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Synthese von Carbo- und Heterocyclen durch Ruthenium-katalysierte

Kreuzmetathese – Beiträge zur Katalysatorentwicklung

vorgelegt von

Diplom-Chemiker Stefan Mix

aus Berlin

der Fakultät II

Mathematik und Naturwissenschaften

- Institut für Chemie -

der Technischen Universität Berlin

zur Erlangung des akademischen Grades

Doktor der Naturwissenschaften

- Dr. rer. nat. -

genehmigte Dissertation

Promotionsausschuss:

Vorsitzender: Prof. Dr. rer. nat. M. Lerch

Erster Berichter: Prof. Dr. rer. nat. S. Blechert

Zweite Berichterin: Prof. Dr. rer. nat. K. Rück-Braun

Tag der wissenschaftlichen Aussprache: 17. Dezember 2004

Berlin 2005

D 83

Abstract

Ruthenium-katalysierte Kreuzmetathesereaktionen sind C-C-Kupplungsreaktionen mit

wachsendem Synthesepotential. Zielstrukturen können modular und flexibel aufgebaut

werden, wobei eine Reihe von Funktionalitäten und Strukturmotiven toleriert werden. Das

umsetzbare Substratspektrum ist durch die Entwicklung von Ruthenium-Katalysatoren mit N-

Heterocyclischen Carben-Liganden stark erweitert worden. Obgleich stereoselektiv

verlaufende Kreuzmetathesereaktionen unter Beteiligung akzeptorsubstituierter

Doppelbindungen bekannt sind, werden in anderen Fällen oft E/Z-Gemische gebildet. In der

vorliegenden Arbeit wird gezeigt, wie dieser Nachteil durch stereokonvergent verlaufende

Folgereaktionen umgangen werden kann. Es wurde gefunden, dass N-geschützte chirale

Homoallylaminderivate mit Vinylcarbinolen in einer Ruthenium-katalysierten

Kreuzmetathesereaktion mit hohen Ausbeuten zu E/Z,lk/ul-Gemischen der Produkte

reagieren. Diese wurden anschließend durch die BF3*Et2O-induzierte Bildung von Allyl-

kationen stereokonvergent zu trans-2,6-disubstituierten 1,2,5,6-Tetrahydropyridinen

umgesetzt (trans:cis = 5:1 bis >20:1). Das Stereozentrum des eingesetzten chiralen

Homoallylamins wirkte hierbei dirigierend, die Verwendung der Schutzgruppen Troc, Cbz

bzw. Fmoc war notwendig.

Die neue Synthesestrategie wurde auf die modulare Synthese nichtnatürlicher

Pipecolsäurederivate angewendet. Ausgehend von Cbz-geschütztem (S)-4-Aminopenten

konnte das Naturstoff-Enantiomer (+)-trans-Solenopsin A in nur drei Schritten

diastereoselektiv erhalten werden. Ausgehend vom gleichen Homoallylaminderivat wurde der

Naturstoff (-)-(5Z,9E)-3-Hexyl-5-methylindolizidin in drei Schritten erstmalig synthetisiert

und sein Drehwert bestimmt.

In einem weiteren Projekt wurden durch Enin-Kreuzmetathese terminaler Alkine und mono-

akzeptorsubstituierter α,ω-Diene als E/Z-Gemische erhaltene Produkt-Triene in einer

stereokonvergent verlaufenden intramolekularen Diels-Alder-Reaktion umgesetzt. Es

entstanden 1,6-disubstituierte Hexahydro-1H-indene und 7-substituierte Hexahydro-2H-

naphthalin-1-one mit hoher cis-Selektivität und guten Ausbeuten.

In Studien zur Reaktivität neuer Rutheniumkomplexe wurden mit dem Metatheseinitiator 204

Ringöffnungs-/Kreuzmetathesereaktionen von „anspruchsvoll“ funktionalisierten Norbornen-

derivaten in hoher Verdünnung bei Raumtemperatur chemoselektiv durchgeführt.

Durch Einführung von Trifluoracetat-Liganden wurden neue Ruthenium-Komplexe

synthetisiert, deren Aktivität in Testreaktionen geprüft wurde.

Die vorliegende Arbeit wurde unter der Leitung von Herrn Prof. Dr. Siegfried Blechert in der

Zeit von Juni 2001 bis Oktober 2004 am Institut für Chemie der Fakultät II der Technischen

Universität Berlin angefertigt.

Herrn Prof. Dr. Siegfried Blechert danke ich für die Aufnahme in seinen Arbeitskreis, die

interessante Themenstellung und die hervorragenden Arbeitsbedingungen. Besonders bedanke

ich mich für zahlreiche wertvolle fachliche Hinweise und Diskussionen, die gewährte Freiheit

und das in mich gesetzte Vertrauen bei der Durchführung dieser Arbeit.

Frau Prof. Dr. Karola Rück-Braun danke ich sehr für die Übernahme der zweiten

Berichterstattung.

Allen gegenwärtigen und ehemaligen Kollegen im Arbeitskreis danke ich für für das sehr gute

Arbeitsklima, viele konstruktive Hinweise, ihre ständige Hilfsbereitschaft und die gute

Zusammenarbeit. Hervorgehoben seien hier Stefan Randl, Nicole Buschmann, Jan Jiricek,

Mirko Zaja, Verena Böhrsch, Dirk Fischer und Simon Maechling. Ich danke auch meinen

Kooperationspartnern Aideen Dunne und Stephen Connon, sowie Jens Krause (TU München)

und Tobias Halbach (TU München).

Den Mitarbeitern des Instituts für Chemie danke ich für die gute Zusammenarbeit. Besonderer

Dank gilt Michael Grenz für seine tatkräftige Unterstützung in technischen und

organisatorischen Angelegenheiten. Herrn Dr. Zeisberg danke ich für seine Hilfsbereitschaft

und die Diskussionen bei NMR-spektroskopischen Problemen, Herrn Dr. Höhne für die

Aufnahme der Massenspektren, Frau Klose für die Aufnahme der IR-Spektren, Frau Becker

für die Anfertigung der Elementaranalysen und Herrn Hahn für schnelle Reparaturen.

Für das Korrekturlesen dieser Arbeit bedanke ich mich bei Stefan Randl, Jürgen Neidhöfer,

Verena Böhrsch, Dirk Fischer und Christoph Oppel.

Mein außerordentlicher Dank gilt meinen Eltern und Freunden.

Inhaltsverzeichnis

I Allgemeiner Teil

1 Einleitung 1

1.1 Die Olefinmetathese 1

1.2 Ruthenium-katalysierte Metathesen mit Alkinen 4

2 Anwendung der Kreuzmetathese in der diastereoselektiven 7

Synthese von trans-2,6-disubstituierten Piperidin-Derivaten

2.1 Hintergrund und Motivation 7

2.1.1 Alkaloide 7

2.1.2 2,6-disubstituierte Piperidine in der Natur 9

2.1.3 Asymmetrische Synthese von 2,6-disubstituierten Piperidinen 10

und 1,2,5,6-Tetrahydropyridinen

2.1.4 Asymmetrische Synthese von 2,6-disubstituierten 13

1,2,5,6-Tetrahydropyridinen

2.1.5 Anwendungen der Olefinmetathese in der asymmetrischen 16

Synthese von Piperidin-Derivaten

2.2 Neues Synthesekonzept für 2,6-disubstituierte 1,2,5,6-Tetrahydro- 18

pyridine unter Verwendung der Kreuzmetathese

2.3 Modulare Synthese von nichtnatürlichen ∆4-Pipecolsäure-Derivaten 19

2.3.1 Auswahl des Modellsystems Allylglycin/Buten-3-ol 19

2.3.2 Erste Experimente mit N-Boc-Allylglycinmethylester 20

2.3.3 Schutzgruppenscreening: trans-selektive Cyclisierung mit 21

bestimmten Carbamaten

2.3.4 Aufklärung der Stereochemie der Produkte 25

2.3.5 Variation der Substituenten 27

2.3.6 Diskussion zum Reaktionsmechanismus der Cyclisierung 30

2.3.7 Variation der Abgangsgruppe 33

2.3.8 Epimerisierbarkeit des N-Troc-trans-6-Methyl-∆4-Pipecol- 35

säuremethylesters 68a

2.3.9 Stereoselektive Epoxidierung am Modellcyclus 68a 36

2.4 Anwendung in der Totalsynthese von (+)-trans-Solenopsin A 38

2.4.1 Synthesekonzept 38

2.4.2 Totalsynthese von (+)-trans-Solenopsin A 38

Inhaltsverzeichnis

2.5. Anwendung in der Synthese von Indolizidin-Alkaloiden 40

2.5.1 Asymmetrische Synthese von 3,5-Dialkylindolizidinen 40

2.5.2 Synthesekonzept für 3,5-Dialkylindolizidine mit 41

trans-Piperidineinheit

2.5.3 Totalynthese von (-)-(5Z,9E)-3-Hexyl-5-methylindolizin 42

2.6 Grenzen der Methode: Studien zur Totalsynthese von 45

(-)-Deoxoprosopinin

2.6.1 Synthesekonzept 45

2.6.2 Modellstudie mit But-3-en-1,2-diolderivaten 46

2.7 Studien zu analogen Sequenzen aus Kreuzmetathese und 49

5-endo-trig-Cyclisierung

2.7.1 Synthesekonzept 49

2.7.2 Modellstudien mit Vinylglycinderivaten 50

2.7.3 Diskussion 52

2.8 Zusammenfassung 53

3 Synthese von Carbo-Bicyclen durch Enin-Kreuzmetathese und 54

intramolekulare Diels-Alder-Reaktion

3.1 Hintergrund 54

3.2 Synthese neuer Hexahydro-1H-inden-Derivate 59

3.3 Synthese von Hexahydro-2H-naphthalin-1-on-Derivaten 64

3.4 Zusammenfassung 66

4 Studien zur Reaktivität und Synthese neuer Katalysatoren 68

für die Olefinmetathese

4.1 Beschleunigte Initiation mit Ruthenium-Metathesekatalysatoren 68

4.2 Ringöffnungs-/Kreuzmetathesen mit dem Biphenyl-Katalysator 204 69

4.2.1 Motivation 69

4.2.2 Synthese der Metathesevorläufer 70

4.2.3 Ergebnisse der Ringöffnungs-/Kreuzmetathesen 71

4.2.4 Diskussion 71

4.3 Neue Ru-basierende Katalysatoren mit Perfluorcarboxylat-Liganden 73

4.3.1 Hintergrund: Synthese und Eigenschaften neuer homogener und 73

heterogener Katalysatoren

4.3.2 Synthese neuer Derivate von Ru-Katalysatoren der ersten und 75

zweiten Generation

4.3.3 Aktivitätsstudien mit den neuen Komplexen 78

Inhaltsverzeichnis

4.4 Zusammenfassung und Ausblick 82

II Experimenteller Teil 84

1 Allgemeine Bemerkungen 84

2 Versuchsvorschriften und spektroskopische Daten 87

zu Abschnitt 2.3 87

zu Abschnitt 2.4 111

zu Abschnitt 2.5 113

zu Abschnitt 2.6 118

zu Abschnitt 2.7 124

zu Abschnitt 3.2 129

zu Abschnitt 3.3 139

zu Abschnitt 4.2 143

zu Abschnitt 4.3 158

III Anhang

Verzeichnis der verwendeten Abkürzungen 161

Literaturverzeichnis 163

I ALLGEMEINER TEIL

1 Einleitung

1.1 Die Olefinmetathese

Die Olefinmetathese - die Reaktion zweier Alkene unter Austausch ihrer Alkylideneinheiten -

die bereits seit über 50 Jahren bekannt ist und in petrochemischen und Polymerisations-

Prozessen industriell verwendet wird,1 erlebte in den letzten 10 Jahren einen enormen

Bedeutungszuwachs als C-C-Knüpfungsreaktion in der organischen Synthese.2

Möglich wurde diese Entwicklung durch die Synthese wohldefinierter (homogener)

Molybdän- bzw. Rutheniumalkyliden-Komplexe, die die Metathesereaktion unter milden

Bedingungen und in Gegenwart einer Reihe von Funktionalitäten katalysieren. Dass bei der

Metallalkyliden-katalysierten Olefinmetathesereaktion Metallacyclobutan-Zwischenstufen

durchlaufen werden, gilt als bewiesen.3

iPr iPr

R2MeCO

PCy3

Ru R

PCy3

2:R=Ph

Abbildung 1. Metathesekatalysatoren

Vielseitige Verwendung in zahlreichen Metathesereaktionen fand z.B. der von Schrock et al.

beschriebene Komplex 1.4 Seit der Entwicklung von 1 sind etliche weitere metatheseaktive

Mo-Komplexe entwickelt worden, die z.B. durch chirale Alkoholat-Liganden modifiziert

wurden.5

Meilenstein für die Etablierung der Olefinmetathese als breit angewendete Synthesemethode

war die Entwicklung von Bis-(tricyclohexylphosphin)-dichloro-rutheniumalkyliden-

Komplexen durch Grubbs und Mitarbeiter (Abb. 1). Als bekanntester und erfolgreichster

Vertreter der Grubbs-Katalysatoren der ersten Generation sei der kommerziell erhältliche,

auch in dieser Arbeit verwendete Komplex 2 genannt.6 Diese Ru-Komplexe zeigen zwar in

einigen Fällen geringere Aktivität im Vergleich zu Mo-Katalysatoren, besitzen jedoch eine

höhere Toleranz gegenüber funktionellen Gruppen und sind relativ unempfindlich gegenüber

Sauerstoff, Wasser und Lösungsmittelverunreinigungen. Es gilt als sicher, dass Ru-alkylidene

2 Allgemeiner Teil

dieses Typs durch Ligandendissoziation in die eigentlich katalytisch aktive 14-Elektronen-

Spezies übergehen.7 In Lösung unterliegen Ru-alkylidene in Abhängigkeit von den Carben-

Substituenten und ihrer koordinativen Sättigung uni- oder bimolekularen Zerfallsprozessen.8

Eine erhebliche Steigerung der Stabilität des Präkatalysators in Lösung ergibt sich durch die

Verwendung des chelatbildenden o-Isopropoxybenzyliden-Liganden. Der Monophosphin-

Komplex 3 ist chromatographiestabil und nach Metathesereaktionen reisolierbar.9 Die

Geschwindigkeiten von Initiation und bewirkten Umsetzungen sind niedriger als mit 2, das

umsetzbare Substratspektrum aber in etwa gleich und die katalytischen Turnovers oftmals

höher (eigene Messungen mit 2 und 3 im Abschnitt 4.3.4).

MesN NMes Mes = 2,4,6-trimethyl-

phenyl

Ru Ph

PCy3

MesN NMes

PCy3

345

Abbildung 2. Ausgehend von 2 erhaltene Metathesekatalysatoren

Da die Stabilität und die Reaktivität der im Verlauf des Katalysecyclus gebildeten Ru-

Zwischenstufen von den sterischen und elektronischen Eigenschaften der verbleibenden

Neutral-Liganden bestimmt wird, werden wesentlich reaktivere Ru-Katalysatoren als 2 und 3

durch den Austausch einer Phosphineinheit gegen N-Heterocyclische-Carben-Liganden

(NHC) erhalten.10 Für die hohe Reaktivität des sogenannten Grubbs-Katalysators der zweiten

Generation 4, der den vorläufigen Höhepunkt dieser Entwicklung markiert, ist die

Kombination eines stark basischen und sterisch anspruchsvollen NHC-Liganden mit einem

koordinativ labilen Neutral-Liganden entscheidend.11 Die Basizität des NHC-Liganden

ermöglicht eine gute Stabilisierung der nach Phosphin-Dissoziation gebildeten 14-Elektronen-

Spezies und bewirkt deren hohe Reaktivität gegenüber Mehrfachbindungen verschiedenster

Substitutionsmuster, sein sterischer Anspruch dagegen verringert die Wahrscheinlichkeit

bimolekularer Zerfallsprozesse. Die vergrößerte Reaktivität von 4 gegenüber 2 und 3 zeigt

sich unter anderem in der Bildung und Umsetzung elektronenarmer oder trisubstituierter

Doppelbindungen in Kreuzmetathesereaktionen.11b, 12

Durch die Einführung des o-Isopropoxybenzyliden-Liganden in den Monophosphin-Komplex

4 wurde der phosphinfreie Chelatkomplex 5 in parallelen Arbeiten von Hoveyda und Blechert

erhalten.13a,b Wie im Falle von 3 bewirkte diese Ligandenmodifikation eine Steigerung der

Stabilität von 5 verglichen mit 4 unter Metathesebedingungen. 5 ist luft-, wasser- und

Allgemeiner Teil 3

chromatographiestabil. Dieser Komplex initiiert etwas langsamer als 4, setzt jedoch ein

ähnlich breites Substratspektrum um wie dieser und ist wiedergewinnbar. Im Falle einiger

Reaktionen, die mit 4 nur unvollständig ablaufen, hat sich die Verwendung von 5 als

vorteilhaft erwiesen.13c-e, 20g

Neuere Entwicklungen auf dem Gebiet der Ru-Metathesekatalysatoren und eigene Arbeiten

dazu werden im Abschnitt 4 vorgestellt.

Bei weitem die meisten präparativen Anwendungen fanden die Komplexe 1 und 2 bisher in

Ringschlussmetathesereaktionen (RCM), bei der Cycloolefine aus acyclischen Dienen

gebildet werden.14,15 Auf diese Weise wurden z.B. Bibliotheken von Epothilon-Derivaten

synthetisiert.16 Der umgekehrte Prozess - die Ringöffnungsmetathese (ROM) - erzeugt durch

Reaktion eines (in der Regel gespannten) Cycloolefins mit einem acyclischen Alken ein

acyclisches Dien. Werden andere Alkene als Ethen verwendet, z.B. funktionalisierte Alkene,

so ist dafür auch der Begriff Ringöffnungs-/Kreuzmetathese (ROM/CM) gebräuchlich.17 Über

ROM/CM-Reaktionen funktionalisierter Norbornene mit funktionalisierten terminalen

Alkenen wird im Abschnitt 4.1 der vorliegenden Arbeit berichtet.

RCM und ROM können auch in der Weise kombiniert werden, dass ein alkenylsubstituiertes

Cycloolefin in ein anderes umgelagert wird (Ringumlagerungsmetathese).18

OBn

BnO

BnO BnO

OBn

BnO

BnO BnO

HCO2Me

5 mol% 5

CH2Cl2,

45 °C

67 8

(88%; E/Z=12:1)

+ C2H4

Schema 1. Verknüpfung eines Dipeptids mit einem Zucker durch selektive CM21

In der Synthese komplexer Moleküle ist die Nutzung der Kreuzmetathese (CM) eine

attraktive Option der Kupplung vielfältig funktionalisierter Molekülfragmente unter milden

Reaktionsbedingungen. Die Verwendung besonders der Ru-alkylidene 4 und 5 als

Katalysatoren ermöglicht eine breite Auswahl der Substituenten. Neben sterisch

anspruchsvollen oder elektronenziehenden Kohlenstoffsubstituenten werden auch eine Reihe

von Heteroatomen wie Phosphor, Schwefel, Silizium oder Bor toleriert.19 Gleichwohl ist eine

ähnlich breite präparative Anwendung der CM im Vergleich zu RCM-Prozessen bisher durch

Selektivitätsprobleme limitiert. In CM-Reaktionen mit sterisch und elektronisch sehr

ähnlichen Substraten werden in der Regel statistische Gemische von Kreuzprodukten und

Homo-Dimeren gebildet. Akzeptorsubstituierte Olefine, Styrene und Allyl-, wie auch Vinyl-

4 Allgemeiner Teil

Silane sind bekannt dafür, langsam zu dimerisieren und gut mit elektronisch neutralen

Alkenen zu kreuzen.20a-d

Eine weitere Limitierung der Anwendung von CM-Reaktionen ergibt sich durch die geringe

E/Z-Selektivität, mit der die Produktdoppelbindung oft gebildet wird. Bestimmte Substrat-

Typen wie z.B. akzeptorsubstituierte Olefine, Styrene oder Vinylsilane reagieren weitgehend

selektiv. Außer mit Acrylnitril werden dabei vorwiegend die E-Isomere erhalten. Hierfür

werden elektronische und sterische Gründe gesehen (Schema 1). 20a-i

Die Bildung von E/Z-Produktgemischen ist nicht problematisch, wenn beide Isomere durch

eine anschließende Reaktion in das gleiche Folgeprodukt umgewandelt werden. Im Abschnitt

2 der vorliegenden Arbeit wird dieses Reaktionsprinzip in der diastereoselektiven Synthese

von trans-2,6-disubstituierten 1,2,5,6-Tetrahydropyridinen realisiert.

1.2 Olefinmetathesen unter Beteiligung von Dreifachbindungen

Als Enin-Metathese werden atomökonomische Metathesereaktionen zwischen Dreifach- und

Doppelbindungen bezeichnet.22 Thermodynamische Triebkraft ist die Bildung konjugierter

Doppelbindungssysteme. Zu unterscheiden sind intramolekulare von intermolekularen

Reaktionen.

NEtO2C

CF3

NEtO2C

CF3

[Ru]

EtO2C

CF3

NEtO2C

CF3

[Ru]

NEtO2C

CF3

[Ru]

NEtO2C

CF3

OCF

EtO2C

1 atm C2H4

5 mol% 2+

9 10

(92 %) 11

(0%)

+ D

Transalkylidenierung

- 10

Enin-Metathese

+ 9

+C2H4

[Ru]=CH2

CH2Cl2

Schema 2. Beispiel und Mechanismus einer ringschließenden Enin-Metathese24e

Durch Ru-katalysierte intramolekulare Eninmetathese können carbo- und heterocyclische

Diene mit exocyclischer Vinylgruppe erhalten werden.23,24 Im gezeigten Beispiel reagiert das

Enin 9 selektiv mit hoher Ausbeute zum heterocyclischen Produkt 10 (Schema 2).24e Einige

Allgemeiner Teil 5

Indizien sprechen für den dargestellten Reaktionsmechanismus, bei dem durch eine

Transalkylidenierungsreaktion aus 10 zunächst das Ru-alkyliden B entsteht, das dann

regioselektiv zum Ruthenacyclobuten C weiterreagiert. Dessen Ringöffnung ergibt das Ru-

vinyliden D. Dieses geht durch Transalkylidenierung mit dem Edukt 10 in das Produkt 11 und

Ru-alkyliden B über.24e-g Mori et al. haben gezeigt, dass eine Ethenatmosphäre die Effizienz

der Katalyse stark erhöhen kann, ohne zu einer intermolekularen Nebenreaktion mit der

Dreifachbindung zu führen.24e Die Rolle des Ethens kann darin bestehen, die

Produktfreisetzung aus dem als vergleichsweise unreaktiv geltenden Ru-vinyliden D zu

erleichtern. Dann würde ein Ru-methyliden anstelle des Vinylidenkomplexes D die

Transalkylidenierungsreaktion mit 9 eingehen.24e Obwohl alle Reaktionsschritte mit

Gleichgewichtspfeilen dargestellt sind, ist die Reversibilität der Bildung von D aus B aus

thermodynamischen Gründen anzuzweifeln und auch nie beobachtet worden.

Über Tandem-Dieninmetathesen,25 Kombinationen aus Enin- und

Ringumlagerungsmetathese26 wie auch daran angeschlossene Kreuzmetathesen der gebildeten

1,3-Diene26b,e wurde berichtet. Bei einigen ringschließenden Eninmetathesen wurden bei

Vorliegen geeigneter struktureller Voraussetzungen (geminal disubstituierte Doppelbindung,

Ringgröße) auch die Produkte erhalten, die der alternativen Regiochemie der

Ruthenacyclobutenbildung entsprechen27 (vgl. Produkt 11 in Schema 2). Während diese

Orientierung bei Ru-katalysierten Enin-Ringschlussmetathesen nur in wenigen Fällen zu

beobachten ist, tritt sie bei Enin-Kreuzmetathesen terminaler Alkine ausschließlich auf.

R1R2

+Katalysator R2

[Ru]

R1[Ru]

[Ru]

+ [Ru]=CH2- [Ru]=CH2

EFG

HIJ

Schema 3. Prinzip und Mechanismus der Enin-Kreuzmetathese

Atomökonomische Rutheniumalkyliden-katalysierte Enin-Kreuzmetathesen terminaler Alkine

und terminaler Alkene wurden zuerst von Blechert et al. beschrieben.28 Die selektive Bildung

von 1,3-disubstituierten 1,3-Dienen wird mit dem Wirken von Ru-methyliden-Komplexen als

katalytisch aktiver Spezies erklärt. Diese werden durch Reaktion des Präkatalysators mit dem

6 Allgemeiner Teil

Alken gebildet und greifen die Dreifachbindung bevorzugt unter Bildung des

Ruthenacyclobutens H (Schema 3) mit der für Enin-Kreuzmetathesen typischen

Regioselektivität an. Die Reaktion des dabei gebildeten Vinyliden-Carbenkomplexes I mit

einem Olefin-Kreuzpartner gilt als langsamster Teilschritt und führt zur Bildung des

Kreuzproduktes G, in den meisten bisher beschriebenen Fällen in Form von E/Z-

Gemischen.28, 29 Als Nebenprodukte werden in wechselndem Ausmaß die Homo-Dimere der

eingesetzten Alkene wie auch Alkin-Oligomere gebildet. Auch interne29a-d oder

elektronenarme29d Dreifachbindungen können mit Alkenen gekreuzt werden. Über die

Umsetzung interner Doppelbindungen in EYCM berichteten Diver et al.29e

Im Abschnitt 3 der vorliegenden Arbeit wird eine stereokonvergent verlaufende

intramolekulare Diels-Alder-Reaktion zur Überführung von durch Enin-CM erhaltenen E/Z-

Gemischen in Carbo-Bicyclen vorgestellt. Auf Reaktionen unter Beteiligung mehrerer

Alkineinheiten wird im Abschnitt 4 eingegangen.

Allgemeiner Teil 7

2 Anwendun

der Kreuzmetathese in der diastereoselektiven

Synthese von trans-2,6-disubstituierten Piperidin-Derivaten

2.1 Hintergrund und Motivation

2.1.1 Alkaloide

Zur Zeit sind zwischen 10000 und 15000 Alkaloide bekannt. Viele von ihnen werden seit

langer Zeit als Bestandteile von Pflanzendrogen medizinisch genutzt. Die Entwicklung der

chemischen Wissenschaft ermöglichte ihre Strukturaufklärung und effiziente Produktion

durch Extraktions- und Syntheseverfahren. Auch heute sind ca. 25 % der kommerziellen

Pharmawirkstoffe Alkaloide oder strukturell modifizierte Verbindungen, die durch

Veränderungen an natürlichen Leitstrukturen gefunden wurden.

MeO

OH N

Chinin Spartein

Abbildung 3. Medizinisch und chemisch genutzte Alkaloide

Neben medizinischen Anwendungen hat die Zunahme des Wissens über Strukturen von und

synthetische Zugänge zu Alkaloiden befruchtende Rückwirkungen auf die Entwicklung neuer

chemischer Methoden. Spartein, das seit langem als Malaria-Therapeutikum verwendete

Chinin (Abb. 3) und einige seiner Derivate finden heute breite Anwendungen in der

asymmetrischen Synthese als chirale Liganden für Übergangsmetalle, chirale Basen und

chirale Phasentransferkatalysatoren.30, 31

(+)-Coniin

HCOOH

(-)-Pipecolinsäure

Abbildung 4. Einfache Piperidin-Alkaloide

8 Allgemeiner Teil

Eine wichtige Subklasse der N-heterocyclischen Alkaloide stellen Piperidin-Alkaloide dar.

Einfache Piperidin-Alkaloide sind z. B. das im Altertum als Hinrichtungsmittel verwendete,

aus dem gefleckten Schierling gewonnene Coniin wie auch die L-(-)-Pipecolinsäure. Letztere

wird als sekundärer Metabolit im Unterschied zur homologen Aminosäure Prolin zu den

Alkaloiden gezählt.

Eine Vielzahl von Piperidin-Alkaloiden wurde aus Pflanzen isoliert, wie z.B. das aus Lobelia

inflata gewonnene (-)-Lobelin, welches anregend auf das Atemzentrum wirkt.32

NPh

HO N

HO HOH

(-)-Lobelin Histrionicotoxin (-)-Swainsonin

Abbildung 5. Weitere Piperidin-Alkaloide

Aus dem Pfeilgiftfrosch Dendrobates histrionicus wurden Spiropiperidin-Alkaloide, die

Histrionicotoxine isoliert, deren starke Giftwirkung auf der Blockade des mit dem

nicotinartigen Acetylcholinrezeptor verbundenen Ionenkanals beruht.33a Auch andere Bi- bzw.

Oligocyclen, wie das Indolizidin-Alkaloid Swainsonin, welches ein potenter Glycosidase-

Inhibitor ist,33b oder Tropa-Alkaloide enthalten eine Piperidineinheit.

Angesichts ihrer strukturellen und biologisch-funktionalen Vielfalt sind Alkaloide wie auch

Vertreter anderer Naturstoffklassen wichtige Leitstrukturen für die Wirkstoffforschung. Durch

den Bedarf an effizienten Synthesemethoden für Naturstoffe und Bibliotheken struktureller

Derivate wurde die Entwicklung der organischen Chemie, speziell neuer stereoselektiver und

kombinatorischer Methoden entscheidend angetrieben. Die Motivation der Chemiker zur

Totalsynthese von Naturstoffen ergibt sich nicht nur durch den Mangel an wirtschaftlich

nutzbaren natürlichen Quellen, sondern auch durch die Herausforderung zur Entwicklung

neuer, effizienter und leistungsfähiger Methoden. Dabei ist die Möglichkeit wichtig, durch

flexible Synthesestrategien eine Vielzahl struktureller Modifikationen mit gleichem Aufwand

vornehmen zu können, die zur Findung von Wirkstoffen mit optimierten

Anwendungseigenschaften führt.

Allgemeiner Teil 9

2.1.2 2,6-Disubstituierte Piperidine in der Natur

2,6-disubstituierte Piperidin-Alkaloide stellen innerhalb der Klasse der Piperidin-Alkaloide

eine wichtige Subklasse mit struktureller und biofunktionaler Vielfalt dar. Eine Vielzahl von

Verbindungen wurde in Pflanzen der Gattungen Sedum, Prosopis, Lobelia, Cassia, Azima und

Bathiorhamnus nachgewiesen, unter denen sich auch in Position 3 oxygenierte Verbindungen

finden.34 Beispielhaft genannt seien an dieser Stelle das aus verschiedenen Pinus-Arten

stammende Pinidin,34c das aus Prosopis africana isolierte Desoxoprosopinin34e wie auch die

aus Fagus silvatica isolierten diastereomeren 5-Hydroxy-6-methylpipecolsäuren.34f

(-)-Pinidin

H(CH2)11CH3

(-)-Deoxoprosopinin

HCOOH

Pipecolsäurederivate aus

fagus silvatica

Abbildung 6. Alkaloide mit 2,6-disubstituierter Piperidinstruktur

Die Solenopsine waren eine der ersten Alkaloidfamilien, die in Tieren nachgewiesen werden

konnten, in Feuerameisen der Gattung Solenopsis. Vom (-)-trans-Solenopsin A unterscheiden

sich die anderen, teilweise parallel vorkommenden Solenopsine durch die relative

Konfiguration der Substituenten, die Länge der Seitenkette oder den Hydrierungsgrad. Die

Solenopsine sind Hauptbestandteil des Giftdrüsensekretes dieser Ameisen, die ihren Namen

nach dem durch ihren Stich bzw. Biss verursachten Schmerz bekamen. Im Gegensatz zu im

für Verteidigungs- und Angriffszwecke produzierten Gift enthaltenen Eiweißstoffen

verursachen sie keine allergische Reaktion, sondern besitzen cytotoxische, hämolytische,

nekrotische, antibakterielle, antifungale wie auch insektizidale Aktivität. Es konnte gezeigt

werden, dass Solenopsine als sekundäre Metaboliten aus Acetateinheiten biosynthetisiert

werden.35

HnC11H23

(-)-Solenopsin A

3-Hexyl-5-methyl-

indolizidine 13 Monomorin I

Abbildung 7. Piperidin-Alkaloide aus Ameisenarten

10 Allgemeiner Teil

Typisch für diese Stoffklasse ist ihr vergesellschaftetes Auftreten mit 3-Alkyl-5-

methylindolizidinen, wie den gezeigten diastereomeren 3-Hexyl-5-methylindolizidinen (wie

auch 2,5-Dialkylpyrrolidinen und 3,5-Dialkylpyrolizidinen), die auf dem gleichen

Biosyntheseweg entstehen. Insekten der gleichen Arten zeigen stets die gleiche

Alkaloidzusammensetzung ihrer Sekrete; deren Messung kann daher zur

chemotaxonomischen Artenbestimmung eingesetzt werden.35e,f Ein weiterer Vertreter der 3-

Alkyl-5-methylindolizidine ist das aus Wanderameisen der Gattung Monomorium pharaonis

isolierte Monomorin 1, dem die Rolle eines Spurpheromons (Ecomon) zugeschrieben

wird.35g,h Für die Indolizidine aus Solenopsis- und Monomorium-Arten wird jedoch auch eine

mögliche Rolle als Repellents gegen Angehörige anderer Ameisenarten diskutiert.

2.1.3 Asymmetrische Synthese von 2,6-disubstituierten Piperidinen

Nicht zuletzt aufgrund der großen Bandbreite ihrer pharmakologischen Aktivität sind 2,6-

Dialkylpiperidinstrukturen bis heute Ziel vieler Syntheseversuche.36 Eine Reihe von

stereoselektiven Synthesestrategien wurde an Zielstrukturen dieses Typs entwickelt. Im

Folgenden sollen bekannte asymmetrische Synthesewege vorgestellt und diskutiert werden.

Metatheseanwendungen werden gesondert in Abschnitt 2.1.5 behandelt.

Die literaturbekannten asymmetrischen Synthesewege zu 2,6-disubstituierten Piperidinen und

in Position 3 oxygenierten Derivaten können nach der Art und Weise der Erzielung der

Diastereoselektivität und dem Ursprung der Chiralität unterschieden werden.

NR1R2

R1R2

NHR3

*R1R2

*+ R3NH2

X = OMes, OTos

Schema 4. C-N-Bindungsknüpfung durch SN2-Reaktion

In vielen Synthesen werden cyclisierende C-N-Bindungsknüpfungen durch SN2-Reaktionen

von linear aufgebauten Vorläufern verwendet. Als Abgangsgruppen kommen Tosylat und

Mesylat zum Einsatz. Herausforderung dabei ist der stereokontrollierte Aufbau der

acyclischen Vorläufer. Chiralitätsquellen sind chiral-pool-Substanzen (Aminosäuren) oder

katalytisch enantioselektive Reaktionen an acyclischen Vorläufern. Letztere ermöglichen z.B.

Ringschlüsse durch Dominosubstitution von 1,5-Dimesylaten und Benzylamin.37

Allgemeiner Teil 11

Davon unterschieden werden können Fälle, in denen an der C-N-bindungsbildenden

Cyclisierungsreaktion einer chiralen Vorstufe eine Carbonylgruppe teilnimmt.38,39

R1R2

**R

1R2

NH2

Schema 5. Prinzip der diastereoselektiven reduktiven C-N-Bindungsbildung

Primär entstehende cyclische Imine bzw. Enamine können anschließend diastereoselektiv

reduziert werden. Synthesevorläufer sind (ggf. N-acylierte) chirale 1,5-Aminoketone, typische

Reduktionsmittel sind H2/Pd, NaBH3CN oder LiAlH4/Me3Al (Schema 5).38

Eine Palladium-katalysierte trans-selektive allylische Substitution diente als Cyclisierungs-

Schlüsselschritt in der Synthese von (+)-Prosopinin durch Hirai et al. Die Verwendung von

Silbersalzen gestattete den Zugang zur analogen cis-Verbindung. Die Benzoatgruppe in 15a,b

ist hierbei ausschlaggebend für die Stereoselektivität (Schema 6).40 Yamamoto erhielt cis-2-

Phenyl-6-vinylpiperidine mit hoher Diastereoselektivität durch Behandlung von δ-

Aminoallenen mit π-Allylpalladiumchlorid und dppf.41

OBz

Mn+

THF, rt N

OBz

X = OMOM 15a PdCl2(CH3CN)2 16 77 % 17 0 %

X = Cl 15b AgOTf, NaH 16 0 % 17 72 %

Schema 6. Diastereoselektive allylische Substitution

Die Reaktion chiraler cyclischer Imine bzw. Iminiumsalze mit Nukleophilen stellt eine

Möglichkeit dar, um den zweiten Substituenten substratkontrolliert diastereoselektiv

einzubringen.42 Andererseits können auch cyclische Carbanionen mit Elektrophilen umgesetzt

werden.43 Besonders leistungsfähig sind Methoden unter Verwendung bicyclischer

Intermediate, in die ein Auxiliar integriert ist.

Die von Husson und Mitarbeitern entwickelte CN(RS)-Methode (Schema 7) ermöglicht

ausgehend von dem vom Auxiliar (-)-Phenylglycinol abgeleiteten chiralen 2-Cyano-6-

oxazolopiperidin 21 die Synthese einer Reihe von 6-Alkylpiperidinen 23 bzw. 24 mit

exzellenter Diastereo- und Enantioselektivität. Aus diesen können durch Umsetzung des

Halbaminals mit Grignard-Reagenzien 2,6-Dialkylpiperidine erhalten werden. Der Naturstoff

12 Allgemeiner Teil

(-)-Solenopsin A wurde auf diesem Wege allerdings nur mit geringer trans-Selektivität

synthetisiert.44

NH2

CHO CHO

pH 3-4

+18

19 20

CN-N

ONC

ONC N

ONu

23 24

Schema 7. Piperidinsynthesen nach Husson und Meyers

Meyers et al. konnten unter Verwendung des gleichen Auxiliars bicyclische chirale Lactame

22 erhalten, die mit hoher Stereokontrolle sowohl zu cis- als auch zu trans-2,6-disubstituierten

Piperidinen weiterverarbeitet wurden (Schema 7; unten links).45 Wie bei der CN(RS)-

Methode ist die Einbringung zusätzlicher Substituenten in Position 3 möglich. Ein ähnliches

chirales Lactam diente Toyooka et al. als Schlüsselintermediat zur Synthese mehrerer

Alkaloide. Es wurde durch enzymatische dynamische kinetische Racematspaltung eines

azacyclischen β-Ketoesters erzeugt.46

Durch Deprotonierung mit s-BuLi/TMEDA können N-Boc-2-alkylpiperidine in Position 6

lithiiert werden. Durch Umsetzung dieser Carbanionen mit Alkylhalogeniden entstehen

ausschließlich die trans-Produkte.47 Mit hoher Stereokontrolle werden cis-Produkte durch

Desymmetrisierungsreaktionen gebildet.48, 49

Einen eleganten stereoselektiven Zugang zu 2,6-Dialkylpiperidinen und 3-oxygenierten

Derivaten gestattet die Aza-Achmatovitz-Reaktion von 2-[1-(N-Acylamino)-alkyl]-furanen.

Schlüsselschritt für den Aufbau des zweiten Stereozentrums ist hierbei die Allylierung

cyclischer Iminiumionen.48

Allgemeiner Teil 13

2.1.4 Asymmetrische Synthese von 2,6-disubstituierten 1,2,5,6-Tetrahydropyridinen

Das 2,6-Dialkyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-Gerüst ist nur in wenigen Naturstoffen enthalten,

die gleichwohl Ziel einiger Syntheseanläufe waren.36b Die analoge Anwendung einer für

gesättigte Piperidinstrukturen entwickelten Synthesestrategie ist meist nicht möglich. Die

stereoselektive Synthese von 2,6-Dialkyl-1,2,5,6-tetrahydropyridinen ist nicht nur wegen

ihrer Rolle als Intermediate auf dem Weg zu den gesättigten Analoga von Interesse, sondern

insbesondere wegen der durch Funktionalisierung der cyclischen Doppelbindung möglichen

Darstellung höher substituierter Piperidine.51 Diese Doppelbindung lässt pericyclische

Reaktionen für die Konstruktion dieses Strukturelements geeignet erscheinen.

TIPSOTf

NEt3

96 % N

OOTIPS

TIPSO N

TIPSO CO2TIPS

75 %

25 26 27

Schema 8. Piperideinsynthese durch Ireland-Claisen-Umlagerung

Die Ireland-Claisen-Umlagerung wurde von Angle und Mitarbeitern für eine Reihe von

Totalsynthesen verwendet. Schlüsselschritt ist die Transformation chiraler Morpholinone wie

25 in cis-6-Alkyl-pipecolsäuresilylester vom Typ 27 (Schema 8).52

Eine Aza-[2,3]-Wittig-Umlagerung von trans-Alkyl-vinyl-N-acylaziridinen nutzten Somfai et

al. zum Aufbau von cis-2,6-disubstituierten 1,2,5,6-Tetrahydropyridinen.53

Vinylsilanterminierte Mannich-Reaktionen wurden ebenfalls für die Synthese von 2,6-

disubstituierten Piperidinen verwendet. Problematisch für die Erzielung hoher

Enantioselektivitäten ist in manchen Fällen die konkurrierende Aza-Cope-Umlagerung, die

zur Racemisierung führt.54-56

Die Addition von Nukleophilen an chirale 2-Alkyl-2,3-dihydropyridiniumsalze führt zu cis-

2,6-disubstituierten 1,2,5,6-Tetrahydropyridinen mit meist hoher Diastereoselektivität.57 Auch

chirale 2-Alkyl-2,5-dihydropyridiniumsalze, welche durch auxiliarkontrollierte Alkylierung

von Pyridiniumsalzen zugänglich sind, können in Position 6 alkyliert werden; allerdings ist

die Diastereoselektivität nicht so hoch wie bei Additionen an konjugierte

Dihydropyridiniumsalze.58

Die Aza-Diels-Alder-Reaktion ist eine direkte Methode zur Darstellung von 2,6-Dialkyl-

1,2,5,6-tetrahydropyridinen, da Ringaufbau und Einstellung der Stereochemie simultan

ablaufen. Eine günstige Variante geht von N-Acyl-Iminiumsalzen oder Diacyliminen und

14 Allgemeiner Teil

nichtaktivierten Dienen aus. Bei der Reaktion wird oftmals ein hohes Maß an

Diastereoselektivität erreicht.

Im ersten durch Weinreb und Mitarbeiter präsentierten Beispiel wurde eine intramolekulare

Aza-Diels-Alder-Reaktion zur Darstellung des Spermidin-Alkaloids Anhydrocannabisativin

angewendet. Hierbei wurde eine trans-selektive Bildung der 2,6-Dialkyl-1,2,5,6-

tetrahydropyridin-Einheit von 30 beobachtet. Maßgeblichen Einfluss darauf hat das

exocyclische (bezogen auf die gebildete Piperidineinheit) Stereozentrum in 28 bzw 29

(Schema 9).59

C5H11

HN O

COOMe

OAc EtN(iPr)2, PhMe

215 °C, 3h

C5H11

COOMe

28 29 30

83 %

C5H11

OBn

BnO

BuO2C

NTs

+40 °C, 6 d

81 %

COOMe

C5H11

OBn

BnO

31 32 33

Schema 9. Substratkontrollierte stereoselektive Aza-Diels-Alder-Reaktionen

Bei der analogen intermolekularen Umsetzung von α-chiralen nichtaktivierten Dienen (z.B.

31) mit Diacyliminen durch Hamada und Mitarbeiter wurden diastereo- und enantioselektiv

cis-2,6-Dialkyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine erhalten.60

Bailey et al. konnten ausgehend von Ethylglyoxylat erhältliche N-Benzyl- und N-Benzhydryl-

Iminiumsalze erfolgreich mit Penta-1,3-dien umsetzen. Es entstehen vorwiegend die cis-2,6-

disubstituierten 1,2,5,6-Tetrahydropyridine. Eine verbesserte Version dieses Prozesses

verwendet zur Aktivierung des Imins eine Kombination von Trifluoressigsäure und

Bortrifluorid-Etherat.62 Durch die Verwendung chiraler modifizierter Benzylgruppen als

Auxiliare werden die Azacyclen nach Auxiliarabspaltung mit moderaten Enantioselektivitäten

erhalten.61

Allgemeiner Teil 15

Me PhMe

NPh

CF3CH2OH, MS 4A

TFA, rt, 24 h

53 %; >95 % de

34 35 36

Schema 10. Auxiliarkontrollierte stereoselektive Diels-Alder-Reaktionen

Durch die Kombination zweier Auxiliare konnte im „matched case“ das Cycloaddukt 36

vollständig stereokontrolliert erhalten werden (Schema 10).63 Im Gegensatz zur

säurekatalysierten intermolekularen Umsetzung von chiralen N-Phenethyl-glyoxyliminen mit

nichtaktivierten Dienen liefert die Katalyse durch polyklonale Antikörper trans-Cycloaddukte

mit hoher Diastereoselektivität.64

R2O2C

OMe

OTMS

chirale

Lewis-Säure N

R2O2C

37 38 39

Schema 11. Katalytische asymmetrische Diels-Alder-Reaktionen

Die Nutzung chiraler Lewis-Säuren für die katalytische enantioselektive Diels-Alder-

Reaktion mit Iminen zum Aufbau von Piperidin-Gerüsten ist zur Zeit Gegenstand vieler

Arbeiten. In den meisten dazu erschienenen Arbeiten werden aktivierte Diene des

Danishefsky-Typs verwendet. In Konkurrenz zur Cycloaddition kommt es zum Teil zur

Bildung von Mannich-Produkten. Die Cycloaddukte, in der Regel substituierte

Dihydropyridone (39 in Schema 11), sind wertvolle Zwischenprodukte auf dem Weg zu höher

substituierten Piperidin-Systemen.65

Über die Umsetzung nichtaktivierter Diene wird seltener berichtet. Jørgensen et al. konnten

durch BINAP-Cu(I)-Komplex-katalysierte Aza-Diels-Alder-Reaktionen zwischen N-Tosyl-

glyoxylat-iminen und nichtaktivierten Dienen substituierte ∆3-Pipecolsäureester mit mittleren

bis guten Ausbeuten und teilweise sehr hohen Stereoselektivitäten erhalten. In geringem

Ausmaß wurde dabei die Bildung von Aza-En-Reaktionsprodukten beobachtet.66

Nichtaktivierte Diene, die durch Enin-Kreuzmetathese erhalten werden, können mit N-Tosyl-

chloraliminen unter Hochdruck zu (racemischen) 2,4,6-trisubstituierten 1,2,5,6-

Tetrahydropyridinen umgesetzt werden.67

16 Allgemeiner Teil

Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass für den stereokontrollierten Aufbau von 2,6-

disubstituierten Tetrahydropyridinen und analogen gesättigten wie auch 3-oxygenierten

Piperidinen eine Reihe von Methoden entwickelt wurden. Diese ergeben in einigen Fällen

sehr gute Ausbeuten und Stereoselektivitäten, gestatten jedoch nur begrenzte Variationen der

Substituenten. Viele der in Naturstoffsynthesen beschrittenen chiral-pool-basierenden

Synthesewege, aber auch einige Auxiliarstrategien sind wenig direkt und langwierig.

Die Methodologie der [4+2]-Cycloadditionen mit nichtaktivierten Dienen zum

stereoselektiven Aufbau 2,6-disubstituierter Piperidin-Derivate ist zwar direkt und

atomökonomisch, bislang aber wenig entwickelt.

Besonders im Falle der ungesättigten Verbindungen stehen mehr Wege zu cis-Verbindungen

offen als solche, die zu trans-Isomeren führen. Die Entwicklung effizienter, kurzer

Synthesewege zu dieser Verbindungsklasse, die hohe Stereo- und Chemoselektivitäten mit

hoher Flexibilität bezüglich Substituentenvariationen kombinieren, bleibt daher ein lohnendes

Forschungsziel.

2.1.5 Anwendungen der Olefinmetathese in der asymmetrischen Synthese von

Piperidin-Derivaten

In den letzten 10 Jahren entwickelte sich die Olefinmetathese zu einer verlässlichen C-C-

Knüpfungsreaktion mit vielfältigen Anwendungen in der organischen Synthese. Der Vorteil

metathesebasierender Synthesestrategien liegt in den verwendeten milden Bedingungen und

ihrem racemisierungsfreien Ablauf, was die Anwendung auf komplexe, empfindliche

Substrate auf einer späten Synthesestufe attraktiv macht. Am weitesten verbreitet sind

Ringschlussmetathesereaktionen, so auch bei der asymmetrischen Synthese von Piperidin-

Alkaloiden und -bausteinen (Schema 12).68

NR1R3

R2NR1R3

RCM

** *

Schema 12. Aufbau von 2,6-Dialkyl-1,2,5,6-tetrahydropyridinen durch RCM

Allgemeiner Teil 17

Auch für die Synthese von 2,6-disubstituierten 1,2,5,6-Tetrahydropyridinen wurden Wege

ausgearbeitet, die eine Ringschlussmetathese zum Aufbau der Piperidin-Einheit verwenden.69

Ringschlussmetathesen, die durch gängige Ru-alkylidene effizient katalysiert werden, sind an

dicht funktionalisierten oder hochsubstituierten Substraten anderen Cyclisierungsreaktionen

oftmals überlegen. Allerdings ist wie auch bei SN-basierenden Ringschluss-Strategien die

Synthese der linearen RCM-Vorläufer mit mehreren Stereozentren die eigentliche

synthetische Herausforderung.

NCO

2Me

NOAc

CO2Me OAc

5 mol % 2

CH2Cl2, rt

96 %

40 41

Schema 13. Zugang zu 2,6-Dialkyl-1,2,5,6-tetrahydropyridinen durch Ringumlagerungsmetathese

Einen eleganten Zugang zu 2-substituierten bzw. auch 2,6-disubstituierten Piperidinen wie

auch anderen Azacyclen stellt die Ringumlagerungsmetathese (RRM) dar.70 Im gezeigten

Beispiel wird ein leicht zugängliches chirales Cyclopentenaminderivat 40 in ein substituiertes

1,2,5,6-Tetrahydropyridin 41 umgewandelt. Die stereochemische Konfiguration des

Carbocyclus wird hierbei vollständig in den Piperidinring bzw. die Seitenkette übertragen.

Das Stereozentrum in Position 2 von 41 entstammt der Allylglycineinheit in 40.70h Da beide

Cyclopentenmonoacetat-Enantiomere und beide Aminosäure-Enantiomere zugänglich sind,

können mit dieser Methode cis- oder trans-Diastereomere der gewünschten absoluten

Konfiguration synthetisiert werden.

Für die Verwendung von Kreuzmetathesereaktionen in der stereoselektiven Synthese von

Azacyclen existieren bislang nur wenige Beispiele.71,37d Attraktiv wird die Verwendung dieser

Art der C-C-Knüpfung durch die Möglichkeit der Kombination variierbarer Module. Wie bei

anderen Metathesereaktionen sind die Bedingungen mild und racemisierungsfrei. Viele

Funktionalitäten werden ungeschützt toleriert.

Blechert und Randl haben durch CM von chiralen geschützten Homoallylaminen 42 mit

Vinylketonen Vorläufer für eine reduktive Cyclisierung zu gesättigten chiralen 2,6-

disubstituierten Piperidinen erhalten, die mit hoher Diastereoselektivität als cis-Isomere

entstehen.

