Cambios inducidos en los efectos de la clorpromacina sobre el sistema nervioso central cuando es asociada a Biperideno o Clomipramina

DE PARTAMENTO DE FARMACOLO GIA. AREA DE PSICOBIOLO GIA UNIVERSIDAD DE GRANADA CAMBIOS INDUCIDOS EN LOS EFECTOS DE LA CLOR PROMACINA SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL CUANDO ES ASOCIADA A BIPERIDENO O CLOMI PRAMINA • Na a o c., Pé ez Raya, M.D.', Risco S., Cabo, J. y Jiménez J. RESUMEN La aplicación de dis in os es de conduc a, así como el es udio del e ec o hipo é mico en las asociaciones de c1o p omazina con á macos co ec o es de los e ec os secunda ios de la misma (an ipa kinsonianos y an idep esi os icÍ c1icos) mues a una cla a disminución del e ec o dep eso de la c1o p omacina acompañado de un inc emen o en el e ec o hipo é mico de la misma. SUMMARY The adminis a ion o a ba e y o beha io al es s along wi h a s udy o he hypo he mal e ec s o asscia ions o chlo p omazine and d ugs gi en o o se i s side-e ec s (i.e. an ipa kinsonians and icyclic an idep essan s) e eal an e iden dec ease in he dep essan e ec s o chlo p omazine oge he wi h enhanced hypo he mal e ec s. Key wo ds: Clo p omacina, Bipe ideno, Clomip amina, Conduc a, Asociacio nes de clo p omacina. INTRODUCCION. La c1o p omacina se puede conside a como el á maco ipo o pa ón den o de los neu olép icos al cual se e ie en las ac i idades de los nue os á ma cos ac i os en es e sen ido. A s Pha maceu ica. Tomo XXX, Núms. 1-2, 1989. 125-132. 126 ARS PHARMACEUTICA Aho a bien, si po una pa e los neu olép icos eje cen un e ec o bene icio so en el a amien o de múl iples dis u bios men ales en e los que des aca la es quizo enia, no podemos ol ida la se ie de e ec os secunda ios que pueden apa ece undamen almen e en el caso de a amien os p olongados. Dicho e ec os, en e los que des acan dis u bios en el sis ema ex api amidal, que se aducen en la apa ición de un Pa kinson ia ogénico, así como la posibilidad, en de e minados casos, de la apa ición de es ados dep esi os en los pacien es a ados con eno iacinas, mo i an la asociación a la medicación c1o p omací nica o elacionada, de á macos an ipa kinsonianos así como de an idep esi os icíclicos. ? Es e hecho hace que nos cues ionemos la posible modi icación de la ac ua- ción de la c1o p omacina al se asociada a sus ancias de alguno de los dos g u pos a macológicos an es mencionados. MA TERIAL Y METODO.- Los animales de expe imen ación han sido a as o a ones según el es aplicado. Se han u ilizado a as Wis a hemb as de un peso de 175 ± 10 g, pa a los siguien es es : compo amien o gene al , e lejos condicionados e hipo e  mia. Ra ones Swiss albinos de un peso de 30±2,5 g, se han empleado en las siguien es écnicas: es de acción, o a- od y cu iosidad. En odos los casos se han u ilizado es lo es de 10 animales cada uno: 1) Blanco (sin a amien o), 2) Con ol ( a ados con c1o p omacina) y 3) P oblema ( a ados con la asocia ción mo i o de es udio). Dichas asociacionmes han sido: Clo p omacina + bipe ideno (an ipa kin sonianos) y c1o p omacina + c10mip amina (an idep esi o icíclico). Las dosis adminis adas han sido: En a as En a ones Clo p omacina sola 4 mg/Kg 6 mg/Kg (1) Clo p omacina 4 mg/Kg 6 mg/Kg + + + Bipe