sistema inmune(72). 7.1.6. Acceso al sistema nervioso central Históricamente, el SNC ha sido considerado un órgano inmunoprivilegiado debido a la función de la BHE y la ausencia de un drenaje linfático. En la actualidad, se sabe que existe cierto tránsito de células inmunitarias, principalmente linfocitos B y T, a través de la BHE intacta, si bien este proceso está estrictamente regulado, y en modelos animales de las patologías autoinmunes del SNC suele ser necesaria la inyección directa de los anticuerpos en el SNC o la adición de toxinas que alteren la permeabilidad de la BHE(73). Múltiples citoquinas inflamatorias como IL-6, TNF-µ, IL-1ß e IL-17A aumentan la permeabilidad de la barrera hematoencefálica y, consecuentemente, podrían facilitar el acceso de los autoanticuerpos al SNC(74). En el LCR de los pacientes con encefalitis antiNMDAR se han podido detectar concentraciones elevadas de citoquinas proinflamatorias como CXCL13, IL-6, IL-17, CXCL10 e IL-1ß. También se ha observado que las células que conforman el endotelio vascular cerebral expresan algunas de las dianas de los autoanticuerpos asociados a encefalitis autoinmunes, como el NMDAR, por lo que su lesión inicial podría facilitar el acceso de los anticuerpos al SNC(75). En algunos individuos es existen estructuras linfáticas ectópicas en la duramadre. En pacientes con esclerosis múltiple, los linfocitos B de memoria activados pueden diferenciarse en células plasmáticas productoras de autoanticuerpos en estas estructuras ectópicas(76). Este mecanismo de producción intratecal de los autoanticuerpos también podría ocurrir en algunas encefalitis autoinmunes, si bien todavía no hay evidencia al respecto. 7.1.7. Vías neuronales alteradas en las encefalitis anti-NMDAR En los estudios de neuroimagen de los pacientes con encefalitis anti-NMDAR es posible observar cierto grado de atrofia hipocampal, más acusada en la región CA1, donde en condiciones fisiológicas se encuentran las mayores concentraciones de NMDAR (77). Trabajo de Fin de Grado 39 En estudios de resonancia magnética cerebral funcional en pacientes con encefalitis anti-NMDAR(78) se han detectado alteraciones significativas en las vías que comunican el hipocampo con el lóbulo temporal medial y algunos centros de la red neuronal por defecto, especialmente los prefrontales. La Figura 13 resume las vías cuya actividad se ve alterada en los pacientes con encefalitis anti-NMDAR. Figura 13. Vías neuronales cuya conectividad se ve reducida en los pacientes con encefalitis anti-NMDAR. Tomado de Peer, 2017(78). La disfunción en la comunicación hipotálamo – lóbulo temporal medial está implicada en las alteraciones de la memoria que presentan algunos de los pacientes con encefalitis anti-NMDAR. Algunos estudios han encontrado alteraciones en las comunicaciones intrínsecas de la DMN(79), mientras que otros únicamente han encontrado alteraciones en las comunicaciones entre la DMN y el hipotálamo, pero no en la propia DMN(78). Al margen del hipocampo, también se observó una disfunción de otras vías neuronales distribuidas por todo el SNC. Los síntomas psicóticos se relacionan con alteraciones frontoparietales. La alteración de la conectividad de algunas vías sensoriomotoras se ha asociado a los trastornos del movimiento propios de esta enfermedad. Las alteraciones de las funciones ejecutivas se asocian a una disfunción frontal. Jorge Trebolle Banet 40 7.2. Encefalitis anti-VGKC, anti-LGI1 y anti-CASPR2 Las encefalitis inicialmente consideradas anti-VGKC son en realidad producidas por anticuerpos dirigidos contra proteínas asociadas a VGKC como LGI1(80) y CASPR2(81). A diferencia de otros anticuerpos asociados a encefalitis autoinmunes, los anticuerpos anti-LGI1 y anti-CASPR2 son predominantemente IgG4(82). Debido a sus características estructurales, los anticuerpos IgG4 no generan una respuesta inmune mediada por el sistema del complemento o la inmunidad celular. Por ello, es habitual que los pacientes con patologías autoinmunes mediadas IgG4 respondan mejor a terapias anti-linfocitos B como el rituximab que a los corticoides o las inmunoglobulinas intravenosas(83). 7.2.1. Anticuerpos anti-LGI1 Los anticuerpos anti-LGI1 no parecen afectar al papel de esta proteína en la actividad de los canales Kv1 ni la regulación del desarrollo de las vías glutamaérgicas hipocampales. En su lugar, los anticuerpos anti-LGI1 impiden la interacción de LGI1 con ADAM22 y ADAM23. Este mecanismo aparece representado en la Figura 14. Se ha observado que la alteración de la interacción LGI1-ADAM22 disminuye la densidad de los AMPAR postsinápticos(84), lo que provoca una hipofunción de interneuronas inhibitorias, con la consecuente hiperexcitabilidad neuronal que provoca las distonías. Los anticuerpos antiLGI1 pueden unirse a LGI1 por distintos epitopos, lo que sugiere que la encefalitis antiLGI1 podría ser debida a un repertorio de anticuerpos policlonales(85). Los AMPAR se anclan a la membrana celular por medio de la interacción entre las subunidades transmembrana proteicas reguladoras del receptor AMPA (TARPs) y los dominios PDZ1 y PDZ2 de la proteína PSD-95. Por su parte, ADAM22 se une al dominio PDZ3 de PSD-95. La unión simultánea de LGI1 a ADAM22 aumenta la fuerza del enlace entre AMPAR y PSD-95. Los anticuerpos anti-LGI1, dirigidos contra los dominios LRR y EPTP(86), se unen simultáneamente a ambos