Una aplicación del analisis de la supervivencia en ciencias de la salud

Anua io de Psicologia 1992, no 55, 109-141 O 1992, Facul a de Psicologia Uni e si a de Ba celona Una aplicación del analisis de la supe i encia en ciencias de la salud Josep M. Domknech Uni e sidad Au ónoma de Ba celona Es e abajo p esen a las écnicas es adís icas mas u ilizadas en cien- cias de la salud pa a analiza da os de supe i encia con iempos incom- ple os. A pa i de un sencillo es udio, pa a alo a el e ec o de di e en es a iables p onós icas sob e el iesgo de ecaída de he oinómanos ecién des- habi uados, se desc ibe la es imación Kaplan-Meie y ac ua ial de las un- ciones de supe i encia y de iesgo, la compa ación de cu as de supe i- encia con la p ueba de Man el-Haenszel, el ajus e de un modelo de eg esión de Cox y su uso p edic i o. Se explica cómo in e p e a p ac ica- men e los di een es esul ados ob enidos con [os p og amas 1L y 2L del Sis ema BMDE! Palab as cla e: Análisis de supe i encia, da os censu ados, es ima- ción Kaplan-Meie , es imación ac ua ial, p ueba de Man el-Haenszel, mo- delo de eg esión de Cox. This pape desc ibes he mos used s a is ical me hods o su i al analysis o censo ed da a in Heal h Sciences: he Kaplan-Meie and he ac ua ial es ima ion o he su i al and haza d unc ions, he Man el- Haenszel (Log ank) es o compa ing su i al dis ibu ions, he Cox e- g ession model and how o i he model o a se o da a om a s udy o assessing he e ec s o p ognos ic co a ia es on he isk o ecidi e. The pape explains he p edic i e use o he model and how o in e p e he esul s o he se e al analyses pe o med wi h 1L and 2L BMDP p og ams. Key wo ds: Su i al analysis, Censo ed da a, Kaplan-Meie es ima- o , Ac ua ial es ima o , Log ank es , Cox eg ession model. En ciencias de la salud 10s es udios longi udinales son, sin duda, 10s que apo an da os mas p ecisos sob e la e olucion de 10s suje os pe o a la ez son 10s mas cos osos y 10s de mayo complejidad en cuan o a su a amien o es adis- Di eccidn del au o : Josep M. Domenech. Labo a o i0 de Es adís ica Aplicada y de Modelizaci6n, Uni e sidad Au 6no- ma de Ba celona. Apa ado de Co eos 40. 08913 Bella e a (Ba celona). ico. El anaisis de la supe i encia aplicado a las ciencias de la salud es a o ma- do po un con.jun o de écnicas es adis icas ap opiadas pa a es udios de segui- mien o en 10s que in e esa analiza la a iable in e al0 de iempo anscu ido en e un acon ecimien o inicial y uno e minal pe ec amen e iden i icable que puede p esen a se du an e el pe iodo de obse ación, asi como el e ec o sob e es a a iable de un conjun 0 de ac o es p onós icos, u ilizando, po ejemplo, el modelo de eg esión de Cox. El é mino supe i encia se debe a que en las p ime as aplicaciones de es a écnica el acon ecimien o e minal e a el allo de un elemen o o la mue e del suje o. Sin emba go el iempo de supe i encia puede se , po ejemplo, el iempo anscu ido desde el inicio de un a amien o has a la desapa ición del as o no o el iempo que un pacien e ha pe manecido lib e de ecaidas después de un a- amien o. Los p eceden es del analisis de la supe i encia se encuen an en la cons- ucción de ablas de mo alidad. Las p ime as ablas ue on cons uidas po el as ónomo inglés Edmon Halley (1659-1742) a pa i de 10s egis os de na- cimien os y une ales de la ciudad de B eslau (Halley, 1693). Sin emba go el aná- lisis de la supe i encia al como 10 conocemos hoy se desa olló en el campo de la ingenie ia pa a analiza la iabilidad (du ación) de elemen os impo an es. La 11 Gue a Mundial acele ó el desa ollo de es as écnicas pa a aplica las a la indus ia mili a . El auge del analisis de la supe i encia en ciencias de la salud empezó en la década de 10s 70 y en la ac ualidad se ha con e ido en una de las écnicas mas u ilizadas en medicina y de c ecien e aplicación en psicologia (G i in y Ga d- ne , 1989; Singe y Wille , 1991). El mo i o de el10 es que es a me odologia pe - mi e analiza iempos de supe i encia alo ados en unas condiciones mucho mas lexibles que las eque idas en las p uebas clasicas. La compa ación de medias o la eg esión múl iple, po ejemplo, pe mi en u iliza el iempo de supe i encia como a iable dependien e cuando es exac amen e conocido pa a odos 10s suje- os del es udio. Sin emba go, 10s es udios en ciencias de la salud que compo an seguimien o de 10s suje os se acos umb an a ca ac e iza po : a) Du ación a iable del seguimien o: aunque 10s es udios longi udinales ienen una echa de inicio y una echa de cie e que de e mina su du ación, en gene al 10s suje os se inco po an en momen os di e en es. b) Obse aciones incomple as: en la echa de cie e del es udio aún no se ha p oducido el acon ecimien o e minal en cie os suje os (suje os e i ados (( i- os~). Asimismo a lo la go del es udio se puede pe de el con ac o con algunos suje os po cambio de luga de esidencia, mue e po causas no elacionadas con la in es igación, e c., o simplemen e po que han debido se e i ados del es- udio po di e en es mo i os (suje os pe didos). Las écnicas de analisis de la supe i encia, a di e encia de las écnicas es- adís ica~ clasicas, es dn especialmen e diseñadas pa a la a iable dependien e iem- po de supe i encia, cuyas medidas se ob ienen a pa i de seguimien os de du a- ción a iable y se ca ac e izan po la exis encia de iempos incomple