Influencia de la administración de parathormona, calcitonina y tiroxina sobre la excreción de calcio endógeno

DEPARTAMENTO INTERFACULTATIVO DE FISIOLOGIA ANIMAL P o . M. A. LOPEZ INFLUENCIA DE LA ADMINISTRACION DE PARATHORMONA, CALCITONINA y TIROXINA SOBRE LA EXCRECION DE CALCIO ENDOGENO M. MAÑAS, A. VALVERDE y M. A. LOPEZ INTRODUCCION La egulación ho monal de la dinámica me abólica del cal cio cons i uye uno de los capí ulos más a ayen es y al mismo iempo más con lic i os den o del amplio campo de la endo c inología mode na. Po o a pa e den o del p oblema del balance de calcio, se ha dedicado una a ención muy escasa a la exc eción de calcio endógeno, a pesa de que se sabe que es cuan i a i amen e impo an e; es a al a de a ención puede excusa se en i ud de las di icul ades écnicas pa a su de e  minación expe imen al. Hemos p e endido es ablece el e ec o de las p incipales ho monas, implicadas de una mane a indudable en el me abo lismo del calcio, sob e la exc eción, an o ecal como u ina ia, de calcio endógeno. En endemos como exc eción de calcio en dógeno, la eliminación del mismo medida -en animales que in gie en una die a ca en e en absolu o de calcio. En e los di e en es ac o es ho monales que pOd ían. a ec a los pa áme os es udiados hemos elegido pa a ho mona y calci onina po a zones ob ias y i oxina po su p obada elación con el c eci mien o óseo. La pa a ho mona inc emen a la abso ción in es inal de calcio an o en suje os no males (1) como hipopa a i oideos (2); es e aumen o pod ía se debido a una es imulación del ans po e ac i o (3) ealizándose dicho inc emen o a a és de las p o eínas de anspo e de la mucosa in es inal. No obs an e, o os au o es (4) no encuen an cambios en la abso ción di- A s Pha macéu ica. Tomo xx. Núm. 3, 1979. 214 ARS PHARMACEUTICA ges i a de calcio po acción de la ho mona o incluso obse an una ne a educción de dicho pa áme o (5). Sob e el iñón, di e sas p uebas indican que la pa a ho  mona aumen a la eabso ción ubula de calcio p oduciendo como consecuencia una disminución en la exc eción u ina ia (6) y un aumen o del ni el de calcio en su€:;-o. Los e ec os enales de la calci onina no es án del odo acla ados y los esul ados ob enidos dependen, en g an pa e, de las dosis adminis adas. Asi, WILLIANS (7) con dosis bajas de calci onina encuen a un descenso en la exc eción u ina ia de calcio mien as que o os au o es (8), (9), (10) empleando dosis ele adas de la ho mona obse an un e ec o hipe calciú ico. Sob e la abso ción in es inal los esul ados ambién son con adic o ios, exis iendo au o es que no encuen an cambios as la adminis ación de calci onina (11), o os que obse an un inc emen o (12), (13) e incluso se ha desc i o un e ec o inhibido de la ho mona (14), (15). En cuan o a la i oxina se sabe que es necesa ia pa a el no mal c ecimien o del esquele o y que es imula a la ez la os eolisis y la os eogénesis (16). Sob e el iñón, la eo ía más acep ada es que las ho monas i oideas aumen an la calciu ia (17), (18), (19); no se puede a i ma si se a a de una ac ción di ec a sob e el iñón o si la hipe calciu ia no es el e sul ado pasi o de la hipe qs eolisis (16). No exis en muchos conocimien os ace ca de la mane a de ac ua de las ho monas i oideas sob e la abso ción in es inal de calcio. Pa ece se que la i oxina educe la abso ción de calcio (16), (20), lo que da ía luga a un inc emen o. de la exc eción ecal que explica en pa e el balance nega i o ípico de los hipe i oideos (21). Sin emba go o os au o es (22) no encuen an ninguna educción de la abso ción in es inal de calcio en pe os hipe i oideos y sugie en que las pé didas ecales pod ían se el esul ado de un aumen o de la exc eción endógena. MATERIAL Y METonos Se han ealizado cua o expe imen os: Expe imen o N-1: Lo e N-l. 9 a as no males de la aza Nes lé (4 d Y 5 <j?), peso medio 186 g. Lo e con ol. ARS PHARMACEUTICA 215 I Expe imen o N-2: Lo e N-2. 