Definición e tratamento da asma grave mal controlada. Emprego de tratamentos biolóxicos na Área Sanitaria de Santiago a propósito dunha serie de casos

Traballo de fin de grao Definición e tratamento da asma grave mal controlada. Emprego de tratamentos biolóxicos na Área Sanitaria de Santiago a propósito dunha serie de casos. Definición y tratamiento del asma grave mal controlada. Emplego de tratamientos biológicos en el Área Sanitaria de Santiago a propósito de una serie de casos Definition and treatment of severe uncontrolled asthma. Use of biologic treatment options in the Sanitary Area of Santiago regarding a series of cases Autor/a: Antía Vilas Olveira Titor/a: Luis Valdés Cuadrado Cotitor/a: Adriana Lama López Departamento: Psiquiatría, Radioloxía. Saúde Pública, Enfermería e Medicina Xuño 2024 Traballo de Fin de Grao presentado na Facultade de Medicina e Odontoloxía da Universidade de Santiago de Compostela para a obtención do Grao en Medicina Agradecementos Ao Dr. Luis Valdés Cuadrado por aceptar ser o meu titor neste traballo. Á Dra. Adriana Lama López, titora clínica coa que rotei no meu primeiro día de hospital e que destapou o meu interese pola pneumoloxía, pola súa guía e apoio na realización deste traballo. A todas as amizades que chegaron á miña vida ao longo desta viaxe pola USC dentro e fóra da medicina e ás que xa o estaban de antes por apoiarme día a día e facerme ver a miña valía. A meus pais e meu irmán, por confiar en min e no meu éxito ao longo dos seis anos e durante a elaboración deste traballo, e por suposto ás avoas que levan seis anos dicindo que teñen unha neta médica e por fin vai ser verdade. 5 ÍNDICE RESUMO ................................................................................................................................... 7 RESUMEN ................................................................................................................................. 7 ABSTRACT ............................................................................................................................... 8 ABREVIATURAS ..................................................................................................................... 9 1. INTRODUCIÓN .............................................................................................................. 11 1.1 EPIDEMIOLOXÍA .................................................................................................... 11 1.2 ETIOPATOXENIA ................................................................................................... 11 1.3 FACTORES DE RISCO ............................................................................................ 12 1.4 DIAGNOSE ............................................................................................................... 13 1.5 CLASIFICACIÓN ..................................................................................................... 15 1.6 TRATAMENTO ........................................................................................................ 17 2. OBXECTIVOS E METODOLOXÍA ............................................................................... 20 3. ASMA GRAVE MAL CONTROLADA ......................................................................... 20 3.1 DEFINICIÓN ............................................................................................................. 20 3.2 INFLAMACIÓN NA ASMA GRAVE ..................................................................... 22 3.3 FENOTIPOS DE ASMA GRAVE ............................................................................ 23 3.3.1 Asma alérxica ..................................................................................................... 23 3.3.2 Asma eosinofílica ............................................................................................... 23 3.3.3 Asma Non-T2 ..................................................................................................... 24 4. TRATAMENTO EN ASMA GRAVE NON CONTROLADA ....................................... 24 4.1 TRATAMENTOS BIOLÓXICOS ............................................................................ 24 4.1.1 Omalizumab ....................................................................................................... 24 4.1.2 Mepolizumab ...................................................................................................... 25 4.1.3 Reslizumab ......................................................................................................... 25 4.1.4 Benralizumab ...................................................................................................... 25 4.1.5 Dupilumab .......................................................................................................... 26 4.1.6 Tezepelumab ....................................................................................................... 26 4.1.7 Elección e seguimento do tratamento biolóxico ................................................. 27 4.2 OUTROS TRATAMENTOS ..................................................................................... 28 4.2.1 Azitromicina ....................................................................................................... 28 4.2.2 Termoplastia bronquial ....................................................................................... 28 4.2.3 Glicocorticoides sistémicos ................................................................................ 29 6 5. ABORDAXE DA ASMA GRAVE NON CONTROLADA NA ÁREA SANITARIA DE SANTIAGO .............................................................................................................................. 29 5.1 SERIE DE CASOS .................................................................................................... 29 5.1.1 Caso Clínico 1 .................................................................................................... 29 5.1.2 Caso Clínico 2 .................................................................................................... 30 5.1.3 Caso Clínico 3 .................................................................................................... 30 5.1.4 Caso Clínico 4 .................................................................................................... 31 5.2 ANÁLISE DA SERIE DE CASOS ........................................................................... 31 5.3 EMPREGO DE TRATAMENTOS BIOLÓXICOS NA ÁREA SANITARIA DE SANTIAGO .......................................................................................................................... 32 5.4 INVESTIGACIÓN EN TRATAMENTOS BIOLÓXICOS NA ÁREA SANITARIA DE SANTIAGO .................................................................................................................... 34 6. CONCLUSIÓNS .............................................................................................................. 34 7. BIBLIOGRAFÍA .............................................................................................................. 