Ácidos resínicos de la madera de juniperus sabina L. y juniperus oxycedrus L.

DEPARTAMENTO DE QUIMICA ORGANICA DE LA UNIVERSIDAD DE GRANADA. "ACIDOS RESINICOS DE LA MADERA DE JUNIPERUS SABINA L. Y JUNIPERUS OXYCEDRUS L." A.F. Ba e o, J.F. Sánchez y J. Al a ejos RESUMEN La acción ácida del ex ac o de hexano de la made a de Junipe us sabi na L., es á cons i uída mayo i a iamen e po ácido ans-comúnico y además con iene ácido cis-comúnico, isocup ésico y sanda acopimá ico. La acción ácida del ex ac o hexánico de la made a de Junipe us oxyced us L., p esen a como componen es mayo i a ios ans-comúnico e isocup ésico y ambién es án p esen es ácido agá ico, 15-0-me ilisocup ésico, 13-oxo-14,15-dino -labd- 8(17)-en-19-oico, abié ico, dehid oabié ico, palús ico, neoabié ico y sanda a copimá ico. SUMMARY Acidic ac ion o hexane ex ac om wood o Junipé us sabina L. mainly con ains ans-communic acid. Fu hemo e cis-communic, isocup es sic and sanda acopima ic acids ha e been isola ed and iden i ied. Equi alen ac ion om wood o Junipe us sabina L. mainly con ains isocup essic and ans-communic acids. Fu hemo e aga ic, 15-0-me hylisocup essic, 13-oxo- 14,15-dino -labd-8(l7)-en-19-oic, abie ic, dehyd oabie ic, palus ic, neoabie ic and sanda acopima ic acids, a e p esen in o his ex ac . 450 ARS PHARMACEUTlCA INTRODUCCION Junipe us sabina L. es un a bus o que c ece en e 1.400 y 2.300 m. en Eu opa, Asia y No eamé ica y es conocido como sabina común y sabina. La "he ba sabina" de la a macopea cons i uida po es a especie, se emplea ex clusi amen e en Ve e ina ia, siendo óxica. Los p incipios óxicos se encuen an en la pa e esinosa y especialmen e en la esencia, que es muy i i an e, no sólo de la mucosa sino de la piel, habiéndose conside ado abo i a. De.es a es pecie exis en an eceden es bibliog á icos sob e la composición química de las hojas (1,2), ex ac o hexánico de las a cés Idas (3) y acei e esencial de las mis mas (4). Junipe us oxyced us L. es un á bol de has a 8 m. de al u a, muy ami ica do y con dos bandas blanquecinas en el haz de las hojas. Tiene un á ea de dis pe sión ci cunmedi e ánea, llegando has a el Cáucaso, I án sep en ional e Islas Made a. La made a se emplea median e des ilación seca pa a la p epa a ción del "acei e de cade", u ilizad.o en Fa macia y Ve e ina ia. Se ha es udia do la composición de sus hojas (5), la del ex ac o hexánico de las a cés idas (6,7) y la del acei e esencial de és as (8). En es e abajo, pa a comple a el es udio químico de ambas especies, p esen amos los esul ados ob enidos' en la in es igación de los componen es de las made as. . RESULTADOS y DISCUSION La made a seca y i u ada de J. sabina se ex ajo con hexano en sis ema Soxhle . Después de desce a con me anol en ío y po o mación de cla a os, queda un ex ac o (2.93070 