Identificación y caracterización de herramientas para evaluar la alergia a las penicilinas: Revisión estructurada

E-ISSN: 2340-9894 ISSN: 0004-2927 https://revistaseug.ugr.es/index.php/ars doi: 10.30827/ars.v65i2.29840 Artículos de revisión Identificación y caracterización de herramientas para evaluar la alergia a las penicilinas: Revisión estructurada Identification and characterization of tools used to assess penicillin allergy: structured review Liliana Marcela Osorio Tapiero1 orcid 0000-0003-4567-1310 Pedro Amariles1 orcid 0000-0002-3825-8045 Hector Holguín2 orcid 0000-0002-2943-8466 Andrea Salazar-Ospina1 orcid 0000-0001-8511-2826 Milena Ortiz Rendón1 orcid 0009-0000-0710-2104 1Universidad de Antioquia, Grupo de Investigación Promoción y Prevención Farmacéutica, Medellín-Colombia 2Clínica Medellín. Grupo Quirónsalud. Correspondencia Liliana Marcela Osorio Tapiero [email protected] Recibido: 03.01.2023 Aceptado: 23.02.2023 Publicado: 20.03.2024 Financiación Sin financiación. Conflicto de intereses Los autores declaran no presentar conflicto de intereses. Ars Pharm. 2024;65(2):159-177 159 Resumen Introducción: Las reacciones alérgicas son uno de los problemas de seguridad más graves asociadas al uso de medicamentos, siendo la alergia a los antibióticos betalactámicos la más prevalente. Las pruebas de alergia a las penicilinas pueden ayudar a identificar pacientes hospitalizados y ambulatorios que podrían tolerar y usar de manera segura este grupo de antibióticos y evitar rótulos que limiten el uso de antibióticos betalactámicos por tiempo indefinido. Objetivo: Identificar las herramientas disponibles en la literatura para valorar el antecedente de alergia a las penicilinas y proponer una herramienta que consolide la información extraída. Metodología: Revisión estructurada en PubMed/MEDLINE entre 1 junio 2015 hasta 30 noviembre 2022, utilizando los términos MeSH: (((“skin tests”[MeSH Terms]) OR (“skin irritancy tests”[MeSH Terms])) AND (“penicillins”[All Fields])) AND (“drug hypersensitivity”[MeSH Terms]). Publicaciones en inglés y español con acceso a texto completo y estudios realizados en humanos, sobre herramientas disponibles para evaluar la alergia a penicilinas fueron incluidos. Resultados: Se identificaron 201 artículos, de los cuales se incluyeron 108. Dentro de las herramientas para evaluar la alergia a las penicilinas se identificaron: a) pruebas in vivo: pruebas cutáneas, pruebas de provocación oral, pruebas del parche; y b) pruebas in vitro: pruebas de IgE específica, determinación de triptasa, histamina. De los 1181 pacientes reportados con alergia a las penicilinas, sólo el 2 % de ellos se confirmó la presencia de alergia. Conclusión: Las pruebas cutáneas y de provocación oral sumado a algunas combinaciones in vivo/in vitro, fueron las herramientas más utilizadas para evaluar la alergia a las penicilinas. Palabras clave: Alergia penicilinas; pruebas cutáneas; pruebas de provocación oral; antibióticos betalactámicos. Abstract Introduction: Allergic reactions are one of the most serious safety problems associated with the use of medications, with allergy to beta-lactam antibiotics being the most prevalent. In fact, the American Academy of Allergy, Asthma and Immunology (AAAAI) states that penicillin allergy testing can help identify inpatients and outpatients who could safely tolerate and use this group of antibiotics and avoid labels that limit the use of beta-lactam antibiotics indefinitely. Objective: To identify the tools available in the literature to assess the history of allergy to penicillins and propose a tool that consolidates the information extracted. Methodology: Structured review on PubMed/MEDLINE between June 1, 2015 until November 30, 2022; using the search terms MeSH: (((“skin tests”[MeSH Terms]) OR (“skin irritancy tests”[MeSH Terms])) AND (“penicillins”[All Fields])) AND (“drug hypersensitivity”[MeSH Terms]). Papers in English and Spanish with access to full text and human trials, regarding available tools used to evaluate penicillin allergies were included. Results: A total of 201 articles were identified, of which after an independent evaluation, 108 were included. Among the tools to evaluate penicillin allergy, in vivo tests were identified: skin tests, oral provocation tests, patch tests and in vitro tests: specific IgE tests, determination of tryptase, histamine, T lymphocytes and basophilic activation tests. Of the patients (1181) reported with penicillin allergy, 905 (77 %) had their allergy assessed with skin testing or oral challenge tests, and only 2 % of them had a confirmed allergic reaction. Conclusion: Skin tests and oral provocation tests added to some in vivo/in vitro combinations were the most used tools to evaluate penicillin allergy. Keywords: Allergy penicillins; skin tests; oral challenge tests; beta-lactam antibiotics. Ars Pharm. 