35 7 RESUMO A asma é unha das enfermidades respiratorias máis prevalentes en España. O seu gran número de pacientes fai que a súa afectación e sintomatoloxía sexa heteroxénea. Para facilitar a súa abordaxe os pacientes poden dividirse en varios subgrupos segundo o seu fenotipo e o nivel de control da súa asma. A aproximación terapéutica dos pacientes asmáticos debe ser multifactorial e as estratexias de tratamento farmacolóxico divídense en seis niveis segundo a gravidade e a dificultade de control sintomático en cada paciente. Nos últimos anos, os fármacos biolóxicos abriron unha ventá de oportunidades para o tratamento da asma grave non controlada. Estes fármacos, enmarcados no último chanzo de tratamento e avalados por múltiples estudos, actúan sobre diferentes mediadores inflamatorios implicados na patoxenia desta enfermidade. A evidencia dispoñible amosa que permiten mellorar o control sintomático e a función pulmonar así coma reducir as exacerbacións e a necesidade de glicocorticoides orais. Este traballo busca sintetizar a evidencia dispoñible sobre a asma grave e o uso de tratamentos biolóxicos, empregando como eixo condutor varios casos destacables de pacientes da Área Sanitaria de Santiago e Barbanza Palabras chave: asma grave, asma non controlada, tratamento biolóxico en asma RESUMEN El asma es una de las enfermedades respiratorias más prevalentes en España. Su gran número de pacientes hace que su afectación y sintomatología sea heterogénea. Para facilitar el abordaje los pacientes pueden dividirse en varios subgrupos segundo su fenotipo y el nivel de control de su asma. La aproximación terapéutica de los pacientes asmáticos debe ser multifactorial y las estrategias de tratamiento farmacológico se dividen en seis niveles según la gravedad y la dificultad de control sintomático en cada paciente. En los últimos años, los fármacos biológicos abrieron una ventana de oportunidades para el tratamiento del asma grave no controlada. Estos fármacos, enmarcados en el último escalón de tratamiento y avalados por múltiples estudios, actúan sobre diferentes mediadores inflamatorios implicados en la patogenia de esta enfermedad. La evidencia disponible muestra que permiten mejorar el control sintomático y la función pulmonar así coma reducir las exacerbaciones y la necesidad de glucocorticoides orales. Este trabajo busca sintetizar la evidencia disponible sobre el asma grave y el uso de tratamientos biológicos, empleando como eje conductor varios casos destacables de pacientes del Área Sanitaria de Santiago e Barbanza. Palabras clave: asma grave, asma no controlada, tratamiento biológico en asma 8 ABSTRACT Asthma is one of the most prevalent respiratory diseases in Spain. Its large number of patients means that its involvement and symptoms are heterogeneous. To facilitate the approach, patients can be divided into several subgroups according to their phenotype and the level of control of their asthma. The therapeutic approach of asthmatic patients must be multifactorial and pharmacological treatment strategies are divided into six levels according to the severity and difficulty of symptomatic control in each patient. In recent years, biologic drugs have opened a window of opportunity for the treatment of severe uncontrolled asthma. These drugs, framed in the last step of treatment and supported by multiple studies, act on different inflammatory mediators involved in the pathogenesis of this disease. The available evidence shows that they improve symptomatic control and lung function as well as reduce exacerbations and the need for oral glucocorticoids. This work seeks to synthesize the available evidence on severe asthma and the use of biological treatments, using as a guiding principle several noteworthy cases of patients from the Área Sanitaria de Santiago e Barbanza. Keywords: severe asthma, uncontrolled asthma, biologic treatment in asthma 9 ABREVIATURAS AAS: ácido acetilsalicílico ABPA: asperxilose broncopulmonar alérxica ACT: Test de Control da Asma AEMPS: Axencia Española de Medicamentos e Produtos Sanitarios AINE: Antiinflamatorios non esteroideos AGNC: Asma grave non controlada AQC: Cuestionario de Control da Asma ARLT: Agonista dos receptores de leucotrienios ATS: Sociedade Americana de Tórax CCDA: citotoxicidade celular dependente de anticorpos CHUS: Complexo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela COX-1: ciclooxixenase 1 CVRS: calidade de vida relacionada coa saúde EEo: esofaxite eosinofílica EREA: enfermidade respiratoria exacerbada por ácido acetilsalicílico ERS: Sociedade Europea de Respiratorio FcεR1: receptor de IgE de alta afinidade FEV1: volume expiratorio forzado no 1º segundo FENO: Fracción de óxido nítrico exhalado FVC: Capacidade Vital Forzada GCI: glicocorticoide inhalado GCO: glicocorticoide oral GCS: glicocorticoide sistémico GEMA: Guía Española para el Manejo del Asma GEPA: granulomatose eosinofílica con polianxeíte GINA: Global INitiative for Asthma IFN: interferón Ig: inmunoglobulina IL: interleucina IPA: índice de paquetes por ano 16 O nivel de control da asma é a medida en que as manifestacións da asma poden observarse no paciente, ou foron reducidas ou eliminadas co tratamento, é en certo modo unha medida da idoneidade do tratamento. O control da asma avalíase en dous dominios: o control dos síntomas do día a día do paciente (control actual); é dicir, o risco de exacerbacións e de perda da función pulmonar (risco futuro). Un mal control dos síntomas é gravoso para os pacientes e aumenta o risco de exacerbacións, pero incluso os pacientes cun bo control dos síntomas poden ter exacerbacións graves. A clasificación segundo o nivel de control tamén diferencia aos pacientes en 3 grupos: asma ben controlada, asma parcialmente controlada e asma mal controlada. A atribución dos pacientes a estes tres grupos depende da presenza e frecuencia de síntomas diúrnos, limitacións na realización de actividades diarias, síntomas ou espertares nocturnos, necesidade de medicación de rescate e exacerbacións. Ademais, tamén se ten en conta a función pulmonar mediante a FEV1 ou o PEF. Figura 2 Clasificación do control da asma en adultos. Tomado da Guía Española de Manejo del Asma, 2023 (1) O risco futuro avalíase tendo en conta a ausencia de exacerbacións, as necesidades de emprego de glicocorticoides sistémicos, as asistencias aos servizos de urxencias e hospitalizacións, a prevención dunha perda desmesurada da función pulmonar e o desenvolvemento de obstrución fixa do fluxo aéreo. 17 A clasificación dun paciente en calquera das categorías mencionadas non é algo constante, senón que varía e por iso precisa ser reavaliado en cada consulta. Para facilitar esta tarefa, e tamén para poder estandarizar os valores nestas clasificacións en contextos experimentais, existen dúas escalas validadas e adaptadas culturalmente para o seu emprego no noso medio. - Test de control da asma (ACT): é o cuestionario preferido en España e consta de 5 preguntas valoradas de 1 a 5 puntos sobre a frecuencia dos síntomas asmáticos e uso de medicamentos de rescate que o paciente necesitou nas 4 semanas previas, con puntuacións que poden ir de 5 (peor control) a 25 (control total). Os puntos de corte establecidos son: <15 asma mal controlada, entre 16 e 19 asma parcialmente controlada e >20 asma ben controlada. - Cuestionario de control da asma (ACQ): consta de 7 preguntas, aínda que existe unha versión reducida de 5, que se valoran de 0 a 6 puntos. A puntuación total calcúlase como a media das puntuacións das preguntas. Todas as cuestións fan referencia á última semana e considérase que a asma está mal controlada cando se obteñen máis de 1,5 puntos. Cando se comparan resultados dun mesmo paciente en distintas visitas a diferenza pode considerarse clinicamente significativa a partir de 0,5 puntos. 1.6 TRATAMENTO O tratamento da asma ten como obxectivo conseguir un bo control dos síntomas, evitar perda de función pulmonar e minimizar o risco futuro de exacerbación e mortalidade relacionada coa asma. Cumprir este obxectivo precisa dunha estratexia individualizada para cada paciente, na que as decisións deben ser compartidas para adaptarse o mellor posible á súa situación. Neste contexto é importante comprobar a capacidade de comprensión e asimilación da información do paciente en todo momento. A estratexia terapéutica da asma baséase principalmente no uso de fármacos, non obstante o tratamento non farmacolóxico é un piar importante de apoio que permite a optimización da condición do paciente. Demostrouse que os programas combinados de educación terapéutica do paciente son a ferramenta máis útil neste eido, a dificultade actualmente atópase en concretar cales son os contidos máis eficientes para ditos programas, pois os que existen a día de hoxe tratan contidos dispares. A exposición reducida a alérxenos e contaminantes en interiores, mellorou de xeito significativo o control da asma en función de resultados clinicamente relevantes. As modificacións dietéticas amosaron escaso beneficio directo sobre a asma, non obstante debe recomendarse unha dieta saudable a todos os pacientes polos seus beneficios xerais. Ao mesmo tempo, en pacientes obesos a evidencia apoia a perda de peso como medida beneficiosa para o control da asma. No que se refire á actividade física a evidencia é heteroxénea pero na súa maioría suxire que mellora o control da asma, a calidade de vida, os parámetros da función pulmonar e as seroloxías inflamatorias(20,21). Os