Lactonas sesquiterpénicas en el Género Centaurea

DEPARTAMENTO DE QUIMICA ORGANICA FACULTAD DE CIENCIAS. UNIVERSIDAD DE GRANADA LACTONAS SESQUITERPENICAS EN EL GENERO CENTAUREA A. Fernández Barrero. 1. Fernández Sánchez. 1. Rodríguez García y C. Soria Sanz RESUMEN Se presenta una revisión de lactonas sesquiterpénicas procedentes de espe cies del género Centaurea (Compositae). ABSTRACT A survey of sesquiterpene lactones from the species of Centaurea genus (Compositae) is presented. INTRODUCCION El género Centaurea ha sido ampliamente estudiado en cuanto a su fito química y de las diferentes especies del mismo se han aislado una gran variedad de lactonas sesquiterpénicas. De éstas se ha asignado actividad biológica a las que tienen un grupo metilen y-lactona ex, �-insaturado, determinándose su fi totoxicidad [14], actividad antimicrobiana [50], antitumoral [67], citostática [75], hipoglucémica y antibiótica [76]. Al objeto de sistematizar los diferentes estudios realizados, presentamos una revisión de estos trabajos ordenados por tipos de esqueleto químico (es quemas I-IV), así como por las diferentes especies vegetales estudiadas (tabla 1). Ars Pharmaceutica. Tomo XXIX, Núms. 3-4, I9R8 312 ARS PHARMACEUTICA RESULTADOS.- Actualmente el número de lactonas sesquiterpénicas de estructura estable cida, aisladas del género Centaurea es bastante elevado, perteneciendo a cuatro tipos de esqueleto diferentes, germacrano, guayano, elemano y eudesmano. Se han identificado veinte germacranolidas, en las cuales es característica la pre sencia de insaturación il"' 13, sobre un esqueleto de costunolida (6), con el cie rre del anillo lactónico dirigido hacia C-6 y función oxigenada en C-8. Proba blemente la más difundida es cnicina (4), éster en C-8. de salonitenolida (8), que presenta propiedades hipoglucémicas y actividad antibiótica contra Bruce lla abortus, Staphyllococus aureus y Pseudo,11.Onas aeruginosa [76]. La presen cia simultánea de función oxigenada en C-6 y Ce8 permite una fácil relactoni zación hacia artemisiifolina (17) y derivados. También es frecuente encontrar funciones oxigenadas en las posiciones C-4, C-5 y C-9. Con esqueleto de elemanolida se han identificado siete sustancias, siendo melitensimi (20) la que aparece con mayor frecuencia. La procedencia natural de estos compuestos ha sido puesta en duda por algunos autores, y confirmada en algunos casos por nuestro equipo de investigación [15, 16], debido a la fa cilidad con que se produce la transposición de Cope que transforma germacra nolidas en elemanolidas, por lo que suponemos sean artefactos producidos en el proceso de extracción. Sólo tres eudesmanolidas, reynosina (27), santamarina (31) y vahlenina (29), se han aíslado del género Centaurea, y poseen todas ellas grupo hidroxilo sobre C-1. El esqueleto de guayanolida es el que aparece mayor número de veces en el género Centaurea. Frecuentemente lleva asociados tres dobles enlaces exo cíclicos sobre C-4, C-lO y C-ll y las