Hipotiroidismo canino : revisión y actualización de su diagnóstico

HIPOTIROIDISMO CANINO: REVISIÓN y ACTUALIZACIÓN DE SU DIAGNÓSTICO. M.e. Marca, A. Loste, M.e. Sanz, T. Sáez, M.T. Verde, J.J. Ramos RESUMEN El diagnóstico correcto del hipotiroidismo en perros resulta esencial para poder establecer un tratamiento eficaz de la enfermedad. En este trabajo comentamos las principales pruebas utilizadas actualmente en el diagnóstico de la hipofunción tiroidea en el perro. Estas pruebas se presentan en dos grupos: pruebas de orientación diagnóstica y pruebas de diagnóstico definitivo. Palabras clave: Perro; Tiroides; Hipotiroidismo. INTRODUCCIÓN. El hipotiroidismo es un trastorno endocrino relativamente frecuente en los perros, que resulta de la deficiente producción, secreción o actuación de las hormonas tiroideas. Clínicamente se presenta como una enfermedad multisistémica, debido a los múltiples efectos que las hormonas ejercen sobre los distintos órganos y sistemas corporales. Esto dificulta considerablemente el diagnóstico, ya que, por una parte, no existen síntomas patognomónicas de la enfermedad y, por otra, tampoco hay ninguna prueba que nos permita por si sola diagnosticar con seguridad esta endocrinopatía. Dado que el adecuado tratamiento del hipotiroidismo permite controlar perfectamente la enfermedad y mejorar considerablemente las condiciones de vida del paciente, resulta de gran interés conocer los aspectos y posibilidades diagnósticas, con objeto de poder detectar correctamente este proceso e instaurar cuánto antes el tratamiento sustitutivo necesario. El objetivo de este trabajo es presentar las distintas pruebas diagnósticas que actualmente se proponen para su empleo en veterinaria, comentando brevemente las principales características de cada una de ellas. No obstante, antes de abordar este tema y para una mejor comprensión del mismo, convendría recordar algunos aspectos generales en relación con la fisiopatología tiroidea y la clínica derivada de la hipofunción de esta glándula. Departamento de Patología Animal. Facultad de Veterinaria. e. Miguel Servet, 177. 50013 Zaragoza. ABSTRACT The accurate diagnostic of hypothyroidism in dogs is essential for the treatment of the disease. In this work the most important assays actually used in the diagnosis of thyroid hipofunction are commented. These assays are presented in two groups: orientation diagnostic and definitive diagnostic assays. Key words: Dog; Thyroid; Hypothyroidism. FISIOLOGÍA DEL TIROIDES. El tiroides es una glándula de funcionamiento complejo que interviene en la absorción y utilización del yodo, así como en el control, secreción y metabolismo de las hormonas tiroideas. El yodo que ingresa con la alimentación, tras su captación y metabolismo a nivel de los folículos tiroideos, da lugar a la formación de dos hormonas metabólicamente activas: triyodotironina (T 3) Ytetrayodotironina o tiroxina (T 4)' Yuna inactiva: 3,3' ,5 triyodotironina (rT 3 oT 3 reverse). Si bien la T 4 es secretada en su totalidad por el tiroides, no ocurre lo mismo con la T 3 yrT 3, las cuales proceden en su mayoría de una deyodización de la T 4 a nivel extratiroideo. Una vez en la circulación, para su transporte, las hormonas tiroideas deben unirse a proteínas específicas y solamente las pequeñas cantidades de hormonas libres circulantes resultan activas a nivel tisular. En el perro eutiroideo sano, aproximadamente el O, 1% de la T 4 sérica está en forma libre, mientras que para la T 3 la fracción libre alcanza el 1%(20). El funcionamiento tiroideo está sometido a complejos mecanismos de control que hasta ahora no se conocen en su totalidad en el perro, ya que todavía no disponemos de procedimientos adecuados para la medida de tirotropina (TSH) canina, necesaria para la evaluación del eje hipotálamo-hipófisis-tiroidesü'". Pese a ello, hay indiCiOS(10,21,26)que sugieren un mecanismo regulador similar al descrito en la rata y el hombre (Fig. 1). 