medicamentos para tratar a asma clasifícanse en dous tipos: os de control ou mantemento e os de alivio ou de rescate. Estes últimos empréganse a demanda para tratar ou previr a broncoconstrición e son os agonistas β-2 adrenérxicos de acción curta inhalados (SABA) coma o salbutamol e os anticolinérxicos inhalados de acción curta coma a terbutalina. Tamén se poden empregar como medicación de rescate as combinación: GCI+formoterol e GCI+salbutamol. O tratamento de matemento debe empregarse de forma continua e inclúe os seguintes grupos de fármacos: glicocorticoides inhalados (GCI) ou sistémicos (GCS), agonistas β-2 adrenérxicos 18 de acción prolongada (LABA), antagonistas dos receptores de leucotrienos (ARLT) e biolóxicos. Os compoñentes do chanzo 1 de tratamento son os SABA a demanda e están indicados en pacientes con sintomatoloxía diúrna ocasional e leve (cun uso máximo de 2 veces ao mes), sen síntomas nocturnos e sen exacerbacións no ano previo. Tamén pode empregarse budesonida/formoterol a demanda ou salbutamol combinado cun GCI a demanda. Actualmente existe un importante abuso dos fármacos do chanzo 1, esta situación estase dando a nivel global e atopouse que podería estar relacionada cun aumento do número de exacerbacións nestes pacientes(22). Isto pode deberse a que os pacientes presentan síntomas máis de dúas veces ao mes e deberían estar a tratamento nun chanzo superior. Para evitar estas circunstancias é esencial o seguimento adecuado dos pacientes e o control das prescricións(23). CHANZO 1 Terapia de rescate (a demanda) Terapia de mantemento SABA GCI+formoterol GCI+salbutamol Ningunha Figura 3 Chanzo 1 de tratamento da asma. Elaboración propia.a partir de Guía Española de Manejo del Asma, 2023 (1) O chanzo 2 é o primeiro no que aparece a terapia de mantemento, neste caso recoméndase a introdución dos GCI a doses baixas diariamente, pois estes demostraron controlar os síntomas diarios e diminuír o risco de exacerbacións. Neste nivel poden empregarse tamén os ARLT, especialmente en pacientes que non poden recibir GCI ou con mala tolerancia a estes. Tamén deben considerarse os ARLT en pacientes con rinite alérxica concomitante(24). CHANZO 2 Terapia de rescate (a demanda) Terapia de mantemento SABA GCI+formoterol GCI+salbutamol GCI a dose baixa ARLT Figura 4 Chanzo 2 de tratamento da asma. Elaboración propia.a partir de Guía Española de Manejo del Asma, 2023 (1) O tratamento do chanzo 3 consiste en engadirlle un LABA ao GCI a baixa dose do chanzo 2. Esta combinación demostrou unha mellora da función pulmonar e da sintomatoloxía ademais dunha diminución do uso de terapia de rescate e das agudizacións con respecto ao uso de GCI a doses medias(25). A alternativa de segunda elección ante a imposibilidade de empregar LABA+GCI sería a subida de GCI a doses medias con ou sen engadirlle un ARLT. Neste chanzo cabe destacar a posibilidade de uso da terapia MART, consistente en empregar budesonida/formoterol ou beclometasona/formoterol como tratamento de alivio e de mantemento. Esta estratexia conseguiu un mellor control da asma e unha redución das exacerbacións pese a un menor uso de GCI(26). CHANZO 3 Terapia de rescate (a demanda) Terapia de mantemento SABA GCI+formoterol LABA+GCI a dose baixa GCI a dose media ± ARLT Figura 5 Chanzo 3 de tratamento da asma. Elaboración propia.a partir de Guía Española de Manejo del Asma, 2023 (1) 19 O tratamento de elección no chanzo 4 é un LABA cun GCI a doses medias. Nos pacientes con exacerbacións no ano previo debe considerarse a terapia MART por ser máis eficaz na redución destas(26,27). Como opción de segunda liña, atopamos os GCI a doses medias combinados con ARLT. En pacientes con mal control a pesar dun uso correcto de LABA+GCI pode considerarse a tripla terapia, consistente en engadir un LAMA (tiotropio ou glicopirronio) á combinación anterior antes de pasar ao chanzo 5(28). CHANZO 4 Terapia de rescate (a demanda) Terapia de mantemento SABA GCI+formoterol LABA+GCI a dose media GCI a dose media+ARLT GCI a dose media+LAMA+LABA Figura 6 Chanzo 4 de tratamento da asma. Elaboración propia.a partir de Guía Española de Manejo del Asma, 2023 (1) No chanzo 5, os GCI increméntanse ata doses altas en combinación con LABA(27). Cando esta combinación non consegue un bo control da asma débese valorar individualizando en cada paciente a posible resposta a ARLT. Do mesmo xeito, e igual ca no chanzo 4, podería empregarse a tripla terapia LABA+LAMA+GCI (neste caso con dese alta de GCI). Ademais, en pacientes con asma grave non eosinofílica con agudizacións frecuentes pode ser de utilidade a azitromicina 3 veces por semana, realizando unha proba de tratamento inicial durante 3 meses e en función da resposta decidir manter a largo prazo ou suspender(29). CHANZO 5 Terapia de rescate (a demanda) Terapia de mantemento SABA GCI+formoterol LABA+GCI a dose alta LABA+GCI a dose alta + ARLT LABA+LAMA+ GCI a dose alta LABA+GCI a dose alta + Azitromicina Figura 7 Chanzo 5 de tratamento da asma. Elaboración propia.a partir de Guía Española de Manejo del Asma, 2023 (1) Chégase ao chanzo 6 cando un paciente permanece con mal control a pesar das altas doses de GCI coas diferentes combinacións mencionadas anteriormente, tras confirmar adecuada adherencia terapéutica, boa técnica inhalatoria e bo control das comorbilidades. Para engadir ao tratamento os fármacos biolóxicos deste chanzo é precisa unha avaliación especializada e coñecer o fenotipo do paciente. Os biolóxicos dispoñibles actualmente son: omalizumab (antiIgE), mepolizumab e reslizumab (anti-IL5), benralizumab (anti-IL5Rα), dupilumab (anti-IL4 e IL-13) e tezepelumab (anti-TSLP) (1). Ante o fracaso dos biolóxicos ou contraindicación dos mesmos debe contemplarse a administración de glicocorticoides sistémicos; sempre comprobando resposta adecuada e suspendéndose no caso contrario. Debe terse en conta que estes últimos poden presentar efectos adversos que nalgúns casos chegan a ser graves, por ende tanto a duración do tratamento coma as doses deben ser as menores posibles(30). Neste chanzo 6 tamén se pode considerar a termoplastia bronquial en casos seleccionados, sempre realizando a técnica en centros de referencia(31). 20 CHANZO 6 Terapia de rescate (a demanda) Terapia de mantemento SABA GCI+formoterol Chanzo 5 + biolóxico segundo o fenotipo - Omalizumab - Mepolizumab - Reslizumab - Benralizumab - Dupilumab - Tezepelumab Considerar termoplastia bronquial, GCS ou triamciclona IM Figura 8 Chanzo 6 de tratamento da asma. Elaboración propia.a partir de Guía Española de Manejo del Asma, 2023 (1) A medicación inhalada recoméndase que sexa de ser posible combinada nun mesmo dispositivo para favorecer a adherencia. Ademais, é importante explicar aos pacientes a técnica de inhalación adecuada para o dispositivo que lles é prescrito e comprobar que son quen de realizala. No caso de inhaladores presurizados prefírese o seu uso mediante cámara espaciadora porque mellora a distribución y la cantidade de fármaco que chega á árbore bronquial(1). 2. OBXECTIVOS E METODOLOXÍA O obxectivo xeral deste traballo é sintetizar a evidencia dispoñible sobre a asma grave e o uso de tratamentos biolóxicos. Ao mesmo tempo, búscase identificar o emprego destes tratamentos no noso medio, neste caso na Área Sanitaria de Santiago. Realizouse unha revisión bibliográfica narrativa das principais guías de tratamento da asma grave no noso medio: Guía Española de Manejo del Asma (GEMA) e Global Iniciative for Asthma (GINA). Esta foi suplementada con evidencia complementaria considerada de interese. Finalmente analizouse unha serie de casos de pacientes con asma grave a tratamento biolóxico da Área Sanitaria de Santiago. 3. ASMA GRAVE MAL CONTROLADA 3.1 DEFINICIÓN Tendo en conta as clasificacións explicadas anteriormente, este traballo céntrase no último grupo de cada unha delas: a asma grave mal controlada (AGNC). A Guía Española para Manejo del Asma (GEMA) defínea cos seguintes criterios: a enfermidade persiste mal controlada pese a recibir tratamento no último ano cunha combinación de glicocorticoides inhalados a dose elevada/β2 agonistas de acción prolongada (GCI/LABA) e anticolinérxicos de acción prolongada (LAMA) ou requira GCS de mantemento (6 meses ao ano independentemente da dose, ou dose acumulada > 1 g de prednisona). É importante revisar sempre o diagnóstico de AGNC, porque se estimou que ata un 30% de pacientes con sospeita de AGNC non teñen asma. Ademais, é preciso comprobar que a adherencia ao tratamento e a técnica inhalatoria sexan adecuadas, así como comprobar que as comorbilidades estén controladas e excluír, e no seu caso tratar, complicación que non deixen alcanzar o control da asma. Por outra banda, é preciso un seguimento especializado mínimo de 6 meses para poder establecer a diagnose de AGNC(1). 