sob e plan a seca) que se acciona con disolu ción acuosa de hid óxido sódico, siendo el es udio de la acción ácida el obje o de es e abajo. Pa a a o ece las sepa aciones se es e i ica con diazome a no y po c is alización en me anol del c udo es e i icado, se aisla un sólido que ep esen a el 50.3% de la acción ácida, iden i icado como ans-comuna o de me ilo 1 po compa ación de sus p opiedades ísicas y de sus alo es espec oscópicos (IR, UV, 'H-RMN), con los da os bibliog á icos (9). Su espec o de I3C-RMN apa ece en la Tabla 1 y la asignación de las señales se ha ealizado con la ayuda de la écnica de i adiación "o esonance", y median e el es u dio compa a i o de los alo es de desplazamien os químicos en di e penos si mila es. La con igu ación axial del g upo me oxica bonilo queda uní oca men e es ablecida en base a los desplazamien os químicos del ca bono ca bo nílico y del me ilo geminal (en e 177.0-177.7 y 28.5-28.8 ppm espec i amen e), ya que los me ilés e es con disposición ecua o ial p esen an desplazamien os químicos pa a los g upos an e io es a 178.9-179.1 y 16.6-17.0 ppm. Las aguas mad es esul an es de la c is alización de 1, se some en a a ias sepa aciones c oma og á icas sob e Si02 y Si02-AgNO), y po c is alización ARS PHARMACEUTICA 451 en me anol de las acciones menos pola es se ob iene un sólido cuyas ca ac e IÍs icas coinciden con las desc i as pa a el sanda acopima a o de me ilo 3 (9). Asimismo, su espec o de I3C-RMN, cuyos alo es apa ecen en la Tabla 1, es ponde a la es uc u a indicada (10). A con inuación se aisló cis-comuna o de me ilo 2 median e saponi icación selec i a de una acción c oma og á ica que con enía, además, és e es me ílicos de ácidos lineales y 3. Los espec os de es a sus ancia coinciden con los alo es bibliog á icos (9). Su espec o de 13C_ RMN mues a alo es muy simila es a los de J, excep o, lógicamen e, los co espondien es a los de la cadena la e al, obse ándonse un 6 o en e J y 2 de -10.4 ppm pa a los C-14 y + 7.7 ppm pa a los C-16. En ambos es e oisóme os se p oduce un desplazamien o a campo más al o pa a el ca bono que queda más p óximo al me ileno en C-II, con i mándose de es a o ma la es e eoquí mica de los dobles enlaces en 6 12, pa a J y 2. En e ce luga se aisla un és e esínico con g upo hid oxilo p ima io alí lico y que se iden i ica como isocup esa o de me ilo 4a (11). El espec o de 13C_ RMN mues a señales con alo es de desplazamien os pa a sis emas bicíclicos de labdano, muy simila es a los is os pa a J y 2. Se con i ma la na u aleza de la cadena la e al, así como la es e eoquímica E, po compa ación con los alo es es ablecidos pa a los mono e penos ge aniol y ne ol (12), Finalmen e la es uc u a de 4a, se ha con i mado ambién po p epa ación de su ace ilde i a do. Al elui con CI2CHTAcOE 9: 1 