os. En e 10s ex os de análisis de la supe i encia cabe ci a 10s de Bloss eld, Hame le y Maye (1989); Eland -Johnson y Johnson (1980); G oss y Cla k (1975); Ha is Una aplicacidn del análisis de la supe i encia en ciencias de la salud 111 y Albe (1991); Hill, Com-Nougué, K ama , Mo eau, O'Quigley, Senoussi y Chas- ang (1990); Kalb leisch y P en ice (1980); Lawless (1982); Lee (1992); Nelson (1982). Te minologia basica La Figu a 1 ep esen a un es udio de seguimien o delimi ado po la echa de inicio y la echa de cie e a pa i de la cua1 se da po inalizado el seguimien- o de 10s suje os. El in e al0 de iempo en e ambas echas de e mina la du a- ción del es udio. FECHA DE ENTRADA FECHA INICIO FECHA ULTIMA OBSERVACI~N FECHA CIERRE I 1- Tiempo inco nple o (C) -> [A] Re i ado , i o Tiempo de supe i encia + [D] Figu a 1. Rep esen acion de 10s iempos de pa icipación de 10s suje os. > Tiempo En gene al, 10s suje os se acos umb an a inco po a p og esi amen e al es- udio, de mane a que la echa de en ada, que ma ca el comienzo del seguimien- o del suje o, no coincide con la echa de inicio del es udio. Los suje os son seguidos de o ma pe iodica. Las úl imas no icias, que ma - can el inal del seguimien o, p opo cionan la echa de la Úl ima obse ación y el es ado d, del suje o, que puede se c mue o>> (di=I) si el acon ecimien o e - minal se ha p oducido o c i o>> (d, =O) en caso con a io. La di e encia espec- o a la echa de en ada es el iempo de pa icipación i del suje o que se llama iempo de supe i encia (su i al ime) si el es ado del suje o es ((mue o>> (Dead). Si el es ado es c i o>> (Ali e) se a a de un iempo incomple o (censo ed ime) que apo a una in o macion pa cial sob e su iempo de supe i encia pe o que es ambién u ilizado pa a es ima las p obabilidades de supe i encia. Es as ob- se aciones eciben el nomb e de obse aciones incomple as po la de echa ( igh censo ed obse a ions) o simplemen e obse aciones incomple as (C). El hecho de ija una echa de cie e del es udio p oduce obse aciones incomple as de ip0 alea o i0 ( andom censo ing). Se a a de 10s suje os e i a- Tiempo incomple o (C) -> [A] Pe dido dos i os (wi hd awn ali e), es deci , de 10s suje os que han sido seguidos egu- la men e y que en el momen o de la úl ima obse ación p og amada (que coinci- de ap oximadamen e con la echa de cie e) aún no se ha p oducido el acon eci- mien o e minal. Los suje os pe didos (los ) po múl iples azones o po que han mue o po causas no elacionadas con el es udio, ambién p oducen obse aciones incom- ple as. Aunque 10s iempos incomple os gene ados po 10s suje os pe didos in- e ienen en el analisis de la misma mane a que 10s gene ados po 10s e i ados i os, y que po es e mo i o algunos au o es llaman e i ados (wi hd awn) a es- os dos ipos de suje os, con iene dis ingui es as dos uen es de censu a po que un núme o impo an e de pe didos puede p oduci un sesgo de al magni ud que in alide las conclusiones del es udio. Pa a que es as obse aciones incomple as alea o ias pe mi an es ima sin sesgo las p obabilidades de supe i encia es necesa io que se cumpla el supues o de independencia en e 10s iempos incomple os y 10s iempos de supe i encia que se hab ían obse ado si el seguimien o de es os suje os no se hubie a in e- umpido. Una desc ipción de allada de 10s mecanismos que o iginan di e en es ipos de obse aciones incomple as puede encon a se en Hil1 y cols. (1990, p. 16), Kalb leisch y P en ice (1980, p. 39), Lawless (1982, p. 31) o Mille (1981, p. 3). En es e abajo se e isan 10s modelos mas u ilizados pa a analiza es u- dio~ con iempos censu ados po la de echa, con un solo es ado e minal y que se p esen a una única ez. Las ex ensiones del analisis de la supe i encia que inco po an modelos pa a iempos censu ados po la izquie da (le ceenso ing) o uncados po la izquie da (le unca ion), modelos mul ies ado (compe ing isk models) y modelos mul iepisodio (mul iepisode models), o man pa e de un con- jun o de écnicas es adis icas mas a anzadas que pod íamos denomina Analisis his ó ico de sucesos (E en His o y Analysis). Una buena sín esis de es os mode- 10s se encuen a en Pe e sen (1990), pe o pa a una exposición mas de allada con- sul a Bloss eld, Hame le y Maye (1989). Ejemplo La nbla 1 ecoge 10s esul ados de un es udio de seguimien o, iniciado en ene o de 1990 y ce ado en junio de 1992, en el que han pa icipado 32 he oinó- manos. Cada pacien e se ha inco po ado al inaliza su a amien o de deshabi- uación y ha sido seguido has a el momen o de su p ime a ecaida en el consumo de he oina (o has a el cie e del es udio si se abs iene), egis ando la echa de en ada y la echa y es ado al é mino del seguimien o. Con obje o de ob ene un modelo sob e el iesgo de ecaida, se han egis ado ademas es a iables p e- dic o as: abajo es able (o es udios seguidos de o ma sa is ac o ia) en el mo- men o de inco po a se al seguimien o, edad al inicio del consumo de d ogas y du ación del consumo de he oina en es ca ego ías (menos de 1 año, en e 1 y 2 años, 2 o mas años). Una aplicación del unlilisis de la supe i encia en ciencias de la salud 113 TABLA i. SEGUIMIENTO DE 32 HEROINOMANOS UNA VEZ FINALIZADO EL TRATAMIENTO * Mue e po acciden e de a ico no elacionado con la oxicomania. Caso 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 Es imación de la unción