2024;65(2):159-177 Osorio Tapiero LM, Amariles P, Holguín H, et al. 160 Puntos clave Las penicilinas son los antibióticos prescritos con mayor frecuencia. Se estima que solo el 2 % de los pacientes que reportan ser alérgicos desarrollan una alergia. Las pruebas de alergia son una herramienta para identificar y estratificar el riesgo de alergia a la penicilina. Se identificaron varias herramientas para evaluar la condición de alergia como lo son las pruebas in vivo, in vitro, los algoritmos de decisión, la gestión de la historia clínica y revisión de antibióticos trazadores. Con los resultados de esta revisión, se estructura una propuesta de herramienta para evaluar la alergia a las penicilinas, que puede orientar al clínico respecto al uso seguro de estas, de acuerdo con la estratificación del riesgo de presentar una alergia. Con el fin de optimizar estos antibióticos cuando son la primera línea del tratamiento. Introducción Las reacciones alérgicas son uno de los problemas de seguridad más serios asociadas al uso de medicamentos, siendo la alergia a los antibióticos betalactámicos una de la más prevalente. Durante el proceso de atención en salud, el antecedente alérgico reportado por el paciente es el que tiene mayor prevalencia en la valoración clínica, pero generalmente no existe una confirmación clínica o evaluación adecuada, limitando así el uso de antibióticos betalactámicos(1). Se estima que el 90-98 % de los pacientes que refieren antecedentes alérgicos a los betalactámicos podrían tolerarlos, situación que se debe, en algunos casos, a que el paciente asume otro tipo de reacciones como alérgicas(2). La rotulación de un paciente como alérgico a las penicilinas, conlleva al uso de esquemas antibióticos de mayor espectro, aumentando así, la incidencia de reacciones adversas, estancia hospitalaria, costo de la atención y aumento de la resistencia bacteriana(1-3). La Academia Americana de Alergia, Asma e Inmunología (AAAAI) establece que, las pruebas de alergia a las penicilinas pueden ayudar a identificar pacientes hospitalizados y ambulatorios que podrían tolerar y usar de manera segura este grupo de antibióticos(4,5). En Australia, Estado Unidos, Cuba y varios países europeos recomiendan métodos diferentes para evaluar el antecedente de alergia a las penicilinas;(5-7) sin embargo, existen limitaciones en la práctica clínica que permitan establecer de forma precisa y rutinaria, una herramienta para evaluar la hipersensibilidad a las penicilinas. Por ello, el objetivo de esta revisión fue identificar las herramientas disponibles en la literatura para evaluar y confirmar la historia de alergia a penicilinas, y a partir de ello, proponer una herramienta que permita estratificar el riesgo de alergia y confirmar o eliminar el rótulo de dicha condición. Metodología Se realizó una revisión estructurada en PubMed/MEDLINE de artículos publicados, entre el 1 junio 2015 hasta el 30 noviembre 2022, en inglés y español con acceso a texto completo, sobre las herramientas disponibles en la literatura para evaluar la alergia a penicilinas, siguiendo las recomendaciones PRISMA para este tipo de revisiones(8). La estrategía de búsqueda fue: (((“skin tests”[MeSH Terms]) OR (“skin irritancy tests”[MeSH Terms])) AND (“penicillins”[All Fields])) AND (“drug hypersensitivity”[MeSH Terms]). El término MeSH “skin irritancy tests” no es usado en alergología, sin embargo, ha sido utilizado como referencia en artículos evaluados previamente. Se incluyeron artículos que, en el título o resumen, hacían alusión a herramientas para evaluar la alergia a las penicilinas en humanos. Fueron excluidos los artículos que no mencionaban al menos una herramienta que evaluara la alergia a las penicilinas. Para garantizar un enfoque sistemático, dos investigadores revisaron los estudios identificados de acuerdo con el diagrama de flujo de Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis (PRISMA)(8), utilizando los criterios de elegibilidad predeterminados. Ars Pharm. 2024;65(2):159-177 Osorio Tapiero LM, Amariles P, Holguín H, et al. 161 La revisión de esta búsqueda se realizó por 2 investigadores de manera independiente y las diferencias fueron resueltas tras el análisis conjunto con otra persona. En la Figura 1, se puede apreciar los resultados de esta búsqueda. La información se registrará acorde con los siguientes apartados: Mecanismos bioquímicos que determinan la hipersensibilidad a las penicilinas, factores contributivos para el desarrollo de reacciones alérgicas a penicilina, y herramientas para valorar el antecedente de alergia a las penicilinas Figura 1. Flujo de los artículos incluidos en la revisión. Resultados La búsqueda arrojó 201 artículos, de los cuales se incluyeron 123 después de evaluar el titulo/resumen. Posterior a hacer la lectura del texto completo, fueron excluidos 23 artículos por no estar relacionados con la detección o evaluación de alergia. Además, se incluyeron 8 citaciones de los artículos incluidos, considerados como relevantes. Por tanto, los resultados de esta revisión se fundamentan en un total 108 artículos (Figura 1), de los cuales 7 se utilizan en la introducción del artículo(1-7). A continuación, se describen los mecanismos y métodos que determinan la hipersensibilidad a los medicamentos, y con ello, el riesgo de la exposición. Ars Pharm. 