se ob iene, como p oduc o más pola del ex ac o, una mezcla cons i uída casi al 50070 po los lignanos desoxipic opo do ilina 5a 3 -me ilpel a ina B 5b, iden i icados po compa ación de sus p o piedades espec oscópicas con las de mues as au én icas aisladas de las hojas de J. sabina y J. hu i e a. La p esencia de es as sus ancias neu as en la ac ción ácida, iene jus i icación si se conside a una saponi icación de la ag upa ción '6 -lac ónica en el medio alcalino donde se e ec uó la sepa ación de los compues os ácidos y neu os. La pos e io acidulación de la mezcla de sales sódicas p oduce espon áneamen e la elac onización. La made a seca y i u ada de J. oxyced us se some ió a un p ocedimien o ex ac i o simila al indicado pa a J. sabina. La acción ácida se es e i icó con diazome ano y después de c is aliza en me anol, as epe idas c oma o g a ías se sepa a on J y 4a como p oduc os mayo i a ios (30.4% y 35.4% de la acción ácida espec i amen e). También se iden i ica on po compa ación de sus p opiedades ísicas y espec oscópicas con las bibliog á icas, los abie a nos: dehid oabie a o de me ilo 6 (9,13), una mezcla de abie a o de me ilo 7, palus a o de me ilo 8 y neobie a o de me ilo 9(9, 14, 15); los labdanos: aga a o de me ilo 10 (13,16), 15-0-me ilisocup esa o de me ilo 4b, 13-oxo-14,15- dino -labd-8(17)-en-19-oa o de me ilo JJ (17) y el isopima ano, sanda acopi ma a o de me ilo 3. 15-0-me il-isocup esa o de me ilo 4b apa ece desc i o po p ime a ez en 1984, iden i icado po Raldugin e al (18) como componen e de las hojas de Pinus sibi ica. Noso os lo hemos iden i icado po compa ación de sus p o- 452 ARS PHARMACEUTICA TABLA I. Oesplazamien os qulmicos de 13C exp esados en ppm, empleando TM5 como e eo encia. nº e 2 3 4_ 4b 6 7 10 39.3 39.0 38.4 39.1 39.3 38.1 38.4 39.2 2 20.0 19.7 1B.2 19.9' 20.0 18.6 18.2 20.0 3 38.3 3B.0 37.0 38.1 38.4 36.7 37.2 38.3 4 44.4 44.0 47.5 44.3 44.4 47.7 46.6 44.4 o 5 56.5" 56.4 .. 49.2 56.3 56.5 0045.0 45.2 56.4 6 26.1 25.7 24.9 26.2 26.3 21.8 25.7 26.3 7 38.5 38.3 35.5 38.4 38.6 30.0 120.6 38.8 8 147.9 147.5 136.6 147.9 148.1 134.7 135.6 147.3 9 56.3* 56.0'" 50.6 55.5 55.7 147.0 51 .1 55.5 10 40.1 39.9 37.3 40.1 40.3 37.0 34.6 40.3 11 23.3 22.0 18.6 21.9 22.1 124.2 22.5 21.8 12 133.7 133.5 34.6 38.7 38.9 123.9 27.5 39.8 13 133.4 1 31 .1 37.8 139.6 140.9 145.8 145.1 160.9 14 141.6 131 .2 129.1 123.4 120.6 126.9 122.5 11 5.1 15 109.8 112.8 148.8 59.1 69.1 33.5 34.9 167.3 16 11 .6 19.3 110.2 16.2 16.5 24.0 20.9 18.9 17 107.6 107.4 26.1 106.3 106.4 24.0 21.4 106.5 18 28.8 , 28.5 179.1 28.7 28.9 179.1 178.9 28.8 19 177.4 177 .0 17.0 177.6 177.7 16.6 16.6 177.7 20 12.6 12.3 15.2 12.5 12.6 25.1 14.0 12.6 MeO-15 57.8 50.2 MeO-18 51.7 51.8 51.7 MeO-19 50.9 50.6 51.0 51 .1 51 .2 .. Asignaciones in e call1biables OR 4.: R=H- 