111 en la historia clínica y exploración física del paciente. Por lo tanto, resulta obligado recurrir siempre al diagnóstico laboratorial. Hipotiroidismo canino: revisión y actualización de su diagnóstico. M.e. Marca et al. Clínica Veterinaria de Pequeños Animales (Avepa) Vol. 16, n." 2,1996 +/- Hipotálamo TRH ~+ Hipófisis TSH +/- Células foliculares 1 2 4 t Luz folicular t MIT.DIT t T 4 (T3•rT3) + Tiroides f-------- T 4 libre > ¡ II T 4 T 4 ligada ¡ Tejidos extra tiroideos I Fig. 1. Eje hipotálamo-hipófisis-tiroides. TRH: hormona liberadora de tirotropina. TSH: tirotropina. MIT: monoyodotirosina. DIT: diyodotirosina. T 4: tiroxina. T3: triyodotironina. rT3: 3. 3'. 5 triyodotironina o T3 reverse. HIPOTIROIDISMO. El hipotiroidismo viene considerándose como una de las endocrinopatías más frecuentes, aunque se desconoce su verdadera incidencia en la especie canina'?'. En el perro la mayoría de los hipotiroidismos (95%) son de origen primario, siendo dos las posibles causas responsables de los mismos: atrofia idiopática y tiroiditis linfociticaut. 36). Muchos son los estudios realizados respecto a las características epidemiológicas de la enfermedad(39). Desde el punto de vista clínico, debemos recordar que las hormonas tiroideas activan directa o indirectamente la termogénesis oxidativa y la actividad metabólica de la mayoría de los tejidos; por esto, precisamente, es por lo que su deficiencia puede dar lugar a múltiples manifestaciones clínicas: síntomas generales, cutáneos, cardiovasculares, reproductivos, nerviosos, etc.(33. 18. 17. 22), las cuales no se presentan todas en el mismo animal ni con la misma intensidad, lo que explica la gran variedad de cuadros clínicos que pueden aparecer en esta enfermedad, en la mayoría de los casos, la posibilidad de establecer un diagnóstico definitivo basándose única y exclusivamente PRUEBAS DIAGNÓSTICAS EN EL HIPOTIROIDISMO. Las investigaciones realizadas en los últimos años han permitido introducir progresivamente nuevos procedimientos de evaluación de la función tiroidea en medicina humana y animal, lo que ha contribuido notablemente a mejorar el diagnóstico de las enfermedades de esta glándula. Actualmente disponemos de varias pruebas que nos permiten diagnosticar un hipotiroidismo y las presentamos a continuación agrupadas en dos apartados: pruebas de orientación y de diagnóstico definitivo. 1. Pruebas de orientación diagnóstica. Incluyen exploraciones rutinarias que nos permitirán detectar una serie de cambios inespecíficos que se producen en gran parte de los perros hipotiroideos. Hemoqrama. La alteración más característica es una anemia normocrómica, normocítica y no regenerativa. No obstante, éste es un hallazgo inespecífico que no aparece en todos los casos. Perfil bioquímico. Indudablemente, la alteración más característica a este nivel es la hipercolesterolemia, que aparece en más del 75 %de los perros hipotiroideoso?'. Ahora bien, los valores de colesterol resultan influidos por la dieta que recibe el animal y, además, hay otros procesos que cursan también con incrementos más o menos marcados del colesterol en sangre, por lo que esta modificación, aunque muy frecuente en los animales hipotiroideos, dista mucho de ser patognomónica. También es posible, aunque con una frecuencia mucho menor, el desarrollo de hipertrigliceridemia y modificaciones lipoproteicas'<s, así como un aumento en la actividad creatin fosfoquinasa (CPK), aunque este último hallazgo no es unánimemente reconocidou í. 36). Evaluación de la coagulación. En algunos casos de hipotiroidismo canino se han descrito también descensos en el factor VIII de la coagulación, junto con un aumento en el tiempo de coagulación activado (ACT) y tiempo de tromboplastina parcial & 112 Hay que tener en cuenta, además, que los valores de T4 en sangre de perro son considerablemente inferiores a los encontrados en el hombre, por lo que habrá que adaptar convenientemente los reactivos de humana cuando vayan a utilizarse para el análisis de muestras caninas'?'