2024;65(2):159-177 Osorio Tapiero LM, Amariles P, Holguín H, et al. 162 Mecanismos bioquímicos que determinan la hipersensibilidad a las penicilinas Según la clasificación de Gell y Coombs, estas reacciones pueden ser mediadas por la IgE, IgM, IgG o Células T(9,10). En la hipersensibilidad por betalactámicos si las reacciones son mediadas por IgE, la respuesta será una reacción inmediata, entre 1 y 6 horas. Sin son mediadas por células T, la respuesta será reacciones tardías y el tiempo de aparición es mayor a 24 horas. Todo esto ocurre posterior a la administración del fármaco(11). Factores asociados al desarrollo de reacciones alérgicas a penicilina Hasta la fecha no se dispone de información que soporte, de manera directa, una asociación fuerte entre la raza, el sexo o antecedentes familiares con el desarrollo de reacciones alérgicas. Sin embargo, la sensibilización o la exposición previa al antimicrobiano, es considerada un factor de riesgo para desarrollar reacciones alérgicas. En este sentido, la anamnesis del paciente será clave, para detectar factores de riesgo que predispongan el desarrollo de reacciones alérgicas a la penicilina asociadas a la reexposición(5,12- 15). En la literatura se encuentran estudios que proponen valorar y estratificar el riesgo que tiene el paciente de desarrollar una reacción alérgica, frente a la reexposición a una penicilina(5,12-14,16). A continuación, se describen los tipos de riesgos y las acciones a tomar en la paciente Tabla 1. Herramientas para valorar el antecedente de alergia a las penicilinas Para valorar el antecedente de alergia a la penicilina, se dispone de herramientas que orientan al clínico a identificar y/o confirmar el diagnóstico. En la Figura 2, se relacionan las herramientas utilizadas para evaluar la alergia a la penicilina. Figura 2. Herramientas utilizadas para evaluar el antecedente de alergia a las penicilinas. El método usado con mayor frecuencia para evaluar la alergia a las penicilinas se fundamenta en la combinación de varias herramientas. Seguida de las pruebas cutáneas, prueba de provocación, el algoritmo de detección de alergia a las penicilinas, la historia clínica y la IgE específica. Es preciso señalar que la mayoría de los estudios en la presente revisión no son decisivos para una herramienta estándar. Ars Pharm. 2024;65(2):159-177 Osorio Tapiero LM, Amariles P, Holguín H, et al. 163 Tabla 1. Herramienta propuesta para evaluar la alergia a la penicilina. Fuente (Elaboración propia)(6,7,17-26), Riesgo Mecanismo bioquímico y gravedad Sintomatología Clínica Acción o intervención a seguir Alto* 5,12-14,16 1. Síntomas mediados por IgE. Tipo I. Reacción inmediata grave. Tiempo desde la reacción <10 años 2. Síntomas mediados por células T reacción tipo IV y. Reacciones tardías grave Tipo II. Tiempo desde la reacción <10 años 1. Anafilaxia, urticaria, angioedema, dificultad para respirar, síncope e hipotensión severa. Pruebas de alergia positivas en el pasado. 2. Síndrome de Steven Johnson (SJS), el síndrome de sensibilidad a fármacos con eosinofilia (DRESS) y la pustulosis exantemática aguda generalizada (AGEP), nefritis intersticial, anemia hemolítica. Afectación de las mucosas y órganos. 1. Realizar desensibilización y/o Evitar las pruebas cutáneas las pruebas de provocación oral y la administración de medicamentos betalactámicos. 2. Evaluar alergia dentro de 5 y/o 10 años a, b,c,d,e,f, brindar educación al paciente. 3. Evitar las pruebas cutáneas, las pruebas de provocación oral y la administración de medicamentos betalactámicos. Moderado** 5,12-14,16 1. Síntomas mediados por IgE sin presentar síntomas de anafilaxia. Tiempo desde la reacción <5 años 2. Síntomas mediados por células T no graves. Tiempo desde la reacción <5 años. 1. Urticaria aislada en un periodo de 6 horas 2. Urticaria o reacción cutánea aislada en un periodo mayor de 24 horas 1. Confirmar el diagnóstico de manera segura con pruebas cutáneas a,b,c y pruebas de provocación oral d. 2. Acción frente al resultado de las pruebas: Resultado negativo e Resultado positivo f Bajo*** 5,12-14,16 1. Síntomas no asociados por IgE 2. Síntomas mediados por IgE en ausencia de shock anafiláctico hace 5 años o más 1. Síntomas gastrointestinales, tos o sudoración 1. Eliminar el rótulo directamente de alergia a la penicilina, educar al paciente g. 2. Realizar prueba de provocación oral d,e,f . a. Ante una reacción aguda mediada por IgE prescriba la prueba