¿Reducen las estatinas el riesgo de glaucoma? revisión de las evidencias

E-ISSN: 2340-9894 ISSN: 0004-2927 https://revistaseug.ugr.es/index.php/ars doi: 10.30827/ars.v62i4.21463 Artículos de revisión ¿Reducen las estatinas el riesgo de glaucoma? revisión de las evidencias Do statins reduce the risk of glaucoma? review of the evidences Laura Pastor1 orcid 0000-0002-5863-2786 Maria Alvarez-Sotomayor1 orcid 0000-0001-8466-1698 1Universidad de Sevilla, Facultad de Farmacia, Departamento Farmacología, Sevilla, España. Correspondencia Maria Alvarez de Sotomayor aldesot[email protected] Recibido: 04.06.2021 Aceptado: 02.09.2021 Publicado: 20.09.2021 Financiación Sin financiación Conflicto de intereses Ninguno Ars Pharm. 2021;62(4):419-437 419 Resumen Introducción: Los objetivos de este trabajo son revisar y resumir los datos publicados hasta el momento que relacionen el uso de estatinas con el riesgo de aparición o de agravamiento de glaucoma y plantear una hipótesis que explique los efectos protectores de las estatinas y su asociación con un menor riesgo de glaucoma. Método: se realizó una revisión en PubMed usando los términos “statins, hmg coa” o “hmg coa inhibitors” y “glaucoma” o “open angle glaucoma” o “intraocular pressure”. Se seleccionaron todos los artículos que incluían estudios clínicos o meta-análisis y se excluyeron comentarios, cartas a editor, artículos retractados e investigación en modelos animales. Todos los artículos fueron posteriores a 2004. Se emplearon en la revisión 17 artículos. Resultados: la mayor parte de los estudios muestran un efecto protector de las estatinas frente a la aparición y agravamiento del glaucoma de ángulo abierto. Sin embargo, otros estudios no llegan a encontrar una relación significativa e incluso alguno muestra una relación entre el glaucoma y el empleo de estatinas a altas dosis. Los efectos neuroprotectores y la inhibición de la Rho-quinasa podrían explicar los efectos encontrados. Conclusiones: la evidencia publicada no es suficiente como para recomendar el tratamiento con estatinas con el objetivo de prevenir el avance o la aparición del glaucoma. Palabras clave: estatinas; inhibidores HMG-Coenzima A; glaucoma. Abstract Introduction: The objectives of this article are to review and summarize the updated published data that show the relation between treatment with statins and the incidence and progression of glaucoma. We also aimed to pose a hypothesis to explain the protective effects of statins and its association with glaucoma risk. Method: a review of the literature was carried out in the PubMed database considering the MeSH terms “statins, hmg coa” or “hmg coa inhibitors” and “glaucoma” or “open angle glaucoma” or “intraocular pressure”. All articles including clinical studies and meta-analysis were selected. Comments, letters to editors, retracted articles and research on animal models were excluded. All the articles were published from 2004. 17 articles were finally selected for review. Results: most of the studies showed a protective effect of statins on incidence or progression of open angle glaucoma. Nevertheless, other studies did not find a significant association and even one study found association between statin treatment at high doses and more incidence of glaucoma. Neuroprotective effects of statin and inhibition of Rho-kinase may help explain the described effects. Conclusions: The published results are not enough evidence to support statin recommendation as preventive treatment for the incidence or progression of glaucoma. Keywords: statins; hmg coa inhibitors; glaucoma Ars Pharm. 2021;62(4):419-437 Pastor L, Alvarez-Sotomayor M. 420 Puntos clave Las estatinas son los fármacos hipolipemiantes más empleados en el mundo. Diferentes estudios observacionales muestran cómo estos fármacos pueden ser capaces de reducir el riesgo de aparición o agravamiento de glaucoma de ángulo abierto. Los efectos pleiotrópicos de las estatinas pueden explicar estas observaciones. Destacan la neuroprotección asociada a un aumento del óxido nítrico y la mejora del flujo del humor acuoso a través de la malla trabecular consecuencia de la inhibición de la Rho-quinasa. Sin embargo, la evidencia no es concluyente, ya que parte de los estudios publicados muestran un resultado neutro o incluso un mayor riesgo de glaucoma. La recomendación terapéutica de estatinas como tratamiento preventivo del glaucoma requeriría estudios más robustos y a ser posible, ensayos clínicos. Introducción Los inhibidores de la HMG-CoA (3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA) reductasa, o estatinas, se consideran actualmente los medicamentos hipolipemiantes más importantes. Se usan para reducir los niveles séricos de colesterol en pacientes con dislipidemia y para la prevención primaria y secundaria de enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares(1,2). Las estatinas son inhibidores competitivos y reversibles de la enzima HMG-CoA reductasa y por tanto inhiben la síntesis de colesterol. Esta reducción produce una estimulación de la síntesis de receptores de LDL y su expresión en los hepatocitos y, por lo tanto, se reducen los niveles de LDL. Producen, igualmente, una cierta disminución de la concentración plasmática de triglicéridos y un aumento de las HDL(3). Se ha demostrado que esta clase de medicamentos