Reactividad de 2-acetilhidrazonometil-1-arilimidazol frente a agentes reductores

- Reactividad de 2-acetilhidrazonometil-l arilimidazol frente a agentes reductores Reactivity of 2-acetylhydrazonemethyl-l-arylimidazole with reducing agents BARRERO, A. F.; HERRADOR, M. M. Y POYATOS, 1. A. Departamento de Química Orgánica, Facultad de Ciencias, Universidad de Granada 18071-Granada, España. RESUMEN La hidrogenación catalítica de los compuestos 1 origina mayoritariamente el pro ducto resultante de la hidrogenolisis del enlace C=N y sólo se obtienen bajos rendimien tos de las hidracidas 2 al utilizar Pd(C) como catalizador. La reducción con AILiH4 de la rinde, para el estereoisómero Z, la hidracida 2a; mientras que el estereoisómero E conduce por hidrogenolisis a los compuestos 4a y 5a. Palabras clave: 2-acetilhidrazonometil-l-arilimidazol. Reducción. Reactividad. ABSTRACT Catalytic hydrogenation of compounds 1 led mainly to the products resulting of the hydrogenolysis of the bond C=N, while the hydrazides 2 were obtained in small yields using Pd(C) as catalyst. Reduction of la with AILiH. yielded the hydrazide 2a for the Z stereoisomer and the products 4a and 5a for the E stereoisomer by hydrogenolysis. Key words: 2-acetylhydrazonomethyl-I-arylimidazole. Reduction. Reactivity. Recibido: 24-6-1994 Aceptado: 12-7-1994 BIBLID [0004-2927(1994) 35:2; 309-314] INTRODUCCIÓN Dentro de los trabajos encaminados al desarrollo de alquil(aril) hidracinometilimidazoles como inhibidores selectivos de monoaminooxidasa (MAO), se han preparado una serie de hidrazonas derivadas de formilirnidazoles I-sustituidos (1 ,2), (esquema 1). Ars Pharmaceutica, 35:2; 309-314, 1994 310 BARRERO, A. F.; HERRADOR, M. M. Y POYATOS, J. A. N AcNHNH2 N [H] N [ ')-CHO • [ ')-CH:NNHCOCH3 .. [ ')-CH2NHNHCOCH3 N N N I I I R R R 2 !H,o/H' N [ ')-CH2NHNH2 a; R: -Ph N I Esquema 1 R 3 b; R: -CH2-Ph En este trabajo estudiamos el comportamiento de los compuestos 1 frente a diferentes condiciones de reducción para facilitar la preparación de l-alquil(aril)- 2-hidracinometilimidazoles (3). MÉTODOS Y RESULTADOS El estudio se comenzó buscando las condiciones óptimas para la reducción selectiva del grupo C=N en presencia del grupo amida en los compuestos 1. Esquema 2 N [N}CH=NNHCOCH3 - g -' j --I,,� I R 1 N [ �CH3 N I R 4 N [ �CH2NHNHCOCH3 N � 2 a; R: -Ph b; R: -CH2 -Ph j, H2/ Pd (C); jj, H2/ Pt (C) O Pt02; iii, A1LiH4 / THF, -15 OC Ars Pharmaceutica, 35:2; 309-314, 1994 REACTlVIDAD DE 2-ACETlLHIDRAZONOMETIL-I-ARlLlMIDAZOL 311 En función de los resultados favorables conseguidos con otras hidracidonas imidazólicas (1,3), se comenzó con las hidrogenaciones catalíticas. El resumen de las pruebas realizadas, muestra que si el catalizador es Pd(C), se obtiene el producto resultante de la hidrogenación del enlace C=N (hidracida 2b), no observándose reducción del grupo amida ni hidrogenolisis. En cambio, si utili zamos Pt(C) o Pt02, se obtienen siempre los compuestos 4, productos de la hidrogenolisis del enlace C=N. A continuación se estudió la reducción química de la con AlLiH4• Esta transformación se ve afectada por la temperatura; cuando se utiliza el estereoisómero Z a -15 oC, la reducción es suave y se obtiene la hidracida 2a (esquema 2). El estereoi�ómero E, reducido a reflujo de éter, rinde los compuestos 4a y Sa, este último resultante de la hidrogenolisis del enlace N-N (esquema 3). N N N [ }CH:NNHCOCH3 [ }CH3 + [ }CH2NH2 N � N N Ó 1. Ó 4a Ó 5a