21 A Global Iniciative for Asthma (GINA) distingue tres conceptos distintos: asma mal controlada, asma difícil de tratar e asma grave. A asma mal controlada é aquela que presenta unha ou varias das seguintes: uso frecuente de terapia de rescate, actividade limitada por asma, espertar nocturno por asma ou exacerbacións frecuentes ou graves (máis de dúas por ano que requiran GCS ou máis de 1 por ano que precise de hospitalización). A asma difícil de tratar é aquela asma que se mantén mal controlada a pesar de doses medias ou altas de GCI, habitualmente con LABA o con GCS de mantemento, ou que require altas doses de tratamento para manter un bo control de síntomas y reducir o risco de exacerbacións. En múltiples casos, hai factores modificables coma a técnica inhalatoria, a mala adherencia, o tabaquismo, a contaminación atmosférica ou as comorbilidades que fan que a asma pareza difícil de tratar, outra causa podería ser un diagnóstico incorrecto. É importante revisar estes factores antes de pensar en escalar o tratamento, ademais debe revisarse se o paciente está a tratamento con betabloqueantes ou AINES pois poden ser os causantes da mala resposta. Dentro do grupo da asma difícil de tratar é onde a GINA localiza a asma grave. Defínea coma aquela asma que permanece mal controlada con doses altas de GCI/LABA con boa adherencia e bo control dos factores que contribúen ou cuxo control empeora ao descender a dose máxima(2). DIFERENCIAS ENTRE AS DEFINICIÓNS DE GEMA E GINA SOBRE A AGNC Criterios para ser considerada AGNC GEMA GINA Uso de GCI Se persisten síntomas e exacerbacións con doses altas. Se persisten síntomas e exacerbacións con doses medias ou altas , ou reaparecen ao descender da dose máxima. Uso de GCS Se se empregan máis de 6 meses ao ano, ou se a dose acumulada de prednisona supera 1g. Se se empregan como tratamento de mantemento. Outros factores Debe demostrarse que o diagnóstico de asma é correcto, ou no seu defecto deben descartarse outras enfermidades simuladoras. Tamén debe comprobarse que a adherencia terapéutica e a técnica inhalatoria son adecuadas. Non se pode clasificar a asma co mo grave se mellora marcadamente cando melloran factores contribuíntes como a técnica inhalatoria, a adherencia ou o cese do hábito tabáquico. Figura 9 Diferencias entre as definicións de GEMA e GINA sobre a Asma Grave non controlada. Elaboración propia. Tendo en conta estas dúas definicións os pacientes con AGNC persisten con síntomas e/ou alto risco de exacerbacións pese a elevadas doses de glicocorticoides, isto obríganos a buscar novas alternativas terapéuticas. Neste contexto entran en xogo os fármacos biolóxicos, localizados no chanzo 6. Estes actúan en dianas concretas do proceso inflamatorio e requiren coñecer cal é o tipo de inflamación predominante en cada paciente. A GINA define os fenotipos de asma grave como grupos recoñecibles de características demográficas, clínicas e/ou fisiopatolóxicas, con todo, estes non sempre se correlacionan fortemente con procesos patolóxicos específicos ou respostas ao tratamento. Por este motivo, aparecen os endotipos(2). Proponse que un endotipo sexa un subtipo dunha condición definida por un mecanismo fisiopatolóxico distinto(32). 22 3.2 INFLAMACIÓN NA ASMA GRAVE A clasificación en fenotipos asmáticos pretende identificar o paciente candidato a recibir un tratamento específico, non obstante para que isto fose altamente efectivo sería preciso contar con probas complementarias eficientes e facilmente accesibles que permitisen correlacionar fenotipo e endotipo. Na actualidade, isto non ocorre, mais foron identificadas moléculas que permiten identificar o tipo de inflamación predominante nun paciente asmático. Os biomarcadores fundamentales actualmente empregados na practica clínica habitual para fenotipar o paciente con AGNC son: os eosinófilos en sangue periférica, o e FENO a IgE, nos centros nos que esté dispoñible os eosinófilos en mostra de esputo aporta información relevante. Neste senso diferenciamos a inflamación T2 da inflamación non T2(29,30). - Inflamación T2: é a predominante na poboación asmática. Nela podemos atopar aumentadas citoquinas coma a IL-4, IL-5 e IL-13 que se elevan en resposta a alérxenos ou a outros estímulos. Dado que a IL-4 e a IL-5 promoven a produción de IgE e eosinófilos, respectivamente, esta inflamación caracterízase con frecuencia por eosinofilia e pode ir acompañada de atopia(32). En consecuencia, é habitual que estes pacientes presenten valores elevados na FENO(1). A inflamación T2 considérase refractaria cando o paciente está a tratamento con altas doses de GCI ou con GCS a diario e cumpre un dos seguintes criterios: eosinófilos en sangue ≥ 150/µl, FENO ≥ 20ppb, eosinófilos en esputo ≥ 2 % ou a asma está inducida por alérxenos(2). - Inflamación non T2: cursa sen eosinofilia en sangue periférica (<150 eosinófilos/µl) ou esputo. As citocinas relacionadas son a IL-2, o IFN-γ e a IL-17 (35). Diferéncianse a variante neutrofílica que ten máis dun 61% de neutrófilos en esputo e a variante paucigranulocítica que ten menos dun 3% de eosinófilos en esputo e menos dun 61% de neutrófilos en esputo(36). Antes de diagnosticar este tipo de inflamación é preciso comprobar que as baixas cifras de eosinófilos non se deben ao tratamento previo con GCS, por este motivo recoméndase determinar o eosinófilos en sangue e a FENO ata 3 veces, particularmente ante un empeoramento da asma(1). Estes grupos non son completamente excluíntes e aínda que non é o máis habitual existe un conxunto de pacientes con eosinofilia e neutrofilia simultáneas en esputo. Este grupo fenotípico superposto parece ter a maior carga de enfermidade e limitación do fluxo de aire e implica un maior uso dos recursos sanitarios. A IL-6 e a IL-17 poden promover a presenza de células T helper tipo 2 e tipo 17 nas vías respiratorias, o que da lugar ambos tipos de inflamación. 23 Figura 10 Mecanismos inflamatorios e características patobiolóxicas que conducen a asma grave. Tomado de: Israel E, Reddel HK 2017(36). 3.3 FENOTIPOS DE ASMA GRAVE Unha vez coñecidos os tipos de inflamación podemos diferenciar dentro deles varios fenotipos. Dentro do grupo con inflamación T2 distinguimos o fenotipo alérxico e o fenotipo eosinofílico, non obstante existe un solapamento importante entre ambos(37). 3.3.1 Asma alérxica A asma alérxica é o fenotipo predominante na asma grave, supoñendo entre un 40-50% dos casos. Para diagnosticala é preciso demostrar a sensibilización a un alérxeno e a aparición da sintomatoloxía coa exposición a este. A proba de elección para demostrar a sensibilización é a reacción intraepidérmica ou Prick test polo seu prezo e dispoñibilidade, non obstante pode presentar reaccións cruzadas en pacientes polisensibilizados. Nestes casos cómpre realizar unha detección de IgE específica fronte a aeroalérxenos completos en sangue. O principal biomarcador da asma grave alérxica é a IgE total sérica que aparece elevada por un cambio de isotipo nos linfocitos B. Sendo un asma na que predomina a inflamación T2 son importantes tamén a IL-4, IL-5 e IL-13. 3.3.2 Asma eosinofílica A asma eosinofílica agrupa arredor do 25% dos casos de AGNC e caracterízase pola presenza de eosinófilos en esputo e nas biopsias bronquiais. É frecuente que estes pacientes cursen con 24 rinosinusite ou polipose nasal persistente. A IgE e a FENO poden atoparse aumentadas, aínda que con menor frecuencia que na asma alérxica(1). A IL-5 é a principal citoquina implicada no proceso ao ser a encargada do reclutamento dos eosinófilos(36). A patoxenia relaciónase con cambios no metabolismo do ácido araquidónico o que leva a que un subgrupo de pacientes presente Enfermidade respiratoria exacerbada por ácido acetilsalicílico (EREA). Esta enfermidade consiste na aparición aguda de síntomas respiratorios nasais ou bronquiais nas 3 horas seguintes á administración de ácido acetilsalicílico ou doutros AINEs inhibidores da ciclooxixenase-1 (COX-1)(38). Prodúcese por un mecanismo de hipersensibilidade non IgE mediada que deriva nunha sobreprodución de cisteinil-leucotrienos que son liberados xunto con outros mediadores coma a histamina, a triptase e as prostaglandinas(39). 