18 Allgemeiner Teil

R1NHCbz

R2R1NHCbz

R1R2

NR1

+Kat. 5

-C2H4

H2, Pd

MeOH

R2 =

H2, Pd

MeOH

42 43 44 45

Schema 14. Zugang zu cis-2,6-Dialkylpiperidinen durch eine Sequenz aus CM und reduktiver

Aminierung

Die durch Kreuzmetathese gebildete, E-konfigurierte Doppelbindung wird unter den

verwendeten Bedingungen hydriert.71b

Die als Kreuzpartner verwendeten Enone 43 zeigen nur eine geringe Tendenz zur Bildung

von Homo-Dimeren und ermöglichen die Gewinnung der Kreuzprodukte 44 mit hoher

Selektivität und Effizienz. Der Rest R2 kann eine beliebig lange Kohlenstoffkette oder auch

funktionalisiert sein. In einer Erweiterung dieser Methodologie wurden Vinyl-1,4-diketone in

die Kreuzmetathesereaktion eingesetzt und nach einer zweifachen intramolekularen

reduktiven Aminierung 3,5-Dialkyl-indolizidine 46 wie z.B. das Ameisen-Alkaloid

Monomorin I 14 enantiomerenrein erhalten.71b

2.2 Neues Synthesekonzept für 2,6-disubstituierte 1,2,5,6-Tetrahydropyridine unter

Verwendung der Kreuzmetathese

Ermutigt durch die Ergebnisse der erwähnten Sequenz aus CM und reduktiver Aminierung

interessierten wir uns dafür, ob ausgehend von chiralen Homoallylamin-Derivaten durch die

Kombination der CM mit einer anderen Cyclisierungsreaktion ähnlich verläßlich und flexibel

2,6-disubstituierte 1,2,5,6-Tetrahydropyridine erhalten werden können. Angestrebt wurde

dabei die Entwicklung einer Methode zur diastereoselektiven Synthese der trans-

substituierten Piperideine.

Als Alternative zur reduktiven Cyclisierung wurde eine kationische Cyclisierungsreaktion

gewählt. Hierbei wird aus dem Cyclisierungsvorläufer ein Allyl-Kation erzeugt, das dann

durch eine 6-endo-trig-Cyclisierungsreaktion mit dem geschützten Stickstoffatom regio- und

Allgemeiner Teil 19

diastereoselektiv zum gewünschten Tetrahydropyridin abreagieren kann. Allyl-Kationen

können spontan aus entsprechenden Halogeniden oder durch Umsetzung von Allylalkoholen

mit Säuren gebildet werden. Zu erwarten war, dass die Natur der Amin-Schutzgruppe

aufgrund sterischer und elektronischer Wirkungen auf das Reaktionszentrum – das

Stickstoffatom – einen entscheidenden Einfluss auf das regio- und stereochemische Ergebnis

der kationischen Cyclisierung haben würde.

NR1R2

****

NHPG R1NHPG +R2

SN1

Schema 15. Geplante Sequenz aus CM und SN1-Cyclisierung

Die als CM-Partner einzusetzenden Vinylcarbinole sind in großer Strukturvielfalt leicht

zugänglich. Synthetische Herausforderung war dabei, dass derartige CM-Reaktionen - im

Unterschied zu solchen mit Enonen - meist zu E/Z-Produktgemischen führen. Eine

praktikable, stereokonvergente kationische Cyclisierung muss also unter Bedingungen

verlaufen, die eine vorgelagerte Isomerisierung zum cyclisierungsfähigen Z-Isomer bzw. dem

entsprechenden Kation gestatten.

2.3. Modulare Synthese von nichtnatürlichen ∆4-Pipecolsäurederivaten

2.3.1 Auswahl des Modellsystems Allylglycin/Buten-3-ol

Pipecolinsäure und ihre alkylierten oder ungesättigten Analoga - die Pipecolsäuren - werden

zu den nichtproteinogenen Aminosäuren gezählt. Zahlreiche Verbindungen dieser Art wurden

in Pflanzen gefunden. Die Synthese von Pipecolinsäurederivaten ist auch deshalb von

Interesse, weil ihr Einbau anstelle der normalen proteinogenen cyclischen Aminosäuren in

Peptidstrukturen deren Struktur und biologische Wirksamkeit stark verändern kann.72

NMeO2C

****

MeO2C

NHPG MeO2C NHPG +OH

Schema 16. Retrosynthetische Analyse von N-geschützten 6-Methyl-∆4-Pipecolsäureestern

20 Allgemeiner Teil

Zur Synthese dieser Substanzen wurde eine CM-Reaktion von Allylglycin-Derivaten mit

Vinylcarbinolen geplant. Als Cyclisierungsreaktion wurde eine säureinduzierte Allyl-

Kationenbildung aus dem Allylalkohol oder die spontane SN1-Reaktion eines daraus

darstellbaren Halogenids oder Mesylats in Betracht gezogen (Schema 16). In

Modellreaktionen mit Buten-3-ol 47 sollten Bedingungen für eine stereoselektive

Cyclisierung und dafür geeignete N-Schutzgruppen gefunden werden.

2.3.2 Erste Experimente mit N-Boc-Allylglycinmethylester 48

Die einzige strukturelle Variable des gewählten Modellsystems zur Findung geeigneter

Reaktionsbedingungen für die diastereoselektive Synthese von 6-Methyl-∆4-

Pipecolsäureestern war die N-Schutzgruppe des Allylglycinmethylesters. Wegen der

literaturbekannten Kompatibilität der Boc-Schutzgruppe mit Metathesereaktionen und weil

diese Gruppe unter Bedingungen abspaltbar ist, die die Doppelbindung im Cyclus belassen,

wurde mit dem N-Boc-Allylglycinmethylester 4873a begonnen. Dessen Kreuzmetathese mit 2

Äquivalenten Buten-3-ol 47, katalysiert durch den in einer vergleichsweise niedrigen Menge

von 1.5 mol % verwendeten Ruthenium-Komplex 4 in Dichlormethan bei 45-50°C lieferte

mit 85 % Ausbeute den Produkt-Allylalkohol 56 als E/Z,lk/ul-Gemisch aus 4 Diastereomeren

(Schema 17).

NHBocMeO2COH

1.5 mol% 4

CH2Cl2, 45 °C

NHBocMeO2C

85%

48 47 56

Schema 17. Synthese von 56 (als Diastereomerengemisch) durch Kreuzmetathese

Mit dem Kreuzprodukt 56 wurden verschiedene Cyclisierungsexperimente durchgeführt. Das

daraus gewonnene Bromid 57, wie auch das daraus hergestellte Mesylat 58 erwiesen sich als

ungeeignete Zwischenstufen, da in polaren wie unpolaren Medien keinerlei spontane

Cyclisierung beobachtet werden konnte. Selbst nach Zugabe von Silbercarbonat im Falle des

Bromids 57 blieb eine Reaktion aus. Die Behandlung des Metatheseproduktes 56 mit

Trifluoressigäure ergab Gemische aus O- und N-Trifluoracetyl-Derivaten, doch konnte

hierbei wie auch bei Behandlung mit Polyphosphorsäure keinerlei Cyclisierung beobachtet

werden (Schema 18).

Allgemeiner Teil 21

NHBocMeO2C

BF3*Et2O,

CH2Cl2, rt

OMeO2C

71 %

CBr4,PPh3

NHBocMeO2C

keine spontane

Cyclisierung

60 %

MesCl,

Et3N,

CH2Cl2

NHBocMeO2C

OMes 55 %

keine spontane

Cyclisierung

Polyphosphor-

säure oder

TFA

d.r.=1:157 56

keine Cyclisierung,

Produktgemisch

Schema 18. Versuche mit 56

Wurden zu einer Lösung von 56 in Dichlormethan jedoch 1.25 Äquivalente Bortrifluorid-

Etherat gegeben, so erfolgte innerhalb von 20 min eine vollständige Reaktion unter Bildung

eines erheblich weniger polaren Produktes. Diesem wurde durch NMR-Analyse und

Erzeugung des N-Boc-Derivates 60 (s. Anhang) die Tetrahydrooxazinonstruktur 59

zugeordnet. Charakteristisch ist die 1H-NMR-Verschiebung des Signals der allylischen

Methylgruppe bei 1.7 ppm. Den Signalen der Doppelbindungsprotonen konnte eine

Kopplungskonstante von 15.5 Hz entnommen werden, was für eine einheitliche E-

Konfiguration spricht. Bezüglich der beiden Seitenketten betrug das Diastereomerenverhältnis

1:1. Offensichtlich wurde ein Allyl-Kation gebildet, welches dann unter Allylumlagerung

intramolekular unter Verlust der tert-Butylgruppe mit dem Carbamatsauerstoff reagierte. Die

Tatsache, dass E- und Z-Doppelbindungen des Metatheseproduktes eine einheitliche

Doppelbindungsgeometrie des Produktes ergaben, deutet darauf hin, dass die Bildung des

Allyl-Kations mit der Möglichkeit von Konfigurationsänderungen verbunden ist. Es galt also,

das Verhalten von Allylglycinderivaten mit anderen Schutzgruppen unter den gleichen

Bedingungen zu untersuchen.

2.3.3 Schutzgruppenscreening: trans-selektive Cyclisierung mit bestimmten

Carbamaten

Verwendet wurden die literaturbekannten, leicht darstellbaren Allylglycinmethylesterderivate

mit N-Troc- (49),73b N-Cbz- (50),73c N-Fmoc-Schutzgruppe (51),73d solche mit N-Tosyl-

(52)73e und N-p-Nosyl-Schutzgruppe (53)73f und das N-Acetyl- (54)73g bzw. N-Benzoyl-

22 Allgemeiner Teil

Derivat (55).73h Die Kreuzmetathese mit Buten-3-ol 47 lieferte in allen Fällen unter den für

die N-Boc-Verbindung 48 verwendeten Bedingungen die Kreuzprodukte 61 - 67 in guten

Ausbeuten (s. Tabelle 1). Allerdings war es notwendig, 3 mol % des Grubbs-2-Katalysators 4

zu verwenden, was die spezielle Eignung der Boc-Schutzgruppe für Metathesezwecke

unterstreicht. Der chelatisierte phosphinfreie Rutheniumkomplex 5 wurde in allen Reaktionen

ebenfalls eingesetzt, führte bei gleicher Katalysatormenge jedoch durchweg zu etwas

niedrigeren Umsätzen und Produktausbeuten.

3 mol% 4,

CH2Cl2, 45 °C

MeO2C

NHPG

MeO2C

NHPG OH

2 eq. 47

49 - 55 61 - 67

Tabelle 1. Kreuzmetathesen mit N-geschützten Allylglycinmethylestern

Eintrag Schutzgruppe Substrat Produkt Ausbeute

1 PG = Troc 49 61 80 % (isoliert)

2 PG = Fmoc 50 62 72 % (isoliert)

3 PG = Cbz 51 63 74 % (isoliert)

4 PG = Tosyl 52 64 75 % (NMR)

5 PG = p-Nosyl 53 65 78 % (NMR)

6 PG = Acetyl 54 66 66 % (NMR)

7 PG = Benzoyl 55 67 95 % (NMR)

Der Alkohol 47 reagierte hierbei stets quantitativ zum Kreuzprodukt oder seinem Homo-

Dimer ab. Die Dimerisierung des Allylalkohols trat dabei weitaus schneller ein als die

Kreuzreaktion, d.h. ein Teil der Produktbildung könnte auf die Reaktion der

Aminkomponente mit dem Homo-Dimer des Allylalkohols zurückzuführen sein. Die

Aminkomponente dimerisierte unter den gewählten Bedingungen offensichtlich langsamer als

sie kreuzte, da nie mehr als 20 % Homo-Dimer gebildet wurden. Die Reaktionen wurden bis

zum vollständigen Umsatz der Aminkomponente getrieben. Dafür war es vorteilhaft, wenn

gegen Ende der Reaktion, nach 18 Stunden aus einer mit N2-Ballon verschlossenen Apparatur

aus Zweihalskolben und Rückflusskühler das leicht flüchtige Lösungsmittel Dichlormethan

Allgemeiner Teil 23

weitgehend entwichen war. Das könnte auf Konzentrations- und Temperatureffekte

zurückzuführen sein.

Die Metatheseprodukte 61 - 63 wurden durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt

und anschließend in ca. 0.03 M Lösung in Dichlormethan bei Raumtemperatur mit 1.25

Äquivalenten BF3·Et2O umgesetzt. Die Metatheseprodukte 64 - 67 wurden als Rohprodukte

in diese Reaktion eingesetzt. In allen Fällen verlief die Reaktion ähnlich schnell und

quantitativ wie bei der N-Boc-Verbindung 56, führte jedoch substratabhängig zu

unterschiedlichen Produktstrukturen bzw. Stereoselektivitäten.

Lediglich die Metatheseprodukte wurden gereinigt und voll charakterisiert, die in der

BF3·Et2O-induzierten Reaktion bereits in Testansätzen stereoselektiv in ein 2,6-

disubstituiertes 1,2,5,6-Tetrahydropyridin umgewandelt wurden. In den anderen Fällen reichte

die Reinheit der Rohprodukte für ihre Identifizierung durch 1H-NMR und das Gelingen der

Folgereaktion aus.

Prinzipiell ist eine Eintopfreaktionssequenz denkbar, da die Anwesenheit von Katalysator-

Resten und Vinylcarbinol-Homo-Dimeren nachgewiesenermaßen weder Umsatz noch

Selektivität der BF3·Et2O-induzierten Reaktion beeinflusst. Allerdings ist die

chromatographische Abtrennung der cyclisierten Produkte von nicht umgesetzten Metathese-

Edukten bzw. Nebenprodukten in einem solchen Fall durch ähnliche Rf-Werte erschwert.

BF3*Et2O,

CH2Cl2, rt N

MeO2C

CO2R

MeO2C

NHCO2ROH

MeO2C

CO2R

61 - 63 68a -70a 68b - 70b

Tabelle 2. Cyclisierung der carbamatgeschützten Metatheseprodukte 61 - 63

Eintrag R Substrat Produkt Ausbeute trans : cis ratio

1 R = -CH2CCl3 61 68a,b 90 % 5 : 1

2 R = -Fluorenyl- 62 69a,b 81 % 5 : 1

methyl

3 R = Benzyl 63 70a,b 80 % 5 : 1

Die als Stereoisomerengemische verwendeten Carbamate 61 - 63 wurden bei Behandlung mit

BF3·Et2O in die entsprechenden N-geschützten 2-Methylpipecolinsäureester 68a,b – 70a,b

24 Allgemeiner Teil

mit deutlicher trans-Selektivität (d.r. = 5:1) und hohen Ausbeuten umgewandelt. Die

Stereoisomere waren durch Säulenchromatogrphie an Kieselgel nicht trennbar. Typisch für

diese Piperideine ist eine 1H-NMR-Verschiebung der 2-Methylgruppe bei 1.2 ppm. Die

Auswertung der NMR-Spektren dieser Verbindungen wird kompliziert durch starke

Rotationsisomerieeffekte und gestattet keine direkte Zuordnung der sich teilweise

überlagernden Signale zu einem bestimmten Diastereomer. Daher wurden die Stereochemie

und der Diastereomerenüberschuss durch Kombination von 2 Derivatisierungsreaktionen und

GC-MS-Analyse bestimmt (s. Abschnitt 2.3.4).

BF3*Et2O,

CH2Cl2, rt NMeO2C

MeO2C

NHPG OH

NMeO2C

64, 65 71a, 72a 71b, 72b

Tabelle 3. Cyclisierung der sulfonamidgeschützten Metatheseprodukte 64 und 65

Eintrag PG Substrat Produkt Ausbeute trans : cis ratio

(NMR)

1 PG = Tosyl 64 71a,b 90 % 1 : 1

2 PG = p-Nosyl 65 72a,b 90 % 1 : 2.5

Die Sulfonamide 64 und 65 cyclisierten bei Einwirkung von BF3·Et2O ebenfalls unter Bildung

der entsprechenden Piperideine 71 und 72, allerdings mit geringerer Stereoselektivität. Das N-

Tosylderivat 64 ergab ein 1:1-Gemisch aus cis- und trans-Piperidein 71a,b, wie aus dem 1H-

NMR-Rohspektrum und der GC/MS-Analyse des mit NaHCO3 neutralisierten

Reaktionsgemisches entnommen werden konnte. Das p-Nosylderivat 65 ergab mit geringer

Diastereoselektivität (2.5:1) überwiegend die cis-Verbindung 72b. Dies wurde durch

Kombination von 1H-NMR, GC/MS und Derivatisierungsreaktionen ermittelt (s. Abschnitt

2.3.4).

Aus den N-Acetyl- bzw. N-Benzoylverbindungen 66 und 67 bildeten sich bei BF3·Et2O-

Einwirkung in glatter Reaktion die intramolekular O-alkylierten allylumgelagerten

Dihydrooxazine 73a,b und 74a,b als cis-trans-Gemische mit d.r. = 1:1 (Schema 19).

Allgemeiner Teil 25

NHCORMeO2C

BF3*Et2O,

CH2Cl2, rt

RMeO2C

66 R = Methyl 90 % 73a,b cis/trans = 1:1

67 R = Phenyl 85 % 74a,b cis/trans = 1:1

Schema 19. Abweichendes Cyclisierungsverhalten der Amide 66 und 67

Die Methylgruppe zeigt bei den allylumgelagerten Verbindungen 73a,b und 74a,b wie auch

bei dem aus dem analogen N-Boc-Metatheseprodukt 56 entstandenen Oxazinon 59 eine 1H-

Verschiebung von etwa 1.7 ppm. Zugleich gibt es zwei typische Signalsätze für die Protonen

der cyclischen Methylengruppe des cis- und trans-Isomers, die keine Kopplung zu den

Doppelbindungsprotonen aufweisen. Das Vorliegen einer schwachen Kopplung zwischen den

Methylprotonen der vormaligen Acetylschutzgruppe zum α-N-Ringproton ist klares Indiz für

die Oxazinbildung.

In den Amiden 66 und 67 ist der N-C-Doppelbindungscharakter stärker ausgeprägt als bei

Carbamaten. Damit geht eine teilweise Planarisierung der Umgebung des Stickstoff-Zentrums

einher. Außerdem ist dessen Nukleophilie im Vergleich zu der des Carbonylsauerstoffes

verringert und die raumfüllenden Substituenten befinden sich in kleinerem Abstand. Dass bei

diesen Verbindungen, wie auch dem N-Boc-Derivat 56 ausschließlich intramolekulare O-

Alkylierung beobachtet wurde, kann also sterische oder elektronische Gründe haben. Die

relative Stabilität des tert-Butylkations und der sterische Anspruch der Boc-Gruppe sind

sicherlich ursächlich für die spezielle Produktbildung im Vergleich zum uniformen Verhalten

der anderen carbamatgeschützen Substrate 61-63. Die möglichen Ursachen der von diesen

ausgehenden trans-selektiven Bildung von 2,6-disubstituierten 1,2,5,6-Tetrahydropyridinen

werden im Abschnitt 2.3.6 mechanistisch gedeutet.

2.3.4 Aufklärung der Stereochemie der Produkte

Zur Aufklärung der Stereochemie der gebildeten N-geschützten 6-Methyl-∆4-

Pipecolsäureester 68a,b-72a,b wurde zunächst versucht, diese in das analoge

literaturbekannte N-Benzylpiperidein 75a,b74a zu überführen, dessen Epimere im 1H-NMR-

Spektrum unterscheidbar sind. Die Entschützung der Troc-Gruppe aus 68a,b gelang mit Zink

26 Allgemeiner Teil

in Essigsäure, die Fmoc-Gruppe aus 69a,b wurde mit Piperidin abgespalten und die

Nosylgruppe aus 72a,b mit Thiophenolat.74b Die nachfolgende Umsetzung mit

Benzylbromid/Kaliumcarbonat in polaren Lösungsmitteln lieferte nach wässriger

Aufarbeitung die N-Benzylderivate 75a,b in befriedigender Reinheit. Ausgehend vom p-

Nosylderivat 72a,b geschah dies in einer Eintopfreaktion. Anhand des Vergleichs der

integrierten 1H-NMR-Signale der α-ständigen Methylgruppen konnten die Stereoisomere

qualitativ und quantitativ zuverlässig zugeordnet werden (Schema 20).

NMeO2C

beide Stereoisomere

literaturbekannt

trans:cis=5:1

trans:cis=1:2.5

68a,b: R=Troc; a:1. Zn/HOAc

2. BnBr/K2CO3/CH3CN

69a,b: R=Fmoc; b:1. Piperidin/CH3CN

2. BnBr/K2CO3/CH3CN

72a,b: R=p-Nos; c:1. PhSH/K2CO3/DMSO

2. BnBr

75a,b

a, b oder c

Schema 20. Klärung der Stereochemie durch Überführung in das Derivat 75a,b

Im Falle des Cbz-geschützten Cyclus 70a,b war diese Methode jedoch nicht praktikabel, da

die hydrogenolytische Entschützung unter Verlust der Doppelbindung verläuft. Eine für alle

Carbamate gleichermaßen verlaufende Reaktion ist die Reduktion mit

Lithiumaluminiumhydrid zu den korrespondierenden N-Methylaminen.

NMeO2C

Cbz

LiAlH4/THF

reflux N

trans:cis=5:1

HO NMeO2C

Troc

LiAlH4/THF

reflux

70a,b 68a,b

76a,b

quant. quant.

Schema 21. Klärung der Stereochemie durch Reduktion zum Aminoalkohol 76a,b

Die erhaltenen Cbz- bzw. Troc-geschützten Azacyclen 68a,b und 70a,b wurden also mit

LiAlH4 in THF bei 65°C umgesetzt, wobei in beiden Fällen der Aminoalkohol 76a,b

praktisch vollständig und in mindestens 90%-iger Reinheit (Abschätzung nach 1H-NMR-

Spektrum) als Epimerengemisch erhalten wurde. Dieser zeigte im Falle der trans-Verbindung

76a einen deutlichen NOE (0.8 %) zwischen dem Proton an C-6 des Piperideinringes

einerseits und jenen der an C-2 gebundenen Methylgruppe, während die α-N-ständigen

Protonen (H-2 und H-6) des cis-Isomers 76b einen schwachen NOE aufwiesen. Die parallele

Zuordnung der Stereoisomere und die Bestimmung des Diastereomerenverhältnisses ist am

Allgemeiner Teil 27

Reduktionsprodukt problemlos möglich. Abschließend sei bemerkt, dass in allen Fällen alle

Methoden zur Bestimmung des Diastereomerenverhältnisses (Überführung in die N-

Benzylderivate, Reduktion zu den N-Methylaminoalkoholen und GC/MS) zu

übereinstimmenden Ergebnissen führten. Eine Epimerisierung während der LiAlH4-

Reduktion ist wenig wahrscheinlich, weil die Estergruppe sehr schnell reduziert wird und das

Verhältnis der vor und nach der Reaktion vorhandenen Diastereomere gleich geblieben ist.

2.3.5 Variation der Substituenten

Nachdem am Modellsystem für die diastereoselektive Synthese von trans-6-Methyl-∆4-

Pipecolsäureestern geeignete Reaktionsbedingungen und N-Schutzgruppen gefunden worden

waren, interessierten wir uns dafür, die Anwendungsbreite der trans-selektiven

Reaktionssequenz aus Kreuzmetathese und intramolekularer SN1-Reaktion zu bestimmen. Bei

Variationen der Substituenten zu beobachtete Tendenzen bei Stereo- und Chemoselektivität

erlauben auch Rückschlüsse auf den mechanistischen Ablauf der Cyclisierungsreaktion.

R1R2

Troc

BF3*Et2O,

CH2Cl2, rt

NHTroc

Kat. Ru,

CH2Cl2,reflux

NHTrocR1

Schema 22. Klärung der Anwendungsbreite der dargestellten diastereoselektiven

CM/SN1–Reaktionssequenz durch Variation von R1 und R2

Für die Variation der Reste R1 und R2 wurden N-Troc-geschützte Allylglycin-Derivate als

Substrate gewählt. Die Troc-Gruppe ist recht stabil gegen Säuren und Basen und unter

Bedingungen abspaltbar, unter denen die Produktdoppelbindung beständig ist.

Zunächst wurde der Rest R2 variiert und der N-Troc-Allylglycinmethylester 49 parallel mit

Undecen-3-ol 77 bzw. 3-Phenyl-propen-3-ol 80 in einer durch den Rutheniumkomplex 4

katalysierten Kreuzmetathese umgesetzt. Diese Allylalkohole zeigten eine im Vergleich zu

Buten-3-ol leicht verringerte Reaktivität in der Kreuzmetathesereaktion. Zum Erreichen eines

vollständigen Umsatzes der Aminkomponente 49 wurden bei einer Reaktionstemperatur von

45-50 °C 4 mol % des Katalysators 4 und zwei Äquivalente des jeweiligen Vinylcarbinols bei

einer Reaktionszeit von 18 Stunden benötigt.

28 Allgemeiner Teil

NHTrocMeO2C

RBF3*Et2O,

CH2Cl2, rt

MeO2CR

Troc

4 mol% 4

CH2Cl2,reflux

49 77 R = n-C8H17 78 78 % 79a,b 59 %

trans/cis = 5:1

80 R = Phenyl 81 88 % 82 66 %

nur trans-Isome

Schema 23. Umsetzungen von 49 mit modifizierten Vinylcarbinolen

Die Kreuzprodukte 78 und 81 entstanden dennoch in glatter Reaktion mit hohen Ausbeuten

als E/Z,lk/ul-Gemische aus je 4 Diastereomeren. Im Falle von 78 war eine vollständige

Abtrennung vom Homo-Dimer des Edukt-Alkohols nicht möglich, was für die weitere

Umsetzung jedoch nicht störend war. Die Umsetzung mit BF3·Et2O führte im Falle des

Metatheseproduktes 78 zur bevorzugten Bildung des geschützten trans-6-Octyl-∆4-

Pipecolsäureesters 78a mit d.r. = 5:1 (aus GC-MS und 1H-NMR) mit einer Ausbeute von 59

%. Die Umsetzung verlief mit gleicher Stereoselektivität wie mit R2 = Methyl (61 Æ 68a,b),

jedoch mit geringerer Ausbeute. Bei der chromatographischen Aufreinigung des Produktes

79a,b wurde ein Nebenprodukt isoliert, welches via 1H-NMR-Spektrum als Gemisch isomerer

Diene identifiziert wurde, d.h. durch konkurrierende Eliminierung von Wasser gebildet

wurde. Es wurde der Versuch unternommen, die Reaktion bei tieferer Temperatur

durchzuführen, um die Selektivität zu erhöhen. Dabei zeigte sich, dass die Reaktion bei –20

°C innerhalb von zwei Stunden überhaupt nicht und bei 0°C nur unvollständig ablief. Nach

Erwärmen auf Raumtemperatur lag das gleiche Ergebnis vor, wie bei den bei Raumtemperatur

begonnenen Reaktionen.

Im Falle des Metatheseproduktes 81 mit R2 = Phenyl kam es bei Behandlung mit

BF3·Et2O ausschließlich zur Bildung des trans-Isomers 82 mit 66 % Ausbeute.

Die Troc-geschützten 6-substituierten ∆4-Pipecolsäureester 79a,b und 82, deren 1H-

NMR-Spektren aufgrund von Rotamerieeffekten sehr komplex sind, wurden zur Bestimmung

der Stereochemie einer Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid unterworfen. Dabei entstand

einerseits der Aminoalkohol 83a,b als 5:1-Gemisch von trans- und cis-Epimer und

andererseits der diastereomerenreine trans-konfigurierte Aminoalkohol 84, wie NOE-

Messungen analog dem Vorgehen bei 76a,b erwiesen (Schema 24).

Allgemeiner Teil 29

NMeO2CC

8H17

Troc

LiAlH4/THF/reflux

8H17

NMeO2CPh

Troc

LiAlH4/THF/reflux

NPh

nur trans-Isomer

79a,b

8H17

83a a : b = 5 :1 83b

80 %

90 %

82 84

Schema 24. Klärung der Stereochemie von 79a,b und 82 durch Reduktion zu Derivaten mit besser

interpretierbaren NMR-Spektren

Dass eine Epimerisierung während der Reduktion weitgehend ausgeschlossen werden kann,

ergibt sich aus den in beiden Reduktionen gleichbleibenden Diastereomerenverhältnissen vor

und nach der Reaktion.

Nach R2 sollte auch R1 modifiziert werden (vgl. Schema 22). Sollte eine minimierte sterische

Wechselwirkung im Übergangszustand ausgehend von R1 die Ursache der bisher

beobachteten trans-Selektivität der 6-endo-trig-Cyclisierungsreaktion sein, so müsste sich

diese beim Übergang vom sp2-Kohlenstoff der Estergruppe als R1 zu einem sp3-Kohlenstoff

erhöhen.

NHTrocMeO2C

1. LiBH4/Et2O/EtOH

2. Ac2O/Pyridin/CH2Cl2

NHTroc

AcO

75 %

49 85

Schema 25. Synthese des Allylglycinolderivates 85

Um die Esterfunktion in 49 in eine Gruppe mit sp3-hybridisiertem α-C-Atom umzuwandeln,

wurde diese Verbindung mit LiBH4 zum N-Troc-geschützten Aminoalkohol reduziert. Die

nachfolgende Acetylierung mit Ac2O/Pyridin lieferte das Allylglycinolderivat 85 mit 75 %

Ausbeute über 2 Stufen. Dieses Substrat wurde in die Kreuzmetathese-Cyclisierungssequenz

eingesetzt, wobei als Kreuzpartner Buten-3-ol 47 und Undecen-3-ol 77 dienten.

Die durch 4 mol % des Ruthenium-Komplexes 4 katalysierte Umsetzung von 85 mit 2

Äquivalenten Buten-3-ol 47 in siedendem Dichlormethan lieferte das Kreuzmetatheseprodukt

86 mit 90 % Ausbeute. Dessen Behandlung mit BF3·Et2O in hoher Verdünnung in

Dichlormethan führte zur Bildung des - ausschließlich trans-konfigurierten -

Tetrahydropyridins 87 mit 72 % Ausbeute.

30 Allgemeiner Teil

NHTroc

RBF3*Et2O,

CH2Cl2, rt

Troc

4 mol% 4

CH2Cl2,reflux

85 47 R = Methyl

77 R = n-C8H17

AcO AcO AcO

86 90 % 87 72 %

88 82 % 89 50 %

Schema 26. Umsetzungen mit dem Allylglycinolderivat 85

Das ähnlich glatt gebildete Metatheseprodukt 88 lieferte in der BF3·Et2O-induzierten

Folgereaktion ausschließlich den trans-konfigurierten Azacyclus 89 mit 50 % Ausbeute.

Hierbei wurden wie im Falle der Bildung von 79a,b aus 78 durch konkurrierende

Eliminierung von Wasser Nebenprodukte gebildet (vgl. Schema 23).

Troc

LiAlH4/THF/reflux

AcO

87 R = Methyl 76a (88 %)

89 R = n-C8H17 83a (80 %)

Schema 27. Reduktion von 87 und 89

Die zum Zweck der Aufklärung der Stereochemie durchgeführte Reduktion von 87 bzw. 89

mit Lithiumaluminiumhydrid ergab die diastereomerenreinen Aminoalkohole 90 bzw. 91 mit

hoher Ausbeute. Die exklusive trans-Stereochemie der Cyclen 87 bzw. 89 wurde durch

NMR-Analyse der Reduktionsprodukte bestimmt.

2.3.6 Diskussion zum Reaktionsmechanismus der Cyclisierung

Aus den bisher dargelegten experimentellen Resultaten geht hervor, dass ausgehend von mit

geeigneten Carbamatschutzgruppen (Troc, Fmoc, Cbz) geschützten, durch Kreuzmetathese als

E/Z,lk/ul-Gemische erhaltenen 4-Aminoalken-1-yl-carbinolen mit teilweise hohen Ausbeuten

durch kationische Cyclisierung stereochemisch einheitliche Piperideine entstehen. Die

Stereoselektivität ist hierbei unabhängig von der Art der verwendeten Carbamat-

Schutzgruppe, erhöht sich jedoch beim Übergang zu raumfüllenderen Resten R1 (-CO2Me Æ

-CH2OAc) und R2 (Alkyl Æ Phenyl). Der weitgehend stereokonvergente, durch das dem

Stickstoffatom benachbarte Chiralitätszentrum gelenkte Verlauf der Cyclisierung kann mit

Allgemeiner Teil 31

einer Umwandlung beider Doppelbindungsisomere der Metatheseprodukte in ein Allyl-Kation

gleicher Konfiguration und Konformation im Übergangszustand erklärt werden.

In diesem Übergangszustand sollten die Substituenten eine sterisch günstige Anordnung

einnehmen. Offensichtlich ungünstig wäre ein endo-ständiger Rest R2 aufgrund sterischer

Wechselwirkungen mit R3 (und R1 bzw. H).

NR2

exo

endo

- H+NR1R2

R3, R4 = H, -PG

α-Seite

β-Seite

R1=Alkyl, -CO2Me; R2=Alkyl, Phenyl;

Schema 28. Vorgeschlagener kationischer Übergangszustand der trans-selektiven Cyclisierungen

Unter der Annahme eines exo-ständigen Restes R2 entstehen trans-Produkte, wenn der Rest

R1 axial orientiert ist. In der Tat ist im gezeigten Übergangszustand die axiale Orientierung

mit geringeren sterischen Wechselwirkungen verbunden als die alternative äquatoriale. Das

gilt für beide mögliche Orientierungen der N-Schutzgruppe und unabhängig vom

Hybridisierungszustand des N-Atoms.

Ein axial angeordneter Rest R1 am S-konfigurierten dirigierenden Stereozentrum bewirkt eine

Annäherung des schwach nukleophilen N-Atoms von der α-Seite des planaren Allyl-Kations.

Ein am S-konfigurierten Stereozentrum äquatorial orientierter Rest R2 würde stattdessen eine

C-N-Bindungsbildung von der β-Seite des Allyl-Kations und die Entstehung des cis-Isomers

bewirken. So kann auch gedeutet werden, warum die Acetoxymethyl-substituierten Substrate

die höhere trans-Selektivität aufweisen. Bei diesen ist der Substituent R1 raumfüllender,

verglichen mit Substraten der Ester-Reihe.

Die einheitliche Reaktivkonfiguration des Allyl-Kations kann ausgehend von den durch

Kreuzmetathese erhaltenen E/Z-Isomeren durch Rotation um C-C-Bindungen erreicht

werden. Am wahrscheinlichsten sind Rotationsvorgänge um C-C-Einfachbindungen. So kann

die Lewis-säureinduzierte OH--Abspaltung aus den Diastereomeren des Z-konfigurierten

Metatheseproduktes A je nach Rotationszustand der C-1-C-2-Bindung das cyclisierungsfähige

Allylkation C mit exo-ständigem R2 oder das in dieser Beziehung wahrscheinlich unreaktive

Kation B mit endo-R2 ergeben. Hierbei ist die absolute Konfiguration des Zentrums

unwichtig, an welchem sich die OH-Gruppe befindet; entscheidend ist die Konformation zum

32 Allgemeiner Teil

Zeitpunkt der Ionisierung. Die Kationen B und C stehen über A miteinander im

Gleichgewicht, C wird durch die Cyclisierungsreaktion verbraucht.

HN H

+BF3*Et2O

-F3BOH-

-Et2O

R2H

PG R2

PG H

B (cyclisiert nicht) C (cyclisiert)

-H+

R1R2

HN R2

HN H

+BF3*Et2O

-F3BOH-

-Et2O

HN R2

HOH

+F3BOH-

-"BF3"+F3BOH-

-"BF3"

Rotation

+BF3*Et2O

-F3BOH-

-Et2O

Rotation

+BF3*Et2O

-F3BOH-

-Et2O

Schema 29. Gleichgewichte der gebildeten Allyl-Kationen

In analoger Weise kann die formale Umwandlung der E-Doppelbindung in die Z-Form

mechanistisch gedeutet werden. Auch die Allyl-Kationen F und G stehen miteinander über E

im Gleichgewicht. Während ausgehend von F über den umgelagerten Z-Allylalkohol H nach

Rotation um dessen C-2-C-3-Bindung ein weiterer Gleichgewichtspfad zum Kation B

existiert, kann das Kation G über den umgelagerten E-Allylalkohol I in das

cyclisierungsfähige Kation C umgewandelt werden. So könnte erklärt werden, wie aus

E/Z,lk/ul-Gemischen von A und E mit hohen Ausbeuten stereochemisch einheitliche

Cyclisierungsprodukte vom Typ D erhalten werden und die formale Umwandlung einer E- in

eine Z-Doppelbindung gelingt (Schema 29).

Mit langkettigen oder aromatischen Resten R2 scheinen diese Prozesse verlangsamt

abzulaufen, und von den Allyl-Kationen ausgehende Nebenreaktionen wie Eliminierungen

treten in größerem Maße auf. Es kann im Falle der Reaktionen mit mittleren Ausbeuten der

Azacyclen nicht ausgeschlossen werden, dass die Stereoisomere der Metatheseprodukte in

unterschiedlichem Ausmaß zur Bildung von Haupt- und Nebenprodukten beitragen.

Allgemeiner Teil 33

Die Bedeutung der Bildung des Allyl-Kations unter milden Bedingungen wird

unterstrichen durch das Ergebnis eines Cyclisierungsversuches mit einer katalytischen Menge

einer Brönsted-Säure. Hierfür wurden 61 und 78 in 0.02 molarer Lösung in siedendem 1,2-

Dichlorethan mit 5 mol % p-TsOH umgesetzt (bei Raumtemperatur trat keine Reaktion ein).

MeO2C

NHTroc OH

MeO2C

NHTroc

C8H17

pTsOH, DCE

70°C

pTsOH, DCE

70°C

MeO2C

NHTroc

MeO2C

NHTroc

C7H15

TrocHN

90 91

Schema 30. Brönsted-Säure-induzierte Reaktionen der Metatheseprodukte

In beiden Fällen war das Edukt erst nach 4 Stunden vollständig umgesetzt. Die Roh-Spektren

wiesen keine Anzeichen für die Bildung von Azacyclen auf. Im Falle der Umsetzung von 61

deuteten Roh-Spektrum und GC-MS auf die Bildung ungefähr gleicher Mengen der isomeren

Diene 90 und des durch intramolekulare Umesterung enstandenen Lactons 91 hin. Aus dem

langkettigen Analogon 78 wurden ausschließlich die isomeren Diene 92 gebildet. Offenbar

erzeugt selbst eine stärkere Brönsted-Säure ein Allyl-Kation erst bei erhöhter Temperatur, bei

der der mit der Piperideinbildung konkurrierende Reaktionspfad der Eliminierung stark

beschleunigt ist. Die Entstehung des allylumgelagerten Lactons 91 repräsentiert wie die

Eliminierung einen zur Piperideinbildung alternativen Reaktionspfad.

2.3.7 Variation der Abgangsgruppe

Im Hinblick auf die Verwendung und Synthese von Vinylcarbinolen mit funktionalisierten

Resten in der Synthese von trans-2,6-dialkylierten 1,2,5,6-Tetrahydropyridinen war es

interessant herauszufinden, ob im BF3·Et2O-induzierten Cyclisierungsschritt auch

Silyletherfunktionen anstelle der Hydroxylgruppe eingesetzt werden können. Silylether bieten

sich als temporäre Schutzgruppe während synthetischer Transformationen zur Konstruktion

von R2 an, die keine freie Alkoholfunktion tolerieren.

34 Allgemeiner Teil

MeO2C

NHTroc

NMeO2C

Troc

trans/cis=5:1

MeO2C

NHTroc OTBDMS

MeO2C

NHTroc OH

OTBDMS

5 mol% 5

75°C, C6H6

3 mol% 4

45°C, CH2Cl2

BF3*Et2O

CH2Cl2, rt

BF3*Et2O

CH2Cl2, rt

94 67 %

61 80 %

90 %

49 47

68a,b

Schema 31. Verwendung einer TBDMS-Etherfunktion als Abgangsgruppe

Um dies zu testen, wählten wir Modellverbindung 49 und 3-tert-Butylsilanoxy-1-buten 93 als

Substrate. In der Kreuzmetathesereaktion zeigte sich ein signifikanter Reaktivitätsunterschied.

Während freie 1-Alken-3-ole unter Verwendung von 1.5 – 4 mol % des Ruthenium-

Katalysators 4 bei 40 – 50°C umgesetzt werden können, entsteht unter diesen Bedingungen

mit dem TBS-Ether 93 kaum Kreuzprodukt und kein TBS-Ether-Homo-Dimer. Durch die

Verwendung von 5 mol % des thermisch stabileren Katalysators 5 bei 75°C in Benzol konnte

dennoch das Kreuzmetatheseprodukt 94 als Diastereomerengemisch mit einer Ausbeute von

67 % erhalten werden. Der Rest der eingesetzten Aminkomponente 49 wurde dabei in ihr

Homo-Dimer überführt. Der höhere Anteil des gebildeten Amin-Homo-Dimers bei

Verwendung eines gleich großen Überschusses des TBS-allylethers im Vergleich zur

Umsetzung der freien Allylalkohole illustriert die unterschiedliche Reaktivität in der

Metathesereaktion.

Die Cyclisierung des TBS-geschützten Metatheseproduktes 94 zum Tetrahydropyridin 68a,b

erfolgte unter exakt den gleichen Bedingungen und genauso glatt wie ausgehend vom

ungeschützten Allylalkohol 61. Der Azacyclus 68a,b wurde nach wässriger Aufarbeitung und

chromatographischer Reinigung mit einer Ausbeute von 90 % hauptsächlich als trans-Epimer

68a (d.r. = 5:1) erhalten. In der Cyclisierungsreaktion macht es also keinen Unterschied, ob

der Alkohol oder der TBS-Ether eingesetzt wird. In der Kreuzmetathese werden Allyl-TBS-

Ether nur unter drastischeren Bedingungen und mit etwas geringeren Ausbeuten des

Kreuzproduktes umgesetzt. Dieser Nachteil kann jedoch im Einzelfall durch den Wegfall

eines separaten Entschützungsschrittes kompensiert werden. Ein Anwendungsbeispiel wird

im Abschnitt 2.5 gegeben.

Allgemeiner Teil 35

2.3.8 Epimerisierbarkeit des N-Troc-trans-6-Methyl-∆4-Pipecolsäuremethylesters 68a

Von gesättigten 2,6-disubstituierten Piperidinen ist bekannt, dass die cis-Diastereomere

thermodynamisch stabiler sind als die trans-Diastereomere. Dies lässt sich mit der günstigen

äquatorialen Orientierung beider Substituenten erklären und führt dazu, dass trans-Isomere

oder cis-trans-Gemische mit acidem H-2 oder H-6 durch Basen in das reine cis-Diastereomer

umgewandelt werden können. Im Falle von 2,6-disubstituierten 1,2,5,6-Tetrahydropyridinen

ist die Geometrie des Sechsringes bedingt durch die Doppelbindung verändert und es liegen

nur noch pseudoäquatoriale oder pseudoaxiale Orientierungen vor. Durch den Wegfall

diaxialer Wechselwirkungen gegenüber den gesättigten Analoga sind pseudoaxiale

Orientierungen von Substituenten nicht so stark benachteiligt und auch der

Energieunterschied zwischen cis- und trans-Verbindungen verringert.

In einem Äquilibrierungsexperiment am Troc-geschützten 6-Methyl-∆4-

Pipecolsäuremethylester 68a sollte geklärt werden, ob auch cis-2,6-disubstituierte 1,2,5,6-

Tetrahydropyridine mit der von uns entwickelten modularen Synthesemethode zugänglich

sind.

NMeO2C

Troc

trans/cis=5:1

NMeO2C

Troc

MeO2C

Troc

trans/cis=1:3

MeO2C

Troc

NaOMe, CD3OD

8 h; rt

68a 68b 68a 68b

Schema 32. Versuch zur basischen Äquilibrierung

Hierzu wurde der Methylester 68a,b als 5:1 trans/cis-Epimerengemisch in deuteriertem

Methanol mit 2 Äquivalenten Natriummethoxid bei Raumtemperatur umgesetzt und im NMR

beobachtet. Nach 8 Stunden kam die Reaktion bei einem konstanten trans/cis-Verhältnis von

1:3 zum Stillstand. Dieser Wert wurde nach Behandlung mit Wasser und Ether durch GC-

MS-Analyse bestätigt und spricht für einen relativ kleinen Energieunterschied zwischen trans-

und cis-Epimer unter den verwendeten Bedingungen.

36 Allgemeiner Teil

2.3.9 Stereoselektive Epoxidierung am Modellcyclus 68a

Die durch Kombination von CM und kationischer 6-endo-trig-Cyclisierung auf kurzem Weg

erhältlichen 2,6-trans-disubstituierten 1,2,5,6-Tetrahydropyridine können als

Synthesebausteine auf dem Weg zu komplexeren Strukturen dienen. Hierfür war es von

Interesse festzustellen, ob die Doppelbindung mit einfachen Mitteln diastereoselektiv

funktionalisiert werden kann. Um von 2,6-disubstituierten trans-1,2,5,6-Tetrahydropyridinen

zu den analogen, am C-3 oxygenierten gesättigten Piperidinstrukturen zu gelangen, wie sie

u.a. von den Naturstoffen Deoxoprosopinin und Julifloridin repräsentiert werden, muss eine

diastereoselektive Epoxidierung mit einer regioselektiven Epoxidöffnung kombiniert werden.

NMeO2C

Troc

mCPBA, CH2Cl2

3 d, rt NMeO2C

Troc

91 %

LiAlH4, THF

reflux

71 %

68a 95 96

Schema 33. Sequenz aus stereoselektiver Epoxidierung und regioselektiver Epoxidöffnung

Der N-Troc-geschützte 2-Methyl-pipecolinsäureester 68a,b wurde als

Diastereomerengemisch (trans:cis = 5:1) in Dichlormethan über drei Tage bei

Raumtemperatur mit zwei Äquivalenten m-Chlorperbenzoesäure umgesetzt. Das Rohprodukt

enthielt ein Hauptprodukt und zwei Nebenprodukte mit identischen Massenspektren in

geringem Ausmaß. Nach chromatographischer Reinigung konnte das Hauptisomer 95 in

einer Menge rein erhalten werden, die einem 91%-igem Umsatz des trans-Diastereomers des

Edukts 68a entspricht. Eine stereochemische Zuordnung mittels NMR-Spektroskopie war am

geschützten Epoxid nicht möglich. Wir entschieden uns dafür, Schutzgruppenabspaltung und

Epoxidöffnung in einfacher Weise zu kombinieren. Hierzu wurde das Epoxid 95 in THF mit 3

Äquivalenten Lithiumaluminiumhydrid erst bei Raumtemperatur, dann bei 70°C umgesetzt.

Nach chromatographischer Reinigung wurde das N-Methylaminodiol 96 mit 71 % Ausbeute

erhalten.

Allgemeiner Teil 37

H3C

CH3

HNMe

1α

2α

6α

gemessene NOEs zwischen

CH3-2α und H-3 : 1.0 %

CH3-2α und H-6 : 1.2 %

CH3-2α und H-4ax: 1.0 %

H-4ax und H-6 : 0.2 %

H-5ax und H-6α : 0.2 %

Abbildung 8. Aufklärung der relativen Konfiguration und Konformation von 96

Die 1H- und 13C-NMR-Spektren von 96 zeigen keinerlei Signalverbreiterung. Hieraus kann

auf das Vorliegen einer Vorzugskonformation geschlossen werden. Die an C-2 gebundene

Methylgruppe weist eine sehr kleine 13C-Verschiebung von 9.88 ppm auf, was auf eine anti-

diaxiale Orientierung bezüglich des freien Elektronenpaares am Stickstoff hindeutet. Nach

kompletter Zuordnung aller NMR-Signale durch Auswertung der COSY- und HMQC-

Spektren wurden charakteristische NOEs gemessen, die diese Annahmen bestätigten. Die

Methylgruppe an C-2 zeigt deutliche Signalverstärkungen mit H-6, H-3 und H-4ax. H-4ax

wiederum zeigt einen (schwächeren) NOE mit H-6, während H-3 keine weiteren NOEs

aufweist. Die Kopplungskonstante zwischen H-3 und H-2 wurde durch Entkopplung

bestimmt und entspricht mit 3.7 Hertz einem Diederwinkel von ca. 60°. Daraus kann auf die

96 zuzuschreibende in Abbildung 8 gezeigte Konfiguration und Konformation geschlossen

werden.

Die Stereoselektivität der Epoxidierung kann mit der sterischen Abschirmung einer

Seite der Doppelbindung durch die Methylgruppe am benachbarten C-2 erklärt werden.

Diese gewährleistet ebenfalls die Kontrolle der Regiochemie der Epoxidöffnung mit

Lithiumaluminiumhydrid. Dadurch eröffnet sich die Möglichkeit, die trans-selektive

Synthesestrategie auch auf oxygenierte Piperidin-Zielstrukturen anzuwenden. Es sei an dieser

Stelle darauf hingewiesen, dass Hanessian et al. bei der Epoxidierung eines 7,8-

Dehydroindolizidins durch Angriff des Reagens´ von der sterisch ungünstigeren konkaven

Seite des anellierten Ringsystems aus stereoelektronischen Gründen die umgekehrte relative

Stereochemie zwischen Epoxidsauerstoff und dem benachbarten Brückenkopf-Stereozentrum

erhalten haben.75

38 Allgemeiner Teil

2.4 Anwendung auf die Totalsynthese von (+)-trans-Solenopsin A

2.4.1 Synthesekonzept

Mit den bisher dargelegten Ergebnissen steht ein Syntheseweg zur Verfügung, auf dem

ausgehend von chiralen Homoallylaminen enantiomerenreine trans-2,6-disubstituierte 1,2,5,6-

Tetrahydropyridine wie auch die analogen Dialkylpiperidine erhalten werden können. Dies

sollte durch die Darstellung des (nichtnatürlichen Enantiomers) (+)-trans-Solenopsin A 12

(vgl. Abschnitt 2.1.2) belegt werden.

H*HCl

nC11H23 NnC

11H23

Cbz

NHCbz

nC11H23

(+)-12

101

(-)-99

103

Schema 34. Retrosynthese von (+)-trans-Solenopsin A

(+)-Trans-Solenopsin A kann entsprechend der Sequenz aus Kreuzmetathese und Lewis-

Säure-induzierter Cyclisierung retrosynthetisch auf das chirale Homoallylamin (-)-99 und das

racemische Vinylcarbinol 101 zurückgeführt werden.

2.4.2 Totalsynthese von (+)-trans-Solenopsin A

Chirale Homoallylamine sind aus chiralen terminalen Epoxiden leicht zugänglich. Für diese

Studie wurde das literaturbekannte, aus kommerziell recht preisgünstig erhältlichem (R)-

Methyloxiran 97 in 5 Stufen mit guten Ausbeuten darstellbare (S)-N-Cbz-1-Buten-3-amin

(-)-99 benutzt.71b Für das gewählte Zielmolekül (+)-12 empfiehlt sich die Verwendung der

Cbz-Schutzgruppe, da unter den Bedingungen ihrer hydrogenolytischen Abspaltung mit

H2/Pd/C auch die Doppelbindung in 103 hydriert wird. Das andere Metatheseedukt 101 wurde

durch Umsetzung von Dodecanal mit Vinylmagnesiumbromid in THF mit 80 % Ausbeute

erhalten (Schema 35).