ideno 0.9 mglKg 1.3 mg /Kg (11) Clo p omacina 4 mg/Kg 6 mg /Kg + + + Clomip amina 9 mg /Kg 13 mg/Kg (11) En odos los casos los á macos se han adminis ado in ape i onealmen e en un olumen de 2 mI ( a as) y 0.1 mI ( a ón). Los animales han sido man enidos en ayunas du an e las 24 h. an e io es al desa ollo de la expe iencia, disponiendo de agua ad libi um. Pa a el es udio de la acción an quilizan e así como de la hipo e mia se ha seguido la me odología que a con inuación se desc ibe: ARS PHARMACEUTlCA 127 A) AC CION TR AN QUILIZ AN TE. Compo amien o gene al. -El g ado de a ec ación de los dis i n os pa áme os conside ados (quie ud, indi e encia, sueño, elajación muscula , p osis pa peb al, pé dida de mo ilidad espon ánea y pasi idad), se ealiza po simple obse ación, sin media maniob a alguna, con la excepción de la pasi idad (8) (9). Los esu l ados se exp esan como siguen: Compo amien o no mal (N) co esponde al animal in quie o, cu ioso, despie o , man eniendo abie o sus pá  pados, SI¡S músculos p esen an un cie o g ado de con acción y su ac i idad mo o a es la no mal. Si es os pa áme os se encuen an al e ados , le damos la pun uación que a desde (+), alo mínimo has a (+++), pasando po el a lo in e medio (+ + ). La compa ación de los esul ados se ha ealizado po el es de la Chi-cuad ado. Tes de acción.-Se ha ealizado median e la écnica de Cou oisie (4) (6). Los esul ados ienen exp esados po el % de animales , sob e un o al de 10, que han supe ado la p ueba en menos de 5 segundos. La expe iencia se ha desa ollado a los 30 y 60 minu os de adminis ado el á maco o asociación co espondien e. La compa ación de medias se ha ealizado po el mé odo de la Chi-cuad ado. Tes de la chimenea.-Se ha seguido la écnica p opues a po (13). Los esul ados ienen exp esados po el % de animales , sob e un o al de 10, que supe an la p ueba en menos de 20 segundos. La compa ación de me dias se ha alizado po el mé odo de la Chi-cuad ado. Ro a- od. Mé odo de Dunha a y Miya. (7) (14).-Se ha alo ado la esis encia a la a iga en los animales de expe imen ación. La a iga iene exp esada en unción del núme o de uel as que son capa ces de esis i los animales. Los esul ados es án exp esados po el % de a ia ción en el núme o de uel as que esis en du an e el iempo que du a la expe iencia. La compa ación de medias se ha ealizado po Análisis de la a ianza. Re lejos condicionados. -Se ha seguido el mé odo de la a a epado a o eacción condicionada de uga, p opues o po Raynaud (10). Los esul ados ienen exp esados en el % de animales, sob e un o al de 10, que p esen an abolición de e lejos condicionados en los iempos que se indican. La compa ación de medias se ha ealizado po la Chi-cuad ado. Tes de la cu iosidad. -Se ha seguido el mé odo desc i o po Boisie y Si mon (3). Los esul ados se exp esan po el % de disminución de la cu iosidad a los 30 y 60 minu os del comienzo de la expe iencia. La compa ación de medias se ha e ec uado median e el análisis de la a ianza. Po enciación del sueño ba bi ú ico. -Se ha c onome ado el iempo de sue ño que inducen los á macos obje o de es udio cuando p e iamen e se ha ad minis ado un ba bi ú ico (Pen oba bi al sódico) (12). 