lactonas más difundidas son aguerina A (30), aguerina B (31), cynaropicrina (33) y janerina (70). También es usual la presencia de grupos que contienen átomos de cloro como en acroptilina (66) yen las cloiohyssopifolinas A (48), B (49), O (SO) Y E (51). Estas ex-metilen-y lacto nas cloradas muestran actividad citostática, al parecer por inhibición de la formación de DNA [75]. Recientemente se han descrito [76] guayanolidas con un anillo metiloxetano en las posiciones 11 y 13: clementeina B (74) Y su bexpinnantina B (75) Y C (76). ARS PHARMACEUTICA ESQUEMA 1. Germacranolidas contenidas en especies de Centaurea. amarina; R,�H. R,�OA. R,R,�CH,. R;�OH. amarina. 11. 13-dihidro; R,�H. R,�OA. R,�H. R,�CH,. R;�OH. aretiopierina; R,�H. R,=OB. R,R,=CH,. R;=OH. 4 enieina; R,=H. R,=OC. R,R,�CH,. R,=OH. cnicina. acetil; R1=H, R�=OD. R,R,=CH,. R;=OH. 6 eostunolida; R,=H. R,=H. R,R,�CH,. R;=H. 7 onopordopierina; R,=H. R,=OE. R,R,=CH,. R,=OH. 8 salonitenolida; R,=H. R,=OH. R,R,=CH,. R,=OH. 9 salonitenolida. 11.13-dihidro; R,=H. R,=OH. R,=H. R,=CH,. R,=OH. 10 salonitenolida. go:-sarraeinato; R,=H. R,=OF. R,R,=CH,. R,=OH. II stenophyllolida; R, =OH. R,= H. R,R,=CH,. R;=OH. 12 stenophyllolida. 1l.13·dihidro; R,=OH. R,=H. R,=H. R,=CH,. R;=OH. 13 stizolieina; R, =H. R,=OH. 14 stizolieina. 8o:(4-hidroxiseneeioiloxi)-9o:·hidroxi; R,=OH. R,=OCOCH:C(Me)CH,oH. 15 stizolicina. 80'-senecioiloxi: R1=H. R�=OG. 16 stizolicina. 8a-senecioiloxi. 9/Xhidroxi: R1=OH. R�=OG. 17 artemisiirolina; R,=OH. R,�OH. 18 artemisiifolina. C·15-aeetil; R,=OH. R,=OAe. 19 seabiolida; R,=OI. R,=OAe. yY0 HOJY� .� -yo. ,-y\ � O ESQUEMA 11. Elemanolidas contenidas en especies de Centaurea. 20 militensina; R,=OH. R,=H. R,=CH,. 21 melitensina. II ,13·dehidro; R,=OH. R,R,=CH,. 22 melitensina, (3-hidroxiisobutirato; R.=OB. R2=H. RJ=CH.l' 23 melitensina. 11.13·dehidro-!>-hidroxi·isobutirato; R,=OB. R2R�=CH2' 24 melitensina, 11, 13-dehidro·S,,(4-hidroximetaerilato); R,=OC. R,R,=CH,. 25 melitensina, 11.13·dehidro. So:-scnceioato; R,=OCOC (CH,oH):CHMe, R,R,=CH,. 26 saussurea, II-B, 15·dehidroxi; R,�H, R,=OH, R,=CH,. 313 314 ARS PHARMACEUTICA ESQUEMA III. Eudesmanolidas contenidas en especies de Centaurea. o Yt'C[ 27 reynosina. ��¡. H - Í> o 28 santa marina. 29 vahlenina. ESQUEMA IV. Guayanolidas contenidas en especies de Centaurea. o 30 aguerina A; R,=OH, R,=OA. 31 aguerina B; R,=OH, R,=OB. 32 aguerina B, dehidroxi; R,=H, R,=OB. 33 eynaropierina; R,=OH, R,=OE. 34 eynaropierina, deaeil; R,=OH, R,=OH. 35 laetona ga:-hidroxidehidroeostiea; R,=H, R,=OH. 36 laetona dehidroeostiea; R,=H. R,=H. 37 Iiniclorina B; R,=OH, R,=OC. 38 repina, 15·deoxi; R,=OH, R,=OD. 39 subexpinnantina; R,=H, R,=OE. 40 zaluzanina C. 8a:-2.3·dihidroxiisobutirato); R,=OH, R,=OF. 41 eynaropicrina. 11,13-dihidrodeaeil; R,=OH. R,=H. R,=OH. R,=H. R,=CH,. 42 eynaropierina. 3-epi-ll, 13-dihidro-deacil; R,=H. R,=OH. R,=OH. R,=H. R,=CH,. 43 laetona 8a:·hidroxidehidrodihidroeostiea; R,=H. R,=H. R,=OH, R,=H. R,=CH,. 44 repina. 