4b: R = Me- ARS PHARMACEUTICA OMe COOM" 5.:R=H- 5b: R=MeO- 453 454 ARS PHARMACEUTICA piedades ísicas y espec oscópicas con las de una mues a au én ica ob enida po a amien o de 4a con NaH y MeI. Si se compa an los esul ados expues os con los publicados ace ca de los componen es ácidos de las a cés idas de las dos especies de Junipe us, se ob se an di e encias an o cuali a i as como cuan i a i as. ASÍ, en made a de J. sabina hemos encon ado ácido isocup ésico, labdano no desc i o como com ponen e de las a cés idas, mien as que de és as se aisló ácido mi ceocomúni co, no iden i icado en made a. Además, en a cés idas hay una g an a i�dad de ácidos con esquele o de abie ano, es uc u a di e pénica que al a en la ma de a. En lo que espec a al J. oxyced us, se obse a en made a la ausencia de ácido mi ceocomúnico, que es el componen e mayo i a io en a cés idas, y de los ácidos sa u ados en.la cadena la e al de ipo labdano (imb ica ólico, imb i ca álico y junicéd ico); po el con a io en las a cés idas no es án p esen es 15- O-me il-isocup ésico, agá ico, 13-oxo-14, 15-dino -labd-8(17)-en-19-oico ni los abié icos. Es de des aca que es os úl imos con ienen la unción oxigenada en C-18 pa a J. oxyced us, mien as que en J. sabina son de la se ie 4-epi. PARTE EXPERIMENTAL Los espec os de IH-RMN se egis a on en un espec óme o BRUKER WP 80 SY (80MHz) y en un HIT ACHI-PERKIN-ELMER R20B (60MHz) y los de IJC-RMN en un BRUKER WP 80 SY (20. 15MHz), u ilizando TMS co mo e e encia in e na y CDCI.l,. :,. o , mo disol en e. Los espec os de IR se eali za on en espec óme os PYE uNICAM SP 1000 y PERKIN-ELMER, mode- lo 782, en película, en disolución (CHeI3) y en pas illas sólidas de KB . Los es pec os UV-VIS ue on ealizados en PERKIN-ELMER, modo Lambda 5 yen PERKIN-ELMER, modo Double beam 124, usando cube as de 1 cm. de espe so y E OH absolu o como disol en e. Los pode es o a o ios en un pola íme o PERKIN-ELMER, modo 141, en disoluciones de CHCI3, y los pun os de usión, en un mic oscopio de pla ina calien e REICHERT y en un BUCHI, i po TOTTOLI. Junipe us sabina. Ex acción, accionamien o y aislamien o. 2.21 Kg. de made a seca y i u ada se ex aje on con hexano du an e 24 h. en soxhle . El ex ac o (64.74 g .) se desce ó po p ecipi ación con MeOH en ío (19.54070 de ex ac o) y po o mación de c1a a os de u ea (15.43%). La disolución se accionó po ex acción con solución acuosa de NaOH al 4% , es e i icando con diazome ano la acción ácida (42.79%). T ans-comuna o de me ilo (1). Po c is alización en MeOH de la acción ácida es e i icada se sepa an 14.09 g o P esen a p. . 