128 ARS PHARMACEUTlCA Los esul ados ienen exp esados po el % de po enciación del sueño que induce el ba bi ú ico, calculado po la ó mula: TFB -Te % P.S.B. + ___ _ X 100 siendo: TFB= Tiempo medio del sueño inducido po el ba bi ú ico cuando se ha adminis ado p e iamen e el á maco o asociación mo i o del es udio. TB= Tiempo medio del sueño inducido po la adminis ación del ba bi ú ico. La compa ación de medias se ha ealizado median e el análisis de la a ianza. B) ACCION HI POTERMICA Se ha seguido la écnica desc i a po Colo (2) (5). Los esul ados se exp esan po la disminución de la empe a u a ec al, en los animales de expe imen ación, a lo la go de las 6 ho as que du a la ex pe iencia. La compa ación de es os esul ados se ha lle ado a cabo median e el análisis de la a ianza. RESULTADOS a) Compo amien o gene a/.-Como se ap ecia en la Tabla 1, las dos aso ciaciones es udiadas p esen an di e encias signi ica i as en odos los pa áme os conside ados al compa a los con la dosis de á maco pa ón. b) Tes de acción.-Los esul ados ob enidos en el es de acción (Tabla 11) ponen de mani ies o que la asociación Clo p omacina + bi >.e ideno (6 mg/ Kg + 0,1 3 mg/Kg) p esen a di e encias signi ica i as espec o a la ac uación de la Clo p omacina (6 mg/Kg) a los 30 y 60 mino de su adminis ación. La asociación Clo p omacina + Clomip amina solo p esen a di e encias signi ica i as a los 60 mino En ambas asociaciones se obse a una disminución del e ec o p oducido po el á maco pa ón (Clo p omacina a 6 mg/Kg) de una mane a signi ica i a. c) Tes de la chimenea.- F en e a es a écnica sólo se ap ecian di e encias signi ica i as espec o a los esul ados ob enidos con el á maco pa ón en la asociación Clo p omacina + bipe ideno a los 60 mino de su adminis ación; ob se ándose en es e caso una disminución del e ec o dep eso mos ado po la clo p omacina. (Tabla 111). d) Ro a- od. -Al asocia bipe ideno a la clo p omacina (Tabla IV) emos que en las es p ime as ho as de la adminis ación p o oca una disminución del e ec o dep eso de la clo p omacina. Disminución que a pa i de la 4.a ho a lo anula o almen e. La asociación Clo p omacina + Clomip amina se mues a con un e ec o dep eso meno que la clo p omacina sola a lo la go de oda la expe iencia. e) Re lejos condicionados.- (Tabla IV). La asociación clo p omacina + bi- ARS PHARMACEUTICA 129 TABLA I Compo amien o gene al. Fá macos Quie ud Indi e encia Sueño Relajación P osis Ausencia Pasi idad Pé diaa de muscula pa peb al mo imien o ac i idad espon ánea N N N N N N N N Blanco -(OITO) (0/10) (0/10) (0/10) (0/10) (0/10) (0/10) (0/10) ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ Clo p omazina (10/10) (10/10) (10/10) (10/10) (10/10) (10/10) (10/10) (10/10) . Clo p omazina N N N N N N N N + (0110)*** (0110)*** (0/10)*** (0/10)*** (0/10)*** (0/10)*** (0/10)*** (0/10)*** Bipe ideno Clo p omazina N N N N N N N N + (0/10)*** (0/10)*** (0/10)*** (0/10)*** (0/10)*** (0/10)*** (0/10)*** (0/10)*** Oomip amina (1) Núme o de animales sob e un o al de diez, que se compo an igual que con la clo p omazina. * p<O,l **p<0,05 * **p<O ,Ol. TABLA 11 TEST DE TRACCION. Núme o de animales sob e un o al de 10, que supe an el es en un iempo in e io a 5 segundos. Fá macos Blanco Clo p omazina Clo p omazina + Bipe ideno