Discusión teórica sobre la estabilidad de los isómeros E y Z de 4-hidroximinometilimidazol derivados

DEPARTAMENTO DE QUIMICA FARMACEUTICA. FACULTAD DE FARMACIA. UNIVERSIDAD DE GRANADA DISCUSION TEORICA SOBRE LA ESTABILIDAD DE LOS ISOMEROS E y Z DE 4-HIDROXIMINOMETILIMIDAZOL DERIVADOS M. MAR HERRADOR DEL PINO Y JESUS SAENZ DE BURUAGA LERENA RESUMEN Se ealiza una discusión eó ica sob e la es abilidad de las o mas E y Z de l-a il(alquil)-4-hid oximinome ilimidazol y l-a il(alquil)-2-bencil io-4-hid oximino me ilimidazol. SUMMARY The p e e abie s abili y o E and Z con igu a ion in l-a yl(alkyl)-4-hyd oxyi minome hylimidazole and l-a y I( lilky 1) -2 -b enzil hio-4-hyd oxyiminome hylimida zole is s udied heo e ically. La eacción de los aldehidos con hid oxilamina se ha es udiado ex ensamen e, desde el pun o de is a ciné ico, menos desde el pun o de is a e modinámico y muy poco la es e eoquímica de la eac ción. Desde los abajos de Han zsh (1-2) no hemos encon ado ninguna explicación eó ica sob e las can idades ela i as que se pueden o ma de los isóme os E y Z. La eo ía de Han zsh es muy simple: A s Pha maceu ica. Tomo XXIV. Núm. 2, 1983 170 ARS PHARMACEUTlCA si R, debido a los e ec os induc i os o conjuga i os (+Is o +Ms), iene al a densidad elec ónica, epele al OH (g upo elec onega i o) y po 10 an o, el compues o más es able es la o ma E. Sin �mba go, si debido a los e ec os -Is o -Ms p esen a de ec o e1c ónico (ca ga posi i a ne a), in e acciona á a o ablemen e con el g upo hid óxilo, siendo la o ma Z, la más es able. . En ealidad, es a eo ía debe se álida, pe o no ha con ado con a ios ac o es que enume amos a con inuación. Una eacción que se basa en la es abilidad de los p oduc os inales debe, necesa iamen e, ene con ol e modinámico. En el medio de eacción que hemos empleado pa a nues as p epa aciones (neu o o lige amen e alcalino) las a1doximas o ma das no se hid olizan. Hecha es a sal edad, end íamos que aplica la eo ía de Han zsh no a los p oduc os inales, sino a los in e medios. La o mación de oximas es una eacción en dos e apas: en la p ime a e apa o e apa de adición se o ma una ca bino10ximina, po 10 gene al ines able, que pie de una molécula, de agua en una segun da e apa o e apa de deshid a ación, ob eniéndose el de i ado oximí nico. La e apa de e minan e de la ciné ica de R........ + H ........ N-OH __ R'-C-",OH --R ........ C=NOH + H20 R"/C =0 H"/ --R"/ ........ N -OH --- R/ I H la eacción es la segunda a pH neu o o básico. El in e medio de la eacción es simila al de la o mación de ole inas po el mecanismo E2, aunque no se excluye el E¡cB. En una eacción de deshid a ación E2, el hid ógeno y el g upo hid óxilo han de elimina se simul áneamen e, po 10 que en el es a do in e medio han de encon a se en posición an ipe ip1ana . Los dos posibles es ados in e medios, en p oyección de New man, son los siguien es: K OH HO � R � H R � H H H ARS PHARMACEUTICA 171 El in e medio de la izquie da es p ecu so del isóme o E, mien as que el de la de echa es p ecu so del isóme o Z. En el caso poco p obable de que la eliminación pudiese se E¡cB pod ía ocu i una cis eliminación, cuyos es ados in e medios, pa a los isóme os E y Z, se ían espec i amen e y En los es ados in e medios que hemos p opues o, an o si se a a de una eliminación