Allgemeiner Teil 39

nC11H23

C11H23

NHCbz

1.a) C2H3MgBr, Cu(COD)Cl

THF

b) TosCl, DMAP, CH2Cl2

2. NaN3, DMF N31. LiAlH4, Et2O

2. CbzCl, NEt3, THF

60 % 89 %

C2H3MgBr, THF

80%

97 (+)-98 (-)-99

100 101

Schema 35. Synthese der Kreuzmetathese-Edukte

Die Kreuzmetathese mit 1-Tetradecen-3-ol 101 unter den für die Modellverbindungen

verwendeten Bedingungen lieferte das Kreuzprodukt 102 mit 75 % Ausbeute als

Stereoisomerengemisch (Schema 36). Die BF3·Et2O-vermittelte Cyclisierung ergab

anschließend mit 58 % Ausbeute den Solenopsinvorläufer (+)-103 als reines trans-

Diastereomer. Dieses wurde anschließend in Methanol gelöst und mit Wasserstoff unter

Normaldruck in Anwesenheit von 5 mol % Pd/C hydriert. Nach Filtration über Celite wurde

methanolische HCl zugesetzt und nach Abdampfen des Lösungsmittels das Hydrochlorid von

(+)-Solenopsin A in Form weisser Kristalle in 96 % Ausbeute erhalten. Die

spektroskopischen Daten stimmen mit Literaturwerten überein, Schmelzpunkt (147-149°C)

und Betrag des Drehwertes (+8.2°; c=0.5; CHCl3) stimmen mit den für das natürliche

Enantiomer berichteten Werten überein.76

NHCbz

nC11H23

4 mol % 4

CH2Cl2

40-50°C

NHCbz

nC11H23

OH BF3*Et2O,

CH2Cl2

75% 58%

NnC

11H23

Cbz

1.H2/Pd/C

MeOH

H*HClnC11H23

2.HCl/MeOH

96 %

(-)-99

101

102 (+)-103

(+)-12

Schema 36. Vollendung der Synthese von (+)-Solenopsin A

Die (+)-Solenopsin-Gesamtausbeute ausgehend von (R)-Methyloxiran beträgt 22 % über 8

Stufen. Verglichen mit bekannten asymmetrischen Synthesewegen ist das kurz und

effektiv.36c,39,43,76 Da das erhaltene (+)-Solenopsin praktisch enantiomerenrein ist, kann davon

ausgegangen werden, dass die lewissäurevermittelte Cyclisierungsreaktion wie auch die

Kreuzmetathese bezüglich des eingesetzten chiralen Homoallylamins praktisch

40 Allgemeiner Teil

racemisierungsfrei verlaufen und die vorgestellte Reaktionssequenz brauchbar für die

Synthese enantiomerenreiner Zielverbindungen ist.

2.5 Anwendung auf die Synthese von Indolizidin-Alkaloiden

2.5.1 Asymmetrische Synthese von 3,5-Dialkylindolizidinen

Als Familie der Izidine bezeichnet man anellierte bicyclische tertiäre Amine mit dem

Stickstoffatom als einem Brückenkopf. Man unterscheidet Chinolizidine, bestehend aus zwei

Sechsringen, Pyrrolizidine, bestehend aus zwei 5-Ringen und Indolizidine, welche aus einem

6-Ring und einem 5-Ring bestehen. Auch weil viele dieser Alkaloide hohe biologische

Aktivität besitzen, ist die Synthese dieser Strukturen mit den verschiedensten

Substitutionsmustern von anhaltend großem Interesse und Thema vieler Übersichtsartikel.77

Im folgenden wird wie in der Literatur üblich für die Nummerierung von Substituenten und

die Unterscheidung der Diastereomere stets die Indolizidin-Nomenklatur verwendet.

Die meisten bekannten stereoselektiven Synthesen von 3,5-Dialkylindolizidinen bedienen

sich sequenzieller Cyclisierungsreaktionen von 1,4,9-trifunktionalen Verbindungen. Häufigste

Cyclisierungsreaktion ist die intramolekulare reduktive Aminierung. Alternative Ansätze

verwenden z.B. Radikalcyclisierungen, Cycloadditionen und nukleophile

Substitutionsreaktionen.77

NR1

Schema 37. cyclische Iminiumionen als Vorstufen für 3,5-Dialkylindolizidine

In einigen Fällen werden stereoselektiv hergestellte 2,5-Dialkylpyrrolidine als

Zwischenstufen durchlaufen, an die der Piperidinring nach N-Entschützung durch

Enaminbildung und dessen heterogen katalysierte Hydrierung anelliert wird. In einer

asymmetrischen Variante kam Prolin als chiral-pool-Vorläufer zum Einsatz.78a Die

Konfiguration des disubstituierten Piperidinringes stellt sich im letzten Reduktionsschritt in

Abhängigkeit von der Art der Substituenten der Pyrrolidineinheit und je nach

Reduktionsmittel variierend ein. An cis- wie auch trans-substituierte Pyrrolidine wurden auf

diese Weise alkylsubstituierte cis-Piperidineinheiten anelliert und so (5Z,9Z)- wie auch

Allgemeiner Teil 41

(5E,9E)-3,5-Dialkylindolizidine erhalten.78 Abweichend davon erhielten Lhommet et al. mit

R2 = Methylester aus einem trans-disubstituierten Pyrollidin unter identischen Bedingungen

vorwiegend das (5Z,9E)-Diastereomer mit trans-substituierter Piperidineinheit.78b

Auch für den anderen möglichen Anellierungsweg über ein 2,6-Dialkylpiperidin und

nachfolgende intramolekulare reduktive Aminierung gibt es Beispiele. Cis-disubstituierte

Piperidine ergaben dabei cis:trans-Selektivitäten von 5:1 bis 7:1 für den Substiuenten an C-

3.79 Ein neueres Beispiel hierfür ist die Synthese von Monomorin 1 von Blechert und Randl,

wo ausgehend von einem chiralen Cbz-geschützten 2-Amino-4-en-6,9-dion unter den

Bedingungen der Pd/C-katalysierten Hydrierung 6 Reaktionsschritte in Folge ablaufen.71b

2.5.2 Synthesekonzept für 3,5-Dialkylindolizidine mit trans-Piperidin-Einheit

Für eine Anellierung des 5-Ringes an eine chirale trans-2,6-disubstituierte

Piperidineinheit durch reduktive Aminierung gibt es bislang nach unserem besten Wissen

bislang kein Beispiel. Nach dem Aufbau des als Vorläufer dienenden chiralen trans-2,6-

disubstituierten 1,2,5,6-Tetrahydropyridins durch Kombination von CM und kationischer

Cyclisierung sollte es möglich sein, diesen Weg zu beschreiten.

CH3R

NCbz

CH3

NHCbz OX

reduktive

Cyclisierung kationische

Cyclisierung

NHCbz

Ru-katalysierte

Kreuzmetathese

X = H, TBDMS

108 R = nHex, X = TBDMS

13 R = nHex

109 R = nHex

X = H, TBDMS

107 R = nHex, X = TBDMS

108

Schema 38. 3,5-Dialkylindolizidine durch Sequenz aus CM/kationischer Cyclisierung/reduktiver

Anellierung

Neben einem chiralen geschützten Homoallylamin musste hierfür ein γ-Keto-vinylcarbinol in

die Kreuzmetathesereaktion eingesetzt werden (Schema 38). Auf eine Schützung der Keton-

42 Allgemeiner Teil

Funktion sollte hierbei verzichtet werden können und auch eine separate Entschützung des

TBS-Ethers sollte unnötig sein, da anstelle der freien Alkohole genausogut auch TBS-Ether in

die saure Cyclisierung eingesetzt werden können.

NNN

13a (5Z,9Z) 13b (5E,9E) 13c (5Z,9E)

HHH

Abbildung 9. Natürlich vorkommende Stereoisomere von 3-Hexyl-5-methylindolizidin 12

Wir entschieden uns für die in solenopsis-Feuerameisen vorkommenden 3-Hexyl-5-

Methylindolizidine 13 als Syntheseziel. Drei der acht Stereoisomere dieser Verbindung

wurden in Ameisenarten dieser Gattung nachgewiesen (Abb. 9).35e,f Interessant ist, dass die

natürlich vorkommenden Stereoisomere 13a-c über ein gleich konfiguriertes C-9-

Stereozentrum verfügen und sie sich bezüglich der Konfigurationen von C-3 und C-5

unterscheiden. Über asymmetrische Totalsynthesen dieser Substanzen wurde bislang nicht

berichtet.

2.5.3 Totalsynthese von (-)-(5Z,9E)-3-Hexyl-5-methylindolizidin

Die in die Kreuzmetathese mit dem chiralen Homoallylamin 99 einzusetzende 1,4-

difunktionale Verbindung 107 wurde ausgehend von γ-Butyrolacton in 5 Stufen synthetisiert.

OON

OTBDMS

1.MeO(Me)NH2Cl,

Me2AlCl, CH2Cl2

2.PCC, CH2Cl2

1.Vinyl-MgBr, THF

2.TBDMSCl,Imidazol,

DMAP, CH2Cl2

65 % 79 %

nHexLi, THF

89 % Hex

OTBDMS

104 105 106

106 107

Schema 39. Synthese des γ-Keto-allylethers 107

Allgemeiner Teil 43

Die von Shishido et al. beschriebene Sequenz aus Me2AlCl-vermittelter Lactonöffnung mit

N,O-Dimethylhydroxylamin zum Weinreb-Amid und Oxidation mit PCC in DCM lieferte den

Aldehyd 105,80 welcher nach Filtration über Florisil ohne weitere Reinigung in THF mit

Vinylmagnesiumbromid umgesetzt wurde. Der entstandene Allylalkohol wurde mit

TBDMSCl in DCM in Gegenwart von Imidazol und katalytischen Mengen DMAP geschützt,

wobei das γ-funktionalisierte Weinreb-Amid 106 erhalten wurde.

Die nachfolgende Umsetzung von 106 mit Hexyllithium in THF ergab den γ-Keto-allylether

107 in 89 % Ausbeute bzw. 46 % Gesamtausbeute ausgehend von γ-Butyrolacton über fünf

Stufen. Das andere Metathese-Edukt 99 wurde bereits für die Solenopsin-Synthese verwendet

(s. Abschn. 2.4.2; Schema 35) und aus R-Methyloxiran entsprechend der Prozedur von

Blechert und Randl hergestellt.71b

NHCbz

Hex

OTBDMS

5 mol % 5

C6H6, 75 °C

60% Hex

OTBDMSNHCbz

99 107 108

Schema 40. Synthese des Cyclisierungsvorläufers 108 durch Ru-vermittelte CM

Die Kreuzmetathesereaktion ergab das Produkt 108 in einer mäßigen Ausbeute von 60 %.

Hierfür war die Verwendung von zwei Äquivalenten des Silylethers 107 sowie 5 mol % des

Katalysators 5 in Benzol bei 75 °C nötig. Die Verwendung des Grubbs-Katalysators der

zweiten Generation 4 oder die Reaktionsführung mit 5 in DCM bei 45°C ergab noch

geringere Ausbeuten. Grund hierfür ist die recht geringe Reaktivität des γ-Keto-Silylethers

107 gegenüber Metathesekatalysatoren im Vergleich zu z.B. 1-Buten-3-ol. Dies ist auch daran

zu erkennen, dass die Homo-Dimerisierung von 107 im (via DC) sichtbaren Ausmaß erst nach

dem kompletten Umsatz der Aminkomponente 99 einsetzte. Neben dem Kreuzprodukt

entstanden auch 30 % Amin-Homo-Dimer.

44 Allgemeiner Teil

Hex

OTBDMSNHCbz BF3*Et2O,

CH2Cl2

NCbz

CH3

nHex

CH3nHex

H2, Pd/C

MeOH

97% trans/cis=10:1

CH3nHex

13c 13d 13a

(5Z,9E)-Isomer (5E,9Z)-Isomer (5Z,9Z)-Isomer

58% 29% 9%

108 109a,b

Schema 41. Sequenz aus kationischer und reduktiver Cyclisierung ausgehend von 108

Die Behandlung des Kreuzmetatheseproduktes 108 mit 1.5 Äquivalenten BF3·Et2O in 0.03-

molarer Lösung in Dichlormethan ergab mit einer trans-Selektivität von 10:1 das N-

geschützte 6-Methyl-2-(γ-Oxoalkyl)-substituierte 1,2,5,6-Tetrahydropyridin 109a,b mit einer

hervorragenden Ausbeute von 97 %. Typische Nebenprodukte der analogen Cyclisierungen

freier Alkohole mit längeren Alkylketten (vgl. Abschn. 2.3.5) wurden hierbei überhaupt nicht

gebildet. Nach einfacher wässriger Aufarbeitung und Entfernung des Lösungsmittels und des

als Nebenprodukt gebildeten Bis-TBDMS-ethers im Vakuum war 109a,b auch ohne

Chromatographie analysenrein. Diese Vebindung wurde in Methanol gelöst und unter einer

Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck und Raumtemperatur unter Verwendung von 5 mol

% Pd/C (10%) 36 h hydriert. Nach Filtration über Celite und Chromatographie mit

Hexan/Chloroform an neutralem Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe 3 wurden 2 Fraktionen

erhalten. Die zuerst eluierende enthielt ein 2,5:1-Gemisch der Stereoisomere 13d und 13a mit

einer kombinierten Ausbeute von 38 %, die zweite Fraktion enthielt das reine Diastereomer

123 mit 58 % Ausbeute.

Die 5-Ring-Anellierung durch reduktive Aminierung aus dem trans-Piperidein 109a ist also

mit einer Selektivität von 2:1 (13c : 13d) verlaufen. Der Drehwert des Naturstoffs 13c war

bislang unbekannt und wurde am Produkt zu α = -27,0° (c=1; CHCl3) bestimmt.

Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass die zu trans-2,6-disubstituierten 1,2,5,6-

Tetrahydropyridinen führende Synthesesequenz aus Kreuzmetathese und kationischer

Cyclisierung auch auf die asymmetrische Synthese von 3,5-Dialkylindolizidinen angewendet

Allgemeiner Teil 45

werden kann. Die für den reduktiven Anellierungsschritt des 5-Ringes an den 6-Ring nötige γ-

Ketofunktion der Seitenkette kann dabei ungeschützt in die vorgelagerten Reaktionsschritte

der Kreuzmetathese und sauren Cyclisierung eingebracht werden. Die hohe Ausbeute im

Cyclisierungsschritt im Vergleich zu Reaktionen mit unfunktionalisierten langkettigen Resten

(vgl. Abschnitt 2.3.5) deutet auf eine stabilisierende Mitwirkung der Ketofunktion hin.

Der Naturstoff (-)(5Z,9E)-3-Hexyl-5-methylindolizidin 13c wurde ausgehend von (R)-

Methyloxiran in 8 Stufen mit einer Gesamtausbeute von 18 % erhalten. Trotz der geringen

Diastereoselektivität der abschließenden Hydrierung ist dies verglichen mit bekannten

Verfahren eine kurze und effiziente Synthese, die offen für Variationen der Piperidineinheit

ist.

2.6 Grenzen der Methode: Studien zur Totalsynthese von (-)-Deoxoprosopinin

2.6.1 Synthesekonzept

Der Naturstoff Deoxoprosopinin wurde aus verschiedenen Pflanzen der Gattung Lobelia

isoliert und gehört zu den oxygenierten gesättigten Piperidin-Alkaloiden.34d,e Seine Struktur

ist die eines 2,6-trans-disubstituierten Piperidin-3-ols mit einer C12-Seitenkette in Position 6

und einer Hydroxymethylgruppe in Position 2. Retrosynthetisch kann die Hydroxyfunktion in

Position 3 auf eine Doppelbindung zurückgeführt werden (s. Abschn. 2.3.9).

C12H25 NC

12H25

Troc

HO HO

C12H25

NHTroc

(-)-Deoxoprosopinin

110

111

112

Schema 42. Retrosynthese für (-)-Deoxoprosopinin

Somit stellte sich die Frage, ob das 3-Hydroxymethyl-substituierte Zwischenprodukt 112

durch die trans-selektive Synthesesequenz aus Kreuzmetathese und BF3·Et2O-induzierter

Cyclisierung dargestellt werden kann. Um dies zu testen, wurde ausgehend vom N-Troc-C-

Allylglycinmethylester 49 eine Modellstudie mit Erythrol und verschiedenen Derivaten als

Kreuzmetathesepartner unternommen.

46 Allgemeiner Teil

2.6.2 Modellstudie mit But-3-en-1,2-diolderivaten

5 mol% 4

CH2Cl2, 45°C

< 10 %

MeO2C

NHTroc

+MeO2C

NHTroc OH

OH OH

49 110 113 114

Schema 43. Versuch der CM mit 110

Erythrol (But-3-en-1,2-diol 110) selbst ließ sich trotz Verwendung eines Überschusses nicht

in der Kreuzmetathesereaktion mit 49 umsetzen. Mit 5 mol % 4 bei 45 °C in Dichlormethan

kam es beinahe sofort zur kristallinen Abscheidung des Erythrol-Homo-Dimers. Nach 18

Stunden wurde die Zusammensetzung des Reaktionsgemisches durch Roh-NMR bestimmt.

Neben dem Edukt 49 und beiden Homo-Dimeren konnten nur sehr geringe Anzeichen für die

Bildung des Kreuzproduktes 113 ausgemacht werden. Auch andere Metathesekatalysatoren,

Temperaturerhöhung auf 80 °C und die Verwendung von Benzol als Lösungsmittel brachten

kein anderes Ergebnis.

Somit wendeten wir uns Derivaten des Erythrols zu, bei denen die primäre OH-Funktion

verestert bzw. selbst in eine Esterfunktion umgewandelt ist.

4 mol% 4

CH2Cl2, 45°C

NHPG

+R1

NHPG OH

OR2

49:R1=-CO2Me; PG=Troc

85:R1=-CH2OAc; PG=Troc

99:R1=-CH3; PG=Cbz

115:R2=-OPiv

118:R2=-OAc

124:R2=-CO2Me

116: R1=-CO2Me; PG=Troc; R2=-OPiv; (75 %)a

119: R1=-CO2Me; PG=Troc; R2=-OAc; (67 %)a

121: R1=-CH2OAc; PG=Troc; R2=-OAc; (63 %)a

122: R1=-CH3; PG=Cbz; R2=-OAc; (69 %)a

125: R1=-CO2Me; PG=Troc; R2=-CO2Me;(80 %)a

[a] isolie

te Ausbeuten

(2 eq)

Schema 44. Kreuzmetathesen mit Erythrol-Derivaten

Die durch 4 katalysierten Kreuzmetathesereaktionen von Homoallylaminen mit den Erythrol-

Derivaten 115, 118 und 124 führten in allen Fällen unter gleichen Bedingungen zur Bildung

der Metatheseprodukte als Diastereomerengemische. Die Reaktionen von 49 mit dem

Pivalinsäureester 11581 und dem 2-Hydroxy-vinylacetat 12482a ergaben die höchsten

Ausbeuten der Kreuzprodukte.

Allgemeiner Teil 47

Die Umsetzung der Erythrolester-Metatheseprodukte mit BF3·Et2O führte selbst bei

Verwendung eines dreifachen Reagens-Überschusses zu einer deutlich langsameren Reaktion

als mit Vinylcarbinol-Metatheseprodukten erfolgt (s. Abschn. 2.3). Erst nach 3-8 Stunden

waren die Allylalkohole umgesetzt. Im Falle der Umsetzung des α-Hydroxyesters 125 blieb

jegliche Reaktion aus.

BF3*Et2O,

CH2Cl2, rt

OOPiv

TrocHN

Gemisch;

Hauptprodukt:

117

OAc

OBn cis/trans =

1.8:1

123

A: BF3*Et2O,

CH2Cl2, rt

OOAc

TrocHN

oder

B: cat. pTsOH

DCE, 70°C

Weg A: 25 %

Weg B: 85 %

cis/trans = 2:1

120

116

Gemisch;

Hauptprodukt: Gemisch;

Hauptprodukt:

BF3*Et2O,

CH2Cl2, rt

119 122

Schema 45. Bevorzugte O-Cyclisierung ausgehend von 116, 119 und 122

In keiner Umsetzung wurde ein Tetrahydropyridin gebildet. Die langsamen BF3·Et2O-

induzierten Reaktionen führten zu Produktgemischen. In den angegebenen Fällen (Schema

45) lieferten die NMR-Spektren der Rohprodukte starke Indizien für die Bildung der

dargestellten O-Cyclisierungsprodukte. Wurde vom Allylglycinderivat 49 ausgegangen, so

entstanden bevorzugt allylumgelagerte 5-Ring-Lactone (117 und 120). War der Umesterungs-

Reaktionspfad versperrt, wie im Falle der Reaktion ausgehend vom Amin 99, so erfolgte

vermutlich eine Reaktion unter Beteiligung der Carbamat-Carbonylgruppe. Die alternative

Behandlung des Metatheseproduktes 119 mit 5 mol % pTsOH in 1,2-Dichlorethan bei 70 °C

ergab nach 4 Stunden eine recht saubere Umsetzung (ca. 85 %) zum Lacton 120.

Nachdem offenkettige Erythrol-Syntheseäquivalente nicht zu Tetrahydropyridinen

umgesetzt werden konnten, wurde das Verhalten cyclischer Erythrol-Derivate untersucht.

Naheliegend ist die Verwendung eines Epoxids als Vorläufer eines Allyl-Kations.

Kreuzmetathesen mit Vinyloxiran 126 wurden bereits von Grubbs et al. beschrieben.10f

48 Allgemeiner Teil

A: BF3*Et2O,

CH2Cl2

oder

B: H+/Et2O

oder

C: ∆

5 mol% 4,

CH2Cl2, 45 °C

49 % komplexes

Gemisch

BF3*Et2O,

CH2Cl2

4 mol% 5,

CH2Cl2, 45 °C

68 %

komplexes

Gemisch

NHTrocMeO2C

BF3*Et2O,

CH2Cl2komplexes

Gemisch

HCl/MeOH;

quant.

49 126 127

128 129

113

MeO2C

NHTroc (6 eq)

MeO2C

NHTroc O

MeO2C

NHTroc

Schema 46. CM und Cyclisierungs-Versuche ausgehend von cyclischen Erythrol-Derivaten

Problematisch sind die hohe Selbstdimerisierungstendenz und die hohe Flüchtigkeit dieses

Substrates. Im Falle der Umsetzung mit dem Allylglycinderivat 49 konnte das Kreuzprodukt

127 selbst unter optimierten Bedingungen, deren wichtigste die sequentielle Zugabe von 6

Äquivalenten Vinyloxiran über 5 Stunden ist, nur mit einer Ausbeute von 49 % nach

chromatographischer Reinigung erhalten werden. Alle Versuche der Umsetzung von 127 zu

einem Tetrahydropyridin - ob durch Behandlung mit BF3·Et2O sowohl bei RT als auch bei -

78°C, durch die Behandlung mit katalytischen Mengen H2SO4 oder einfaches Erwärmen in

Toluol - führten zu komplexen Stoffgemischen und nicht zum Erfolg.

Im Gegensatz zu Vinyloxiran lässt sich das Erythrol-Acetonid 12882b,c problemlos mit 49 in

einer Kreuzmetathesereaktion umsetzen. Die Umsetzung des Kreuzproduktes 129 mit

BF3·Et2O sowohl bei Raumtemperatur als auch bei -78 °C führte zu einem

dünnschichtchromatographisch scheinbar einheitlichen Produkt. Dieses erwies sich jedoch

nach NMR- und MS-Analyse als Vielstoffgemisch, welches weder Tetrahydropyridine noch

intramolekulare Umesterungsprodukte enthielt. Mit Brönsted-Säuren in aprotischen Medien

trat keine Reaktion von 129 ein. In protischen Medien wurde Diol 113 gebildet, welches

direkt durch Kreuzmetathese nicht darstellbar ist (vgl. Schema 43). Wurde das Diol 113 mit

BF3·Et2O behandelt, so führte dies zur Bildung eines Vielstoffgemisches mit gleichem 1H-

NMR-Spektrum wie ausgehend von 129.

An dieser Stelle sollen einige Schlussfolgerungen gezogen werden. Die Anwesenheit

eines Sauerstoffsubstituenten in der Nachbarposition der allylischen Alkoholfunktion wie bei

den erwähnten Erythrolderivaten unterdrückt die Bildung von Tetrahydropyridinen und

fördert die Bildung allylumgelagerter Produkte. Denkbar ist, dass ein Nachbargruppeneffekt

Allgemeiner Teil 49

die Reaktivität gegenüber dem schwach nukleophilen Stickstoff senkt. Denkbar ist auch, dass

diese Wechselwirkung die Geometrie des Übergangszustandes verändert und so die Bildung

allylumgelagerter Produkte fördert.

Befindet sich in der Nachbarposition zur Allylalkoholfunktion ein Akzeptor, wie die

Estergruppe in 124, dann scheint dieser ein konjugiertes Allylkation so stark zu

destabilisieren, dass es sich unter den verwendeten Bedingungen nicht bildet. Was genau bei

der BF3·Et2O-Behandlung des Epoxids 126 wie auch des Acetonids 128 und des Diols 113

passiert ist, konnte nicht geklärt werden. Vermutlich sind schnelle Umlagerungsprozesse

unter Bildung einer But-2-en-1,4-diol-artigen Struktur beteiligt. Diese

Doppelbindungswanderung eröffnet den Weg zu zwei regioisomeren Allyl-Kationen und der

Möglichkeit der intramolekularen Reaktion mit Nukleophilen (Stickstoff, Ester-Sauerstoff,

Carbamat-Sauerstoff) an vier Kohlenstoffatomen.

2.7 Studien zu analogen Sequenzen aus Kreuzmetathese und 5-endo-trig-Cyclisierung

2.7.1 Synthesekonzept

Nach der erfolgreichen Synthese trans-2,6-disubstituierter 1,2,5,6-Tetrahydropyridine

interessierten wir uns dafür, ob ein analoges Vorgehen ausgehend von geeigneten N-

geschützten Allylaminderivaten einen stereoselektiven Zugang zu 2,5-disubstituierten 2,5-

Dihydropyrrolen eröffnet.

R1R2

NHPG

OH R2

?Kreuzme-

tathese

Schema 47. Sind Dialkylpyrroline aus Allylaminen zugänglich ?

Im Gegensatz zum 6-endo-trig-Prozesss gilt der dafür nötige 5-endo-trig-Ringschluss nach

den Baldwin-Regeln als benachteiligt. Allerdings gab es in der Vergangenheit einige Berichte

über gelungene 5-endo-trig-Cyclisierungsversuche.83

50 Allgemeiner Teil

2.7.2 Modellstudie mit Vinylglycinderivaten

Wir entschieden uns analog unserer Synthese trans-2,6-disubstituierter 1,2,5,6-

Tetrahydropyridine für Vinylglycin-Derivate als Startmaterial. Der günstigste Zugang zu

diesem Strukturmotiv geht von (Z)-2-Buten-1,4-diol aus.

OH OH OO

H2N CCl3

NHCOCCl3

AcO

NHCOCCl3

CCl3CN

3mol% Na

70 °C

180 °C

Ph-tBu

Ac2O, Py

CH2Cl2

52% (2Stufen) 90 %

130 131 132 133

Schema 48. Synthese von Vinylglycinolderivaten durch Trichloracetimidat-Umlagerung

(Z)-2-Buten-1,4-diol 130 wurde entsprechend der Prozedur von Vyas et al. in Gegenwart

katalytischer Mengen Natrium mit Trichloracetonitril zum Dioxepin 131 umgesetzt.84 Dieses

steht mit dem acyclischen Trichloracetimidat im Gleichgewicht und wurde anschließend bei

180 °C in einer thermischen Aza-Claisen-Umlagerung zum N-Trichloracetylvinylglycinol 132

umgesetzt. Nach Acetylierung wurde das Acetat 133 erhalten.

NHCOCCl3

HO2C

NH3Cl

1. CrO3/H2SO4

2. 6N HCl

100°C

55 %

1. MeOH/H+

2. Troc-Cl, Py

CH2Cl2

MeO2C

NHTroc

59 %

136 137 138

Schema 49. Darstellung von 138 aus dem Umlagerungsprodukt 136

Der erwähnten Vorschrift folgend, wurde das N-Trichloracetylvinylglycinol 136 mit Jones´

Reagens zur Säure oxidiert und anschließend mit Salzsäure durch Schutzgruppenabspaltung

in das Vinylglycin-Hydrochlorid 137 überführt.84 Nachfolgende Veresterung und Troc-

Schützung ergab Verbindung 138 mit einer Ausbeute von 59 %.

Die Darstellung von 142 aus dem analogen Methylester 138 durch Reduktion erschien uns

unvorteilhaft, da mit im Vergleich zur homologen Verbindung 49 reduzierten Ausbeuten

aufgrund der Isomerisierungsanfälligkeit zu rechnen war und auch die Synthese von 138 eher

aufwändig ist. Vom Umlagerungsprodukt 136 auszugehen erschien uns als die bessere Wahl.

Die literaturbeschriebene saure Entschützung85 schlug in unseren Händen fehl und resultierte

in der Bildung einer dunkelgefärbten Polymermasse.

Allgemeiner Teil 51

NHCOCCl3

1. 1N NaOH

H2O/MeOH 3:1

60 °C

2. Troc-Cl

H2O/CH2Cl2

NaHCO3 (s)

NHTroc

Ac2O/Pyridin

CH2Cl2AcO

NHTroc

50 % (über 3 Schritte)136 141 142

Schema 50. Synthese des N-Troc-vinylglycinolacetats 142

Die basische Entschützung mit warmer wässrig-methanolischer Natronlauge funktionierte

dafür zufriedenstellend. Da das hoch wasserlösliche Vinylglycinol aus diesem Medium

schwer isolierbar ist, wurde die nachfolgende Troc-Schützung der Aminfunktion nach

Entfernung eines Großteils des Methanols am Rotationsverdampfer dreiphasig in einer schnell

gerührten Wasser-Dichlormethan-Suspension in Gegenwart von festem NaHCO3

durchgeführt. Dabei sammelte sich das Reaktionsprodukt 141 in der organischen Phase,

welches nach der Aufarbeitung als Rohprodukt mit Acetanhydrid/Pyridin in Dichlormethan

zum Metathesevorläufer 142 umgesetzt wurde.

Die Kreuzmetathesen der Vinylglycin-Derivate mit But-3-en-2-ol lieferten unter Verwendung

von 4-5 mol % des Katalysators 4 die Metatheseprodukte als lk/ul-Gemische mit

ausschließlich E-konfigurierter Doppelbindung.

NHPG

+4-5mol% 4

CH2Cl2, 45°C

71 %

133:R=-CH2OAc; PG=-COCCl3

138:R=-CO2Me; PG=Troc

142:R=-CH2OAc; PG=Troc

47 134:R=-CH2OAc; PG=-COCCl3 (71 %)a

139:R=-CO2Me; PG=Troc (80 %)a

143:R=-CH2OAc; PG=Troc (71 %)a

[a] isolie

usbeuten

Schema 51. Versuche ausgehend von 133

Wurden die erhaltenen Metatheseprodukte mit 3 Äquivalenten BF3·Et2O behandelt, so trat

eine sehr langsame, zu Produktgemischen führende Reaktion ein. Nach 18 Stunden waren in

allen Reaktionsgemischen noch Edukt-Reste vorhanden. Die nach wässriger Aufarbeitung

erhaltenen Rohprodukte wurden NMR-spektroskopisch und mittels GC-MS analysiert.

52 Allgemeiner Teil

BF3*Et2O

CH2Cl2, rt AcO

NHTroc

AcO O CCl3

Gemisch;

Hauptkomponenten:

144 (ca. 25 %) 145 (ca. 15 %)

143

BF3*Et2O

CH2Cl2, rt O

TrocHN

Ocis/trans=1.7:1

140 (40 %)

139

Schema 52. Versuche ausgehend von 138

Während bei der Reaktion des Trichloracetyl-geschützten Metatheseproduktes 133 nur

Eliminierungsprodukte im Rohprodukt identifiziert werden konnten, kam es im Falle der

Troc-geschützten Substrate auch zur Bildung O-cyclisierter Produkte. Aus dem

Vinylglycinester-Derivat 139 wurde das Enlacton 140 als Hauptprodukt gebildet, welches

anschließend gereinigt und voll charakterisiert wurde. Im Falle der Umsetzung des

Vinylglycinol-Derivates 143 entstanden das allylumgelagerte Oxazolin 144 und das

Eliminierungsprodukt 145.

Für die Bildung eines 2,5-Dialkyl-2,5-dihydropyrrols gab es keinerlei Anzeichen.

2.7.3 Diskussion

Kreuzmetatheseprodukte von Vinylglycinester- und Vinylglycinol-Derivaten mit N-Troc-

oder N-Trichloracetylschutzgruppen mit Buten-3-ol als Kreuzpartner wurden mit guten

Ausbeuten und mit hoher E-Selektivität erhalten. Diese Stereoselektivität wurde auch bei

anderen Kreuzmetathesen mit Vinylglycin-Derivaten beobachtet.20d

Die Erzeugung von Allyl-Kationen gelang durch Behandlung mit Bortrifluorid-Etherat. In

keinem Falle kam es jedoch zu einer Umsetzung zu 2,5-Dialkyl-2,5-dihydropyrrolen. Von den

Vinylglycin-Derivat-abgeleiteten Metatheseprodukten führen unter sauren Bedingungen

mehrere alternative Reaktionspfade zu Produkten der Ringgrößen 5 und 6 oder offenkettigen

Produkten, gegenüber denen die 5-endo-trig-Cyclisierung benachteiligt ist.

Die Bildung des Enlactons 140 zeigt, dass die Umwandlung einer acyclischen E-

konfigurierten Doppelbindung in eine cyclische Doppelbindung durch einen kationischen

Prozess prinzipiell auch mit Allylaminen ablaufen kann.

Allgemeiner Teil 53

2.8 Zusammenfassung

Im Abschnitt 2 der vorliegenden Arbeit wird gezeigt, wie die Kreuzmetathese in kurzen und

effektiven diastereoselektiven Synthesen trans-2,6-disubstituierter 1,2,5,6-Tetrahydropyridine

ausgehend von Homoallylamin-Derivaten eingesetzt werden kann. Die zuvor in unserem

Arbeitskreis entwickelte Methodologie der Verknüpfung von Kreuzmetathese mit Enonen

und reduktiver Cyclisierung,71 die zu cis-substituierten Piperidinen führt, wird erweitert durch

die Methode zur trans-selektiven Darstellung von 2,6-disubstituierten 1,2,5,6-

Tetrahydropyridinen.

Hierbei werden Homoallylamin-Derivate mit Vinylcarbinolen in einer Kreuzmetathese

umgesetzt. Die als E/Z,lk/ul-Diastereomerengemische erhaltenen Metatheseprodukte werden

anschließend durch Behandlung mit BF3·Et2O in einem stereokonvergenten, kationischen 6-

endo-trig-Prozess cyclisiert. Das Stereozentrum des Homoallylamin-Derivats kontrolliert

diesen Prozess. Die Methode wurde angewendet auf die Synthese nichtnatürlicher

Pipecolsäure-Derivate und die asymmetrische Totalsynthese des Naturstoff-Enantiomers (+)-

trans-Solenopsin A (12).

Die Sequenz aus Kreuzmetathese und kationischer Cyclisierung ist anwendbar auf Substrate

mit ungeschützter Keton-Funktion. Diese Möglichkeit wurde in der asymmetrischen

Totalsynthese des Naturstoffs (-)-(5Z,9E)-3-Hexyl-5-methylindolizidin (13c) genutzt.

54 Allgemeiner Teil

3 Synthese von Carbo-Bicyclen durch Enin-Kreuzmetathese und

intramolekulare Diels-Alder-Reaktion

3.1 Hintergrund

Die in der Enin-Kreuzmetathese (EYCM) entstehenden 1,3-Diene (s. Abschnitt 1.2) sind

nützliche, auf anderen Wegen nur mit ungleich größerem Aufwand erhältliche Bausteine im

Hinblick auf damit durchführbare [4+2]-Cycloadditionen.24a So liegt es nahe, diese relativ

neue metallorganische Reaktion mit der seit langem bekannten Diels-Alder-Reaktion zur

Synthese cyclischer Strukturen zu kombinieren.

Kat. 2O

OC6D6, 75 °C O

146 147

148 (89 %)

ac-Di

olid 149 (11 %)

Schema 53. Synthese von rac-Differolid nach Hoye

Von den Produkten intramolekularer Ru-katalysierter Eninmetathesen ausgehende Diels-

Alder-Reaktionen führen zur Bildung bi- bzw. tricyclischer Produkte mit oftmals hoher

Stereoselektivität.86 Durch spontane Dimerisierung eines Produktes einer intramolekularen

Eninmetathese erhielten Hoye und Mitarbeiter den Naturstoff rac-Differolid.86a Die Reaktion

wird durch die Polarisierung des Diensystems durch die elektronenziehende Estergruppe

begünstigt (s. Schema 53).

TsN R

TsN

NPh

HTsN

CO2Me

10 mol % 2,

151, CH2Cl2

10 mol % 2,

153, BCl3,

PhMe, rt

R = Ph

R = H

TsN

Metatheseprodukt

NPh

OCO2Me

152 154

151 153

150

Schema 54. Eintopf-RCEYM-[4+2]-CA-Sequenz nach Laschat

Allgemeiner Teil 55

Die durch intramolekulare Enin-Metathesereaktionen entstehenden cyclischen 1,3-Diene mit

exocyclischer Vinylgruppe können mit einer Reihe von Dienophilen umgesetzt werden (s.

Schema 54).86 Laschat et al. beschrieben thermische und Lewis-Säure-katalysierte ablaufende

Cycloadditionen, die mit der vorangehenden Metathesereaktion als Ein-Topf-

Reaktionssequenz ablaufen. Der dort verwendete Metathesekatalysator 2 wurde in seiner

Aktivität durch einige der eingesetzten Lewis-Säuren nur wenig beeinträchtigt. 86b

Die durch Blechert und Mitarbeiter erstmalig beschriebene Ru-katalysierte selektive Enin-

Kreuzmetathese, bei der 1,3-substituierte 1,3-Diene gebildet werden,18 macht durch ihre

Verknüpfung mit Diels-Alder-Reaktionen eine Reihe weiterer carbo- und heterocyclischer

Strukturen zugänglich. Die Enin-Kreuzmetathese kann als Kupplungsmethode für die

Synthese vielfältig substituierter und funktionalisierter Diene eingesetzt werden. Durch die

Verwendung der stabileren und reaktiveren IHMes-Ru-alkylidene der zweiten Generation

gelingen Umsetzungen, die mit Ru-Komplexen der ersten Generation nicht möglich sind, wie

z.B. jene sterisch anspruchsvoller Substrate, elektronenarmer und auch Heteroatom-

substituierter Alkine in Eninmetathesen.87, 29

Kat. Ru

R1R2

CCl3

R1R2

oder CHO

R1R2

Beispiele :

(Ref 67) (Ref 88c)

Schema 55. Flexible Dreikomponentenkupplung durch EYCM/[4+2]-CA-Sequenzen

Die Kombination von Enin-Kreuzmetathese und Diels-Alder-Reaktion mit geeigneten

Dienophilen stellt eine attraktive 3-Komponentenkupplungsstrategie dar, um auf kurzem Weg

zu komplexen Strukturen zu gelangen. Dies wurde u.a. in den Arbeiten von Blechert und

Schürer belegt, in denen u.a. die Synthese von Tetrahydropyridinen67 und Pseudo-

Oligosacchariden88c gelang. Die Umsetzung der aus Enin-Kreuzmetathesen hervorgehenden

nichtaktivierten Diene mit einfachen Dienophilen wie Acrolein oder Methylacrylat erforderte

den Einsatz von Lewis-Säuren, oder die Anwendung von Hochdruckbedingungen (12 kbar)

im Falle der Umsetzung mit Tosyliminen.88

56 Allgemeiner Teil

Durch die oftmals geringe E/Z-Selektivität der Bildung der 1,3-disubstituierten 1,3-Diene

wird die Anwendung der Enin-Kreuzmetathesereaktion limitiert. Durch sequenzielle

Kreuzmetathese zwischen terminalen Alkinen und Ethen und Kreuzung des entstandenen

Diens mit Alkenen wurden in einigen Fällen selektiv E-konfigurierte Produkte erhalten.89 Nur

wenige Alkene sind allerdings auf diese Weise umsetzbar und es wird mehr Katalysator

benötigt als für unselektive EYCM.

R1R3 EYCMIMDA Typ2 R2R2

R1R3

EYCMIMDA Typ1

IMDA = Intramolekulare Diels-Alder-Reaktion; EYCM = Enin-Kreuzmetathese (enyne cross

metathesis)

Schema 56. Prinzipielle Möglichkeiten der Synthese von Bicyclen durch EYCM/IMDA-Sequenzen

In eigenen früheren Arbeiten wurde erstmals eine Kombination von Enin-Kreuzmetathese mit

substituierten Olefinen und stereokonvergenter intramolekularer Diels-Alder-Reaktion

realisiert.91 Prinzipiell kommen für die Synthese der für die Cycloaddition benötigten Triene

zwei Wege in Frage: die Kupplung eines Alkens mit einem α,ω-Enin und nachfolgende

intramolekulare Diels-Alder-Reaktion (IMDA) vom Typ 290 oder die Kupplung eines

terminalen Alkins mit einem α,ω-Dien und nachfolgende Typ-1-IMDA-Reaktion. Im ersten

Fall entstehen verbrückte, im zweiten Fall lineare Bicyclen.

Synthetische Herausforderung bei EYCM mit α,ω-Dienen ist die Unterdrückung der

unerwünschten Ringschlussmetathese zugunsten des Kreuzprozesses. Weil die resultierenden

linearen Bicyclen wichtige Synthesebausteine darstellen, waren wir besonders an der

Erkundung des zweiten Weges interessiert. Geeignete Startmaterialien sind die durch Baylis-

Hillman-Reaktion leicht zugänglichen α,ω-Diene 155 - 158, die aus sterischen und

elektronischen Gründen nur sehr langsame Ringschlussmetathesereaktionen eingehen.20g, 92

Die Tatsache, dass darin eine terminale, nicht funktionalisierte Doppelbindung und eine

geminal disubstituierte und elektronenarme Doppelbindung enthalten ist, ließ diesen

Verbindungstyp für die geplanten Umsetzungen geeignet erscheinen.

Allgemeiner Teil 57

n = 1,2 EWG = -CO2Me, -CN

EWG

OTBS

EWG

OTBS

IMDA EYCM R

Baylis-Hillman-Reaktion

OEWG

155-158

OTBS

Schema 57. Retrosynthese von Carbo-Bicyclen gemäß einer Sequenz aus Baylis-Hillman-Reaktion,

Enin-Kreuzmetathese (EYCM) und intramolekularer Diels-Alder-Reaktion (IMDA)

Es wurde erwartet, dass eine Enin-Kreuzmetathese nur an der terminalen, elektronisch

neutralen Doppelbindung stattfinden würde. Die TBS-oxy-gruppe am Chiralitätszentrum in

Nachbarschaft zur Dienophil-Einheit sollte durch ihren sterischen Anspruch Einfluss auf das

stereochemische Ergebnis der intramolekularen Diels-Alder-Reaktion nehmen können.

EWG

OTBS

7.5 mol % 2

CH2Cl2, rt EWG

OTBS

155 : EWG = -CO2Me, n = 1

156 : EWG = -CN, n = 1

157 : EWG = -CO2Me, n=2

158 : EWG = -CN, n = 2

159 : R = -CH2OAc

160 : R = -(CH2)2CO2Me

161 : R = -Ph

162-171

(s. Tabelle)

oder

5 mol % 4

C6H6, 75°C

+ eventuell gebildete

Cycloaddukte (s.Schema 58)

Tabelle 4. Resultate der Enin-Kreuzmetathesen mit den α,ω-Dienen 155 – 15891

Eintrag α,ω-Dien Alkin Katalysator Kreuzprodukte (Ausbeute)a

1 155 159 2 162 (60 %)b

2 155 160 2 163 (66 %)b

3 155 161 4 164 (38 %)b

4 156 159 2 165 (21 %)b

5 156 160 2 166 (34 %)b

6 156 161 4 167 (33 %)b

7 157 159 2 168 (60 %)

8 157 160 2 169 (65 %)

9 158 159 2 170 (21 %)

10 158 160 2 171 (43 %)

[a] isolierte Ausbeuten incl. evtl. gebildeter Cycloaddukte

[b] spontane Cyclisierung unter Metathesebedingungen

58 Allgemeiner Teil

Die Enin-Kreuzmetathesereaktionen der vier α,ω-Diene 155 - 158 mit drei terminalen Alkinen

159 - 161 wurden unter Verwendung der Ru-alkylidene 2 oder 4 ausgeführt (s. Tabelle 4).

Interessanterweise konnten in den untersuchten Reaktionen die Alkine Propargylacetat 159

und Methylpent-4-inat 160 nur durch den Grubbs-Katalysator der ersten Generation 2

umgesetzt werden, während dieser Phenylacetylen 161 überhaupt nicht umsetzen konnte.

Generell ließen sich mit 2 die α,ω-Diene der Nitrilreihe 156 und 158 in den mit 2

durchgeführten Reaktionen viel schlechter umsetzen als jene der Acrylatreihe 155 und 157,

die zur Produktbildung mit guten Ausbeuten führten. In den Fällen, in denen die als E/Z-

Gemische (1:2 bis 2:1) gebildeten Triene 162 - 167 zu Hexahydro-1H-indenen abreagieren

konnten (Tabelle 4, Einträge 1-6), wurden diese bereits während der Metathese gebildet. Bei

Raumtemperatur gebildete Reaktionsprodukte lagen als E-Trien/Bicyclen-Gemische vor.

Nach Reaktionsführung bei 80 °C (Tabelle 4, Einträge 3 und 6) waren die Triene vollständig

cyclisiert (s. Schema 58).

EWG

OTBS

CH2Cl2, rt

oder

PhMe (C6H6),

80°C

162-167

(s. Tabelle 4)

EWG OTBS

172a-177a 172b-177b 172c-177c

Ausbeute a : b : cb

172 (59 %)a R = -CH2OAc, EWG = -CO2Me 5 : 1 : 0

173 (64 %)a R = -(CH2)2CO2Me, EWG = -CO2Me 5 : 1 : 0

175 (20 %)a R = -CH2OAc, EWG = -CN 14 : 1 : 2

176 (34 %)a R = -(CH2)2CO2Me, EWG = -CN 10 : 1 : 2

177 (33 %)a R = -Ph, EWG = -CN 5 : 0 : 1

[a] isolierte Ausbeuten nach Metathese und Cycloaddition

[b] ggü. Ref 91 korrigierte Werte

EYCM

155 + 159

155 + 160

156 + 159

156 + 160

156 + 161

[4+2]-CA

Schema 58. Gesamtausbeuten und Stereochemie der gebildeten Hexahydro-1H-indene91

Die bei den bei Raumtemperatur durchgeführten Enin-Kreuzmetathesereaktionen nur

teilweise erfolgte Bildung der Diels-Alder-Produkte 172, 173, 175 und 176 konnte durch

Erwärmen der durch Kieselgel-Filtration von Katalysatorresten befreiten Produktgemische in

Toluol auf 80 °C vervollständigt werden. Die intramolekulare Cycloaddition von Z- und

langsamer reagierenden E-Isomeren erfolgte in diesen Fällen praktisch vollständig, so dass

die Zahlen für die kombinierten Ausbeuten an Trien und Cycloaddukt bei Isolation nach

Metatheseende und die Ausbeuten an Cycloaddukten nach dem anschließenden Erwärmen

nahezu übereinstimmen. Die Bicyclen 172 - 177 wurden überwiegend mit cis-

Allgemeiner Teil 59

Ringverknüpfung gebildet (d.r. = 5:1 bis 14:1), die TBSO-Gruppe war zum Brückenkopf-

Ester- bzw. Nitrilsubstituenten vorwiegend trans-ständig angeordnet (5:1 bis >10:1).

Ausgehend von den homologen Trienen 168 - 171 blieb eine ähnlich vollständige und

selektive Cycloaddition zu den entsprechenden Decalin-Derivaten sowohl unter

verschiedenen Metathesebedingungen wie auch nach zusätzlichem Erwärmen der vom

Katalysator befreiten Produkte aus. Nur ein Teil der E-Triene cyclisierte langsam unter

Bildung von vier diastereomeren Bicyclen. Konkurrierend trat ein 1,5-H-Shift der Z-Triene in

Erscheinung. Erwärmung über 80 °C führte zu unspezifischer Zersetzung. In allen Fällen

wurden die Triene als E/Z-Gemische gebildet.91

Der beobachtete stereokonvergente Verlauf der intramolekularen Cycloaddition macht die

gefundene Reaktionssequenz sowohl prinzipiell als auch als konkreten Syntheseweg zu

vielseitig substituierten bicyclischen Bausteinen interessant. Da das Perhydroindengerüst, wie

auch das Decalingerüst Bestandteil vieler biologisch aktiver Verbindungen, z.B. von

Steroiden ist, galt es, die Anwendbarkeit dieser Methode auszudehnen.

Zum einen war es nötig, die im Hinblick auf potentielle biologische Aktivität von

Folgeprodukten vielversprechende Reaktion mit Phenylacetylenen zu optimieren, die von 4

bisher nur mit schlechten Ausbeuten katalysiert wurde. Zum anderen galt es, weitere Alkine

zu finden, die unter Verwendung von 4 oder 5 auch mit den α,ω-Dienen der Nitrilreihe mit

hohen Ausbeuten umgesetzt werden können. Und schließlich sollte das Problem der bislang

nicht geglückten Cyclisierung zu analogen Decalin-Derivaten gelöst werden.

3.2 Synthese neuer Hexahydro-1H-inden-Derivate

Zum Zeitpunkt, an dem an die erwähnten Vorarbeiten angeknüpft wurde, stand erstmalig eine

für die geplanten Umsetzungen geeignete Menge des phosphinfreien Ru-alkylidens 5 zur

Verfügung. Daher wurde erst zu diesem Zeitpunkt die Brauchbarkeit von 5 für Enin-

Kreuzmetathesen überprüft. Dieser zeigte in den zuvor nur mit 2 erfolgreich umgesetzten

Eduktpaarungen (s. Tabelle 4) wie der Grubbs-Katalysator der zweiten Generation 4 kaum

katalytische Aktivität. Auf der anderen Seite konnte Phenylacetylen 161 mit bedeutend

besserem Ergebnis mit den α,ω-Dienen 156 – 158 umgesetzt werden als unter Verwendung

von 4 unter ähnlichen Bedingungen. Lediglich mit dem Acrylat 155 kam es zu keiner

Verbesserung des Reaktionsumsatzes.