i, A1LiH4/ éter, reflujo Esquema 3 Todos los compuestos han sido identificados a partir de sus datos espectroscópicos, siendo los de 5a coincidentes con los descritos en bibliografia (4). Los resultados de este estudio indican que las velocidades de las reacciones de hidrogenación y de hidrogenolisis en los compuestos 1 deben ser muy similares, no deteniéndose fácilmente la transformación en la etapa de hidracida. Por otra parte, se ha observado que la hidrogenolisis del enlace C-N está favorecida sobre la del enlace N-N, dada la mayor reactividad del enlace análogo a uno bencílico. EXPERIMENTAL Los puntos de fusión están sin corregir. Los espectros de masas se han registrado en un espectrofotómetro Hewletl-Packard 5988 A. Los espectros de Ars Pharmaceutica, 35:2; 309-314, 1994 312 BARRERO, A. F.; HERRADOR, M. M. Y POYATOS, J. A. IR se han realizado en un espectrómetro Perkin-Elmer 983 G. Los espectros de RMN se registraron en espectrómetros Bruker WP 80 SY (80 MHz) y Bruker AM-300 (300 MHz para IH y 75 MHz para 13C) utilizando TMS como patrón interno. Reducciones de l-fenil-2-acetilhidrazonometilimidazol (la). Método A: Una disolución de Z-la (0.44 mmol) en THF (1 mI) se adiciona gota a gota sobre otra de AILiH4 (0.44 mmol / 1 mI THF) a -15 oC y con agitación. La mezcla de reacción se mantiene a -15 oC durante 7 horas y se deja evolucionar hasta temperatura ambiente. Se" destruye el complejo formado mediante adición cuidadosa de una solución de KOH (40%). La fase sobrena dante se decanta y se seca sobre K2C03 anhidro, obteniéndose por eliminación del disolvente 56 mg de una mezcla de la y 2a en proporción 9: 1. La fase acuosa se extrae varias veces con CHCI3; las fases clorofórmicas se reunen y secan sobre Na2S04 anhidro, obteniéndose por evaporación del disolvente 2a (29 mg). Método B: Una disolución de E-la (0.44 mmol / 1 mI éter) se adiciona gota a gota sobre una disolución de AlLiH4 (0.44 mmol / 6 mI éter) a temperatura ambiente y con agitación. La mezcla de reacción se mantiene lO horas a temperatura ambiente y se calienta 4 horas a reflujo. Una vez manipulada la reacción como se indica en el método A, se reúnen los dos crudos y se cromatografian en columna de silicagel utilizando mezclas de C6H6: AcOEt de polaridad creciente, obteniéndose 24 mg de 4a, 21 mg de 5a y 28 mg de E-la. Método C: A una disolución etanólica de la (4.21 mmol / 20 mI) se le añaden 4 gr de Pt(C) al 10% y se hidrogena a 5 atrn y temperatura ambiente durante 140 horas. El catalizador se elimina por filtración y el filtrado obtenido se lleva a sequedad bajo presión reducida, obteniéndose 722 mg de un crudo que se cromatografia en columna sobre silicagel, eluyendo con mezclas de C6H6: AcOEt de polaridad creciente. Se obtiene 4a (296 mg). Método D: 100 mg de Pt02 se añaden a una disolución etanólica de E-la (0.44 mmol / 4 mI). Se hidrogena a 5 atrn durante 40 horas a temperatura ambiente. Se filtra el catalizador y se elimina el disolvente bajo presión redu cida, obteniéndose 65 mg de una mezcla de 4a y E-la en proporción 2:3. l-fenil-2-acetilhidracinometilimidazol (2a). aceite. IR (película, cm-I): 3250, 3190,1660. EIMS, 70 eV, miz, (int rel): 230 [M]+ (0.1),172 (13),157 (51),130 (12), 77 (19), 43 (IOO). IH-RMN (80 MHz, CDCI3) 8: 1.95 (3H, s, CH3CO), 3.57 (IH, sa, CH2-NH-NH), 4.02 (2H, s, CH2-NH), 7.10 (IH, s, H-5), 7.12 (IH, s, HA), 7.30-7.55 (5H, m, Ph), 8.35 (IH, sa, NH-NH-CO). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) 8: 21.3 (q, CH3CO), 47.5 (t, CH2-NH), 121.6 (d, C-5), 125.7 (d, C-2',6'), Ars Pharmaceutica, 35:2; 309-314, 1994 REACTIVIDAD DE 2-ACETILHIDRAZONOMETlL-I-ARILlMIDAZOL 313 127.9 (d, C-4), 128.8 (s, C-4'), 129.7 (d, C-3',5'), 137.2 (s, C-l'), 145.0 (s, C2), 169.4 (s, CH)CO). (2). l-fenil-2-metilimidazol (3a) Simpo incoloro. IR (película, cm-I): 3200, 3110, 3062, 2924, 2852, 1954, 1528, 1499, 1451, 1414, 1302, 768, 697. EIMS, 70 eV, miz (int rel): 158 [Mr (100),157 (50),130 (79),117 (41),104 (31),81 (42),77 (69). 1H-RMN (300 MHz, CDCI)) o: 2.37 (3H, s, Me), 6.99 (IH, d, J=1.4 Hz, H-5), 7.04 (IH, d, J=1.4 H�, H-4), 7.26 (2H, dda, J1=1.7 Hz, J2=8.6 Hz, H-2', 6'), 7.46 (3H, m, H3',4', 5'). 13C-RMN (75 MHz, CDCI)) o: 31.5 (q, CH)), 120.3 (d, C-5), 123.6 (d, C-4), 125.8 (d, C-2',6'), 128.3 (s, C-4'), 130.4 (d, C-3',5'), 133.7 (s, C-l'), 142.4 (s, C-2). Reducciones de l-bencil-2-acetilhidrazonometilimidazol (lb). Método C: Se hidrogenan 2.07 mmol de E-lb disueltos en MeOH (20 mI) para obtener 92 mg de 4b y 144 mg de E-lb. Método E: 0.41 mmol de E-lb se hidrogenan según el procedimiento descrito en el método D, pero utilizando Pt(C) 10% como catalizador y 4 atm de presión. Se obtienen 63 mg de una mezcla de E-l b Y 2b en proporción 2: 1. Método F: A una disolución etanólica de Z-lb (0.50 mmol / 6 mI) se añaden 120 mg de Pt02 Y 0.1 mI de AcOH. La mezcla se hidrogena a 5 atm durante 36 horas a temperatura ambiente. Después de filtrar el catalizador y eliminar el disolvente bajo presión reducida, se obtienen 84 mg de una mezcla de 4b, E-lb Y Z-lb en proporciones 3:3:8. l-bencil-2-acetilhidracinometilimidazol (2b). aceite. IR (película, cm-1): 3251, 3030,3190,1655. EIMS, 70 eV, miz (int rel): 243 [M + Ir (0.6),186 (20),171 (32), 169 (12), 91 (91), 43 (lOO). 1H-RMN (80 MHz, CDCI)) o: 1.95 (3H, s, CH3CO), 3.80 (IH, sa, CH2-NH-NH), 4.02 (2H, s, CH2-NH), 5.18 (2H, sa, CH2Ph), 6.88 (lH, d, J=2 Hz, H-5), 6.98 (lH, d, J=2 Hz, H-4), 7.07 (2H, m, H-2',6'), 7.22-7.33 (3H, m, H-3',4', 5'), 8.37 (IH, sa, NH-NH-CO). 13C-RMN (75 MHz, CDCI)) o: 20.9 (q, CH3CO), 47.2 (t, CH2-NH), 49.6 (t, CH2-Ph), 120.9 (d, C5), 120.9 (d, C-4'), 126.9 (d, C-3',5'), 127.1 (d, C-4), 128.8 (d, C-2',6'), 136.1 (s, C-l'), 144.5 (s, C-2),127.1 (d, CA), 169.8 (s, CH )CO) (2). l-bencil-2-metilimidazol (4b) Simpo incoloro. IR (película, cm-1): 3113,2976,2929,1598,1497,1449, Ars Pharmaceutica, 35:2; 309-314, 1994 314 BARRERO, A. F.; HERRADOR, M. M. Y POYATOS, J. A. 1375, 1261, 1112, 762, 695. EIMS, 70 eV, miz (int rel): 173 [M+ 1] (4), 172 [Mr (34), 145 (0.2), 130 (0.6), 103 (lO), 91 (lOO), 65 (lO), 51 (3). ¡H-RMN (300 MHz, CDCI3) 8: 2.29 (3H, s, Me), 5.00 (2H, s, CH2-Ph), 6.80 (lH, d, J=1.2 Hz, H-5), 6.90 (lH, d, J=1.2 Hz, H-4), 7.01 (2H, dd, J¡=1.6 Hz, J2=7.9 Hz, H2', 6'), 7.46 (3H, m, H-3',4',5'). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) 8: 12.9 (q, CH3), 49.6 (t, CH2-Ph), 119.8 (d, C-5), 126.5 (d, C-3',5'), 127.0 (d, C-4), 127.8 (d, C4'), 128.8 (d, C-2',6'), 136.2 (s, C-1'), 144.8 (s, C-2). BffiLIOGRAFÍA (1) HERRADOR DEL PINO, M. M.; LÓPEZ DE GREGORIO, J. M.; SAÉNZ DE BURUAGA LERENA, J. Ars Pharrn, 26, 11 (1985). (2) BARRERO, A. F.; SUÁREZ ORTEGA, M. D.; HERRADOR DEL PINO, M. M.; MARÍN GODOY, A.; POYATOS GARCÍA, J. A. Ars Pharrn, en prensa. (3) HERRADOR DEL PINO, M. M.; MARÍN GODOY, A. Resultados sin publicar. (4) GEBERT, U.; VON KERÉKJÁRTÓ, B. Justus Liebigs Ann Chern, 718, 249 (1968). Ars Pharrnaceutica, 35:2; 309-314,1994