Complejos de cefalexina con cationes de elementos del cuarto periodo. I.-Estudio en disolución acuosa

DEPARTAMENTO DE QUIMICA INORGANICA (Facul ad de Ciencias. Uni e sidad de Ex emadu a. Badajoz) COMPLEJOS DE CEFALEXINA CON CATIONES DE ELEMENTOS DEL CUARTO PERIODO. 1.- ESTUDIO EN DISOLUCION ACUOSA C. Valenzuela Calaho a; A. Be nal e Ga cía y A. Ob adoB Rosique RESUMEN Se ha in es igado la o mación de complejos, en disolución acuosa, de ce ale xina [ácido 7 -(D-2-amino-2- enil-ace amido )-3-me il-8-oxo-S- ia� l-azabiciclo [4.2. O]oc -2-eno-2-ca boxilico] con ca iones de elemen os del cua o pe íodo, po mé odos po enciomé icos y espec o o omé icos. Se han de e minado asímismo las cons an es de o mación de complejos. SUMMARY The o ma ion o he complexes, in aqueous solu ion, be ween he cephaIexin and so ne ious o he ou h pe iod elemen s has been in es iga ed by po en io me ic and spec opho ome ic me hods. The s abili y cons an s has been de e mi na ed. INTRODUCCION La ce aIexina (C a-H) es un an ibió ico del g upo de las ce aIospo inas, que, co mo es sabido, son an ibió icos � -lac á nicos con los mismos equisi os es uc u a les que las penicilinas. Se a a del ácido 7-[D-2-amino-2- enil-ace amido/-3-me il- 8-oxo-S- ia-l-azabiciclo [4.2.0]oc -2-eno-2-ca boxilico]. Figu a 1). o � 11 H S O- CH -C -N-- I"�1 �H2 O�L !J�CH3 COOH Figu a 1 A s Pha maceu ica. To no XXVII. Núm. 1, 1986. 96 ARS PHARMACEUTICA Las p opiedades ísico-químicas, así como el uso e apéu ico de las ce alos po inas son muy simila es a las de las penicilinas. Desde hace iempo es conocido que las e acic1inas, así como las penicilinas, in e accionan con iones me álicos, y que es a in e acción es debida a la o mación de complejos. Así, po ejemplo, se ha in o mado que el Cu(lI) p omue e la hid ó lisis del anillo � -lac á nico (1) (2), mien as que en sis emas con Mg(I1), Mn(I1) o Co(lI) ello no ocu e (3) (4). Los alo es de las cons an es de o mación de complejos penicilinasjCu(II) se encuen an en la bibliog a ía (5) y pueden se in e p e ados sa is ac o iamen e conside ando la o mación de enlaces median e el g upo ca bonilo y el ni ógeno sus i uyeb e, o bien median e el g upo ca boxilo y el ni ógeno e cia io. (Figu a 2). Figu a 2.- Dos posibles o mas de coo dinación en penicilinas. Ambas es uc u as pueden explica sa is ac o iamen e la o mación de comple jos, no siendo excluyen es en e sí (6). La o mación de especies complejas da luga a cambios impo an es espec o de la es uc u a o iginal de la ce alospo ina, an o en lo e e en e a la exis encia de posibles g upos uncionales a macológicamen e ac i os, como en la sime ía mo lecula , lo que ob iamen e puede in lui an o en la es abilidad química como en la a macológica, así como en la a macociné ica y el mecanismo de acción del an ibió ico. En el p esen e abajo se da cuen a de los esul ados ob enidos al es udia , en disolución acuosa, la o mación de complejos en e la ce alexina y algunos iones de elemen os del cua o pe íodo, u ilizando pa a ello mé odos po enciomé icos y espec o o omé icos. PARTE EXPERUMENTAL La ce alexina u ilizada nos ue suminis ada po los labo a o ios FIDES (De pa amen o de In es igación) al que deseamos exp esa nues o ag adecimien o. Las alo aciones po enciomé icas se ealiza on en un equipo Radiome e com pues o de: pHme o (PHM-82), al o ado (TTT-80), au obu e a (ABU-80) y e gis ado g á ico (REC-80) p o is o de unidad de de i ación (REA-260). A dicho sis ema se acopló un baño e mos á ico pa a con ola la empe a u a a 2S±O, ARS PHARMACEUTICA 97 10C. La ue za iónica se ajus ó a 0,1 M en Clk. Como agen e alo an e se u ilizó KOH, p e iamen e con as ada. Los es udios espec o o omé icos se han lle ado a