. Determinación de los niveles de triyodotironina (T 3) en sangre. Su análisis se lleva a cabo también por RIA y, aunque es la hormona tiroidea más potente a nivel intracelular, su evaluación no ofrece ninguna ventaja sobre la T4 desde el punto de vista diagnóstico; es más, el descenso en los valores de T 3, tanto en el hipotiroidismo como en las enfermedades no tiroideas, se produce siempre con posterioridad al de T4(13). Además, los niveles basales de esta hormona también van a resultar influenciados por múltiples factores y solamente el 5-10% de la T 3 se encuentra circulante(ZO);esto, unido al hecho de que. en perros hipotiroideos las concentraciones de T 3 alcanzan muchas veces valores normales, explica que su determinación tenga menos valor diagnóstico que el análisis de T4 (1l). Factores que afectan a los niveles basales de T 3 yT 4 en sangre. Los valores de las hormonas tiroideas resultan influenciados por multitud de factores: a) Edad y raza. Los niveles disminuyen progresivamente con la edad del animalè' y suelen ser superiores en los perros de razas pequeñasü-'. b) Obesidad. En los perros eutiroideos obesos se observan incrementos en los valores de T 3 YT4 plasmáticosü-' . e) Otras enfermedades. Las enfermedades extratiroideas pueden reducir las concentraciones basales de T 3 YT4, dando lugar al «síndrome del eutiroideo enfermo». En el caso concreto del perro, este fenómeno se ha registrado asociado a varios procesos: hiper e hipoadrenocorticalismo, diabetes mellitus, fallo renal crónico, enfermedades hepáticas, gastrointestinales o cardíacas y otros procesos graves que requieran cuidados intensivos. d) Drogas. Entre los productos más comúnmente usados en medicina canina que inducen descensos en los niveles sanguíneos de hormonas tiroideas se incluyen: glucocorticoides, anticonvulsivantes, salicilatos, fenilbutazona y antimicrobianos del grupo sulfa. Indudablemente, las drogas más utilizadas son los glucocorticoides, por lo que resulta de gran interés práctico conocer su capacidad para alterar no sólo los valores basales de T 3 YT4, sino también su respuesta en las pruebas funcionales. Su efecto depende de la dosis, potencia y Hipotiroidismo canino: revisión yactualización de su diagnóstico. M.e. Marca et o/. Clínica Veterinaria de Pequeños Animales (Avepa) Vol. 16. n. 2 2,1996 (PTT). Así mismo, hay un aumento en el número de plaquetas, junto con un menor tamaño de las mismas(40). Electrocardiograma. Las modificaciones más comúnmente encontradas en los perros hipotiroideos son: bradicardia sinusal, menor amplitud de los complejos QRS y aparición de ondas T invertidas, aunque en algunos casos especialmente graves pueden encontrarse otros cambios(ZZ).Sin embargo, ninguna de estas alteraciones son específicas del hipotiroidismo y pueden ser consecuencia de enfermedades cardíacas concomitantes. Histopatología cutánea. El efecto que las hormonas tiroideas ejercen sobre la piel explica el hecho de que los cambios cutáneos sean una de las manifestaciones más constantes en los perros hipotiroideos. Ahora bien, existen una gran variedad de lesiones cutáneas que pueden aparecer asociadas tanto al hipotiroidismo como a otras endocrinopatías (hiperqueratosis ortoqueratótica, atrofia de las glándulas sebáceas, queratosis folicular, etc.)(ll). Por ello, el diagnóstico histopatológico no es suficiente y solamente la aparición de mixedema, de localización variable, aunque con mayor frecuencia a nivel perifolicular, nos permite sospechar la existencia de un hipotiroidismoe>'. 