Viscosidad y sedimentación de suspensiones orales de ampicilina

DEPARTAMENTO DE FARMACIA GALENICA FACULTAD DE FARMACIA. GRANADA Prof. Dr. E. SE:LLÉS "VISCOSIDAD Y SEDIMENT ACION DE SUSPENSIONES ORALES DE AMPICILIN A" J. A. MORENO, J. SANCHEZ-MoRCILLO y E. SELLÉS RESUMEN Se ha efectuado un estudio de las propiedades reológicas y velocidad de sediment¡¡¡ción de cinco formulaciones orales de ampicilina. Corres ponde a la segunda parte de un trabajo anterior en el que se determinó su estabilidad a diferentes temperaturas. Se observan grandes diferencias -entre las propiedades físicas (vis cosidad y sedimentación), así como una ·cierta correlación entre la velo cidad de sedimenta.ción y estabilidad de dichas muestras. SUMMARY A study of rheological -properties and sedimentation velocity of five ora-l formulations of ampLciline. It corresponds to second part of a previous work in which its stability was determined in different temperatures. Great differences have been observed between physi-cal properties (viscosity and sedimentation), anyway a certain correlation vetween the sedimentation velocity and the stability of thes-e samples. INTRODUCCION Las suspensiones constituyen en el campo de las formula ciones líquidas orales, uno de los grupos más importantes y de mayor actualidad. Se pueden definir como dispersiones hetero géneas groseras de particulas sólidas insolubles en un medio líquido, y son sistemas termodinámicamente inestables, ya que Ars Pharmaceutica. Tomo XXI, Núm. 3, 1980. 268 ARS PHARMACEUTICA las partículas integrantes de la fase interna tienden a sedi mentar, por lo que se han de volver a suspender por agitación antes de su administración (1). Su gran utilización en el campo farmacéutico es debido a las ventajas que presentan en relación a formas similares: En mascaramiento de caracteres organolépticos desagradables, y modificación o prolongación de la acción terapéutica del prin cipio activo. Muchas son las sustancias medicamentosas que entran a formar parte de las suspensiones para su posterior administra ción oral, de ellas, los antibióticos son muy utilizados por tra tarse, en la mayoría de los casos, de principios activos de sabor desagradable, y quedan transformados en formas aceptables al paladar. Un ejemplo clásico lo tenemos en las formulaciones de ampicilina. Este antibiótico es un derivado semisintético del ácido 6-aminopenicilánico (Amino-fenil-acetamida-ácido peni cilánico), que se caracteriza por su capacidad de acción sobre los germenes Gram negativos de ordinario insensibles a la bencil penicilina. Por otra parte, presenta además la ventaja de ser estable en medio ácido, lo que hace sea activa por vía oral. Todo lo anteríor hace que la ampicilina sea uno de los an tibióticos de elección, encontrándose numerosos preparados far macéuticos que la contienen, tanto en formas parenterales como orales. OBJETO Y PLAN DE TRABAJO El principal objetivo perseguido en el presente trabajo, con siste en determinar la velocidad de sedimentación y propiedades reológicas de diferentes preparados orales de ampicilina. Cons tituye una segunda parte de otro anteriormente realizado en el que se estudiaba la estabilidad de estas formulaciones (2), y se puede considerar como complemento, persiguiendo una segunda finalidad, determinar la posible relación existente entre la es tabilidad y las propiedades físicas. Dicho estudio se ha realizado de forma comparativa, por lo que se han reunido cinco especialidades, que constituyen el material objeto de ensayo. Los dispositivos utilizados para la realización de las prue bas han sido un viscosímetro rotatorio, Rheotest modo RV, en ARS PHARMACEUTICA 269 la determinación de la viscosidad y propiedades reológicas, y una balanza registradora F. Martin, para la velocidad de se dimentación. Finalmente, los resultados obtenidos han sido sometidos a diversas determinaciones matemáticas para calcular el tipo de fluido a que corresponden, y la cinética seguida por el proceso de sedimentación, la constante que lo rige y la ecuación corres pondiente. PARTE EXPERIMENTAL 1.