de supe i encia Sea T la a iable alea o ia (no nega i a) que ep esen a el iempo de su- pe i encia de 10s suje os de una de e minada población. La unción de supe i- encia S( ) indica la p obabilidad de es a c i o)> du an e un in e al0 de iem- po igual o supe io a : Fecha en ada 3- 1-90 3- 1-90 4- 1-90 15- 1-90 25- 1-90 2- 2-90 16- 2-90 2- 3-90 12- 3-90 18- 4-90 20- 4-90 4- 5-90 11- 5-90 2- 7-90 5- 7-90 4- 9-90 1-10-90 5-10-90 21-11-90 5-12-90 4- 1-91 26- 2-91 4- 3-91 21- 3-91 2- 4-91 26- 6-91 2- 9-91 12- 9-91 19- 9-91 23-12-91 23-12-91 30-12-91 S( ) = P ob [T 2 ] En ciencias de la salud, es habi ual es ima es a uncion con p ocedimien- os no pa a né icos. Los mas u ilizados son el mé odo de Kaplan-Meie (p oduc - Úl ima obse acibn Es ado cie e R mue o* a R R R R R R a R R R R a R a R R R a R a R R a pe dido R R a R a Fecha 20- 2-90 29- 3-90 30- 6-92 3- 4-91 18- 6-90 28- 4-90 2- 3-90 12- 7-90 16-10-90 30- 6-92 4- 5-90 29- 3-92 19- 7-90 29- 7-91 30- 6-92 13-10-90 30- 6-92 11-10-90 7-10-91 6- 1-91 30- 6-92 20- 6-91 30- 6-92 16- 5-91 26- 6-91 30- 6-92 25- 4-92 9-10-91 18- 6-92 30- 6-92 7- 4-92 30- 6-92 Es ado RECA~DA abs inencia abs inencia RECA~DA RECA~DA RECA~DA RECA~DA RECA~DA RECA~DA abs inencia RECAIDA RECAIDA RECAIDA RECA~DA abs inencia RECA~DA abs inencia RECA~DA RECA~DA RECA~DA abs inencia RECA~DA abs inencia RECAIDA RECA~DA abs inencia abs inencia RECA~DA RECA~DA abs inencia RECA~DA abs inencia T abajo es able Si Si Si No Si No No No Si Si No No No Si Si No Si No No No Si SI Si No No Si Si No No No No Si Edad (años) 15 18 23 22 20 14 13 17 20 24 14 21 11 21 21 11 22 13 20 14 20 18 23 15 18 22 17 12 21 20 20 16 Du acion consumo he oina (años) 1 1 O 1 1 2 o mas 2omás O 1 O 2 o mBs O 2omás O O 1 O 1 O 1 O 2omas O O 2omás O O 2omás O O 1 O 114 J.M. DomPnech limi es ima o ) y el mé odo ac ua ial (ac ua ial es ima o ) que se aplica cuando el amaño de la mues a es g ande po que ag upa 10s iempos de pa icipación en in e alos. Ambos se e ec úan a pa i de 10s n pa es de alo es ( ; d,) de la mues a, siendo i el iempo depa icipación y di una a iable bina ia (0; 1) que indica el es ado ( i on o mue o))) del suje o i en el iempo ,. TABLA 2. DATOS ORDENADOS SEGÚN EL TIEMPO DE SUPERVIVENCIA Caso Tiempo (es ado) 18 6 7 14 11 14 28 27 20 32 16 39 1 48 24 56 13 69 6 85 25 85 2 85 + 31 106 e 10 804 + 3 908 + La Tabla 2 p esen a un agmen o de 10s da os del ejemplo o denados se- gún el iempo de pa icipación pa a pode es ima S( ); 10s iempos incomple os se han ma cado con el signo (+), no ación habi ual pa a ep esen a el es ado di=O. Asi, po ejemplo, el caso 1 ha en ado al es udio el 3-1-90 y ha ecaido el 20-2-90; el iempo de supe i encia de es e pacien e es de 48 dias. Sin emba - go, cuando 10s casos 2 y 3 ue on obse ados po úl ima ez aún no habian ecai- do; po 10 an o las di e encias de 85 y 908 dias en e las echas de en ada y de la úl ima obse ación de es os pacien es son iempos incomple os que se han se- ñalado con el signo (+) pa a eco da que si no hubie an sido censu ados su iempo de supe i encia se ia supe io a 85 y 908 dias espec i amen e. El seguimien o del caso 2 ha inalizado al mo i en un acciden e de a ico (sin elación con la d ogodependencia) mien as que el del caso 3 ha e minado po cie e del es u- dio; sin emba go, en é minos de analisis de la supe i encia, ambos pacien es son ( e i ados i es)) (d,=O), es deci , e i ados sin habe ecaido. El caso 27, pe dido al no habe sido localizado en el oc a o seguimien o, ambién in e en- d á en el análisis apo ando un iempo incomple a; no obs an e siemp e con ie- ne dis ingui 10s pe didos pa a pode alo a la calidad del es udio. Mé odo de Kuplan-Meie El mé odo de es imación desa ollado po Kaplan y Meie (1958), denomi- nadop oduc -limi es ima ion, calcula la p obabilidad de supe i encia en el iempo Una aplicacidn del analisis de la supe i encia en ciencias de la salud 115 i aplicando la ley mul iplica i a de las p obabilidades, es deci , median e el p o- duc o de la p obabilidad de supe i encia en el iempo ,, po la p obabilidad condicionada de sob e i i un iempo i si se ha sob e i ido has a el iempo ,,: Si después de habe anscu ido el iempo i-, quedan n,, suje os en ies- go y en el iempo i se p oducen di de unciones, la p obabilidad condicionada de mo i en el iempo i si se ha sob e i ido has a el iempo ,, puede se es i- mada po el cocien e di /n,,. Po 10 an o la p obabilidad condicionada de sob e i i se á el comple- men o a 1 de la de mo i : La Tabla 3 p esen a el esul ado de la es imación e ec uado con el p og a- ma BMDP IL (Dixon, 1990). Teniendo en cuen a que en ei ins an e inicial o = O la p obabilidad de sob e i i es 1, ya que ninguno de 10s n,=32 suje os en iesgo ha allecido, las es imaciones de las p obabilidades de supe i encia pa a 10s di- e en es iempos , =6; , =14; ... , =695 en 10s que se ha p oducido alguna de- uncion, ienen dadas po 10s p oduc os de las p obabilidades condicionadas en cada iempo: 31 31 - 2 ,: [14 27[ + s(14) = - x - - - 0.9063 32 3 1 La ep esen acidn g a ica de es a uncion dec ecien e, con sal os discon i- nuos po la de echa, dada en la Figu a 2, es la es imacion Kaplan-Meie de la cu a de supe i encia. Las p opo ciones de supe i encia de es a abla es iman la p obabilidad, S( ) de que un suje o de la población es udiada pe manezca abs