E2 como de una E¡cB, pa a que se o me el isóme o Z ha de habe a acción e ec i a en e el g upo hid óxilo oximínico y el adical, y epulsión si se o ma el isóme o E. De es a mane a, la eo ía simple de Han zsh se á álida an o si el con ol de la eacción es ciné ico como si es e modinámico. Apa e de la a acción elc os á ica, hemos de conside a o os dos ac o es: el ac o es é ico y la posibilidad de o mación de en laces de hid ógeno. Si R no posee ningún ipo de e ec o elec os á ico no able, el ac o es é ico a o ece á, siemp e, la o mación del isóme o E, pe o en es e p ime ipo de eacción que es udiamos, el ac o es é ico no es impo an e. Sin emba go, la o mación de enlaces de hid ógeno es muy p obable y se á ac o de e minan e de la es e eoquímica en la mayo pa e de nues as eacciones. Los sus a os de nues as sín esis han sido compues os imida zólicos, en los cuales exis e la posibilidad de o mación de enlaces de hid ógeno. En los posibles es ados in e medios de la eliminación E2 o de la E¡cB exis i á la misma posibilidad de in e acción en e el pa bá sico del imidazol y el hid ógeno del g upo oximínico. Po lo que espec a a las p opiedades elec os á icas de los imidazoles, és os p esen an densidad de ca ga nega i a y consecuen emen e, deben epele al g upo OH de la oxima. En la abla 1 se ecogen las ca gas e ec i as pa a un imidazol sin au ome ia en el es ado undamen al, en el anión y en el ca ión (3-4). 172 ARS PHARMACEUTICA En el imidazol hay un ni ógeno donado de elec ones, mien as que el o o es acep a ; podíamos conside a que el e ec o de uno anula ía el e ec o del o o. No ocu e así, ya que, la ca ga que cede el donado no se la lle a o almen e el o o ni ógeno, sino que se epa e, ambién� a los ca bonos del anillo. El sis ema en o al iene en el campo 1 una al a densidad elec ónica. En el campo a, no es udiado en la abla 1, nos encon amos con un ni ógeno que iene un pa no enlazan e. Tan o el e ec o en el campo 7 como el pa soli a io a epelen al g upo nega i o OH, de, es a mane a, el compues o que se debie a o ma se ía el isóme o E. En el esumen de da os expe imen ales expues o en la abla 11, obse amos que cuando el imidazol no iene sus i uido el C(2), el isóme o p e e en e es el E, mien as que si es e ca bono posee un g upo bencil io, el compues o mayo i a io es el isóme o Z.' La ob en ción de es e úl imo debe es a elacionada con la o mación de en lace de hid ógeno en e el N(3) del imidazol y el hid ógeno del g upo oximínico. Debemos halla nos en casos, donde la epulsión elec os á ica en e el imidazol y el OH y la o mación de enlaces de hid ógeno p esen en e ec os cuan i a i os de magni ud simila . Sabemos que pa a una eacción donde K = 4,5, LlG = 1 Kcal./mol y pa a K = 10, LlG = 1,6 Kcal./mol, pa a la empe a u a a la que hemos lle ado a cabo las eacciones. La acilidad de o mación de enlace de hid ógeno depende de la basidad del N(3) imidazólico y és a de la ca ga elec ónica o al de dicho cen o. Es a ca ga aumen a con los e ec os induc i os y conjuga i os adecuados. A la is a de la abla 11, podemos deci «a pos e io i» que los e ec os + Ms de los g upos p-e oxi enilo,.p-me o xi enilo y p- olilo sob e el N(I) imidazólico debie an aumen a , aunque poco, la densidad elec ónica del N(3), pe o la o mación de enlace de hid ógeno no