IgE especifica a las 48 horas de la reacción y confirme el diagnostico con pruebas in vivo (pruebas cutáneas, prueba de provocación oral) entre 3 y 6 semanas después de presentada la reacción. b. Garantizar disponibilidad de carro de paro, protocolos para la atención de anafilaxia, kit de medicamentos, vigilancia hospitalaria y personal capacitado para atender reacciones mediadas por IgE sistémicas o cutáneas. c. Realizar las pruebas cutáneas iniciando por la prueba epidérmica, si el resultado es negativo, realizar la prueba intradérmica. Ambas pruebas se realizan con los fármacos sospechosos (Penicilina G, penicilina cristalina, Ampicilina, Oxacilina.), el control positivo y negativo. Si el resultado es negativo realizar la prueba de provocación oral. d. Prescribir una provocación oral directa con el fármaco sospechoso (Amoxicilina, Amoxicilina clavulánico, Penicilina V potásica, ampicilina). administración graduada y controlada. Bajo observación médica y disponibilidad de carro de paro. e. Eliminar el rotulo de alergia a la penicilina y administrar el antibiótico betalactámico, actualizar los registros de la historia clínica, brindar educación al paciente. f. Evitar betalactámicos y mantener el rotulo de alergia a la penicilina, detallar los resultados de la prueba en la historia clínica y derivar al alergólogo para confirmar el diagnostico. Examen médico exhaustivo durante la fase aguda de la reacción alérgica Durante la reacción, el examen médico detallado permitirá determinar la necesidad de continuar o suspender el antibiótico, hasta confirmación con pruebas de alergia a penicilina de acuerdo a la gravedad de las reacciones presentadas(13). En este sentido es necesario incluir los siguientes pasos(27 ). • Suspender el medicamento sospechoso en caso de asociarse con reacción alérgica. • Registrar los medicamentos usados por el paciente. Ars Pharm. 2024;65(2):159-177 Osorio Tapiero LM, Amariles P, Holguín H, et al. 164 • Describir y precisar los signos y síntomas presentados durante la reacción. • Realizar la valoración de la piel y membranas mucosas. • Evaluación de paraclínicos. Historia clínica Una reacción alérgica bien documentada evitará un diagnóstico erróneo y el uso de antibióticos betalactámicos(28,29). Por ello, se sugiere detallar en la historia clínica(27) : • Antecedentes generales del paciente: demográficos, medicamentosos, alérgicos. • Detalles de la reacción medicamentosa: medicamento sospechoso y vía de administración. • Tiempo en que se produjo la reacción, tiempo entre la exposición y aparición de la reacción, duración de la reacción, descripción de los signos y síntomas presentados. • Tratamiento farmacológico usado como rescate. • Resultados de paraclínicos. Antibióticos trazadores para la identificación de pacientes con antecedentes de alergia a las penicilinas. En diversos artículos(3,5, 12,15,30-33) se describieron antibióticos de amplio espectro como medicamentos trazadores, los cuales generaban una alerta y sugerían realizar una revisión detallada de la historia clínica, debido a que, en muchos casos, la prescripción del antibiótico no era la primera línea de tratamiento y correspondía a pacientes alérgicos a las penicilinas. Los antibióticos de amplio espectro que se describieron con mayor frecuencia en el 8 % (9) de los artículos antes de la aplicación de las pruebas cutáneas de alergia a las penicilinas fueron: monobactámicos (aztreonam), carbapenemes (meropenem), aminoglucósidos, glucopéptidos (vancomicina), lipopéptidos cíclicos (daptomicina), oxazolidinonas (linezolid), las fluoroquinolonas (moxifloxacina), lincosamidas (clindamicina), cefalosporinas (cefuroxima, cefepima, ceftazidima, ceftolozana/tazobactam), inhibidor de betalactamasas (tazobactam), metronidazol(3,5, 12,15,30-33) . Algoritmo de detección de alergia a las penicilinas Esta prueba permite realizar una estratificación del riesgo de la alergia a las penicilinas, guiar el uso de las pruebas y aumentar la transición de pacientes al uso de antibióticos betalactámicos de manera segura(6,7,15,34-36) . Pruebas in-vivo • Pruebas cutáneas: La prueba intradérmica y la prueba cutánea, están indicadas para evaluar a los pacientes que presentan reacciones inmediatas y debe realizarse entre 3 y 6 semanas después de la reacción(11). Tienen un alto valor predictivo negativo de alergia a las penicilinas. Puede considerarse una intervención segura y eficaz para realizar la transición a antibióticos betalactámicos en pacientes que refieran reacciones leves y moderadas a la penicilina(13,15,37). De los 108 artículos incluidos en la búsqueda, 20 recomiendan las pruebas cutáneas como referente para evaluar la alergia a las penicilinas. En este sentido, el procedimiento para realizar las pruebas cutáneas según lo reportado en los diferentes estudios y guías, se ilustra en la (Figura 3). Los estudios de pruebas cutáneas para evaluar la hipersensibilidad a penicilina fueron heterogéneos, respecto al uso de reactivos y el tiempo para interpretar los resultados de la prueba (15 a 20 minutos) (6, 11, 38-41). La guía de práctica clínica de la Academia Europea de Alergia e Inmunología Clínica (EAACI), recomienda la inclusión del betalactámico sospechoso de la reacción en las pruebas cutáneas, e interpretar los resultados de la prueba pasados 20 minutos. Ars Pharm. 