inen e, desde el inal del a amien o, du an e un in e al0 de iempo no in e io a . Po ejem- plo, la p opo ción de supe i encia a 10s 144 dias igual a 0.525, indica que 10s pacien es de es a población ienen un 52.5 % de posibilidades de no ecae en 10s p ime os 144 dias después del inal del a amien o. Cuando el suceso e minal no es la mue e, en luga de p opo cion de su- pe i encia se acos umb a a u iliza el é mino p opo cion de casos lib es de su- 116 J.M. DomPnech ceso (% F ee om e en ). En es e es udio pod íamos emplea el e mino p o- po ción de suje os lib es de ecaída. TABLA 3. RESULTADO DE LA ESTIMACI~N KAPLAN-MEIBR CON EL PROGRAMA BMDP 1L CASE NUMBER TIME DAY 6.00 14.00 14.00 27.00 32.00 39.00 48.00 56.00 69.00 85.00 85.00 85.00 106.00 114.00 132.00 144.00 183.00 190.00 218.00 236.00 273.00 320.00 370.00 392.00 443 .o0 484.00 543.00 638.00 695.00 726.00 804.00 908.00 P oduc -Limi su i al analysis STATUS RECA~DA RECAiDA RECA~DA RECA~DA RECA~DA RECA~DA RECA~DA RECA~DA RECA~DA RECA~DA RECAIDA mue o RECA DA RECA~DA RECA~DA RECA~DA abs inen abs inen RECA~DA pe dido RECA~DA RECAIDA abs inen RECA~DA RECA~DA abs inen abs inen abs inen RECA~DA abs inen abs inen abs inen CUMULATIVE SURVIVAL 0.9688 0.9063 0.8750 0.8438 0.8125 0.7813 0.7500 0.7188 0.6563 0.6234 0.5906 0.5578 0.5250 0.4875 0.4469 0.4062 0.3611 0.3160 0.2370 STANDARD ERROR 0.0308 0.0515 0.0585 0.0642 0.0690 0.0731 0.0765 0.0795 0.0840 0.0859 0.0875 0.0885 0.0892 0.0904 0.0915 0.0918 0.0920 0.0909 0.0966 CUM RECAIDA CUM LOST o o o o O o o o o o o o o o o o O o o 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Mean su i al ime = 371.15 Limi ed o 908.00 S.E. = 67.981 Quan ile Es ima e Asymp o ic s anda d e o 75 h 56.00 22.54 Median (50 h) 218.00 114.86 25 h 695.00 B ookmeye -C owley 95 % Con idence in e al o median su i al ime (85.00, 392.00) Summa y Table P opo ion To al Recaída pe dido abs inen mue o censo ed 32 21 1 9 1 0.3437 REMAIN AT KISK Una aplicacidn del unlilisis de la supe i encia en ciencias de la salud 117 CUMULATIVE PROPORTION SURVIVING .+....+....+....+....+....+....+....+....+....+....+. 1.0 +P + -P. - - P - - P. - - P - .80 + P. + - P - - P. - - - - PP. - .60 + P. + - P - - P.... - - P.. . - - P.. - .40 + P.... + - P.. - - P.. - ........... - - - P.......... - .20 + + - - - - - - - - 0.0 + + .+....+....+....'+....+....+....+....+....+....+....+. O 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 Figu a 2. Cu a de supe i encia (Kaplan-Meie ) es imada con el BMDP IL. El e o es ánda de es as es imaciones ha sido calculado con la ap oxima- ción de G eenwood (G eenwood, 1926): El in e al0 de con ianza 1-a de la es imación de una p opo ción de su- pe i encia, cuando la mues a es g ande, iene dado po : * z,,, EE Hay di e en es p ocedimien os pa a halla la banda de con ianza de la cu - a de supe i encia, que pueden consul a se en Ha is y Albe (1991,. cap. 2). La mediana es el indice m9s adecuado pa a desc ibi la endencia cen al de la dis ibución de supe i encia ya que, en gene al, es muy asimé ica. Se de- 124 LM. Domknech a du an e 10s p ime os 6 meses (0.1042 po mes), luego desciende al ededo de 0.04 po mes en e el segundo y cua o semes e y se hace nula a pa i de 10s dos años. Compa ación de cu as de supe i encia Se ha egis ado si el pacien e enia abajo es able al é mino del a a- mien o pa a comp oba una posible elación de es e ac o con el iempo de abs- inencia. La Tabla 5, ob enida con el p og ama BMDP IL, p esen a en un mismo g a ico la cu a de supe i encia es imada según Kaplan-Meie en el g upo de pacien es con abajo es able (S) y la es imada en el g upo sin abajo (N). La cu a (N) dec ece con mayo apidez que la cu a (S) 10 que indica una peo supe i encia de 10s pacien es sin abajo. Po ejemplo, a 1 año (365 dias), la g a ica señala que la p opo ción de suje os sin ecaida es ap oximadamen c del 70 % en el g upo con abajo y so10 del 15 % en el g upo de suje os sin abajo. Las ablas con la es imación Kaplan-Meie de dichas cu as (no ep o- ducidas en es e a iculo) indican que las p opo ciones son exac amen e: ss(365)=0.7108 y s,(365)=0.1471, es deci , en e 10s pacien es sin abajo hay un 54.4 % mas de ecaidas du an e el p ime año. Es posible es udia la signi ica- eión de la di e encia en e es as dos p opo ciones y de e mina su in e al0 de con ianza cuando las dos mues as son g andes (Domknech, 1992, pp. 42-43). Ademas de las p uebas pa a compa a dos p opo ciones de supe i encia en un de e minado ins an e , exis en nume osas p uebas que pe mi en compa a dos o mas cu as comple as de supe i encia. Las p uebas no pa amé icas mis u ilizadas es an desc i as en Eland -Johnson, R.C. y Johnson, N.L. (1980, cap. 8), Hill, C. y cols. (1990, cap. 3), Lee (1980, cap. 5). El p og ama BMDP IL e ec ua la p ueba de Man el-Cox (Man el, 1966; Cox, 1972, Pe o y Pe o, 1972), la p ueba de Ta one-Wa e (Ta one y Wa e, 1977), la p ueba de B eslow (B eslow, 1970) y la de Pe o-P en ice (P en ice, 1978). Es as p uebas ienen di e en e sensibilidad según el pa ón de 10s des ios, espec o a la igual- dad, de las cu as que se compa an y ambién según el ip0 de obse aciones in- comple a~ que se p esen an. Una discusión sob e la po encia de odas es as p ue- bas puede encon a se en Hill, C. y cols. (1990, pp. 44-51) y en Lawless (1978, pp. 425-427). En e odas ellas la m8s u ilizada es lap ueba de Man el-Cox, mas conocida con el nomb e de p ueba de Man el-Haenszel o p ueba de bg ank (bg- ank es ). P ueba de Man el-Haenszel (Log ank) Consis e en compa a el núme o de allecimien os obse ados en cada uns de 10s k g upos con el núme o de allecimien os espe ados en el caso de que la Una aplicacidn del analisis de la supe i encia en ciencias de la salud 125 TABLA 5. COMPARACI~N DE DOS CURVAS DE SUPERVIVENCIA CON EL PROGRAMA BMDP IL Cumula i e P opo ion Su i ing G oup Va : T abajo N IS No S IS Si .