ejercen efectos beneficiosos independientemente de sus propiedades hipolipemiantes, efectos a los que llamamos pleiotrópicos, y que son beneficiosos para reducir la progresión de la aterosclerosis y que pueden ayudar a explicar la disminución de la mortalidad que produce su empleo(4). El mecanismo que explica estos efectos está relacionado con la menor producción de metabolitos intermediarios en la ruta biosintética del colesterol, responsables de la isoprenilación y regulación de la actividad de las proteínas Rho y Rac(5). Precisamente, la Rho quinasa, se ha mostrado una diana farmacológica de utilidad para el tratamiento del glaucoma, ya que la inhibición de esta enzima produce cambios en la morfología de las células trabeculares, en las uniones intercelulares e inhibe la fosforilación de las cadenas ligeras de miosina, y como consecuencia consigue una mejoría en la salida de humor acuoso(6). El glaucoma es una neuropatía óptica crónica, progresiva y multifactorial caracterizada por cambios estructurales en la cabeza del nervio óptico y pérdida del campo visual, a menudo en presencia de presión intraocular (PIO) elevada(1,7). Es la principal causa de ceguera irreversible y hay estimaciones de que podría llegar a afectar a 112 millones de personas para 2040(8). Su prevalencia es de 1,5 a 2% en mayores de 40 años y aumenta hasta el 4% en mayores de 70 años. Estas cifras indican la necesidad de identificar tratamientos, con el objetivo de prevenir su aparición, así como la disminución de su progresión(7). La causa de esta enfermedad es la disminución del drenaje del humor acuoso a través de la malla trabecular y el consecuente aumento de la PIO hasta valores nocivos que producen un deterioro de las células ganglionares de la retina y, por tanto, una pérdida de la visión(7). La forma más común es el glaucoma de ángulo abierto (GAA), que se caracteriza por su evolución lenta, progresiva y asimétrica y que presenta alteraciones morfológicas de la papila, capa de fibras nerviosas de la retina y alteraciones campimétricas en presencia de un ángulo abierto(9). Prácticamente no hay síntomas al inicio y, como consecuencia, aproximadamente la mitad de los casos permanecen sin diagnosticar hasta la aparición de cuadros avanzados en los que las alteraciones del campo visual se hacen evidentes, pudiendo evolucionar a ceguera en las fases finales. Por esta razón, la detección y tratamiento en las etapas iniciales es esencial para limitar la discapacidad visual(9). Ars Pharm. 2021;62(4):419-437 Pastor L, Alvarez-Sotomayor M. 421 El principal factor de riesgo para el desarrollo y la progresión del glaucoma es la PIO. Además, es el único factor modificable(10). Los tratamientos existentes se centran exclusivamente en la reducción de la PIO hasta niveles normales mediante la utilización de medicamentos, láser y/o cirugía para así prevenir la progresión de la enfermedad. Sin embargo, puede que la enfermedad progrese a pesar de la disminución de la PIO, por lo que, el descubrimiento de otras estrategias terapéuticas para el glaucoma, representaría un gran avance en el tratamiento de una enfermedad que puede limitar severamente la calidad de vida del paciente. Actualmente, existen estudios que han demostrado efectos beneficiosos de las estatinas en una variedad de enfermedades oculares(1). Crecientes datos clínicos han sugerido que las estatinas pueden tener un efecto protector contra el desarrollo y la progresión del GAA, aunque existe controversia por la falta de unanimidad de los resultados publicados. Los objetivos de este trabajo son revisar y resumir los datos clínicos y evidencias publicados hasta el momento que relacionen el uso de estatinas con el riesgo de aparición o de agravamiento de glaucoma y plantear una hipótesis que explique los efectos protectores de las estatinas y su asociación con un menor riesgo de glaucoma. Métodos Se realizó una búsqueda avanzada en la base de datos Medline a través del motor de búsqueda PubMed empleando los términos “statins, hmg coa” y “glaucoma” como encabezados de temas médicos (MeSH Terms). La búsqueda arrojó como resultado 30 artículos, que fueron revisados para comprobar si se correspondían con estudios clínicos (casos-controles, cohortes y ensayos clínicos) o con meta-análisis. Se excluyeron 15 artículos: 1 por haberse retractado los autores, 5 por tratarse de comentarios o cartas omentando otros artículos, 3 por tratarse de revisiones sin datos o análisis originales, 3 por ser datos preclínicos obtenidos en modelos animales o en células y 2 por no estar relacionados con el objetivo del trabajo. Quedaron seleccionados 15 artículos. Se completó la búsqueda con los términos “statins, hmg coa” y “open angle glaucoma”, encontrando 15 artículos (todos ya seleccionados). El empleo del término “hmg coa inhibitors” en lugar de “statins, hmg coa” arrojó como resultado los mismos 30 artículos anteriormente encontrados. También se introdujeron los términos “statins, hmg coa” e “intraocular pressure”, que mostraron 24 artículos. Una vez eliminados los duplicados, se añadieron 2 artículos a la revisión, que por tanto, se basará en 17 artículos. Todos los artículos seleccionados habían sido publicados desde el año 2004 en adelante. No fue necesario establecer ningún filtro de fecha de publicación. Resultados Los trabajos revisados