2024;65(2):159-177 Osorio Tapiero LM, Amariles P, Holguín H, et al. 165 Figura 3. Procedimiento propuesto para realizar las pruebas cutáneas y evaluar la hipersensibilidad a las penicilinas1,10,12-13,16,38,41-45 . (Fuente: elaboración propia). * Controles positivos: Histamina; ** controles negativos: Solución salina, Glicerina, Agua estéril; PPL: Determinantes mayores-Bencil- Peniciloil-Polilisina; DM: Determinantes menores como bencilpeniloatos, Penicilina G Benzatínica, Penicilina Cristalina, Ampicilina, Amoxicilina, Amoxicilina clavulánico, Oxacilina, Dicloxacilina. HC: Historia clínica. Control de falsos negativos en los resultados de las pruebas cutáneas de alergia a la penicilina. Si la persona tiene prescrito antihistamínicos, antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos atípicos, betabloqueantes, vasopresores, bloqueadores H2, diuréticos y corticoides, estos deben ser suspendidos antes de realizar la prueba por un tiempo determinado, con el fin de evitar un falso negativo en los resultados de la prueba. Si estos medicamentos no pueden ser suspendidos y el riesgo supera el beneficio, los pacientes deberán ser excluidos de la prueba(42,43). • Prueba de provocación oral: Consiste en la administración de una penicilina en bajas dosis para evaluar la respuesta inmune en intervalos de tiempo hasta alcanzar la dosis completa, observando la posible aparición de reacciones adversas por un periodo de 60 y 120 minutos tras la última dosis. Esta prueba se realiza en pacientes que refieran reacciones leves a la penicilina(44,45). De los 108 artículos incluidos, 20 recomiendan las pruebas de provocación oral como la primera opción en pacientes con bajo riesgo de alergia a las penicilinas46. En la Figura 4, se detalla el procedimiento para realizar la prueba de provocación oral. Ars Pharm. 2024;65(2):159-177 Osorio Tapiero LM, Amariles P, Holguín H, et al. 166 Figura 4. Procedimiento propuesto para realizar la prueba de provocación oral y evaluar la hipersensibilidad a las penicilinas(10,12,13,16, 10,12,13,16,35, 47,48). (Fuente: Elaboración propia) • Prueba de parche: Se coloca un parche en la parte superior de la espalda, con el fin de evaluar las reacciones tardías(11) . Esta constituye una prueba de lectura tardía (entre las 48- 96 horas). 6. Pruebas in-vitro • IgE Específica: Se cuantifican los niveles séricos de IgE específica a las 48 horas después de la reacción aguda. Esta se determina por inmunoensayo, para lo cual, deberá registrar el resultado en la historia clínica y de 3 a 6 semanas confirmar el diagnostico de alergia a la penicilina con pruebas cutáneas(48,49). • Prueba de activación de basófilos: Identifica, mediante citometría de flujo, basófilos (anti IgE, CCR3, CRTH2 y CD203c) y mide su activación (CD63 y CD203c) tras la exposición a las penicilinas y el ácido clavulánico(50). • Prueba triptasa: Es usada para confirmar las reacciones anafilácticas y es determinada por inmunoensayo(50). La medición de la triptasa debe realizarse entre 30 y 120 min después del inicio de los síntomas y compararse con los niveles basales, al menos 24 h después de la resolución de los síntomas anafilácticos. • Determinación de histamina: Esta prueba es usada para confirmar los niveles de histamina y es determinada por inmunoensayo(50). La medición debe realizarse en la primera hora y el nivel sérico de histamina debe compararse con el inicial. • Prueba de transformación de linfocitos: Esta prueba es usada para evaluar reacciones no inmediatas a betalactámicos, en pacientes de alto riesgo y antes de hacer otras pruebas adicionales(50). 7. Combinación de varias pruebas La combinación de varias pruebas y métodos, constituye una estrategia segura y eficaz para evaluar la alergia a las penicilinas, como son la anamnesis y prueba de provocación, las pruebas cutáneas y prueba de provocación, o prueba de provocación y pruebas in vitro como la IgE específica, entre otros(13,15,44,51-58). Ars Pharm. 2024;65(2):159-177 Osorio Tapiero LM, Amariles P, Holguín H, et al. 167 37. Arroliga ME, Vazquez-Sandoval A, Dvoracek J, Arroliga AC. Penicillin skin testing is a safe method to guide β-lactam administration in the intensive care unit. Ann Allergy Asthma Immunol. 2016;116(1):86- 7. DOI: 10.1016/j.anai.2015.10.020 38. Ben Fadhel N, Aroua F, Chadli Z, Ben Romdhane H, Chaabane A, Sahtout M, et al. Betalactam hypersensitivity: The importance of delabelling in primary care. Br J Clin Pharmacol. 