+....+....+....+....+....+....+....+....+....+....+. 1.0 +S.. + -N. . - - .S.... - - S. - - N - .80 + . S.. .. + - N. - - N S......... - - - - N. - -60 + N S..... .................... + - - - N. - - - - - .40 + N. + - N.. - - - - N - ....... - N.. - -20 + + - N.. - .... - - - N. - ............ - - 0.0 + N + .+....+....+....+....+....+....+....+....+....+....+. O 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 Sums o obse ed and expec ed esponses (Man el-Cox Tes ) Obsewed Expec ed (Obs/Exp) No 16.0 7.92 2.02 Si 5.0 13.08 0.38 Tes S a is ics S a is ic D.E P-Value Gene alized Sa age (Man el-Cox) 13.842 1 0.0002 Ta one-Wa e 12.663 1 0.0004 Gene aiized Wilcoxon (B eslow) 11.617 1 0.0007 Gene alized Wilcoxon (Pe o-P en ice) 12.337 1 0.0004 mo alidad ue a la misma en odos 10s g upos (hipó esis nula). La dis ibución de iempos en el conjun 0 de la mues a pe ni e es ima , pa a cada iempo com- ple o i, las p opo ciones de c<mue es>) que se da ian bajo la hipó esis nula. Mul- iplicando es as p opo ciones po el núme o de suje os expues os de cada g upo en el co espondien e ins an e, se ob ienen 10s allecimien os espe ados en cada iempo comple o. La suma de odos ellos da el núme o de allecimien os espe a- dos en cada g upo. La p ueba de Man el-Haenszel consis e en calcula el siguien- e es adís ic0 y compa a 10 con la ley de X2 con k-1=1 g ados de libe ad: El p og ama BMDP IL (Tabla 5) p esen a la suma de alo es espe ados y ob- se ados en cada g upo y el esul ado de es a p ueba. Se puede aplica una p ue- ba mas conse ado a u ilizando la ó mula ap oximada que da un alo lige a- men e in e io (C owley y B eslow, 1975): La conclusion de la p ueba de Man el-Haenszel es que la supe i encia (sin ecaída) del g upo de pacien es sin abajo es peo que la del g upo con abajo (XZ =13.842; gl= 1; P=0.0002). El sen ido de la di e encia se ob iene al comp o- ba que en el g upo N el nume o de ecaidas obse adas es supe io a las espe a- da~. Pe o es a conclusión iene poc0 in e és po que solo pe mi e a i ma que su supe i encia es peo . Una medida clasica pa a e alua la di e encia en e la ((mo - alidad)) de un g upo espec o a la del o o, es el iesgo ela i o. Una mane a sencilla de es ima el iesgo ela i o es a a és del cocien e de iesgo (Haza d a io) que se ob iene di idiendo la asa ela i a de c<mue eJ.>> (cocien e en e c mue es)) obse adas y espe adas) de un g upo espec o a la del o o. Los da os de la Tabla 5 indican que en el g upo N, el núme o de ecaidas obse adas es el doble de las espe adas (OBSIEXP =2.02) mien as que en el g u- po S ocu e 10 con a io, ya que el nume o de ecaidas obse adas es solo algo mis de un e cio de las espe adas (OBSIEXP =0.38). El cocien e de iesgo (Haza d a io) indica que el iesgo de ecaida en 10s pacien es sin abajo es 5.32 eces supe io espec o al de 10s pacien es con abajo: Una mejo es imación del iesgo ela i o la p opo ciona el es imado de Man el-Haenszel con la co eccion de Ta one (Ta one, 1981). Las o mulas pa a calcula lo, jun o con su e o es ánda y su in e al0 de con ianza pueden en- con a se en B eslow y Day (1987; pp. 109-110). La p ueba de Man el-Haenszel pa a mas de dos g upos se e ec ua con el mismo p ocedimien o, pe o equie e calculos labo iosos po que en la o mula i- nal in e iene una ma iz de a iancias-co a iancias. En es e caso, si 10s k g upos Una aplicacidn del análisis de la supe i encia en ciencias de la salud 127 ienen un o den (po ejemplo, se a a de compa a la supe i encia de es os pa- cien es según la du ación del consumo de he oina sea 0, l y 2 o mas años), ade- mas de la p ueba de he e ogeneidad, es con enien e e ec ua la p ueba de en- dencia (Man el, 1963). Una buena exposición de ambas p uebas puede encon a se en Hill, C. y cols. (1990, pp. 52-59). También exis e la e sión es a i icada de es a p ueba (Man el y Haenszel, 1959) pa a compa a las cu as de supe i en- cia de k g upos in oduciendo una a iable ca egó ica de con ol con obje o de elimina su e ec o sob e las di e encias en e 10s g upos. La 'hbla 6 p esen a las ins ucciones del p og ama BMDP IL que ha pe mi ido ob ene las Tablas 3, 4 y 5. TABLA 6. INSTRUCCIONES BMDP PARA ESTIMAR Y COMPARAR CURVAS DE SUPERVIVENCIA /PROBLEM TITLE = "Ra amien o de he oin6manos: es udio de seguimien o*. /INPUT FILE = 'TH92.DAT'. VARIABLES = 9. FORMAT = '(F2.0,6(X,F2.0),4X,2(X,F1.0))'. /VARIABLE NAMES = CASO,DE,ME,AE.DT.MT,AT,ESTADO,TRABAJO. /GROUP CODE(TRABAJ0) = 0. 