105-106°C, ( a )D = + 45.0° (c. 1.55). UV A máx. (E OH) = 232nm ( e = 25000). IR:3080, 3010, 1728, 1642, 1595, 1225, 1152, 990 y 895 cm-l. IH-RMN con ARS PHARMACEUTlCA 455 señales a 8 : 0.55 (3H,s,Me-1O); 1.17 (3H,s,Me-4); 1.75(3H,s,Me-13); 3.26(3H,s,MeO-19); 4.47 y 4,83(2H,2sa,H-17); 4.80-5.15(2H,m,H-15); 5.41(1H, ,J =7Hz,H-12); 6.17, 6.30, 6.39, 6.52(1H,q,H-14). Cis-comuna o de me ilo (2). Ob enido po saponi icación selec i a con KOH/MeOH 30070 a e lujo du an e 12 h., de una mezcla de 2 y 3, eluída con hexano-é e 7:3 de una c oma og a ía en columna sob e Si gel-AgN03 20%. (1.75 g .). P. . 42-43°C. ('" )�5= +48.2° (c. 1.05). UV � máx.(E OH)=236 nm ( E =21300). IR: 3080, 1728, 1642, 1595, 1225, 1152, 990 Y 895 cm-l. IH-RMN con señales a ,5: 0.57(3H,s·,Me-1O); 1.20(J-H,s,Me-4); 1.78(3H,sa,Me-13); 3.62(3H,s,MeO-19); 4.51, 4.87(2H,2sa,H-17); 4.84-5.30(2H,m,H-15); 5.32(IH, ,J = 7Hz,H-12); 6.63, 6.76, 6.85, 6.98(1H,q,H-14). Sanda acopima a o de me ilo (3). Eluído con hexano-é e 95:5 en c oma og a ía sob e Si gel-AgN03 20%. (850 mg.). P. . 63-64°C. ( li )� =-19.83°(c.0.81). IR: 3080, 1728, 1665, 1640, 1245, 1180, 1140, 995 Y 910 cm -l. IH-RMN con señales a ó : 0.85(3H,s,Me-1O); 1.05(3H,s,Me-13); 1.20(3H,s,Me-4); 3.66(3H,s,MeO-19); 4.75-5 .03(2H,m,H-16); 5.22(IH,sa,H-14); 5.61, 5.74, 5.84, 5.97(IH,q,H-15). Isocup esa o de me ilo (4a). Eluído con hexano-é e 1: 1 sob e Si gel, se ob ienen 175 mg. de un p oduc o acei oso. ( � )�o = -+-40.1 O(c. l). IR: 3400, 3060, 1728, 1660, 1640, 1130, 1155, 995 Y 890 cm-l. IH-RMN con señales a J : 0.52(3H,s,Me-1O); 1.20(3H,s,Me-4); 1.69(3H,s,Me-13); 3.62(3H,s,MeO- 19); 4.16(2H,d,J = 7.Hz,H-15); 4.52, 4.85(2H,2sa,H-17); 5.38(IH, ,J = 7Hz,H-14). Desoxipic opodo ilina y 3 -me il-Pel a ina B (5a + 5 b). Se ob ienen 64 mg. de 5a y 5b po elucción con clo u o de me ileno-ace a o de e ilo 9: l. UV ).. máx.(E OH): 213, 238, 285nm. IR: 3030, 3000, 1770, 1595, 1505, 1485, 1460, 1240, 1130, 1040 Y 840 cm-l. IH-RMN con señales a J : -asignables a 5a: 3.78(6H,s,MeO-); 3.83(3H,s,MeO-); 4.35(2H,m,-CHiO-OC-); 5.92(2H,m,-O-CH2-O-); 6.35(2H,s,a omá icos); 6.60(IH,s,a omá ico); 6.68(1H,s,a omá ico). -asignables a 5b: 3.78(6H,s,MeO-); 3.83(3H,s,MeO-); 4.05(3H,s,MeO-); 4.35(2H,m,CH2-O-OC-); 5.92(2H,m,-O-CH2-O-); 6.35(3H,s,a omá icos). Junipe us oxyced us. Ex acción, accionamien o y aislamien o. Pa iendo de 980 g . de made a seca, se ob iene un ex ac o de 50.97 g . sob e el que se aplica el mismo accionamien o desc i o an e io men e (12.7% de ce as). La acción ácida (29.5%), es e i icada con diazome ano, deposi ó, po c is alización en MeOH, 4.57 g . de ans-comuna o de me ilo l. El es o de los componen es ue on sepa ados po c oma og a ía sob e Si gel y Si gel-AgN03 20% eluyendo con mezclas de hexano-é e de pola idad c ecien e. 456 ARS PHARMACEUTICA Dehid oabie a o de me ilo (6). Ob enido en elucción hexano-é e 99: 1 (50 mg.). lH-RMN con señales a ó : 1.17(3H,s,Me-1O); 1.22(6H,d,J=7Hz,Me- 15 ,Me' -15); l. 27(3H,s ,Me-4); 3. 