60 Allgemeiner Teil

EWG

OTBS

5 mol %

5EWG

OTBS

155 : EWG = -CO2Me, n = 1

156 : EWG = -CN, n = 1

157 : EWG = -CO2Me, n=2

158 : EWG = -CN, n = 2

161 : R = -Ph

178 : R = (4-MeO)-C6H4

179 : R = -CH(OAc)C3H7

164,167,180-187

(s. Tabelle)

CH2Cl2, 45°C

oder

C6H6, 80°C

+ eventuell gebildete

Cycloaddukte (s.Schema 59)

Tabelle 5. Resultate der durch 5 katalysierten Enin-Kreuzmetathesen mit den α-ω-Dienen 155 – 158

Eintrag α-ω-Dien Alkin Katalysator Kreuzprodukte (Ausbeute)a

1 155 161 5b 164 (34 %)c,d

2 156 161 5b 167 (90 %)c

3 157 161 5e 180 (88 %)

4 158 161 5e 181 (90 %)

5 155 178 5f 182 (64 %)c

6 156 178 5f 183 (62 %)c

7 155 179 5e 184 (79 %)g

8 156 179 5e 185 (67 %)g

9 157 179 5e 186 (83 %)

10 158 179 5e 187 (58 %)

11 158 179 4e 187 (60 %)

[a] isolierte Ausbeuten incl. evtl. gebildeter Cycloaddukte

[b] C6H6, 80 °C, 18-24 h, 0.2 M Dien, 0.25 M Alkin, 5 mol % 5

[c] vollständige Cycloadduktbildung unter Metathesebedingungen

[d] inseparables Edukt-Produkt-Gemisch

[e] CH2Cl2; 45 °C, 18-24 h, 0.2 M Dien, 0.25 M Alkin, 5 mol % 5 oder 4

[f] C6H6, 80 °C, 36 h, 0.2 M Dien, 0.25 M Alkin, 7.5 mol % 5

[g] teilweise Cycloadduktbildung unter Metathesebedingungen

Während die Reaktionen mit Phenylacetylen 161 wie mit dem α-verzweigten Propargylacetat

179 mit 5 als Katalysator auch bei 45 °C durchgeführt werden können, erforderte die

Umsetzung des 4-Methoxyphenylacetylens 178 (Tabelle 5, Einträge 5 und 6) deutlich

drastischere Bedingungen, wobei wie im Falle von 164 und 167 (Tabelle 5, Einträge 1 und 2)

die intermediär gebildeten Metatheseprodukte vollständig in die Cycloaddukte transformiert

wurden. Mit 178 kam es bei Verwendung von 4 wie auch 2 nur zu marginaler

Allgemeiner Teil 61

Produktbildung. Der Katalysator 4 wurde in Reaktionen mit 179 ebenfalls eingesetzt und

ergab bis auf eine Umsetzung (Tabelle 5, Eintrag 11) etwas geringere Reaktionsumsätze als 5

unter identischen Bedingungen. Bedeutend schlechtere Ergebnisse lieferte in diesen Fällen die

Verwendung des Grubbs-Katalysators der ersten Generation 2. In allen Fällen entstanden die

Triene als E/Z-Gemische (1:2 – 2:1).

EWG

OTBS

CH2Cl2, 45 °C

oder

PhMe (C6H6),

80°C

182-185

(s. Tabelle 5)

EWG OTBS

188a-191a 188b-191b 188c-191c

Ausbeute a : b : c

188 (64 %)a R = (4-MeO)-C6H4, EWG = -CO2Me 9 : 1 : 0

189 (62 %)a R = (4-MeO)-C6H4, EWG = -CN 20 : 1 : 4

190 (69 %)a R = -CH(OAc)C3H7, EWG = -CO2Me 14 : 1 : 0

191 (64 %)a R = -CH(OAc)C3H7, EWG = -CN 10 : 1 : 5

[a] isolierte Ausbeuten nach Metathese und Cycloaddition

EYCM

155 + 178

156 + 178

155 + 179

156 + 179

[4+2]-CA

Schema 59. Gesamtausbeuten und Stereochemie der neuen substituierten Hexahydro-1H-indene

Während die Bicyclen 188 und 189 nach dem Ende der bei 80 °C durchgeführten

Metathesereaktion ohne Dienbeimengungen erhalten wurden, entstanden die

alkylsubstituierten Produkte 190 und 191, wie auch zuvor schon in ähnlichen Fällen (vgl. Tab.

4) beobachtet als Gemische mit den korrespondierenden Trienen 184 und 185 (s. Tab. 5).

Diese wurden nach Kieselgelfiltration zur Abtrennung des Katalysators in Toluol 24-36

Stunden auf 80 °C erwärmt. Danach konnten die Bicyclen 190 und 191 mit guten

Gesamtausbeuten isoliert werden. In allen Fällen wurde das TBSO-substituierte C-1-

Stereozentrum der cis-Hexahydro-1H-indene überwiegend trans-konfiguriert (bezogen auf C-

9) gebildet. Die estersubstituierten Triene 182 und 184 zeigten eine größere Selektivität der

Bildung der cis-verknüpften Bicyclen 188 und 190 als die analogen Triene der Nitrilreihe.

Das deckt sich mit früheren Beobachtungen (s. Tab. 4). Außerdem entstanden die Produkte

190a-c und 191a-c als 1:1–Epimerengemische bezüglich des exocyclischen Stereozentrums

der Alkylgruppe.

Die Stereochemie der Ringverknüpfung und die relative Stereochemie C-1/C-9 wurden durch

NMR bestimmt. Die Tatsache, dass die Brückenkopf-H-Atome der Hauptisomere (188a-

191a) keinen NOE zu nicht vicinalen Protonen außer H-1 (0.3 - 2.0 %) aufweisen, führte uns

zu der Vermutung, dass sowohl cis-Ringverknüpfung als auch trans-Stereochemie zwischen

C-1 und C-9 vorliegt. Den Nebenprodukten (188c und 190c) mit gegenüber den cis-Isomeren

62 Allgemeiner Teil

um 0.5 ppm tieffeldverschobenen Brückenkopf-1H-NMR-Signalen und um 0.5 ppm

hochfeldverschobenen H-1-Signalen wurde die trans-Ringverknüpfung zugeordnet.

Verglichen mit den Hauptprodukten (bei diesen waren die H-1-Signale stets triplettartig)

zeigten die Nebenprodukte 188b–191b um 0.2 ppm hochfeldverschobene H-1-Signale als

Dublett, aber keine oder nur sehr geringe Verschiebung der Brückenkopf-H-Signale. Daraus

wurde darauf geschlossen, dass a und b C-1-Epimere sind. (Schema 59). Die

chromatographische Trennung der Produkt-Diastereomere ist schwierig und gelingt nur

unvollständig.

Die richtige Bestimmung der Ringverknüpfung wurde durch eine kurze

Derivatisierungssequenz belegt, die durch TBS-Entschützung und nachfolgende PCC-

Oxidation der Alkohole die bicyclischen Ketone 192 – 195 nach chromatographischer

Reinigung mit guten Gesamtausbeuten als reine cis-Isomere lieferte. Als stereoselektiv auf

kurzem Syntheseweg erhaltene, dicht funktionalisierte Bausteine sind diese Ketone präparativ

interessant. Besonders augenscheinlich ist dies im Falle der nichtnatürlichen Norsteroide 192

und 193.

EWG OTBS

Cycloaddukte (TBS-Ether)

188 : R = (4-MeO)-C6H4, EWG = -CO2Me

189 : R = (4-MeO)-C6H4, EWG = -CN

190 : R = -CH(OAc)C3H7, EWG = -CO2Me

191 : R = -CH(OAc)C3H7, EWG = -CN

1. TBAF, THF

2. PCC, CH2Cl2

188a,b-191a,b

EWG

192-195

Ausbeuten der cis-Ketone

192 (64 %)a

193 (86 %)a

194 (69 %)a

195 (87 %)a

[a] isolierte Ausbeuten über zwei Schritte

Schema 60. Transformationen zu cis-Hexahydroinden-1-onen

Die Stereochemie der Ketone wurde mit NMR-Methoden bestimmt. Das Fehlen jeglicher

NOE´s zu nicht vicinalen Protonen ausgehend vom Brückenkopf-Wasserstoffatom belegt die

cis-Verknüpfung der Ringe. Bei 194 und 195 wurde zusätzlich ein Epimerenverhältnis von ca.

1:1 bezüglich des exocyclischen Stereozentrums des Alkylrestes R festgestellt. Dadurch wird

bestätigt, dass auch im Falle der TBS-Ether 188 - 191 die richtige Zuordnung der

Diastereomere vorgenommen wurde (vgl. Schema 59).

Unter den zu Hexahydro-1H-indenen führenden Umsetzungen führten jene der Acrylatreihe

ausschließlich zu cis-verknüpften Bicyclen, während in der Nitrilreihe auch geringe Mengen

der trans-Produkte entstanden (Schema 59 und 60).

Allgemeiner Teil 63

Bezüglich der relativen Stereochemie der TBSO-Gruppe an C-1 kann den vorliegenden Daten

(vgl. Sch. 58, 59) ein solcher strikter Zusammenhang nicht entnommen werden. Die trans-

Selektivitäten lagen hierbei unabhängig vom Akzeptorsubstituenten zwischen 5:1 und 20:1.

Darin manifestiert sich die vom der Dienophileinheit benachbarten (späteren endocyclischen)

Stereozentrum ausgehende Lenkungswirkung auf die bezüglich der Ringverknüpfung cis-

selektive Diels-Alder-Reaktion. Hierin könnte eine Möglichkeit der asymmetrischen

Reaktionsführung liegen, bei der ein durch asymmetrische Baylis-Hillman-Reaktion92 (oder

dynamische kinetische Racematspaltung) generiertes Stereozentrum später der

Substratkontrolle der Cycloaddition dient. Auch könnte die alternative oder zusätzliche

Verwendung eines Auxiliar-Esters anstelle des Methylesters bei den Substraten der

Acrylatreihe hierfür geeignet sein.

Schema 61 verdeutlicht, wie ausgehend von einem E/Z-Gemisch eines Triens mit stets S-

konfiguriertem Stereozentrum in einer intramolekularen [4+2]-Cycloaddition vier

Diastereomere des resultierenden Bicyclus gebildet werden können und auf welchem Weg

beide Trien-E/Z-Isomere das gleiche Bicyclus-Diastereomer ergeben haben.

EWG OTBS

EWG

TBSO

EWG

TBSO

EWG

OTBS

EWG

OTBS

EWG

OTBS

EWG

OTBS

EWG

TBSO

EWG

TBSO

(1S,4S,9R)

(1S,4R,9S)

(1S,4S,9S)

(1S,4R,9R)

A exo-Z-syn

B exo-Z-anti

C endo-Z-anti

D endo-Z-syn

E endo-E-syn

F endo-E-anti

G exo-E-anti

H exo-E-syn

Schema 61. Bildung der möglichen Cycloaddukt-Diastereomere aus den E- und Z-Isomeren eines

chiralen Vorläufer-Triens

64 Allgemeiner Teil

Auf der linken Seite sind die vom S-konfigurierten Z-Trien aus führenden Reaktionspfade zu

den 4 möglichen diastereomeren Bicyclen skizziert. In allen Reaktionen beobachteter

Hauptpfad ist die zum cis-Produkt führende Umsetzung aus dem endo-Z-anti-

Übergangszustand C. Der Zusatz anti bezieht sich auf die relative Orientierung der TBSO-

Gruppe und der Akzeptorgruppe (EWG) bezüglich der gedachten Ringebene. Dass der Pfad

via D nur eine so geringe Rolle spielt, kann daran liegen, dass das Zusammenrücken von

EWG- und TBSO-Substituenten via Pfad D die Aktivierungsbarriere erhöht. Die geringe oder

fehlende Beteiligung der Zustände A und B an der Produktbildung ist wegen offensichtlicher

sterischer und Torsionsprobleme plausibel.

Auf der rechten Seite sind die vom E-Trien aus möglichen Übergangszustände E - H der

intramolekularen Cycloadditionen zu den diastereomeren Bicyclen aufgeführt. Diese

Cycloadditionen verlaufen langsamer als die der Z-Triene. Zum (1S,4S,9S)-Hauptprodukt

führt der exo-E-anti-Übergangszustand G. Warum die vom E-Trien ausgehenden endo-Pfade

gleichermaßen wenig zur Produktbildung beitragen, ist zwar ungeklärt, gleichwohl essentiell

für die beobachtete Stereokonvergenz (Schema 61).

Dass racemische Z-Triene und E-Triene (nacheinander) zum gleichen Hauptprodukt

(rac.1S,4S,9S) abreagieren und die geringe Wahrscheinlichkeit von Übergangszuständen wie

A und B erlaubt auch den Rückschluss auf die richtige Zuordnung der cis-Ringverknüpfung

der Hauptprodukte. Damit deckt sich die Beobachtung, dass trans-verknüpfte Produkte erst

bei hohen Temperaturen aus den langsamer cyclisierenden E-Isomeren gebildet wurden.

3.3 Synthese von Hexahydro-2H-naphthalin-1-on-Derivaten

Nachdem durch Kombination von Enin-CM und intramolekularer Diels-Alder-Reaktion

erfolgreich Hexahydro-1H-indene synthetisiert wurden, interessierten wir uns für die

Synthese analoger Decaline aus den homologen Trienen. Wie bereits erwähnt, ist die

thermische Umsetzung dieser Triene (vgl. Tab.4,5) nicht zufriedenstellend durchführbar.

Oberhalb von 90-100 °C tritt schnelle Zersetzung ein, schon bei Temperaturen ab 60 °C

isomerisiert ein Teil der Z-Triene unter 1,5-H-Verschiebung, während die E-Triene sich sehr

langsam zu Cycloaddukt-Stereoisomerengemischen umsetzen.

Allgemeiner Teil 65

Wir suchten also nach einem anderen Weg zur Durchführung der intramolekularen Diels-

Alder-Reaktion.

CO2Me

OTBS

RCO2Me

1. TBAF, THF

2. DMP, CH2Cl2,rt [4+2]

(AcO)3I

DMP = Dess-Martin-

Periodinan

Triene (TBS-Ether)

168 : R = CH2OAc

169 : R = (CH2)2CO2Me

180 : R = Phenyl

186 : R = -CH(OAc)C3H7

Ausbeuten der Ketone

196 (60 %)a

197 (54 %)a

198 (53 %)a

199 (50 %)a

[a] isolierte Ausbeuten über zwei Schritte

spontan

168, 169, 180, 186

MeO2C

Schema 62. Synthese von Hexahydro-2H-naphthalin-1-onen durch getriggerte intramolekulare

Diels-Alder-Reaktionen ausgehend von Enin-Kreuzmetatheseprodukten

α-Acylacrylate und –acrylnitrile sind als instabil und hochreaktiv bekannt.93 Wir erwarteten,

dass die Konstruktion dieses Strukturmotivs ausgehend von den TBS-geschützten

Metatheseprodukten zu einer viel glatteren intramolekularen Diels-Alder-Reaktion führen

würde, da ein doppelt aktiviertes Dienophil vorläge. Die Entschützung der Metatheseprodukte

(168, 169, 180, 186, s. Schema 62) gelang mit TBAF-Hydrat in THF problemlos. Die nach

wässriger Aufarbeitung erhaltenen Rohprodukte wurden in Dichlormethan mit Dess-Martin-

Periodinan oxidiert. Einzige isolierbare Produkte nach 18-24 h bei Raumtemperatur waren

die durch spontane Cycloaddition der Oxidationsprodukte gebildeten Hexahydro-2H-

naphthalinone 196-199, die mit exklusiver cis-Stereochemie gebildet und mit Ausbeuten

zwischen 50 und 60 % über beide Schritte nach chromatographischer Reinigung isoliert

wurden. Die cis-Ringverknüpfung wurde daran erkannt, dass die Brückenkopf-H-Atome

keinerlei NOE zu nicht vicinalen Protonen zeigen. Das Keton 199 entstand als 3 : 1

Epimerengemisch bezüglich des exocyclischen Stereozentrums.

Die Ausbeuten der bicyclischen Ketone und die beobachteten E/Z-Verhältnisse der Vorläufer-

Triene legen die Vermutung nahe, dass auch hier eine stereokonvergente Cycloaddition beider

E/Z-Isomere stattgefunden hat.

Die gleiche Reaktionssequenz ausgehend von den analogen Nitril-Trienen schlug fehl und

resultierte in der Polymerisation der Substrate im Oxidationsschritt.

Aufgrund der Toleranz des Ru-alkylidens 5 gegenüber freien Hydroxyfunktionen wurde

dieses in die Reaktion der Alkine 161 und 179 mit dem freien Alkohol 200 als α,ω-Dien

eingesetzt (Schema 63).

66 Allgemeiner Teil

CO2Me

5 mol %

5CO2Me

200

161 : R = Phenyl

179 : R = -CH(OAc)C3H7

CH2Cl2, 45°C R

Kreuzprodukte Ketone

201 (76 %)a R = Phenyl 198 (70 %)b

202 (62 %)a R = -CH(OAc)C3H7 199 (50 %)b

[a] Ausbeute durch NMR bestimmt

[b] isolierte Ausbeute ausgehend von 200

MeO2C

1. DMP, CH2Cl2

2. spontane

[4+2]CA

Schema 63. Synthese von Hexahydro-2H-naphthalin-1-onen ausgehend vom OH-funktionalisierten

Dien 200

Die Metatheserohprodukte wurden anschließend in einer Eintopfreaktion mit dem Dess-

Martin-Periodinan (DMP) oxidiert. Nach der dabei auftretenden spontanen Cyclisierung

wurden die bicyclischen Ketone durch Chromatographie aufgereinigt. Während im Phenyl-

substituierten Fall (198) die auf den gemeinsamen Vorläufer 200 bezogene kombinierte

Ausbeute bedeutend höher als die mit dem Umweg der TBS-schützung und -entschützung

erhaltene (vgl. Schema 62 und Tabelle 5) Ausbeute des bicyclischen Ketons liegt (70 vs.

45%), ist der Unterschied im alkylsubstituierten Fall (199 in Schema 63) nicht ganz so groß

(50 vs. 40%). Gleichwohl liegt in der Zeit- und Kostenersparnis durch den Wegfall der

Schutzgruppenoperationen ein nicht unerheblicher Vorteil der Verwendung von 5 als

Katalysator der Enin-Kreuzmetathese.

3.4. Zusammenfassung

Durch Baylis-Hillman-Reaktion und TBS-Schützung der entstandenen Alkohol-Funktion

können funktionalisierte mono-akzeptorsubstituierte α,ω-Diene dargestellt werden. Diese

wurden in Enin-Kreuzmetathesereaktionen mit terminalen Alkinen eingesetzt. Dabei kam es

zur selektiven Enin-Kreuzmetathese an der elektronisch neutralen, terminalen Doppelbindung

unter Bildung von Trienen als E/Z-Gemische. Von diesen ausgehend wurden durch eine

stereokonvergent verlaufende, intramolekulare thermische Cycloaddition substituierte cis-

Hexahydro-1H-indene erhalten. Das zur Dienophil-Einheit α-ständige Stereozentrum hat

dabei einen dirigierenden Einfluss.

Die glatte Umsetzung homologer Triene zu Perhydronaphthalin-Derivaten ist thermisch nicht

möglich. Ausgehend von den durch Enin-Kreuzmetathese erhaltenen TBS-geschützten

Trienen wurde durch Entschützung und Oxidation der Allylalkohol-Funktion eine doppelte

Allgemeiner Teil 67

Aktivierung der elektronenarmen Doppelbindung bewirkt, die zur spontanen intramolekularen

Diels-Alder-Reaktion unter Bildung von cis-Hexahydro-2H-naphthalin-1-onen führte.

Auffällig ist, dass die Umsetzung zweier terminaler α-unverzweigter Alkine in den

durchgeführten Kreuzmetathesereaktionen nur unter Verwendung des Grubbs-Katalysators

der ersten Generation 2 gelingt, während andere Alkine, wie Phenylacetylene oder ein α-

verzweigtes Propargylacetat ausschließlich durch die IHMes-Ru-alkylidene 5 und 4

umgesetzt werden.

Durch diese Kombination aus Enin-CM und intramolekularer Diels-Alder-Reaktion wurden

variable bicyclische Synthesebausteine wie auch Norsteroide stereoselektiv und auf kurzem

Weg erhalten.

68 Allgemeiner Teil

4 Studien zur Reaktivität und Synthese neuer Katalysatoren

für die Olefinmetathese

4.1 Beschleunigte Initiation mit Ruthenium-Metathesekatalysatoren

Die Entwicklung des chromatographiestabilen, wiedergewinnbaren Hoveyda-Blechert-

Katalysators 5 öffnet den Weg zu einer Reihe modifizierter Komplexe, die sich von 5 durch

zusätzliche Substituenten am aromatischen Kern des o-Isopropoxy-benzyliden-Liganden

unterscheiden.94 Charakteristisch für den Komplex 5 ist seine dem Grubbs-Katalysator der

zweiten Generation 4 in Bezug auf die Umsetzung vieler Substrate ähnlich hohe

Metatheseaktivität bei gleichzeitiger verringerter Empfindlichkeit gegenüber Luftsauerstoff

und deutlich längerer Lebensdauer unter Metathesebedingungen. In einigen Fällen, wie z.B.

Metathesen mit Acrylnitrilen13b oder auch Enin-Kreuzmetathesen mit Phenylacetylenen (s.

Abschn. 3) unterscheiden sich die Reaktivitäten von 4 und 5 stärker.

Während 5 Metathesereaktionen etwas langsamer initiiert als 4,29 wurde durch systematische

Untersuchungen erkannt, dass Donor- wie auch Akzeptorsubstituenten in den Positionen 3

oder 5 des 2-Alkoxy-benzyliden-Liganden die Initiationsrate in Olefinmetathesereaktionen

stark erhöhen.94 Indem diese Substituenten als Linker verwendet wurden, gelang auch die

Darstellung polymergebundener Katalysatoren.94h,i

IHMes

Ru Ph

PCy3

CuCl

CH2Cl2

5 : R = H

204 : R = Ph

205 : R = OMe NN

IHMes =

Schema 64. Von 4 ausgehende Synthese 3-substituierter Ru-(2-Isopropoxy-benzyliden)-Komplexe

In Testreaktionen, wie RCM-, CM-, ROM/CM- und ROMP-Reaktionen zeigt sich die erhöhte

Initiationsrate von 204 und 205 in einer schnelleren Erreichung des Endumsatzes verglichen

mit den Ru-Komplexen 4 und 5.94a,b Da 4 und 5 bei Raumtemperatur Metathesereaktionen nur

sehr langsam initiieren und Zerfallsprozesse des Katalysators signifikant mit der gewünschten

Metathesereaktion konkurrieren können, zeigen die Präkatalysatoren 204 und 205 unter

Allgemeiner Teil 69

diesen Bedingungen auch höhere TONs. Ihre Synthese erfolgt durch Umsetzung des Grubbs-

Katalysators der zweiten Generation 4 mit den entsprechenden Styrenylethern (Schema 64).94

IHMes

0.005 M in C6D6

5 : R = H

204 : R = Ph

IHMes

[Ru]

Schema 65. Austausch-NMR-Experimente mit deuterierten Styrenen

Im Falle des Biphenyl-Katalysators 204, für den eine effektive large-scale-Ligandensynthese

entwickelt wurde, zeigten vergleichende kinetische NMR-Experimente, dass der Austausch

des nichtdeuterierten 2-Isopropoxy-3-phenyl-benzyliden-Liganden gegen einen deuterierten

durch Reaktion mit dem analogen α-deuterierten Styren bei Raumtemperatur bis zu einem

Gleichgewicht 20 mal schneller (ca. 2 h mit 0.005 M 204 in C6D6) als ausgehend von 5 und

dem entsprechenden Styren verläuft (Schema 65). Die Dimerisierung der Styrene wurde unter

den verwendeten Reaktionsbedingungen und -zeiten nicht beobachtet.95

Dieses Ergebnis kann dahingehend interpretiert werden, dass die Energiebarriere für die

Dissoziation der chelatisierenden o-Isopropoxy-Gruppe bei 204 viel kleiner ist als bei 5.

4.2 Ringöffnungs-/Kreuzmetathesen mit dem Biphenyl-Katalysator 204

4.2.1 Motivation

Im Rahmen dieser Arbeit bestand die Aufgabe darin, den Biphenyl-Katalysator 204 in

ROM/CM-Reaktionen bei Raumtemperatur mit Substraten zu testen, die für die bislang

bekannten Ru-Metathesekatalysatoren problematische funktionelle Gruppen wie Sulfid-,96

freie tertiäre Amin-, Indol- und Pyridineinheiten enthalten. Probleme mit derartigen

Substraten werden auf mit der Metathesereaktion konkurrierende Komplexierungen des

Rutheniums durch nukleophile Zentren zurückgeführt.

In dieser Studie sollten flexibel funktionalisierte Norbornene als zu öffnendes gespanntes

Ringsystem und verschiedene terminale Alkene als Kreuzpartner verwendet werden. Wichtig

war es uns zu zeigen, dass 204 die ROM/CM-Reaktion schon bei Raumtemperatur unter

70 Allgemeiner Teil

Verwendung sehr geringer Katalysatormengen effektiv herbeiführt. Das heißt, dass selektiv

die monomeren, einfach gekreuzten ROM/CM-Produkte gebildet werden.

4.2.2 Synthese der Metathesevorläufer

Als Ausgangsmaterial für die Synthese flexibel funktionalisierter Norbornenderivate wurde

Norbornen-2-carbaldehyd 206 (1:1 endo/exo-Gemisch) verwendet, der mit verschiedenen,

primäre Aminogruppen enthaltenden Substraten reduktiv gekuppelt wurde.

CHO

1. NH2-R, NaBH3CN

MeOH/HOAc

2. Ac2O/Pyridin

CH2Cl2NAc

207 (90 %); R = 3-Pyridyl

208 (75 %); R =

MeO2C

SMe

CO2Me

209 (84 %);R =

206 207 - 209

Schema 66. Reduktive Aminierung von Norbornencarbaldehyd

Der Aldehyd 206 wurde mit Tryptophanmethylester, Methioninmethylester und 3-

Aminopyridin unter Verwendung von Natriumcyanoborhydrid als Reduktionsmittel parallel

reduktiv aminiert. Die nachfolgende Acetylierung der gebildeten sekundären Aminfunktion

ergab die neuen Norbornenderivate 207 - 209 mit guten Ausbeuten als

Diastereomerengemische (s. Schema 66).

BnNH2HCHO++ THF/H2O, rt

NPh

79 %

210

Schema 67. Synthese des Azanorbornens 210 durch Aza-Diels-Alder-Reaktion

Als viertes Testsubstrat wurde das Azanorbornen 210 für die Katalysestudie verwendet. Diese

Verbindung wurde nach dem Protokoll von Grieco durch Aza-Diels-Alder-Reaktion von in

situ generiertem N-Benzylformimin mit Cyclopentadien gewonnen.97a Mit Aminosäureestern

wurde diese Reaktion ebenfalls beschrieben,97b diesbezügliche Versuche zur Darstellung

weiterer Azanorbornene waren in unseren Händen jedoch nicht erfolgreich (s. Schema 67).

Allgemeiner Teil 71

4.2.3 Ergebnisse der Ringöffnungs-/Kreuzmetathesen

Die Ringöffnungs-/Kreuzmetathesereaktionen der Norbornenderivate 207 - 210 wurden bei

Raumtemperatur in 0.05 M Lösung in CH2Cl2 in Gegenwart von 1.5 Äquivalenten der als

Kreuzpartner verwendeten terminalen Alkene durchgeführt. Als solche kamen Allylsilan 211,

Hexenon 212 und Epoxyocten 213 zum Einsatz. Katalysiert wurden die Reaktionen durch die

Menge des Katalysators 204, die zum sichtbar vollständigen Umsatz der Norbornene jeweils

ausreichte, was in Testansätzen bestimmt wurde. Die Reaktionsgemische wurden nach 24

Stunden chromatographisch aufgereinigt. In allen Fällen wurden die einfach gekreuzten

ROM-Produkte 214a,b–225a,b als Regio- und Stereoisomerengemische isoliert. In den Fällen

der Umsetzungen mit 212 und 213 wurden zusätzlich dimere Kreuzprodukte des Typs c

gefunden (Schema 68, Tabelle 6).

207 : X = CH; Y =

208 : X = CH; Y =

MeO2C

209 : X = CH; Y =

CO2Me

SMe

210 : X = N; Y = -CH2Ph

1.5 eq.

204, 22°C; 24 h

CH2Cl2 (0.05 M) +

211 : Z = -SiMe3

212 : Z = -CH2COCH3

213 : Z = O

a b

214a,b-225a,b (39-96%)

Dimere 218c-225c

Schema 68. Ergebnisse der durchgeführten ROM/CM-Experimente (s. Tab. 6)

72 Allgemeiner Teil

Tabelle 6. Ergebnisse der durchgeführten ROM/CM-Experimente

Eintrag Norbornen-

Derivat

CM-

Partner

204 (mol %) Produkte Ausbeute (%)a

1 207 211

0.3 214a,b 72

2 208 211

0.5 215a,b 96

3 209 211

0.3 216a,b 90

4 210 211

0.4 217a,b 82

5 207 212

3 218a,b 39

6 208 212

1 219a,b 46

7 209 212

1 220a,b 50

8 210 212

3 221a,b 39

9 207 213

1 222a,b 55

10 208 213

0.5 223a,b 72

11 209 213

0.5 224a,b 68

12 210 213

1 225a,b 46

a isoliert nach chromatographischer Reinigung

Die Umsetzungen von 207 - 210 mit Allylsilan 211 lieferten mit guten bis sehr guten

Ausbeuten bei niedriger Katalysatormenge die Produkte 214a,b – 217a,b (Schema 68 und

Tabelle 6, Einträge 1-4). Obwohl mit sehr unterschiedlichen Funktionalitäten ausgestattet, die

bisher für Metathesekatalysatoren als problematisch galten, führte die in hoher Verdünnung

durch 204 katalysierte ROM/CM-Reaktion zur Bildung der monomeren, einfach gekreuzten

Produkte mit hohen Ausbeuten. Andere Metatheseprodukte, wie Oligomere wurden nicht

gefunden.

Die Produkte entstanden als Regioisomeren- und E/Z-Gemische. Das ist nicht verwunderlich,

da diese Experimente nicht im Hinblick auf mögliche Stereo- oder Regioselektivität geplant

wurden. Da im Falle der Norbornen-Substrate 208 und 209 mit endo/exo,like/unlike-

Gemischen aus 4 Diastereomeren (vor der Metathese) gearbeitet wurde, bestand die

Produktfraktion aus den zwei regioisomeren Sätzen von Verbindungen a und b mit jeweils 8

Stereoisomeren.

Allgemeiner Teil 73

Ausgehend vom eine Pyridineinheit enthaltenden Substrat 207 wurden im korrespondierenden

ROM/CM-Produkt 214a,b 8 Produktisomere fast gleichen Massenspektrums (via GC-MS)

gefunden. Das Azanorbornen 210 wurde zu 4 Produktisomeren 217a,b umgesetzt.

Die NMR-Spektren solcher Gemische sind recht komplex und gestatten keine Zuordnung der

Isomere oder quantitative Aussagen über die Regio- bzw. Stereoselektivität. Wohl aber ist

anhand der verschiedenen Doppelbindungssignale von Edukten und Produktgemischen eine

zuverlässige Aussage über den Erfolg der Reaktion möglich. Durch Integration der Protonen-

NMR-Spektren und Zuordnung zu Signalgruppen charakteristischer Molekülteile kann

ebenfalls das Vorliegen ausschließlich der einfach gekreuzten, monomeren Produkte a und b

(Schema 79) oder der Dimere vom Typ c zuverlässig erkannt werden.

Auch im Falle der ROM/CM-Reaktionen mit den Lewis-basische O-Atome enthaltenden

Kreuzpartnern Hexenon 212 (s. Tabelle 6, Einträge 5-8) und Epoxyocten 213 (Einträge 9-12)

wurden die gewünschten Produkte 218a,b - 225a,b gebildet. Die Katalyse verlief jedoch nicht

so effektiv wie mit Allyltrimethylsilan. Es wurde mehr Katalysator benötigt und die

Ausbeuten waren geringer.

Besonders gilt dies für die Umsetzungen mit dem Keton 212. Der meiste Katalysator wurde in

den Reaktionen zwischen Hexenon 212 und dem Pyridin 207 bzw. dem tertiären Amin 210

gebraucht.

Die Bildung der Produkte 218a,b-225a,b wurde begleitet von der Bildung chromatographisch

abtrennbarer dimerer einfach gekreuzter Produkte vom Typ c als Regio- und

Stereoisomerengemische in drittel bis halber Menge verglichen mit den monomeren

Hauptprodukten (Schema 68). Vermutlich wurden auch Oligomere gebildet. Eine weitere

Erhöhung der Katalysatormenge führte zu keiner anderen Produktverteilung.

4.2.4 Diskussion

Es konnte gezeigt werden, dass 204 die Umsetzung der Lewis-basische Stickstoff- oder

Schwefel-Funktionen enthaltenden Norbornene in ROM/CM-Reaktionen bei Raumtemperatur

katalysiert. Die höchsten effektiven TONs von 200 bis 300 wurden in Reaktionen mit

Allyltrimethylsilan 211 erzielt und zwar weitgehend unabhängig von der Beschaffenheit der

Lewis-basischen Gruppe. In diesen Umsetzungen ist auch die Selektivität am höchsten.

Grubbs et al. haben für selektive ROM/CM-Reaktionen einen Ru-alkyliden-vermittelten

Katalysecyclus postuliert.93 Als Ursache wird das schnellere Ablaufen von

74 Allgemeiner Teil

Transalkylidenierungsreaktionen gegenüber Kupplungsreaktionen ausgehend von Ru-

alkylidenen angeführt.

[Ru]

Dimere

R2R2R2

R2R2

Schema 69. Ru-alkyliden-vermittelte Ringöffnungs- und Kreuzreaktionen

Im produktiven Ru-alkyliden-vermittelten Katalysecyclus der ROM/CM-Reaktion laufen ein

Ringöffnungsschritt A und ein vom Ru-(cyclopentyl)-methyliden a ausgehender

Transalkylidenierungsschritt nacheinander ab. Daneben existieren ausgehend von a ein zu

Dimeren führender Pfad C und der Kupplungspfad D. Die beobachtete selektive Bildung der

monomeren ROM/CM-Produkte b ist auf eine hohe Geschwindigkeit von Pfad B verglichen

mit C und D zurückzuführen.

Keinerlei Bildung dimerer Produkte aus Pfad C wurde in den Umsetzungen mit

Allyltrimethylsilan beobachtet, wohl aber mit dem Keton 212 und dem Epoxid 213. Bei

diesen ist es aufgrund des nötigen höheren Katalysatoreinsatzes denkbar, dass die im

Initiationsschritt gebildeten Ru-alkylidene gegenüber den Norbornenen weniger reaktiv sind.

Der höhere Anteil an dimeren und oligomeren Produkten in diesen Fällen deutet darauf hin,

dass auch Reaktionen der Zwischenstufe a mit diesen Alkenen verlangsamt sind.

Allgemeiner Teil 75

4.3 Ruthenium-Katalysatoren mit Perfluorcarboxylat-Liganden

4.3.1 Hintergrund: Synthese und Eigenschaften neuer homogener und heterogener

Katalysatoren

Die Entwicklung wiederverwendbarer polymergebundener Metathesekatalysatoren ist im

Hinblick auf deren leichte Handhabung und Abtrennung ein lohnendes Ziel. Die Struktur des

phosphanfreien, chelatisierten Ruthenium-alkylidens 5 diente nicht nur als Vorlage für die

Entwicklung neuer, leistungsfähiger homogener Metathesekatalysatoren,94a-g sondern auch für

verschiedene Versuche der Immobilisierung94h-m (s. Abschn. 4.1). Hierbei wurden

Polymeranbindungen durch die Einbringung von Linker-Substituenten an der Benzyliden-

einheit von 5 erreicht. Auch über Immobilisierungen von 5 und 4 durch Anbindung über den

NHC-Liganden wurde berichtet.98 Die heterogenen Katalysatoren zeigten mit 5 und 4

vergleichbare Reaktivität. Verschiedene organische Polymertypen wie auch Kieselgel kamen

als Trägermaterialien zum Einsatz. Durch die Verwendung polymergebundener

überschüssiger Styren-einheiten (sog. Bumerang-Systeme) konnte die Kontamination der

Produkte mit Ruthenium durch Ausbluten des Polymers verringert werden.99

MesN NMes

CF3COO

MesN NMes

2 CF3COOAg

5 : R1=iPr; R2=H

226 : R1=Me; R2=OMe

THF, 65 °C

R1R1

OR2

OR2OR2

OR2

227 : R1=iPr; R2=H

228 : R1=Me; R2=OMe

Schema 70. Ausgehend von 5 und 226 erhaltene neue Ru-alkylidene

Neben Modifikationen der Benzyliden- und NHC-Liganden der Katalysatoren 4 und 5 sind

Synthesen von Komplexen beschrieben worden, die durch den Austausch der Chlorid-

Liganden gegen Carboxylat- bzw. Sulfonat-Liganden entstehen. Dies ist eine relativ neue

Entwicklung, galten doch die Chlorid-Liganden im Falle der Komplexe 2 und 4 als optimale

Liganden, deren Austausch durch andere Halogenide bzw. Carboxylate zu weniger aktiven

und weniger stabilen Produkten führte.100 Buchmeiser und Nuyken et al. gelang es, den

phosphanfreien Ru-Komplex 5 in einen stabilen Bis-triflato-Komplex und den Bis-

trifluoracetato-Komplex 227 zu überführen.101 Diese Modifikation wurde auch auf den

76 Allgemeiner Teil

Asaron-abgeleiteten Katalysator 22694g angewendet (Schema 70).102 Auch der IHMes-

Monophosphin-Komplex 4 konnte modifiziert werden, allerdings nicht auf die gleiche

Weise.103 Unter den neuen homogenen Katalysatoren zeigte 227 die besten Resultata in Test-

RCM-Reaktionen.101,102 Neben Olefinmetatheseaktivität auch in ROM/CM- und Tandem-

Diinen-Metathesen104 zeigen Trifluoracetat-Komplexe wie 227 und 228 auch bemerkenswerte

Aktivität in Hepta-1,7-diinpolymerisationen.

MeO2CR

CF3COO

MesN NMes

R2R3

MeO2CR

OR2

n-1

229 : R1 = CO2Me

230 : R1 = H

Schema 71. Ru-vermittelte Hepta-1,7-diinpolymerisationen

Besonders 228 ist in der Lage, funktionalisierte 1,7-Diine lebend zu polymerisieren. Die

Produkte, leitfähige Polymere, entstehen dabei weitgehend stereoselektiv mit geringen

Polydispersitäten.105 Analoge Chloridkomplexe zeigten dieses Verhalten unabhängig von ihrer

Initiationsgeschwindigkeit in Olefinmetathesen nicht.102, 107

Neben einer prinzipiellen Möglichkeit der Einbringung von Chiralität106 stellt der Austausch

von Chlorid- gegen (fluorierte) Carboxylat-Liganden einen weiteren attraktiven Weg der

Polymeranbindung von Rutheniumkomplexen dar. So wurden auf diese Weise

polymergebundene Derivate von 4 und 5 erhalten, die sich durch sehr geringes Ausbluten bei

der Metathese auszeichnen.101-3

[PS] ORu

CF3COO

(CF2)3COO

MesN NMes

[Monolith]

AgOOC COO Ru Ph

MesN NMes

PCy3

n[PS] ORu Ph

F3CCOO

(CF2)3COO

PCy3

MesN NMes

231 232 233

Abbildung 9. Über den Tausch von Chlorid-Liganden erhaltene immobilisierte Katalysatoren

(PS = Polystyrol-DVB-Harz)

Allgemeiner Teil 77

Während die Aktivität von 231 und 232 bereits untersucht wurde, stand eine solche

Bestimmung der Metatheseaktivität des erst in jüngster Zeit in der Arbeitsgruppe Buchmeiser

synthetisierten Polymer-Katalysators 233107 noch aus und wurde im Rahmen einer

Kooperation von uns vorgenommen (Abschn. 4.3.3).

4.3.2 Synthese neuer Derivate von Ru-Katalysatoren der ersten und zweiten

Generation

Weil darüber noch keine Erkenntnisse vorliegen, besteht ein Interesse auch daran, durch den

Trifluoracetat-Austausch chelatisierte Monophosphin-Ru-Komplexe der ersten Generation

vom Typ 3 zu derivatisieren und die Eigenschaften der Produkte zu überprüfen. In parallelen

Arbeiten von Buchmeiser et al. wurde der wie 229 auf quervernetztem Polystyrol-Harz

immobilisierte Komplex 237 synthetisiert und uns zum Testen der Aktivität in RCM-

Reaktionen überlassen. Die von 4 ausgehende Synthese eines einkernigen Bis-trifluoracetat-

Ru-Komplexes gelang bisher nicht.

[PS] ORu

CF3COO

(CF2)3COO

MesN NMes

237

CF3COO

2 CF3COOAg

3 : L = PCy3; R = H

234 : L = PCy3; R = OMe

205 : L = IHMes; R = OMe

CH2Cl2, 22 °C

235 : L = PCy3; R = H

236 : L = PCy3; R = OMe

238 : L = IHMes; R = OMe

Schema 72. Neue homogene und heterogene Chlorfreie-Ru-alkylidene

Die Synthese von 235, des monomeren homogenen Derivats des Ru-Komplexes 3 erfolgte

durch Umsetzung mit Silbertrifluoracetat in CH2Cl2 mit guter Ausbeute. Inspiriert durch die

unterschiedlichen Reaktivitätsprofile von 227 und 228, stellten wir uns die Frage nach der

Zugänglichkeit und den Eigenschaften der analogen Bistrifluoracetat-3-Methoxy-Derivate der

„Chlorid-Mutter-Komplexe“ 3 und 5. Komplex 234, das „chlorierte“ 3-Methoxy-Analogon

von 3 besitzt ähnliche Metatheseeigenschaften wie dieser,94d während 205

Metathesereaktionen deutlich schneller initiiert als 5 (s. Abschn. 4.1).94b

Die Synthese von 236 und 238 aus den entsprechenden Vorläufern gelang unter den selben

Bedingungen wie bei der Umsetzung ausgehend von 3. Die Produkte 236 und 238 wurden als

78 Allgemeiner Teil

violette mikrokristalline Feststoffe erhalten, während 235 in roten Nadeln kristallisierte

(Schema 72). In allen Fällen belegten das Auftreten nur eines Benzyliden-H-NMR-Signals

und das Massenspektrum, dass einkernige (monomere) Ru-Komplexe gebildet worden waren.

4.3.3 Aktivitätsstudie mit den neuen Komplexen

Soll die generelle Metatheseaktivität neuer Katalysatoren überprüft werden, so ist es

zweckmäßig, Reaktionen zu verwenden, in denen bekannte Katalysatoren, sogenannte

Benchmark-Komplexe, mit diesen verglichen werden. Auf diese Weise findet man zwar keine

neuen, katalysatorspezifischen Reaktionen, jedoch kann die generelle Aktivität neuer

Komplexe dadurch schnell abgeschätzt werden. Da mit 4 und 5 kommerziell erhältliche,

hochreaktive Ru-Katalysatoren zur Verfügung stehen, interessierte uns, ob die neuen

Katalysatoren in den gewählten Testsystemen die Reaktivität der Benchmark-Komplexe

erreichen oder übertreffen. RCM-Reaktionen als Testsysteme zu verwenden, hat mehrere

Vorteile. Die katalytischen turnovers sind in der Regel höher als z.B. bei Kreuzmetathesen,

was den Katalysatorverbrauch begrenzt. Auch ist die Bestimmung von Umsatz und

Chemoselektivität durch NMR einfach und verlässlich. Ein in Test-RCM hochaktiver

Katalysator wird dies mit großer Wahrscheinlichkeit auch in anderen Reaktionen sein. Die

neuen Katalysatoren wurden in der gleichen geringen Menge verwendet, bei der Benchmark-

Komplexe die jeweilige Reaktion gerade noch mit hohen Produktausbeuten katalysieren.

Wichtig war uns auch die Selektivität der Umsetzungen, die mit vergleichsweise hohen

Substratkonzentrationen durchgeführt wurden (0.33 M). Eingesetzt wurden die bekannten

„Chlorid-Katalysatoren“ 3, 4 und 5 als Benchmark-Komplexe und Vergleichsgrundlage sowie

folgende neue Komplexe : a) die 3 strukturell ähnlichen Phosphinhaltigen homogenen Ru-

Komplexe 235 und 236, sowie der 235 analoge polymergebundene Komplex 237 (Ru-

Beladung 0.0259 mmol/g Träger), und : b) der ausgehend vom IHMes-Phosphin-Ru-Komplex

4 heterogenisierte Komplex 233 (Ru-Beladung 0.0022 mmol/g Träger)und der ausgehend von

205 erhaltene homogene IHMes-(3-Methoxy)-Komplex 238.

Als Testsysteme wurden Diethyldiallylmalonat 239,108 Diethyl-2,2-allyl-methallylmalonat

241,109 und das N-Homoallyl-Crotonamid 243110 verwendet. Die homogen katalysierten

Reaktionen wurden in einer Carousel-Workstation parallel durchgeführt, die heterogen

katalysierten in einem Thermoshaker. Weil zwar viele neuere, doch nicht alle Ru-Komplexe

Allgemeiner Teil 79

gleichermaßen luftstabil sind, wurde einheitlich unter N2-Schutzgas gearbeitet. Hinzu kommt,

dass die Komplexe bei minimalem Katalysatoreinsatz verglichen werden sollten.

EE EE

"DEDAM" 0.33 M in DCM; 45 °C; 18 h

239 240

Tabelle 7. Test-RCM von 239, (E=CO2Et)

Katalysator mol % Ausbeute 240 TON

3 0.02 81 % 4050

3 0.1 >99 % 1000

235 0.02 < 1 %

235 0.1 4 % 40

237 (Polymer) 0.02 < 1 %

237 (Polymer) 0.1 4 % 40

236 0.1 2 % 20

4 0.01 61 % 6117

4 0.02 85 % 4250

233 (Polymer) 0.01 37 % 3660

233 (Polymer) 0.02 54 % 2680

5 0.02 91 % 4550

238 0.02 28 % 1417

In den Umsetzungen mit dem Malonat 239 weisen die IHMes-Komplexe 4 und 5 ähnliche

hohe Aktivität auf wie der chelatisierte Monophosphin-Komplex 3. Dessen strukturelle

Derivate 235 - 237 zeigten unter diesen Bedingungen kaum katalytische Aktivität. Im

Gegensatz dazu steht das Ergebnis mit dem polymergebundenen Grubbs-2-Analogon 233, der

in der gleichen Größenordnung aktiv ist wie 4. Der IHMes-(3-Methoxy)-Komplex 238 zeigte

im Vergleich mit 4 und 5 eine etwas reduzierte Aktivität.

80 Allgemeiner Teil

EE EE

"DEMAM" 0.33 M in DCM; 45 °C; 18 h

241 242

Tabelle 8. Test-RCM mit 241, (E=CO2Et)

Katalysator mol % Ausbeute 242 TON

3 0.2 81 % 407

235 0.2 2 % 10

237 (Polymer) 0.2 0 %

236 0.2 2 % 20

4 0.05 36 % 720

4 0.2 99 % 500

233 (Polymer) 0.05 29 % 570

233 (Polymer) 0.2 90 % 450

5 0.2 98 % 490

238 0.2 91 % 460

In den Umsetzungen mit dem Malonat 241 ergab sich ein ähnliches Bild. Die mit den

Benchmark-Komplexen 3, 4 und 5 erzielten TONs liegen in der gleichen Größenordnung,

aber erheblich niedriger als bei der RCM von 239. Die Bildung der trisubstituierten

cyclischen Doppelbindung wurde vom polymergebundenen Grubbs-2-Analogon 233 und dem

homogenen IHMes-(3-Methoxy)-Komplex 238 genau so gut bewirkt wie von den

Benchmark-Komplexen, während die Strukturanaloga von 3 wieder kaum Aktivität zeigten.

Allgemeiner Teil 81

"HACA" 0.33 M in DCM; 45 °C; 18 h

243 244

Tabelle 9. Test-RCM mit „HACA“ 243

Katalysator mol % Ausbeute 244 TON

3 0.1 11 % 110

3 0.5 92 % 180

235 0.1 < 1 %

235 0.5 8 % 16

237 (Polymer) 0.1 4 % 40

237 (Polymer) 0.5 49 % 98

236 0.1 < 1 %

4 0.02 58 % 2903

4 0.1 93 % 930

233 (Polymer) 0.02 29 % 1450

233 (Polymer) 0.1 99 % 1000

5 0.1 80 % 800

238 0.1 3 % 30

Das Crotonamid 243107 wurde von homogenen Chlorid-IHMes-Komplexen wie 4 und 5 am

effektivsten cyclisiert, während 3 im Vergleich deutlich geringere Aktivität zeigt. Dies könnte

mit der Beobachtung zusammenhängen, dass 4 und 5 generell Reaktionen elektronenarmer

Doppelbindungen viel besser katalysieren als die Komplexe der ersten Generation 2 und 3

(vgl. Abschn. 1.1). Die Derivate der ersten Generation 235 – 237 sind auch in dieser

Umsetzung noch weit weniger aktiv als 3. Das Grubbs-2-Polymer 233 erwies sich als ähnlich

effektiv wie das homogene Chlorid-Analogon 4. Im Gegensatz zu den Umsetzungen mit den

82 Allgemeiner Teil

elektronisch neutralen RCM-Substraten 239 und 241 war hierbei der IHMes-(3-MeO)-

Komplex 238 um Größenordnungen weniger aktiv als 5.

Die Ergebnisse aller Testreaktionen zeigen, dass die getesteten homogenen und heterogenen

Trifluoracetat-Derivate 235 – 237 von Ru-Katalysatoren der ersten Generation eine gegenüber

den Chlorid-Analoga stark verringerte Metatheseaktivität besitzen. Im Hinblick auf Olefin-

metatheseaktivität ist Chlorid bei diesem Komplextyp ein besserer Ligand als

Fluorcarboxylate. In Untersuchungen der Arbeitsgruppe Buchmeiser wurde die Eignung der

homogenen Katalysatoren 235 und 236 in Heptadiinpolymerisationen getestet (s. Schema 83).

Überraschenderweise konnte 236 das Substrat 230 polymerisieren, wenn auch mit großen

Polydispersitäten. Das ist das erste Beispiel für eine derartige Hepta-1,7-diinpolymerisation

durch einen Phosphinhaltigen Ru-Komplex.107

Die ausgehend von Chlorid-IHMes-Katalysatoren (der zweiten Generation) erhaltenen, hier

in RCM getesteten Derivate 233 und 238 zeigten hohe katalytische Aktivität. Im Falle des

neuen polymergebundenen Grubbs-2-Derivates 233 lag diese in allen 3 Testreaktionen

ähnlich hoch wie die der Benchmark-Katalysatoren 4 und 5. Der homogene IHMes-(3-MeO)-

Komplex 238 versagte zwar bei der Umsetzung des elektronenarmen Substrates 243, war

jedoch bei der Bildung der trisubstituierten Doppelbindung wie auch 4 und 5 hochaktiv.

Von unseren Kooperationspartnern durchgeführte erste Experimente mit 243 in Hepta-1,7-

diinpolymerisationen deuten darauf hin, dass dieser Diethyl-dipropargyl-malonat 229 lebend

polymerisieren kann, d.h. in derartigen Reaktionen als schneller Initiator wirkt.107

Weitere Arbeiten zu Ligandenvariationen und daraus resultierenden Eigenschaften neuer Ru-

Komplexe sind Forschungsgegenstand in unserem Laboratorium.