2021;87(12):4619-24. DOI: 10.1111/bcp.14879 39. Leecyous B, Bakhtiar F, Tang MM, Yadzir ZHM, Abdullah N. Minimal agreement between basophil activation test and immunoassay in diagnosis of penicillin allergy. Allergol Immunopathol (Madr). 2020;48(6):626-32. DOI: 10.1016/j.aller.2020.01.006 40. Casimir-Brown RS, Kennard L, Kayode OS, Siew LQC, Makris M, Tsilochristou O, et al. Piperacillin-ta- zobactam hypersensitivity: a large, multicenter analysis. J Allergy Clin Immunol Pract. 2021;9(5):2001- 9. DOI: 10.1016/j.jaip.2020.12.051 41. Fransson S, Mosbech HF, Elberling J, Kappel M, Garvey LH. Intradermal testing identifies 1 in 4 patients with nonimmediate penicillin allergy. Int Arch Allergy Immunol. 2021;182(9):827-34. DOI: 10.1159/000515080 42. Ramsey A, Mustafa SS. A penicillin skin testing initiative in an outpatient allergy office. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018;6(5):1756-7. DOI: 10.1016/j.jaip.2018.01.001 43. Geng B, Thakor A, Clayton E, Finkas L, Riedl MA. Factors associated with negative histamine control for penicillin allergy skin testing in the inpatient setting. Ann Allergy Asthma Immunol. 2015;115(1):33- 8. DOI: 10.1016/j.anai.2015.04.012 44. King EA, Challa S, Curtin P, Bielory L. Penicillin skin testing in hospitalized patients with β-lactam allergies: Effect on antibiotic selection and cost. Ann Allergy Asthma Immunol. 2016;117(1):67-71. DOI: 10.1016/j.anai.2016.04.021 45. Mustafa SS, Conn K, Ramsey A. Comparing direct challenge to penicillin skin testing for the outpatient evaluation of penicillin allergy: a randomized controlled trial. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019;7(7):2163-70. DOI: 10.1016/j.jaip.2019.05.037 46. Moral L, Caubet JC. Oral challenge without skin tests in children with non-severe beta-lactam hypersensitivity: Time to change the paradigm? Pediatr Allergy Immunol. 2017;28(8):724-7. DOI: 10.1111/ pai.12800 47. Chen JR, Khan DA. Evaluation of penicillin allergy in the hospitalized patient: opportunities for antimicrobial stewardship. Curr Allergy Asthma Rep. 2017;17(6):40. DOI: 10.1007/s11882-017-0706-1 48. Tannert LK, Mortz CG, Skov PS, Bindslev-Jensen C. Positive skin test or specific ige to penicillin does not reliably predict penicillin allergy. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017;5(3):676-83. DOI: 10.1016/j. jaip.2017.03.014 49. Ariza A, Mayorga C, Bogas G, Gaeta F, Salas M, Valluzzi RL, et al. Detection of serum-specific ige by fluoro-enzyme immunoassay for diagnosing type i hypersensitivity reactions to penicillins. Int J Mol Sci. 2022;23(13):6992. DOI: 10.3390/ijms23136992 50. Mayorga C, Celik G, Rouzaire P, Whitaker P, Bonadonna P, Rodrigues-Cernadas J, et al. In vitro tests for drug hypersensitivity reactions: an ENDA/EAACI Drug Allergy Interest Group position paper. Allergy. 2016;71(8):1103-34. DOI: 10.1111/all.12886 51. Sousa-Pinto B, Tarrio I, Blumenthal KG, Araújo L, Azevedo LF, Delgado L, et al. Accuracy of penicillin allergy diagnostic tests: A systematic review and meta-analysis. J Allergy Clin Immunol. 2021;147(1):296- 308. DOI: 10.1016/j.jaci.2020.04.058 52. Iammatteo M, Lezmi G, Confino-Cohen R, Tucker M, Ben-Shoshan M, Caubet JC. Direct Challenges for the Evaluation of Beta-Lactam Allergy: Evidence and Conditions for Not Performing Skin Testing. J Allergy Clin Immunol Pract. 2021;9(8):2947-56. DOI: 10.1016/j.jaip.2021.04.073 Ars Pharm. 2024;65(2):159-177 Osorio Tapiero LM, Amariles P, Holguín H, et al. 174 53. Yuson C, Kumar K, Le A, Ahmadie A, Banovic T, Heddle R, et al. Immediate cephalosporin allergy. Intern Med J. 2019;49(8):985-93. DOI: 10.1111/imj.14229 54. Wöhrl S, Ostermayer C, Sesztak-Greinecker G, Jarisch R, Hemmer W, Wantke F. Drug-specific history, skin and in vitro tests can reduce the need for drug provocation tests in betalactam-hypersensiti- vity. Allergol Int. 2021;70(2):244-51. DOI: 10.1016/j.alit.2020.09.010 55. Marwood J, Aguirrebarrena G, Kerr S, Welch SA, Rimmer J. De-labelling self-reported penicillin allergy within the emergency department through the use of skin tests and oral drug provocation testing. Emerg Med Australas. 2017;29(5):509-15. DOI: 10.1111/1742-6723.12774 56. Wada KJ, Calhoun KH. US antibiotic stewardship and penicillin allergy. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg. 2017;25(3):252-4. DOI: 10.1097/MOO.0000000000000364 57. Ramsey A, Staicu ML. Penicillin allergy evaluations: an emerging component of comprehensive cancer care. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019;7(7):2192-3. DOI: 10.1016/j.jaip.2019.05.018 58. Arnold A, Sommerfield A, Ramgolam A, Rueter K, Muthusamy S, Noble V, et al. The role of skin testing and extended antibiotic courses in assessment of children with penicillin allergy: An Australian experience. J Paediatr Child Health. 