- MATERIAL Las muestras ensayadas se incluyen en el Cuadro núm. 1, indicando el lote de fabricación y tipo de ampicilina que con tienen. Vienen presentadas en forma de polvo, empleando para su reconstrucción agua desionizada. Muestra N.O 1 2 '% 5 CUADRO N.O 1 MUESTRAS ENSAYADAS Lote de fabricación L 3 L 16 M 04 M 28 K 1 2.- DISPOSITIVOS y METODOS 2.1.-Determinaciones reológicas Sustancia medicamentosa Ampi,cilina anhidra Ampicilina Trihidrato AmpiciUna Trihidrato Am.pi,cilina Trihidrato Ampicilina Trihidrato El viscosímetro empleado es el Rheotest modo RV. Este dispositivo, basado en el principio del cilindro coaxial, ha sido anteriormente utilizado y ampliamente descrito en diferentes trabajos (3-7). 270 ARS PHARMACEUTICA 2.1.1.-Cond'iciones de trabajo Se ha utilizado el motor "a" y la fuerza 1 por ser el con junto que más medidas proporciona. Asimismo, se ha operado en todos los ensayos a un intervalo de temperatura de 25-27°C, y la cantidad de muestra adicionada ha sido de 30 mI (Ro tor H1). Las medidas de viscosidad se han realizado previa estabili zación de la temperatura en toda la muestra, y las lecturas correspondientes a cada medida se han efectuado siempre cuan do la aguja indicativa alcanzaba una posición estacionaria. Finalmente, la palanca de las velocidades se ha movido primero incrementando la velocidad (sentido ascendente), y después del máximo disminuyéndola (sentido descendente), al objeto de anotar los posibles cambios o modificaciones estruc turales (tixotropía y reopexia). 2.1.2.-lnterpretación de los resultados El viscosímetro proporciona los valores de alfa (a) en stokes (Skt) de la muestra sometida a diferentes velocidades. Con el fin de interpretar y facilitar la representación gráfica de los resultados obtenidos, la firma elaboradora adjunta una serie de fórmulas y constantes que se explican a continuación: Tr Viscosidad dinámica: r¡ 100 Dr Tr fuerza de cizallamiento = a . Z (dinas. cm-2) Z depende del elemento rotor y de la fuerza utilizada. Su valor en nuestro caso es 11,3 din. cm-2 . Skt-1• Dr = Velocidad de deformación. Se expresa en seg.-1, y su valor depende del cilindro y del motor. Reemplazando f = 100/Dr en la ecuación inicial se obtiene: r¡ = Tr . f 2.1.3.-Representación gráfica Con los valores obtenidos se efectúan dos gráficas, una in cluyendo los valores de velocidad de deformación (Dr) frente ARS PHARMACEUTICA 271 a la fuerza de cizallamiento (Tr), y otra la viscosidad dinámi ca (1')) frente a la fuerza de cizallamiento (Tr) 2.2.-Velocidad de sedimentación Este ensayo se ha efectuado con la balanza registradora F. Martin, asimismo descrita en trabajos precedentes (8, 9, 10). Se trata de una balanza de primer género, de cuyo brazo derecho cuelga un cilindro de vidrio introducido a su vez en otro de mayor tamaño. Del izquierdo pende un platillo normal y unas cadenas unidas por el extremo distal a un cilindro mó vil, al que va acoplada una aguj a incriptora que registra en un tambor giratorio las oscilaciones producidas por la sedimen tación. El tiempo total elegido para la duración de la prueba ha sido de 48 horas, ya que de los datos obtenidos en dicho período, se puede calcular la ecuación del proceso, y el tiempo total del mismo. 2.2.1.-Cinética de la sedimentación Los valores obtenidos han sido sometidos a un cálculo ma temático para determinar el tipo de proceso seguido. En primer lugar se calcula si los puntos experimentales tienden a una recta, hallando el coeficiente de correlación (11). En caso afir Imativo el proceso es de orden cero, mientras que en el caso contrario cabría suponer es de orden uno, y los cálculos se mo dificarían utilizando en lugar de la variable dependiente sus logaritmos. Determinada la cinética, se calcula la ecuación co rrespondiente, así como la constante que lo rige (12, 13). La ecuación, en procesos de orden cero, sería: siendo: y = a = x = b = y=ax±b Sedimentación de la suspensión a un tiempo deter minado (H). Constante del proceso (K). Tiempo (t). Estado inicial de la suspensión antes de su sedimen tación, es decir, altura máxima alcanzada en la grá fica (Ho)' 272 ARS PHARMACEUTICA 4.- RESULTADOS 4.1.