Clo p omazina + clomip amina 1 p<O.l * *p<0.05 ***p<O.01 TABLA III 30 mino (10/10) (5/10) (9/10) (8/10) 60 mino (10/10) (2/10) (10/10)** (7110)* TEST DE LA CHIMENEA. Núme o de animales sob e un o al de 10, que supe an el es en un iempo in e io a 20 segundos. Fá macos Blanco Clo p omazina Clo p omazina + Bipe ideno Clo p omazina + clomip amina 1 p<O.l * *p<0.05 ***p<O.01 30min. (10/10) (6/10) (7/10) (6/10) 60min. (10/10) (0/10) (7/10)*** (1110)* 130 ARS PHARMACEUTICA TABLA IV ROTAROD. Po cen aje de a iación en el núme o de uel as du an e el ie a (JO' q ue ' dl n Í3' e xpe é c á: Fá macos 30min 1 h. 2h 3h 4h 5h 6h Blanco 0% 0% 0% '0% 0% 0% 0% C1o p omazina 99,2 % 99.1% 99,7% 99,7% 99,6% 99,1 % 98,3 % C1o p omazina + Bipe ideno 44, 1%* 22,5%** 60,5%*** -59,4%*** -0,56% .*, 2,26%'*' -30,9% •• * C1o p omazin + Clomip amina 84.7 %*** 78,1 %*** 62,4%*** 68,5%** 62,7%* 56,9% *** 5,44%*'* 1 p<O.1 **p<0.05 ***p<O.OI TABLA V RE FLEJOS CONDICIONADOS.-Núme o de animales sob e un o al de 10, que p esen an abolición del e lejo concidionado. Fá macos 1h 2h 3h 4h 5h 6h Blanco (0/10) (0/10) (0/10) (0/10) (0110) (0/10) Clo p omazina (5/10) (8/10) (8/10) (10/10) (8/10) (8/10) Clo p omazina + (0/10)** (0/1 0)*** (0/1 0***) (0/1 0)*** (0/10)*** (0/10)* * * Bipe ideno C1o p omazina + (0/10)** (0/10)*** (2/ 10**) (5/1 0)' * (0/1 0)*** (0/10)*** Clomip amina * p<O,l ** p<0,05 *** p<O,Ol. pe ideno (4 mglKg + 0,9 mg/Kg) no mues a abolición de los e lejos condicio nados a lo la go de la expe iencia, a di e encia de lo que ocu e con el á maco pa ón. La asociación clo p omacina + clomip amina (4 mg/Kg + 9 mg/Kg) solo mues a abolición de e lejos a la 3. 3 y 4.3 ho a del comienzo de la expe iencia, p o ocando una disminución del e ec o dep eso del á maco. ) Tes de la cu iosidad. -Como se ap ecia en la Tabla VI, sólo la asocia- 130 ARS PHARMACEUTICA TABLA IV ROTAROD. Po cen aje de a iación en el núme o de uel as du an e el iem po que du a la expe iencia. Fá macos 30min 1 h. 2h 3h 4h 5h 6h Blanco 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% C1o p omazina 99,2 % 99.1 % 99,7% 99,7% 99,6% 99,1 % 98,3 % Clo p omazina + Bipe ideno 44,1%' 22,5%" 60,5%'0'. 59,4% o •• -0,56%*" 2,26%**' -30,9%*** Clo p omazin + Clomip amina 84.7%'" 78,1%*** 62,4%'** 68,5% o. 62,7%' 56,9%0" 5,44%"0 l p<O.l ··p<0.05 '··p<O.Ol TABLA V REFLEJOS CONDICIONADOS.-Núme o de animales sob e un o al de 10, que p esen an abolición del e lejo concidionado. Fá macos 1 h 2h 3h 4h 5h 6h Blanco (0/10) (0/10) (0/10) (0/10) (0/10) (0/1 0) C1o p omazina (5/1 0) (8/1 0) (8/10) (10/10) (8/1 0) (8/1 0) Clo p omazina + (0110)** (0/10)**' (O/lO' * *) (0/10)**' (0/10)'" (0/10)*" Bipe ideno Clo p omazina + (0/10)" (0/10)**' (2/10'*) (5/10)" (0/10)*** (0110)*** C10mip amina • p<O,l •• p<0,05 ••• p<O,Ol. pe ideno (4 mg/Kg + 0,9 mg/Kg) no mues a abolición de los e lejos condicio nados a lo la go de la expe iencia , a di e encia de lo que ocu e con el á maco pa ón. La asociación c1o p omacina + c10mip amina (4 mglKg + 9 nglKg) solo mues a abolición de e lejos a la 3." y 4.3 ho a del comienzo de la expe iencia, p o ocando una disminución del e ec o dep eso del á maco. ) Tes de la cu iosidad.