1. NAMES(TRABAJ0) = 'No', 'Si'. CODE(ESTADO) = O o 3. NAMES(ESTAD0) = 'abs inencia':~~C~Í~~', 'pe dido*,'mue o'. /FORM ENTRY = ME, DE. AE. TERMINATION = MT, M; AT. UNIT = MONTH. STATUS = ESTADO. RESPONSE = 1. IBST = 2. /ESTIMATE METHOD = LIFE. WIDTH = 6. PLOT = SURVIVAL, HAZARD. SIZE = 50.25. /END. ----------------------------------------------------------------------------------------------------- /FORM ENTRY = ME. DE, AE. TERMINATION = MT, DT, AT. UNIT = DAY. STATUS = ESTADO. RESPONSE = 1. LOST = 2. /ESTIMATE METHOD = PRODUCT. PLOT = SURVIVAL. SIZE = 50.25. /ESTIMATE METHOD = PRODUCT. GROUP = TRABAJO. PLOT = SURVIVAL. SIZE = 50.25. STAT = ALL. EXPECTED. /END. E aluación de ac o es p onós icos elacionados con el iempo de supe i encia La p ueba de Man el-Haenszel pa a compa a k cu as de supe i encia so10 pe mi e es udia el e ec o de una a iable independien e ca egó ica sob e la supe i encia y ajus a 10 según o a a iable ca egó ica. El analisis de la supe i- encia dispone de modelos de eg esion que pe mi en iden i ica y e alua el e ec o de mas de un ac o p onos ico ( a iables independien es) sob e el iempo de su- pe i encia ( a iable dependien e) y ambién p edeci el iempo de supe i encia de un de e minado suje o a pa i de 10s alo es que oma en las a iables p o- nos ica~. Las a iables p onos icas o p edic o as (co a ia es) pueden se cuan i a i- as o cuali a i as. Las a iables cuali a i as dico omicas se in oducen en el mo- delo codi icadas con 10s alo es O y l y las cuali a i as con k ca ego ias se in o- ducen como k a iables indicado as bina ias (dummy a iables). Algunos modelos ambién pe mi en analiza a iables p edic o as dependien es del iempo, es de- ci , a iables p onós icas que pueden oma di e en es alo es du an e el segui- mien o del suje o. Ejemplos de a iables p onos icas no dependien es del iempo son el sexo, la edad de inicio del consumo de d ogas, e c. Un ejemplo de a iable p onos ica dependien e del iempo pod ia se , en nues o es udio, el abajo es a- ble, ya que un pacien e en un momen o de e minado del seguimien o pod ia aban- dona o inco po a se a un abajo. Modelo de eg esión de Cox I Una de las écnicas mul i a ian es mas u ilizadas pa a ealiza es e ipo de analisis es el modelo de eg esidn de Cox (Cox, 1972): en donde h( ;X) es la asa de iesgo de un suje o, con alo es X=(x,; x,; ... ; xJ en las a iables p onós icas, en el ins an e . La uncion h,( ), que solo depende del iempo, se llama uncion de iesgo de e e encia (baseline o unde lying hu- za d unc ion) y ep esen a las asas ins an aneas de iesgo de un suje o hipo k i- co con alo O en odas las a iables p edic i as. El modelo de Cox se ca ac e i a po no especi ica la o ma de h,( ) ya que so10 es ima 10s p coe icien es b,, asi pues, se a a de un modelo semi-pa amé ico. Sea un suje o con alo es XA y o o con alo es X, en las a iables p e- dic i as, el cocien e en e las asas de iesgo de es os dos suje os es cons an e a 10 la go del iempo ya que no depende de h,( ), po es e mo i o se a a ambikn de un modelo de iesgos p opo cionales (p opo ional haza ds model): Es e cocien e se in e p e a como el iesgo ela i o de 10s suje os con alo- es XA espec o al de 10s suje os con alo es X, en las a iables p onós icas. La elacion en e la asa de iesgo y las a iables p edic o as es log-lineal, es deci , se puede exp esa como un modelo de eg esion múl iple en el que la Una aplicacidn del análisis de la supe i encia en ciencias de la salud 129 a iable dependien e es el loga i mo nepe iano de la asa de iesgo h( ;X) y las a iables independien es xi son 10s di e en es ac o es p onós icos : La es imacion de 10s pa ame os b, del modelo se e ec ua con el mé odo de la e osimili ud pa cial p opues o po Cox (1972, 1975) con la modi icacion de B eslow (1974) pa a 10s empa es. El p og ama BMDP~L (Dixon, 1990) pe mi e es ima es e modelo. Un pa ame o b con signo posi i o (+) indica un aumen o de la asa de iesgo, es deci , un peo p onós ico del suje o pa a un alo al o en la a iable x. Un pa ame o b con signo nega i o (-) indica mejo p onds ico pa a un alo al o en la a iable x. El e ec o de una a iable x se alo a con el exponen e eb, que es el ac o po el cua1 se mul iplica el iesgo ela i o cuando la a iable x se inc emen a en una unidad (y las demas a iables pe manecen cons an es): Modelo con una a iable p onos ica bina ia La p ueba de Man el-Haenszel ha pe mi ido compa a las cu as de su- pe i encia de 10s pacien es con y sin abajo es able. El e ec o de la a iable a- bajo sob e el iempo de supe i encia puede alo a se mejo con el modelo de eg esion de Cox ajus ado en la Tabla 7. El coe icien e 6= -1.7283 nega i o indi- ca que un pacien e con abajo (x= 1) icne mejo p onos ico que sin abajo (x=O). Se conside a signi ica i a cuando ~/EE= -1.7283/0.5201= -3.32, en alo abso- lu o, es supe io a 2, ya que pa a mues as g andes es e cocien e se dis ibuye se- gún una ley No mal (p ueba de Wald). Pues o que la a iable abajo es bina ia, eb indica que el iesgo de ecaida es imado pa a 10s pacien es con abajo es 0.1776 eces el de 10s pacien es sin abajo (un iesgo in e io a I indica un e ec o p o ec o ). Su in e sa 1/0.1776=5.63, es el iesgo es imado pa a 10s pacien es sin abajo (en elacion a 10s que abajan), que coincide ap oximadamen e con el calculado en la p ueba de Man el-Haenszel. La Tabla 7 p esen a 10s esul ados de las p uebas de signi icacion habi ua- les con las es imaciones máximo- e osimiles (Rao, 1973; Wilks, 1962): la p ueba de la azon de e osimili ud (X2 = 13.39; gl= 1; P=0.0003) conside ada como la mas po en e, la p ueba de Rao (Sco e es , X2 =13.73; g1=1; P=0.0002) y la p ue- ba de Wilks (X2 = 11.04; gl= 1; P=0.0009), que en el caso de una sola a iable es igual a (6/~2)~ = (-3.3228)2 = 11.04. 