4.4 Zusammenfassung und Ausblick

Durch Reaktion 3-substituierter 2-Isopropoxy-styrene mit dem Grubbs-Katalysator der

zweiten Generation 4 können u.a. der 3-Phenyl-Komplex 20494a und der 3-Methoxy-Komplex

20594b dargestellt werden. Diese zeichnen sich gegenüber Ru-alkylidenen wie 4 oder 5 durch

stark erhöhte Initiationsraten in RCM-, CM- und ROM/CM-Reaktionen aus.94 In der

vorliegenden Arbeit wird gezeigt, dass von 204 bereits bei Raumtemperatur Ringöffnungs-

Kreuzmetathesereaktionen mit Norbornen-Derivaten effektiv katalysiert werden, die für

bislang bekannte Metathesekatalysatoren problematische lewis-basische Funktionalitäten, wie

Allgemeiner Teil 83

basische Stickstoffatome oder Sulfideinheiten enthalten. In den Umsetzungen mit

Allyltrimethylsilan wurden die besten Chemoselektivitäten und Ausbeuten der einfach

gekreuzten Ringöffnungsprodukte mit effektiven TONs bis 300 erzielt.

Durch den Austausch von Chlorid-Liganden bekannter phosphanfreier IHMes-Ruthenium-

alkylidene gegen Perfluorcarboxylat-Liganden können stabile, monomere chlorfreie Ru-

alkylidene erhalten werden. Auch Polymeranbindungen können auf diese Weise realisiert

werden, wobei ausblutungsfeste Polymer-Katalysatoren ähnlich hoher Aktivität wie die der

homogenen Analoga erhalten werden.101,102 Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde ein

Bis-Trifluoracetat-Derivat des 3-Methoxy-Katalysators 205 synthetisiert. Die

Austauschreaktion konnte auch auf Ru-Katalysatoren der ersten Generation, wie den

Monophosphin-Chelat-Ru-Komplex 3 und sein 3-Methoxy-Derivat angewendet werden.

In vergleichenden Untersuchungen wurde festgestellt, dass Bis-perfluorcarboxylat-Ru-

Komplexe der ersten Generation gegenüber den analogen Chlorid-Komplexen eine stark

verringerte katalytische Aktivität in ausgewählten RCM-Reaktionen aufweisen, während die

Aktivität analoger homogener und heterogener Bis-perfluorcarboxylat-Ru-Komplexe der

zweiten Generation sich nicht so stark von jener der kommerziell erhältlichen Katalysatoren 4

und 5 unterscheidet und diese teilweise erreicht. Dass die Ligandenvariation die Reaktivität

dieser Komplexe qualitativ verändert, macht ihre unterschiedliche katalytische Aktivität in

Alkinpolymerisationen deutlich.

II Experimenteller Teil

1 Allgemeine Bemerkungen

1H-NMR-Spektren wurden mit den Geräten DRX 500 (500 MHz) und AM 400 (400 MHz)

der Firma BRUKER aufgenommen. Als Lösungsmittel und interner Standard dienten

Deuterochloroform (CDCl3), Deuterodichlormethan (CD2Cl2), Deuterobenzol (C6H6) und

Deuteromethanol (CD3OD). Die chemischen Verschiebungen sind in dimensionslosen δ-

Werten (ppm) relativ zum Signal von Tetramethylsilan angegeben. In Klammern sind die

Signalmultiplizitäten, die Kopplungskonstanten (J) in [Hz] und die durch elektronische

Integration ermittelte Protonenzahl angegeben. In einigen Fällen werden Zuordnungen zur

Molekülstruktur vorgenommen. Die Multiplizitäten sind wie folgt vermerkt: s (Singulett), d

(Dublett), t (Triplett), q (Quartett), m (Multiplett), br (verbreitertes Signal). Die Spektren

wurden soweit nicht anders angegeben bei Raumtemperatur aufgenommen.

13C-NMR-Spektren wurden mit Geräten DRX 500 (125,8 MHz) und AM 400 (100,6 MHz)

der Firma BRUKER aufgenommen. Als Lösungsmittel und Referenzsubstanz dienten

Deuterochloroform (CDCl3), Deuterodichlormethan (CD2Cl2), Deuterobenzol (C6H6) und

Deuteromethanol (CD3OD). Die chemischen Verschiebungen sind den Protonen-

breitbandentkoppelten Spektren entnommen und in δ-Werten (ppm) angegeben. Angaben zur

Zahl direkt gebundener Protonen sind den DEPT-Spektren entnommen und wie folgt

vermerkt: s (CH2-Gruppe), q (quartäres Kohlenstoffatom). In einigen Fällen werden

Zuordnungen zur Molekülstruktur vorgenommen.

2D-NMR-Spektren (COSY, HMQC, HMBC) wurden mit dem Gerät DRX 500 (500 MHz),

aufgenommen. COSY und HMBC Spektren wurden mit Gradientenfeld, HMQC Spektren

ohne Gradienten aufgenommen. NOE-Messungen wurden ebenfalls mit diesem Gerät

durchgeführt.

IR-Spektren wurden mit dem Infrarot-Spektrophotometer 881 der Firma PERKIN-ELMER

und dem FTIR-Spectrometer Magna 750 der Firma NICOLET aufgenommen. Die Spektren

wurden als ATR (Attenuated Total Reflectance) aufgenommen. Die Lage der Banden ist in

Wellenzahlen [cm-1] angegeben. Die Bandenintensitäten sind wie folgt vermerkt: ss (sehr

stark), s (stark), m (mittel), w (schwach), br (breit).

Experimenteller Teil 85

Massenspektren (LRMS) sowie hochaufgelöste Massenspektren (HRMS wurden auf einem

MAT 95 SQ der Firma FINNIGAN aufgenommen. Die Proben wurden bei einem

Ionisierungspotential von 70 eV durch Elektronenstoß (EI) ionisiert. Die jeweilige

Verdampfungstemperatur wurde vermerkt. Die relativen Signalintensitäten sind in Klammern

in Prozent angegeben.

GC-MS-Messungen wurden mit dem Gaschromatographen HP 6890 (Säule HP-5MS;

crosslinked mit 5 % PH ME Siloxane, mit Helium als Trägergas, Injektionstemperatur 250

°C) unter Verwendung des massensensitiven Detektors HP 5973 mit Elektronenstoß-

Ionisation (EI) durchgeführt.

Elementaranalysen wurden mit einem Elementar Vario El der Firma ANALYTIK JENA

durchgeführt.

Schmelzpunkte wurden mit einem Leica Galen III Heiztischmikroskop der Firma LEICA mit

einer Steuereinheit der Firma WAGNER-MUNZ bestimmt und sind nicht korrigiert.

Drehwerte wurden an einem Polarimeter 341 der Firma PERKIN-ELMER bei

Raumtemperatur und der Wellenlänge von 589 nm (Natrium-D-Linie) gemessen. Das

verwendete Lösungsmittel ist entsprechend vermerkt. Die Konzentration ist in g/100 ml

angegeben.

Dünnschichtchromatogramme wurden mit DC-Folien (Kieselgel 60 F 254, Schichtdicke

0.2 mm) angefertigt. Zur qualitativen Analyse dienten Kaliumpermanganat, Ninhydrin,

Anisaldehyd und Iod.

Säulenchromatographie wurde (soweit nicht anders vermerkt) mit Flash-Kieselgel der

Firma MERCK (Korngröße 0.03 - 0.06 mm) bei 0.5 bis 1.0 bar Überdruck ausgeführt.

Lösungsmittel wurden vor Gebrauch destilliert und gegebenenfalls getrocknet. Als

Trocknungsmittel dienten Natrium (für Tetrahydrofuran, Diethylether und Toluol), Siccapent

(für Dichlormethan) und Magnesium für Methanol. Andere verwendete Lösungsmittel

wurden über Molekularsieb 4 Ǻ getrocknet.

86 Experimenteller Teil

Metathesereaktionen wurden in einigen Fällen in einer glove box MB 150B-G der Firma

BRAUN (Stickstoffatmosphäre) bzw. in einer Carousel Reaction Station der Firma

RADLEYS DISCOVERY TECHNOLOGIES durchgeführt.

Chemische Namen für die synthetisierten Verbindungen wurden mit dem BEILSTEIN-

AutoNom Program Version 4.0 erstellt und entsprechen der Beilstein-Nomenklatur. In

einigen Fällen wurde zum besseren Verständnis von dieser Nomenklatur abgewichen.

Experimenteller Teil 87

2 Versuchsvorschriften und spektroskopische Daten

zu Abschnitt 2.3

2-(2,2,2-Trichlorethoxycarbonylamino)-pent-4-ensäuremethylester (49)

C-Allylglycin (1.22 g, 10.6 mmol) wurde in 40 ml MeOH suspendiert. Zu

der gerührten Suspension wurde Thionylchlorid (1.8 g, 15 mmol) bei 0 °C

tropfenweise zugegeben und das Reaktionsgemisch 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach

wurden alle flüchtigen Bestandteile des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck

entfernt. Das glasig-kristalline Rohprodukt wurde in 60 ml CH2Cl2 gelöst. Dazu wurde bei 0

°C Pyridin (2.17 g, 27.5 mmol) und Chlorameisensäure-2,2,2-trichlorethylester (2.17 g, 13.5

mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach

wurden 5 ml MeOH zugegeben und weitere 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend

wurde das Reaktionsgemisch mit 150 ml MtBE verdünnt, zweimal mit 60 ml gesättigter

NaHCO3-Lösung und danch mit 60 ml NaCl-Lösung extrahiert, mit Na2SO4 getrocknet und

unter vermindertem Druck eingeengt. Nach säulenchromatographischer Reinigung des

Rückstandes an Kieselgel (Hex:MtBE 10:1) wurde 49 (2.366 g, 7.74 mmol, 73 %) als

farbloses, hochviskoses Öl erhalten.

MeO2C

NHTroc

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 2.49-2.58 (m, 1H), 2.59-2.67 (m, 1H), 3.77 (s, 3H),

4.40-4.50 (m, 1H), 4.66-4.80 (m, 2H), 5.11-5.22 (m, 2H), 5.49-5.58 (br, 1H), 5.63-5.75 (m,

1H)

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 36.64 (s), 52.60, 53.55 , 74.69 (s), 95.41 (q),

119.77 (s), 131.70, 154.00 (q), 171.75 (q)

IR : (cm-1) 729 (w), 819 (w), 1213 (m), 1521 (w), 1730 (s), 2955 (w), 3345 (br)

EI-MS (70°C) : m/z= 306, 304 (M+), 262 (60), 244 (40), 226 (50), 138 (65), 94 (90), 69

(100%)

HR-MS : (C6H7O4NCl3; M+- C3H5) ber. 261.9441, gef. 261.9443

CHN-Analyse : ber. für C9H12O4NCl3 (%) : C 35.49, H 3.97, N 4.60; gef.: C 35.48, H 4.00, N

4.52

88 Experimenteller Teil

Allgemeine Arbeitvorschrift A zu den Kreuzmetathesereaktionen von Allyl- und

Vinylglycinderivaten mit Vinylcarbinolen : Die Reaktionen wurden in Apparaturen bestehend

aus Zweihalskolben, Rückflußkühler und Ölbad mit Thermofühler unter N2–Schutzgas

durchgeführt. Die Reaktanden wurden in frisch absolutiertem CH2Cl2 gelöst und anschließend

wurde eine Lösung des Katalysators in Dichlormethan zugegeben. Die gerührten

Reaktionslösungen wurden 18 h bei 45-50 °C Badtemperatur refluxiert, wobei sich das

Lösungsmittel zum großen Teil verflüchtigte. Der Reaktionsfortschritt wurde durch

Dünnschichtchromatographie und Roh-1H-NMR verfolgt. Nach dem Einengen der

Reaktionsgemische unter vermindertem Druck wurden die Produkte durch

Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan/MtBE/Methanol als Eluentensystem gereinigt

und als leicht braun gefärbte Öle erhalten. Die Kreuzprodukte entstanden als

chromatographisch nicht trennbare Diastereomerengemische.

Im Falle der Produkte der Kreuzmetathesen unter Beteiligung von Buten-3-ol, bei denen nach

Umsetzung der Kreuzmetathese-Rohprodukte mit BF3*Et2O entsprechend der allgemeinen

Arbeitsvorschrift B nicht vorwiegend trans-2,6-disubstituierte 1,2,5,6-Tetrahydropyridine

entstanden, wurde mit Ausnahme von 56 auf eine Reinigung und Charakterisierung

verzichtet. In diesen Fällen werden nur Roh-1H-NMR-Daten angegeben.

2-tert-Butoxycarbonylamino-6-hydroxyhept-4-ensäuremethylester (56)

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift A wurden N-Boc-

allylglycinmethylester 48 (106 mg, 0.46 mmol), Buten-3-ol 47 (66

mg, 0.92 mmol) und Katalysator 4 (4.5 mg, 1.5 mol %) in 4 ml CH2Cl2 gelöst und 18 h

refluxiert. Nach dem Einengen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck wurde der

Rückstand säulenchromatographisch (SiO2, Hex:MtBE:MeOH 5:1:0.1) fraktioniert. Produkt

56 (106 mg, 0.386 mmol, 85 %) wurde als Diastereomerengemisch in Form eines leicht braun

gefärbten Öls erhalten.

MeO2C

NHBoc OH

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 1.23 (d, J = 7Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.70-1.89 (br,

1H), 2.36-2.57 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.21-4.29 (br, 1H), 4.32-4.39 (br, 1H) 5.05-5.13 (br,

1H), 5.47-5.57 (m, 1H), 5.58-5.65 (m, 1H)

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 23.30, 28.36, 35.35 (s), 52.35, 53.20, 68.26, 68.39,

80.02 (q), 123.86, 138.91, 155.26 (q), 172.62 (q)

IR : (cm-1) 778 (w), 860 (w), 1057 (m), 1162 (s), 1336 (m), 1507 (m), 1696 (s), 1741 (m),

2929 (w), 2975 (w), 3358 (br)

EI-MS (80°C) : m/z= 273 (M+), 199 (10), 140 (20), 96 (24), 88 (40), 68 (44), 57 (100%)

Experimenteller Teil 89

HR-MS : (C13H23O5N) ber. 273.1576, gef. 273.1587

CHN-Analyse : ber. für C13H23O5N (%) C 57.13, H 8.48, N 5.12; gef.: C 56.77, H 8.43, N

4.96

2-(2,2,2-Trichlorethoxycarbonylamino)-6-hydroxyhept-4-ensäuremethylester (61)

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift A wurden N-Troc-

allylglycinmethylester 49 (150 mg, 0.5 mmol), Buten-3-ol 47 (72 mg,

1 mmol) und Katalysator 4 (12.7 mg, 3 mol %) in 5 ml CH2Cl2 gelöst und 18 h refluxiert.

Nach dem Einengen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck wurde der Rückstand

säulenchromatographisch (SiO2, Hex:MtBE:MeOH 5:1:0.1) fraktioniert. Produkt 61 (138

mg, 0.4 mmol, 80 %) wurde als Diastereomerengemisch in Form eines leicht braun gefärbten

Öls erhalten.

MeO2C

NHTroc OH

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 1.20-1.27 (m, 3H), 1.92-2.06 (br, 1H), 2.44-2.67 (m,

2H), 3.75 (s, 3H), 4.21-4.29 (br, 1H), 4.37-4.49 (br, 1H), 4.65-4.77 (m, 2H), 5.46-5.57 (m,

1H), 5.59-5.68 (m, 1H), 5.69-5.78 (m, 1H)

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 23.35, 35.10 (s), 52.64, 53.81, 68.16, 68.32, 74.69

(s), 95.41 (q), 123.10, 123.20, 139.40, 154.06 (q), 171.83 (q)

IR : (cm-1) 728 (m), 1047 (m), 1214 (m), 1530 (m), 1727 (s), 2956 (w), 3341 (br)

EI-MS (50°C) : m/z= 349 (M+), 347, 272 (35), 270 (35), 133 (38), 131 (40), 68 (100%)

HR-MS : (C11H14O4NCl3; M+- H2O) ber. 328.9988, gef. 328.9991

CHN-Analyse : ber. für C11H16O5NCl3 (%) C 37.90, H 4.63, N 4.02; gef.: C 38.21, H 4.84, N

3.90

2-(9H-Fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-6-hydroxyhept-4-ensäuremethylester (62)

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift A wurden N-Fmoc-

allylglycinmethylester 50 (175 mg, 0.5 mmol), Buten-3-ol 47 (72 mg,

1 mmol) und Katalysator 4 (12.7 mg, 3 mol %) in 5 ml CH2Cl2 gelöst und 18 h refluxiert.

Nach dem Einengen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck wurde der Rückstand

säulenchromatographisch (SiO2, Hex:MtBE:MeOH 5:1:0.1) fraktioniert. Produkt 62 (126

mg, 0.36 mmol, 72 %) wurde als Diastereomerengemisch in Form eines leicht braun

gefärbten Öls erhalten.

MeO2C

NHFmoc OH

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 1.23 (d, J = 7Hz, 3H), 1.80-1.95 (br, 1H), 2.42-2.61

(m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.19-4.29 (m, 2H), 4.37-4.42 (m, 2H) 4.42-4.52 (br, 1H), 5.40-5.48 (m,

90 Experimenteller Teil

1H), 5.48-5.58 (m, 1H), 5.58-5.66 (m, 1H), 7.33 (t, J=7Hz, 2H), 7.42 (t, J=7Hz, 2H), 7.56-

7.62 (m, 2H), 7.78 (d, J=7Hz, 2H)

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 23.36, 26.99, 35.29 (s), 47.21, 52.52, 53.61, 67.10

(s), 68.24, 68.37, 120.08, 123.53, 123.57, 125.13, 127.14, 127.80, 139.17, 139.23, 141.39 (q),

143.81 (q), 143.93 (q), 155.83 (q), 172.28 (q)

IR : (cm-1) 741 (m), 760 (m), 1054 (m), 1214 (m), 1450 (m), 1529 (m), 1719 (s), 2954 (w),

2968 (w), 3337 (br)

EI-MS (140°C) : m/z= 395 (M+), 178 (100%), 165 (15)

HR-MS : (C23H25O5N) ber. 395.1733, gef. 395.1739

CHN-Analyse : ber. für C23H25O5N (%) C 70.03, H 6.37, N 3.54; gef.: C 69.64, H 6.76, N

3.21

2-Benzyloxycarbonylamino-6-hydroxyhept-4-ensäuremethylester (63)

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift A wurden N-Cbz-

allylglycinmethylester 51 (180 mg, 0.684 mmol), Buten-3-ol 47 (99

mg, 1.37 mmol) und Katalysator 4 (17.2 mg, 3 mol %) in 6 ml CH2Cl2 gelöst und 18 h

refluxiert. Nach dem Einengen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck wurde der

Rückstand säulenchromatographisch (SiO2, Hex:MtBE:MeOH 5:1:0.1) fraktioniert. Produkt

63 (155 mg, 0.505 mmol, 74 %) wurde als Diastereomerengemisch in Form eines leicht braun

gefärbten Öls erhalten.

MeO2C

NHCbz OH

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 1.16-1.27 (m, 3H), 1.65-1.75 (br, 1H), 2.39-2.50 (m,

1H), 2.51-2.60 (m, 1H), 3.65-3.78 (m, 3H), 4.07-4.27 (br, 1H), 4.30-4.55 (br, 1H), 5.06-5.17

(m, 2H), 5.30-5.40 (m, 1H), 5.45-5.56 (m, 1H), 5.57-5.65 (m, 1H), 7.28-7.39 (m, 5H)

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 23.30, 35.33 (s), 52.49, 53.59, 67.10 (s), 68.25,

68.38 , 123.57, 128.23, 128.30, 128.61, 136.25 (q), 139.18, 155.79 (q), 172.22 (q)

IR : (cm-1) 698 (m), 1057 (m), 1214 (m), 1527 (m), 1718 (s), 2968 (w), 3344 (br)

EI-MS (140°C) : m/z= 307 (M+), 289, 248 (10), 204 (8), 183 (4), 154 (6), 91 (100%)

HR-MS : (C16H21O5N; M+) ber. 307.1420, gef. 307.1421

CHN-Analyse : ber. für C16H21O5N (%) C 62.53, H 6.89, N 4.55; gef.: C 62.56, H 6.97, N

4.17

Experimenteller Teil 91

2-(Toluen-4-sulfonylamino)-6-hydroxyhept-4-ensäuremethylester (64)

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift A wurden N-Tos-

allylglycinmethylester 52 (141 mg, 0.5 mmol), Buten-3-ol 47 (72 mg,

1 mmol) und Katalysator 4 (12.7 mg, 3 mol %) in 5 ml CH2Cl2 gelöst und 18 h refluxiert.

Nach dem Einengen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck wurde das erhaltene

Rohprodukt NMR-spektroskopisch analysiert (0.375 mmol 64, 75 %) und direkt

weiterverarbeitet.

MeO2C

OHNHTs

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 1.20-1.32 (m, 3H), 2.35-2.52 (m, 5H), 3.48-3.57 (m,

3H), 3.97-4.03 (m, 1H), 4.19-4.26 (m, 1H), 5.06-5.12 (br, 1H), 5.40-5.62 (m, 2H), 7.26-7.32

(m, 2H), 7.69-7.74 (m, 2H)

2-(4-Nitrobenzensulfonylamino)-6-hydroxyhept-4-ensäuremethylester (65)

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift A wurden N-(p-

Nos)-allylglycinmethylester 53 (62 mg, 0.2 mmol), Buten-3-ol 47 (29

mg, 0.4 mmol) und Katalysator 4 (5 mg, 3 mol %) in 2 ml CH2Cl2 gelöst und 18 h refluxiert.

Nach dem Einengen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck wurde das erhaltene

Rohprodukt NMR-spektroskopisch analysiert (0.156 mmol 65, 80 %) und direkt

weiterverarbeitet.

MeO2C

OHNHNs

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 1.22-1.32 (m, 3H), 2.43-2.56 (m, 2H), 3.56-3.62 (m,

3H), 4.07-4.36 (m, 2H), 5.23-5.34 (br, 1H), 5.42-5.68 (m, 2H), 8.01-8.08 (m, 2H), 8.32-8.37

(m, 2H)

2-Acetylamino-6-hydroxyhept-4-ensäuremethylester (66)

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift A wurden N-Acetyl-

allylglycinmethylester 54 (69 mg, 0.4 mmol), Buten-3-ol 47 (58 mg,

0.8 mmol) und Katalysator 4 (10 mg, 3 mol %) in 4 ml CH2Cl2 gelöst und 18 h refluxiert.

Nach dem Einengen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck wurde das erhaltene

Rohprodukt unter Verwendung von Durol als internem Standard NMR-spektroskopisch

analysiert (0.264 mmol 66, 66 %) und direkt weiterverarbeitet.

MeO2C

OHNHAc

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 1.21-1.30 (m, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.39-2.62 (m, 2H),

3.71-3.78 (m, 3H), 4.22-4.36 (m, 2H), 5.35-5.68 (m, 2H), 5.90-6.20 (br, 1H)

92 Experimenteller Teil

2-Benzoylamino-6-hydroxyhept-4-ensäuremethylester (67)

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift A wurden N-

Benzoyl-allylglycinmethylester 55 (48 mg, 0.2 mmol), Buten-3-ol 47

(29 mg, 0.4 mmol) und Katalysator 4 (5 mg, 3 mol %) in 2 ml CH2Cl2 gelöst und 18 h

refluxiert. Nach dem Einengen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck wurde das

erhaltene Rohprodukt NMR-spektroskopisch analysiert (0.19 mmol 67, 95 %) und direkt

weiterverarbeitet.

MeO2C

OHNHBz

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 1.17-1.30 (m, 3H), 2.48-2.75 (m, 2H), 3.74-3.82 (m,

3H), 4.22-4.34 (m, 2H), 5.47-5.69 (m, 2H), 6.68-6.90 (br, 1H), 7.35-7.55 (m, 3H), 7.75-7.85

(m, 2H)

Allgemeine Arbeitvorschrift B zu den BF3*Et2O-induzierten kationischen

Cyclisierungsreaktionen der Kreuzmetatheseprodukte : Die Reaktionen wurden in

Rundkolben ohne Luftausschluss durchgeführt. Zu einer 0.05 M Lösung des jeweiligen

Kreuzmetathese-Produktes in trockenem CH2Cl2 wurde BF3*Et2O mit einer Hamilton-

Spritze zugegeben und anschließend wurde für die jeweils angegebene Zeitdauer bei

Raumtemperatur gerührt und der Reaktionsfortschritt dünnschichtchromatographisch verfolgt.

Danach wurde mit dem doppelten Volumen gesättigter NaHCO3-Lösung gequencht und 15

min stark gerührt. Nach Zugabe des 5-fachen Reaktionsvolumens MtBE wurde die wässrige

Phase abgetrennt, die organische Phase mit NaCl-Lösung gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet

und unter vermindertem Druck eingeengt. Die so erhaltenen trans-2,6-disubstituierten 1,2,5,6-

Tetrahydropyridine wurden durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan/MtBE als

Eluentensystem gereinigt. Eine Trennung der in manchen Fällen entstandenen

Diastereomerengemische war dabei nicht möglich. Das Diastereomerenverhältnis wurde

durch 1H-NMR und GC-MS bestimmt.

Im Falle der durch Roh-1H-NMR, COSY und GC-MS erkannten Bildung anderer Produkte

wurde bis auf 59 und 140 auf eine Reinigung und Charakterisierung verzichtet.

2-Oxo-6-propenyl-[1,3]oxazinan-4-carbonsäuremethylester (59)

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurden 2-(N-Boc)-

amino-6-hydroxyhept-4-ensäuremethylester 56 (106 mg, 0.388 mmol)

und BF3*Et2O (71 mg, 0.5 mmol) in 8 ml CH2Cl2 gelöst und 90 min bei

Raumtemperatur gerührt. Danach wurde mit 16 ml gesättigter NaHCO3-

OMeO2C

Experimenteller Teil 93

Lösung gequencht, 15 min stark gerührt und anschließend 40 ml MtBE zugegeben. Nach

Phasentrennung wurde die organische Phase mit NaCl-Lösung gewaschen und mit Na2SO4

getrocknet. Nach dem Einengen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck wurde

der Rückstand säulenchromatographisch (SiO2, Hex:MtBE 10:1) gereinigt. Produkt 59 (55

mg, 0.275 mmol, 71 %) wurde als Diastereomerengemisch (cis:trans 1:1.2)als farbloses Öl

erhalten.

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 1.73 (d, J=7Hz, 3H cis+trans), 1.80-1.90 (m, 1H cis),

2.06-2.14 (m, 1H trans), 2.19-2.25 (m, 1H trans), 2.34-2.40 (m, 1H cis), 3.79 (s, 3H

cis+trans), 4.12-4.20 (m, 1H cis+trans), 4.69-4.80 (m, 1H cis+trans), 5.46-5.92 (m, 2H

cis+trans), 6.06-6.12 (br, 1H cis+trans)

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 17.72, 17.76, 28.81 (s), 30.17 (s), 50.79, 52.09,

52.99, 75.10, 76.92, 127.30, 127.67, 130.48, 130.70, 152.71 (q), 170.21 (q), 171.23 (q)

IR : (cm-1) 762 (m), 1061 (m), 1215 (s), 1437 (m), 1705 (ss), 1740 (s), 2918 (w), 3265 (w)

EI-MS (50°C) : m/z= 199 (M+), 140 (25), 96 (100%)

2-Oxo-6-propenyl-[1,3]oxazinan-3,4-dicarbonsäure-3-tert-butylester-4-methylester (60)

Zu in 3 ml CH

3CN gelöstem 2-Oxooxazinan 59 (61 mg, 0.306 mmol)

wurden Di-tert-butylpyrocarbonat (153 mg, 0.7 mmol), Et3N (70 mg, 0.7

mmol) und DMAP (10 mg) gegeben. Danach wurde das

Reaktionsgemisch 4 h bei 75 °C gerührt und anschließend nach Zugabe

von 20 ml MtBE zweimal mit 10 ml NaHCO3-Lösung und mit 10 ml

NaCl-Lösung extrahiert. Nach Trocknung der organischen Phase mit Na2SO4 wurde diese

unter vermindertem Druck eingeengt. Nach säulenchromatographischer Reinigung des

Rückstandes an Kieselgel (Hex:MtBE 3:1) wurde 60 (62 mg, 0.207 mmol, 68 %) als

Diastereomerengemisch (cis/trans 1:1.2) in Form eines gelben Öls erhalten.

OMeO2C

Boc

H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 1.49 (s, 9+9H), 1.71 (d, J=7Hz, 3+3H), 1.91-2.00 (m,

1H), 2.09-2.17 (m, 1H), 2.25-2.31 (m, 1H), 2.42-2.50 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.79 (s, 3H),

4.56-4.62 (m, 1H), 4.62-4.70 (m, 1+1H), 4.71-4.75 (m, 1H), 5.41-5.49 (m, 1+1H), 5.78-5.89

(m, 1+1H)

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 17.71, 17.76, 27.86, 30.59 (s), 31.88 (s), 52.72,

52.93, 55.80, 56.06, 75.35, 75.76, 84.47 (q), 126.45, 126.95, 131.55, 148.11 (q), 149.04 (q),

151.43 (q), 151.61 (q), 170.97 (q), 171.10 (q)

94 Experimenteller Teil

IR : (cm-1) 778 (w), 968 (w), 1103 (m), 1156 (s), 1208 (s), 1300 (s), 1370 (m), 1439 (w),

1723 (s), 1751 (ss), 1797 (s), 2979 (w)

EI-MS (50°C) : m/z= 242 (M+-tBu), 199 (20), 140 (50), 96 (36), 57 (100%)

HR-MS : (C13H20O4N; M+- HO2C) ber. 254.1392, gef. 254.1395

6-Methyl-3,6-dihydro-2H-pyridin-1,2-dicarbonsäure-2-methylester-1-(2,2,2-

trichlorethyl)-ester (68a,b)

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurden 2-(N-Troc)-

amino-6-hydroxyhept-4-ensäuremethylester 61 (150 mg, 0.43 mmol) und

BF3*Et2O (77 mg, 0.54 mmol) in 9 ml CH2Cl2 gelöst und 30 min bei

Raumtemperatur gerührt. Danach wurde mit 20 ml gesättigter NaHCO3-Lösung gequencht, 15

min stark gerührt und anschließend 40 ml MtBE zugegeben. Nach Phasentrennung wurde die

organische Phase mit NaCl-Lösung gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Nach dem

Einengen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck wurde der Rückstand

säulenchromatographisch (SiO2, Hex:MtBE 10:1) gereinigt. Produkt 68a,b (128 mg, 0.387

mmol, 90 %) wurde als Diastereomerengemisch (trans:cis 5:1) in Form eines farblosen Öls

erhalten.

MeO2C

Troc

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 1.22-1.44 (m, 3H), 2.32-2.80 (m, 2H), 3.62-3.72 (m,

3H), 4.36-4.46 (br, 1H), 4.60-4.96 (m, 3H), 5.56-5.90 (m, 2H)

1H-NMR (500 MHz; C6D6; 55°C) : δ(ppm) 1.27-1.39 (br, 3H), 1.96-2.07 (br, 1H cis), 2.08-

2.17 (br, 1H trans), 2.34-2.43 (br, 1H trans), 2.47-2.54 (br, 1H cis), 3.20-3.28 (br, 3H cis),

3.31 (s, 3H trans), 4.35-4.54 (br, 2H), 4.68-4.84 (br, 2H), 5.22-5.39 (br, 1H), 5.41-5.49 (m,

1H)

1H-NMR (500 MHz; CD3OD) : δ(ppm) 1.20-1.45 (br, 3H), 2.31-2.43 (br, 1H cis), 2.50-2.65

(br, 2H trans), 2.66-2.75 (br, 1H cis), 3.61-3.74 (br, 3H), 4.27-4.54 (br, 1H), 4.65-4.74 (br,

1H), 4.75-5.00 (m, 2H), 5.57-5.67 (m, 1H cis), 5.72-5.90 (br, 2H)

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 19.46, 20.60, 21.23, 22.24, 24.94 (s), 25.29 (s),

25.85 (s), 26.09 (s), 48.61, 48.76, 49.28, 49.66, 50.72, 50.95, 52.31, 52.48, 52.58, 55.01,

75.06 (s), 75.15 (s), 75.41 (s), 75.50 (s), 95.37 (q), 120.87, 121.36, 121.56, 122.05, 128.65,

129.05, 131.94, 132.07, 154.31 (q), 155.47 (q), 171.92 (q), 171.98 (q), 172.37 (q)

IR : (cm-1) 718 (m), 1039 (w), 1109 (m), 1209 (m), 1321 (m), 1400 (s), 1717 (s), 1751 (s),

2954 (w)

Experimenteller Teil 95

EI-MS (50°C) : m/z= 331 (M+-H2O), 329, 272 (95), 270 (100%), 256 (20), 254 (22), 154

(50), 133 (34), 131 (36), 80 (37)

HR-MS : (C11H14O4NCl3; M+) ber. 328.9988, gef. 328.9987

CHN-Analyse : ber. für C11H14O4NCl3 (%) C 39.97, H 4.27, N 4.24; gef.: C 40.10, H 4.54, N

4.20

Arbeitsvorschrift für die Überführung von 6-Methyl-3,6-dihydro-2H-pyridin-1,2-

dicarbonsäure-2-methylester-1-(2,2,2-trichlorethyl)-ester 68a,b (Diastereomerengemisch,

trans:cis = 5:1) in das korrespondierende, literaturbekannte N-Benzylderivat 75a,b :

Zu einer Mischung aus 4 ml THF, 2 ml HOAc und 1 ml H2O wurden 6-Methyl-3,6-dihydro-

2H-pyridin-1,2-dicarbonsäure-2-methylester-1-(2,2,2-trichlorethyl)-ester 68a,b (128 mg,

0.387 mmol) und Zinkstaub (260 mg, 4 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h

bei Raumtemperatur gerührt, danach filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der

ölige Rückstand wurde in 10 ml CH2Cl2 gelöst und mit 10 ml gesätt. NaHCO3-Lösung

extrahiert. Danach wurde die organische Phase durch Zugabe von methanolischer HCl

angesäuert und unter vermindertem Druck eingegengt. Der zurückbleibende Feststoff wurde

in 10 ml CH3CN gelöst. Zur Lösung wurden anschließend Kaliumcarbonat (138 mg, 1 mmol)

und Benzylbromid (103 mg, 0.6 mmol) zugegeben und diese 18 h bei Raumtemperatur

gerührt. Nach Filtration wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, wobei das

Rohprodukt 75a,b erhalten wurde. Die Produktidentität und das Diastereomerenverhältnis

(trans:cis = 5:1) wurden durch Vergleich des 1H-NMR-Spektrums mit Literaturdaten74a

festgestellt.

6-Methyl-3,6-dihydro-2H-pyridin-1,2-dicarbonsäure-1-(9H-fluoren-9-ylmethyl)-ester-2-

methylester (69a,b)

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurden 2-(N-Fmoc)-

amino-6-hydroxyhept-4-ensäuremethylester 62 (123 mg, 0.31 mmol) und

BF3*Et2O (55 mg, 0.39 mmol) in 6 ml CH2Cl2 gelöst und 30 min bei

Raumtemperatur gerührt. Danach wurde mit 12 ml gesättigter NaHCO3-Lösung gequencht, 15

min stark gerührt und anschließend 40 ml MtBE zugegeben. Nach Phasentrennung wurde die

organische Phase mit NaCl-Lösung gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Nach dem

Einengen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck wurde der Rückstand

säulenchromatographisch (SiO2, Hex:MtBE 10:1) gereinigt. Produkt 69a,b (55 mg, 0.251

NMeO2C

Fmoc

96 Experimenteller Teil

mmol, 81 %) wurde als Diastereomerengemisch (trans:cis 5:1) in Form eines farblosen Öls

erhalten.

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 1.04-1.40 (m, br, 3H), 2.28-2.74 (m, br, 2H), 3.56-

3.80 (br, 3H), 4.15-4.75 (br, 5H), 5.48-5.88 (m, 2H), 7.25-7.36 (m, 2H), 7.36-7.46 (m, 2H),

7.48-7.70 (br, 2H), 7.78 (d, J=7Hz, 2H)

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 21.93, 22.60, 26.34 (s), 47.36, 48.26, 49.38, 52.45,

54.51, 67.53 (s), 119.88, 120.02, 120.21, 120.86, 125.02, 127.03, 127.25, 127.48, 127.63,

127.83, 132.39, 141.42 (q), 144.10 (q), 156.03 (q), 172.43 (q)

IR : (cm-1) 740 (m), 1072 (w), 1208 (m), 1321 (m), 1402 (m), 1701 (s), 1747 (m), 2951 (w)

EI-MS (150°C) : m/z= 377 (M+), 178 (100%), 165 (10)

HR-MS : (C23H23O4N) ber. 377.1627, gef. 377.1622

Arbeitsvorschrift für die Überführung von 6-Methyl-3,6-dihydro-2H-pyridin-1,2-

dicarbonsäure-1-(9H-fluoren-9-ylmethyl)-ester-2-methylester 69a,b (Diastereomerengemisch,

trans:cis = 5:1) in das korrespondierende, literaturbekannte N-Benzylderivat 75a,b :

Zu einer Lösung von 6-Methyl-3,6-dihydro-2H-pyridin-1,2-dicarbonsäure-2-methylester-1-

(9H-fluoren-9-ylmethyl)-ester 69a,b (95 mg, 0.252 mmol) in 5 ml THF wurde Piperidin (60

mg, 0.7 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt,

und danach unter vermindertem Druck (> 100 mbar) eingeengt. Der ölige Rückstand wurde in

6 ml CH3CN gelöst. Zur Lösung wurden anschließend Kaliumcarbonat (70 mg, 0.5 mmol)

und Benzylbromid (68 mg, 0.4 mmol) zugegeben und diese 18 h bei Raumtemperatur gerührt.

Nach Filtration wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, wobei Rohprodukt

75a,b roh erhalten wurde. Die Produktidentität und das Diastereomerenverhältnis (trans:cis =

5:1) wurden durch Vergleich des 1H-NMR-Spektrums mit Literaturdaten74a festgestellt.

6-Methyl-3,6-dihydro-2H-pyridin-1,2-dicarbonsäure-1-benzylester-2-methylester (70a,b)

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurden 2-(N-Cbz)-

amino-6-hydroxyhept-4-ensäuremethylester 63 (104 mg, 0.338 mmol) und

BF3*Et2O (60 mg, 0.43 mmol) in 7 ml CH2Cl2 gelöst und 30 min bei

Raumtemperatur gerührt. Danach wurde mit 15 ml gesättigter NaHCO3-Lösung gequencht, 15

min stark gerührt und anschließend 40 ml MtBE zugegeben. Nach Phasentrennung wurde die

organische Phase mit NaCl-Lösung gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Nach dem

Einengen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck wurde der Rückstand

säulenchromatographisch (SiO2, Hex:MtBE 10:1) gereinigt. Produkt 70a,b (39 mg, 0.270

MeO2C

Cbz

Experimenteller Teil 97

mmol, 80 %) wurde als Diastereomerengemisch (trans:cis 5:1) in Form eines farblosen Öls

erhalten.

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 1.22-1.41 (br, 3H), 2.30-2.39 (m, 1H cis-Isomer),

2.47-2.55 (m, 1H trans-Isomer), 2.65-2.76 (m, 1H), 3.49-3.75 (br, 3H), 4.36-4.50 (br, 1H),

4.73-4.80 (m, 1H), 5.00-5.26 (br, 2H), 5.50-5.66 (m, 1H cis-Isomer), 5.66-5.85 (m, 2H), 7.25-

7.42 (m, 5H)

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 20.62, 21.50, 22.34, 25.09 (s), 26.13 (s), 48.28,

49.07, 49.41, 50.37, 52.32, 54.56, 67.41 (s, br), 120.92, 121.95, 127.97, 128.06, 128.52,

132.13, 132.36, 136.62 (q), 156.33 (q), 172.48 (q), 172.86 (q)

IR : (cm-1) 699 (m), 778 (w), 1068 (m), 1210 (m), 1323 (m), 1400 (m), 1702 (s), 1748 (s),

2953 (w)

EI-MS (100°C) : m/z= 289 (M+), 274, 230 (25), 186 (40), 154 (30), 91 (100%)

HR-MS : (C16H19O4N; M+) ber. 289.1314, gef. 289.1319

CHN-Analyse : ber. für C16H19O4N (%) C 66.42, H 6.62, N 4.84; gef.: C 66.27, H 6.71, N

4.38

6-Methyl-1-(toluen-4-sulfonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-2-carbonsäuremethylester

(71a,b)

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurden 2-(Toluen-4-

sulfonylamino)-6-hydroxyhept-4-ensäuremethylester 64 (156 mg

Rohprodukt, 0.375 mmol netto) und BF3*Et2O (89 mg, 0.625 mmol) in 7

ml CH2Cl2 gelöst und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde mit 14 ml

gesättigter NaHCO3-Lösung gequencht, 15 min stark gerührt und anschließend 35 ml MtBE

zugegeben. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase mit NaCl-Lösung gewaschen

und mit Na2SO4 getrocknet. Nach dem Einengen des Reaktionsgemisches unter vermindertem

Druck wurde das erhaltene Rohprodukt NMR-spektroskopisch (unter Verwendung von Durol

als internem Standard) und mittels GC-MS analysiert (0.34 mmol 71a,b, 90 %;

Diastereomerengemisch, cis:trans = 1:1).

MeO2C

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 1.20-1.30 (m, 3H), 2.38-2.66 (m, 5H), 3.68-3.75 (m,

3H), 4.30-4.47 (m, 1H), 4.63-4.85 (m, 1H), 5.49-5.62 (m, 2H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.69-7.74

(m, 2H)

98 Experimenteller Teil

6-Methyl-1-(4-nitro-benzensulfonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-2-

carbonsäuremethylester (72a,b)

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurden 2-(4-

Nitrobenzensulfonylamino)-6-hydroxyhept-4-ensäuremethylester 65 (106

mg Rohprodukt, 0.156 mmol netto) und BF3*Et2O (57 mg, 0.4 mmol) in 4

ml CH2Cl2 gelöst und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde mit 10 ml

gesättigter NaHCO3-Lösung gequencht, 15 min stark gerührt und anschließend 25 ml MtBE

zugegeben. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase mit NaCl-Lösung gewaschen

und mit Na2SO4 getrocknet. Nach dem Einengen des Reaktionsgemisches unter vermindertem

Druck wurde das erhaltene Rohprodukt NMR-spektroskopisch (unter Verwendung von Durol

als internem Standard) und mittels GC-MS analysiert (0.14 mmol 72a,b, 90 %;

Diastereomerengemisch, trans:cis 1:2.5) und zum Zweck der Strukturaufklärung und der

Zuordnung der Diastereomere direkt weiterverarbeitet.

NMeO2C

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 1.24-1.29 (m, 3H), 2.06-2.15 (m, 1H, cis), 2.50-2.57

(m, 2H, trans), 2.62-2.71 (m, 1H, cis), 3.69 (s, 3H, cis), 3.74 (s, 3H, trans), 4.38-4.51 (m, 1H),

4.71 (pseudo-t, J=5Hz, 1H, trans), 4.88 (pseudo-d, J=7.5Hz, 1H, cis), 5.52-5.63 (m, 1H), 5.69-

5.77 (m, 1H), 8.01-8.08 (m, 2H), 8.32-8.37 (m, 2H)

Arbeitsvorschrift für die Überführung von 6-Methyl-1-(4-nitro-benzensulfonyl)-1,2,3,6-

tetrahydropyridin-2-carbonsäuremethylester 72a,b (Diastereomerengemisch, trans:cis = 1:2.5)

in das korrespondierende, literaturbekannte N-Benzylderivat 75a,b :

Zu einer Lösung von 6-Methyl-1-(4-nitro-benzensulfonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-2-

carbonsäuremethylester 72a,b (45 mg, 0.132 mmol) in 2 ml DMSO wurden Thiophenol (22

mg, 0.2 mmol) und Kaliumcarbonat (42 mg, 0.3 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch

wurde 36 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde Benzylbromid (34 mg, 0.2 mmol)

zugegeben und weitere 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde mit 10 ml

MtBE verdünnt und dreimal mit je 10 ml gesätt. NaHCO3-Lösung extrahiert. Die organische

Phase wurde mit NaCl-Lösung gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und danach unter

vermindertem Druck eingeengt, wobei Produkt 75a,b roh erhalten wurde. Die

Produktidentität und das Diastereomerenverhältnis (trans:cis = 1:2.5) wurden durch Vergleich

des 1H-NMR-Spektrums mit Literaturdaten74a festgestellt.

Experimenteller Teil 99

2-Methyl-6-propenyl-5,6-dihydro-4H-[1,3]oxazin-4-carbonsäuremethylester (73)

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurden 2-

Acetylamino-6-hydroxyhept-4-ensäuremethylester 66 (85 mg

Rohprodukt, 0.26 mmol netto) und BF3*Et2O (73 mg, 0.51 mmol) in 6

ml CH2Cl2 gelöst und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Danach

wurde mit 12 ml gesättigter NaHCO3-Lösung gequencht, 15 min stark gerührt und

anschließend 35 ml MtBE zugegeben. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase mit

NaCl-Lösung gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Nach dem Einengen des

Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck wurde das erhaltene Rohprodukt NMR-

spektroskopisch (unter Verwendung von Durol als internem Standard) und mittels GC-MS

analysiert (0.23 mmol 73, 90 %; Diastereomerengemisch, cis:trans = 1:1)

MeO2CMe

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 1.68-1.76 (m, 3H), 1.78-2.02 (m, 4H), 2.04-2.21 (m,

1H), 3.71-3.78 (m, 3H), 4.10-4.17 (m, 1H), 4.46-4.63 (m, 1H), 5.41-5.49 (m, 1H), 5.69-5.83

(m, 1H)

2-Phenyl-6-propenyl-5,6-dihydro-4H-[1,3]oxazin-4-carbonsäuremethylester (74)

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurden 2-

Benzoylamino-6-hydroxyhept-4-ensäuremethyleste 67 (57 mg

Rohprodukt, 0.19 mmol netto) und BF3*Et2O (36 mg, 0.25 mmol) in 4

ml CH2Cl2 gelöst und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Danach

wurde mit 8 ml gesättigter NaHCO3-Lösung gequencht, 15 min stark gerührt und

anschließend 25 ml MtBE zugegeben. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase mit

NaCl-Lösung gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Nach dem Einengen des

Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck wurde das erhaltene Rohprodukt NMR-

spektroskopisch (unter Verwendung von Durol als internem Standard) und mittels GC-MS

analysiert (0.16 mmol 74, 85 %; Diastereomerengemisch, cis:trans = 1:1).

MeO2CPh

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 1.75-1.80 (m, 3H), 1.80-2.05 (m, 1H), 2.18-2.36 (m,

1H), 3.78-3.83 (m, 3H), 4.38-4.44 (m, 1H), 4.64-4.88 (m, 1H), 5.55-5.61 (m, 1H), 5.78-5.96

(m, 1H), 7.35-7.5 (m, 3H), 7.95-8.05 (m, 2H)

100 Experimenteller Teil

6-Hydroxy-2-(2,2,2-trichlorethoxycarbonylamino)-tetradec-4-ensäuremethylester (78)

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift A wurden N-

Troc-allylglycinmethylester 49 (122 mg, 0.4 mmol), Undecen-3-

ol 77 (136 mg, 0.8 mmol) und Katalysator 4 (13.6 mg, 4 mol %) in 4 ml CH2Cl2 gelöst und 18

h refluxiert. Nach dem Einengen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck wurde

der Rückstand säulenchromatographisch (SiO2, Hex:MtBE:MeOH 5:1:0.1) fraktioniert.

Produkt 78 (139 mg, 0.312 mmol, 78 %; Diastereomerengemisch) wurde als leicht braun

gefärbtes Öl erhalten.

MeO2C

NHTroc

C8H17

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 0.85 (t, J=7Hz, 3H), 1.15-1.35 (m, 12H), 1.38-1.55

(m, 2H), 1.85-2.05 (br, 1H) 2.46-2.66 (m, 2H), 3.72-3.81 (br, 3H), 3.99-4.12 (m, 1H), 4.35-

4.48 (br, 1H) 4.66-4.79 (m, 2H), 5.46-5.55 (m, 1H), 5.55-5.65 (m, 1H), 5.65-5.85 (br, 1H)

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 14.15, 22.71 (s), 25.42 (s), 29.17 (s), 29.41 (s),

29.60 (s), 31.91 (s), 35.14 (s), 37.31 (s), 52.62, 53.73, 72.34, 72.48, 74.68 (s), 95.41 (q),

128.65, 133.96, 138.48, 154.16 (q), 171.76 (q)

IR : (cm-1) 727 (m), 819 (m), 1047 (m), 1099 (m), 1213 (s), 1525 (m), 1735 (ss), 2855 (m),

2927 (m), 3343 (br)

EI-MS (140°C) : m/z= 448, 447, 446, 445 (M+), 431 (10), 368 (12), 316 (20), 263 (45), 196

(80), 91 (100%)

HR-MS : (C17H28O5NCl3; M+- CH3) ber. 431.1033, gef. 431.1025

6-Octyl-3,6-dihydro-2H-pyridin-1,2-dicarbonsäure-2-methylester-1-(2,2,2-trichlorethyl)-

ester (79a,b)

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurden 2-(N-

Troc)-amino-6-hydroxytetradec-4-ensäuremethylester 78 (107 mg,

0.23 mmol) und BF3*Et2O (41 mg, 0.29 mmol) in 5 ml CH2Cl2

gelöst und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde mit 10 ml gesättigter

NaHCO3-Lösung gequencht, 15 min stark gerührt und anschließend 30 ml MtBE zugegeben.

Nach Phasentrennung wurde die organische Phase mit NaCl-Lösung gewaschen und mit

Na2SO4 getrocknet. Nach dem Einengen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck

wurde der Rückstand säulenchromatographisch (SiO2, Hex:MtBE 10:1) gereinigt. Produkt

79a,b (45 mg, 0.136 mmol, 59 %) wurde als Diastereomerengemisch (trans:cis 5:1) in Form

eines farblosen Öls erhalten.

NMeO2CnC

8H17

Troc

Experimenteller Teil 101

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 0.87 (t, J=7Hz, 3H), 1.20-1.40 (m, 12H), 1.74-1.84

(m, 2H), 2.34-2.43 (m, 1H cis), 2.43-2.58 (m, 1H trans), 2.58-2.69 (m, 1H trans), 2.69-2.76

(m, 1H cis), 3.65-3.78 (br, 3H), 4.31-4.47 (br, 1H), 4.60-4.48 (br, 1H) 4.60-4.92 (br, 3H),

5.46-5.55 (m, 1H), 5.72-5.91 (m, 2H)

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 14.16, 22.71 (s), 24.92 (s), 25.20 (s), 26.09 (s),

26.42 (s), 26.83 (s), 29.30 (s), 29.65, 31.90 (s), 34.74 (s), 35.81 (s), 50.79, 52.43, 53.14,

53.85, 54.54, 54.75, 75.14 (s), 75.37 (s), 75.60 (s), 95.40 (q), 122.06, 122.69, 130.48, 130.67,

154.28 (q), 155.26 (q), 171.99 (q), 172.41 (q)

IR : (cm-1) 720 (w), 1049 (w), 1114 (w), 1208 (m), 1315 (w), 1403 (w), 1510 (w), 1719 (s),

1744 (s), 2855 (w), 2926 (m)

EI-MS (140°C) : m/z= 427 (M+), 368 (15), 314 (100%), 256 (40), 131 (15), 80 (42)

HR-MS : (C18H28O4NCl3; M+) ber. 427.1084, gef. 427.1097

6-Hydroxy-6-phenyl-2-(2,2,2-trichlorethoxycarbonylamino)-hex-4-ensäuremethylester

(81)

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift A wurden N-Troc-

allylglycinmethylester 49 (107 mg, 0.35 mmol), 3-Phenylpropen-3-

ol 80 (119 mg, 0.7 mmol) und Katalysator 4 (13.6 mg, 4 mol %) in 3 ml CH2Cl2 gelöst und 18

h refluxiert. Nach dem Einengen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck wurde

der Rückstand säulenchromatographisch (SiO2, Hex:MtBE:MeOH 5:1:0.1) fraktioniert.