15·deoxi-lla:-13-dihidro: R,=OH. R,=H. R,=OD. R,=CH,. R,=H. 45 solstitialina A; R,=OH. R,=H. R,=H. R,=CH,OH. R,=OH. 46 solstitialina A. 3-desoxi; R,=H. R,=H. R,=H. R,=CH,OH. R,=OH. 47 solstitialina. acetato; R,=OH. R,=H. R,=H. R,=CH,OAc. R,=OH .• 48 c1orohyssopifolina A; R,=H. R,=a:-OH. R.,=j3CH,C1. R,=a: OH. R,=OC. 49 c1orohyssopifolina B: R,=H. R,=o:-OH. R,=j3-CH,C1, R,=« OH. R,=OH. 50 c1orohyssopifolina O; R,=H. R,=OH. R,=j3-CH,C1. R,=o: OH. R,=OG. 51 c1orohyssopifolina E; R,=H. R,=OH. R,=j3-CH,C1. R,=« OH. R,=OF. 52 janerina. 17. 18-epoxi-19-desoxi-c1oro; R,=H. R,=OH. R,=CI. R,=CH,oH. R,=OI. 53 janerina. 19-desoxi-c1oro; R,=H. R,=OH. R,=CI. R,=CH,oH. R,=OB. 54 janerina. cloro: R,=H. R,=OH. R,=CI. R,=CH,OH. R,=OE. ARS PHARMACEUTICA 315 ESQUEMA IV (Cont.). Guayanolidas contenidas en especies de Centaurea. o o o o o ay e XCI O� O H O O O F�OH G X,OH 1?<1 OH OEI o a.Jl --- el - XOH - 55 liniclorina A; R,=OH. R,=OH. R,=CH,Cl. R,=OA. 56 linidorina C: R,=OAc. R,=OH. R,=CH,OH. R,=OB. 57 repdiolida Iriol: R,=OH. R,=CH,oH. R,=OH. R,=OA. 58 solstitiolida: R,=OH. R,=CH,Cl. R,=OH. R,=OC. 59 solstitiolida. epi: R,=OH. R,=CH,Cl. R,=OH. R,=OD. 60 repdiolida: R=OA. 61 kandavanolida; R=H. 62 kandavanolida. 9(l-hidroxi: R=OH. 63 estafietona. dihidro: R,=H, R,=H. R,=CH,. 64 grossehemina; R,=OH. R,R,=CH,. 65 solstitialina A. 3-dehidro. 4(l,15-dihidro; R,=H. R,=CH,oH. R,=OH. 66 acroptilina; R,=OH, R,=OB. 67 repina; R,=OH, R,=OE. 68 repina, 8-deacil; R,=OH. R,=OH. O D� 316 ARS PHARMACEUTICA ESQUEMA IV (Cont.). Guayanolidas contenidas en especies de Centaurea. HO o ..... 69 repdiolida, epoxi R=OA. 70 janerina R=OB. 7! saupirina; R,=OB, R,R,=CH,. 72 saupirina, !!<x,I3-dihidro; R,=OB, R,=CH" R,=H. 73 saupirina, B-deaci!; R,=OH, R,R,=CH,. 74 c1ementeina B; R,=OH, R,=OB. 75 subexpinnantina B; R,=H, R,=OB. 76 subexpinnantina C; R,=H, R,=OH. 77 arborescina . ARS PHARMACEUTlCA 317 TABLA I. Especies de Cenfaurea que contienen lactonas sesquiterpénicas. Especie Nombre del compuesto Número Referencias C. aegiptica acroptilina 66 39 c1orohyssopifolina A 48 40 c1orohyssopifolina B 49 40 c1orohyssopifolina E 51 39 janerina 70 39 janerina. 17.18-epoxi-19-desoxicloro 52 40 janerina. 19-desoxicloro 53 40 janerina. cloro 54 40 repdiolida. epoxi 69 39 repina 67 39 repina.8-deacil 68 39 saupirina 71 40 saupirina. 11<Y.13-dihidro 72 40 saupirina, 8-deacil 73 39 amara amarina 1 amarina, 11.13-dihidro 2 melitensina 20 melitensina. 11, 13-dehidro 21 C. americana cynaroplcnna 33 41 C. n¡:butifolia aguerina A 30 .2 melitensina 20 2 melitensina, 11, 13-dehidro 21 2 salonitenolida 8 2 salonitenolida, 11, 13-dihidro 9 2 C. aspera melitensina 20 3 melitensina, 11, 13-dehidro 21 3 stenophyllolida 11 3,4 stenophyllolida, 11, 13-dihidro 12 S C. behen solstitialina A 43 42 solstitialina A, 3-dehidro, 4�,lS-dihidro 65 43 C. brugueriana cnicina 4 6 C. calcitrapa cmcma 4 7 scabiolida 19 8 C. canariensis aguerina A 30 44 aguerina B 31 44 aguerina B, dehidroxi 32 4S c1ementeina B 74 46 cynaroplcnna 