cabo u ilizando un espec o o óme o UV / is. Pye-Unicam SP8-250 y células de cua zo de 1 cm de espe so óp ico. Las sales me álicas u ilizadas ue on los ni a os, sal o en los casos de Ti(III) y V(I1I) que se u iliza on clo u os, y Fe(II) que se u ilizó sul a o. RESULTADOS Y DISCUSION Pa a" el es udio po encio mé ico de C a-H y de los di e en es sis emas Mn+ / C a-H, se egis a on las cu as ob enidas al alo a , con KOH 2.1O-2M, 10 ml de disolución de C a-H o de las disoluciones 1/1 y 1/2 de Mn+ /C a-H (concen ación de C a-H=1O-3M). La igu a 3 mues a, a í ulo de ejemplo, la alo ación po enciomé ica del sis ema V(I1I)/C a-H. Cla ·H OH 10 a (mol I<OH I mol C a-H) ...... -----.. --.. ", CI�:�::�:I ... '_ .' .. ' Figu a 3.- Cu a de alo ación po enciomé ica de Ce alexina y del sis ema Ce alexina/V (1II) en las p opo ciones 1/1 Y 2/1. Todas las cu as de alo ación po enciomé ica de las disoluciones Mn+ /C a-H mues an inicialmen e una zona de ampona nien o a alo es de pH in e io es a los de C a-H, lo cual puede conside a se indica i o de la o mación de complejos. En la abla 1 se han indicado las es equiome ias de los complejos de ec ados a pa i de ales alo aciones. U ilizando los mé odos de Bje um (7) y de Chabe eck-Ma ell (8) y la cu a de alo ación de C a-H se ha calculado el alo de su cons an e ácida, Ka. Dicho alo apa ece indicado en la Tabla II. 98 ARS PHARMACEUTICA Tabla 1.- Es equiome ía de los complejos de ec ados a pa i de las alo aciones po enciomé icas. Valo aciones 1/1 Ca(C a)+ H(C a)3 V(C a)2+ V(C a)3 2+ C (C a) C (C a)3 Mn(C a)+ Fe(C a)+ Fe(C a); Co(C'a Ni(C a( Cu(C a)" Zn(C a) + Valo aciones 1/2 Ca(C a H(C a) 2+- 3 V(C a) V(C a)3 • 2+- C (C a) C (C a)3 Mn(C a)2 Fe(C a)2 Fe(C a); CO(C a)2 Ni(C a)2 CU(C a)2 Zn(C a)2 Asímismo, con el obje o de es ima la es abilidad de los di e en es complejos y u ilizando los mé odos an es indicados pa a C a-H, se han calculado sus cons an es de o mación a pa i de las cu as de alo ación po enciomé ica. Dichos alo es se indican en la Tabla H. A la is a de los esul ados que se indican en la mencionada Tabla 1I puede de duci se que son los ca iones i alen es y el Cu(lI) los que dan luga a complejos con cons an es de es abilidad más ele adas. Asímismo, puede obse a se una bue na coincidencia en e los alo es ob enidos po los dos mé odos u ilizados pa a el cálculo de dichas cons an es. En los casos de Ti(I1I) y Fe(I1I) no ha sido posible ob ene los alo es de las cons an es de o mación debido a que en el caso de Ti (I1I) se ha u ilizado Cl3 Ti en disolución 10 po cien o en ClB y en el caso de Fe (I1I) debido a la ue e hid olisis ácida de es e ca ión. Es de hace no a ambién el bajo alo de la cons an e de o mación del complejo Ca(lI)jC a-H, en con a posición a lo que ocu e en el caso de las e aciclinas que o man complejos in solubles con sales de hie o, calcio, magnesio y aluminio, lo cual da luga a impo  an es p oblemas de abso ción del an ibió ico (9) an o más si se adminis an con leche o de i ados lác eos, así como an iácidos u o os p oduc os que con engan sales de es os iones, lo que no debe ocu i en el caso de la ce alexina. La o mación de complejos con la o ma molecula de la ce alexina no puede segui se po mé odos po enciomé icos, sin emba go, la coo dinación de ce ale- ARS PHARMACEUTICA 99 Tabla B.