Interés de la selegilina en el tratamiento del hiperadrenocorticismo canino de origen hipofisario

'~~. -ARTíCULO ORIGINAl- ........... Servei de Bib1ioteques Interés de la selegilina en el tratamiento Biblioteca de Veterinaria del hiperadrenocorticismo canino de origen hipofisario PJ. GINEL, R. LUCENA Departamento de Medicina y Cirugía Animal. Facultad de Veterinaria. Universidad de Córdoba. Campus de Rabanales. 14014 Córdoba. Resumen: La selegilina es un inhibidor irreversible de la monoaminoxidasa de tipo B indicado para el tratamiento del hiperadrenocorticismo (HAC) canino de origen hipofisario. Este fármaco prácticamente carece de efectos secundarios y actúa mediante una elevación en la concentración de dopamina que inhibe tónicamente la secreción de ACTH en la pars intermedia de la hipófisis. En este trabajo se administró 1 mg/kg/día de selegilina a 8 perros con HAC de origen hipofisario. Después de un mes de tratamiento, 2 animales (25%) mostraron una respuesta positiva. Un tercer perro respondió clínicamente pero sin mejorar sus resultados en el test de inhibición con dosis bajas de dexametasona. En los 5 casos restantes se duplicó la dosis de selegilina. Todos los perros fueron evaluados a intervalos mensuales. Tras seis meses de tratamiento sólo uno de los perros tratados (12,5%) seguía mostrando mejoría clínica. En este perro la administración de selegilina consiguió eliminar algunos de los síntomas y detener la progresión de la enfermedad durante un año y medio aproximadamente. Ninguno de los perros tratados mostró efectos secundarios. En conclusión, parece desaconsejable el empleo de la selegilina como único tratamiento del HAC canino de origen hipofisario. Sin embargo, es destacable la mejoría del nivel de actividad que produjo en la mayoría de animales y podría ser muy interesante su empleo combinado con mitotane o ketoconazol. Palabras clave: Hiperadrenocorticismo; Selegilina; Dopamina; Peno. Introducción El hiperadrenocorticismo (HAC), hipercorticismo o síndrome de Cushing es un trastorno multisistémico debido a una producción o administración excesiva de glucocorticoides. Es una enfermedad relativamente frecuente en el perro que ha sido descrita también en caballos, gatos, hurones y delfines"!'. El cuadro clínico del HAC canino es. muy variado debido a su evolución crónica y a la multitud de síntomas posibles. Los más característicos son poliuria/polidipsia, atrofia muscular, abdomen péndulo, hepatomegalia y síntomas cutáneos: alopecia, hiperpigmentación, atrofia de la dermis, calcinosis cutis y distintos grados de seborrea entre otros. Las complicaciones más graves del HAC suelen ser diabetes mellitus, pancreatitis, tromboembolismo e infecciones secundarias-''". La causa más frecuente del exceso de cortisol en el HAC canino es la sobreproducción de ACTH a nivel hipofisario. Esta forma de HAC dependiente de hipófisis representa el 85% de casos diagnosticados en el perro. El resto de casos de HAC están provocados por tumores adrenocorticales productores de cortisolí': 10, 11). El tratamiento médico del HAC canino se ha basado tradicionalmente en la administración de mitotane, que disminuye la producción de cortisol gracias a su capacidad para producir una necrosis selectiva de la corteza adren al. La única alternativa a este fármaco es el ketoconazol administrado a dosis lo suficientemente altas como para inhibir la síntesis de esteroides. A estas elevadas dosis los efectos secundarios son frecuentes'v ". Recientemente, se han publicado VaI10Strabajos evaluando un nuevo fármaco paI'a el tratamiento médico del HAC de origen hipofisario. La selegilina es un inhibidor de la monoaminoxidasa B que actúa elevando los niveles hipotalámicos de dopamina'ê". Como en otras especies, la producción de ACTH en la pars intermedia canina y quizás también en la pars distalisè4), está inhibida por la dopamina ysería la deplección hipotalámica de dopamina la responsable de promover y mantener la producción excesiva de ACTH en las células hipofisarias'! I I). Sin embargo, mientras que en per27 ---------- Clin Vet Pequeños Anim Vol. 22 n'' 1 2002 P.J. GlNEL, R. LUCENA sanas el síndrome de Cushing se asocia normalmente con un micro adenoma de la pars dista lis y en caballos los tumores