fueron estudios observacionales de casos y controles y estudios de cohortes. Tan solo se encuentra publicado un pequeño ensayo clínico con 12 pacientes cuyo objetivo no fue evaluar el riesgo de glaucoma sino la circulación retiniana, aunque también valoró presión intraocular(11). También se encontró un meta-análisis de los resultados observacionales publicados hasta 2016(12). Algunos de los estudios, además de estatinas, incluyeron en su objetivo el análisis del efecto de diferente medicación sistémica sobre la aparición de glaucoma(13-18). Aunque la mayoría de los trabajos publicados mostraron un efecto protector de las estatinas, no todos llegaron a la misma conclusión. A continuación, resumimos los datos revisados y los clasificamos en función de que mostraran una protección frente al glaucoma, ningún efecto o incluso un mayor riesgo de glaucoma asociado al tratamiento con estatinas. Estudios que muestran un efecto protector de las estatinas La primera referencia publicada sobre el efecto de las estatinas sobre la aparición del glaucoma es un estudio retrospectivo publicado por McGwin et al. en 2004(19). Se trata de un estudio de casos y controles en el que se incluyeron pacientes varones mayores de 50 años de un hospital de veteranos. Ars Pharm. 2021;62(4):419-437 Pastor L, Alvarez-Sotomayor M. 422 Las mujeres fueron excluidas al constituir menos del 10% de la población estudiada. La información se obtuvo de los registros entre 1997 y 2001 y los casos se definieron como los pacientes que en ese periodo de tiempo presentaron por primera vez glaucoma. Se seleccionaron al azar 10 controles por cada caso entre los pacientes de la misma edad. En los registros se contabilizaron la prescripción de estatinas (atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, pravastatina, simvastatina y lovastatina) y de otra medicación hipolipemiante (fibratos y ácido nicotínico). Asimismo, se registró la presencia de diabetes, hipertensión, enfermedad cardiovascular, cerebrovascular y arteriopatía periférica que se consideraron factores de confusión para el ajuste en el cálculo del riesgo. El riesgo de aparición de glaucoma se expresó como odd ratio (OR, razón de momios en español) y su intervalo de confianza (IC). Los resultados principales se recogen en la Tabla 1. Este trabajo mostró como el tratamiento con estatinas se asoció a un menor riesgo de aparición de glaucoma (OR 0,86; IC 95% 0,66-1,11) después del ajuste con las patologías anteriormente mencionadas. El riesgo se reduce y es significativo si el tratamiento con estatinas supera los 23 meses (OR 0,60; IC 95% 0,39-0,92). Aunque con un menor número de pacientes, los autores también calcularon el riesgo en pacientes que usaron otros hipolipemiantes (OR 0,59; IC 95% 0,37-0,97) o la combinación entre otros hipolipemiantes y estatinas (OR 0,52; IC 95% 0,24-1,04). A pesar de que la OR mostró un mayor efecto protector en pacientes que empleaban otros hipolipemiantes, este dato no fue estadísticamente significativo. Incluso presentando algunas limitaciones metodológicas, este trabajo constituye un punto de partida para los estudios posteriores. En 2006 se publica un pequeño ensayo clínico en 12 voluntarios sanos, en los que se trató de valorar de la administración oral de simvastatina a corto plazo (7 días), sobre la circulación retiniana. Este pequeño ensayo mostró que simvastatina fue capaz de aumentar el flujo sanguíneo y la concentración de nitritos y nitratos en plasma (derivados del óxido nítrico), así como reducir la PIO(11). Este pequeño ensayo es el único estudio clínico no observacional que ha tratado de valorar los efectos oculares de las estatinas. Ya en 2007, Castro et al. publicaron un estudio retrospectivo observacional en el que tratan de identificar los efectos protectores de estatinas sobre los daños en el nervio óptico presentes en pacientes en los que había sospecha de glaucoma(13). Para ello, revisaron los historiales de 76 pacientes con sospecha de glaucoma, PIO y campo visual normal y que presentaran datos fiables de consumo de medicamentos. Para su estudio consideraron 4 grupos: usuarios de estatinas (n=12), de aspirina (n=13), estatinas y aspirina (n=12) y controles (n=39). Para ser incluidos en la clasificación, el periodo de utilización de estos medicamentos tenía que ser mayor de 23 meses. En este estudio, se valoraron por láser confocal de barrido (Heidelberg Retina Tomograph, HRT) los parámetros estructurales del nervio óptico que sirvieron para valorar si los tratamientos tenían efectos neuroprotectores. De media a los pacientes se les hicieron 2,82±0,99 pruebas HRT. Los datos (Tabla 1) muestran cómo el grupo de pacientes tratados con estatinas presentaron diferencias significativas respecto a los controles en los parámetros de volumen del anillo, variación de la altura del contorno, en el área de sección de la capa de fibras nerviosas de la retina (CFNR) y en el espesor de la CFNR. Los grupos de usuarios de aspirina y de aspirina y estatinas, mostraron también efectos protectores, aunque no llegaron a alcanzar una variación significativa(13). Este trabajo también recoge cuantos pacientes de cada grupo llegaron a desarrollar glaucoma, encontrando que fueron el 23,1% de los pacientes del grupo control, frente al 8,33% de los tratados con estatinas, el 23,1% de los tratados con aspirina y el 16,7% de los que recibieron ambos medicamentos. Esta menor proporción no resultó ser significativa, aunque esto podría deberse a que el tamaño de la muestra fue calculado con el número de ojos revisados necesarios para que, en los parámetros estructurales, se tuviera una potencia estadística del 80%(13). Tampoco se puede descartar la pobre correlación entre los parámetros morfológicos evaluados por HRT y la progresión del glaucoma que han mostrado otros autores(20). En 2010, un estudio prospectivo de cohorte evalúa si existe una asociación entre el consumo de simvastatina y la progresión de la reducción del campo visual en pacientes con glaucoma y PIO normal(21). La cohorte constaba de 256 pacientes, de los que 31 (12,2%) estaba en tratamiento con simvastatina Ars Pharm. 