10 a as (5 c Y 5 <:¡?), peso medio 194 g. Inyec adas dia iamen e con pa a ho mona (0,2 U/ a a/día). Expe imen o N-3: Lo e N-3. 9 a ae (4 c y 5 <:¡?), peso me dio 184 g. Inyec adas dia iamen e con calci onina (0,6 U. M.R.C./ a a/día). Expe imen o N-4: Lo e N-4. 10 a �s (5 c y 5 <:¡?), peso medio 187 g. Inyec adas dia iamen e con i oxina (4 Lg/ a a/día). Las dosis ho monales empleadas se han omado de la bi bliog a ía p ocu ando elegi la dosis mínima de man enimien o pa a e i a la in e e encia de e ec os más a macológicos que isiológicos. Los animales es aban alojados en células indi iduales de me abolismo que pe mi ían el con ol de inges a y la ecogida po sepa ado de heces y o ina. En odos los expe imen os se u ilizó un mismo ipo de die a ca en e de calcio; eniendo en cuen a las necesidades en los dis in os nu ien es señalados en la bibliog a ía pa a la a a, hemos ajus ado la die a con la siguien e composición en sus ancia seca según análisis P o eínas G asa ... Fib a Cenizas ... M.E.L.N. 12,10 3,82 8,00 5,80 70,28 Como uen e p o eica hemos empleado hígado de acuno cocido la ado con agua des ilada, desecado y pul e izado. Es a uen e p o eica se ha elegido po se nulo su con enido en calcio. RESULTADOS Y DISCUSION Los esul ados de calcio ecal endógeno pa a los animales con ol coinciden con los encon ados po MURILLO (23) en el mismo ipo de a as y u ilizando la misma die a (Tabla I). Res pec o al calcio u ina io endógeno nues os esul ados son am bién simila es a los de VALVERDE y MURILLO (24) (Tabla I) pa a 216 ARS PHARMACEUTICa animales de peso semejan e. Es a exac a coincidencia nos hace pensa que el mé odo empleado es idóneo pa a es udia la in luencia de los dis in os ac o es ho monales ensayados. La adminis ación de pa a ho mona no cambia la exc e ción ecal de calcio endógeno (Tabla 1). Hay que ene en cuen a que la exc eción ecal endógena de calcio es el esul ado ne o de un p oceso de sec eción de calcio hacia la luz in es inal y de o o p oceso de eabso ción pa cial del calcio seg egado, y si la pa a ho mona a ec a la abso ción in es inal de calcio, cabe espe a que la exc eción ecal es é igualmen e a ec ada. No hay acue do en la bibliog a ía ace ca de las acciones diges i as de la pa a ho mona; ; así mien as clásicamen e se ad mi ía que es a ho mona inc emen a el anspo e ac i o de calcio (1), (2), algunos abajos pos e io es es án en con a de es a a i mación (4) e incluso hay quien de iende un e ec o con a io (5). Puede se que la pa a ho mona eje za un e ec o eal sob e la abso ción in es inal de calcio, e ec o que en nues o caso queda ía enmasca ado, pues es e iden e que el exceso de pa a ho mona ci culan e puede modi ica la sec eción de o as ho monas, y conc e amen e aumen a la de calci onina, y así pod ían compensa se las acciones de ambas, ya que la calci onina, como luego e emos, aumen a la exc eción endógena �c�. . La ac uación de la pa a ho mona a ni el enal es un p o blema especialmen e con lic i o, ya qU8 dicha ho mona, po una pa e, aumen a la eabso ción ubula de calcio, con lo que baja ía la exc eción u ina ia del ión, y po o a pa e, al ele a la calcemia da luga a que la can idad de calcio il ada sea mayo , de o ma que si se sob epasa la capacidad del ans po e ubula , el e ec o ne o es una hipe calciu ia. Así, no es de ex aña que di e sos in es igado es encuen en esul ados con adic o ios: aumen o de la exc eción u ina ia de calcio (25), (26), disminución de la misma (6) o ausencia de cambios (27), (28), (29). En nues os ensayos, la adminis ación de pa a ho mona p oduce un inc emen o es adís icamen e signi ica i o (p < 0,001) de la exc eción u ina ia de calcio (Tabla 1). Pensamos que la pa a ho mona ac úa des iando el calcio del esquele o hacia la o ina, y es o sólo puede explica se a : a és de una ele ación ARS· PHARMACEUTICA 217 de la calcemia