Produkt 81 (122 mg, 0.273 mmol, 88 %; Diastereomerengemisch) wurde als leicht braun

gefärbtes Öl erhalten.

MeO2C

NHTroc

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 2.46-2.66 (m, 3H), 3.66-3.80 (br, 3H), 4.39-4.51 (m,

1H), 4.65-4.80 (m, 2H), 5.12-5.24 (br, 1H), 5.61-5.71 (m, 1H), 5.71-5.82 (m, 2H), 7.24-7.38

(m, 5H)

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 35.22 (s), 52.71, 52.84, 53.77, 74.38, 74.46, 74.65

(s), 95.38 (q), 124.25, 124.55, 126.23, 126.30, 126.39, 126.44, 127.83, 127.86, 128.66,

128.78, 133.17, 137.40, 142.72 (q), 154.06 (q), 171.80 (q), 171.83 (q)

IR : (cm-1) 701 (s), 730 (m), 763 (m), 820 (m), 973 (m), 1045 (m), 1102 (s), 1215 (s), 1525

(m), 1730 (ss), 2953 (w), 3342 (br)

EI-MS (150°C) : m/z= 411 (M+), 359 (75), 332 (100%), 263 (70), 231 (50), 201 (55), 105

(75), 91 (15), 77 (30)

HR-MS : (C16H18O5NCl3; M+) ber. 409.0251, gef. 409.0233

102 Experimenteller Teil

6-Phenyl-3,6-dihydro-2H-pyridin-1,2-dicarbonsäure-2-methylester-1-(2,2,2-

trichlorethyl)-ester (82)

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurden 2-(N-Troc)-

amino-6-hydroxy-6-phenylhex-4-ensäuremethylester 81 (130 mg, 0.317

mmol) und BF3*Et2O (57 mg, 0.40 mmol) in 6 ml CH2Cl2 gelöst und 30

min bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde mit 12 ml gesättigter NaHCO3-Lösung

gequencht, 15 min stark gerührt und anschließend 35 ml MtBE zugegeben. Nach

Phasentrennung wurde die organische Phase mit NaCl-Lösung gewaschen und mit Na2SO4

getrocknet. Nach dem Einengen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck wurde

der Rückstand säulenchromatographisch (SiO2, Hex:MtBE 10:1) gereinigt. Produkt 82a,b

(86 mg, 0.219 mmol, 69 %, nur trans-Isomer) wurde als farbloses Öl erhalten.

NMeO2CP

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 2.72-2.88 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.48-4.85 (m, 2H),

5.05-5.13 (br, 1H), 5.31-5.43 (br, 1H), 5.69-5.85 (br, 2H), 7.18-7.35 (m, 5H)

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 26.44 (s), 26.73 (s), 52.68, 52.79, 54.60, 54.84,

58.18, 58.46, 75.17 (s), 75.45 (s), 94.84 (q), 95.23 (q), 120.06, 120.25, 126.09, 126.51,

127.14, 127.33, 128.71, 130.37, 143.13 (q), 155.89 (q), 171.93 (q)

IR : (cm-1) 703 (s), 718 (s), 841 (m), 1032 (m), 1059 (m), 1124 (s), 1212 (s), 1315 (s), 1395

(s), 1715 (s), 1747 (s), 2953 (w)

EI-MS (70°C) : m/z= 391 (M+), 332 (40), 216 (100%), 156 (40), 129 (35), 115 (65), 105

(15), 77 (20)

HR-MS : (C16H16O4NCl3; M+) ber. 391.0145, gef. 391.0144

CHN-Analyse : ber. für C16H16O4NCl3 (%) C 48.94, H 4.11, N 3.56; gef.: C 49.19, H 4.25, N

3.18

Ethansäure-2-(2,2,2-trichlorethoxycarbonylamino)-pent-4-enylester (85)

Zu einer Lösung von N-Troc-allylglycinmethylester 49 (1.1 g, 3.6 mmol)

in 30 ml EtOH/Et2O (3:1) wurde Lithiumborhydrid (238 mg, 10.8 mmol)

in 5 Portionen im Zeitraum von 20 min zugegeben. Die Reaktionslösung wurde 2 h bei

Raumtemperatur gerührt, anschließend mit 100 ml MtBE verdünnt und mit 100 ml Wasser

extrahiert. Die wässrige Phase wurde drei Mal mit 30 ml MtBE reextrahiert und die

vereinigten organischen Phasen wurden mit NaCl-Lösung gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet

und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 40 ml CH2Cl2 gelöst.

Dazu wurde bei 0 °C Et3N (404 mg, 4 mmol) und Acetanhydrid (408 mg, 4 mmol)

NHTroc

AcO

Experimenteller Teil 103

zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend

mit 150 ml MtBE verdünnt, zweimal mit 60 ml gesättigter NaHCO3-Lösung und danch mit 60

ml NaCl-Lösung extrahiert, mit Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt.

Nach säulenchromatographischer Reinigung des Rückstandes an Kieselgel (Hex:MtBE 10:1)

wurde 85 (860 mg, 2.7 mmol, 75 %) als farbloses Öl erhalten.

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 2.06 (s, 3H), 2.25-2.37 (m, 2H), 3.94-4.03 (m, 1H),

4.07-4.15 (m, 2H), 4.67-4.74 (m, 2H), 5.08-5.17 (m, 2H), 5.70-5.80 (m, 1H)

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 20.85, 36.04 (s), 50.08, 65.21 (s), 74.54 (s), 95.63

(q), 118.93 (s), 132.99, 154.18 (q), 170.92 (q)

IR : (cm-1) 734 (w), 819 (w), 921 (w), 1045 (m), 1102 (w), 1230 (s), 1532 (m), 1723 (s),

1740 (s), 2955 (w), 3337 (br)

EI-MS (70°C) : m/z= 320, 319, 318 (M+), 276 (30), 244 (60), 234 (100%), 216 (90), 128

(85), 86 (98)

HR-MS : (C7H9O4NCl3; M+- C3H5) ber. 275.9597, gef. 275.9599

CHN-Analyse : ber. für C10H14O4NCl3 (%) : C 37.70, H 4.43, N 4.40; gef.: C 37.34, H 4.45,

N 4.39

Ethansäure-6-hydroxy-2-(2,2,2-trichlorethoxycarbonylamino)-hept-4-enylester (86)

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift A wurden 5-

Acetoxy-4-(N-Troc)-aminopenten 85 (128 mg, 0.4 mmol), Buten-3-ol

47 (58 mg, 0.8 mmol) und Katalysator 4 (13.6 mg, 4 mol %) in 4 ml CH2Cl2 gelöst und 18 h

refluxiert. Nach dem Einengen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck wurde der

Rückstand säulenchromatographisch (SiO2, Hex:MtBE:MeOH 5:1:0.1) fraktioniert. Produkt

86 (130 mg, 0.36 mmol, 90 %) wurde als Diastereomerengemisch in Form eines leicht braun

gefärbten Öls erhalten.

NHTroc OH

AcO

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 1.18-1.26 (br, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.08-2.20 (br, 1H),

2.20-2.35 (m, 2H), 3.90-4.00 (m, 1H), 4.04-4.15 (m, 2H), 4.20-4.28 (br, 1H), 4.64-4.80 (br,

2H), 5.29-5.50 (br, 1H), 5.50-5.65 (m, 2H)

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 20.87, 23.37, 34.41 (s), 50.34, 50.36, 65.20 (s),

68.25, 68.36, 74.54 (s), 95.62 (q), 124.41, 124.47, 138.51, 138.58, 154.29 (q), 171.03 (q)

104 Experimenteller Teil

IR : (cm-1) 732 (s), 818 (s), 971 (m), 1044 (s), 1100 (s), 1148 (m), 1227 (ss), 1367 (m), 1533

(s), 1717 (ss), 2968 (w), 3333 (br)

EI-MS (70°C) : m/z= 364 (M+), 288 (20), 278 (35), 270 (40), 234 (100%), 218 (98), 86 (35)

HR-MS : (C9H13O3NCl3; M+- C3H5O2; α-Spaltung) ber. 287.9961, gef. 287.9960

2-Acetoxymethyl-6-methyl-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-2,2,2-

trichlorethylester (87)

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurden

Metatheseprodukt 86 (105 mg, 0.301 mmol) und BF3*Et2O (54 mg, 0.38

mmol) in 6 ml CH2Cl2 gelöst und 30 min bei Raumtemperatur gerührt.

Danach wurde mit 12 ml gesättigter NaHCO3-Lösung gequencht, 15 min stark gerührt und

anschließend 35 ml MtBE zugegeben. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase mit

NaCl-Lösung gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Nach dem Einengen des

Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck wurde der Rückstand

säulenchromatographisch (SiO2, Hex:MtBE 10:1) gereinigt. Produkt 87 (72 mg, 0.217 mmol,

72 %, nur trans-Isomer) wurde als farbloses Öl erhalten.

AcO

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 1.30-1.41 (br, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.20-2.30 (br, 1H),

2.36-2.45 (br, 1H), 4.05-4.14 (br, 2H), 4.18-4.45 (br, 2H), 4.69-4.85 (br, 2H), 5.74-5.80 (br,

1H), 5.81-5.88 (m, 1H)

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 20.93, 22.47, 24.80 (s), 48.77, 50.04, 50.57, 63.49

(s), 63.95 (s), 68.66, 75.19 (s), 95.50 (q), 122.31, 131.14, 154.69 (q), 170.71 (q)

IR : (cm-1) 715 (m), 1041 (m), 1108 (s), 1130 (m), 1227 (s), 1400 (s), 1712 (s), 1744 (s),

2956 (w)

EI-MS (25°C) : m/z= 345 (M+), 272 (90), 270 (100%), 168 (15), 154 (25), 131 (20)

HR-MS : (C12H16O4NCl3; M+) ber. 343.0145, gef. 343.0150

CHN-Analyse : ber. für C12H16O4NCl3 (%) C 41.82, H 4.68, N 4.06; gef.: C 41.89, H 4.55, N

4.01

Experimenteller Teil 105

Ethansäure-6-hydroxy-2-(2,2,2-trichlorethoxycarbonylamino)-tetradec-4-enylester (88)

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift A wurden 5-

Acetoxy-4-(N-Troc)-aminopenten 85 (128 mg, 0.4 mmol),

Undecen-3-ol 77 (136 mg, 0.8 mmol) und Katalysator 4 (13.6 mg, 4 mol %) in 4 ml CH2Cl2

gelöst und 18 h refluxiert. Nach dem Einengen des Reaktionsgemisches unter vermindertem

Druck wurde der Rückstand säulenchromatographisch (SiO2, Hex:MtBE:MeOH 5:1:0.1)

fraktioniert. Produkt 88 (151 mg, 0.328 mmol, 82 %; Diastereomerengemisch) wurde als

leicht braun gefärbtes Öl erhalten.

NHTroc

C8H17

AcO

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 0.85 (t, J=7Hz, 3H), 1.18-1.33 (m, 12H), 1.38-1.55

(m, 2H), 1.76-1.94 (br, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.22-2.35 (m, 2H), 3.90-4.00 (m, 1H), 4.00-4.06 (br,

1H), 4.06-4.16 (m, 2H), 4.64-4.76 (br, 2H), 5.20-5.32 (m, 1H), 5.45-5.69 (m, 2H)

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 14.15, 20.85, 22.70 (s), 25.49 (s), 29.31 (s), 29.59

(s), 31.91 (s), 34.50 (s), 37.29 (s), 50.34, 50.41, 65.21 (s), 72.28, 72.59, 74.56 (s), 95.61 (q),

125.29, 133.59, 133.93, 137.64, 154.23 (q), 170.95 (q)

IR : (cm-1) 735 (w), 820 (w), 1046 (w), 1102 (w), 1233 (m), 1535 (w), 1726 (s), 1740 (s),

2855 (w), 2927 (w), 3336 (br)

EI-MS (140°C) : m/z= 463, 461, 459 (M+), 368 (20), 276 (55), 234 (80), 216 (100%), 166

(50), 141 (45), 86 (90), 57 (62)

HR-MS : (C19H32O5NCl3) ber. 459.1346, gef. 459.1346

2-Acetoxymethyl-6-octyl-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-2,2,2-trichlorethylester

(89)

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurden

Metatheseprodukt 88 (81 mg, 0.176 mmol) und BF3*Et2O (31 mg,

0.22 mmol) in 4 ml CH2Cl2 gelöst und 30 min bei Raumtemperatur

gerührt. Danach wurde mit 10 ml gesättigter NaHCO3-Lösung gequencht, 15 min stark

gerührt und anschließend 30 ml MtBE zugegeben. Nach Phasentrennung wurde die

organische Phase mit NaCl-Lösung gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Nach dem

Einengen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck wurde der Rückstand

säulenchromatographisch (SiO2, Hex:MtBE 10:1) gereinigt. Produkt 89 (39 mg, 0.088 mmol,

50 %, nur trans-Isomer) wurde als farbloses Öl erhalten.

8H17

Troc

AcO

106 Experimenteller Teil

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 0.87 (t, J=7Hz, 3H), 1.20-1.33 (m, 12H), 1.66-1.84

(br, 1H), 2.21-2.41 (m, 2H), 4.16-4.20 (m, 2H), 4.20-4.36 (br, 2H), 4.64-4.88 (br, 2H), 5.80-

5.86 (m, 1H), 5.86-5.92 (m, 1H)

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 14.15, 20.95, 22.71 (s), 24.07 (s), 25.43 (s), 29.29

(s), 29.62 (s), 29.65 (s), 31.90 (s), 34.20 (s), 37.31 (s), 50.75, 53.55, 75.13 (s), 95.55 (q),

123.68, 129.87, 138.48, 154.20 (q), 171.44 (q)

IR : (cm-1) 718 (m), 1041 (m), 1113 (m), 1233 (s), 1403 (m), 1713 (ss), 1746 (s), 2855 (m),

2926 (s)

EI-MS (110°C) : m/z= 443, 441 (M+), 368 (30), 328 (85), 268 (100%), 252 (20), 94 (30)

HR-MS : (C19H30O4NCl3; M+) ber. 441.1240, gef. 441.1243

Allgemeine Arbeitvorschrift C für die Reduktionen carbamatgeschützter 2,6-disubstituierter

1,2,5,6-Tetrahydropyridine zu den korrespondierenden N-Methylaminen : Die Reaktionen

wurden in Apparaturen bestehend aus Zweihalskolben, Rückflusskühler und Ölbad unter N2-

Schutzgas durchgeführt. Zu einer gerührten Suspension von überschüssigem

Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran wurde bei Raumtemperatur eine Lösung des

jeweiligen carbamatgeschützten 2,6-disubstituierten 1,2,5,6-Tetrahydropyridins zugegeben.

Die Substratkonzentration wurde bei 0.05 mol/l gehalten. Nach dem Abklingen der

exothermen Reaktion wurde für eine Stunde auf 60 - 70 °C erwärmt und die Reaktion

dünnschichtchromatographisch beobachtet. Danach wurde das Reaktionsgemisch (graue

Suspension) mit der 3-fachen Menge MtBE verdünnt und durch tropfenweise Zugabe von

Wasser durch den Rückflusskühler vorsichtig hydrolysiert, bis sich ein weisser, flockiger

Niederschlag in einer klaren Lösung befand. Anschließend wurde die Reaktionslösung durch

eine G3-Glasfritte filtriert, wobei zum Waschen des Niederschlages eine erneut verdoppelte

MtBE-Menge zum Einsatz kam. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt,

wobei die Reduktionsprodukte in min. 80 % Reinheit erhalten wurden. Eine Kontamination

durch Reste der den verwendeten Carbamat-Schutzgruppen entsprechenden Alkohole war für

die Strukturaufklärung und die Bestimmung des Diastereomerenverhältnisses nicht störend

und wurde toleriert. Gleichwohl ist eine Reinigung durch Flash-Chromatographie über ein

Kieselgel-Kissen (CH2Cl2/MeOH 3:1) möglich und wurde bei den im folgenden angegebenen

trans-1-Methyl-2,6-dialkyl-1,2,5,6-tetrahydropyridinen vor deren Charakterisierung

durchgeführt.

Experimenteller Teil 107

(1,6-Dimethyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-2-yl)-methanol (76a)

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift C wurde eine Lösung von

trans-2-Acetoxymethyl-6-methyl-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-

2,2,2-trichlorethylester 87 (75 mg, 0.218 mmol) in 1 ml THF zu einer

gerührten Suspension von LiAlH4 (41 mg, 1.09 mmol) in 4 ml THF zugegeben. Nach dem

Abklingen der exothermen Reaktion wurde 1 h auf 60 – 70 °C erwärmt. Anschließend wurden

zum Reaktionsgemisch erst 15 ml MtBE und dann tropfenweise Wasser zugegeben, bis sich

die Lösung geklärt hatte und ein flockiger weißer Niederschlag entstanden war. Danach

wurde filtriert und mit 30 ml MtBE gewaschen. Nach dem Einengen des Filtrates unter

vermindertem Druck wurde der Rückstand durch Flash-Chromatographie an wenig Kieselgel

(CH2Cl2:MeOH 3:1) gereinigt, wobei Produkt 76a (27 mg, 0.192 mmol, 88 %) als leicht

gelbliches Öl erhalten wurde.

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 1.13 (d, J=7Hz, 3H), 1.83-1.95 (m, 2H), 2.40-2.95

(br, 1H), 3.02-3.11 (m, 1H), 3.12-3.19 (m, 1H), 3.49-3.60 (m, 2H), 5.55-5.61 (m, 1H), 5.66-

5.74 (m, 1H)

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 19.02, 22.89 (s), 35.63 (s), 54.11, 55.08, 61.46,

123.43, 130.46

IR : (cm-1) 713 (w), 1040 (w), 1366 (w), 1453 (w), 2826 (w), 2927 (w), 2966 (w), 3311 (br)

EI-MS (50°C) : m/z= 141 (M+), 126 (5), 110 (100%), 94 (20)

HR-MS : (C7H12NO; M+-CH3) ber. 126.0919, gef. 126.0911

NOE H-2 ÅÆ CH3(C-6´) : 0.8 %

(1-Methyl-6-octyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-2-yl)-methanol (83a)

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift C wurde eine Lösung

von trans-2-Acetoxymethyl-6-octyl-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-

carbonsäure-2,2,2-trichlorethylester 89 (66 mg, 0.149 mmol) in 0.5 ml

THF zu einer gerührten Suspension von LiAlH4 (28 mg, 0.745 mmol) in 3 ml THF

zugegeben. Nach dem Abklingen der exothermen Reaktion wurde 1 h auf 60 – 70 °C

erwärmt. Anschließend wurden zum Reaktionsgemisch erst 10 ml MtBE und dann

tropfenweise Wasser zugegeben, bis sich die Lösung geklärt hatte und ein flockiger weißer

Niederschlag entstanden war. Danach wurde filtriert und mit 20 ml MtBE gewaschen. Nach

dem Einengen des Filtrates unter vermindertem Druck wurde der Rückstand durch Flash-

NC8H17

108 Experimenteller Teil

Chromatographie an wenig Kieselgel (CH2Cl2:MeOH 3:1) gereinigt, wobei Produkt 83a (29

mg, 0.119 mmol, 80 %) als leicht gelbliches Öl erhalten wurde.

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 0.88 (t, J=7Hz, 3H), 1.20-1.37 (m, 12H), 1.38-1.47

(m, 1H), 1.48-1.59 (m, 1H), 1.73-1.81 (m, 1H), 1.82-1.90 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.70-3.00 (br,

1H), 2.91-2.99 (m, 1H), 3.10-3.18 (m, 1H), 3.47-3.55 (m, 2H), 5.60-5.66 (m, 1H), 5.69-5.76

(m, 1H)

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 14.17, 21.63 (s), 22.73 (s), 26.80 (s), 29.36 (s),

29.64 (s), 29.70 (s), 31.94 (s), 33.72 (s), 34.57, 53.45, 60.44, 61.4 (s), 123.77, 129.23

IR : (cm-1) 705 (w), 1029 (w), 1456 (w), 2853 (m), 2924 (m), 3373 (br)

EI-MS (70°C) : m/z= 239 (M+), 224, 208 (100%), 194, 178, 164, 147, 126 (95), 94 (10)

HR-MS : (C14H26N; M+-CH3O) ber. 208.2065, gef. 208.2066

NOE H-2 ÅÆ CH2(C-6´) : 1.0 %

(1-Methyl-6-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-2-yl)-methanol (84)

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift C wurde eine Lösung von

trans-2-Acetoxymethyl-6-methyl-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-

2,2,2-trichlorethylester 82 (66 mg, 0.168 mmol) in 1 ml THF zu einer

gerührten Suspension von LiAlH4 (32 mg, 0.84 mmol) in 3 ml THF zugegeben. Nach dem

Abklingen der exothermen Reaktion wurde 1 h auf 60 – 70 °C erwärmt. Anschließend wurden

zum Reaktionsgemisch erst 12 ml MtBE und dann tropfenweise Wasser zugegeben, bis sich

die Lösung geklärt hatte und ein flockiger weißer Niederschlag entstanden war. Danach

wurde filtriert und mit 25 ml MtBE gewaschen. Nach dem Einengen des Filtrates unter

vermindertem Druck wurde der Rückstand durch Flash-Chromatographie an wenig Kieselgel

(CH2Cl2:MeOH 3:1) gereinigt, wobei Produkt 84 (29 mg, 0.151 mmol, 90 %) als leicht

gelbliches Öl erhalten wurde.

NPh

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 1.99-2.12 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.30-2.60 (br, 1H),

2.97-3.05 (m, 1H), 3.52 (dd, J1=11Hz, J2=5.5Hz, 1H), 3.61 (dd, J1=11Hz, J2=8Hz, 1H), 4.14-

4.19 (m, 1H), 5.80-5.86 (m, 1H), 5.93-5.99 (m, 1H), 7.21-7.38 (m, 5H)

Experimenteller Teil 109

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 23.81 (s), 36.52, 54.10, 61.06 (s), 63.84, 125.10,

127.22, 127.44, 128.22, 128.51, 128.75, 141.87 (q)

IR : (cm-1) 702 (ss), 753 (s), 769 (m), 850 (s), 953 (m), 1029 (s), 1451 (s), 1492 (w), 2793

(w), 2883 (m), 2925 (m), 3028 (w), 3060 (w), 3083 (w), 3379 (br)

EI-MS (130°C) : m/z= 203 (M+), 188, 172 (100%), 115 (20), 105 (20), 91 (10), 77 (10)

HR-MS : (C12H14NO; M+-CH3) ber. 188.1075, gef. 188.1075

NOE H-6 ÅÆ CH2(C-2´) : 0.4 %

6-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-(2,2,2-trichlorethoxycarbonylamino)-hept-4-

ensäuremethylester (94)

In einer Apparatur bestehend aus Zweihalskolben, Rückfluss-

kühler und Ölbad wurden unter N2-Schutzgas N-Troc-allyl-

glycinmethylester 49 (100 mg, 0.33 mmol), 3-tert-Butyldimethylsilanyloxybuten 93 (123 mg,

0.66 mmol) und Katalysator 5 (10 mg, 5 mol %) in 3 ml Benzol gelöst und 18 h bei 75 °C

gerührt. Nach dem Einengen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck wurde der

Rückstand säulenchromatographisch (SiO2, Hex:MtBE 20:1) fraktioniert. Produkt 94 (102

mg, 0.221 mmol, 67 %; Diastereomerengemisch) wurde als leicht braun gefärbtes Öl erhalten.

MeO2C

NHTroc OTBDMS

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 0.00-0.05 (m, 6H), 0.87 (s, 9H), 1.14-1.21 (m, 3H),

2.44-2.63 (m, 2H), 3.71-3.78 (m, 3H), 4.21-4.34 (br, 1H), 4.36-4.48 (br, 1H), 4.64-4.80 (m,

2H), 5.39-5.54 (m, 1H), 5.55-5.63 (m, 1H), 5.63-5.85 (br, 1H)

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) -4.80, -4.61, 18.28 (q), 24.18, 24.52, 25.90, 34.85

(s), 34.92 (s), 52.51, 52.78, 53.80, 68.23, 68.60, 68.80, 74.69 (s), 95.42 (q), 121.25, 121.44,

122.08, 140.10, 140.18, 153.91 (q), 171.73 (q)

IR : (cm-1) 731 (w), 776 (m), 834 (m), 971 (w), 1047 (m), 1093 (m), 1211 (m), 1253 (m),

1438 (w), 1511 (w), 1740 (s), 2857 (w), 2929 (w), 2955 (w), 3347 (br)

EI-MS (110°C) : m/z= 463 (M+), 448, 404 (40), 390 (20), 185 (18), 139 (30), 75 (100%)

HR-MS : (C16H27O5NCl3Si; M+- CH3) ber. 446.0724, gef. 446.0721

2-Methyl-7-oxa-3-aza-bicyclo[4.1.0]heptan-3,4-dicarbonsäure-4-methylester-3-(2,2,2-

trichlorethylester (95)

N-Troc-piperidein 68a,b (192 mg, 0.58 mmol, trans:cis = 5:1) und

mCPBA (65%ig, 300 mg, 1.16 mmol) wurden in 3 ml CH2Cl2 gelöst und 3

Tage bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden 5 ml 10 % Na2CO3-

NMeO2C

Troc

110 Experimenteller Teil

Lösung und 5 ml MtBE zugesetzt und 45 min stark gerührt. Nach Zugabe von 30 ml MtBE

wurde die wässrige Phase abgetrennt und die organische Phase zweimal mit 10 ml NaHCO3-

Lösung extrahiert, mit NaCl-Lösung gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Nach dem

Einengen unter vermindertem Druck wurde der Rückstand säulenchromatographisch (SiO2,

Hex:MtBE:MeOH 10:1:0.1) fraktioniert. Produkt 95 (152 mg, 0.44 mmol, 91 % bezogen auf

68a) wurde als hochviskoses Öl erhalten.

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 1.30-1.55 (br, 3H), 2.11-2.37 (m, 1H), 2.88-2.97 (m,

1H), 3.06-3.20 (m, 1H), 3.25-3.40 (br, 1H), 3.66-3.73 (m, 3H), 4.30-4.46 (m, 1H), 4.46-4.54

(m, 1H), 4.60-4.92 (m, 2H)

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 18.45, 19.62, 26.86 (s), 27.03 (s), 46.26, 46.74,

48.15, 51.25, 51.27, 52.33, 52.67, 54.05, 54.31, 75.20 (s), 75.38 (s), 95.22 (q), 95.29 (q),

154.13 (q), 155.05 (q), 171.47 (q), 171.97 (q)

IR : (cm-1) 717 (m), 809 (m), 1063 (m), 1105 (m), 1126 (m), 1210 (s), 1295 (s), 1318 (s),

1396 (s), 1715 (ss), 1750 (s), 2952 (w), 3003 (w)

EI-MS (130°C) : m/z= 347 (M+), 288 (95), 286 (100%), 170 (15), 131 (20), 112 (8)

HR-MS : (C11H14O5NCl3; M+) ber. 344.9938, gef. 344.9940

CHN-Analyse : ber. für C11H14O5NCl3 (%) C 38.12, H 4.07, N 4.04; gef.: C 38.06, H 4.09, N

3.81

6-Hydroxymethyl-1,2-dimethyl-piperidin-3-ol (96)

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift C wurde eine Lösung des

Epoxids 95 (120 mg, 0.346 mmol) in 1 ml THF zu einer gerührten

Suspension von LiAlH4 (76 mg, 2 mmol) in 6 ml THF zugegeben. Nach

dem Abklingen der exothermen Reaktion wurde 1 h auf 60 – 70 °C erwärmt. Anschließend

wurden zum Reaktionsgemisch erst 20 ml MtBE und dann tropfenweise Wasser zugegeben,

bis sich die Lösung geklärt hatte und ein flockiger weißer Niederschlag entstanden war.

Danach wurde filtriert und mit 40 ml MtBE gewaschen. Nach dem Einengen des Filtrates

unter vermindertem Druck wurde der Rückstand durch Flash-Chromatographie an wenig

Kieselgel (CH2Cl2:MeOH 1:1) gereinigt, wobei Produkt 96 (39 mg, 0.245 mmol, 71 %) als

leicht gelbliches Öl erhalten wurde.

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 0.99 (d, J=6.7Hz, 3H, H-2α), 1.44-1.51 (m, 1H, H-

5eq.), 1.59-1.67 (m, 1H, H-4eq), 1.69-1.77 (m, 1H, H-4ax), 1.80-1.90 (m, 1H, H-5ax), 2.36 (s,

3H, H-1α), 2.50-2.56 (m, 1H, H-6), 2.91-2.98 (dq, J1=3.7Hz, J2 =6.7Hz, 1H, H-2), 3.22-3.36

Experimenteller Teil 111

(br, 2H), 3.48 (dd, J1=3.3Hz, J2 =11.2Hz, 1H, H-6α), 3.56-3.61 (m, 1H, H-6), 3.72 (dd,

J1=4.2Hz, J2 =11.2Hz, 1H, H-6α)

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 9.88 (C-2α), 21.12 (s, C-5), 25.97 (s, C-4), 39.27

(C-1α), 56.34 (C-6), 60.82 (C-2), 62.67 (s, C-6α), 69.34 (C-3)

IR : (cm-1) 773 (w), 995 (m), 1028 (s), 1071 (m), 1117 (w), 1374 (w), 1450 (m), 2802 (w),

2887 (m), 2931 (s), 3338 (br)

EI-MS (110°C) : m/z= 159 (M+), 144 (2), 128 (100%), 110 (10), 84 (10),70 (7), 58 (9)

HR-MS : (C7H14O2N; M+-CH3) ber. 144.1025, gef. 144.1026

CHN-Analyse : ber. für C8H17O2N (%) C 60.35, H 10.76, N 8.80; gef.: C 60.35, H 10.34, N

8.50

NOE-Messungen : CH3-2α ÅÆ H-3 : 1.0 %; CH3-2α ÅÆ H-6 : 1.2 %; CH3-2α ÅÆ

H-4ax : 1.0 %; H-4ax ÅÆ H-6 : 0.2 %; H-5ax ÅÆ H-6α : 0.2 %

eq = äquatoriale Position; ax= axiale Position

Der Zusatz α bezieht sich auf die ersten C-Atome der Seitenketten

zu Abschnitt 2.4

(1S)-(5-Hydroxy-1-methyl-hexadec-3-enyl)-carbaminsäurebenzylester (102)

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift A wurden (4S)-N-

Cbz-penten-4-amin 99 (112 mg, 0.51 mmol), Tetradecen-3-ol 101

(271 mg, 1.28 mmol) und 4 (22 mg, 5 mol %) in 5 ml CH2Cl2 gelöst und 18 h refluxiert. Nach

dem Einengen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck wurde der Rückstand

säulenchromatographisch (SiO2, Hex:MtBE:MeOH 10:1:0.1) fraktioniert. Produkt 102 (154

mg, 0.383 mmol, 75 %) wurde als E/Z,lk/ul-Diastereomerengemisch in Form eines leicht

braun gefärbtes Öls erhalten.

NHCbz

nC11H23

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 0.85 (t, J=7Hz, 3H), 1.09-1.18 (m, 3H), 1.21-1.33 (m,

18H), 1.38-1.58 (m, 2H), 1.60-2.00 (br, 1H), 2.11-2.23 (m, 2H), 3.72-3.83 (m, 1H), 4.00-4.17

(br, 1H), 4.52-4.64 (br, 1H), 5.03-5.15 (br, 2H), 5.40-5.55 (m, 1H), 5.55-5.70 (m, 1H), 7.28-

7.38 (m, 5H)

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 14.18, 20.65, 22.75 (s), 25.47 (s), 25.54 (s), 29.42

(s), 29.64 (s), 29.68 (s), 29.70 (s), 29.73 (s), 31.98 (s), 37.31 (s), 37.33 (s), 39.65 (s), 46.85,

66.61 (s), 72.31, 72.77, 72.82, 126.87, 128.16, 128.58, 133.63, 136.66, 137.10 (q), 155.75 (q)

112 Experimenteller Teil

IR : (cm-1) 696 (m), 735 (w), 1058 (m), 1253 (m), 1338 (w), 1455 (m), 1533 (m), 1698 (s),

2853 (m), 2924 (ss), 3326 (br)

EI-MS (170°C) : m/z= 403 (M+), 268 (30), 253 (10), 178 (30), 134 (50), 91 (100%)

HR-MS : (C25H41O3N) ber. 403.3086, gef. 403.3088

CHN-Analyse : ber. für C25H41O3N (%) C 74.39, H 10.24, N 3.47; gef. C 73.99, H 10.27, N

3.57

(2S,6S)-2-Methyl-6-undecyl-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäurebenzylester (103)

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurden (1S)-(5-

Hydroxy-1-methyl-hexadec-3-enyl)-carbaminsäurebenzylester 102 (150

mg, 0.383 mmol) und BF3*Et2O (71 mg, 0.5 mmol) in 7 ml CH2Cl2 gelöst

und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde mit 15 ml gesättigter NaHCO3-

Lösung gequencht, 15 min stark gerührt und anschließend 40 ml MtBE zugegeben. Nach

Phasentrennung wurde die organische Phase mit NaCl-Lösung gewaschen und mit Na2SO4

getrocknet. Nach dem Einengen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck wurde

der Rückstand säulenchromatographisch (SiO2, Hex:MtBE 10:1) gereinigt. Produkt (+)-103

(39 mg, 0.270 mmol, 80 %) wurde diastereomerenrein als farbloses Öl erhalten.

NnC

11H23

Cbz

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 0.88 (t, J=7Hz, 3H), 1.17 (d, J=7Hz, 3H), 1.20-1.33

(m, 20H), 1.62-1.77 (m, 2H), 1.94-2.02 (m, 1H), 2.33-2.40 (m, 1H), 4.14-4.20 (m, 1H), 4.20-

4.28 (m, 1H), 5.08-5.22 (m, 2H), 5.79-5.87 (m, 2H), 7.28-7.40 (m, 5H)

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 14.17, 19.99, 22.75 (s), 25.30 (s), 29.41 (s), 29.70

(s), 29.72 (s), 30.33 (s), 31.99 (s), 35.41 (s), 47.46, 52.61, 66.77 (s), 123.56, 127.90, 127.93,

128.48, 129.51, 137.10 (q), 155.94 (q)

IR : (cm-1) 697 (w), 1068 (w), 1095 (m), 1287 (m), 1402 (m), 1699 (s), 2853 (m), 2924 (s)

EI-MS (110°C) : m/z= 385 (M+), 230 (90), 186 (85), 91 (100%)

HR-MS : (C25H39O2N; M+) ber. 385.2981, gef. 385.2985

CHN-Analyse : ber. für C25H39O2N (%) C 77.87, H 10.20, N 3.63; gef. C 77.86, H 10.30, N

3.26

[α]D20= + 83.3° (c=1.0; CHCl3)

Experimenteller Teil 113

(+)-trans-Solenopsin A Hydrochlorid; (2S,6S)-2-Methyl-6-undecyl-piperidin-

hydrochlorid ((+)-12)

In 5 ml entgastem Methanol wurde unter N2-Schutzgas 10 % Pd/C (12

mg, 5 mol %) suspendiert und (2S,6S)-2-Methyl-6-undecyl-3,6-dihydro-

2H-pyridin-1-carbonsäure-benzylester (+)-103 (80 mg, 0.21 mmol)

gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur unter einer H2-Atmosphäre

gerührt und danach über Celite filtriert. Zum Filtrat wurde methanolische HCl gegeben (0.25

ml 2M Lösung). Anschließend wurden alle flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt,

wobei (+)-trans-Solenopsin A Hydrochlorid (+)-12 (61 mg, 0.202 mmol, 96 %) als weißer

kristalliner Feststoff erhalten wurde.

H*HClnC11H23

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 0.87 (t, J=7Hz, 3H), 1.20-1.40 (m, 20H), 1.48 (d,

J=7Hz, 3H), 1.56-1.78 (m, 4H), 1.90-2.04 (m, 2H), 3.23-3.32 (br, 1H), 3.49-3.58 (br, 1H),

9.22-9.42 (br, 2H)

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 14.16, 16.99, 17.44 (s), 22.74 (s), 25.94 (s), 26.28

(s), 29.01 (s), 29.39 (s), 29.42 (s), 29.57 (s), 29.63 (s), 29.68 (s), 30.84 (s), 31.96 (s), 48.00,

51.82

IR : (cm-1) (freie Base) 718 (w), 1376 (w), 1464 (m), 2710 (w), 2733 (w), 2851 (s), 2922 (ss)

EI-MS (100°C; freie Base) : m/z= 253 (M+), 252 (M+-1), 238 (5), 112 (20), 98 (100%)

HR-MS : (C17H34N; M+-1) ber. 252.2691, gef. 252.2697

CHN-Analyse : ber. für C17H36NCl (%) C 70.43, H 12.52, N 4.83; gef. C 70.82, H 12.23, N

4.52

m.p. = 147-149°C

[α]D20= + 8.2° (c=0.5; CHCl3)

zu Abschnitt 2.5

4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-hex-5-ensäure-methoxy-methyl-amid (106)

4-Oxobutansäure-methoxy-methyl-amid 1 5 wurde nach der Prozedur

von Shishido ausgehend von γ-Butyrolacton hergestellt.

gelöstem Aldehyd 105 (2.03 g, 14 mmol) wurde unter

80 Zu dem in

100 ml THF

OTBDMS

N2-Schutzgas bei -78 °C tropfenweise Vinylmagnesiumbromidlösung (1 M in THF, 15.4 ml)

zugegeben. Danach wurde das Reaktionsgemisch im Verlauf von 6 h auf Raumtemperatur

114 Experimenteller Teil

erwärmt und weitere 12 h gerührt. Anschließend wurde auf 0 °C abgekühlt und mit 50 ml 5

%iger NH4Cl-Lösung gequencht, 200 ml MtBE zugegeben und die wässrige Phase im

Scheidetrichter abgetrennt. Nach Extraktion der organischen Phase mit 100 ml NaCl-Lösung

wurden die vereinigten wässrigen Phasen mit dreimal 50 ml MtBE reextrahiert. Die

vereinigten organischen Phasen wurden mit Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem

Druck eingeengt. Der als Rückstand verbliebene rohe Allylalkohol wurde in 25 ml CH2Cl2

gelöst. Zu dieser Lösung wurden Imidazol (1.43 g, 21 mmol), TBDMSCl ( 2.11 g, 14 mmol)

und DMAP (10 mg, 0.08 mmol) zugegeben. Das Raektionsgemisch wurde 18 h bei

Raumtemperatur gerührt, anschließend mit 50 ml MtBE verdünnt und fünfmal mit 20 ml H2O

extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck

eingeengt. Der Rückstand wurde mit Hexan/MtBE (5:1) über Kieselgel filtriert. Nach dem

Einengen des Filtrates unter vermindertem Druck wurde der TBDMS-Ether 106 (3.17 g,

11.06 mmol, 79 %) als farbloses Öl erhalten.

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 0.03 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 1.74-1.89 (m,

6, -4.40, 18.27 (q), 25.91, 27.36 (s), 32.37 (s),

78 (m), 1252 (s), 1385 (s), 1472 (s), 1670 (ss),

M+), 230 (100%), 178 (10), 171 (12), 99 (10), 73 (30)

0.17, N 4.87; gef.: C 58.24, H 9.98, N

-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-dodec-1-en-6-on (107)

u in 100 ml THF gelöstem Weinreb-Amid 106 (1.06 g, 3.7 mmol)

2H), 2.41-2.53 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 4.19-4.25 (br, 1H), 5.05 (d, 1H, J =

10.5Hz), 5.18 (d, 1H, J = 17Hz), 5.80 (m, 1H)

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) -4.8

61.21, 72.77, 114.14 (s), 141.20, 174.90 (q)

IR : (cm-1) 776 (ss), 836 (ss), 1005 (s), 11

2857 (s), 2929 (s), 2956 (s)

EI-MS (25°C) : m/z= 272 (

HR-MS : (C13H26O3NSi) ber. 272.1682, gef. 272.1688

CHN-Analyse : ber. für C13H26O3Nsi (%) C 58.49, H 1

4.56

wurde unter N2-Schutzgas bei – 78 °C tropfenweise n-Butyllithium-

Lösung (2.3 M in Hexan, 1.8 ml, 4.0 mmol) zugegeben. Danach wurde

h im Verlauf von 6 h auf Raumtemperatur erwärmt. Anschließend wurde

auf 0 °C abgekühlt und mit 50 ml 1 N HCl gequencht, 200 ml MtBE zugegeben und die

wässrige Phase im Scheidetrichter abgetrennt. Nach Extraktion der organischen Phase mit

dreimal 50 ml NaHCO

Hex

OTBDMS

das Reaktionsgemis

3-Lösung wurden die vereinigten wässrigen Phasen mit dreimal 50 ml

CH2Cl2 reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit NaCl-Lösung

Experimenteller Teil 115

gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand

wurde säulenchromatographisch (SiO2, Hexan:MtBE 20:1) gereinigt. Dabei wurde das Keton

107 (1.03 g, 3.3 mmol, 89 %) als farbloses Öl erhalten.

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 0.03 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), 0.86-0.92 (m, 12H), 1.24-

36), 73 (18)

1.61; gef.: C 69.10, H 11.40

S)-[5-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-1-methyl-8-oxo-tetradec-3-enyl]-

In einer Apparatur bestehend aus Zweihalskolben, Rückfluss-

DCl3) : δ(ppm) -0.02 – 0.04 (m, 6H), 0.84-0.90 (m, 12H), 1.14 (d,

, 22.56 (s),

1.32 (m, 6H), 1.51-1.59 (m, 2H), 1.69-1.83 (m, 2H), 2.38 (t, J = 7Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7Hz,

2H), 4.14-4.20 (br, 1H), 5.05 (d, 1H, J = 10.5Hz), 5.16 (d, 1H, J = 17Hz), 5.71-5.79 (m, 1H)

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) -4.86, -4.40, 14.07, 18.26 (q), 22.54 (s), 23.92 (s)

25.90, 28.98 (s), 31.45 (s), 31.66 (s), 37.79 (s), 42.99 (s), 72.55, 114.21 (s), 141.10, 211.32 (q)

IR : (cm-1) 776 (ss), 836 (ss), 921 (m), 1005 (m), 1027 (m), 1077 (s), 1126 (m), 1252 (s),

1361 (m), 1463 (m), 1472 (m), 1716 (s), 2857 (s), 2928 (s), 2955 (s)

EI-MS (25°C) : m/z= 312 (M+), 255 (100%), 171 (16), 157 (8), 75 (

HR-MS : (C18H35O2Si) ber. 311.2406, gef. 311.2414

CHN-Analyse : ber. für C18H35O2Si (%) C 69.17, H 1

carbaminsäurebenzylester (108)

kühler und Ölbad wurden unter N2-Schutzgas (4S)-N-Cbz-

penten-4-amin (-)-99 (134 mg, 0.612 mmol), 3-(tert-Butyl-

-en-6-on 107 (310 mg, 1 mmol) und Katalysator 5 (19.4 mg, 5

mol %) in 5 ml Benzol gelöst und 18 h bei 75 °C gerührt. Nach dem Einengen des

Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck wurde der Rückstand

säulenchromatographisch (SiO

Hex

OTBDMSNHCbz

dimethyl-silanyloxy)-dodec-

2, Hex:MtBE 20:1) fraktioniert. Produkt 108 (185 mg, 0.367

mmol, 60 %) wurde als E/Z,lk/ul-Diastereomerengemisch in Form eines leicht braun

gefärbten Öls erhalten.

1H-NMR (500 MHz; C

J=7Hz, 3H), 1.20-1.33 (m, 6H), 1.50-1.58 (m, 2H), 1.64-1.79 (m, 2H), 2.11-2.25 (m, 2H),

2.36 (t, J=7Hz, 2H), 2.41 (t, J=7Hz, 2H), 3.72-3.82 (br, 1H), 4.09-4.18 (m, 1H), 4.55-4.65 (br,

1H), 5.02-5.14 (m, 2H), 5.40-5.47 (m, 1H), 5.48-5.57 (m, 1H), 7.27-7.40 (m, 5H)

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) -4.78, -4.28, 14.09, 18.23 (q), 20.61

23.92 (s), 25.90, 28.99 (s), 31.67 (s), 31.93 (s), 38.02 (s), 39.37 (s), 42.95 (s), 46.84, 66.55 (s),

72.12, 125.86, 128.12, 128.56, 136.62, 136.69 (q), 155.62 (q), 211.29 (q), 211.33 (q)

116 Experimenteller Teil

IR : (cm-1) 776 (m), 836 (m), 1063 (m), 1250 (s), 1455 (w), 1528 (w), 1711 (s), 2856 (w),

2928 (s), 2955 (m), 3336 (br)

EI-MS (170°C) : m/z= 503 (M+), 446 (10), 338 (15), 194 (15), 178 (10), 134 (25), 91

(100%)

HR-MS : (C29H49O4NSi; M+) ber. 503.3431, gef. 503.3439

CHN-Analyse : ber. für C29H49O4NSi (%) C 69.14, H 9.80, N 2.78; gef.: C 68.94, H 9.70, N

2.43

(2S)-2-Methyl-6-(3-oxo-nonyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-benzylester

(109a,b)

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurden

Allylalkohol 108 (142 mg, 0.282 mmol) und BF3*Et2O (52 mg, 0.37

mmol) in 6 ml CH2Cl2 gelöst und 30 min bei Raumtemperatur gerührt.

Danach wurde mit 12 ml gesättigter NaHCO3-Lösung gequencht, 15

min stark gerührt und anschließend 20 ml MtBE zugegeben. Nach Phasentrennung wurde die

organische Phase mit NaCl-Lösung gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Nach dem

Einengen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck wurde der Rückstand

säulenchromatographisch (SiO2, Hex:MtBE 10:1) gereinigt. Produkt 109a,b (101 mg, 0.273

mmol, 97 %) wurde als Diastereomerengemisch (trans:cis 10:1) in Form eines farblosen Öls

erhalten.

NCbz

CH3

nHex

(S)

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 0.84-0.93 (m, 3H), 1.18 (d, J=7Hz, 3H), 1.20-1.34

(m, 6H), 1.46-1.55 (m, 2H), 1.82-1.96 (m, 1H), 1.96-2.04 (m, 1H), 2.09-2.20 (m, 1H), 2.27-

2.40 (m, 5H), 4.17-4.32 (m, 2H), 5.08-5.20 (m, 2H), 5.64-5.77 (m, 1H), 5.81-5.88 (m, 1H),

7.27-7.40 (m, 5H)

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 14.10, 19.79, 22.56 (s), 23.85 (s), 28.68 (s), 28.97

(s), 30.41 (s), 31.67 (s), 38.26 (s), 42.75 (s), 47.41, 52.03, 67.00 (s), 124.70, 128.04, 128.56,

128.61, 136.86 (q), 156.17 (q), 211.05 (q)

IR : (cm-1) 697 (w), 750 (w), 1068 (w), 1094 (w), 1240 (w), 1287 (m), 1402 (m), 1698 (s),

2857 (w), 2872 (w), 2931 (m), 2955 (w), 3033 (w)

EI-MS (170°C) : m/z= 371 (M+), 236 (100%), 230 (15), 186 (15), 152 (5), 91 (35)

HR-MS : (C23H33O3N; M+) ber. 371.2461, gef. 371.2469

CHN-Analyse : ber. für C23H33O3N (%) C 74.36, H 8.95, N 3.77; gef.: C 74.32, H 8.61, N

3.50

Experimenteller Teil 117

(-)-(5Z,9E)-3-Hexyl-5-methylindolizidin (13c)

CH3nHex

10c 10d 10a

(5Z,9E)-Isomer (5E,9Z)-Isomer (5Z,9Z)-Isome

Hauptprodukt

In 6 ml entgastem Methanol wurden unter N2-Schutzgas 10 % Pd/C (15 mg, 5 mol %)

suspendiert und γ-Ketopiperidein 109a,b (93 mg, 0.25 mmol; trans:cis 10:1) gelöst. Das

Reaktionsgemisch wurde 36 h bei Raumtemperatur unter einer H2-Atmosphäre gerührt und

danach über Celite filtriert. Anschließend wurde das Filtrat unter vermindertem Druck

eingeengt und der Rückstand säulenchromatographisch (Alox N, Aktivitätsstufe 3,

Hexan:CHCl3 5:1) fraktioniert. Dabei wurden zwei Fraktionen erhalten, von denen die erste

die Indolizidine 13d und 13a (17.5 mg, 0.095 mmol, 38 %) im Verhältnis 2.5:1 enthielt,

während aus der zweiten Fraktion das Hauptprodukt 13c (63 mg, 0.145 mmol, 58 %) als

farbloses Öl erhalten wurde.