2021;62(4):419-437 Pastor L, Alvarez-Sotomayor M. 423 (20 a 40 mg). A todos los pacientes se les hizo un seguimiento de 36 meses a intervalos de 4 meses para la evaluación de la progresión del campo visual. En los resultados obtenidos (Tabla 1), se pudo observar que 8 de 121 (6,6%) de los sujetos con progresión del campo visual frente a 23 de 135 (17,0%) de los sujetos con campo visual estable estaban tomando simvastatina (P=0,011). Por lo tanto, el uso de estatinas se asoció con la estabilización del campo visual, ya que hubo un mayor número de pacientes que tomaban simvastatina que permanecieron estables y sin progresión. Además, el modelo de regresión logística con ajustes por antecedentes de accidente cerebrovascular, hemorragias de disco óptico y edad al inicio del estudio, mostró que el uso de simvastatina confirió un efecto protector contra la progresión de la reducción del campo visual, al obtener un riesgo relativo (RR) de 0,36 con un IC del 95% 0,14-0,91 (P=0,030). Un RR de 0,36 equivale a una reducción del riesgo de progresión de más del 60%. No obstante, no hubo diferencias estadísticamente significativas (P=0,213) entre la PIO media en el grupo que recibió estatinas (15,04 ± 2,47 mm Hg) en comparación con el grupo que no las recibió (14,37 ± 2,78 mm Hg), ni entre la máxima medida de PIO en el grupo que tomaba estatinas (17,61 ± 2,93 mm Hg) en comparación con el grupo que no (17,71 ± 3,71 mm Hg) (P=0,865). De nuevo el estudio presenta limitaciones, aunque los resultados son interesantes porque muestra un efecto de las estatinas sobre la progresión del glaucoma que no se relaciona con una reducción de la PIO y propone los efectos vasculares y neuroprotectores de las estatinas, como responsables de la acción. Asimismo, en el análisis univariante, no encontraron que otros medicamentos antihipertensivos (incluidos beta-bloqueantes), diuréticos o aspirina, afectaran al riesgo de progresión del deterioro del campo visual. En 2012, otro estudio prospectivo de cohorte llevado a cabo por Marcus et al. corroboró el efecto protector de las estatinas frente a la aparición de GAA(22). En esta ocasión, el objetivo no fue evaluar solamente a las estatinas, sino a todos los agentes reductores de lípidos, aunque en los datos se diferenciaron a los inhibidores de HMG-CoA reductasa del resto de hipolipemiantes. Se realizó un seguimiento de 3939 pacientes mayores de 55 años, de los que el 2,7% desarrolló GAA. Durante el periodo de seguimiento 811 pacientes recibieron tratamiento con estatinas, frente a los 113 que requirieron otros hipolipemiantes. El periodo de seguimiento tuvo una duración media de 9,8 años y durante él se realizaron revisiones oftalmológicas que incluyeron campimetría y medidas de la PIO. El riesgo de incidencia de GAA se expresó como cociente de riesgo (hazard ratio, HR) calculado gracias al modelo de regresión de Cox y con un ajuste por edad, sexo, valor basal de PIO, tratamiento con hipotensores oculares, historial familiar de glaucoma y presencia de miopía. Los resultados (Tabla 1) mostraron una reducción significativa del riesgo de GAA en los pacientes tratados con estatinas (HR 0,59; IC 95% 0,31-0,96; P=0,034). Por el contrario, en el grupo tratado con otros hipolipemiantes, el riesgo fue mayor, aunque sin alcanzar la significación estadística (HR 2,07; IC 95% 0,81-5,33; P=0,13). Cuando solo se consideraban tratamientos de estatinas con una duración mayor de 2 años, el valor de HR se reduce a 0,46 (IC 95% 0,23-0,94; P=0,033)(21). En concordancia con los estudios previos, Marcus et al. no encontraron que las estatinas fueran capaces de reducir la PIO, por tanto, se posicionaron a favor de que un potencial efecto neuroprotector de las estatinas, estuviera implicado en su acción preventiva(22). El efecto protector de las estatinas es corroborado por otro estudio de cohorte, aunque en esta ocasión es retrospectivo longitudinal(2). Este análisis incluyó a 524.109 individuos mayores de 60 años, con hiperlipidemia diagnosticada y un historial de al menos una visita previa al oftalmólogo o al optometrista. Para el cálculo del HR, se empleó la regresión de Cox multivariante ajustando por factores de confusión demográficos (edad, sexo, raza) y de comorbilidades oculares (cataratas, degeneración macular…) o generales (hipertensión, diabetes), así como por el índice de comorbilidad de Charlson. En esta ocasión, se midieron cuatro variables dependientes: la aparición de glaucoma de ángulo abierto de nuevo diagnóstico, la progresión desde sospecha a diagnóstico confirmado de GAA, la necesidad de tratamiento farmacológico y la de tratamiento quirúrgico. Ars Pharm. 