y el consiguien e aumen o en la can idad de calcio il ado. En e ec o, as el a amien o con pa a ho mo na, encon amos que después de una hipocalcemia le e y pa saje a, que ha sido desc i a po a ios au o es (30), la calcemia se ele a conside ablemen e, después de la cua a ho a y uel e a ni eles p óximos a los basales a las sie e ho as de la inyec ción (Fig. 1). Es e modelo de espues a a la ho mona explica, a nues o en ende , que la exc eción u ina ia de calcio no sólo no se eduzca sino que aumen e. mj ,ó.l"O/ IDO IIl. JI l L- _ � ____ -:- _____ � � ____ ;-- _ """' __ ;-_ HOR" 0.2 U U PTH Fig. l.-E olución de la calcemia en a as in ac as a adas con pa a ho mona Di e sos au o es (11), (31), (32) han demos ado que la ac ción hipocalcemian e de la calci onina es independien e del in es ino y que de hecho la ho mona ca ece de e ec os a ni el diges i o. No obs an e, en nues as condiciones expe imen ales, la calci onina aumen a lige a pe o signi ica i amen e (p < 0,01) la exc ecíón endógena de calcio (Tabla 1). En es e sen ido es a mos de acue do con OLSON y col. (33) y con CARE (12), quienes sos ienen que la calci onina inhibe la abso ción in es inal de calcio. Es e e ec o inhibido pod ía se explicado po un e ec o no especí ico de la calci onina sob e las células de la mucosa duodenal (15). El a amien o con i oxina ambién inc emen a signi ica i amen e (p < 0,001) la exc eción ecal de calcio (Tabla 1). 218 ARS PHARMACEUTICh Se ha suge ido que las ho monas i oideas disminuyen la ab so ción de calcio po una acción di ec a (16); no obs an e, es igualmen e posible que la ele ación gene al del me abolismo ene gé ico, inducido po es as ho monas, enga como conse cuencia que los p oceso de sec eción de calcio hacia la luz del in es ino es án exace bados. A ni el enal, la adminis ación de i oxina o de calci o nina, p oduce una ele ación signi ica i a (p < 0,001) de la ex c eción u ina ia de calcio endógeno, SIn que se ap ecie ningún indicio de descalci icación del hueso (Tabla 1). Pues o que los animales no ingie en calcio y la exc edón ecal es á asimismo aumen ada, se plan ea el p oblema del o igen del calcio exc e ado. En nues a opinión pod ía p ocede de los depósi os mi ocond iales de calcio de los ejidos blandos, los cuales de acue  do con BORLE (34) es án en equilib io con el calcio ex acelula . Sin emba go, la calci onina (34), (35). pa ece ac ua a o e ciendo el depósi o en calcio en las mi ocond ias, po lo que el m9C iLc(o/¡OO mi. 14 I 0.6 U I'LR.C. de C 3 HORAS Fig. 2.-E olución de la calcemia en a as in ac as a adas con calci onina TABLA I.-EXCRECION ENDOGENA y CONTENIDO EN CALCIO DEL FEMUR Expe imen o Peso mg Ca ecal po N -1 186,0 ± 6,16 N -2 194,4 ± 7,94 N -3 184,8 ± 6,68 N -4 187,6 ± 6,07 N -1: Ra as in ac as. N -2: Ra as a ada� ,con i oxina. g S.S. inge ida 0,17 ± 0,02 0,17 ± 0,01 0,23 ± 0,02 0,22 ± 0,01 N -3: Ra as a adas con calci onina .. N -4: Ra as a adas con pa a ho mona. mg Ca u ina io po mg Ca po 100 g de peso g ému 4,00 ± 0,18 203,6 ± 4,80 5,37 ± 0,30 191,8 ± 4,95 5,84 ± 0,22 198,8 ± 5,55 5,65 ± 0,19 201,8 ± 2,16 mg Ca po g cenizas 358,1 ± 7,28 335,4 ± 5,16 347,8 ± 8,47 356,3 ± 3,86 :>- :>:l i> ." :.: :>- � :>- o ".I c::: >-l H o ;.. .,., .... <O 220 ARS PHARMACEUTICA calcio exc e ado bajo el e ec o de es a ho mona di ícilmen e pod ía p ocede de dicho compa imen o in acelula . Po lo que se e ie e al e ec o de la i oxina obse ado po noso os no exis e in o mación sob e su posible elación con los depósi os in acelula es de calcio, aunque dada la in luencia de es a ho mona sob e las mi ocond ias una acción de es e ipo no esul a ía ex aña. En odo caso es conocida la hipe  calciu ia ocasionada po el exceso de las ho monas i oideas, que pa a a ios au o es (16), (21) se debe ía a una acción di ec a a ni el enal. Po o a pa e, ambién se ha desc i o que la adminis ación de calci onina