2. Pruebas de diagnóstico definitivo. Desafortunadamente, las pruebas para la evaluación tiroidea en veterinaria no están tan avanzadas como en medicina humana y no disponemos todavía de ensayos validados para el análisis de la TSH canina, lo que indudablemente contribuiría a mejorar el diagnóstico. No obstante, y a la espera de nuevos métodos, son varias las posibilidades que tenemos actualmente. Determinación de los niveles de tiroxina total (T 4) en sangre. En la mayoría de los laboratorios, el análisis de T4 se realiza por radioinmunoensayo (RIA) con procedimientos validados para la especie canínas. 37). Por si sola, esta evaluación tiene verdadero valor diagnóstico únicamente si los resultados obtenidos son normales o elevados, en cuyo caso podemos excluir la existencia de un hipotiroidismoü-'. Lógicamente, cuando hay una insuficiencia tiroidea, los niveles de T4 serán inferiores a los normales; ahora bien, no debemos olvidar que existen muchas circunstancias, tanto fisiológicas como patológicas, que pueden inducir descensos en la T4 sérica sin que exista alteración del tiroides en si. 113 suficiente con evaluar solamente los niveles de tiroxina antes y después de la estimulación, ya que se ha comprobado que son éstos los que experimentan los cambios más siqnificativosü. 42). a) Test de estimulación con tirotropina (TSH). Esta prueba continúa siendo para muchos el test no invasivo más seguro para detectar los hipotiroidismos primarios en el perro(13). Lógicamente, sus resultados variarán considerablemente dependiendo de la dosis de producto utilizada, vía de administración y tiempos de recogida de las muestras. En este sentido, son muchos los protocolos que se han propuesto (Tabla I). Los animales normales responden a la estimulación con TSH incrementando los niveles de T4 en sangre, y pueden adoptarse dos criterios (relativo y absoluto) a la hora de interpretar esta prueba. Siguiendo un criterio relativo, consideramos eutiroideos aquellos perros que tras la administración de TSH doblen sus niveles de T4 basal. Ahora bien, esto puede resultar erróneo, ya que en aquellos casos en los que el nivel basal es muy bajo, es posible que éste se duplique incluso aunque el animal sea hipotiroideo. Por el contrario, perros con altos niveles de T4 basal pueden no llegar a duplicar dicho nivel tras la estimulación con TSH aunque la funcionalidad tiroidea sea normal. Por tanto, este criterio no es unánimemente aceptado para la interpretación, ya que puede inducir a importantes errores diaqnósticosu>'. Es preferible seguir un criterio de interpretación absoluto, considerando que en animales eutiroideos los valores de T4 obtenidos tras la estimulación deberán encontrarse dentro del rango de respuesta normal establecido por cada laboratorio o bien haber experimentado un determinado aumento, variable según el protocolo aplicado en cada caso (1,13,30,44).En nuestro servicio consideramos que el valor medio normal de Ff 4 en perros sanos es de 1,20 ± 0,64 ng/dl y el incremento en el mismo tras la administración de TSH es >2,3 ng/dl. Debemos señalar que los resultados de esta prueba pueden verse influenciados también por algunas drogas como glucocorticoides(4l) y sulfonamídasuei, o por enfermedades extratiroideas como hiperadrenocorticalismo, situaciones todas ellas que generalmente disminuyen la respuesta de la glándula a la TSH. b) Test de estimulación con hormona liberadora de tirotropina (TRH). Esta prueba se utiliza en medicina humana midiendo los niveles de :rSH en sangre antes y después de administrar la TRH. En veterinaria esto no es posible, ya que hasta el Hipotiroidismo canino: revisión y actualización de su diagnóstico. M.e. Marca et al. Clínica Veterinaria de Pequeños Animales (Avepa) Vol. 16, n." 2, 1996 duración de su acción, así como del tiempo que persista el tratamíentoru. 