65(3H ,s ,MeO-18); 6.83-7 .22(3H,m,H-ll ,12, 13). Abie a o de me ilo' (7), 8,13-abie a-dien-18-oa o de me ilo (8), 8(14),J3(J5)-abie a-dien-18-oa o de me ilo (9). Eluídos con hexano-é e 98:2 (295 mg.). lH-RMN con señales co espondien es a 7 (�230· mg.): 0.83(3H,s,Me-1O); 1.01(6H,d,J = 7Hz,Me-15 Me'-15); 1.26(3H,s,Me-4);· 3.62 (3H,s,MeO-18); 5.36(1H,m,H-7); 5.77(1H,s,H-14). lH-RMN con señales debidas a 8 (�40 mg.): 0.98(3H,s,Me-1O); 1.03(6H,d,J =7Hz, Me-15, Me'-15); 1.22(3H,s,Me-4); 3.66(3H,s,MeO-18); 5.38(1 H,s,H-14). lH-RMN con señal debida a 9 ('" 25 mg.): 6.19(1H,sa,H-14). Sanda acopima a o de me ilo (3). Eluído con hexano-é e 95:5 (375 mg.). Aga a o de me ilo (JO). Eluyendo con hexano-é e 92: 18 se ob u ie on 315 mg. de un acei e de ( oc. )�o= +61.77°(c. 0,62). UV A máx. (E OH)=220.5nm (E. =2000). IR: 3060, 1720, 1640, 1600, 1220, 1140 y 800 cm-l. lH-RMN con señales a ó : 0.50(3H,s,Me-1O); 1. 18(3H,s,Me-4); 2.13(3H,d,J = 1.22Hz,Me-13); 3.61 (3H,s,MeO-19); 3.68(3H,s,MeO-15); 4.49, 4.87(2H,2sa,H-17); 5.63 (1H,d,J = 1.22Hz,H-14). 15-me oxi-labda-8(J7),J3E-dien-19-oa o de me ilo (4b). Ob enido po e!ucción con hexano-é e 9:1 (145 mg.). ( oc )�o = +46.32°(c. 0.68). IR: 3060, 1717, 1660, 1633, 1215, 1140 Y 870 cm-l. lH-RMN con señales a � : 0.50(3H,s,Me-1O); 1.18(3H,s,Me-4); 1.67(3H,s,Me-13); 3.33(3H,s,MeO-15); 3.62(3H,s,MeO-19); 3.93(2H,d,J = 7.2Hz,H-15); 4.52, 4.85(2H,2sa,H-17) 5.32(lH, ,J = 7.2Hz,H-14). Ob ención de 4b a pa i de Isocup esa o de me ilo 4a. A 210 mg. de 4a, disuel os en 10 mI de THF anhid o, se añaden 20 mg. de NHa a empe a u a ambien e. Al cabo de una ho a de agi ación se adicionan, go a a go a, 100 mg. de MeI disuel os en lOml de THF. El p oceso se sigue po CCF, siendo necesa io, al cabo de 10 h. de agi ación, pone el sis ema a e lujo du an e 2 h. más. La disolución se lle a a sequedad y se ex ae con é e ob eniéndose 200 mg. de una mezcla de 4a y 4b. /3-oxo-14, 15-dino -labda-8(J 7)-en-19-oa o de me ilo (11). Eluyendo con hexano-é e 9: 1, se ob ienen 25 mg. de 11 pa cialmen e impu i icados con 4b. En el espec o de lH-RMN se pueden asigna las siguien es señales: 0.53(3H,s,Me-1O); 1.19(3H,s,Me-4); 2.11 (3H,s,Me-13); 3.62(3H,s,MeO-19); 4.45,4.75(2H,2sa,H-17). Isocup esa o de me ilo (4a). Se ob ienen 5.32 g, eluídos con hexano-é e 1: 1. ARS PHARMACEUTICA 457 AG RADECIMIENTOS Ag adecemos a la Jun a de Andalucía la ayuda concedida (P oyec o 2/11) pa a la ealización de es e abajo. BIBLlOGRAFIA ( 1) HARTWELL, J.L.; JOHNSON, J.M.; FITZGERALD, D.B. and BELKIN, M.: (1953) J. Am. Chem. Soco 75, 235. ( 2) SCHRECKER, A.W. and HARTWELL, J.L.: (1954) J. Am. Chem. Soco 76,4896. ( 3) PASCUAL TERESA, J. de; SAN FELlCIANO, A.; MIGUEL DEL CORRAL, J .M. Y BA RRERO, A.F.: (1983) Phy ochemis y 22, 300. 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