3.3.3 Asma Non-T2 É o fenotipo de asma grave menos frecuente, cursa con perfil neutrofílico ou pacigranulocítico e sen eosinofilia en sangue nin en esputo e con niveis baixos de FENO. É habitual que estes pacientes conten con antecedentes de tabaquismo e presenten limitación crónica ao fluxo aéreo e importante atrapamento. Antes de asumir un asma como non-T2 débese ter en conta que os GCI a doses altas e os GCO poden baixar os niveis de biomarcadores T2 e polo tanto debemos de dispor de varias determinación destes así como facer una revisión dos seus niveis históricos. 4. TRATAMENTO EN ASMA GRAVE NON CONTROLADA 4.1 TRATAMENTOS BIOLÓXICOS A terapia biolóxica consiste no emprego de fármacos cuxa produción deriva de organismos vivos. No caso da asma grave non controlada os seis biolóxicos dispoñibles son anticorpos monoclonais dirixidos a tratar a inflamación mediante el bloqueo de distintos mediadores. 4.1.1 Omalizumab É un anticorpo monoclonal humanizado que se une selectivamente á inmunoglobulina E sérica e impide a unión desta ao receptor da IgE de alta afinidade (FcεR1) en basófilos e mastocitos, reducindo así a cantidade de IgE libre dispoñible para desencadear a cascada alérxica, ao mesmo tempo regula á baixa a expresión do citado receptor. Adminístrase por vía subcutánea e a súas doses oscilan entre 75-600 mg cada 2 ou 4 semanas. A dose e a frecuencia de administración determínanse tendo en conta o peso do paciente e os niveis de IgE circulante(40). Omalizumab está indicado en doentes maiores de 6 anos con AGNC de fenotipo alérxico (sensibilización demostrada a alérxenos) e IgE total entre 30-1500UI(1). Nos pacientes con IgE entre 30-75IU é preciso que a sensibilización sexa evidenciada mediante IgE específica(40). As guías de manexo da asma grave da ERS/ATS suxiren dous marcadores adicionais para facilitar a identificación de pacientes con mellores probabilidades de beneficiarse do tratamento antiIgE. Estes serían os eosinófilos en sangue ⩾260/µL e a FENO ⩾19.5 ppb(41). 25 Os ensaios clínicos demostraron a súa eficacia diminuíndo as exacerbacións graves, as hospitalizacións, a intensidade da sintomatoloxía e o uso de glicocorticoides tanto inhalados coma orais e conseguindo unha melloría da calidade de vida dos pacientes(42). Omalizumab ademais de en asma alérxica ten tamén indicacións noutras patoloxías mediadas por IgE coma: a rinosinusite crónica con polipose nasal (RSCcPN) e a urticaria crónica espontánea (UCE). 4.1.2 Mepolizumab Mepolizumab é un anticorpo monoclonal humanizado que actúa sobre a interleucina 5 humana con alta afinidade e especificidade. Inhibe a actividade da IL-5 mediante o bloqueo da unión da interleucina á cadea alfa do complexo receptor. Este é expresado na superficie celular dos eosinófilos, polo que unha ausencia do sinal de IL-5 deriva nunha redución na produción e na supervivencia dos eosinófilos(43). Adminístrase por vía subcutánea cada 4 semanas cunha dose de 40mg entre os 6 e os 11 anos e cunha dose de 100mg a partir dos 12 anos. A indicación de mepolizumab en AGNC vai dirixida ao fenotipo eosinofílico, concretamente a pacientes con ≥ 150 eosinófilos/µl no momento do tratamento ou >300 eosinófilos/µl no ano previo(44). En pacientes a tratamento con GCS é preciso revisar as cifras históricas de eosinófilos máis alá do último ano, pois é frecuente que os GCS diminúan a eosinofilia. A evidencia dispoñible amosou unha redución das exacerbacións próxima ao 50%, unha mellora na calidade de vida relacionada coa saúde (CVRS) e un mellor control sintomático(44). Ademais é eficaz para reducir a dose de glicocorticoides orais en pacientes con GCS como tratamento de mantemento e, en consecuencia, diminuír os efectos secundarios asociados a eles(45). Outras patoloxías nas que mepolizumab está aprobado como tratamento son: a granulomatose eosinofílica con polianxeíte (GEPA), a síndrome hipereosinofíica (SHE) e a rinosinusite crónica con polipose nasal (RSCcPN). 4.1.3 Reslizumab Reslizumab é un anticorpo monoclonal humanizado que se une á IL‑5 humana e interfire ca unión da interleucina ao seu receptor na superficie celular dos eosinófilos bloqueando a súa función biolóxica; en consecuencia, a supervivencia e a actividade dos eosinófilos baixan. É o único biolóxico empregado en asma que se administra por vía intravenosa e a dose calcúlase en función do peso corporal do paciente a 3mg/kg(46). Está indicado en pacientes con AGNC con eosinofilia ≥ 500/µl ou entre 400-500/µl en pacientes que presentaran dúas exacerbacións graves ou unha hospitalización no ano previo. Os estudos existentes evidencian co seu uso unha redución significativa no número de exacerbacións e un descenso na eosinofilia(47). Algúns análises amosan tamén unha melloría da FEV1 e do control da asma medido segundo as puntuacións no ACQ(48). 4.1.4 Benralizumab Benralizumab é un anticorpo monoclonal humanizado antieosinófilos. Únese de xeito específico á subunidade alfa del receptor de la interleucina 5 (IL‑5Rα). Este receptor exprésase na superficie de eosinófilos e basófilos. Benralizumab determina unha gran afinidade polos 32 O segundo caso destaca por ser un paciente con eosinofilia e IgE elevada pero con marcadores de alerxia negativos. Ademais, presenta unha das comorbilidades frecuentes da asma que é a rinosinusite con polipose nasal. Esta condición non se conseguiu controlar mediante cirurxía e foi a causante de gran parte da sintomatoloxía que refería o paciente e fixo que fose necesario iniciar GCS intramusculares. Neste punto, a clínica seguía sendo continua polo que se decidiu iniciar un biolóxico antieosinófilo e que tivese efecto antipolipósico. Escolleuse mepolizumab e conseguiuse que mellorasen tanto a sintomatoloxía da asma como a derivada da polipose nasal. A terceira paciente levaba sendo asmática dende a infancia, mais ao 36 anos despois dun proceso catarral comezou a notar falta de aire case constante que facía que dependese continuamente da medicación de rescate. Axustouse o tratamento inhalado e determinouse o fenotipo coas probas de alerxia que foron positivas e coa IgE e os eosinófilos que estaban elevados. A asma da paciente seguía mal controlada a pesar de que que se introduciron ARLT e LAMA no seu tratamento, e precisou GCO. O GCO reduciu temporalmente a clínica, mais non evitou as exacerbacións polo que se decidiu iniciar dupilumab. Os resultados foron moi positivos, pois a paciente non volveu presentar agudizacións, reduciu considerablemente o uso de SABA e mellorou a FEV1. O derradeiro caso é unha paciente con asma non T2 na que todos os marcadores de alerxia e de eosinofilia foron negativos. A pesar de optimizar o tratamento inhalado a paciente presentou exacerbacións que obrigaron a prescribirlle GCO durante longos períodos. Tras a aprobación e introdución de tezepelumab comprobouse que a paciente cumpría os requisitos e comezouse co biolóxico. Despois de varios meses co novo tratamento a paciente refire cambios significativos na súa calidade de vida pois percibe menor limitación nas actividades da súa vida diaria e menor necesidade de emprego de SABA. Do mesmo xeito, conseguiu retirar os GCO e mellorou a FEV1. Estes catro casos expoñen os principais obxectivos terapéuticos dos tratamentos biolóxicos que son: a diminución de uso de GCS, a redución das exacerbacións, a melloría da función pulmonar, a minimización dos síntomas e a recuperación da calidade de vida. Do mesmo xeito, sérvenos para repasar dun xeito moi simplificado as indicacións de cada un dos tipos de biolóxicos: omalizumab unicamente está indicado en AGNC de fenotipo alérxicó (eosinofílica ou non), os anti-IL5 son de elección en asma eosinofílica teñan ou non alerxia concomitante, dupilumab pode empregarse en asma alérxica e/ou eosinofílica e tezepelumab está indicado en tódolos fenotipos de AGNC sendo o primeiro biolóxico aprobado con indicación para asma non T2. 