2019;55(4):428-32. DOI: 10.1111/jpc.14220 59. Ham Y, Sukerman ES, Lewis JS, Tucker KJ, Yu DL, Joshi SR. Safety and efficacy of direct two-step penicillin challenges with an inpatient pharmacist-driven allergy evaluation. Allergy Asthma Proc. 2021;42(2):153-9. DOI: 10.2500/aap.2021.42.200128 60. Narayanan PP, Jeffres MN. Feasibility, benefits, and limitations of a penicillin allergy skin testing service. Ann Pharmacother. 2017;51(6):504-10. DOI: 10.1177/1060028017690854 61. Staicu ML, Holly AM, Conn KM, Ramsey A. The use of telemedicine for penicillin allergy skin testing. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018;6(6):2033-40. DOI: 10.1016/j.jaip.2018.04.038 62. Chen JR, Tarver SA, Alvarez KS, Tran T, Khan DA. A proactive approach to penicillin allergy testing in hospitalized patients. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017;5(3):686-93. DOI: 10.1016/j.jaip.2016.09.045 63. Vyles D, Adams J, Chiu A, Simpson P, Nimmer M, Brousseau DC. Allergy testing in children with low-risk penicillin allergy symptoms. Pediatrics. 2017;140(2):e20170471. DOI: 10.1542/peds.2017-0471 64. Kuruvilla M, Shih J, Patel K, Scanlon N. Direct oral amoxicillin challenge without preliminary skin testing in adult patients with allergy and at low risk with reported penicillin allergy. Allergy Asthma Proc. 2019;40(1):57-61. DOI: 10.2500/aap.2019.40.4184 65. Gaudreau S, Bourque G, Côté K, Nutu C, Beauchesne MF, Longpré AA, et al. Resources assessment for penicillin allergy testing performed by pharmacists at the patient’s bedside. Ann Pharmacother. 2021;55(11):1355-62. DOI: 10.1177/10600280211002412 66. Bland CM, Jones BM. Pharmacists Filling the Gap Within Penicillin allergy assessment and skin testing. Clin Infect Dis. 2021;72(10):1866-7. DOI: 10.1093/cid/ciaa978 67. Ramsey A, Mustafa SS. A penicillin skin testing initiative in an outpatient allergy office. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018;6(5):1756-7. DOI: 10.1016/j.jaip.2018.01.001 68. Krishna MT, Misbah SA. Is direct oral amoxicillin challenge a viable approach for «low-risk» patients labelled with penicillin allergy? J Antimicrob Chemother. 2019;74(9):2475-9. DOI: 10.1093/jac/dkz229 69. English KR, Knight K, Radke A, Sammells B, Walter C, Halliday D. Assessment of the validity of the beta-lactam antibiotic allergy assessment tool for use in the rural context, QLD. Aust J Rural Health. 2022;30(5):697-701. DOI: 10.1111/ajr.12868 70. Cheon E, Horowitz HW. New Avenues for Antimicrobial Stewardship: The Case for Penicillin Skin Testing by Pharmacists. Clin Infect Dis. 2019;68(12):2123-4. DOI: 10.1093/cid/ciy828 71. Modi AR, Majhail NS, Rybicki L, Athans V, Carlstrom K, Srinivas P, et al. Penicillin allergy skin testing as an antibiotic stewardship intervention reduces alternative antibiotic exposures in hematopoietic stem cell transplant recipients. Transpl Infect Dis. 2019;21(6):e13175. DOI: 10.1111/tid.13175 Ars Pharm. 2024;65(2):159-177 Osorio Tapiero LM, Amariles P, Holguín H, et al. 175 72. Gugkaeva Z, Crago JS, Yasnogorodsky M. Next step in antibiotic stewardship: Pharmacist-provided penicillin allergy testing. J Clin Pharm Ther. 2017;42(4):509-12. DOI: 10.1111/jcpt.12530 73. Turner NA, Wrenn R, Sarubbi C, Kleris R, Lugar PL, Radojicic C, et al. Evaluation of a pharmacist-led penicillin allergy assessment program and allergy delabeling in a tertiary care hospital. JAMA Netw Open. 2021;4(5):e219820. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2021.9820 74. Collins CA, Choe D, Mochizuki D, Cannavino CR. Evaluating penicillin allergies in children using a standard EMR-based questionnaire. Ann Allergy Asthma Immunol. 2019;122(6):663-5. DOI: 10.1016/j. anai.2019.03.002 75. Devchand M, Kirkpatrick CMJ, Stevenson W, Garrett K, Perera D, Khumra S, et al. Evaluation of a pharmacist-led penicillin allergy de-labelling ward round: a novel antimicrobial stewardship intervention. J Antimicrob Chemother. 2019;74(6):1725-30. DOI: 10.1093/jac/dkz082 76. Fanizza FA, Stump H, Carter E, Prohaska E. Evaluation of a pharmacist-led penicillin allergy testing service in a community health system. J Am Pharm Assoc (2003). 2023;63(1):169-72. DOI: 10.1016/j. japh.2022.08.002 77. Gill MM, Gasner S, Banken A, Park M, Weaver A, Sharpe E, et al. Improving routine prenatal penicillin allergy testing for reported penicillin allergy. BMJ Open Qual. 2022;11(3):e001859. DOI: 10.1136/ bmjoq-2022-001859 78. Macy E, Vyles D. Who needs penicillin allergy testing? Ann Allergy Asthma Immunol. 2018;121(5):523- 9. DOI: 10.1016/j.anai.2018.07.041 79. Dorman SM, Seth S, Khan DA. Risk of allergic reactions to recurrent intravenous penicillin administration in penicillin skin test negative patients. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018;6(1):196-200. DOI: 10.1016/j.jaip.2017.06.014 80. Geng B, Eastman JJ, Mori K, Braskett M, Riedl MA. Utility of minor determinants for skin testing in inpatient penicillin allergy evaluation. Ann Allergy Asthma Immunol. 