28).En cualquier caso, en los pacientes que reciben corticosteroides no deberán medirse los niveles de hormonas tiroideas hasta pasado algún tiempo después de suspender la terapia. e) Anticuerpos antihormonas tiroideas. Los anticuerpos antiT3 Y antiT4 interfieren en la valoración de los niveles en sangre de estas hormonas. Tales interferencias dependen fundamentalmente del procedimiento usado en el análisis y pueden dar lugar a resultados falsamente bajos, incluso indetectables, cuando se emplean métodos de separación no específicos (sulfato amónico, carbowax, carbón vegetal activado) o, por el contrario, falsamente elevados en aquellos casos en los que se utilicen sistemas de separación específicos (fase sólida o doble antícuerpolé. 45). En estos casos, la única posibilidad de evaluar con fiabilidad los niveles de hormonas tiroideas es utilizar técnicas de extracción especiales o bien eliminar los anticuerpos endógenos antes del ensayo(13). A la vista de los factores que pueden modificar en distintos sentidos los valores basales de hormonas tiroideas circulantes, es fácil comprender que su empleo como única prueba diagnóstica de hipotiroidismo puede conducir a errores graves, por lo que, incluso en aquellos casos en los que la historia clínica y el examen físico del animal no sugieren la existencia de ninguna alteración extratiroidea, es recomendable confirmar el diagnóstico con alguna otra prueba más específica (T4 libre o test de estimulaciónlüê', Determinación de T 4 libre (Ff 4). Es un indicador más exacto de la disponibilidad de hormona metabólicamente activa. Para su evaluación existen diversas técnicas y la que se considera más adecuada para su empleo en perros es el equilibrio de diálisis; se trata de un procedimiento que requiere cámaras de diálisis especiales y que resulta muy costoso y lento en su ejecuciónü-'. Otra posibilidad es la de utilizar los métodos de inmunoensayo «análogos»; estos procedimientos, si bien han sido criticados por algunos autoresü-- 30),permiten obtener resultados que se correlacionan con los del equilibrio de diálisis(29)y han sido validados para su empleo en la especie caninaé. 24). Pruebas para la evaluación de la funcionalidad tiroidea. Si bien es cierto que estas pruebas resultan más caras y requieren más tiempo, también lo es que nos permiten obtener una mayor fiabilidad en el diagnóstico. Con objeto de abaratar el coste y simplificar los test, es 114 Finalmente, hay que indicar que no se sabe todavía cómo pueden influir las enfermedades extratiroideas o la administración de fármacos sobre la respuesta del tiroides a la TRH13). Fórmulas de predicción de la función tiroidea. Relacionan los resultados obtenidos en varias pruebas en un intento por mejorar la exactitud diagnóstica conseguida con cada una de ellas por separado. Son varias las fórmulas propuestas para este fin(l, 13,30), aunque se recomienda que cada laboratorio establezca sus propias relaciones y valores diagnósticos, ya que el empleo de distintos métodos y protocolos puede inducir cambios en los resultados obtenidos. Test inmunológicos. Detección de anticuerpos frente a tiroglobulina. Para su estudio se han propuesto varios test inmunológicos: hemoaglutinación, ELISA, inmunofluorescencia y, más recientemente, una técnica de Western blot(l) . Su evaluación no se hace de forma rutinaria, ya que todavía no está clara su verdadera significación clínica, y aunque se ha comprobado que su incidencia es significativamente mayor en los perros hipotiroideosu'", también se ha detectado en animales normales o con enfermedades no tiroideasv. 13, IS). No obstante, se considera que la identificación de anticuerpos antitiroglobulina podría resultar interesante para detectar enfermedades tiroideas tempranas, antes de que se evidencien cambios en los test funcionales y otras pruebas diagnósticas, o como indicadora de predisposición al desarrollo de tiroiditísü. 