2021;62(4):419-437 Pastor L, Alvarez-Sotomayor M. 424 Los resultados se expresaron como la estimación del HR por cada mes o cada año de tratamiento con estatinas sobre las variables descritas. Asimismo, se calculó el porcentaje de reducción del riesgo que supondrían un mes, un año o dos años de tratamiento. Los resultados se recogen en la Tabla 1. Destaca que mientras la necesidad de tratamiento quirúrgico no se ve reducida, cada mes de tratamiento con estatinas reduce el riesgo de nuevo diagnóstico en 0,3%, el riesgo de evolución de sospecha a diagnóstico confirmado en 0,4% y la necesidad de tratamiento hipotensor ocular en 0,4%. El riesgo de aparición de GAA después de 1 año de estatinas, se redujo en 5%, mientras que después de 2 años, llegó al 9% de reducción. Estos datos muestran un efecto protector a largo plazo y de nuevo concuerdan con lo mostrado en los estudios anteriores(19,22). Al contrario que McGwin et al.(19), pero en concordancia con Marcus et al.(22), el resto de hipolipemiantes no confiere un efecto protector. Este trabajo también muestra cómo los pacientes con un glaucoma avanzado (los que podrían necesitar una intervención quirúrgica), no obtienen beneficio del tratamiento con estatinas. Este mismo grupo de investigación publicó en 2017 un segundo estudio de cohorte en el que se trató de evaluar si la dosis o el tipo de estatina empleado, afectaba al efecto preventivo de la aparición de GAA(23). La cohorte estaba formada por más de 25.000 pacientes, todos ellos mayores de 60 años, con dislipemia, sin diagnóstico preexistente de GAA, y que tuvieron un seguimiento por parte de un oftalmólogo u optometrista durante un periodo de dos años. Este estudio confirmó que el riesgo de aparición de GAA era un 21% menor en los usuarios de estatinas. Además, puso de manifiesto la no existencia de diferencia entre atorvastatina y el resto de las estatinas prescritas (lovastatina, simvastatina, cerivastatina, fluvastatina, rosuvastatina y pravastatina). Tampoco encontró diferencias entre la dosis diaria de 40 mg y el resto de las dosis (10, 20 y 80 mg). Los valores de HR se recogen en la Tabla 1. Debido a que el riesgo de efectos adversos aumenta con el incremento de la dosis diaria de estatinas, exponer a los participantes a una dosis alta de 80 mg parecería innecesario, siendo una dosis de 40 mg o menos más apropiada. Además, en comparación con la atorvastatina, ningún otro tipo de estatina fue más protector contra el GAA. Por esta razón, el estudio concluye que atorvastatina 40 mg sería la propuesta a seleccionar para un ensayo clínico dirigido a constatar y medir el efecto protector frente al GAA(23). Al igual que Leung et al. mostraron en 2010 que las estatinas prevenían la progresión del GAA en una cohorte de pacientes de Hong-Kong(21), en 2018, es publicado otro estudio con un objetivo similar, aunque en esta ocasión en una cohorte de veteranos en Estados Unidos que habían sido diagnosticados de GAA(24). La cohorte estuvo constituida por 847 pacientes, mayoritariamente hombres caucásicos y afroamericanos en los que se comprobó que la progresión del GAA sobre el campo visual aparecía en el 32,9% de los pacientes usuarios de estatinas frente al 54,4% de los pacientes no usuarios (P<0,001). Con el objetivo de descartar la influencia de otros factores sobre la progresión del glaucoma, este trabajo propuso un modelo predictivo que se empleó para clasificar a los pacientes en función de su propensión a la progresión del glaucoma. Con estos datos, se seleccionaron grupos control y casos (usuarios de estatinas) pareados y se comprobó que la proporción de pacientes en los que se manifiesta la progresión del deterioro del campo visual era de nuevo menor en los usuarios de estatinas (34,9% versus 56,6%; P<0,001). Ya en 2020, la pregunta de qué tipo de estatina podría tener algún efecto sobre la aparición de GAA vuelve a aparecer en la literatura. En esta ocasión, se valora en una cohorte de pacientes provenientes de Japón y que habían iniciado tratamiento con estatinas en los 6 meses anteriores(25). La cohorte se dividió entre usuarios de estatinas de alta potencia (atorvastatina y rosuvastatina) y de baja potencia (pravastatina, fluvastatina, pitavastatina y simvastatina). La HR estimada para la aparición de glaucoma no mostró diferencias entre los grupos (HR=1,08; IC 95% 0,93-1,24). Sin embargo, este trabajo no analiza la estimación frente a los no usuarios, por lo que solo se podría concluir que, en cortos periodos de empleo, todas las estatinas podrían tener un efecto similar sobre la aparición de glaucoma, tal y como ya proponía un trabajo previo(23). Ars Pharm. 