proceden siempre de la pars intermedia, el RAC canino puede producirse por tumor o hiperplasia tanta de la pars intermedia como de la pars distalis (Tabla I) (l,li). A pesar de estar indicada sólo en casos de RAC hipofisario, el interés de la selegilina es grande si tenemos en cuenta que la hipersecreción hipofisaria de ACTR constituye la principal causa de RAC en el peno y que, frente a los tratamientos habituales, la selegilina prácticamente carece de efectos secundarios'v. Por tanto, el objetivo de este trabajo ha sido determinar la eficacia de la selegilina en el tratamiento del RAC canino de origen hipofisario. Material y métodos Población. Se incluyeron un total de 8 penos con HAC de origen hipofisario (Tabla TI),3 machos y 5 hembras de diferentes razas y con una edad media de 9,25 años. El peso vivo osciló entre 2 y 17 kg. El diagnóstico se basó en los síntomas clínicos; exploración física, ecografía, hemograma, bioquímica sanguínea y pruebas dinámicas de función adren al (estimulación con ACTR e inhibición con dexametasona). Se incluyeron en el estudio sólo aquellos perros con HAC de origen hipofisario según los resultados de la prueba de inhibición con dosis bajas y altas de dexamerasonaé', Se excluyeron todos los animales con enfermedad muy avanzada o con riesgo de complicaciones graves, con la excepción de un caso donde el HAC se había complicado con diabetes mellitus controlada mediante insulinoterapia. Tratamiento. La selegilina (Anypril", DARI Animal Health Inc. Ontario; Plurimen'", Asta Médica S.A.u., Madrid) se administró a la dosis recomendada de 1 mg/kg al día. Se instruyó a los propietarios para que midiesen la ingesta de agua un día a la semana. Al mes de tratamiento se realizó una revisión de cada animal Tabla Il. Reseña y síntomas más destacados de los animales incluidos en el estudio. Perro Raza Edad Sexo Motivo de consulta Cocker spaniel 10 M Diarrea, foliculitis bacteriana recidivante 2 Yorkshire terrier 11 3 Cruzado 7 4 Cruzado 12 5Lhasa-Apso 9 6 Yorkshire terrier 8 7 Cruzado 9 8Pomeranio 8 H Alopecia generalizada, diabetes mellitus H Poliuria polipsia, abdomen péndulo M Alopecia generalizada tronco y cola H Depilación-alopecia tronco y cola H Poliuria polidipsia, alopecia M Alopecia tronco ycola, foliculitis bacteriana H Alopecia, calcinosis cutis donde se registraba la impresión del propietario y evolución del consumo de agua. Además, se repetían la exploración física, hemograma, bioquímica sanguínea y prueba de inhibición con dosis bajas de dexametasona. Se consideró como respuesta positiva la mejoría clínica acompañada de un aumento en el grado de inhibición obtenido tras la administración de dexametasona. En los casos donde la respuesta al tratamiento se consideró negativa, la dosis de selegilina se aumentó a 2 mg/kg/día y se repitieron los controles mensuales. Si durante el tratamiento se producían complicaciones graves de la enfermedad o si después de 2 meses de tratamiento no se observaba ninguna mejoría se iniciaban terapias alternativas. Los penos que mostraron una respuesta positiva después de dos meses de tratamiento continuaron recibiendo selegilina a la misma dosis. Resultados La administración de selegilina no produjo efectos secundarios en ninguno de los penos tratados y su administración una vez al día facilitó mucho el trataTabla l. Etiologías posibles del HAC en el hombre y especies domésticas donde se ha descrito la enfermedad; PD: pars dista lis, PI: pars intermediar'". Especie Lesión más frecuente Lesión menos frecuente . Otras causas Perro Gato Caballo Hombre Adenoma PD Adenoma PD Adenoma PI Adenoma PD Adenoma PI; hiperplasia células corticotrofas Hiperplasia células corticotrofas Hiperplasia PI . Hiperplasia células corticotrofas ---------- 28 CLíMCA VETERINARIA DE PEQUEÑOS ANIMALES, REVISTA OfiCIAL DE AVEPA Tumor adren al Tumor adrenal ACTH ectópica Tumor adren al Interés de la selegilina en el tratamiento del hiperadrenocorticismo canino de origen hipofisario miento para los propietarios. Después del primer control mensual, se consideró que había respuesta positiva en 2 de los 8 perros (números I y 7) en base a la opinión de los propietarios y resultados del test de inhibición con dosis bajas de dexametasona. Un tercer perro (número 5) mostró mejoría clínica pero sin una mayor inhibición en respuesta a la dexametasona (Tabla III). En estos 3 casos se observó menor polidipsia, mayor grado de actividad y la mejoría en algunos síntomas no específicos de la enfermedad como la diarrea. Hay que destacar que la exploración física y hematología no mostraba diferencias significativas 10 que se interpretó como una interrupción en la progresión de la enfermedad. En el resto de animales se duplicó la dosis de selegilina al considerarse que no se había obtenido respuesta alguna en base a la clínica, poliuria/polidipsia y pruebas de función adrenal que no mostraban una mayor inhibición en la producción de cortisol tras inyectar la dexametasona. Una impresión común a todos los propietarios fue el aumento de la actividad del animal después de iniciar el tratamiento. En el siguiente control, dos de los perros no pudieron completar el segundo mes de tratamiento. El caso 2 presentó súbitamente síntomas de descompensación de la diabetes mellitus. Puesto que la dieta y administración de insulina habían sido correctas, se atribuyó este episodio a una mayor producción de cortisol endógeno y se inició la administración de mitotane a la dosis habitual. El caso 8 abandonó el tratamiento al constatarse una progresión de los síntomas cutáneos y la aparición de descarga vulvar hemorrágica y síntomas de fragilidad capilar a nivel de piel. De los 6 casos restantes, sólo el caso I mostró una respuesta claramente favorable con mejoría del estado general y de la piel aunque persistía una capa de poca calidad y con depilación dorsal del tronco. En el resto de casos los síntomas y los resultados de las pruebas de inhibición con dosis bajas de dexametasona (Tabla III) indicaran que la enfermedad permanecía estacionaria o había progresado ligeramente. En este momento, los propietarios de los casos 3, 4 Y 6 optaron por un tratamiento alternativo. Por tanto, después de 2 meses de tratamiento sólo 3 animales seguían recibiendo selegilina. Después de completar los 6 meses de tratamiento los casos 5 y 7 mostraron una clara progresión de los síntomas y se inició un tratamiento con mitotane. Finalmente, en el caso 1 la administración de selegilina a dosis de 1 mglkg controló la progresión de la enfermedad durante 8 meses. Después, tras duplicar la dosis de selegilina, el tratamiento se mantuvo durante 10 meses más. En este momento el animal mostró una progresión rápida de la enfermedad caracterizada por la aparición de depresión, áreas de calcinosis cutis, foliculitis bacteriana y alopecia troncal. También presentó cojera y dolor articular que radiográficamente se demostró estaban producidas por áreas de calcificación en tejidos blandos articulares. En total, el tratamiento con selegilina se prolongó durante 18 meses tras los cuales se decidió iniciar la administración de mitotane. Discusión Existen varias opciones para el tratamiento médico del HAC canino. El o,p' -DDD reduce la producción de cortisol mediante una necrosis selectiva de la corteza adrenal, presenta una eficacia demostrada en la mayoría de casos pero existe el riesgo de provocar una insuficiencia adrenocortical de consecuencias graves'!'. Por su parte, el ketoconazol es un antifúngica gracias a su capacidad de bloquear la síntesis de ergosterol, componente esencial de la membrana fúngica. A dosis elevadas, puede ejercer este mismo efecto sobre el metabolismo del colesterol en los mamíferos e interferir con la Tabla III. Resultados (cortísol ug/dl) del test de inhibición con dosis bajas de dexametasona antes y durante el tratamiento. Los perros 2, 3, 4, 6 Y 8 recibieron 2 mg/kg/24h el segundo mes de tratamiento. Antes del tratamiento 1 mes de tratamiento 2 meses de tratamiento Perro TO TO+4h TO+8h TO TO+4 h TO+8h TO TO+4 h TO+8h J '-- - 14,4 0,6 2,5 2,1 0,7 1,0 3,0 1,3 2,0 25,1 1,1 1,6 3,0 1,2 2,5 6,5 2,9 4,8 3[2,8 0,5 1,6 8,9 3,2 3,8 9,7 3,8 5,2 422,3 3,2 4,0 7,9 3,5 4,1 8,6 2,0 4,8 53,6 0,8 2,3 2,6 2,0 2,4 3,0 1,4 2,3 615,3 4,3 8,8 I 18,3 8,8 10,5 [4,8 3,2 6,4 78,8 1,6 3,8 4,4 0,9 2,4 4,9 1,2 1,8 52[ 25 108 3,9 4,7 [[,3 2,7 4,0 89, 29 ---------- Clin Vet Pequeños Anim Vol. 22 n" I 2002 P.J. GrNEL, R. LUCENA síntesis de esteroides adrenales y gonadales al inhibir sus enzimas de