p oduce hipe calciu ia posi blemen e po inhibición de la eabso ción ubula de calcio (8), (9), (31), incluso algunos au o es opinan que el e ec o hipocal cemian e de es a ho mona se debe, al menos en pa e, a su acción di ec a sob e el iñón (31), (7). Aunque es a eo ía es muy dicu ida, y no disponemos de da os pa a apoya la o e u a la, los esul ados ob enidos po noso os (Fig. 2) nos hablan de un ápido descenso de la calcemia, que di ícilmen e pOd ía in e p e a se a a és de mecanismos ex a enales. RESUMEN Se es udia la in luencia de a ios ac o es ho monales sob e la exc e ción de calcio endógeno en a as adul as de la cepa Nes lé. En nues as condiciones 'expe imen ales la adminis ación de pa a  ho mona no cambia la exc ·e.ción ecal d-e calcio endógeno. Puede se que la pa a ho mona enga un ·e e-c o eal sob e la abso ción in es inal de calcio, e ec o que en nues o caso-queda ía enmasca ado po un aumen o en la sec eción de calci onina. A ni el enal la admÍnis a,ción de pa a ho mona p oduce un inc e men o es adís icamen e signi i,ca i o de la exc eción de calcio endógeno, que pOd ía se el esul ado de la ele ación de la calcemia. La adminis ación de calci onina o de i oxina dan luga a un inc e men o en la ex,c eción ecal y u ina ia de calcio endógeno. Posiblemen e la caJ.ci onina p oduzca hipe calciu ia e hipocalcemia ac uando di ec a men e a ni el enal e inhibiendo la eabso ción ubula de calcio. SUMMARY The in luence o seye al ho monal ac o s on calcium, endogenous exc e ion was s udied in adul a s. The injec ion o pa a hy oid ho mone doesn' change he ecal en dogenous calcium. I may be ha he pa a hy oid ho mone ha e a eal ARS PHARMACEUTICA 221 e ec o e he in es inal abso ion o calocium, e ec , ha in ou expe imen s, would be masked by an inc ease in he calci onine sec e ion. In he kidney, he pa a hy oid ho mone causes an inc ease, o en dogenous caldum exc e ion highly signi ica i e, which i would be possi ble he esul o he aising o he calcemia. The adminis a ion o calci onine o hy oxine p oduces an inc ease in he ecal and u ina y exc e ion o endogenous calcium. Possibly, he calci onine p oduces hype calciu ie and hypocalcemia ac ing di ec ly upon he kidney and inhibi ing he ubula eabso p ion o calcium. RÉSUMÉ On a é udié l'in luence de quelques ac eu s ho monales su l'exc e ion endogene du calocium chez le a Nes lé adul e. En no e expe imen l'injec ion de pa a ho mone n'a ec e pas l'·ex c e ion ecal endogEme de calcium. Peu e e la pa a ho mone ai un ai e e su l'abso p ion in es inale du calcium, e ec qui se ai masqué pa l'augmen a ion de la sec e ion de calci onine. Su la ein, l'injec ion de pa a ho mone augmen e la ,calciu ia mais 11 ne s'agi pas d'une ac ion di ec e, mais enco e, elle ·es le esul a de l'hype calcemie. L'addi ion de calci onine ou hy oxine augmen e l'exc e ion écale e l'exc e ion pa oloe enale de calcium endogene. Peu e e 11 s'agi d'une a'c ion di ec e su le ein en eduisan la eabso p ion ubulai e de calcium. BIBLIOORAFIA l.-SABOL, J. J., SODE, J. y CANARY, J. J.: Clin. Res., 17, 24, 1969. 2.-WILLS, M. R, WORISMAN, J., PAK, C. Y. C. y BARTTER, F. C.: Clin. Sc1., 39, 89, 1970. 3.-RIBOVICH, M. L. Y DE LUCA, H. F.: A ch. Biochem. Biophys., 175, 256, 1976. 4.-HEHRMANN, R, HAGEMANN, J., MONTZ, R. y JENTSCH, E.: Ac a Endoc inol,. 73, 489, 1973. 5.-ANONIMO: Nu . Rew., 29, 257, 1971. 6.-MASSRY, S. G., COBURN, J. W., CHAPMAN, L. W. y KLEEMAN, C. R: J. PhysioI., 214, 1403, 1968. 7.-WILLIAMS, C. C., MATTHEWS, E. W., MOSELEY, J. M. Y MAC INTYRE, l.: Clin. Sd., 42, 129, 1972. 8.-ALDRED, J. P., ROGINSKY, K'. R Y BASTIAN, J. W.: P oc. Soco exp. BioI., Med., 134, 1175, 1970. 9.-ARDAILLOU, R, FILLASTRE, J. T., MILHAUD, O., RONSSELET, F., DELAUNZY, F. y RICHET, G.: P oc. Soco exp. BioI. Med., 131, 56, 1969. 10.-COCHRAN, M., PEACOCK, M., SACKS, G. y NORDIN, B. E. C.: B i . Med J .. i, 135, 1970.