2021;62(4):419-437 Pastor L, Alvarez-Sotomayor M. 425 Tabla 1. Resumen de los resultados de los estudios que muestran efecto protector de las estatinas frente al glaucoma. Estudio Tipo Participantes Parámetros evaluados Resultados Factores de confusión McGwin et al., 2004(19) Casos y controles anidados Varones >50 años. Casos (n=667) diagnostico glaucoma en historia clínica. Controles (n=6667) Riesgo de aparición de glaucoma OR (IC 95%) OR EST: 0,86 (0,66-1,11) OR HPL: 0,60 (0,30-1,18) OR HPL+EST: 0,52 (0,26-1,04) OR EST >23 meses: 0,60 (0,390,92) Diabetes, dislipemia, HTA, enfermedad cardiovascular, enfermedad cerebrovascular, arteriopatía periférica. Nagaoka et al. 2006(12) Ensayo clínico controlado aleatorio Voluntarios sanos (n=12) PIO (mmHg) a los 90 min y a los 7 días de SV PIO basal: 14,3 ± 0,4 PIO SV 90 min: 12,6 ± 0,5 (P<0,05) PIO SV 7 días: 12,4 ± 0,6 (P<0.01) Castro et al. 2007(13) Cohorte retrospectivo Pacientes con sospecha de glaucoma, PIO y campo visual normal (n=76) Variación parámetros estructurales nervio óptico (HRT) Parámetros en grupo EST Volumen anillo: 26,7% (P=0,0156) Variación altura contorno: 14,7% (P=0.0118) Área CFNR: 24,3% (P=0.0051) CFNR: 26,6% (P=0,0114) Edad, sexo, raza, PIO, grosor corneal, error refractivo, HTA, diabetes, migraña, cáncer, dislipemia hipotiroidismo, enfermedad autoinmine, vasculitis, enfermedad coronaria, cerebral o arteriopatía periférica. % pacientes que desarrollan glaucoma control: 23,1% EST: 8,33% aspirina: 23,1% EST+aspirina: 16,7% Leung et al. 2010(21) Cohorte prospectivo Pacientes con glaucoma y PIO normal (n=256) RR (IC 95%) de progresión de la reducción del campo visual RR HD: 3,26 (1,218,76) P=0,019 RR SV: 0,36 (0,140,91) P=0,030 RR ACV: 2,28 (1,03-5,06) P=0,043 RR Edad: 1,38 (1,08-1,76) P=0,009 Antecedentes de ACV, hemorragias de disco óptico y edad. Marcus et al. 2012(22) Cohorte prospectivo Pacientes mayores de 55 años (n=3939) HR (IC 95%) de aparición de glaucoma EST HR: 0,54 (0,31-0,96) P=0,0034 EST>2 años HR: 0,46 (0,23-0,94) P=0,033 HPL HR: 2,07 (0,81-5,33) P=0,13 Edad, sexo, PIO basal, tratamiento con hipotensores oculares, historial familiar de glaucoma, miopía Ars Pharm. 2021;62(4):419-437 Pastor L, Alvarez-Sotomayor M. 426 Estudio Tipo Participantes Parámetros evaluados Resultados Factores de confusión Stein et al., 2012(2) Cohorte retrospectivo longitudinal Pacientes mayores de 60 años, con hiperlipidemia y visita oftalmológica previa (n=524109) HR (IC 95%) por mes o año o 2 años de GAA nuevo, confirmación de sospecha de GAA, necesidad tratamiento farmacológico o quirúrgico HR por mes de EST HR nuevo GAA: 0,997 (0,9940,999) P=0,0056 HR diagnostico GAA: 0,996 (0,9930,999) P=0,0062 HR tratamiento HO: 0,996 (0,9930,998) P=0,0002 HR cirugía: 1,002 (0,994-1,010) P=0,6811 Edad, sexo, raza, comorbilidades oculares, HTA, diabetes, índice de Charlson HR por año de EST HR nuevo GAA: 0,960 (0,9330,999) P=0,0056 HR diagnostico GAA: 0,952 (0,9200,986) P=0,0062 HR tratamiento HO: 0,950 (0,9240,976) P=0,0002 HR cirugía: 1,002 (0,925-1,127) P=0,6811 HR por 2 años de EST HR nuevo GAA: 0,922 (0,8700,976) P=0,0056 HR diagnostico GAA: 0,907 (0,8460,973) P=0,0062 HR tratamiento HO: 0,902 (0,8540,953) P=0,0002 HR cirugía: 1,042 (0,856-1,269) P=0,6811 Ars Pharm. 2021;62(4):419-437 Pastor L, Alvarez-Sotomayor M. 427 troles, y han sido llevados a cabo en un único país. Por tanto, las características de la población pueden ser muy diferentes, por ejemplo, en cuanto a la presencia de individuos de diferentes grupos raciales. Mientras que los estudios realizados en Estados Unidos incluyen a población caucásica, afroamericana y latina, los originarios de países asiáticos, no representan a los mismos grupos. Por ejemplo, en el estudio de Ho et al. realizado en Singapur, los grupos incluidos fueron chinos, indios y malayos(17). Incluso, en dos de los trabajos publicados, la cohorte provenía de un grupo de veteranos estadounidenses con nula(19) o mínima(24) representación de mujeres. Pero no solamente las características de la población dependen del lugar en el que se lleve a cabo el estudio. Al tratarse de investigaciones observacionales, el empleo de estatinas y de cualquier otra medicación sistémica objeto de análisis, viene condicionado por las guías de práctica clínica vigentes en cada momento y para cada país. Por lo tanto, el nivel de LDL a partir del que se prescriba una estatina y la dosis de estatina seleccionada, puede también diferir entre los estudios, ya que vendrían condicionados por la práctica clínica. Observamos que en algunos de los estudios(13-18), no solamente se valora el efecto de las estatinas, sino que se analizan también otros medicamentos. Entre ellos queremos destacar aspirina, beta-bloqueantes, IECAs y ARAII, ya que al igual que para las estatinas, los resultados no son homogéneos. En general, aquellos estudios que incluyen varias medicaciones sistémicas, no encuentran un efecto protector o al menos no significativo de las estatinas(14-18). De hecho, sería recomendable que en futuros estudios observacionales en los que se pretendiera evaluar el efecto de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa sobre la progresión o incidencia del GAA, se midiera también el consumo de otros medicamentos sistémicos y estos fueran considerados factores de confusión para el análisis estadístico de los datos. De hecho, y como se recoge en las Tablas 1, 2 y 3, no todos los estudios incluyen los mismos factores de confusión en el análisis. Sin embargo, a pesar de esta disparidad, sí que existen algunos datos experimentales tanto en pacientes como en modelos animales, que pueden ayudar a explicar un efecto protector de las estatinas sobre la progresión y desarrollo del GAA. Entre ellos, debemos destacar el potencial efecto neuroprotector de estos fármacos, que bien podría extenderse al nervio óptico. Las estatinas han mostrado su capacidad para prevenir la muerte