-Parámetros reológicos A partir de los valores de a se ha determinado la velocidad de deformación (Dr), fuerza de cizallamiento (Tr) y viscosidad dinámica ('l'J). Con los datos anteriores se procede a representar gráfica mente la velocidad de deformación y viscosidad dinámica en función de la fuerza de cizallamiento. Las muestras n.O 3 y 5 presentan una fluidez muy elevada, y al someterlas al ensayo viscosimétrico, solamente proporcio nan un único valor de a, correspondiente a la velocidad más elevada del dispositivo. Por tanto, estos valores no pueden in cluirse en las gráficas. Sus valores son los siguientes: Muestra n.O 3: a-ID Muestra n.O 5: a = 13 Tr 113 Tr = 147 y y 8,7 = 11,2 A continuación se incluyen los datos numéricos correspon dientes a las restantes muestras (Cuadro n.O II), y sus respec tivas representaciones gráficas (Fig. 1 Y 2). De los datos y figuras anteriores se deduce que dos de las muestras estudiadas (n.o 1 y 4) presentan tixotropía manifiesta, con un retraso en la recuperación de la viscosidad primitiva conocido como ciclo de histéresis. Una tercera muestra (n.o 2) corresponde, según su comportamiento, a un fluido newtoniano, ya que a medida que aumenta la fuerza de cizallamiento lo hace proporcionalmente la velocidad de deformación, el origen de la gráfica está en el centro del eje de coordenadas, y la grá fica de la viscosidad en función de la fuerza de cizallamiento es, prácticamente, una recta horizontal. Finalmente, las dos muestras restantes, debido a la fluidez que presentan no han podido ser estudiadas, completamente en sus aspectos reológicos, pero sus caracteres inducen a pensar se tratan de fluidos newtonianos. CUADRO N.o II PARAMETROS REOLOGICOS MUESTRA N.O 1 MUESTRA N.O 2 MUESTRA N.O 3 V a Dr Tr Ti a Dr Tr Ti a Dr Tr Ti 1 2 3 4 13,5 16,2 152,5 941,7 5 19,2 27,0 217,0 803,7 11,0 27,0 124,3 460,4 6 30,8 48,6 348,0 716,1 16,0 48.6 180,8 372,0 :>- i'l 7 45,1 81,0 509,6 629,2 25,0 81,0 282,5 348,8 Ul "d 8 67,2 145,8 759,4 580,8 10,2 145,8 115,2 79,0 41,0 145,8 463,3 317,8 il: :>- 9 97,0 243,0 1096,1 451,1 15,7 243,0 177,4 73,0 62,9 243,0 710,8 292,5 i'l � 10 28,0 437,4 316,4 72,3 :>- n 11 45,1 729,0 509,6 69,9 l'l d >-l 12 78.2 1312,0 883,7 67,3 .... n 78,2 1312,0 883,7 :>- 12 67,3 11 43,8 729,0 494,9 67,9 10 27,0 437,4 305,1 69,7 99,0 437,4 1118,7 255,8 9 95,0 243,0 1073,5 441,8 15,2 243,0 171,8 70,7 56,0 243,0 632,8 260,4 8 64,2 145,8 725,5 497,6 10,0 145,8 113,0 77,5 34,5 145,8 389,8 267,4 7 40,9 81,0 462,2 570,6 19,4 81,0 219,2 270,6 6 26,9 48,6 304,0 625,5 12,2 48,6 137,9 283,7 5 17,0 27,0 192,1 711,5 4 3 2 1 t-:> -l W 274 (d�) U " , o o '" " .... .... , ...-NM o o ,� ,� ARS PHARMACEUTICA I / I / / / I f. i I / I / . _ . .-.-:-'---_ ... _-_._---_./ o o .. o o M '>::� "� ":-.. ":-... " , " ' .... .... :-... , .... , :.... ":.... ".::::-.::::-� .... N M o O N \ \ \\ \ . 1 n // o � \\ \\ \\ \\ \\ � .\ \. � .\ .... \ . ..... .\ .... '" " o o 00 o o '" o o .. o o " o o o o 00 o o '" o o <t o o N �------------�------------------�----------------� o o O " o O S' o O "' o � U 1/) C\) c: � t= N tñ ¡¡: N E u 1/) <O c: 'O - .= el u. ARS PHARMACEUTICA 275 4.2.-Sedimentación La curva de sedimentación obtenida es decreciente, y está compuesta de tramos rectos horizontales y otros verticales, co rrespondientes a descensos bruscos de la sedimentación. Con objeto de facilitar el estudio comparativo de los resul tados obtenidos en esta prueba, así como el proceso cinético a que corresponde, se han agrupado (expresados por la altura en mm alcanzada en la gráfica) en función del tiempo (medido en períodos de 4 horas). Con estos datos se ha efectuado su re presentación gráfica, en la que se incluyen los puntos experi mentales y las rectas teóricas a que tienden. Finalmente, se ha determinado el coeficiente de correlación de dichos puntos hacia la recta para determinar el orden del proceso, la constante de sedimentación, y la ecuación que lo rige. En el Cuadro III se exponen los datos experimentales an teriormente aludidos, en la Fig. 3 las gráficas de la sedimenta ción de las cinco muestras, y en el Cuadro IV sus parámetros cinéticos. CUADRO N.o III MUESTRAS TI EMPOS (Sedimentación en mm) (Horas) 1 2 3 4 5 O 100 100 100 100 100 4 65 97 94,5 99 99 8 51 94 92,5 98,5 97,5 12 45 90 95,0 96,5 96,5 1'6 26 85 87,5 94,5 95 20 17,5 82 85,5 92,5 93 24 14 79 84 89,5 90,5 28 75,5 81,5 86,15 89 32 72 80 85 86 36 70,5 78 83 83,5 40 67 76 81 81 44 65,5 73 78,5 78,5 48 62,5 71 76 76,5