Charakterisierung von 13c :

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 0.85-0.91 (t, J=7Hz, 3H), 1.16 (d, J=7Hz, 3H), 1.19-

1.41 (m, 13H), 1.41-1.51 (m, 2H), 1.51-1.63 (m, 2H), 1.63-1.71 (m, 1H), 1.71-1.80 (m, 1H),

1.96-2.06 (m, 1H), 2.83-2.96 (m, 2H), 3.26-3.34 (m, 1H)

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 14.15, 19.11 (s), 20.60, 22.70 (s), 26.87 (s), 26.95

(s), 27.05 (s), 28.67 (s), 28.98 (s), 29.69 (s), 31.97 (s), 36.58 (s), 48.71, 55.32, 59.73

IR : (cm-1) 1376 (w), 1457 (w), 2854 (m), 2925 (s), 2956 (m)

EI-MS (60°C) : m/z= 223 (M+), 222 (4), 214 (10), 196 (8), 144 (10), 138 (100%)

HR-MS : (C15H29N; M+) ber. 223.2300, gef. 223.2303

CHN-Analyse : ber. für C15H29N (%) C 80.65, H 13.08, N 6.27; gef.: C 80.63, H 12.69, N

5.88

[α]D20= - 27.0° ( c=1.0; CHCl3 )

Charakterisierung von 13d und 13a :

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 0.85-0.91 (t, J=7Hz, 6H-Xb + 3H-Xc), 1.12 (d,

J=7Hz, 3H-Xc) 1.14-1.84 (m, 20H-Xb+20H-Xc), 2.02-2.10 (m, 1H-Xc), 2.16-2.25 (m, 1H-

Xc-H5), 2.37-2.50 (m, 2H-Xb+1H-Xc), 3.32-3.40 (m, 1H-Xb-H5)

118 Experimenteller Teil

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 7.67 (Xb-C5-CH3), 14.14 (Xb+Xc), 19.33 (s; Xb),

22.67 (s; Xb), 22.74 (s; Xc), 22.90 (Xc-C5-CH3), 24.96 (s; Xc), 26.60 (s; Xb+Xc), 27.18 (s;

Xb), 28.18 (s; Xb), 29.22 (s; Xb), 29.41 (s; Xc), 29.56 (s; Xc), 29.75 (s; Xc), 30.38 (s; Xb),

30.96 (s; Xc), 31.54 (s; Xc), 31.92 (s; Xb), 32.40 (s; Xb), 32.61 (s; Xb), 35.88 (s; Xc), 40.06

(s; Xc), 47.46 (Xb-C5), 55.56 (Xb-C3), 59.30 (Xb-C9), 60.34 (Xc-C5), 62.99 (Xc-C3), 67.25

(Xc-C9)

IR : (cm-1) 1376 (w), 1457 (w), 2854 (m), 2925 (s), 2956 (m)

EI-MS (60°C) : m/z= 223 (M+), 144 (10), 138 (100%)

HR-MS : (C15H29N; M+) ber. 223.2300, gef. 223.2303

zu Abschnitt 2.6

7-(2,2-Dimethyl-propionyloxy)-6-hydroxy-2-(2,2,2-trichlorethoxycarbonylamino)-hept-

4-ensäuremethylester (116)

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift A wurden

N-Troc-allylglycinmethylester 49 (75 mg, 0.28 mmol), 4-

Pivaloyloxybut-1-en-3-ol 115 (100 mg, 0.56 mmol) und Katalysator 4 (9.5 mg, 4 mol %) in 3

ml CH2Cl2 gelöst und 18 h refluxiert. Nach dem Einengen des Reaktionsgemisches unter

vermindertem Druck wurde der Rückstand säulenchromatographisch (SiO2,

Hex:MtBE:MeOH 5:1:0.1) fraktioniert. Produkt 116 (94 mg, 0.21 mmol, 75 %;

Diastereomerengemisch) wurde als leicht braun gefärbtes Öl erhalten.

MeO2C

NHTroc OH

O2CtBu

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 1.20 (s, 9H), 2.35-2.48 (br, 1H), 2.48-2.57 (m, 1H),

2.59-2.68 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.95-4.02 (dd, J1=11Hz, J2=6.5Hz, 1H), 4.06-4.12 (m, 1H),

4.29-4.35 (m, 1H), 4.41-4.59 (m, 1H), 4.67-4.76 (m, 2H), 5.50-5.75 (m, 3H)

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 27.23, 35.21 (s), 38.92 (q), 52.68, 53.71, 67.78 (s),

70.42, 74.69 (s), 95.38 (q), 126.51, 133.20, 154.06 (q), 171.64 (q), 178.73 (q)

IR : (cm-1) 733 (w), 1045 (m), 1101 (m), 1160 (s), 1214 (m), 1283 (m), 1530 (w), 1729 (s),

2958 (w), 3344 (br)

EI-MS (130°C) : m/z= 449, 447 (M+), 430 (10), 412 (8), 396 (60), 394 (100%), 388 (75),

372 (42), 370 (44)

HR-MS : (C16H23O6NCl3; M+- HO) ber. 430.0591, gef. 430.0595

CHN-Analyse : ber. für C16H24O7NCl3 (%) C 42.83, H 5.39, N 3.12; gef.: C 43.10, H 5.48, N

2.97

Experimenteller Teil 119

7-Acetoxy-6-hydroxy-2-(2,2,2-trichlorethoxycarbonylamino)-hept-4-ensäuremethylester

(119)

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift A wurden N-

Troc-allylglycinmethylester 49 (92 mg, 0.3 mmol), 4-

Acetoxybut-1-en-3-ol 118 (78 mg, 0.6 mmol) und Katalysator 4 (10 mg, 4 mol %) in 3 ml

CH2Cl2 gelöst und 18 h refluxiert. Nach dem Einengen des Reaktionsgemisches unter

vermindertem Druck wurde der Rückstand säulenchromatographisch (SiO2,

Hex:MtBE:MeOH 5:1:0.1) fraktioniert. Produkt 119 (90 mg, 0.201 mmol, 67 %;

Diastereomerengemisch) wurde als leicht braun gefärbtes Öl erhalten.

MeO2C

NHTroc OH

OAc

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 2.07 (s, 3H), 2.48-2.70 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.91-

4.01 (m, 1H), 4.06-4.14 (m, 1H), 4.28-4.36 (m, 1H), 4.40-4.50 (br, 1H), 4.65-4.77 (m, 2H),

5.54-5.62 (m, 1H), 5.62-5.71 (m, 1H), 5.71-5.79 (m, 1H)

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 20.91, 35.17 (s), 52.70, 53.67, 67.80 (s), 70.17,

74.68 (s), 95.39 (q), 126.58, 133.18, 154.09 (q), 171.27 (q), 171.66 (q)

IR : (cm-1) 731 (m), 1041 (s), 1229 (s), 1529 (m), 1727 (ss), 2955 (w), 3340 (br)

EI-MS (110°C) : m/z= 408, 406 (M+), 346 (10), 314 (70), 268 (30), 254 (30), 198 (30), 154

(45), 141 (90), 126 (100%)

HR-MS : (C13H17O6NCl3; M+- HO) ber. 388.0121, gef. 388.0113

CHN-Analyse : ber. für C13H18O7NCl3 (%) C 38.40, H 4.46, N 3.45; gef.: C 38.73, H 4.61, N

3.28

Ethansäure-7-acetoxy-6-hydroxy-2-(2,2,2-trichlorethoxycarbonylamino)-hept-4-

enylester (121)

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift A wurden 5-

Acetoxy-4-(N-Troc)-aminopenten 85 (48 mg, 0.15 mmol), 4-

Acetoxybut-1-en-3-ol 118 (39 mg, 0.3 mmol) und Katalysator 4 (5 mg, 4 mol %) in 2 ml

CH2Cl2 gelöst und 18 h refluxiert. Nach dem Einengen des Reaktionsgemisches unter

vermindertem Druck wurde der Rückstand säulenchromatographisch (SiO2,

Hex:MtBE:MeOH 5:1:0.1) fraktioniert. Produkt 121 (40 mg, 0.095 mmol, 63 %;

Diastereomerengemisch) wurde als leicht braun gefärbtes Öl erhalten.

NHTroc OH

OAcAcO

120 Experimenteller Teil

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 2.09 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.30-2.40 (m, 2H), 3.95-

4.05 (m, 2H), 4.08-4.20 (m, 3H), 4.33-4.38 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 5.04-5.10 (m, 1H), 5.56-

5.63 (m, 1H), 5.75-5.83 (m, 1H)

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 20.86, 20.93, 34.60 (s), 50.27, 65.14 (s), 67.92 (s),

67.95 (s), 70.35, 74.58 (s), 95.57 (q), 127.97, 128.03, 132.21, 154.23 (q), 170.96 (q), 171.24

(q)

IR : (cm-1) 732 (m), 817 (m), 1037 (s), 1225 (ss), 1367 (m), 1533 (m), 1716 (s), 2923 (w),

2955 (w), 3335 (br)

EI-MS (180°C) : m/z= 422, 420, 418 (M+), 402 (5), 366 (10), 328 (15), 268 (45), 216

(100%), 131 (55)

HR-MS : (C14H19O6NCl3; M+- HO) ber. 402.0278, gef. 402.0283

CHN-Analyse : ber. für C14H20O7NCl3 (%) C 39.97, H 4.79, N 3.33; gef.: C 40.47, H 5.08, N

2.93

Ethansäure-(6-benzyloxycarbonylamino)-2-hydroxy-hept-3-enylester (122)

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift A wurden 4-(N-

Cbz)-aminopenten 99 (33 mg, 0.15 mmol), 4-Acetoxybut-1-en-3-ol

118 (39 mg, 0.3 mmol) und Katalysator 4 (5 mg, 4 mol %) in 2 ml CH2Cl2 gelöst und 18 h

refluxiert. Nach dem Einengen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck wurde der

Rückstand säulenchromatographisch (SiO2, Hex:MtBE:MeOH 5:1:0.1) fraktioniert. Produkt

122 (33 mg, 0.104 mmol, 69 %; Diastereomerengemisch) wurde als leicht braun gefärbtes Öl

erhalten.

NHCbz OH

OAc

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 1.14 (d, J=6.7Hz, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.16-2.26 (m,

2H), 2.31-2.39 (m, 1H), 3.74-3.85 (m, 1H), 3.94-4.01 (m, 1H), 4.08-4.13 (m, 1H), 4.28-4.35

(m, 1H), 4.60-4.70 (m, 1H), 5.02-5.14 (m, 2H), 5.47-5.56 (m, 1H), 5.71-5.80 (m, 1H), 7.28-

7.38 (m, 5H)

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 20.63, 20.93, 39.76 (s), 46.67, 66.67 (s), 68.02 (s),

68.05 (s), 70.51, 128.20, 128.60, 129.46, 131.30, 136.58 (q), 155.72 (q), 171.22 (q)

IR : (cm-1) 698 (m), 738 (m), 972 (m), 1039 (s), 1240 (s), 1378 (m), 1530 (m), 1695 (s), 2930

(w), 2971 (w), 3340 (br)

EI-MS (180°C) : m/z= 321 (M+), 219 (5), 178 (45), 134 (50), 108 (8), 91 (100%)

HR-MS : (C17H22O4N; M+- HO) ber. 304.1549, gef. 304.1550

Experimenteller Teil 121

CHN-Analyse : ber. für C17H23O5N (%) C 63.54, H 7.21, N 4.36; gef.: C 62.40, H 7.18, N

3.70

2-Hydroxy-6-(2,2,2-trichlorethoxycarbonylamino)-hept-3-endisäuredimethylester (125)

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift A wurden N-

Troc-allylglycinmethylester 49 (109 mg, 0.358 mmol), 2-

Hydroxybut-3-ensäuremethylester 124 (83 mg, 0.716 mmol) und Katalysator 4 (12 mg, 4 mol

%) in 4 ml CH2Cl2 gelöst und 18 h refluxiert. Nach dem Einengen des Reaktionsgemisches

unter vermindertem Druck wurde der Rückstand säulenchromatographisch (SiO2,

Hex:MtBE:MeOH 5:1:0.1) fraktioniert. Produkt 125 (110 mg, 0.286 mmol, 67 %;

Diastereomerengemisch) wurde als leicht braun gefärbtes Öl erhalten.

MeO2C

NHTroc

CO2Me

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 2.52-2.61 (m, 1H), 2.62-2.70 (m, 1H), 2.87-3.03 (br,

1H), 3.74-3.79 (m, 3H), 3.79-3.84 (m, 3H), 4.42-4.52 (m, 1H), 4.61-4.65 (m, 1H), 4.67-4.79

(m, 2H), 5.52-5.58 (m, 1H), 5.61-5.70 (m, 1H), 5.75-5.85 (m, 1H)

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 34.94 (s), 52.66, 52.98, 53.02, 53.56, 53.64,

70.92, 74.69 (s), 95.39 (q), 126.97, 131.05, 131.21, 154.04 (q), 171.60 (q), 173.60 (q)

IR : (cm-1) 728 (w), 818 (w), 974 (w), 1047 (m), 1100 (m), 1214 (s), 1438 (m), 1527 (m),

1734 (s), 2955 (w), 3347 (br)

EI-MS (140°C) : m/z= 392 (M+), 332 (25), 314 (60), 264 (60), 141 (100%), 131 (82), 112

(90), 81 (95)

HR-MS : (C12H15O6NCl3; M+- HO) ber. 373.9965, gef. 373.9966

CHN-Analyse : ber. für C12H16O7NCl3 (%) C 36.71, H 4.11, N 3.57; gef.: C 36.74, H 4.20, N

3.47

5-Oxiranyl-2-(2,2,2-trichlorethoxycarbonylamino)-pent-4-ensäuremethylester (127)

In einer Apparatur bestehend aus Zweihalskolben, Rückflusskühler

und Ölbad wurden unter N2-Schutzgas N-Troc-

allylglycinmethylester 49 (79 mg, 0.259 mmol), Vinyloxiran 126 (72 mg, 1 mmol) und

Katalysator 5 (8.1 mg, 5 mol %) in 1.5 ml CH2Cl2 gelöst und bei 45-50 °C Ölbadtemperatur

refluxiert. Im Verlauf von 3 h wurde eine Lösung von Vinyloxiran (36 mg, 0.518 mmol) in 1

ml CH2Cl2 in 4 gleichen Portionen via Septum zugegeben und das Reaktionsgemisch danach

MeO2C

NHTroc O

122 Experimenteller Teil

für weitere 15 h refluxiert. Nach dem Einengen des Reaktionsgemisches unter vermindertem

Druck wurde der Rückstand säulenchromatographisch (SiO2, Hex:MtBE:MeOH 5:1:0.1)

fraktioniert. Produkt 127 (45 mg, 0.127 mmol, 49 %; Diastereomerengemisch) wurde als gelb

gefärbtes Öl erhalten.

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 2.50-2.59 (m, 1H), 2.59-2.71 (m, 2H), 2.91-3.00 (m,

1H), 3.28-3.33 (m, 1H), 3.74-3.82 (m, 3H), 4.43-4.53 (m, 1H), 4.65-4.83 (m, 2H), 5.21-5.34

(m, 1H), 5.54-5.64 (m, 1H), 5.77-5.86 (m, 1H)

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 35.23 (s), 35.30 (s), 48.85 (s), 51.75, 52.70, 52.75,

53.58, 74.69 (s), 95.39 (q), 129.00, 129.18, 132.81, 132.89, 154.00 (q), 171.53 (q)

IR : (cm-1) 729 (m), 819 (m), 969 (m), 1045 (m), 1094 (m), 1213 (s), 1437 (m), 1528 (m),

1734 (ss), 2954 (w), 3332 (br)

EI-MS (110°C) : m/z= 347, 345 (M+), 286 (20), 262 (50), 133 (95), 131 (100%), 88 (90)

HR-MS : (C11H14O5NCl3; M+) ber. 344.9938, gef. 344.9934

5-(2,2-Dimethyl-[1,3]dioxolan-4-yl)-2-(2,2,2-trichlorethoxycarbonylamino)-pent-4-

ensäuremethylester (129)

In einer Apparatur bestehend aus Zweihalskolben,

Rückflusskühler und Ölbad wurden unter N2-Schutzgas N-Troc-

allylglycinmethylester 49 (116 mg, 0.343 mmol), 2,2-Dimethyl-4-

vinyl-1,3-dioxolan 128 (97 mg, 0.76 mmol) und Katalysator 5 (8.6 mg, 4 mol %) in 3 ml

CH2Cl2 gelöst und bei 45-50 °C Ölbadtemperatur 18 h refluxiert. Nach dem Einengen des

Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck wurde der Rückstand

säulenchromatographisch (SiO2, Hex:MtBE 10:1) fraktioniert. Produkt 129 (94 mg, 0.233

mmol, 68 %) Diastereomerengemisch wurde als hellgrün gefärbtes Öl erhalten.

MeO2C

NHTroc O

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 1.35 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 2.46-2.56 (m, 1H), 2.58-

2.68 (m, 2H), 3.48-3.60 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.01-4.10 (m, 1H), 4.36-4.48 (m, 2H), 4.64-

4.79 (m, 2H), 5.52-5.70 (m, 3H)

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 25.87, 26.71, 35.16 (s), 52.65, 53.61, 69.38,

69.45, 74.69 (s), 74.84 (s), 76.50 (s), 95.38 (q), 109.47 (q), 109.58 (q), 127.56, 127.61,

132.85, 132.90, 153.95 (q), 153.98 (q), 171.57 (q)

Experimenteller Teil 123

IR : (cm-1) 728 (m), 820 (m), 1049 (s), 1099 (s), 1216 (s), 1438 (m), 1529 (m), 1731 (s),

2955 (w), 3334 (br)

EI-MS (100°C) : m/z= 405, 403 (M+), 390 (4), 388 (4), 330 (6), 296 (6), 198 (10), 154 (14),

111 (20), 72 (100%)

HR-MS : (C14H20O6NCl3; M+) ber. 403.0356, gef. 403.0359

CHN-Analyse : ber. für C14H20O6NCl3 (%) C 41.55, H 4.98, N 3.46; gef.: C 41.17, H 4.90, N

3.20

6,7-Dihydroxy-2-(2,2,2-trichlorethoxycarbonylamino)-hept-4-ensäuremethylester (113)

Acetonid 129 (81 mg, 0.2 mmol) wurde in 6 ml MeOH gelöst

und gerührt. Nach Zugabe von Thionylchlorid (100 mg, 0.84

mmol) wurde die Reaktionslösung 45 min bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden 20

ml MtBE und 250 mg NaHCO3 zugesetzt, das Reaktionsgemisch 20 min gerührt und danach

über eine G4-Glasfritte filtriert. Nach dem Einengen des Filtrates unter vermindertem Druck

wurde Produkt 113 (73 mg, 0.2 mmol, 100 %; Diastereomerengemisch) als farbloses Öl

erhalten.

MeO2C

NHTroc OH

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 2.47-2.56 (m, 1H), 2.56-2.68 (m, 1H), 2.80-3.40 (br,

2H), 3.42-3.51 (m, 1H), 3.59-3.67 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.17-4.24 (m, 1H), 4.39-4.50 (m,

1H), 4.65-4.78 (m, 2H), 5.53-5.74 (m, 2H), 6.00-6.10 (m, 1H)

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 35.29 (s), 52.77, 53.82, 53.90, 66.23 (s), 72.38,

72.55, 74.70 (s), 95.42 (q), 126.04, 126.13, 133.83, 133.96, 154.22 (q), 171.95 (q)

IR : (cm-1) 728 (w), 820 (w), 1046 (m), 1216 (m), 1438 (w), 1533 (m), 1730 (s), 2954 (w),

3345 (br)

EI-MS (145°C) : m/z= 366, 365, 364 (M+), 314 (40), 263 (45), 254 (42), 141 (80), 131 (86),

109 (80), 81 (100%)

HR-MS : (C10H11O4NCl3; M+- CH3 - H2O) ber. 313.9754, gef. 313.9752

CHN-Analyse : ber. für C11H16O6NCl3 (%) C 36.24, H 4.42, N 3.84; gef.: C 36.36, H 4.31, N

3.48

124 Experimenteller Teil

zu Abschnitt 2.7

(3E)-Ethansäure-5-hydroxy-2-(2,2,2-trichloracetylamino)-hex-3-enylester (134)

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift A wurden 4-Acetoxy-4-

(N-Trichloracetyl)-aminobuten 133 (98 mg, 0.373 mmol), But-1-en-3-ol

47 (50 mg, 0.7 mmol) und Katalysator 4 (13 mg, 4 mol %) in 2 ml

CH2Cl2 gelöst und 18 h refluxiert. Nach dem Einengen des Reaktionsgemisches unter

vermindertem Druck wurde der Rückstand säulenchromatographisch (SiO2,

Hex:MtBE:MeOH 5:1:0.1) fraktioniert. Produkt 134 (81 mg, 0.265 mmol, 71 %;

Diastereomerengemisch) wurde als leicht braun gefärbtes Öl erhalten.

NHCOCCl3

AcO

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 1.24 (d, J=6.8Hz, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.22-2.36 (br,

1H), 4.14-4.20 (m, 1H), 4.24-4.35 (m, 2H), 4.64-4.72 (m, 1H), 5.62 (dd, J1=6Hz, J2=16Hz

1H), 5.81 (dd, J1=6Hz, J2=16Hz, 1H)

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 20.78, 23.34, 23.39, 52.26, 64.85 (s), 64.89 (s),

67.64, 67.70, 92.50 (q), 123.29, 123.38, 138.38, 138.40, 161.66 (q), 171.42 (q)

IR : (cm-1) 680 (m), 822 (s), 1042 (s), 1231 (s), 1521 (s), 1702 (ss), 1741 (s), 2931 (w), 2972

(m), 3328 (br), 3416 (br), 3468 (br)

EI-MS (140°C) : m/z= 304, 302, 300 (M+-H2O), 244 (10), 227 (10), 162 (20), 96 (30), 83

(100%), 54 (28)

HR-MS : (C10H13O3NCl3; M+- HO) ber. 299.9961, gef. 299.9943

2-(2,2,2-Trichlorethoxycarbonylamino)-but-3-ensäuremethylester (138)

Vinylglycinhydrochlorid 137 (0.58 g, 4.2 mmol) wurde in 30 ml MeOH

suspendiert. Zu der gerührten Suspension wurde Thionylchlorid (1.0 g, 8.3

mmol) bei 0 °C tropfenweise zugegeben und das Reaktionsgemisch 18 h bei Raumtemperatur

gerührt. Danach wurden alle flüchtigen Bestandteile des Reaktionsgemisches unter

vermindertem Druck entfernt. Das glasig-kristalline Rohprodukt wurde in 40 ml CH2Cl2

gelöst. Dazu wurde bei 0 °C Pyridin (0.78 g, 10 mmol) und Chlorameisensäure-2,2,2-

trichlorethylester (1.06 g, 5 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h bei

Raumtemperatur gerührt. Danach wurden 3 ml MeOH zugegeben und weitere 4 h bei

Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 100 ml MtBE

verdünnt, zweimal mit 30 ml gesättigter NaHCO3-Lösung und danch mit 30 ml NaCl-Lösung

MeO2C

NHTroc

Experimenteller Teil 125

extrahiert, mit Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Nach

säulenchromatographischer Reinigung des Rückstandes an Kieselgel (Hex:MtBE 10:1) wurde

138 (0.72 g, 2.48 mmol, 73 %) als farbloses, hochviskoses Öl erhalten.

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 3.79 (s, 3H), 4.68-4.82 (m, 2H), 4.91-4.97 (t,

J=6.8Hz, 1H), 5.32 (d, J=10Hz, 1H), 5.40 (d, J=15Hz, 1H), 5.69-5.80 (br, 1H), 5.92 (ddd,

J1=6.8Hz, J2=10Hz, J3=15Hz, 1H)

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 53.00, 56.29, 74.76 (s), 95.41 (q), 118.18 (s),

131.84, 153.82 (q), 170.50 (q)

IR : (cm-1) 733 (w), 819 (w), 1046 (w), 1108 (m), 1208 (m), 1518 (m), 1731 (s), 2955 (w),

3344 (br)

EI-MS (50°C) : m/z= 293, 291, 289 (M+), 232 (95), 230 (100%), 194 (6), 133 (20), 131 (22)

HR-MS : (C8H10O4NCl3; M+) ber. 288.9675, gef. 288.9671

CHN-Analyse : ber. für C8H10O4NCl3 (%) : C 33.07, H 3.47, N 4.82; gef.: C 32.88, H 3.55, N

4.57

(3E)-5-Hydroxy-2-(2,2,2-trichlorethoxycarbonylamino)-hex-3-ensäuremethylester (139)

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift A wurden N-Troc-

vinylglycinmethylester 138 (86 mg, 0.296 mmol), But-1-en-3-ol 47 (43

mg, 0.6 mmol) und Katalysator 4 (13 mg, 5 mol %) in 3 ml CH2Cl2

gelöst und 18 h refluxiert. Nach dem Einengen des Reaktionsgemisches unter vermindertem

Druck wurde der Rückstand säulenchromatographisch (SiO2, Hex:MtBE:MeOH 5:1:0.1)

fraktioniert. Produkt 139 (79 mg, 0.236 mmol, 80 %; Diastereomerengemisch) wurde als

leicht braun gefärbtes Öl erhalten.

MeO2C

NHTroc

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 1.25 (d, J=6.8Hz, 3H), 2.14-2.20 (br, 1H), 3.77 (s,

3H), 4.29-4.36 (m, 1H), 4.66-4.78 (m, 2H), 4.90 (dd, J=6.8Hz, 1H), 5.72 (dd, J1=6.8Hz,

J2=15.5Hz, 1H), 5.86 (dd, J1=6.8Hz, J2=15.5Hz, 1H), 5.88-5.96 (m, 1H)

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 23.15, 53.00, 55.36, 55.41, 67.65, 67.70, 74.74 (s),

95.35 (q), 123.16, 138.05, 138.08, 153.89 (q), 170.76 (q)

IR : (cm-1) 722 (w), 820 (w), 1045 (m), 1105 (m), 1217 (m), 1273 (m), 1526 (m), 1731 (s),

2957 (w), 2970 (w), 3343 (br)

EI-MS (50°C) : m/z= 335, 331 (M+), 300 (5), 274 (30), 258 (15), 168 (16), 131 (38), 126

(40), 83 (100%)

HR-MS : (C10H12O4NCl3; M+ - H2O) ber. 314.9832, gef. 314.9844

126 Experimenteller Teil

(6-Methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)-carbaminsäure-2,2,2-trichlorethylester

(140)

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift B wurden 2-(N-Troc)-

amino-5-hydroxyhex-3-ensäuremethylester 139 (79 mg, 0.236 mmol)

und BF3*Et2O (43 mg, 0.3 mmol) in 5 ml CH2Cl2 gelöst und 45 min bei

Raumtemperatur gerührt. Nach 45 min wurde erneut BF3*Et2O (67 mg, 0.47 mmol)

zugegeben und das Reaktionsgemisch für weitere 17 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach

wurde mit 20 ml gesättigter NaHCO3-Lösung gequencht, 15 min stark gerührt und

anschließend 30 ml MtBE zugegeben. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase mit

NaCl-Lösung gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Nach dem Einengen des

Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck wurde der Rückstand

säulenchromatographisch (SiO2, Hex:MtBE 10:1) fraktioniert. Produkt 140 (31 mg, 0.1

mmol, 42 %) wurde als Diastereomerengemisch (cis:trans = 1.7:1) in Form eines farblosen

Öls erhalten.

TrocHN

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 1.49 (d, J=6.8Hz, 3H, CH3-trans), 1.54 (d, J=6.8Hz,

3H, CH3-cis), 4.66-4.85 (m, 2H, Troc-Gruppe), 4.67-4.77 (m, 1H, H-4 cis), 4.77-4.87 (m, 1H,

H-4 trans), 5.08-5.17 (m, 1H, H-2 cis und trans), 5.80-5.86 (br, 1H, NH-trans), 5.89-5.97 (m,

2H, NH-cis, H-3 cis und trans), 6.01-6.07 (m, 1H, H-4 cis und trans)

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 20.14 (CH3 cis), 21.06 (CH3 trans), 48.56 (C-5

trans), 50.38 (C-5 cis), 74.90 (s, Troc-Gruppe), 75.10 (C-2 cis), 77.34 (C-2 trans), 95.18 (q,

Troc-Gruppe), 124.36 (C-3 trans), 128.05 (C-3 cis), 129.32 (C-4 trans), 129.86 (C-4 cis),

154.50 (q), 168.90 (q)

IR : (cm-1) 727 (m), 819 (w), 1044 (s), 1097 (s), 1206 (s), 1383 (w), 1523 (s), 1725 (ss), 2955

(w), 3338 (br)

EI-MS (120°C) : m/z= 304, 302, 300 (M+), 273 (15), 261 (30), 259 (90), 257 (96), 131

(100%), 95 (90), 82 (86)

HR-MS : (C8H10O2NCl3; M+ - CO2) ber. 256.9777, gef. 256.9773

NOE-Messung : H-2 ÅÆ H-6 : 1.0 % (cis-Epimer)

Ethansäure-2-(2,2,2-trichlorethoxycarbonylamino)-but-3-enylester (142)

3-(N-Trichloracetyl)-aminobuten-4-ol 136 (0.89 g, 3.8 mmol) wurde in

einer Lösung von Natriumhydroxid (612 mg, 15.3 mmol) in 12 ml H2O und

4 ml MeOH 1 h bei 60 °C gerührt. Danach wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure

NHTroc

AcO

Experimenteller Teil 127

neutralisiert, 3 g NaHCO3 und 20 ml CH2Cl2 zugegeben und auf 0 °C abgekühlt.

Anschließend wurde zu dem gerührten dreiphasigen Reaktionsgemisch Chlorameisensäure-

2,2,2-trichlorethylester (1.61 g, 7.6 mmol) in 4 Portionen innerhalb einer Stunde zugegeben.

Das Reaktionsgemisch wurde 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde die

organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase zweimal mit 20 ml CH2Cl2 extrahiert.

Die vereinigten organischen Phasen wurden mit NaCl-Lösung gewaschen, mit Na2SO4

getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der hauptsächlich aus 141 bestehende

ölige Rückstand wurde in 40 ml CH2Cl2 gelöst. Nach Zugabe von Acetanhydrid (1.02 g, 10

mmol) und Pyridin (0.78 g, 10 mmol) wurde das Reaktionsgemisch 18 h bei Raumtemperatur

gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 80 ml MtBE verdünnt, zweimal mit

30 ml gesättigter NaHCO3-Lösung und danch mit 30 ml NaCl-Lösung extrahiert, mit Na2SO4

getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Nach säulenchromatographischer

Reinigung des Rückstandes an Kieselgel (Hex:MtBE 10:1) wurde 142 (0.58 g, 1.90 mmol, 50

%) als farbloses, hochviskoses Öl erhalten. Eine Analysenprobe des Zwischenproduktes 141

wurde chromatographisch gereinigt und charakterisiert.

Charakterisierung von 142 :

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 2.05 (s, 3H), 4.11-4.21 (m, 2H), 4.47-4.54 (m, 1H),

4.68-4.78 (m, 2H), 5.23 (d, J=10Hz, 1H), 5.30 (d, J=17Hz, 1H), 5.33-5.40 (br, 1H), 5.78 (ddd,

J1=6.8Hz, J2=10Hz, J3=17Hz, 1H)

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 20.84, 52.69, 65.38 (s), 74.60 (s), 95.56 (q),

117.40 (s), 133.86, 154.11 (q), 170.96 (q)

IR : (cm-1) 735 (w), 818 (w), 1044 (m), 1114 (m), 1228 (s), 1529 (m), 1725 (s), 1741 (s),

2955 (w), 3338 (br)

EI-MS (80°C) : m/z= 306, 304 (M+), 243 (10), 230 (100%), 131 (25), 114 (30), 56 (42)

HR-MS : (C9H12O2NCl3; M+-CH3 - H2O) ber. 242.9621, gef. 242.9629

CHN-Analyse : ber. für C9H12O4NCl3 (%) : C 35.49, H 3.97, N 4.60; gef.: C 35.49, H 3.96, N

4.41

Charakterisierung von (1-Hydroxymethyl-allyl)-carbaminsäure-2,2,2-trichlorethylester 141 :

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 2.15-2.32 (br, 1H), 3.70 (dd, J1=5Hz, J2=11Hz, 1H),

3.77 (dd, J1=3.6Hz, J2=11Hz, 1H), 4.30-4.37 (m, 1H), 4.68-4.78 (m, 2H), 5.27 (d, J=11Hz,

1H), 5.32 (d, J=17Hz, 1H), 5.48-5.60 (br, 1H), 5.84 (ddd, J1=6.8Hz, J2=11Hz, J3=17Hz, 1H)

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 55.17, 64.59 (s), 74.66 (s), 95.55 (q), 117.29 (s),

134.68, 154.55 (q)

128 Experimenteller Teil

IR : (cm-1) 721 (m), 815 (w), 1050 (m), 1114 (m), 1245 (m), 1532 (m), 1718 (s), 2952 (w),

3327 (br), 3426 (br)

EI-MS (70°C) : m/z= 264, 262 (M+), 230 (86), 194 (5), 156 (20), 131 (62), 100 (34), 95 (36),

56 (100%)

HR-MS : (C6H8O2NCl3; M+-CH2O) ber. 230.9621, gef. 230.9625

CHN-Analyse : ber. für C7H10O3NCl3 (%) : C 32.03, H 3.84, N 5.34; gef.: C 31.22, H 3.83, N

5.53

(E)-Ethansäure-5-hydroxy-2-(2,2,2-trichlorethoxycarbonylamino)-hex-3-enylester (143)

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift A wurden 4-Acetoxy-3-

(N-Troc)-aminobuten 142 (130 mg, 0.427 mmol), Buten-3-ol 47 (62

mg, 0.85 mmol) und Katalysator 4 (14.5 mg, 4 mol %) in 4 ml CH2Cl2

gelöst und 18 h refluxiert. Nach dem Einengen des Reaktionsgemisches unter vermindertem

Druck wurde der Rückstand säulenchromatographisch (SiO2, Hex:MtBE:MeOH 5:1:0.1)

fraktioniert. Produkt 143 (105 mg, 0.301 mmol, 71 %; Diastereomerengemisch) wurde als

leicht braun gefärbtes Öl erhalten.

NHTroc

AcO

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 1.21 (d, J=6.8Hz, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.41-2.48 (br,

1H), 4.11 (dd, J1=6.2Hz, J2=3Hz, 2H), 4.24-4.32 (m, 1H), 4.43-4.50 (m, 1H), 4.70 (s, 2H),

5.55-5.64 (m, 2H), 5.77 (dd, J1=6.8Hz, J2=16Hz, 1H)

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 20.85, 23.31, 23.37, 51.83, 65.49 (s), 65.54 (s),

67.72, 67.81, 74.89 (s), 95.57 (q), 124.98, 125.08, 137.36, 154.16 (q), 171.11 (q)

IR : (cm-1) 736 (w), 819 (w), 1049 (m), 1118 (m), 1225 (s), 1533 (m), 1725 (s), 1741 (s),

2954 (w), 3343 (br)

EI-MS (140°C) : m/z= 334, 332, 330 (M+-H2O), 274 (25), 256 (10), 131 (20), 126 (30), 83

(100%), 54 (20)

HR-MS : (C11H15O4NCl3; M+- HO) ber. 330.0067, gef. 330.0059

Experimenteller Teil 129

zu Abschnitt 3.2

Allgemeine Arbeitsvorschrift D für Enin-Kreuzmetathese/Diels-Alder-Reaktionssequenzen

der α,ω-Diene 155 – 158 mit den Alkinen 161, 178 und 179 unter Verwendung der

Katalysatoren 4 und 5 : Die Reaktionen wurden in 5 oder 10 ml fassenden, dicht

verschließbaren Glasgefäßen durchgeführt. Die Reaktanden wurden in frisch absolutiertem

CH2Cl2 gelöst und anschließend wurde eine Lösung des Katalysators in Dichlormethan

zugegeben. Die Reaktionslösungen wurden 18-36 h bei 40-45 °C oder 75 °C Ölbadtemperatur

gerührt. Der Reaktionsverlauf wurde durch DC und Roh-NMR verfolgt. Wurden während der

Metathesereaktion keine oder ausschließlich Cycloaddukte gebildet, so wurden die Produkt-

Triene bzw. Cycloaddukte nach dem Einengen der Reaktionsgemische unter vermindertem

Druck durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan/MtBE als Eluentensystem

gereinigt. Die Produkte entstanden als Diastereomerengemische. Im Falle der teilweisen

Umsetzung zu Cycloaddukten unter Metathesebedingungen, wurden Katalysatorreste durch

Kieselgelfiltration mit Hexan:MtBE 10:1 weitgehend entfernt. Die Produktgemische wurden

zur Vervollständigung der Cycloaddition in Toluol gelöst und 36 h auf 80 °C erwärmt.

Anschließend wurden nach dem Einengen der Lösungen unter vermindertem Druck und

säulenchromatographischer Reinigung der Rückstände die Cycloaddukte als

Stereoisomerengemische in den jeweils angegebenen Zusammensetzungen erhalten.

(E/Z)-2-Methylen-9-phenyl-3-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-deca-7,9-diensäure-

methylester (180)

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift D wurden

Dien 157 (75 mg, 0.25 mmol), Phenylacetylen 161 (31 mg,

0.3 mmol) und der Katalysator 5 (10 mg, 5 mol %) in 2 ml

CH2Cl2 gelöst und im verschlossenen Reaktionsgefäß 24 h bei 40-45 °C gerührt. Nach dem

Einengen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck wurde nach

säulenchromatographischer Reinigung (SiO2, Hexan:MtBE 100:1) das Trien 180 (90 mg,

0.225 mmol, 90 %) als E/Z-Gemisch (E:Z 2:1) als leicht braun gefärbtes Öl erhalten.

CO2Me

OTBS

1H-NMR (400 MHz; CDCl3) : δ(ppm) -0,02 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), 0.99 (s, 9H), 1.35-1.69 (m,

4H), 2.06-2.16 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.54-4.63 (m, 1H), 5.04-5.06 (m, 1H-E), 5.11-5.13 (m,

1H-Z), 5.16-5.18 (m, 1H-E), 5.51-5.53 (m, 1H-Z), 5.58-5.72 (m, 1H), 5.88-5.92 (m, 1H), 6.12

(d, J=12Hz, 1H-Z), 6.21-6.24 (m, 1H), 6.27 (d, J=16Hz, 1H-E), 7.27-7.42 (m, 5H)

13C-NMR (100.6 MHz; CDCl3) : δ(ppm) -0.97, -0.70, 18.31 (q), 24.30 (s), 25.20 (s), 25.82,

28.54 (s), 32.64 (s), 37.13 (s), 37.36 (s), 51.65, 70.02, 70.08, 114.53 (s, E), 114.68 (s, Z),

130 Experimenteller Teil

124.51 (s, Z), 124.57 (s, E), 126.54, 127.25, 127.44, 128.00, 128.17, 128.22, 128.92, 131.51,

134.20, 134.28, 140.68 (q, E), 140.83 (q, Z), 143.83 (q, E), 143.87 (q, Z), 144.46 (q, Z),

148.08 (q, E), 166.70 (q)

IR : (cm-1) 775 (m), 836 (m), 1093 (m), 1258 (w), 1438 (w), 1719 (s), 2857 (w), 2929 (w),

2952 (w)

EI-MS (100°C) : m/z= 400 (M+), 343 (100%), 268 (8), 209 (10), 173 (10), 156 (18), 89 (25),

73 (20), 57 (8)

HR-MS : (C24H36O3Si) ber. 400.2434, gef. 400.2431

(E,Z)-8-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-9-cyano-2-phenyl-deca-1,3,9-trien (181)

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift D wurden Dien

158 (63 mg, 0.24 mmol), Phenylacetylen 161 (29 mg, 0.28

mmol) und der Katalysator 5 (9.5 mg, 5 mol %) in 2 ml CH2Cl2

gelöst und im verschlossenen Reaktionsgefäß 24 h bei 40-45 °C gerührt. Nach dem Einengen

des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck wurde nach säulenchromatographischer

Reinigung (SiO2, Hexan:MtBE 100:1) das Trien 181 (77 mg, 0.21 mmol, 88 %) als E/Z-

Gemisch (E:Z = 1:2) als leicht braun gefärbtes Öl erhalten.

OTBS

1H-NMR (400 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 0,02-0.08 (m, 6H), 0.89-0.94 (m, 9H), 1.33-1.47 (m,

2H), 1.56-1.71 (m, 2H), 2.08-2.19 (m, 2H), 4.15-4.26 (m, 1H), 5.07-5.09 (m, 1H-E), 5.13 (s,

1H-Z), 5.18-5.20 (m, 1H-E), 5.53-5.55 (m, 1H-Z), 5.57-5.72 (m, 1H), 5.87 (s, 1H-Z), 5.90 (s,

1H-Z), 5.92 (s, 1H-E), 5.94 (s, 1H-E), 6.17 (d, J=12Hz, 1H-Z), 6.31 (d, J=16Hz, 1H-E), 7.27-

7.43 (m, 5H)

13C-NMR (100.6 MHz; CDCl3) : δ(ppm) -4.94, -4.71, 18.16 (q), 24.03 (s), 24.78 (s), 25.75,

28.24 (s), 32.53 (s), 36.17 (s), 36.25 (s), 72.65, 72.68, 114.92 (s, Z), 114.99 (s, E), 117.33 (q),

125.34, 126.60, 127.39, 127.51, 127.64, 128.13, 128.30, 128.33, 129.12 (s, Z), 129.19 (s, E),

129.57, 132.07, 133.57, 133.66, 140.75 (q, E), 140.91 (q, Z), 142.88 (q, Z), 143.02 (q, E),

144.15 (q, Z), 146.09 (q, E)

IR : (cm-1) 777 (s), 837 (s), 1106 (m), 1259 (m), 1472 (w), 2224 (w), 2857 (m), 2930 (m),

2952 (m)

EI-MS (100°C) : m/z= 367 (M+), 310 (100%), 208 (8), 156 (8), 91 (10), 75 (50)

HR-MS : (C23H33NOSi) ber. 367.2331, gef. 367.2333

Experimenteller Teil 131

(E,Z)-10-Acetoxy-3-(tert-butyldimethylsilyl)-2,9-dimethylen-tridec-7-ensäuremethylester

(186)

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift D

wurden Dien 157 (82 mg, 0.27 mmol), Alkin 179 (46

mg, 0.33 mmol) und der Katalysator 5 (10.5 mg, 5 mol

%) in 2 ml CH2Cl2 gelöst und im verschlossenen Reaktionsgefäß 24 h bei 40-45 °C gerührt.

Nach dem Einengen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck wurde nach

säulenchromatographischer Reinigung (SiO2, Hexan:MtBE 30:1) das Trien 186 (98 mg, 0.224

mmol, 83 %) als E/Z,lk/ul-Gemisch (E:Z 1.3:1) als leicht braun gefärbtes Öl erhalten.

CO2Me

OTBS

OAc

1H-NMR (400 MHz; CDCl3) : δ(ppm) -0,02 (s, 3H), 0.06 (s, 3H), 0.87-0.92 (m, 12H), 1.20-

1.52 (m, 6H), 1.52-1.70 (m, 2H), 1.96-2.12 (m, 4H), 2.12-2.22 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.56-

4.63 (m, 1H), 4.96 (s, 1H-E), 5.00-5.03 (m, 1H), 5.15-5.21 (m, 1H), 5.41-5.46 (m, 1H-E),

5.55-5.63 (m, 1H-Z), 5.75-5.85 (m, 1H), 5.89-5.92 (m, 1H), 5.97 (d, J=16Hz, 1H-E), 6.21-

6.24 (m, 1H)

13C-NMR (100.6 MHz; CDCl3) : δ(ppm) -0.93, -0.65, 13.77, 18.11 (q), 18.54 (s), 18.74 (s),

21.16, 24.53 (s), 25.26 (s), 25.80, 28.61 (s), 32.92 (s), 35.39 (s), 36.18 (s), 37.28 (s), 37.36 (s),

51.63, 70.04, 70.11, 73.83, 76.68, 112.54 (s), 114.54 (s), 124.51 (s), 125.71, 128.83, 131.35,

134.75, 143.44 (q), 143.84 (q), 143.91 (q), 145.27 (q), 166.67 (q), 170.23 (q)

IR : (cm-1) 776 (m), 836 (m), 1093 (m), 1237 (s), 1370 (w), 1720 (s), 1741 (s), 2857 (w),

2930 (m), 2956 (m)

EI-MS (110°C) : m/z= 438 (M+), 381 (5), 321 (100%), 229 (10), 187 (14), 173 (16), 134

(20), 117 (22), 89 (30), 73 (40)

HR-MS : (C24H42O5Si) ber. 438.2802, gef. 438.2812

(E,Z)-10-Acetoxy-3-(tert-butyldimethylsilyl)-2-cyano-9-methylen-trideca-1,7-dien (187)

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift D

wurden Dien 158 (79 mg, 0.3 mmol), Alkin 179 (50 mg,

0.36 mmol) und der Katalysator 4 (13 mg, 5 mol %) in 2

ml CH2Cl2 gelöst und im verschlossenen Reaktionsgefäß 18 h bei 40-45 °C gerührt. Nach

dem Einengen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck wurde nach

säulenchromatographischer Reinigung (SiO2, Hexan:MtBE 30:1) das Trien 187 (98 mg, 0.18

mmol, 60 %) als E/Z,lk/ul-Gemisch (E:Z 1.3:1) als leicht braun gefärbtes Öl erhalten.

OTBS

OAc

132 Experimenteller Teil

1H-NMR (400 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 0,02-0.10 (m, 6H), 0.87-0.93 (m, 12H), 1.22-1.48 (m,

6H), 1.48-1.72 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 3H), 2.98-2.16 (m, 1H), 2.17-2.26 (m, 1H), 4.19-4.25

(m, 1H), 4.96 (s, 1H-Z), 5.04 (s, 1H), 5.15-5.22 (m, 1H), 5.41-5.46 (m, 1H-E), 5.55-5.63 (m,

1H-Z), 5.75-5.87 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.98 (d, J=16Hz, 1H-E)

13C-NMR (100.6 MHz; CDCl3) : δ(ppm) -0.92, -0.74, 13.75, 18.04 (q), 18.53 (s), 18.72 (s),

21.15, 24.12 (s), 24.80 (s), 25.63, 25.72, 28.27 (s), 32.70 (s), 35.40 (s), 36.13 (s), 36.19 (s),

36.22 (s), 72.62, 73.68, 76.53, 112.90 (s), 114.55 (s), 117.17 (q), 126.25, 127.40 (q), 129.02

(s), 129.30, 130.58, 134.02, 143.45 (q), 145.11 (q),170.20 (q)

IR : (cm-1) 778 (m), 1095 (m), 1243 (s), 1364 (w), 1741 (s), 2226 (w), 2857 (w), 2930 (m)

EI-MS (100°C) : m/z= 405 (M+), 321 (100%), 224 (15), 187 (14), 173 (30), 134 (15),

HR-MS : (C23H39O3NSi) ber. 405.2699, gef. 405.2691

6-(4-Methoxyphenyl)-1-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-2,3,4,7,8,9-hexahydro-1H-inden-

9-carbonsäuremethylester (188)

Entsprechend der allgemeinen

Arbeitsvorschrift D wurden Dien

155 (284 mg, 1.0 mmol), Alkin 178

(169 mg, 1.28 mmol) und der

Katalysator 5 (48 mg, 7.5 mol %) in 7 ml C6H6 gelöst und im verschlossenen Reaktionsgefäß

18 h bei 80 °C gerührt. Nach dem Einengen des Reaktionsgemisches unter vermindertem

Druck wurde nach säulenchromatographischer Reinigung (SiO2, Hexan:MtBE 100:1) das

Cycloaddukt 188 (267 mg, 0.64 mmol, 64 %) als C-1-Epimerengemisch (a:b 9:1) in Form

eines fahlgelben Öls erhalten.

MeO2COTBS

a bMeO MeO

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) –0.02 - 0.10 (m, 6H), 0.87-0.93 (m, 9H), 1.48-1.57

(m, 1H), 1.62-1.77 (m, 2H), 1.90-2.10 (m, 2H), 2.19-2.31 (m, 1H), 2.37-2.51 (m, 2H), 2.88-

2.98 (br, 1H, H-4b), 3.05-3.13 (br, 1H, H-4a), 3.67 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.27 (d, J=5Hz, 1H,

H-1b), 4.39-4.45 (pseudo-t, J=5.5Hz, 1H, H-4a), 5.89-5.93 (d, J=12 Hz, 1H, H-5b), 5.96-5.99

(d, J=6Hz, 1H, H-5a), 6.84 (d, J=9Hz, 2H), 7.32 (d, J=9Hz, 2H)

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) -5.14, -4.78, 18.10 (q), 21.47 (s), 24.70 (s), 25.85,

28.77 (s), 32.97 (s), 41.11 (C-4a), 51.78, 54.37 (q, C-9a), 55.35, 79.78 (C-1a), 113.62, 124.61

(C-5a), 126.16, 134.51 (q), 135.10 (q), 158.65 (q), 177.10 (q)

IR : (cm-1) 776 (s), 835 (s), 1038 (m), 1115 (m), 1178 (m), 1248 (s), 1463 (w), 1512 (s),

1608 (m), 1725 (s), 2858 (w), 2929 (w), 2952 (m)

EI-MS (100°C) : m/z= 416 (M+), 359 (100%), 225 (65), 199 (50), 89 (42), 73 (38)

Experimenteller Teil 133

HR-MS : (C24H36O4Si) ber. 416.2382, gef. 416.2381

NOE H-4a Å Æ H-1a: 2.3 %; keine weiteren NOEs von H-4a

6-(4-Methoxyphenyl)-1-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-2,3,4,7,8,9-hexahydro-1H-inden-

9-carbonitril (189)

CN OTBS

a b c

CN OTBS

MeO MeO MeO

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift D wurden Dien 156 (155 mg, 0.62 mmol),

Alkin 178 (92 mg, 0.7 mmol) und der Katalysator 5 (33 mg, 7.5 mol %) in 5 ml C6H6 gelöst

und im verschlossenen Reaktionsgefäß 18 h bei 80 °C gerührt. Nach dem Einengen des

Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck wurde nach säulenchromatographischer

Reinigung (SiO2, Hexan:MtBE 100:1) das Cycloaddukt 189 (147 mg, 0.384 mmol, 62 %) als

Diastereomerengemisch (a:b:c 20:1:4) als gelblich-weisser klebriger Feststoff erhalten.

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 0.07 - 0.19 (m, 6H), 0.87-0.95 (m, 9H), 1.40-1.60 (m,

1H), 1.63-1.81 (m, 2H), 1.98-2.15 (m, 3H), 2.40-2.67 (m, 2H), 2.86-2.93 (br, 1H, H-4a,b),

3.02-3.09 (br, 1H, H-4c), 3.81 (s, 3H), 4.09 (pseudo-t, J=3.5Hz, 1H, H-1c), 4.38 (d, J=5Hz,

1H, H-1b), 4.52-4.58 (pseudo-t, J=5Hz, 1H, H-4a), 5.92-5.98 (m, 1H, H-5)

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) -4.76, -4.73, 18.11 (q), 22.36 (s), 24.48 (s), 25.82,

28.25 (s), 31.59 (s), 42.21 (C-4a), 44.04 (q, C-9a), 55.37, 78.97 (C-1a), 113.76, 122.57 (C-5-

a), 124.33 (q), 126.39, 133.89 (q), 135.90 (q), 158.99 (q)

IR : (cm-1) 777 (m), 833 (s), 1037 (m), 1129 (m), 1181 (m), 1256 (s), 1471 (w), 1513 (s),

1607 (m), 2223 (w), 2857 (w), 2929 (m), 2955 (m)

EI-MS (130°C) : m/z= 383 (M+), 355 (5), 326 (100%), 299 (12), 251 (14), 225 (30), 197

(50), 128 (25), 58 (60)

HR-MS : (C23H33O2NSi) ber. 383.2281, gef. 383.2287

NOE H-4a Å Æ H-1a: 1.7 %; keine weiteren NOEs von H-4a

134 Experimenteller Teil

6-(1-Acetoxy-butyl)-1-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-2,3,4,7,8,9-hexahydro-1H-inden-9-

carbonsäuremethylester (190)

Entsprechend der allgemeinen

Arbeitsvorschrift D wurden Dien 155

(93 mg, 0.31 mmol), Alkin 179 (56 mg,

0.4 mmol) und der Katalysator 5 (10 mg,

5 mol %) in 2 ml CH2Cl2 gelöst und im verschlossenen Reaktionsgefäß 24 h bei 40-45 °C

gerührt. Nach der Filtration des Reaktionsgemisches über Kieselgel (Hex:MtBE 10:1) wurde

das Trien-Cycloadduktgemisch in 7 ml Toluol gelöst und 36 h auf 80 °C erwärmt. Nach dem

Einengen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck wurde nach

säulenchromatographischer Reinigung (SiO2, Hexan:MtBE 20:1) das Cycloaddukt 190 (91

mg, 0.21 mmol, 69 %) als Diastereomerengemisch (a:b 14:1) als leicht braun gefärbtes Öl

erhalten.