5.3 EMPREGO DE TRATAMENTOS BIOLÓXICOS NA ÁREA SANITARIA DE SANTIAGO O primeiro biolóxico aprobado para o seu emprego en asma grave foi o omalizumab en outubro do 2005(40), non obstante o Servizo Galego de Saúde (SERGAS) non publicou a súa avaliación farmacoterapéutica ata setembro do 2006. Dita avaliación concluíu dicindo que as evidencias científicas dispoñibles e a experiencia clínica limitan o uso de omalizumab coma unha opción farmacoterapéutica ao tratamento da asma alérxica grave persistente cando as medidas terapéuticas ordinarias non son suficientes para o seu control(60). Nese momento introduciuse 33 omalizumab nas alternativas terapéuticas da AGNC en adultos e houbo que agardar ata o 2011 para a súa autorización en poboación pediátrica. Omalizumab foi o único biolóxico dispoñible durante preto dunha década, pois mepolizumab non foi aprobado pola Axencias Española de Medicamentos e Produtos Sanitarios (AEMPS) ata decembro do 2015(43). En febreiro do 2018 o SERGAS inclúeo na súa guía farmacoterapéutica coa indicación de asma grave eosinofílica non controlada. No mesmo documento indícase que nos pacientes candidatos tanto a omalizumab coma a mepolizumab deberase seleccionar o fármaco mediante criterios de eficiencia(62). Reslizumab aprobouse por parte da AEMPS en agosto de 2016(46) e foi incluído no SERGAS en xuño do 2018. Este fármaco incluíuse cunhas indicacións de uso moi restrinxidas: “en casos dunha necesidade excepcional non cuberta por mepolizumab”, pois a evidencia non amosaba superioridade respecto a mepolizumab e a administración intravenosa é máis custosa para o sistema(62). Dupilumab e benralizumab e recibiron a aprobación da AEMPS en 2017 e 2018 respectivamente(49,52), porén chegaron ao noso sistema na orde inversa. Coa introdución deste último no 2022 flexibilizáronse as indicacións aceptadas dos anti-IL5, quedando todos eles dispoñibles para o seu uso en asma grave non controlada en pacientes adultos cuxo fenotipo inflamatorio tipo 2 estea adecuadamente caracterizado(63). Tezepelumab foi o último biolóxico en aprobarse en setembro de 2022(54). Por este motivo é o que conta con menor experiencia na Área Sanitaria. Chegou a finais de 2023 con indicación na asma grave non controlada de fenotipo non T2. A día de hoxe, están en uso todos os biolóxicos dispoñibles na Área Sanitaria de Santiago agás o reslizumab. As cifras actuais segundo datos dos servizos de Pneumoloxía e Farmacia Hospitalaria do CHUS son de 47 pacientes con omalizumab, 44 con mepolizumab, 22 con benralizumab, 35 con dupilumab e 4 con tezepelumab, cun total de 152 pacientes a tratamento con biolóxicos para a AGNC. Cabe destacar que deses biolóxicos 45 foron iniciados nos últimos 12 meses (de maio 2023 a abril 2024). Isto demostra que actualmente a prescrición de biolóxicos na área sanitaria está cada vez máis estendida. Os fármacos son dispensación hospitalaria e adminintración subcutánea agás reslizumab. Neste senso, existen diversos programas de dispensación e administración de biolóxicos nos que participan tanto o servizo de Pneumoloxía coma o de Farmacia Hospitalaria. O modelo apropiado para cada paciente decídese entre os profesionais de pneumoloxía e enfermaría que o atenden xunto co propio paciente e os seus coidadores. Reslizumab, por ser intravenoso, sempre debe administrarse en hospital de día, mais no resto de biolóxicos existen varias opcións a maiores. A primeira delas é a dispensación en farmacia hospitalaria e autoadministración por parte do paciente ou dun coidador. A seguinte é a máis común, e consiste nunha combinación entre as dúas anteriores. O paciente alterna recibir doses en hospital de día con autoadministración; en cada visita leva para o domicilio a seguinte dose. Todos os programas que inclúen a autoadministración contan cunha fase previa de adestramento do paciente ou dos coidadores sobre o emprego adecuado e as condicións de conservación do biolóxico. Por último, e pensando en pacientes con domicilio pouco próximo ao hospital, pero 34 que precisan un seguimento estreito; existe a opción de dispensación hospitalaria en farmacia ou hospital de día e administración por parte da enfermaría de Atención Primaria. 5.4 INVESTIGACIÓN EN TRATAMENTOS BIOLÓXICOS NA ÁREA SANITARIA DE SANTIAGO Na Área Sanitaria de Santiago, e máis concretamente no Hospital Clínico Universitario non só se prescriben os biolóxicos senón que estes fármacos son obxecto tamén da actividade investigadora dos servizos de Pneumoloxía, Alergoloxía e Farmacia Hospitalaria. Leváronse a cabo estudos con obxectivos variables coma: seguridade, eficacia, dose, tratamento, farmacocinética, farmacodinámica, farmacoxenética, farmacoxenómica ou farmacoeconómica. A data da finalización deste traballo, na base de datos do Registro Español de Estudios Clínicos constan a participación do CHUS nas seguintes investigacións(64): - Mepolizumab: 3 ensaios multicéntricos de fase III e IV - Omalizumab: un estudo de extensión fase III e un ensaio clínico fase III - Benralizumab: 2 ensaios clínicos multicéntricos fase IIIb - Dupilumab: un estudo de extensión, 5 ensaios clínicos fase III multicéntricos, 1 estudo fase IV multicéntrico e 1 estudo fase 2a. Aos comentados anteriormente hai que engadir un estudo comparativo de fase IV entre omalizumab e dupilumab, un estudo dunha nova molécula en combinación con dupilumab e un estudo de non inferioridade dun novo fármaco en comparación con benralizumab e mepolizumab. 6. CONCLUSIÓNS A chegada dos fármacos biolóxicos ao tratamento da asma grave non controlada supuxo un cambio de paradigma ao abrir unha ventá de opcións terapéuticas inexistente hai 20 anos. O seu emprego consegue unha melloría significativa na calidade de vida dos pacientes a través de distintas accións. Conseguen unha diminución de uso de GCS, o que minimiza os seus efectos secundarios. Do mesmo xeito redúcense as exacerbacións, a clínica asmática e contrólanse parte das comorbilidades o que produce un gran alivio nos pacientes. Finalmente acadan unha melloría da función pulmonar medida mediante a FEV1. Na Área Sanitaria de Santiago comezáronse a prescribir os biolóxicos no ano 2006 e a día de hoxe están empregándose omalizumab, mepolizumab, benralizumab, dupilumab e tezepelumab. A administración destes fármacos supón un esforzo colectivo entre os servizos de Pneumoloxía e Farmacia Hospitalaria que actualmente chegan a XXX pacientes. Ademais de na clínica os fármacos biolóxicos son un activo importante da actividade investigadora do Complexo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela, participando en estudos clínicos pre e postcomercialización co obxectivo de chegar a ter opcións terapéuticas coa máxima eficacia e seguridade para os pacientes. 35 7. BIBLIOGRAFÍA 1. Al At Grap Seaic Sefac Sefc Sefh Seicap Semergen Semes Semfyc Semg Senp Seorl-Ccc Separ Sepeap Spp A. GUÍA ESPAÑOLA PARA EL MANEJO DEL ASMAGUÍA ESPAÑOLA PARA EL MANEJO DEL ASMA [Internet]. Gemasma.com. [citado 20 de outubro de 2023]. Dispoñible en: https://www.gemasma.com/sites/default/files/2023-07/GEMA_53_26072023.pdf 2. 2023 GINA Main Report [Internet]. Global Initiative for Asthma - GINA. 2023 [citado 20 de outubro de 2023]. Dispoñible en: https://ginasthma.org/2023-ginamain-report/ 3. López-Silvarrey-Varela A, Pértega-Díaz S, Rueda-Esteban S, Sánchez-Lastres JM, San-José-González MA, Sampedro-Campos M, et al. Prevalencia de síntomas de asma en los niños y adolescentes de la Comunidad Autónoma de Galicia (España) y sus variaciones geográficas. Arch Bronconeumol [Internet]. 2011 [citado 28 de xaneiro de 2024];47(6):274-82. Dispoñible en: https://ruc.udc.es/dspace/handle/2183/14894 4. Asthma [Internet]. Cdc.gov. 2022 [citado 1 de abril de 2024]. Dispoñible en: https://www.cdc.gov/healthyschools/asthma/index.htm 5. British Thoracic Society, Scottish Intercollegiate Guidelines Network. British guideline on the management of asthma. Thorax [Internet]. 2014 [citado 12 de febreiro de 2024];69 Suppl 1:1-192. Dispoñible en: https://www.sign.ac.uk/ourguidelines/british-guideline-on-the-management-of-asthma/ 6. Miller RL, Grayson MH, Strothman K. Advances in asthma: New understandings of asthma’s natural history, risk factors, underlying mechanisms, and clinical management. J Allergy Clin Immunol [Internet]. 