33 47,48 cynaropicrina, 11, 13-dihidrodeacil 41 48 cynaropicrina, 3-epi-l1, 13-dihidrodeacil 42 48 cynaropicrina, deacil 34 47,48 lactona 8a-hidroxidehidrocostica 35 4S lactona 8a-hidroxidehidrodihidrocostica 43 4S 318 ARS PHARMACEUTlCA TABLA 1 (Continuación). Especies de Centaurea que contienen lactonas ses q ui terpén icas. Especie Nombre del compuesto Número Referencias subexpinnantina 39 45,49 subexpinnantina B 75 46,48 subexpinnantina e 76 46,48 C. canariensis subspinnata aguerina B 31 47 C. castellana artemisiifolina 17 9 melitensina, 11, 13-dehidro 21 9 saussurea, 11 j3,15-dihidroxi 26 9 C. chilensis lactona 8a-hidroxidehidrocostica 35 50 lactona dehidrocostica 36 50 C. clementei clementeina B 74 46,51 subexpinnantina B 75 46 subexpinnantina e 76 46 C. collina repina, 15-deoxi 38 52 repina, 15-deoxi-lla-13-dihidro 44 52 C. coronopifolia stizolicina 13 10 stizolicina, 8a( 4-hidroxisenecioiloxi)-9a-hidroxi 14 10 stizolicina, 8a-senecioiloxi 15 10 stizolicina, 8a-senecioiloxi-9a-hidroxi 16 10 C. declinata cynaroplcnna 33 53 liniclorina B 37 53 repina, 15-deoxi 38 53 C. diffusa CTUana. 4 11 C. hypoleuca liniclorina B 37 53 C. hyrcanica acroptilina 66 54 repina 67 54,55,56 C. hyssopifolia acroptilina 66 54,57 clorohyssopifolina A 48 54,57,58 clorohyssopifolina B 49 54,57, 58 clorohyssopifolina o 50 54,57 clorohyssopifolina E 51 54,57 vahlenina 29 36 C. iberica cnicina 4 7 C. imperalis solstitialina A, 3-desoxi 46 59 C. incana acroptilina 66 60 janerina 70 60 repdiolida triol 57 60 repina 67 60 repina, 15-deoxi 38 60 C. janeri janerina 70 61 janerina, cloro 54 61 C. kandavanensis kandavanolida 61 62 kandavanolida, 9j3-hidroxi 62 62 ARS PHARMACEUTICA 319 TABLA 1 (Continuación). Especies deCentaurea que contienen lactonas ses quiterpénicas. Especie Nombre del compuesto Número Referencias C. kotschyi zaluzanina C. 81X(2.3-dihidroxiisobutirato) 40 63 C. kurdica costunolida 6 12, 13 , C. linifolia acroptilina 66 37 aguerina A 30 37 aguerina B 31 47 arborescina 77 37 c1orohyssopifolina A 48 34, 37 c1orohyssopifolina B 49 37 c1orohyssopifolina D 50 37 c1orohyssopifolina E 51 37 liniclorina A 55 37 liniclorina B 37 37 liniclorina e 56 37 vahlenina 29 37 C. macu!osa cnicina 4 14 C. malacitana amarina 1 15 enieina 4 15 enieina, monoaeetil 5 15 salonitenolida 8 15 stenophyllolida 11 15 C. melitensis aretiopierina 3 16 melitensina 20 31, 32 melitensina, �-hidroxiisobutirato 22 33 melitensina, 11, 13-dehidro-�hidroxiisobutirato 23 33 onopbrdopierina 7 16 salonitenolida 8 16 C. micranthos enieina 4 8 C. millitensis seabiolida 19 8 C. nigra c1orohyssopifolina A 48 34 C. ovina enieina 4 7 C. pallescens emema 4 17 C. phrygia melitensina, 11, 13-dehidro, 81X-seneeioato 25 18 salonitenolida,81X-sarracinato 10 18 C. pseudomaculosa emema 4 19 C. pullata melitensina, 11, 13-dehidro 21 34 melitensina, 11, 13-dehidro-�hidroxiisobutirato 23 35 C. repens aguerina B 31 64 c1orohyssopifolina A 48 34,54, 65,66 eynaropicrina 33 64 janerina 70 64 repdiolida 60 64