síntesis tanto en casos de hiperplasia como de neoplasia adrenocortical'v. El ketoconazol se ha probado en el perro con resultados controvertidos. Los buenos resultados descritos por Feldman et al. (1990) no se han corroborado por otros autores'' y los efectos secundarios como anorexia, vómitos e infertilidad a las dosis terapéuticas (15 mg/kg/12h o superiores)'!', son frecuentes. Estas consideraciones explican el interés por cualquier nuevo fármaco para el tratamiento del HAC. La selegilina actúa por diversos mecanismos pero principalmente como un inhibidor irreversible de la monoaminoxidasa de tipo B estabilizando la concentración de dopamina que estaría disminuida en perros con HAC de origen hipofisario (HACDH). La recuperación de los niveles de dopamina en el hipotálamo e hipófisis inhibiría la secreción de ACTH en la pars intermedia y probablemente la pars distalis de la hipófisis en perros; aunque esta última afirmación es muy controvertida'!'. En cualquier caso, la selegilina sólo está indicada para el tratamiento del HAC-DH(1-4). Varios ensayos clínicos previos han evaluado la eficacia de la selegilina en el HAC-DH canino. En un estudio sobre 91 animales con HAC-DH, el 60% y 77% de penos mostraron, después de 2 meses de tratamiento, mejoría parcial según la opinión del veterinario y de los dueños respectivamente. Al final de los seis meses del estudio, se concluyó que un 80% de penos había mejorado con el tratamiento. Los penos que no respondían antes de 2 meses de tratamiento no lo hacían después. En otro estudio realizado por los mismos autores,5 de 7 perros con HAC-DH mejoraron, parcial o totalmente, tanto su sintomatología como los resultados de la prueba de inhibición con dexametasona a dosis bajas tras 2 meses de tratamiento con dosis de 2 mg/kgI24h(2,3). En nuestro caso, de los 8 perros tratados, sólo en 2 de ellos (25%) se obtuvo una respuesta positiva manifestada principalmente por una interrupción en la progresión de la enfermedad. Además, sólo en un perro (12,5%) esta respuesta positiva se mantuvo durante más de 6 meses. Como posibles causas de la menor tasa de respuesta observada en comparación con trabajos previosv- ", podríamos citar el mayor periodo de seguimiento de los perros que mostraron una respuesta positiva inicial y el empleo de criterios más estrictos para definir dicha respuesta, ya que estos trabajos se basaron fundamentalmente en la opinión de los propietarios'!'. Si tenemos en cuenta la evolución lenta de los síntomas que caracterizan al HAC canino, es lógico que, periodos de seguimiento reducidos provoquen la --------30 CLíNICA VETERINARIA DE PEQUEÑOS ANIMALES, REVISTA OFICIAL DE AVEPA falsa impresión de que se ha detenido el progreso de la enfermedad. El propio mecanismo de acción de la selegilina puede explicar también el bajo porcentaje de respuestas favorables.La dopamina inhibe la secreción de ACTH fundamentalmente a nivel de la pars intermedia de la hipófisis canina. Se estima que entre el 12 y el 30% de penos con HAC-DH tienen tumores dellóbulo intermedio'!' 11) y sería en estos animales donde la selegilina actuaría inhibiendo eficazmente la secreción de ACTH. Actualmente no existen métodos diagnósticos que permitan separar los casos de HAC-DH originados por tumores de la pars distalis de aquéllos producidos por tumores de la pars intermedia, y no hay, por tanto, forma de saber a priori qué animales tienen mayores probabilidades de responder al tratamiento con selegilina. Nuestros resultados están más próximos a los obtenidos recientemente en otro estudio similar'?'. Empleando una dosis de 2 mg/kg, 9 de 10 penos tratados mejoraron su nivel de actividad y calidad de vida pero no cambió el consumo de agua, ni las pruebas de función adrenal, ni la capacidad de concentración urinaria. La selegilina se metaboliza y transforma en anfetamina que puede ser la causa del aumento de la actividad del animal, un efecto manifestado también por la mayoría de nuestros casos. La duración del estudio citado fue de 6 meses concluyendo que el tratamiento con selegilina produjo la mejoría, deterioro y estancamiento de los síntomas clínicos en 2, 4 Y4 perros respectivamente de los 10 tratados'?'. Esta cifra del 20% es también similar al porcentaje estimado de casos de HAC por neoplasia de la pars intermedia de la hipófisis'!' 