2021[citado 25 de marzo de 2024];148(6):1430-41. Dispoñible en: http://dx.doi.org/10.1016/j.jaci.2021.10.001 7. Ortega VE, Izquierdo M. Asma [Internet]. Manual MSD versión para profesionales. [citado 12 de febreiro de 2024]. Dispoñible en: https://www.merckmanuals.com/esus/professional/trastornos-pulmonares/asma-y-trastornos-relacionados/asma 8. Orellano P, Quaranta N, Reynoso J, Balbi B, Vasquez J. Association of outdoor air pollution with the prevalence of asthma in children of Latin America and the Caribbean: A systematic review and meta-analysis. J Asthma [Internet]. 2018 [citado 25 de marzo de 2024];55(11):1174-86. Dispoñible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29211546/ 9. Makrufardi F, Manullang A, Rusmawatiningtyas D, Chung KF, Lin S-C, Chuang H-C. Extreme weather and asthma: a systematic review and meta-analysis. Eur Respir Rev [Internet]. 2023 [citado 4 de abril de 2024];32(168):230019. Dispoñible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37286218/ 10. Underner M, Peiffer G, Perriot J, Jaafari N. Spécificité du sevrage tabagique chez l’asthmatique et effets du sevrage sur l’asthme. Rev Mal Respir [Internet]. 2021;38(1):87-107. Dispoñible en: http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2020.11.003 36 11. Murk W, Risnes KR, Bracken MB. Prenatal or early-life exposure to antibiotics and risk of childhood asthma: A systematic review. Pediatrics [Internet]. 2011 [citado 22 de marzo de 2024];127(6):1125-38. Dispoñible en: http://dx.doi.org/10.1542/peds.2010-2092 12. Rathkopf MM. Association between early-childhood antibiotic exposure and subsequent asthma in the US medicaid population. Pediatrics [Internet]. 2020 [citado 22 de marzo de 2024];146(Supplement_4):S326-7. Dispoñible en: http://dx.doi.org/10.1542/peds.2020-023861k 13. WHO acceleration plan to stop obesity [Internet]. Who.int. World Health Organization; 2023 [citado 22 de marzo de 2024]. Dispoñible en: https://www.who.int/publications/i/item/9789240075634 14. Sharma V, Cowan DC. Obesity, inflammation, and severe asthma: An update. Curr Allergy Asthma Rep [Internet]. 2021 [citado 22 de marzo de 2024];21(12). Dispoñible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34921631/ 15. Buelo A, McLean S, Julious S, Flores-Kim J, Bush A, Henderson J, et al. At-risk children with asthma (ARC): a systematic review. Thorax [Internet]. 2018 [citado 6 de maio de 2024];73(9):813-24. Dispoñible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29871982/ 16. Louis R, Satia I, Ojanguren I, Schleich F, Bonini M, Tonia T, et al. European Respiratory Society guidelines for the diagnosis of asthma in adults. Eur Respir J [Internet]. 2022 [citado 22 de marzo de 2024];60(3):2101585. Dispoñible en: http://erj.ersjournals.com/content/60/3/2101585.abstract 17. National Institute of Health and Care Excellence. Asthma: diagnosis, monitoring and chronic asthma management | Guidance. [citado 5 de marzo de 2024]; Dispoñible en: https://www.nice.org.uk/guidance/ng80 18. Pellegrino R. Interpretative strategies for lung function tests. Eur Respir J [Internet]. 2005 [citado 22 de marzo de 2024];26(5):948-68. Dispoñible en: http://erj.ersjournals.com/content/26/5/948.abstract 19. Richards JC, Lynch D, Koelsch T, Dyer D. Imaging of asthma. Immunol Allergy Clin North Am [Internet]. 2016 [citado 22 de marzo de 2024];36(3):529-45. Dispoñible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27401624/ 20. Schuers M, Chapron A, Guihard H, Bouchez T, Darmon D. Impact of non-drug therapies on asthma control: A systematic review of the literature. Eur J Gen Pract [Internet]. 2019 [citado 10 de abril de 2024];25(2):65-76. Dispoñible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30849253/ 21. Kuder MM, Clark M, Cooley C, Prieto-Centurion V, Danley A, Riley I, et al. A systematic review of the effect of physical activity on asthma outcomes. J Allergy Clin Immunol Pract [Internet]. 2021 [citado 10 de abril de 2024];9(9):3407-3421.e8. Dispoñible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33964510/ 37 22. Sriprasart T, Waterer G, Garcia G, Rubin A, Andrade MAL, Roguska A, et al. Safety of SABA monotherapy in asthma management: A systematic review and metaanalysis. Adv Ther [Internet]. 2023 [citado 8 de maio de 2024];40(1):133-58. Dispoñible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36348141/ 23. Cockcroft DW. As-needed inhaled beta2-adrenoceptor agonists in moderate-tosevere asthma: Current recommendations. Treat Respir Med [Internet]. 2005 [citado 8 de maio de 2024];4(3):169-74. Dispoñible en: http://dx.doi.org/10.2165/00151829-200504030-00002 24. Sriprasart T, Waterer G, Garcia G, Rubin A, Andrade MAL, Roguska A, et al. Safety of SABA monotherapy in asthma management: A systematic review and metaanalysis. Adv Ther [Internet]. 2023 [citado 8 de maio de 2024];40(1):133-58. Dispoñible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36348141/ 25. Masoli M. Moderate dose inhaled corticosteroids plus salmeterol versus higher doses of inhaled corticosteroids in symptomatic asthma. Thorax [Internet]. 2005 [citado 8 de maio de 2024];60(9):730-4. Dispoñible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16135679/ 26. Sobieraj DM, Weeda ER, Nguyen E, Coleman CI, White CM, Lazarus SC, et al. Association of inhaled corticosteroids and long-acting β-agonists as controller and quick relief therapy with exacerbations and symptom control in persistent asthma: A systematic review and meta-analysis. JAMA [Internet]. 2018 [citado 8 de maio de 2024];319(14):1485. Dispoñible en: http://dx.doi.org/10.1001/jama.2018.2769 27. Pauwels RA, Löfdahl C-G, Postma DS, Tattersfield AE, O’Byrne P, Barnes PJ, et al. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. N Engl J Med [Internet]. 1997 [citado 8 de maio de 2024];337(20):1405-11. Dispoñible en: http://dx.doi.org/10.1056/nejm199711133372001 28. Rogliani P, Ritondo BL, Calzetta L. Triple therapy in uncontrolled asthma: a network meta-analysis of phase III studies. Eur Respir J [Internet]. 2021 [citado 8 de maio de 2024];58(3):2004233. Dispoñible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33509960/ 29. Brusselle GG, VanderStichele C, Jordens P, Deman R, Slabbynck H, Ringoet V, et al. Azithromycin for prevention of exacerbations in severe asthma (AZISAST): a multicentre randomised double-blind placebo-controlled trial. Thorax [Internet]. 2013 [citado 8 de maio de 2024];68(4):322-9. Dispoñible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23291349/ 30. Mash BRJ, Bheekie A, Jones P. Inhaled versus oral steroids for adults with chronic asthma. Cochrane Libr [Internet]. 2001 [citado 9 de maio de 2024];2010(1). Dispoñible en: http://dx.doi.org/10.1002/14651858.cd002160 31. Torrego A, Solà I, Munoz AM, Roqué i Figuls M, Yepes-Nuñez JJ, Alonso Coello P, et al. Bronchial thermoplasty for moderate or severe persistent asthma in adults. Cochrane Libr [Internet]. 2014 [citado 9 de maio de 2024];2014(3). Dispoñible en: http://dx.doi.org/10.1002/14651858.cd009910.pub2 38 32. Lötvall J, Akdis CA, Bacharier LB, Bjermer L, Casale TB, Custovic A, et al. Asthma endotypes: A new approach to classification of disease entities within the asthma syndrome. J Allergy Clin Immunol [Internet]. 2011 [citado 18 de abril de 2024];127(2):355-60. Dispoñible en: http://dx.doi.org/10.1016/j.jaci.2010.11.037 33. Fitzpatrick AM, Moore WC. Severe asthma phenotypes — how should they guide evaluation and treatment? J Allergy Clin Immunol Pract [Internet]. 2017 [citado 18 de abril de 2024];5(4):901-8. Dispoñible en: http://dx.doi.org/10.1016/j.jaip.2017.05.015 34. Cunha F, Amaral R, Jacinto T, Sousa-Pinto B, Fonseca JA. A systematic review of asthma phenotypes derived by data-driven methods. Diagnostics (Basel) [Internet]. 2021 [citado 2 de maio de 2024];11(4):644. Dispoñible en: http://dx.doi.org/10.3390/diagnostics11040644 35. Santos A, Pité H, Chaves-Loureiro C, Rocha SM, Taborda-Barata L. Metabolic phenotypes in asthmatic adults: Relationship with inflammatory and clinical phenotypes and prognostic implications. Metabolites [Internet]. 2021 [citado 2 de maio de 2024];11(8):534. Dispoñible en: http://dx.doi.org/10.3390/metabo11080534 36. Israel E, Reddel HK. Severe and difficult-to-treat asthma in adults. N Engl J Med [Internet]. 