- Cons an es de o mación de complejos ob enidos po mé odos po enciomé icos. Sis ema Bje um Chabe ek-Ma ell K1 K2 K1 K2 C a-H 2,99.10 -8 3,04.10 -8 C a-H/Ca(II) 1,77.10 3 9,63.10 2 C a-H/Ti(III) C a-H/V(nI) 2,77.10 7 1,35.10 6 2,76.10 7 1,38.10 6 C a-H1C (III) 1,92.10 6 9,92.10 4 1,94.10 6 9,89.10 4 C a-H/Mnln) 6,05.10 3 2,90.10 3 5,99.10 3 2,94.10 3 C a-H/Fe(n) 1,25.10 4 9,54.10 3 1,27.10 4 9,59.10 3 C a-H/Fe(nI) C a-H/Co(II) 6,06.10 3 2,90.10 3 6,04.10 3 2,88.10 3 C a-H/Ni(n) 6,14.10 3 3,75.10 3 6,11.10 3 3,72.10 3 C a-H/CU(II) 1,16.10 5 7,75.10 4 1,14.10 5 7,72.10 4 C a-H/Zn(n) 6,60.10 3 3,00.10 3 6,66.10 3 2,89.10 3 xina de cualquie a de las o mas indicadas en la Figu a 2 debe aduci se en una modi icación de su espec o UV y/o del espec o isible de los iones colo eados. Se ha con I mado la es equiome ia de ales complejos en medio acuoso, u ili zando pa a ello los mé odos de Job (10) y Yoe-Jones (11). En la Tabla III se eco pilan la o alidad de los complejos de ec ados. En las F� as 4 y 5 se ep esen an los esul ados ob enidos pa a algunos de los sis emas Mn /C a-H es udiados. 100 ARS PHARMACEUTICA Tabla 111.- Es equiome ía de los complejos de ec ados u ilizando mé odos espec o o omé icos. Sis eT(la 1/1 C a4i/C",(U) C a4i/Ti(UI) C a4ijV(III) Job().�550nm) C a4i/C (¡:II) Job(A .. 330nm) Yoe-Jones()..�330nm) C a4i/Mn(II) C 64i/Fe(II) Job(>-.. 230nm) C a4i/Fe(III) Job(A .. 230nm) C a4i/Co(U) Job{>. .. 230nm) C a4i/Nl(II) C a4i/Cu(II) Yoe-Jones(AK330nm) Yoe-Jones(A .. 400nm) C a4i/Zn(II) '00 ª o o " .. .. 200 o ��� __ ����� o Q5 le.llOll !p ICuUIII .. IC a-HI 2/1 3/1 Job (A=330nm) Job(>-.. 385nnY Yoe-Jones()-. .. 330nm) Yoe-Jone.(A�385nm) Job().=330nm) yoe-Jones(,).-330nm) Job ().. 00410nia) Job(>-�230nm) Job(� .,230nm) Job(}..520nm) Yoe-Jones(A .. 520nm) Job().. .. 230nm) Job(). .. 230nm) Job(>. .. 400nm) Jobl)-. .. 230nm) Q5 le,11011I !p le,IIIIII·lel •• HI Figu a 4.- Mé odo de Job pa a algunos sis emas Ce alexina/Mn+ o o D.. ,,O ARS PHARMACEUTlCA 101 ,,� liS nm ',' -lO '00 o o o ).. §lDnm O�O ������� � � �O-.-.� I I �� �· e .oHI Figu a 5,- Mé odo de Yoe-Jones pa a algunos sis emas Ce alexina/Mn+ Cuando ha sido posible, a pa i de los da os espec o o omé icos se han cal culado las cons an es de o mación de las especies [M(C a-H)m] n+ ,u ilizando pa a ello el mé odo de Job pa a las especies con m=l, y el de Yoe-Jones pa a las de m>1. Dichos esul ados apa ecen en la Tabla IV, Tabla IV,- Cons an es globales de o mación de los complejos de ec ados po mé odos espec o o omé icos, Sis ema C a-4-i/Ca(II) C a-4-i/Ti(III) C a-4-i/V(III) C a-4-i/C (III) C a-4-i/Mn(II) C a-4-i/Fe(II) C a-4-i/Fe(III) C a-4-i/Co(II) C a-4-i/NilII) C a-4-i/Cu(II) C a-4-i/Zn(II) 4 4,08.10 3 1,33.10 2 9,31.10 4 3, 2?1O � 2(Yoe-Jones) 6 8,93.10 ? 3,97.10 ? 4,33.10 �3(Yoe-Jones) 9 9,14.10 102 ARS PHARMACEUTlCA A pa i de los esul ados que se indican en la mencionada Tabla puede dedu ci se que los alo es de � son más pequeños que los co espondien es de K1 y K2 ob enidos a pa i de las cu as de alo ación po enciomé ica. Ello pod ía se de bido a que en el medio en que se han de ec ado las especies complejas po encio mé icamen e, al i adicionando cons an emen e iones HO-, sea el anión C a-el que se coo dine, mien as que las especies complejas de ec adas espec o o omé icamen e sea la especie neu a C a-H la que o me pa e de la es e a de coo di nación de ión me álico. Si uaciones como es a han sido pues as de mani ies o en o os casos, al como en el de bases o gánicas de i adas de la pi i nidina en las que inicialmen e se coo dina la especie neu a, y al aumen a el pH se p oduce la diso ciación de un p o ón, siendo la especie aniónica la que o ma pa e de la es e a de coo dinación (12) (13) (14). BIBLIOGRAFIA 1. CRESSMAN, W.A.; SUGlTA, E.T.; DOLUISIO, 1.T. y NIEBERGALL, P.l. -J. Pha m. Pha macol., 18, 801 (1966). 2. MALlSSA, H. -Mik ochemie e Mik ochim. Ac a, 38, 120 (1951). 3. NIEBERGALL, P.J.; HUSSAR, D.A.; CRESSMAN, W.A.; SUGlTA, E.T. y DOLUlSIO, J.T. -1. Pha m. Pha macol., 18,729 (1966). 4. 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