neuronal por daño isquémico, habiéndose propuesto como mecanismos de esta neuroprotección la reducción de la toxicidad del glutamato(28-29) y su capacidad antiinflamatoria de estos fármacos(30). Este efecto neuroprotector ha sido también demostrado en un modelo de isquemia-reperfusión de la retina en ratas(30). El ensayo de Castro et al. en el que se confirma una mejora en los parámetros estructurales del nervio óptico de los pacientes en tratamiento con estatinas vendría a corroborar la importancia de la neuroprotección en los efectos de las estatinas(13). Asimismo, la viabilidad de la cabeza del nervio óptico depende en gran medida de la perfusión ocular especialmente de la retina. En este sentido, las estatinas también son capaces de aumentar el calibre de arterias retinianas(11) y bien podría ampliarse este efecto a la vasculatura periférica del nervio óptico. Este efector promotor de la circulación retiniana, se propone como dependiente de un aumento en la producción de óxido nítrico y ha sido confirmado en diferentes modelos animales y estudios clínicos, y corroborado en estos mismos pacientes(11). Pero además de la neuroprotección, no se puede descartar que las estatinas puedan también mejorar el flujo trabecular del humor acuoso, contribuyendo a una reducción de la PIO. La inhibición de la isoprenilación de Rho GTPasa y de la actividad Rho-quinasa, son consecuencia de la inhibición de la HMG-CoA reductasa y forman parte de los efectos pleiotrópicos de las estatinas. Esta inhibición de Rho-quinasa, es capaz de aumentar de manera significativa la salida del humor acuoso a través de la malla trabecular(6,31). Además, existe cierta evidencia de que el aumento del óxido nítrico disminuye la PIO(32). La reducción de la PIO ha sido de nuevo confirmada en pacientes(11), aunque no queda igualmente reflejada en los estudios observacionales que hemos revisado(21,22,16). En resumen, y aunque el resultado no es el mismo en todos los estudios, si existe una base farmacológica para explicar un efecto protector de las estatinas frente a la aparición o al agravamiento del GAA. En este sentido, al profundizar en los datos revisados resultan interesantes algunos aspectos. El primero de ellos es que este efecto parece ser común a todos los fármacos de la clase(23) y que no parece Ars Pharm. 2021;62(4):419-437 Pastor L, Alvarez-Sotomayor M. 434 requerir dosis altas, que incluso podrían ser perjudiciales(27). El segundo comentario es el relacionado con la duración del tratamiento, donde de nuevo, nos encontramos con algunas limitaciones. Si bien varios trabajos muestran una mayor protección con tratamientos superiores a 2 años(2,19), el meta-análisis de los mismos, no llega a reflejar esta situación(12). Como conclusión, la evidencia publicada no es suficiente como para recomendar el tratamiento con estatinas con el objetivo de prevenir el avance o la aparición del glaucoma. Sin embargo, no se puede descartar que estos fármacos puedan contribuir a la protección de aquellos pacientes que los usan con el objetivo de controlar su dislipemia o como protección secundaria de eventos cardiovasculares. Sería necesaria la realización de ensayos clínicos con el objetivo de concluir si las estatinas consiguen tal efecto protector que compense la potencial iatrogenia en pacientes que no requieran su empleo con otra finalidad. Bibliografía 1. Schmeer C, Kretz A, Isenmann S. Therapeutic potential of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase inhibitors for the treatment of retinal and eye diseases. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2007; 6(4): 282-287. DOI: 10.2174/187152707781387260 2. Stein JD, Newman-Casey PA, Talwar N, Nan B, Richards JE, Musch DC. The relationship between statin use and open-angle glaucoma. Ophthalmology. 2012; 119(10): 2074-2081. DOI: 10.1016/j.ophtha.2012.04.029 3. Ritter JM, Flower R, Henderson G, Loke YK, MacEwan D, Rang HP. Ateroesclerosis y metabolismo lipoproteico. En: Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ, Henderson G, editores. Farmacología. 9ª ed. Barcelona: Elsevier; 2020. p.310-318. 4. Villarreal G Jr, Chatterjee A, Oh SS, Oh DJ, Rhee DJ. Pharmacological regulation of SPARC by lovastatin in human trabecular meshwork cells. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014; 55(3): 1657-1665. DOI: 10.1167/iovs.13-12712 5. Oesterle A, Laufs U, Liao JK. Pleiotropic effects of statins on cardiovascular system. Circ Res 2017;120 (1): 229-243. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.116.308537 6. Rao PV, Deng PF, Kumar J, Epstein DL. Modulation of aqueous humor outflow facility by the Rho kinase-specific Inhibitor Y-27632. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2001; 42(5):1029-1037. 7. Martín PY, Piloto DI, Álvarez CG, Fumero GF, Rodríguez RD, Sánchez AL. Fisiología trabecular y glaucoma de ángulo abierto. Rev Cuba Oftalmol. 2012; 25(3): 458-466. 8. Tham YC, Li X, Wong TY, Quigley HA, Aung T, Cheng CY. Global prevalence of glaucoma and projections of glaucoma burden through 2040: a systematic review and meta-analysis. Ophthalmology. 2014; 121:2081–2090. DOI: 10.1016/j.ophtha.2014.05.013 9. Olson EA, Hainsworth DP, Davis G, Hagan JC. Eye on statins: a comprehensive review. Mo Med. 2013; 110(4): 344-348. 10. Wierzbowska J, Robaszkiewicz J, Figurska M, Stankiewicz A. Future possibilities in glaucoma therapy. Med Sci Monit. 