2017 [citado 2 de maio de 2024];377(10):965-76. Dispoñible en: http://dx.doi.org/10.1056/nejmra1608969 37. Tran TN, Zeiger RS, Peters SP, Colice G, Newbold P, Goldman M, et al. Overlap of atopic, eosinophilic, and TH2-high asthma phenotypes in a general population with current asthma. Ann Allergy Asthma Immunol [Internet]. 2016 [citado 6 de maio de 2024];116(1):37-42. Dispoñible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26707771/ 38. Rodríguez-Jiménez JC, Moreno-Paz FJ, Terán LM, Guaní-Guerra E. Aspirin exacerbated respiratory disease: Current topics and trends. Respir Med [Internet]. 2018 [citado 8 de maio de 2024];135:62-75. Dispoñible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29414455/ 39. Sanak M. Eicosanoid mediators in the airway inflammation of asthmatic patients: What is new? Allergy Asthma Immunol Res [Internet]. 2016 [citado 8 de maio de 2024];8(6):481. Dispoñible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27582398/ 40. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Ficha técnica Xolair 150 mg solución inyectable [Internet]. [citado 13 de maio de 2024]. Dispoñible en: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/05319008/FT_05319008.html 41. Holguin F, Cardet JC, Chung KF, et al. Management of severe asthma: a European Respiratory Society/American Thoracic Society guideline. Eur Respir J [Internet]. 2020 [citado 15 de maio de 2024]; Dispoñible en: https://erj.ersjournals.com/content/55/1/1900588.long 39 42. Normansell R, Walker S, Milan SJ, Walters EH, Nair P. Omalizumab for asthma in adults and children. Cochrane Libr [Internet]. 2014 [citado 13 de maio de 2024];2014(1). Dispoñible en: http://dx.doi.org/10.1002/14651858.cd003559.pub4 43. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Ficha técnica Nucala 100 mg Solución inyectable en jeringa precargada [Internet]. Aemps.es. [citado 15 de maio de 2024]. Dispoñible en: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/1151043005/FT_1151043005.html 44. Ortega HG, Liu MC, Pavord ID, Brusselle GG, FitzGerald JM, Chetta A, et al. Mepolizumab treatment in patients with severe eosinophilic asthma. N Engl J Med [Internet]. 2014;371(13):1198-207. Dispoñible en: http://dx.doi.org/10.1056/nejmoa1403290 45. Casale TB, Burnette A, Bourdin A, Howarth P, Hahn B, Stach-Klysh A, et al. Oral corticosteroid-sparing effects of mepolizumab in severe eosinophilic asthma: evidence from randomized controlled trials and real-world studies. Ther Adv Respir Dis [Internet]. 2022 [citado 15 de maio de 2024];16:175346662211073. Dispoñible en: http://dx.doi.org/10.1177/17534666221107313 46. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Ficha técnica Cinqaero 10 mg/ml Concentrado para solución para perfusión [Internet]. Aemps.es. [citado 15 de maio de 2024]. Dispoñible en: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/1161125001/FT_1161125001.html 47. Charles D, Shanley J, Temple S-N, Rattu A, Khaleva E, Roberts G. Real‐world efficacy of treatment with benralizumab, dupilumab, mepolizumab and reslizumab for severe asthma: A systematic review and meta‐analysis. Clin Exp Allergy [Internet]. 2022;52(5):616-27. Dispoñible en: http://dx.doi.org/10.1111/cea.14112 48. Murphy K, Jacobs J, Bjermer L, Fahrenholz JM, Shalit Y, Garin M, et al. Long-term safety and efficacy of reslizumab in patients with eosinophilic asthma. J Allergy Clin Immunol Pract [Internet]. 2017;5(6):1572-1581.e3. Dispoñible en: http://dx.doi.org/10.1016/j.jaip.2017.08.024 49. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Ficha técnica Fasenra 30 mg Solución inyectable en jeringa precargada [Internet]. Aemps.es. [citado 15 de maio de 2024]. Dispoñible en: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/1171252001/FT_1171252001.html 50. Bleecker ER, FitzGerald JM, Chanez P, Papi A, Weinstein SF, Barker P, et al. Efficacy and safety of benralizumab for patients with severe asthma uncontrolled with high-dosage inhaled corticosteroids and long-acting β2-agonists (SIROCCO): a randomised, multicentre, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet [Internet]. 2016 [citado 16 de maio de 2024];388(10056):2115-27. Dispoñible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27609408/ 51. FitzGerald JM, Bleecker ER, Menzies-Gow A, Zangrilli JG, Hirsch I, Metcalfe P, et al. Predictors of enhanced response with benralizumab for patients with severe asthma: pooled analysis of the SIROCCO and CALIMA studies. Lancet Respir Med 40 [Internet]. 2018;6(1):51-64. Dispoñible en: http://dx.doi.org/10.1016/s22132600(17)30344-2 52. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Ficha técnica Dupixent 200mg Solución inyectable en jeringa precargada [Internet]. Aemps.es. [citado 16 de maio de 2024]. Dispoñible en: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/1171229010/FT_1171229010.html 53. Castro M, Corren J, Pavord ID, Maspero J, Wenzel S, Rabe KF, et al. Dupilumab efficacy and safety in moderate-to-severe uncontrolled asthma. N Engl J Med [Internet]. 2018;378(26):2486-96. Dispoñible en: http://dx.doi.org/10.1056/nejmoa1804092 54. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Ficha técnica Tezespire 210 mg Solución inyectable en jeringa precargada [Internet]. Aemps.es. [citado 17 de maio de 2024]. Dispoñible en: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/1221677001/FT_1221677001.html 55. Diver S, Khalfaoui L, Emson C, Wenzel SE, Menzies-Gow A, Wechsler ME, et al. Effect of tezepelumab on airway inflammatory cells, remodelling, and hyperresponsiveness in patients with moderate-to-severe uncontrolled asthma (CASCADE): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Respir Med [Internet]. 2021;9(11):1299-312. Dispoñible en: http://dx.doi.org/10.1016/s2213-2600(21)00226-5 56. Alvarez-Gutiérrez FJ, Blanco-Aparicio M, Casas-Maldonado F, Plaza V, GonzálezBarcala FJ, Carretero-Gracia JÁ, et al. Documento de consenso de asma grave en adultos. Actualización 2022. Open Respiratory Archives [Internet]. 2022;4(3):100192. Dispoñible en: http://dx.doi.org/10.1016/j.opresp.2022.100192 57. Pérez de Llano L, Dávila I, Martínez-Moragón E, Domínguez-Ortega J, Almonacid C, Colás C, et al. Development of a tool to measure the clinical response to biologic therapy in uncontrolled severe asthma: The FEV1, exacerbations, oral corticosteroids, symptoms score. J Allergy Clin Immunol Pract [Internet]. 2021;9(7):2725-31. Dispoñible en: http://dx.doi.org/10.1016/j.jaip.2021.01.033 58. Valencia AN, Quirce S. Combinación de biológicos en el asma grave no controlada. Revista de asma [Internet]. 2022 [citado 21 de maio de 2024];6(3). Dispoñible en: https://separcontenidos.es/revista3/index.php/revista/article/view/184/291 59. Dalal AA, Duh MS, Gozalo L, Robitaille M-N, Albers F, Yancey S, et al. Doseresponse relationship between long-term systemic corticosteroid use and related complications in patients with severe asthma. J Manag Care Spec Pharm [Internet]. 2016 [citado 17 de maio de 2024];22(7):833-47. Dispoñible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27348284/ 60. Centro de información farmacoterapéutica – Subdireción Xeral de Farmacia e Produtos Sanitarios. Consellería de Sanidade. Boletín de Avaliación Farmacoterapéutica de Novos Medicamentos: Omalizumab. Vol. 4. 2006. 41 Dispoñible en: https://www.sergas.es/Asistencia-sanitaria/Avaliaci%C3%B3nfarmacoterap%C3%A9utica-novos-medicamentos 61. Comisión Autonómica Central de Farmacia e Terapéutica SERGAS. Inclusión na Guía Farmacoterapéutica das Institucións Sanitarias do Servizo Galego de Saúde de Omalizumab [Internet]. 2011. Disponible en: https://www.sergas.es/Asistenciasanitaria/OMALIZUMAB 62. Crespo-Diz C. Abordaje de los fármacos biológicos en el tratamiento del Asma Grave [Internet]. 2018. Disponible en: https://www.sefh.es/eventos/63congreso/ponencias/carlos-crespo-diz2.pdf 63. Comisión Autonómica Central de Farmacia e Terapéutica SERGAS. Inclusión na Guía Farmacoterapéutica das Institucións Sanitarias do Servizo Galego de Saúde de Dupilumab [Internet]. 2022. Dispoñible en: https://www.sergas.es/Asistenciasanitaria/Ditame-BENRALIZUMAB_-MEPOLIZUMAB_RESLIZUMAB-Asmaeosinofilica-grave-refractaria 64. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Registro Español de Estudios Clínicos [Internet]. Aemps.es. [citado 22 de mayo de 2024]. Disponible en: https://reec.aemps.es/reec/public/list.html