dominios, provocando una modificación estructural de LGI1 que dificulta la unión a ADAM22. El estímulo que desencadena la formación de los anticuerpos anti-LGI1 es desconocido. La principal hipótesis al respecto sugiere que una infección viral dañaría la BHE, provocando un aumento de su permeabilidad que facilitaría el paso de LGI1 a la circulación sistémica(87). Se ha observado que hasta un 90% de los pacientes con encefalitis antiLGI1 presentan el alelo HLA-DRB1*07:01(66) y, más raramente, HLA-DRB4(88). Sin Trabajo de Fin de Grado 41 embargo, la prevalencia de estas variantes de HLA en población sana es mucho mayor que la prevalencia de las encefalitis anti-LGI1, lo que sugiere que estos alelos se asocian únicamente a una predisposición a la formación de los autoanticuerpos (89). Figura 14. Izquierda: función normal de LGI1. LGI1 interactúa con ADAM22 y ADAM23 para fijar la posición de los canales Kv1 presinápticos y los AMPAR postsinápticos. Derecha: mecanismo de acción de los autoanticuerpos anti-LGI1. Al impedir la interacción con ADAM22 y ADAM23, los AMPAR difunden libremente por la membrana celular y abandonan el espacio sináptico. Tomado de Dalmau, 2017(85). De forma crónica, la presencia de anticuerpos anti-LGI1 se asocia a la aparición de lesiones estructurales limitadas a la región CA3 del hipocampo en forma de atrofia(90). Sin embargo, estudios de neuroimagen funcional han demostrado que las alteraciones funcionales de las encefalitis anti-LGI1 no se limitan al sistema límbico(91). En su lugar, se han detectado aumentos en la conectividad en el interior de la DMN, así como en las conexiones entre la DMN y la ínsula. El hecho de que estos aumentos sean más acusados en pacientes con peor rendimiento en tareas de evaluación de la memoria orienta a que estos cambios en la conectividad podrían producirse a modo de mecanismo compensatorio frente a la atrofia del hipocampo(77, 91), que es generalmente más severa que aquella observada en los pacientes con encefalitis anti-NMDAR. Un estudio de Qiao et al(92) encontró una disminución en la conectividad del hipocampo, el giro frontal inferior, el giro temporal superior, el córtex cingular (anterior y posterior) y la amígdala; así como un aumento de la conectividad del putamen, el caudado y el área motora suplementaria. Jorge Trebolle Banet 48 encefalitis herpéticas en las semanas previas al inicio de los síntomas deberían elevar la sospecha de estos cuadros y motivar la búsqueda de autoanticuerpos. Un diagnóstico previo de alguna de las neoplasias asociadas a encefalitis autoinmunes también debería ser un hallazgo a valorar, si bien no es infrecuente que las encefalitis paraneoplásicas sean la primera manifestación de tumores no diagnosticados. Nuevamente, es probable que estos criterios carezcan de una sensibilidad y especificidad suficientes como para permitir, por sí solos, identificar la etiología autoinmune. Sin embargo, por todos los motivos expuestos, valdría la pena realizar estudios experimentales que determinasen la utilidad de la búsqueda rutinaria de una etiología autoinmune en los pacientes con una presentación clínica compatible con la presentación inicial de una encefalitis autoinmune. 9. Conclusión La disfunción estructural y/o funcional de las sinapsis secundaria a procesos autoinmunes ha sido un proceso ampliamente estudiado en patologías del sistema nervioso periférico como la miastenia gravis o la enfermedad de Lambert-Eaton. Las encefalitis autoinmunes son las primeras patologías en las que se ha demostrado una disfunción sináptica autoinmune dentro del sistema nervioso central. Las encefalitis autoinmunes producidas por anticuerpos dirigidos contra la subunidad GluN1 del receptor NMDA han sido las más ampliamente estudiada. Los anticuerpos anti-NMDAR provocan la internalización de los receptores NMDA, predominantemente en el subículo del hipocampo, el córtex prefrontal dorsolateral y el área tegmental ventral. De forma secundaria, se produce una disfunción dopaminérgica capaz de provocar algunas de los síntomas que las encefalitis anti-NMDA comparten con la esquizofrenia. El mecanismo fisiopatogénico de los demás anticuerpos no ha sido estudiado con tanta profundidad, si bien en los últimos años se han producido grandes avances en el conocimiento del mecanismo de acción estas moléculas. Conocer con precisión la fisiopatología de estos anticuerpos permitirá, en un futuro, elaborar algoritmos que permitan identificar estas patologías ante sus primeras manifestaciones. En el presente trabajo, se ha valorado la posibilidad de realizar un cribado rutinario de una etiología autoinmune ante la aparición de trastornos de la conducta Trabajo de Fin de Grado 49 compatibles por medio de la búsqueda de los autoanticuerpos asociados en LCR, si bien será necesaria la realización de estudios que valoren el impacto que este tipo de prácticas puedan tener en el manejo de los pacientes con encefalitis autoinmunes. En los objetivos de las futuras investigaciones acerca de la fisiopatología de estos trastornos, resultará de especial interés conocer los estímulos que desencadenan la formación de los autoanticuerpos, el mecanismo de entrada de los autoanticuerpos al SNC y el papel de los autoanticuerpos en los sujetos que no desarrollan encefalitis autoinmunes. 10. Bibliografía 1. 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