-Como se ap ecia en la Tabla VI, sólo la asocia- ARS PHARMACEUTICA 131 TABLA VI TES T DE LA CURIOSIDAD.- Po cen aje de disminución de la cu iosidad a los 30 y 60 mino as la adminis ación de los á macos. Fá macos Blanco Clo p omazina Clo p omazina + Bipe ideno Clo p omazin + Clomip amina * p<O,1 ** p<0,05 *** p<O,Ol. TABLA VII 30min. 60 mino 0% 0% 47,5% 67,8% 32,3 % 52,5 % 46,5 % 18,6%** POTENCIALIZACION DEL SUEÑO BARBI TURICO.- Po cen aje de po encialización del sueño ba bi ú ico. Fá macos Blanco Clo p omazina Clo p omazina + Bipe ideno Clo p omazina + Clomip amina * p<O,1 ** p<0,05 *** p<O,Ol. TABLA VIII % BS o 78,7 70,8 55,1 ** HI POTERMIA.- Po cen aje de disminución de la empe a u a co po al as la adminis ación de los á macos. Fá macos 1 h 2h 3h 4h 5h 6h Blanco 0% 0% 0% 0% 0% 0% Clo p omazina 2,28% 2,48% 2,02% 1,705% 0,72% 0,66% Clo p omazina + 4,65%* 2,1 4% 1,5% 1,37% 1,37% 0,71 % Bipe ideno Clo p omazina + 5,68%*** 3,58% 3,12% 2,99% 2,54%* 1,49% Clomip amina * p<O,l ** p<0,05 *** p<O,Ol. 132 ARS PHARMACEUTICA ción clo p omacina + clomip amina, a los 60 min., p esen a di e encia con e lación a la clo p omacina, obse ándose una disminución del e ec o dep eso mos ado po es e á maco cuando se adminis ó en soli a io. g) Po em;iación del sueño ba bi ú ico. -De las asociaciones ensayadas, la clo p omacina + clomip amina (6 mg/Kg + 1,3 mg/Kg) es la que p esen a di e encias signi ica i as espec o al á maco pa ón, p oduciéndose una disminu ción de la po encialización del sueño ba bi ú ico. (Tabla VII). h) Acción hipo é mica.-Las dos asociaciones es udiadas p o ocan, a los 60 mino de comenzada la expe iencia, un aumen o de la acción hipo é mjca de la clo p omacina. A lo la go del es o de �a expe iencia, las dos asociaciones mues an una acción simila a la del á maco pa ón, si excep uamos la hipo e  mia p oducida po la asociación clop omacina + clomip amina a la 5. a h. de la expe iencia. (Tabla VIII). DISCUSION GENERAL. La adminis ación conjun a an o de clop omacina + bipe ideno como de clo p omacina + clomip amina ha dado como esul ado una cla a disminución del e ec o dep eso mos ado po la clo p omacina en soli a io. En e ec o, así se desp ende de la conside ación de los esul ados ob enidos en la ejecución de los es co espondien es a: compo amien o gene al, ac ción y chimenea, medida de la esis encia a la a iga ( o a- od) e incluso en la abolición de los e lejos condicionados en el cual se obse a la pe sis encia del e lejo de huida cuando la clo p omacina se adminis a asociada an o al bipe ideno como a la clomip amina, siendo en es e sen ido el bipe ideno más ac i o que la clomip amina. En lo ela i o a la po encialización del sueño inducido po ba bi ú icos, la asociación a la clo p omacina del bipe ideno no modi ica el e ec o de la clo  p omacina adminis ada en soli a io; sin emba go dicho e ec o es meno cuan do lo que se asocia a la clo p omacina es la clomip amina. Semejan es compo amien os se obse an en elación a la disminución de la cu iosidad. Si bien en odos los es an e io men e conside ados, la asociación a la clo p omacina de bipe ideno o de clomip amina p o oca una disminución del e ec o dep eso de la clo p omacina, en lo e e en e a la acción hipo é mica se obse a un inc emen o de la misma.