2, 13), haciendo recomendable en tales casos la exclusión de los perros afectados de los programas de reproducción, ya que se conoce el carácter hereditario de este proceso en algunas razas caninas. Biopsia tiroidea. La biopsia y estudio histológico posterior es la prueba definitiva para diagnosticar la enfermedad tiroidea. Sin embargo, no suele realizarse nunca en la práctica con fines diagnósticos, ya que requiere intervención quirúrgica con anestesia general, lo cual resulta especialmente arriesgado en los enfermos hipotiroideos. Ahora bien, es la única forma de saber si efectivamente hay hipotiroidismo y diferenciar el origen del mismo, ya que los cambios histológicos que se aprecian son completamente distintos en uno y otro casen. 13). Captación tiroidea de yodo radioactivo. Evalúa la capacidad funcional del tiroides, aunque es una prueba con poca sensibilidad diagnóstica y prácticamente irrealizable en condicioHipotiroidismo canino: revisión y actualización de su diagnóstico. M.C. Marca et al. Clínica Veterinaria de Pequeños Animale~ (Avepa) VoL 16, n.~ 2, 1996 Tabla I. Protocolosrecomendadosparaeltestdeestimulacióncontirotropina(TSH)en perros. DosisdeTSH Vía de Tiemposde recogida administración demuestras 0,1 UI/kg IV O y 6 horas(ll,13,30) 0,2 UI/kg IV O Y 1,Shoras(31) 2,SUI/perro IV O y S-6horas(32) S,O Ul/perro « S kg) IV O y 8 horas(6) 10,0UI/perro (> S kg) IV O Y8 horas(6) 0,4 UI/kg 1M O y 10horas(15) 10 UI/IS kg· 1M O Y 7 horas(42) . Laboratoriode análisisclínicos.PatologíaGeneral y Médica.Facultadde Veterínaria.Zaragoza. Tabla Il. Protocolosrecomendadosparaeltestde estimulaciónconhormona liberadorade tírotropina(TRH)en perros. DosisdeTRH Viade Tiemposde recogida administracíón demuestras 0,1 mg/ kg IV' O Y 6 horas(27,38) 200~g/perro IV O y 4 horas(10) 300SOO~g/ perro IV O y 6-8horas(26) O,2 - O,Smg/ perro" IV 0,4 Y 7 horas • Laboratoriode análisisclinicos.PatologíaGeneral y Médíca.Facultadde Veterinaría.Zaragoza. momento no existe ningún método validado para la valoración de la TSH canina, por lo que en los perros sospechosos de padecer hipotiroidismo este test se realiza midiendo los niveles de T 4 en lugar de los de TSH plasmática. Al igual que ocurría con la TSH, también son varios los protocolos propuestos para la realización de esta prueba (Tabla II). En la mayoría de los perros eutiroideos, la T 4 post-estimulación aumentará, aunque dicho incremento es considerablemente inferior al conseguido con la TSH26, 38). La interpretación diagnóstica puede hacerse también según un criterio relativo, considerando que en los animales normales el aumento de la T 4 es de 2-3 veces o del 50 % en relación al nivel basal(27, 38). No obstante, y por las mismas razones que en el test de TSH, es preferible la utilización de valores absolutos, en cuyo caso se considera respuesta normal un aumento superior o igual a 0,5 Ilg de T 4 /dl tras la inyección de TRH27). En nuestro laboratorio, utilizando el protocolo señalado en la Tabla 11,se consideran eutiroideos aquellos perros en los que el aumento de la FT 4 postestimulación es > 0,5 ng/d1. Teóricamente, la administración de TRH solamente inducirá aumentos en la T 4 si el eje hipófisistiroides está normal, por lo tanto, las respuestas anteriormente comentadas únicamente se observarán en los perros eutiroideos y en aquellos con hipotiroidismo terciario (deficiencia de TRH), situación no documentada hasta ahora en medicina veterinaria. ili 116 Hipatiroidisma canino: revisión y actualización de su diagnóstico. M.C. Marca et al. Clínica Veterinaria de Pequeños Animales (Avepa) Vol. 16. n.!:!2. 1996 nes de rutina en medicina veterinaria. No se utiliza para el diagnóstico de hipotiroidismo canino, sino que se reserva para la investigación de defectos congénitos que afectan a la síntesis de hormonas tiroideasv-ü. Respuesta a la suplementación con hormonas tiroideas. Cuando no se dispone de otros medios de diagnóstico o éstos nos dan resultados dudosos, se sugiere la posibilidad de instaurar un tratamiento sustitutivo con L-tiroxina BIBLIOGRAFÍA. 1. Beale, K.M. 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