llega a compensa el e ec o epulsi o en e el imidazol y el g upo hid óxilo. El g upo enilo sob e el N(1) no p esen a e ec o + Ms, sino el con a io, de es a mane a disminuye la ca ga sob e el N(3), pe o ambién, debe disminui al mismo iempo la epulsión sus a o-hid óxilo y de ahí, que se ob engan simila es esul ados que en los casos an e io es. Cuando los g upos son e ilo y alilo, el e ec o es +Is en ambos casos. Es e e ec o disminuye con la dis ancia y po lo an o, debe a ec a poco al N(3), sin emba go, la ca ga o al del sis ema y con- ARS PHARMACEUTICA 173 secuen emen e, la epulsión debe pe manece la misma o aumen a lige amen e. Cuando exis e un g upo bencil io en la posición 2 del imidazol, el e ec o +Ms debe aumen a , sensiblemen e, la ca ga sob e el N(3), de ahí que la o mación de enlace de hid ógeno p e alezca sob e la epulsión sus a o-hid óxilo. Como hemos hecho cons a , oda es a discusión ha sido «a pos e io i» . Con la eo ía de la mesome ia podemos pos ula : . á) P obabilidad pequeña de que se o igine la o ma mesó me a 1, po an o, hab á poco aumen o de la basicidad en N(3)�' b) En la o ma mesóme a 11, el N(l) es donado al g upo enilo, disminuyendo la donación a N(3), pe o ambién, disminuye la ca ga o al del imidazol. c) En la o ma mesóme a 111, el e ec o-induc i o +Is de CH2-R llega muy debili ado a N(3). Sin emba go, es sensible en N(l) y po 10 an o, puede compensa su ca ga e ec i a po si i a, de modo que en o al, el g upo sea más nega i o. 11 III Cuando el g upo bencil io se halla en la posición 2, el e ec o +Ms a, p e e en emen e, a aumen a la ca ga de N(3). 174 ARS PHARMACEUTlCA A la misma conclusión podíamos habe llegado con la solución de o bi ales molecula es (Tabla 1). En el cálculo co espondien e al anión, las posiciones que aumen an de ca ga son, ambién, 2,3 y 5, apa e de que N(1) sigue eniendo ca ga e ec i a posi i a, aunque de meno magni ud. Hay un da o en la abla Il, el co espondien e al compues o 8, que no es explicado en es a discusión. En ealidad, debie a compo  a se como el compues o 7. Ya hemos dicho an e io men e, que la di e encia de ene gía en e una eacción a la empe a u a de ebulli ción del e anol (78°), donde K = 4,5 y 10 es 0,6 Kcal./mol. Si se iene en cuen a que puede habe una pequeña di e encia en la sol a ación en e uno y o o compues o, una di e encia de dos unidades de en opia (u e) se á su icien e pa a explica la apa ición del isóme o E. Ca gas e ec i as q¡ q2 q3 q4 qs Compues o 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 TABLA 1 Es ado undamen al R p-E OPh- p-MeOPh- p-MePh- Ph- E - Alilo p-E OPh- p-MeOPh- p-MePh- Ph- E - Alilo + 0,510 -0,029 -0,334 + 0,041 -0,188 TABLA II R' H H H H H H PhCH2S- PhCH2S- PhCH2S- PhCH2S- _ PhCH2S- PhCH2S- Anión + 0,259 -0,449 -0,445 + 0,026 -0,392 Isóme o E 86,5 87,0 76,75 70,5 100 100 18,0 Ca ión + 0,555 + 0,278 -0,317 + 0,308 + 0.177 !some o Z 13,5 13,0 23,25 29,5 100 82,0 100 100 100 100 ARS PHARMACEUTICA 175 AGRADECIMIENTOS Que emos da las g acias al D . D. Miguel Me ga ejo, P o e so Adjun o Nume a io del Depa amen o In e acul a i o de Quí mica O gánica de la Uni e sidad de G anada, po la colabo ación p es ada. BIBLIOGRAFIA 1. HANT Z SH, Chem. Be ., 24, 13 (1891); 25, 2.164 (1892). 2. 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