9,10). En conclusión, el interés de la selegilina en el tratamiento del HAC de origen hipofisario parece ser controvertido. Esto ha llevado a otros autores a considerar la selegi1ina sólo como tratamiento alternativo al mitotane en aquellos penos que no lo toleran o donde se necesitan dosis elevadas de mitotane con riesgo de efectos secundariosv". Sin embargo, y teniendo en cuenta el limitado número de casos incluidos en este estudio, nuestros resultados indican que la selegilina permite detener la progresión de la enfermedad en un porcentaje reducido de animales y en ninguno de ellos consigue la desaparición total de los síntomas. Por tanto, consideramos desaconsejable el empleo de la selegilina como único tratamiento del HAC canino de origen hipofisario. Sin embargo, es destacable la mejoría del nivel de actividad que produjo en la mayoría de animales y podría ser muy interesante su empleo combinado con otros fármacos como el mitotane o el ketoconazo!. Interés de la selegilina en el tratamiento del hiperadrenocorticismo canino de origen hipofisario Summary: Selegiline (l-deprenyl) is a selective MAO-B inhibitor recently recommended to treat canine pituitary dependent hyperadrenocorticisrn (PDH). The drug has virtually no side effects and acts by increasing pituitary dopamine concentration which tonically inhibits ACTH secretion at the pars intermedia of the canine pituitary gland. In this trial, selegiline was administered to 8 dogs with PDH at a dosis of I mg/kgI24h. After one month of treatment, 2 dogs (25%) responded positively. A third dog was clinically improved but maintaned the lack of inhibition after dexamethasone administratión. The other 5 dogs doubled the selegiline dosis received. All dogs were evaluated at monthly intervals. After 6 months of treatrnent only 1 dog (12.5%) showed a positive response. In this dog, selegiline administration was able to control the clinical signs during approximately one and a half years. There were no side effects directly related to the treatment. In conclusion, selegiline is not recornrnended as a single treatment of canine PDH. However, the drug clearly improved the degree of activity in all dogs and its use in combination with mitotane or ketoconazol may be rewarding. Key words: Hyperadrenocorticism; Selegiline; L-Deprenyl; Dopamine; Dog. Referencias 1. Behrend EN, Kemppainen RI. Medical therapy of canine Cushing's syndrome. Comp Cant Educ 1998; 20: 679-696. 2. Bruyette DS, Ruehl WW, Srnidberg TL. Canine pituitarydependent hyperadrenocorticism: a spontaneous animal model for neurodegenerative disorders and their treatment with I-deprenyl. Progress in Brain Research 1995; 106: 207215. 3. Bruyette DS, Ruehl WW, Entriken TL, Darling LA, Griffin DW. Treating eanine pituitary-dependent hyperadrenoeortieism with l-deprenyl. Veterinary Medicine 1997; 92: 711-727. 4. Bruyette DS, Ruehl WW, Entriken, T, Griffin D, Darling L. Management of canine pituitary-dependent hyperadrenocorticism with l-deprenyl (anipryl). Vet Clin North Am 1997; 27: 273-286. 5. Feldman EC, Bruyette DS, Nelson RW, Farber TB. Plasma cortisol response to ketoeonazol administration in dogs with hyperadrenocorticism. J Am Vet Med Assoc 1990; 197: 71-78. 6. Feldman EC, Nelson RW, Feldman MS. Use of lowand highdose dexamethasone tests for distinguishing pituitary-dependent from adrenal tumor hyperadrenocorticism in dogs. JAm Vet Med Assoc 1996; 209: 772-775. 7. Nelson RW. Tratamiento del hiperadrenoeorticismo canino de origen pituitario. Resúmenes del35 Congreso anual deAVEPA. Madrid 2000, 155-158. 8. Pinard SA, Guaguere E, Garnier F. Traitement de l'hypercorticisme spontané du ehien par le ketoconazo1e: à propos de treize cas. Prat Med Chir Anim Cie 1995; 30: 319-329. 9. Reuseh CE, Steffen T, Hoerauf A. The effieacy of L-Deprenyl in dogs with pituitary-dependent hyperadrenocorticism. J Vet Int Med 1999; 13: 291-301. 10. Seott DW, Miller WH, Griffin GE, Endocrine skin diseases. In: Muller & Kirk's small animal dermatology yh ed. W.B. Saunders: Philadelphia, 1995. 11. Zerbe CA. The hypothalmic-pituitary-adrenal axis and pathophysiology of hyperadrenoeorticism. Comp Cont Educ 1999; 21: 1134-1137. 31 ----------