2017;119(3):258-61. DOI: 10.1016/j. anai.2017.06.009 81. Mortezavi M, Mustafa SS, Ramsey A. Penicillin skin testing immunocompromised patients with systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis. Ann Allergy Asthma Immunol. 2020;124(3):298-9. DOI: 10.1016/j.anai.2019.12.028 82. Blumenthal KG, Shenoy ES, Huang M, Kuhlen JL, Ware WA, Parker RA, et al. The impact of reporting a prior penicillin allergy on the treatment of methicillin-sensitive staphylococcus aureus bacteremia. PLoS ONE. 2016;11(7):e0159406. DOI: 10.1371/journal.pone.0159406 83. Steenvoorden L, Bjoernestad EO, Kvesetmoen TA, Gulsvik AK. De-labelling penicillin allergy in acutely hospitalized patients: a pilot study. BMC Infect Dis. 2021;21(1):1083. DOI: 10.1186/s12879-021- 06794-1 84. Ibáñez MD, Rodríguez Del Río P, Lasa EM, Joral A, Ruiz-Hornillos J, Muñoz C, et al. Prospective assessment of diagnostic tests for pediatric penicillin allergy: from clinical history to challenge tests. Ann Allergy Asthma Immunol. 2018;121(2):235-244.e3. DOI: 10.1016/j.anai.2018.05.013 85. Sabato V, Gaeta F, Valluzzi RL, Van Gasse A, Ebo DG, Romano A. Urticaria: the 1-1-1 criterion for optimized risk stratification in β-lactam allergy delabeling. J Allergy Clin Immunol Pract. 2021;9(10):3697- 704. DOI: 10.1016/j.jaip.2021.05.037 86. Anterasian CM, Geng B. Penicillin skin testing in the management of penicillin allergy in an outpatient pediatric population. Allergy Asthma Proc. 2018;39(4):305-10. DOI: 10.2500/aap.2018.39.4138 87. Blumenthal KG, Li Y, Banerji A, Yun BJ, Long AA, Walensky RP. The cost of penicillin allergy evaluation. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018;6(3):1019-1027.e2. DOI: 10.1016/j.jaip.2017.08.006 88. Iammatteo M, Alvarez Arango S, Ferastraoaru D, Akbar N, Lee AY, Cohen HW, et al. Safety and outcomes of oral graded challenges to amoxicillin without prior skin testing. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019;7(1):236-43. DOI: 10.1016/j.jaip.2018.05.008 Ars Pharm. 2024;65(2):159-177 Osorio Tapiero LM, Amariles P, Holguín H, et al. 176 89. Siew LQC, Li PH, Watts TJ, Thomas I, Ue KL, Caballero MR, et al. Identifying low-risk beta-lactam allergy patients in a uk tertiary centre. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019;7(7):2173-2181.e1. DOI: 10.1016/j.jaip.2019.03.015 90. Kuder MM, Lennox MG, Li M, Lang DM, Pien L. Skin testing and oral amoxicillin challenge in the outpatient allergy and clinical immunology clinic in pregnant women with penicillin allergy. Ann Allergy Asthma Immunol. 2020;125(6):646-51. DOI: 10.1016/j.anai.2020.08.012 91. Wolfson AR, Mancini CM, Banerji A, Fu X, Bryant AS, Phadke NA, et al. Penicillin allergy assessment in pregnancy: safety and impact on antibiotic use. J Allergy Clin Immunol Pract. 2021;9(3):1338-46. DOI: 10.1016/j.jaip.2020.10.063 92. Blanca-Lopez N, Perez-Alzate D, Ruano F, Garcimartin M, de la Torre V, Mayorga C, et al. Selective immediate responders to amoxicillin and clavulanic acid tolerate penicillin derivative administration after confirming the diagnosis. Allergy. 2015;70(8):1013-9. DOI: 10.1111/all.12636 93. Tucker MH, Lomas CM, Ramchandar N, Waldram JD. Amoxicillin challenge without penicillin skin testing in evaluation of penicillin allergy in a cohort of Marine recruits. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017;5(3):813-5. DOI: 10.1016/j.jaip.2017.01.023 94. Devchand M, Urbancic KF, Khumra S, Douglas AP, Smibert O, Cohen E, et al. Pathways to improved antibiotic allergy and antimicrobial stewardship practice: The validation of a beta-lactam antibiotic allergy assessment tool. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019;7(3):1063-1065.e5. DOI: 10.1016/j. jaip.2018.07.048 95. Soria A, Autegarden E, Amsler E, Gaouar H, Vial A, Francès C, et al. A clinical decision-making algorithm for penicillin allergy. Ann Med. 2017;49(8):710-7. 96. Fransson S, Boel JB, Mosbech HF, Poulsen LK, Ruff S, Garvey LH. Safe de-labeling of patients at low risk of penicillin allergy in denmark. Int Arch Allergy Immunol. 2022;183(6):640-50. DOI: 10.1159/000521708 97. Sousa-Pinto B, Blumenthal KG, Macy E, Pereira AM, Azevedo LF, Delgado L, et al. Penicillin allergy testing is cost-saving: an economic evaluation study. Clin Infect Dis. 2021;72(6):924-38. DOI: 10.1093/ cid/ciaa194 98. Mancini CM, Fu X, Zhang Y, Kuper K, Schulz LT, Bhowmick T, et al. Penicillin allergy evaluation access: a national survey. Clin Infect Dis. 2020;71(11):2972-5. DOI: 10.1093/cid/ciaa567 99. Mattingly TJ, Meninger S, Heil EL. Penicillin skin testing in methicillin-sensitive staphylococcus aureus bacteremia: A cost-effectiveness analysis. PLoS One. 2019;14(1):e0210271. DOI: 10.1371/journal. pone.0210271 creative-commons BY-NC-SA 4.0 Ars Pharm. 2024;65(2):159-177 Osorio Tapiero LM, Amariles P, Holguín H, et al. 177