2010; 16(11): 252-259. 11. Nagaoka T, Takahashi A, Sato E et al. Effect of systemic administration of simvastatin on retinal circulation. Arch Ophthalmol. 2006;124(5):665-70. DOI: 10.1001/archopht.124.5.665 12. McCann P, Hogg RE, Fallis R, Azuara-Blanco A. The effect of statins on intraocular pressure and on the incidence and progression of glaucoma: a systematic review and meta-analysis. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2016; 57(6): 2729-2748. DOI: 10.1167/iovs.15-18595 13. De Castro DK, Punjabi OS, Bostrom AG et al. Effect of statin drugs and aspirin on progression in open-angle glaucoma suspects using confocal scanning laser ophthalmoscopy. Clin Experiment Ophthalmol. 2007; 35: 506-513. DOI: 10.1111/j.1442-9071.2007.01529.x Ars Pharm. 2021;62(4):419-437 Pastor L, Alvarez-Sotomayor M. 435 14. Iskedjian M, Walker JH, Desjardins O et al. Effect of selected antihypertensives, antidiabetics, statins and diuretics on adjunctive medical treatment of glaucoma: a population based study. Curr Med Res Opin. 2009; 25(8): 1879-1888. DOI: 10.1185/03007990903035083. 15. Owen CG, Carey IM, Shah S, et al. Hypotensive medication, statins, and the risk of glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010; 51(7): 3524-3530. DOI: 10.1167/iovs.09-4821 16. Khawaja AP, Chan MP, Broadway DC et al. Systemic medication and intraocular pressure in a British population: the EPIC-Norfolk Eye Study. Ophthalmology. 2014; 121: 1501-1507. DOI: 10.1016/j.ophtha.2014.02.009 17. Ho H, Shi Y, Chua J, et al. Association of systemic medication use with intraocular pressure in a multiethnic asian population: The Singapore Epidemiology of Eye Diseases Study. JAMA Ophthalmol. 2017;135(3):196-202. DOI: 10.1001/jamaophthalmol.2016.5318 18. Pappelis K, Loiselle AR, Visser S, Jansonius NM. Association of Systemic Medication Exposure With Glaucoma Progression and Glaucoma Suspect Conversion in the Groningen Longitudinal Glaucoma Study. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2019;60(14):4548-4555. DOI: 10.1167/iovs.19-27984 19. McGwin G, McNeal S, Owsley C, Girkin C, Epstein D, Lee PP. Statins and other cholesterol-lowering medications and the presence of glaucoma. Arch Ophthalmol. 2004; 122: 822-826. DOI: 10.1001/ archopht.122.6.822 20. Artes PH, Chauhan BC. Longitudinal changes in the visual field and optic disc in glaucoma. Prog Retin Eye Res 2005; 24: 333–354. DOI: 10.1016/j.preteyeres.2004.10.002 21. Leung DY, Li FC, Kwong YY, Tham CC, Chi SC, Lam DS. Simvastatin and disease stabilization in normal tension glaucoma: a cohort study. Ophthalmology. 2010; 117: 471-476. DOI: 10.1016/j.ophtha.2009.08.016 22. Marcus MW, Müskens RP, Ramdas WD, et al. Cholesterol-lowering drugs and incident open-angle glaucoma: a population-based cohort study. PLoS ONE. 2012; 7(1): e29724. 23. Talwar N, Musch DC, Stein JD. Association of daily dosage and type of statin agent with risk of open-angle glaucoma. JAMA Ophthalmol. 2017; 135(3): 263-67. DOI: 10.1371/journal.pone.0029724 24. Whigham B, Oddone EZ, Woolson S, et al. The influence of oral statin medications on progression of glaucomatous visual field loss: A propensity score analysis. Ophthalmic Epidemiol. 2018;25(3):207-214. DOI: 10.1080/09286586.2017.1399427 25. Ooba N, Iwahashi R, Nogami A, et al. Comparison between high and low potency statins in the incidence of open-angle glaucoma: A retrospective cohort study in Japanese working-age population. PLoS One 2020;15(8):e0237617. DOI: 10.1371/journal.pone.0237617 26. Shon K, Sung KR. Dyslipidemia, dyslipidemia treatment, and open-angle glaucoma in the Korean national health and nutrition examination survey. J Glaucoma 2019; 28(6): 550-556. DOI: 10.1097/ IJG.0000000000001237 27. Chen HY, Hsu SY, Chang YC, et al. Association between statin use and open-angle glaucoma in hyperlipidemia patients: a Taiwanese population-based case-control study. Medicine. 2015; 94(45): e2018. DOI: 10.1097/MD.0000000000002018 28. Zacco A, Togo J, Spence K, et al. 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors protect cortical neurons from excitotoxicity. J Neurosci 2003; 23: 11104–11111. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.23-35-11104.2003 29. Bösel J, Gandor F, Harms C, et al. Neuroprotective effects of atorvastatin against glutamate-induced excitotoxicity in primary cortical neurones. J Neurochem. 2005; 92(6): 1386-1398. DOI: 10.1111/j.14714159.2004.02980.x 30. Honjo M, Tanihara H, Nishijima K, et al. Statin inhibits leukocyte-endothelial interaction and prevents neuronal death induced by ischemia-reperfusion injury in the rat retina. Arch Ophthalmol. 2002; 120:1707–1713. DOI: 10.1001/archopht.120.12.1707 Ars Pharm. 2021;62(4):419-437 Pastor L, Alvarez-Sotomayor M. 436 31. Song J, Deng PF, Stinnett SS, Epstein DL, Rao PV. Effects of cholesterol-lowering statins on the aqueous humor outflow pathway. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005; 46(7):2424-2432. DOI: 10.1167/ iovs.04-0776 32. Kotikoski H, Oksala O, Vapaatalo H, Aine E. Aqueous humour flow after a single oral dose of isosorbide-5-mononitrate in healthy volunteers. Acta Ophthalmol Scand. 2003; 81(4): 355-360. DOI: 10.1034/j.1600-0420.2003.00109.x creative-commons BY-NC-SA 4.0 Ars Pharm. 2021;62(4):419-437 Pastor L, Alvarez-Sotomayor M. 437