130 JM. Domenech TABLA 7. MODELO DE RECRESI~N DE COX CON UNA VARIABLE PRON~ST~CA BINARIA ESTIMAW CON EL PROGRAMA BMDP 2L Modelo con una a iable p onbs ica con k ca ego ías Si se desea es udia el e ec o de una a iable con mis de dos ca ego ias, po ejemplo, la du acidn del consumo (O, 1 y 2 o mas años), debe emos in odu- ci en el modelo k-1=2 a iables bina ias que pueden codi ica se de di e en es mane as segun el e ec o a es ima (Hill, y cols., 1990, pp. 110-117). En es e es u- dio es azonable u iliza la du ación del consumo in e io a 1 año como ca ego- ia de e e encia, de mane a que c ea emos las a iables Dl y 02 (que ep esen a- an, espec i amen e, 10s suje os con consumo en e 1 y 2 aííos y 10s de 2 o mas años, espec o al g upo con menos de 1 año de consumo) con la codi icacion: Si Du acidn = O + Dl = O; 02 = O Si Du acidn = 1 + Dl = 1; 02 = O Si Du acidn = 2 + Dl = O; 02 = 1 La Tabla 8 pone de mani ies o un e ec o signi ica i o de la a iable du a- cidn, es imado en es e caso po e apas (s epwise): espec o a 10s pacien es con menos de 1 año de consumo de he oina, el iesgo de ecaida se mul iplica po 7.6 si la du ación es a en e 1 y 2 años y po 19.9 si supe a 10s 2 años. SignijCcacidn del modelo La p ueba de la azdn de e osimili ud pe mi e es udia la signi icacion global del modelo y ambién la de una o a ias de las a iables del modelo. La COX PROPOKilONAL HAZARDS MODEL -------------------- RISK TYPE IS U)GLIN INDEPENDENT VARIABLES 4 TRABAJO LOG LIKELIHOOD = -54.4092 GIDBAL CHI-SQUARE = 13.73 D.F. = 1 P-VALUE = 0.0002 NORM OF THE SCORE VECTOR = 0.333E-07 STANDARD VARIABLE COEFFICIENT ERROR C0EFFJS.E. EXP(C0EFF.) ------------ ------------------- 4 TRABAJO -1.7283 0.5201 -3.3228 0.1776 *** EFFECTS 'TESTED *** 4 TRABAJO STATISTIC CHI-SQUARE D. F. P-VALUE LRATIO 13.39 1 0.0003 SCORE 13.73 1 0.0002 WALD 11.04 1 0.0009 Una aplicacion del análisis de la supe i encia en ciencias de la salud 131 TABLA 8. MODELO DE REGRESION DE COX CON UNA VARIABLE PROKÓSTICA CATEGÓRICA ESTIMADO CON EL PROGRAMA BMDP 2L COX PROPOIYTIONAL HAZARDS MODEL ............................................................. RISK TYPE IS LOGLIN STANDARD VARIABLE COEFFICIENT ERROR COEFE/S.E. EXP(C0EFF.) ---------------- ........................ ------------------- ------------------- ........................ 7 D1 2.0246 0.5893 3.4355 7.5729 8 D2 2.9916 0.7160 4.1780 19.9171 STATISTICS TO ENTER OR REMOVE VARIABLES ........................................................................ APROX. APROX. VARIABLE CHI-SQ. CHI-SQ. LOG NO. N A M E ENTER REMOVE P-VALUE LIKELIHOOD 7 D1 11.84 0.0006 -55.7117 8 D2 18.17 0.0000 -58.8755 SUMMARY OF STEPWISE RESULTS STEP VARIABLE LOG IMPROVEMENT GLOBAL NO (E)NTERED DF LIKELIHOOD CHI-SQUARE P-VALUE CHI-SQUARE P-VALUE (R)EMOVED --------------------------*----------------------------------------------------------------------------------------------- O -61.104 1 E8D2 1 -55.712 10.784 0.001 15.384 0.000 2 E 7 D1 2 -49.791 11.840 0.001 25.756 0.000 Tabla 8, ob enida con una eg esion po pasos, indica que el loga i mo nepe iano de la e osimili ud sin ninguna a iable en el modelo es LL(0) = -61.104; es e a- lo aumen a a LL(2) = -49.791 después de in oduci las dos a iables p edic o- as. Puede llega has a O si el modelo ep oduce exac amen e 10s da os obse a- dos ( e osimili ud igual a I). La p ueba se e ec ua a pa i del inc emen o de la e osimili ud p odu- cido al inco po a la a iable o a iables al modelo. La signi cación global de un modelo con p a iables p onós icas se es udia con el es adis ico -2ln[L(O)/L(p)J= -2[LL(O)-LL(p)J que pa a mues as g andes sigue una ley de X2 con p g ados de libe ad (núme o de pa ame os es imados). En es e ejemplo ale: x~,,,,, = -2x(-61.104 + 49.791) = 22.626; gl = 2; P = 0.00001 La signi icacion de cada a iable, ob enida con es a p ueba, apa ece en la columna APPROX. CHI-SQ. REMOVE del ul imo paso y co esponde al es adis ico LRATZO (desc i 0 al comen a la Tabla 7). Po ejemplo, pa a la a iable 02: x:, = -2 x (-58.8755 + 49.791) = 18.17; gl = 1; P = 0.00002 O a mane a de es udia la signi icación global del modelo es con la p ue- ba de Rao (sco e es ) que igu a en la columna GLOBAL de la Tabla 8 (X2 =25.756; gl= 2; P< 0.0005). Cons ucción de un modelo de Cox con a ias a iables p edic o as Se a a de es ablece ;n modelo de eg esión de Cox a pa i de las es a iables p edic o as, edad, abajo y du acidn. La Tabla 9 p esen a 10s modelos que se ob ienen pa a cada uno de 10s posibles subconjun os de a iables del es u- dio (sin ene en cuen a las in e acciones). Pa a elegi el modelo con mayo pode de explicación es adecuado u iliza el coe icien e de de e minación (A kinson, 1980), cuya es imación R2 es igual al inc emen o ela i o del loga i mo de la e- osimili ud, co egido po el núme o p de pa ame os es imados: TABLA 9. MODELOS DE COX PARA CADA UNO DE LOS POSIBLES SUBCONJUNTOS DE VARIABLES El examen de 10s sie e modelos de la Tabla 9 indica que maximo alo R2=0.308 co esponde a modelo 7 que incluye la a iable abajo casi signi i- ca i a (p=0.10); pe o es mas adecuado el modelo 5 po su mayo pa simonia, Xkme,, I 81 1 P ob. 1 31.88 1 .O000 .244 13.39 1 .O003 .O93 22.62 2 .O000 .I52 36.92 2 ,0808 .269 42.87 3 .O000 .302 28.78 3 .O000 .I86 45.67 4 .0000 .308 B I EE I P ob. Modelo Va iables 1 2 3 4 5 6 7 Edad -0.469 0.096 .O000 T abajo -1.728 0.520 .O009 Du aci6n D1 2.025 0.589 .O006 D2 2.992 0.716 .O000 Bdad -0.426 0.101 .o008 T abajo -1.226 0.565 .O306 Edad -0.461 0.115 .O001 Du ación D1 2.100 0.636 .O010 D2 1.726 0.806 .O324 T abajo -1.270 0.545 .O197 Du ación D1 1.671 0.590 .O046 D2 2.510 0.730 .O006 Edad -0.427 0.116 .o002 T abajo -0.968 0.589 .I001 Du aci6n D1 1.869 0.634 .O032 D2 1.417 0.827 .O865 Una aplicación del analisis de la supe i encia en ciencias de la salud 133 ya que so10 inco po a las a iables edad y du ación sin pe de pode explica i o (R2=0.302). No obs an e, es e alo R2 es a muy alejado del ajus e pe ec o (RZ =I). Cuando el nume o de a iables p onós icas es g ande, es e p ocedimien o iene un cos e compu acional demasiado ele ado. En es e caso se e ec ua una p i- me a selección de a iables de o ma au omá ica con un p ocedimien o de eg e- sión po pasos, ya sea inco po ando p og esi amen e las a iables po o den de impo ancia ( o wa d selec ion) has a que no se sa is aga el c i e io de inclusión (gene almen e Px.05 o P<.10), ya sea ajus ando el modelo con odas lasp a ia- bles p edic o as y después eliminando sucesi amen e las a iables menos impo - an es (backwa d elimina ion) que sa is agan el c i e io de exclusión (gene almen e P >.I0 o P >.15) o median e una combinación de ambos (s epwise selec ion) en el que las a iables se inco po an p og esi amen e al modelo a la ez que son eliminadas si en algun paso cumplen 10s c i e ios de exclusión. Una ez elegido el modelo 5, pod emos comple a 10 in oduciendo 10s dos é minos de in e acción : que ep esen an la modi icación del e ec o de la edad segun el alo de la du a- ción del consumo de he oina. En es e ejemplo se comp ueba que 10s coe icien es b, y b, no son signi ica i os; asi pues, conside a emos que el e ec o de la edad sob e la asa de iesgo es el mismo pa a las di e en es du aciones y 10s é minos de in e acción se an excluidos del modelo. Los coe icien es 6i del modelo 5 se in e p e an de la mane a ya desc i a. Po ejemplo, =0.63 ep esen a el e ec o de la edad ajus ado po la du ación: po cada año que se e asa el inicio de la d ogodependencia el iesgo ela i o de ecaida disminuye en la p opo ción de 0.63. Si se compa a con el modelo 1 obse a emos que el e ec o de la edad p ac icamen e no se modi ica al ajus a 10 po la du ación. Sin emba go, si se compa a con el modelo 2, el e ec o de una du ación supe io a 10s 2 años (D2) se educe de e2,992=19.9 a eL726=5.62 después de con ola el e ec o de la edad. Cuando el modelo es imado p esen a algun coe icien e con signo con a- io al espe ado po azones eo icas, debe emos comp oba si al a una a iable p edic i a impo an e o si exis e una in e acción en e las a iables cuyo é mino no ha sido incluido en el modelo. Comp obación de 10s supues os del modelo El modelo de eg esión de Cox, al como 10 hemos de inido, supone que el e ec o de las a iables p edic o as sob e la unción de iesgo es log-lineal y ademas que la elación en e es a unción log-lineal y la unción de e e encia h,( ) es mul iplica i a (supues o de p opo cionalidad). Una e isión de las p incipales éc- nicas pa a e i ica es os supues os puede encon a se en Hil1 (1990, pp. 107-127) o en Kay (1984). Conclusiones El analisis de la supe i encia se aplica a aquellos es udios longi udinales en 10s que se alo a el iempo anscu ido has a que se p esen a en el suje o un de e minado acon ecimien o ( allo, mue e, cu ación, complicación, ecaida, e c.); 10s alo es de es a a iable, llamada gené icamen e iempo de supe i encia, se ob ienen a pa i de seguimien os, que pueden se de du ación a iable, y se ca- ac e izan po la exis encia de iempo incomple os en aquellos suje os en 10s que al inal de seguimien o aún no se ha p esen ado el acon ecimien o. El mé odo de Kaplan y Meie y el ac ua ial son écnicas no pa amé icas que pe mi en desc ibi elp oceso de supe i encia es imando dos dis ibuciones undamen ales: la unción de supe i encia S( } y la uncidn de iesgs h( }. El e ec o de una a iable ca egó ica sob e el iempo de supe i encia se puede pone de mani ies o compa ando las cu as de supe i encia, es imadas en cada g upo, con la p ueba no pa amé ica de Man el-Haenszel o con o as g uebas. Sin emba go, es mucho mas e icaz u iliza el modelo de eg esidn de Cox, que pe mi e analiza 10s e ec os de un conjun 0 de a iables p onós icas (que pueden a ia a 10 la go del iempo) sob e la unción de iesgo, y que am- bién pe mi e es ima la dis ibución de supe i encia de suje os con un de e mi- nado pa ón de alo es p onós icos. Allison, P.O. (1984). E en His o y Analysis: Reg ession o longi udi ~al e en da a. Be e ly Hills, Cali- o nia: SAGE Publica ions. A kinson, A.C. (1980). A no e on he gene alized in o ma ion c i e ium o choice o a model. Biome i- ka, 67, 413-418. Be kson, J. & Gage, R.R. (1950). Calcula ion o su i al a es o cance . P oceedings o S a iWee i zgs, Mayo Clinic, 25, 270-286. B eslow, N.E. (1970). A gene alized K uskal-Wallis es o compa ing K samples subjec o unequal pa - e ns o censo ship. Biome ika, 57, 579-594. B eslow, N.E. (1934). Co a iance analysis o censo ed su i al da a. Bio ne ics, 30, 89-99. B eslow, N.E. & Day, N.E. (1987). 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