MeO2COTBS

a b

C3H7

OAc

C3H7

OAc

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 0.0 (s, 6H), 0.83-0.94 (m, 12H), 1.15-1.45 (m, 3H),

1.46-1.70 (m, 5H), 1.86-2.18 (m, 7H), 2.77-2.86 (br, 1H, H-4b), 2.87-2.97 (br, 1H, H-4a),

3.65 (s, 3H, OMe-a), 3.76 (s, 3H, OMe-b), 4.18-4.22 (m, 1H, H-1b), 4.32-4.39 (m, 1H, H-1a),

5.05-5.15 (m, 1H), 5.55-5.63 (m, 1H, H-5-ab)

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) -5.17, -4.81, 13.90, 13.93, 18.05 (q), 18.63 (s),

18.70 (s), 21.32, 21.51 (s), 21.67 (s), 25.75, 28.65 (s), 32.92 (s), 33.05 (s), 34.50 (s), 34.80 (s),

40.29 (C-4-a), 51.75, 54.58 (q, C-9-a), 54.71 (q, C-9-a), 77.33, 77.78, 79.55, 125.76, 127.16,

135.33 (q, C-6-a), 170.44 (q), 177.09 (q)

IR : (cm-1) 776 (m), 837 (m), 1020 (w), 1118 (m), 1239 (s), 1370 (m), 1463 (w), 1734 (s),

2857 (w), 2931 (m), 2956 (m)

EI-MS (100°C) : m/z= 409 (M+-CH3), 367 (100%), 307 (90), 279 (12), 196 (12), 173 (14),

117 (20), 89 (24), 73 (30)

HR-MS : (C22H37O5Si; M+-CH3) ber. 409.2410, gef. 409.2411

NOE H-4a Å Æ H-1a: 0.7 %; keine weiteren NOEs von H-4a

Experimenteller Teil 135

6-(1-Acetoxy-butyl)-1-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-2,3,4,7,8,9-hexahydro-1H-inden-9-

carbonitril (191)

CN OTBS

a b c

C3H7

OAc

C3H7

OAc H

CN OTBS

C3H7

OAc

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift D wurden Dien 156 (108 mg, 0.43 mmol),

Alkin 179 (67 mg, 0.48 mmol) und der Katalysator 5 (13.5 mg, 5 mol %) in 2 ml CH2Cl2

gelöst und im verschlossenen Reaktionsgefäß 24 h bei 40-45 °C gerührt. Nach der Filtration

des Reaktionsgemisches über Kieselgel (Hex:MtBE 10:1) wurde das Trien-

Cycloadduktgemisch in 6 ml Toluol gelöst und 36 h auf 80 °C erwärmt. Nach dem Einengen

des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck wurde nach säulenchromatographischer

Reinigung (SiO2, Hexan:MtBE 20:1) das Cycloaddukt 191 (108 mg, 0.27 mmol, 64 %) als

Diastereomerengemisch (a:b:c 10:1:5) als leicht braun gefärbtes Öl erhalten.

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 0.00-0.08 (m, 6H), 0.81-0.97 (m, 12H), 1.20-1.75 (m,

8H), 1.88-2.26 (m, 5H), 2.65-2.73 (br, 1H, H-4a,b), 2.94-3.02 (br, 1H, H-4c), 3.98-4.04 (m,

1H, H-1c), 4.30 (d, J=5Hz, 1H, H-1b), 4.48 (pseudo-t, J=6Hz), 1H, H-1a), 5.10-5.22 (m, 1H),

5.65-5.75 (m, 1H, H-5a,b,c)

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) -4.77, -4.71, 13.98, 14.02, 18.09 (q), 18.15 (q),

18.65 (s), 18.78 (s), 20.13 (s), 20.46 (s), 21.41, 21.52, 21.59 (s), 22.00 (s), 25.80, 26.52 (s),

27.75 (s), 28.01 (s), 29.14 (s), 31.41 (s), 31.50 (s), 33.11 (s), 34.42 (s), 34.84 (s), 41.22 (C-

4a), 41.34 (C-4b), 41.77 (C-4c), 44.23 (q, C-9a), 44.30 (q, C-9a), 47.86 (q, C-9c), 47.93 (q, C-

9c), 76.75, 77.66, 77.69, 78.11, 78.75, 78.86, 122.29 (q), 123.36, 124.10, 124.24, 124.47,

125.73, 126.16, 134.44 (q), 134.57 (q), 135.55 (q), 135.78 (q), 170.50 (q), 170.56 (q)

IR : (cm-1) 777 (m), 836 (m), 1018 (w), 1241 (s), 1468 (m), 1731 (s), 2229 (w), 2857 (w),

2931 (m), 2955 (m)

EI-MS (100°C) : m/z= 391 (M+), 334 (5), 274 (100%), 247 (15), 173 (25), 128 (20)

HR-MS : (C22H37O5Si; M+-CH3) ber. 391.2309, gef. 391.2317

NOE H-4a Å Æ H-1a: 0.4 %; keine weiteren NOEs von H-4a

Allgemeine Arbeitsvorschrift E für die Überführung der TBS-geschützten Cycloaddukte in

die bicyclischen Ketone 192-195 : Die bicyclischen TBS-Ether wurden in THF gelöst. Nach

Zugabe von TBAF-Hydrat wurde bei Raumtemperatur gerührt und die Reaktion per DC

verfolgt. Nach vollständiger Entschützung wurde mit MTBE verdünnt und je einmal mit

NaHCO3–Lösung und NaCl-Lösung extrahiert. Nach dem Trocknen (MgSO4) und Einengen

136 Experimenteller Teil

der organischen Phase wurde der Rückstand in frisch absolutiertem CH2Cl2 gelöst und unter

N2–Schutzgas nach Zugabe von Molsieb 4A und Pyridiniumchlorochromat (PCC) bei

Raumtemperatur gerührt. Nach dem Ende der via DC verfolgten Reaktionen wurde das

Reaktionsgemisch mit MtBE verdünnt und über Florisil filtriert. Die nach dem Einengen der

Filtrate erhaltenen Rohprodukte wurden säulenchromatographisch gereinigt.

6-(4-Methoxyphenyl)-2,3,4,7,8,9-hexahydro-1H-inden-1-on-9-carbonsäuremethylester

(192)

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift E wurden der

TBS-Ether 188 (247 mg, 0.59 mmol) und TBAF*3H2O (223 mg,

0.8 mmol) in 8 ml THF gelöst und 18 h bei Raumtemperatur

gerührt. Nach Zugabe von 25 ml MtBE wurde je einmal mit 15 ml

NaHCO3–Lsg. und NaCl-Lsg. gewaschen. Der nach Trocknung (MgSO4) und Einengen der

organische Phase unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde in 10 ml trockenem

CH2Cl2 gelöst. Nach Zugabe von Molsieb 4A und PCC (190 mg, 0.88 mmol) bei 0 °C wurde

das Reaktionsgemisch 18 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit 30 ml MtBE

verdünnt und über Florisil filtriert. Nach dem Einengen des Filtrates unter vermindertem

Druck und säulenchromatographischer Reinigung (SiO2, Hexan:MtBE 10:1) des Rückstandes

wurde Keton 192 (113 mg, 0.38 mmol, 64 %) als wachsartiger Feststoff erhalten.

MeO2CO

MeO

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 1.75-1.84 (m, 1H, H-3-a), 2.04-2.11 (m, 1H, H-8-a),

2.14-2.42 (m, 1H, H-8-b), 2.30-2.50 (m, 5H), 3.40-3.46 (br, 1H, H-4), 3.73 (s, 3H), 3.81 (s,

3H), 5.95-5.98 (m, 1H, H-5), 6.83-6.88 (m, 2H), 7.26-7.32 (m, 2H)

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 24.16 (s), 24.31 (s), 27.48, 37.00 (s), 41.40 (C-4),

52.69, 55.37, 58.70 (q, C-9), 113.77, 123.25 (C-5), 126.21, 133.73 (q), 136.75 (q), 159.06 (q),

171.74 (q), 214.76 (q, C-1)

IR : (cm-1) 829 (w), 1036 (w), 1181 (m), 1221 (s), 1257 (m), 1361 (m), 1514 (m), 1713 (s),

1750 (m), 2840 (w), 2957 (w)

EI-MS (115°C) : m/z= 300 (M+), 241 (100%), 199 (5), 185 (6), 134 (8)

HR-MS : (C18H20O4) ber. 300.1362, gef. 300.1367

Experimenteller Teil 137

6-(4-Methoxyphenyl)-2,3,4,7,8,9-hexahydro-1H-inden-1-on-9-carbonitril (193)

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift E wurden der

TBS-Ether 189 (265 mg, 0.69 mmol) und TBAF*3H2O (232 mg,

0.83 mmol) in 9 ml THF gelöst und 20 min bei Raumtemperatur

gerührt. Nach Zugabe von 25 ml MtBE wurde je einmal mit 15 ml

NaHCO3–Lsg. und NaCl-Lsg. gewaschen. Der nach Trocknung (MgSO4) und Einengen der

organische Phase unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde in 14 ml trockenem

CH2Cl2 gelöst. Nach Zugabe von Molsieb 4A und PCC (224 mg, 1.04 mmol) bei 0 °C wurde

das Reaktionsgemisch 18 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit 30 ml MtBE

verdünnt und über Florisil filtriert. Nach dem Einengen des Filtrates unter vermindertem

Druck und säulenchromatographischer Reinigung (SiO2, Hexan:MtBE 10:1) des Rückstandes

wurde Keton 193 (133 mg, 0.5 mmol, 72 %) als wachsartiger weißer Feststoff erhalten.

CNO

MeO

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 1.81-1.91 (m, 1H), 2.10-2.15 (m, 2H), 2.42-2.52 (m,

4H), 2.54-2.63 (m, 1H), 3.28-3.34 (br, 1H, H-4), 3.81 (s, 3H), 5.94-5.98 (m, 1H, H-5), 6.87

(d, J=9Hz, 2H), 7.30 (d, J=9Hz, 2H)

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 23.83 (s), 25.00 (s), 27.27, 35.95 (s), 42.22 (C-4),

46.59 (q, C-9), 55.40, 113.90, 119.05 (q, CN), 121.01 (C-5), 126.38, 132.97 (q), 137.27 (q),

159.40 (q), 209.07 (q, C-1)

IR : (cm-1) 797 (s), 825 (s), 1030 (s), 1240 (m), 1259 (m), 1512 (m), 1605 (w), 1749 (s),

2237 (w), 2836 (w), 2962 (w)

EI-MS (140°C) : m/z= 267 (M+=100%), 239 (6), 226 (4), 211 (15), 188 (10), 134 (30)

HR-MS : (C17H17O2N) ber. 267.1259, gef. 267.1261

6-(1-Acetoxybutyl)-2,3,4,7,8,9-hexahydro-1H-inden-1-on-9-carbonsäuremethylester

(194)

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift E wurden der TBS-

Ether 190 (128 mg, 0.3 mmol) und TBAF*3H2O (126 mg, 0.45 mmol)

in 4 ml THF gelöst und 45 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach

Zugabe von 15 ml MtBE wurde je einmal mit 10 ml NaHCO3–Lsg. und

NaCl-Lsg. gewaschen. Der nach Trocknung (MgSO4) und Einengen der organische Phase

unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde in 5 ml trockenem CH2Cl2 gelöst.

Nach Zugabe von Molsieb 4A und PCC (97 mg, 0.45 mmol) bei 0 °C wurde das

Reaktionsgemisch 2 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit 20 ml MtBE verdünnt

MeO2CO

C3H7

138 Experimenteller Teil

und über Florisil filtriert. Nach dem Einengen des Filtrates unter vermindertem Druck und

säulenchromatographischer Reinigung (SiO2, Hexan:MtBE 10:1) des Rückstandes wurde cis-

Keton 194 (64 mg, 0.21 mmol, 69 %) als C-6α-Epimerengemisch (s. Signalverdoppelung im

13C-NMR) als wachsartiger Feststoff erhalten.

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 0.85-0.93 (m, 3H), 1.12-1.32 (m, 2H), 1.43-1.65 (m,

2H), 1.66-1.74 (m, 1H, H-3-a), 1.80-2.08 (m, 7H), 2.19-2.44 (m, 3H), 3.21-3.28 (br, 1H, H-4),

3.71 (s, 3H), 5.09-5.14 (m, 1H, H-6α), 5.62-5.66 (m, 1H, H-5)

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 13.86, 18.63 (s), 18.75 (s), 20.32 (s), 20.66 (s),

21.28, 21.30, 23.91 (s), 24.07 (s), 27.03 (s), 27.10 (s), 34.55 (s), 34.61 (s), 36.59 (s), 36.94 (s),

40.54 (C-4), 41.60 (C-4), 52.67, 58.92 (q, C-9), 59.04 (q, C-9), 77.18, 77.26, 125.06 (C-5),

125.68 (C-5), 136.90 (q, C-6), 137.22 (q, C-6), 170.35 (q), 171.54 (q), 171.65 (q), 214.60 (q,

C-1), 214.69 (q, C-1)

IR : (cm-1) 1023 (w), 1044 (w), 1058 (w), 1237 (s), 1371 (w), 1434 (w), 1731 (s), 1750 (m),

2874 (w), 2958 (m)

EI-MS (100°C) : m/z= 308 (M+), 248 (100%), 219 (15), 189 (45), 141 (12), 91 (15)

HR-MS : (C15H20O3; M+-HOAc) ber. 248.1412, gef. 248.1413

6-(1-Acetoxybutyl)-2,3,4,7,8,9-hexahydro-1H-inden-1-on-9-carbonitril (195)

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift E wurden der TBS-

Ether 191 (117 mg, 0.3 mmol) und TBAF*3H2O (126 mg, 0.45 mmol)

in 4 ml THF gelöst und 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach

Zugabe von 15 ml MtBE wurde je einmal mit 10 ml NaHCO3–Lsg. und

NaCl-Lsg. gewaschen. Der nach Trocknung (MgSO4) und Einengen der organische Phase

unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde in 5 ml trockenem CH2Cl2 gelöst.

Nach Zugabe von Molsieb 4A und PCC (97 mg, 0.45 mmol) bei 0 °Cwurde das

Reaktionsgemisch 4 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit 20 ml MtBE verdünnt

und über Florisil filtriert. Nach dem Einengen des Filtrates unter vermindertem Druck und

säulenchromatographischer Reinigung (SiO2, Hexan:MtBE 10:1) des Rückstandes wurde das

Keton 195 (55 mg, 0.2 mmol, 65 %) als C-6α-Epimerengemisch (s. Signalverdoppelung im

13C-NMR) als wachsartiger Feststoff erhalten.

CN O

C3H7

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 0.87-0.94 (m, 3H), 1.13-1.37 (m, 2H), 1.45-1.69 (m,

2H), 1.71-1.81 (m, 1H, H-3-a), 1.88-2.11 (m, 6H), 2.12-2.24 (m, 1H), 2.33-2.51 (m, 3H),

3.08-3.19 (br, 1H, H-4), 5.09-5.17 (m, 1H, H-6α), 5.63-5.72 (m, 1H, H-5)

Experimenteller Teil 139

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 13.84, 18.66 (s), 20.14 (s), 20.49, 21.24, 24.51 (s),

24.59 (s), 26.84 (s), 26.90 (s), 34.53 (s), 34.66 (s), 35.62 (s), 35.92 (s), 41.34 (C-4), 41.45 (C-

4), 46.77 (q, C-9), 76.85, 77.36, 118.77 (q, CN), 122.89 (C-5), 123.47 (C-5), 137.37 (q, C-6),

137.81 (q, C-6), 170.29 (q), 208.77 (q, C-1), 208.88 (q, C-1)

IR : (cm-1) 1024 (w), 1238 (ss), 1371 (w), 1434 (w), 1466 (w), 1731 (s), 1752 (s), 2238 (w),

2874 (w), 2936 (w), 2959 (w)

EI-MS (100°C) : m/z= 275 (M+), 233 (65), 215 (100%), 186 (22), 173 (20), 145 (20)

HR-MS : (C16H21O3N) ber. 275.1521, gef. 275.1530

Allgemeine Arbeitsvorschrift F für die Überführung TBS-geschützter Triene in die

bicyclischen Ketone 196-199 durch „getriggerte“ intramolekulare Diels-Alder-Reaktion :

Die TBS-geschützten Triene wurden in THF gelöst. Nach Zugabe von TBAF-Hydrat wurde

bei Raumtemperatur gerührt und die Reaktion per DC verfolgt. Nach vollständiger

Entschützung wurde mit MTBE verdünnt und je einmal mit NaHCO3–Lösung und NaCl-

Lösung extrahiert. Nach dem Trocknen (MgSO4) und Einengen der organischen Phase wurde

der Rückstand in frisch absolutiertem CH2Cl2 gelöst und unter N2–Schutzgas nach Zugabe

von Dess-Martin-Periodinan bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Ende der via DC

verfolgten Reaktionen wurde das Reaktionsgemisch mit MtBE verdünnt und über Kieselgel

filtriert. Die nach dem Einengen der Filtrate erhaltenen Rohprodukte wurden

säulenchromatographisch gereinigt.

zu Abschnitt 3.3

7-(Acetoxymethyl)-3,4,5,8,9,10-hexahydro-2H-naphthalin-1-on-10-

carbonsäuremethylester (196)

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift F wurden das TBS-

geschützte Trien 168 (119 mg, 0.3 mmol) und TBAF*3H2O (168 mg,

0.6 mmol) in 4 ml THF gelöst und 4 h bei Raumtemperatur gerührt.

ml MtBE wurde je einmal mit 10 ml NaHCONach Zugabe von 15 3–Lsg. und NaCl-Lsg.

gewaschen. Der nach Trocknung (MgSO4) und Einengen der organische Phase unter

vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde in 10 ml trockenem CH2Cl2 gelöst. Nach

Zugabe von Dess-Martin-Periodinan (254 mg, 0.6 mmol) bei 0 °C wurde das

Reaktionsgemisch 2 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit 20 ml MtBE verdünnt

MeO2C

AcO 5

10 1

140 Experimenteller Teil

und über Kieselgel filtriert. Nach dem Einengen des Filtrates unter vermindertem Druck und

säulenchromatographischer Reinigung (SiO2, Hexan:MtBE 10:1) des Rückstandes wurde cis-

Keton 196 (50 mg, 0.18 mmol, 60 %) als wachsartiger Feststoff erhalten.

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 1.66-1.78 (m, 3H), 1.78-1.87 (m, 1H, H-3), 1.91-1.99

(m, 1H, H-4), 2.00-2.10 (m, 4H), 2.16-2.25 (m, 1H, H-8), 2.35-2.45 (m, 3H), 3.23-3.28 (br,

1H, H-5), 3.73 (s, 3H), 4.36-4.46 (m, 2H), 5.45-5.49 (m, 1H, H-6)

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 21.00, 22.77 (s), 23.09 (s), 27.19 (s), 28.37 (s),

39.67 (C-5), 40.64 (s), 52.71, 58.68 (q, C-10), 67.67, 126.96 (C-6), 134.51 (q, C-7), 170.86

(q), 172.97 (q), 207.02 (q, C-1)

IR : (cm-1) 1022 (m), 1223 (ss), 1432 (w), 1709 (s), 1733 (s), 2868 (w), 2930 (w)

EI-MS (100°C) : m/z= 264 (M+), 249 (4), 220 (100%), 188 (38), 161 (85), 132 (50), 105

(58), 91 (90)

HR-MS : (C14H17O4; M+-CH3) ber. 249.1127, gef. 249.1126

7-[2-(Methoxycarbonyl)-ethyl]-3,4,5,8,9,10-hexahydro-2H-naphthalin-1-on-10-

carbonsäuremethylester (197)

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift F wurden das

TBS-geschützte Trien 169 (112 mg, 0.27 mmol) und TBAF*3H2O

(155 mg, 0.54 mmol) in 4 ml THF gelöst und 24 h bei

Nach Zugabe von 15 ml MtBE wurde je einmal mit 10 ml

NaHCO

Raumtemperatur gerührt.

δ(ppm) 1.62-1.73 (m, 3H), 1.74-1.81 (m, 1H), 1.85-1.97 (m,

.61 (s), 25.34 (s), 27.52 (s), 28.56 (s), 32.21 (s),

32.55 (s), 39.76 (C-5), 40.60 (s), 51.61, 52.59, 58.72 (q, C-10), 123.44 (C-6), 137.84 (q, C-7),

173.21 (q), 173.61 (q), 207.33 (q, C-1)

3–Lsg. und NaCl-Lsg. gewaschen. Der nach Trocknung (MgSO4) und Einengen der

organische Phase unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde in 10 ml trockenem

CH2Cl2 gelöst. Nach Zugabe von Dess-Martin-Periodinan (127 mg, 0.3 mmol) bei 0 °C wurde

das Reaktionsgemisch 45 min bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit 20 ml MtBE

verdünnt und über Kieselgel filtriert. Nach dem Einengen des Filtrates unter vermindertem

Druck und säulenchromatographischer Reinigung (SiO2, Hexan:MtBE 10:1) des Rückstandes

wurde cis-Keton 197 (43 mg, 0.15 mmol, 54 %) als wachsartiger Feststoff erhalten.

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) :

MeO2C

2H), 2.11-2.22 (m, 1H), 2.22-2.28 (m, 2H), 2.30-2.48 (m, 5H), 3.14-3.19 (br, 1H, H-5), 3.63

(s, 3H), 3.71 (s, 3H), 5.13-5.17 (m, 1H, H-6)

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 22

Experimenteller Teil 141

IR : (cm-1) 846 (w), 1029 (w), 1066 (w), 1154 (m), 1230 (s), 1433 (w), 1709 (s), 1733 (s),

2931 (w), 2950 (w)

EI-MS (100°C) : m/z= 294 (M+), 234 (100%), 203 (10), 175 (12), 147 (45), 105 (15), 91

) ber. 294.1467, gef. 294.1466

-Phenyl-3,4,5,8,9,10-hexahydro-2H-naphthalin-1-on-10-carbonsäuremethylester (198)

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift F wurden das TBS-

mmol) in 4 ml THF gelöst und 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach

gewaschen. Der

vermindertem Dr

Zugabe von De

), 225 (100%), 196 (8), 91 (8)

(18)

HR-MS : (C16H22O5

geschützte Trien 180 (107 mg, 0.27 mmol) und TBAF*3H2O (153 mg, 0.55

Zugabe von 15 ml MtBE wurde je einmal mit 10 ml NaHCO3–Lsg. und NaCl-Lsg.

nach Trocknung (MgSO4) und Einengen der organische Phase unter

uck erhaltene Rückstand wurde in 10 ml trockenem CH2Cl2 gelöst. Nach

ss-Martin-Periodinan (233 mg, 0.55 mmol) bei 0 °C wurde das

Reaktionsgemisch 2 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit 20 ml MtBE verdünnt

und über Kieselgel filtriert. Nach dem Einengen des Filtrates unter vermindertem Druck und

säulenchromatographischer Reinigung (SiO2, Hexan:MtBE 10:1) des Rückstandes wurde cis-

Keton 198 (41 mg, 0.14 mmol, 53 %) als wachsartiger Feststoff erhalten.

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 1.71-1.89 (m, 4H), 1.98-2.08 (m, 1H, H-4), 2.38-2.50

(m, 3H), 2.50-2.56 (m, 1H, H-9), 2.63-2.72 (m, 1H, H-8), 3.38-3.43 (br, 1H, H-5), 3.75 (s,

3H), 5.82-5.85 (m, 1H, H-6), 7.21-7.40 (m, 5H)

MeO2C

10 1

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 22.88 (s), 24.49 (s), 27.83 (s), 28.78 (s), 40.46 (C-

5), 40.72 (s), 52.72, 58.53 (q, C-10), 125.15, 125.72 (C-6), 127.31, 128.34, 138.03 (q), 141.03

(q), 173.17 (q), 207.21 (q, C-1)

IR : (cm-1) 697 (m), 756 (m), 1065 (m), 1221 (s), 1248 (m), 1432 (w), 1445 (w), 1710 (s),

2865 (w), 2932 (m)

EI-MS (110°C) : m/z= 284 (M+

HR-MS : (C18H20O3; M+) ber. 284.1412, gef. 284.1414

142 Experimenteller Teil

7-(1-Acetoxybutyl)-3,4,5,8,9,10-hexahydro-2H-naphthalin-1-on-10-

arbonsäuremethylester (199)

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift F wurden das TBS-

BAF*3H2O (167 mg,

6 mmol) in 4 ml THF gelöst und 4 h bei Raumtemperatur gerührt.

Phase unter verminde

gelöst. Nach Zugabe

r, 1H, H-5), 3.71 (s, 3H), 5.04-5.14 (m, 1H),

2 (s), 40.73 (s), 52.62, 52.68, 58.54 (q, C-10), 58.92 (q, C-10), 77.09,

3 7

MeO2C

geschützte Trien 186 (101 mg, 0.3 mmol) und T

10 1

50.

cNach Zugabe von 15 ml MtBE wurde je einmal mit 10 ml NaHCO3–

ewaschen. Der nach Trocknung (MgSOLsg. und NaCl-Lsg. 4) und Einengen der organische

rtem Druck erhaltene Rückstand wurde in 10 ml trockenem CH2Cl2

von Dess-Martin-Periodinan (254 mg, 0.6 mmol) bei 0 °C wurde das

Reaktionsgemisch 2 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit 20 ml MtBE verdünnt

und über Kieselgel filtriert. Nach dem Einengen des Filtrates unter vermindertem Druck und

säulenchromatographischer Reinigung (SiO2, Hexan:MtBE 10:1) des Rückstandes wurde cis-

Keton 199 (48 mg, 0.15 mmol, 50 %) als C-7α-Epimerengemisch (Signalverdoppelung im

13C-NMR) als wachsartiger Feststoff erhalten.

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 0.84-0.92 (t, J=7Hz, 3H), 1.07-1.31 (m, 2H), 1.41-

1.74 (m, 6H), 1.76-1.85 (m, 1H, H-3), 1.86-1.96 (m, 1H, H-4), 1.99-2.07 (m, 4H), 2.11-2.22

(m, 1H, H-8), 2.33-2.44 (m, 3H), 3.17-3.28 (b

5.39-5.46 (m, 1H, H-6)

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 13.82, 13.88, 18.56 (s), 18.62 (s), 20.45 (s), 21.27,

21.34, 22.68 (s), 22.78 (s), 27.10 (s), 27.42 (s), 28.23 (s), 28.46 (s), 34.26 (s), 34.80 (s), 39.58

(C-5), 39.74 (C-5), 40.5

77.57, 125.76 (C-6), 127.13 (C-6), 137.61 (q, C-7), 170.38 (q), 173.07 (q), 206.92 (q, C-1)

IR : (cm-1) 986 (w), 1025 (w), 1143 (w), 1239 (s), 1371 (w), 1719 (s), 2873 (w), 2957 (w)

EI-MS (110°C) : m/z= 322 (M+), 262 (75), 230 (40), 219 (45), 203 (100%), 173 (40), 131

(50), 105 (40), 91 (62)

HR-MS : (C16H22O3; M+-HOAc) ber. 262.1569, gef. 262.1571

Experimenteller Teil 143

zu Abschnitt 4.2

-Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-ylmethyl-N-pyridin-3-yl-acetamid (207)

Norbornen-2-carbaldehyd 206 (610 mg, 5 mmol, endo-exo-Gemisch) und

eOH gelöst und 20

in gerührt. Anschließend wurden alternierend in je 4 Portionen innerhalb

MeOH dazu gegeb

unter vermindertem

EtOAc wurde drei m

75), 91 (15), 78 (22), 66 (45)

lyse : ber. für C21H32N2OSi (%) C 74.35, H 7.49, N 11.56; gef.: C 73.66, H 7.42, N

N3-Aminopyridin (564 mg, 6 mmol) wurden in 15 ml M

von 30 min NaBH3CN (378 mg, 6 mmol) und eine Lösung von 2 g Essigsäure in 10 ml

en. Nach 20 h Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung

Druck auf ein Viertel ihres Volumens eingeengt. Nach Zugabe von 50 ml

al mit je 15 ml NaHCO3-Lsg. extrahiert. Die organische Phase wurde mit

NaCl-Lsg. gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Zur

gerührten Lösung des Rückstandes in 30 ml CH2Cl2 wurden Pyridin (780 mg, 10 mmol) und

Acetanhydrid (714 mg, 7 mmol) dazu gegeben. Nach 24 h Rühren bei Raumtemperatur wurde

das Reaktionsgemisch mit 60 ml MtBE verdünnt und drei mal mit je 20 ml NaHCO3-Lsg.

extrahiert. Die organische Phase wurde mit NaCl-Lsg. gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und

unter vermindertem Druck eingeengt. Nach säulenchromatographischer Reinigung des

Rückstandes wurde Produkt 207 (1.09 g, 4.5 mmol, 90 %) als Diastereomerengemisch in

Form eines wachsartigen Feststoffes erhalten.

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 0.47-0.54 (m, 1H, endo), 1.11-1.42 (m, 2H), 1.42-

1.50 (m, 2H, exo), 1.72-1.80 (m, 1H, endo), 1.84 (s, 3H), 2.21-2.20 (m, 1H), 2.56-2.60 (m,

1H, exo), 2.71-2.77 (m, 2H, endo), 2.80-2.84 (m, 1H, exo), 3.42-3.53 (m, 2H, endo), 3.7

3.88 (m, 2H, exo), 5.72-5.78 (m, 1H, endo), 5.99-6.04 (m, 2H, exo), 6.09-6.15 (m, 1H, endo),

7.36-7.43 (m, 1H), 7.51-7.57 (m, 1H), 8.47-8.53 (m, 1H), 8.57-8.64 (m, 1H)

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 23.05, 30.30 (s), 30.65 (s), 37.49, 37.61, 41.95,

42.29, 44.55, 45.47 (s), 49.51 (s), 53.22 (s), 53.60 (s), 124.18, 132.39, 135.45, 135.63, 136.14,

137.05, 137.57, 140.10 (q), 148.83, 149.03, 149.69, 169.83 (q)

IR : (cm-1) 716 (m), 1025 (w), 1288 (m), 1393 (m), 1421 (m), 1479 (m), 1664 (s), 2867 (w),

2966 (m)

EI-MS (70°C) : m/z= 242 (M+), 177 (55), 134 (100%), 107 (

HR-MS : (C15H18N2O) ber. 242.1419, gef. 242.1421

CHN-Ana

11.37

144 Experimenteller Teil

2-(Acetyl-bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-ylmethyl-amino)-4-methylsulfanyl-

butans

äuremethylester (208)

Norbornen-2-carbaldehyd 206 (610 mg, 5 mmol, endo-exo-

lorid (564 mg, 6

mmol) wurden in 15 ml MeOH gelöst und 20 min gerührt.

MeOH dazu gegeben. N

unter vermindertem Druc

H), 5.98-6.27 (m, 2H)

58.88, 132.07, 132.12, 138.68,

Gemisch) und L-Methionin-methylester-hydroch

Anschließend wurden in je 4 Portionen innerhalb von 30 min

(378 mg, 6 mmol) und eine Lösung von 1.5 g Essigsäure in 8 ml

ach 20 h Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung

k auf ein Viertel ihres Volumens eingeengt. Nach Zugabe von 50 ml

EtOAc wurde drei mal mit je 15 ml NaHCO

CO2Me

SMe

abwechselnd NaBH3CN

3-Lsg. extrahiert. Die organische Phase wurde mit

NaCl-Lsg. gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Zur

gerührten Lösung des Rückstandes in 30 ml CH2Cl2 wurden Pyridin (780 mg, 10 mmol) und

Acetanhydrid (714 mg, 7 mmol) dazu gegeben. Nach 24 h Rühren bei Raumtemperatur wurde

das Reaktionsgemisch mit 60 ml MtBE verdünnt und drei mal mit je 20 ml NaHCO3-Lsg.

extrahiert. Die organische Phase wurde mit NaCl-Lsg. gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und

unter vermindertem Druck eingeengt. Nach säulenchromatographischer Reinigung des

Rückstandes wurde Produkt 208 (1.17 g, 3.75 mmol, 75 %) als Diastereomerengemisch in

Form eines hochviskosen Öls erhalten.

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 0.53-0.68 (m, 1H, endo), 1.08-1.20 (m, 1H, exo),

1.28-1.52 (m, 2H), 1.70-2.26 (m, 8H), 2.27-2.66 (m, 4H), 2.70-3.00 (m, 3H), 3.14-3.47 (m,

1H), 3.67-3.76 (m, 3H), 3.95-4.12 (m, 1

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 15.33, 15.36, 21.91, 21.97, 22.62, 28.55 (s), 28.60

(s), 30.74 (s), 31.13 (s), 31.49 (s), 31.53 (s),38.71, 38.86, 39.21, 41.90, 42.30, 42.64, 44.56,

44.85, 50.13 (s), 50.17 (s), 52.20, 54.71 (s), 54.95 (s), 58.65,

138.71, 166.64 (q), 170.53 (q), 170.68 (q), 171.42 (q), 171.51 (q)

IR : (cm-1) 721 (w), 1002 (w), 1229 (m), 1337 (w), 1434 (m), 1647 (s), 1740 (s), 2952 (m)

EI-MS (100°C) : m/z= 311 (M+), 252 (30), 237 (40), 210 (40), 202 (48), 194 (40), 178

(100%), 144 (42), 61 (44)

HR-MS : (C16H25NO3S) ber. 311.1555, gef. 311.1560

CHN-Analyse : ber. für C16H25NO3S (%) C 60.71, H 8.09, N 4.50; gef.: C 60.37, H 8.07, N

4.40

Experimenteller Teil 145

2-(Acetyl-bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-ylmethyl-amino)-3-(1H-indol-3-yl)-

ropansäuremethylester (209)

mmol, endo-exo-

Gemisch) und L-Tryptophan-methylester-hydrochlorid (1.4 g, 5.5

MeOH dazu gegeben. Nac

.38 (m, 1H), 2.52-3.20 (m, 3H), 3.47-3.60 (m,

.64, 44.11, 44.55, 44.81 (s), 49.94 (s), 50.04

3) ber. 366.1943, gef. 366.1946

; gef.: C 72.01, H 7.19, N

Norbornen-2-carbaldehyd 206 (610 mg, 5

mmol) wurden in 15 ml MeOH gelöst und 20 min gerührt.

Anschließend wurden in je 4 Portionen innerhalb von 30 min

8 mg, 6 mmol) und eine Lösung von 1.5 g Essigsäure in 8 ml

h 20 h Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung

unter vermindertem Druck auf ein Viertel ihres Volumens eingeengt. Nach Zugabe von 50 ml

EtOAc wurde drei mal mit je 15 ml NaHCO

NAc N

CO2Me

abwechselnd NaBH3CN (3

3-Lsg. extrahiert. Die organische Phase wurde mit

NaCl-Lsg. gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Zur

gerührten Lösung des Rückstandes in 30 ml CH2Cl2 wurden Pyridin (780 mg, 10 mmol) und

Acetanhydrid (714 mg, 7 mmol) dazu gegeben. Nach 24 h Rühren bei Raumtemperatur wurde

das Reaktionsgemisch mit 60 ml MtBE verdünnt und drei mal mit je 20 ml NaHCO3-Lsg.

extrahiert. Die organische Phase wurde mit NaCl-Lsg. gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und

unter vermindertem Druck eingeengt. Nach säulenchromatographischer Reinigung des

Rückstandes wurde Produkt 209 (1.54 g, 4.2 mmol, 84 %) als Diastereomerengemisch in

Form eines wachsartigen Feststoffes erhalten.

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 0.29-0.35 (m, 1H, endo), 0.74-0.92 (m, 1H, exo),

0.97-1.40 (m, 2H), 1.50-2.17 (m, 5H), 2.20-2

2H), 3.76 (s, 3H), 4.00-4.30 (m, 1H), 5.63-6.20 (m, 2H), 6.96-7.23 (m, 3H), 7.33-7.41 (m,

1H), 7.53-7.60 (m, 1H), 8.16-8.35 (br, 1H, NH)

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 22.04, 22.09, 24.49 (s), 24.60 (s), 30.41 (s), 30.75

(s), 38.26, 38.44, 38.71, 41.67, 42.10, 42.44, 43

(s), 52.22, 52.25, 54.68 (s), 61.08, 61.41, 61.90, 111.31, 111.34, 118.47, 119.52, 122.05,

122.09, 122.98, 127.58 (q), 128.29 (q), 129.10, 131.90, 136.30 (q), 138.50, 138.53, 166.51

(q), 170.53 (q), 171.46 (q), 171.56 (q)

IR : (cm-1) 743 (m), 1009 (w), 1228 (m), 1258 (m), 1338 (w), 1435 (m), 1628 (s), 1740 (s),

2965 (m), 3309 (br)

EI-MS (140°C) : m/z= 366 (M+), 201 (100%), 130 (75), 69 (30)

HR-MS : (C22H26N2O

CHN-Analyse : ber. für C22H26N2O3 (%) C 72.11, H 7.15, N 7.64

7.39

146 Experimenteller Teil

Allgemeine Arbeitsvorschrift G zur Durchführung von Ringöffnungs-/Kreuzmetathesen von

Norbornenderivaten mit terminalen Alkenen unter Verwendung des Katalysators 204 :

lle Reaktionen wurden in Zweihalskolben mit Septum unter N2-Schutzgas bei

ühren

nyl)-2-vinyl-cyclopentylmethyl]-

cetamid (214a) + Regioisomer (214b)

Raumtemperatur durchgeführt. Die Edukte wurden in frisch absolutiertem CH2Cl2 gelöst und

anschließend wurde eine Lösung des Katalysators in CH2Cl2 dazugegeben. Nach 18 h R

bei Raumtemperatur wurden die Reaktionsgemische unter vermindertem Druck eingeengt und

der Rückstand säulenchromatographisch fraktioniert. Dabei wurden monomere von eventuell

gebildeten dimeren Kreuzprodukten abgetrennt. Die Produkte wurden als Regioisomeren- und

Diastereomerengemische isoliert und charakterisiert.

N-Pyridin-3-yl-N-[4-((E,Z)-3-trimethylsilanyl-prope

Ac Ac

3Si

Me3Si

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift G wurden Norbornenderivat 207 (48 mg, 0.2

mmol), Allytrimethylsilan 211 (34 mg, 0.3 mmol) und Katalysator 204 (0.421 mg, 0.3 mol %)

in 4 ml CH2Cl2 gelöst und 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen des

, 1H), 7.46-7.58

5, 45.05, 45.73, 48.48, 50.80 (s), 51.19 (s),

Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck und säulenchromatographischer Reinigung

des Rückstandes wurde Produkt 214a,b (65 mg, 0.144 mmol, 72 %) als Regio- und

Stereoisomerengemisch in Form eines farblosen, hochviskosen Öls erhalten.

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) -0.13 - -0.02 (m, 9H, TMS), 1.08-1.72 (m, 4H), 1.76-

1.96 (m, 5H), 2.00-2.30 (m, 1H), 2.33-2.88 (m, 2H), 3.35-4.08 (m, 2H, CH2-N), 4.81-5.02 (m,

2H, =CH2), 5.05-5.38 (m, 2H, -CH=), 5.54-5.81 (m, 1H, -CH=), 7.32-7.38 (m

(m, 1H), 8.42-8.47 (m, 1H), 8.54-8.59 (m, 1H)

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) –2.00, -1.96, -1.85, -1.79, 22.50 (s), 22.61 (s),

22.79 (s), 23.08, 35.90 (s), 36.62 (s), 36.88 (s), 36.97 (s), 37.12 (s), 37.81 (s), 38.61 (s), 39.55,

40.38, 40.59, 40.89, 41.58, 42.12, 42.53, 43.2

52.45 (s), 112.80 (s), 112.89 (s), 114.66 (s), 124.17, 125.04, 125.92, 126.92, 128.12, 129.22,

132.29, 132.73, 132.90, 135.51, 139.46, 139.60, 142.86, 143.07, 148.88, 149.72, 170.06 (q),

170.22 (q)

Experimenteller Teil 147

IR : (cm-1) 716 (m), 853 (s), 1023 (w), 1247 (m), 1288 (m), 1391 (m), 1421 (m), 1478 (m),

1687 (s), 2951 (m)

alyse : ber. für C21H32N2OSi (%) C 70.73, H 9.05, N 7.86; gef.: C 70.50, H 8.87, N

-{Acetyl-[4-((E,Z)-3-trimethylsilanyl-propenyl)-2-vinyl-cyclopentylmethyl]-amino}-4-

ethylsulfanyl-butansäuremethylester (215a) + Regioisomer (215b)

EI-MS (70°C) : m/z= 356 (M+), 341 (10), 313 (3), 249 (12), 193 (18), 137 (20), 107 (43), 73

(100%)

HR-MS : (C21H32N2OSi) ber. 356.2284, gef. 356.2285

CHN-An

7.62

NSMe

CO2Me

Ac Ac

Me3Si

NSMe

CO2Me

Me3Si

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift G wurden Norbornenderivat 208 (62 mg, 0.2

mmol), Allytrimethylsilan 211 (34 mg, 0.3 mmol) und Katalysator 204 (0.702 mg, 0.5 mol %)

), 3.78-3.99 (m,

(s), 37.99

in 4 ml CH2Cl2 gelöst und 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen des

Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck und säulenchromatographischer Reinigung

des Rückstandes wurde Produkt 215a,b (82 mg, 0.192 mmol, 96 %) als Regio- und

Stereoisomerengemisch in Form eines farblosen, hochviskosen Öls erhalten.

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) -0.09 - 0.01 (m, 9H, TMS), 1.12-1.85 (m, 4H), 1.88-

2.20 (m, 9H), 2.21-2.85 (m, 6H), 2.87-3.53 (m, 2H), 3.66 (s, 3H, -CO2CH3

1H), 4.84-5.04 (m, 2H, =CH2), 5.09-5.45 (m, 2H, -CH=), 5.64-5.83 (m, 1H, -CH=)

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) –1.96, -1.91, -1.82, -1.78, -1.72, 15.29, 21.91,

22.09, 22.55 (s), 22.88 (s), 28.36 (s), 28.75 (s), 28.80 (s), 31.34 (s), 31.59 (s), 31.62

(s), 38.20 (s), 38.98 (s), 39.14 (s), 39.20 (s), 42.03, 42.27, 42.63, 42.67, 42.72, 42.93, 43.04,

45.51, 45.92, 52.13, 52.68 (s), 53.03 (s), 58.39, 58.92, 58.98, 112.89 (s), 113.03 (s), 114.79

(s), 115.19 (s), 115.29 (s), 125.01, 125.21, 127.37, 127.54, 129.21, 129.45, 131.13, 132.13,

132.32, 132.76, 132.90, 133.39, 139.41, 139.47, 139.60, 139.73, 141.31, 142.82, 142.97,

170.46 (q), 170.50 (q), 170.93 (q), 171.35 (q), 171.38 (q), 171.44 (q)

IR : (cm-1) 854 (s), 998 (w), 1155 (w), 1221 (m), 1247 (m), 1363 (w), 1435 (m), 1652 (s),

1743 (s), 2951 (m)

148 Experimenteller Teil

EI-MS (70°C) : m/z= 425 (M+), 410 (30), 364 (30), 308 (25), 292 (40), 220 (36), 176 (30),

102 (25), 73 (100%)

ür C22H39NO3SSi (%) C 62.07, H 9.23, N 3.29; gef.: C 62.06, H 9.27, N

-{Acetyl-[4-((E,Z)-3-trimethylsilanyl-propenyl)-2-vinyl-cyclopentylmethyl]-amino}-3-

H-indol-3-yl)-propansäuremethylester (216a) + Regioisomer (216b)

HR-MS : (C22H39NO3SSi) ber. 425.2420, gef. 425.2422

CHN-Analyse : ber. f

3.28

MeO2C

Me3Si Ac

MeO2C

Me3Si

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift G wurden Norbornenderivat 209 (73 mg, 0.2

mmol), Allytrimethylsilan 211 (34 mg, 0.3 mmol) und Katalysator 204 (0.421 mg, 0.3 mol %)

.62 (m, 2H), 3.74 (s, 3H,

), 37.83 (s), 38.80 (s),

EI-MS (70°C) : m/z= 480 (M+), 465 (5), 449 (3), 280 (6), 201 (100%), 130 (96), 73 (35)

in 4 ml CH2Cl2 gelöst und 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen des

Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck und säulenchromatographischer Reinigung

des Rückstandes wurde Produkt 216a,b (86 mg, 0.18 mmol, 90 %) als Regio- und

Stereoisomerengemisch als farbloses, hochviskoses Öl erhalten.

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) -0.10 - 0.03 (m, 9H, TMS), 0.80-1.55 (m, 5H), 1.57-

2.18 (m, 6H), 2.32-2.77 (m, 2H), 2.80-3.21 (m, 1H), 3.45-3

CO2CH3), 3.95-4.15 (m, 1H), 4.63-4.97 (m, 2H, =CH2), 5.03-5.84 (m, 3H, -CH=), 6.95-7.23

(m, 3H), 7.33-7.41 (m, 1H), 7.51-7.58 (m, 1H), 8.46-8.77 (br, 1H, NH)

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) –1.94, -1.91, -1.85, -1.73, 22.02, 22.05, 22.26,

22.31, 22.53, 22.72 (s), 22.76 (s), 24.58 (s), 24.77 (s), 37.13 (s), 37.79 (s

38.85 (s), 38.91 (s), 39.03 (s), 41.79, 41.94, 42.38, 42.61, 42.77, 42.83, 44.32, 44.69, 45.18,

45.53, 52.20, 52.23 (s), 52.40 (s), 53.05 (s), 60.83, 60.92, 61.82, 61.90, 111.50, 112.12,

112.27, 112.71 (s), 114.86 (s), 114.90 (s), 118.36, 118.39, 119.40, 119.45, 122.00, 122.18,

123.22, 123.28, 124.77, 124.93, 125.02, 126.91 (q), 127.06 (q), 127.46, 127.54, 129.37,

129.42, 133.04, 136.41 (q), 139.34, 139.40, 139.55, 143.09, 143.17, 170.55 (q), 171.13 (q),

171.22 (q), 171.45 (q), 171.60 (q)

IR : (cm-1) 741 (s), 854 (s), 1010 (w), 1226 (m), 1247 (s), 1339 (w), 1435 (m), 1630 (s), 1741

(s), 2951 (m), 3315 (br)

Experimenteller Teil 149

HR-MS : (C28H40N2O3Si) ber. 480.2808, gef. 480.2817

CHN-Analyse : ber. für C28H40N2O3Si (%) C 69.96, H 8.39, N 5.83; gef.: C 69.75, H 8.30, N

zyl-4-((E,Z)-3-trimethylsilanyl-propenyl)-2-vinyl-pyrrolidin (217a) + Regioisomer

17b)

Entsprechend der allgemeinen

Norbornenderivat 210 (37 mg, 0.2 mmol),

)

Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen de

Druck und säulenchromatographischer Reinigung

(m, 2H, =CH2), 5.23-5.90 (m, 3H, -CH=), 7.19-7.34 (m, 5H)

73 (95)

5.88

1-Ben

Arbeitsvorschrift G wurden

Allytrimethylsilan 211 (34 mg, 0.3 mmol)

in 4 ml CH

NPh NPh

3Si

Me3Si

und Katalysator 204 (0.561 mg, 0.4 mol % 2Cl2 gelöst und 18 h bei

s Reaktionsgemisches unter vermindertem

des Rückstandes wurde Produkt 217a,b (49

mg, 0.164 mmol, 82 %) als Regio- und Stereoisomerengemisch in Form eines farblosen,

hochviskosen Öls erhalten.

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) -0.07 - +0.06 (m, 9H, TMS), 1.36-1.69 (m, 3H), 2.08-

2.17 (m, 1H), 2.36-2.47 (m, 1H), 2.61-2.77 (m, 2H), 2.83-2.99 (m, 1H), 3.05-3.23 (m, 1H),

3.97-4.06 (m, 1H), 4.81-5.23

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) –1.96, -1.88, -1.79, -1.67, 22.42, 22.82, 39.68,

40.05, 40.16, 40.47, 57.65, 57.78, 58.48, 59.35, 68.39, 68.74, 112.62, 116.34, 124.98, 126.64,

128.13, 128.71, 128.76, 128.86, 129.54, 130.84, 133.26, 139.91, 141.18

IR : (cm-1) 698 (m), 852 (s), 916 (w), 966 (w), 1029 (w), 1153 (w), 1248 (m), 1453 (w), 2786

(w), 2955 (m)

EI-MS (50°C) : m/z= 299 (M+), 284 (10), 226 (12), 159 (45), 91 (100),

HR-MS : (C19H29NSi) ber. 299.2070, gef. 299.2071

150 Experimenteller Teil

N-[4-((E,Z)-5-Oxo-hex-1-enyl)-2-vinyl-cyclopentylmethyl]-N-pyridin-3-yl-acetamid

18a) + Regioisomer (218b) (2

Ac Ac

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift G wurden Norbornenderivat 207 (48 mg, 0.2

mmol), 5-Hexen-2-on 212 (30 mg, 0.3 mmol) und Katalysator 204 (4.21 mg, 3 mol %) in 4

l CH2Cl2 gelöst und 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen des

7.55 (m, 1H), 8.42-8.48 (m,

33 (s), 43.43 (s), 43.52 (s), 43.77 (s), 44.48, 45.91, 50.72 (s), 50.78

(12), 201 (14), 137 (35), 107 (100%)

Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck und säulenchromatographischer Reinigung

des Rückstandes wurde Produkt 218a,b (27 mg, 0.078 mmol, 39 %) als Regio- und

Stereoisomerengemisch als farbloses, hochviskoses Öl erhalten.

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 1.07-1.69 (m, 3H), 1.70-2.00 (m, 5H), 2.00-2.33 (m,

6H), 2.35-2.94 (m, 4H), 3.40-4.00 (m, 2H, CH2-N), 4.82-4.97 (m, 2H, =CH2), 5.01-5.41 (m,

2H, -CH=), 5.54-5.80 (m, 1H, -CH=), 7.34-7.42 (m, 1H), 7.47-

1H), 8.55-8.63 (m, 1H)

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 21.70 (s), 21.95 (s), 23.08, 26.68 (s), 26.71 (s),

30.01, 30.09, 30.14, 36.99 (s), 37.10 (s), 37.41, 37.72, 38.84, 39.01 (s), 39.06 (s), 39.38 (s),

39.93, 40.63, 40.79, 43.

(s), 112.89 (s), 112.98 (s), 113.04 (s), 114.27 (s), 114.97 (s), 114.96 (s), 124.25, 127.05,

127.12, 127.17, 127.24, 128.17, 129.01, 131.82, 135.15, 135.30, 135.50, 135.54, 135.77,

139.21, 141.61, 141.74, 142.62, 142.74, 142.80, 148.94, 149.69, 170.13 (q), 170.29 (q),

208.16 (q), 208.32 (q), 208.43 (q), 208.53 (q)

IR : (cm-1) 717 (m), 912 (w), 1024 (w), 1289 (m), 1392 (m), 1421 (m), 1479 (m), 1683 (s),

1714 (m), 2932 (m)

EI-MS (70°C) : m/z= 340 (M+), 297 (10), 283

HR-MS : (C21H28N2O2) ber. 340.2151, gef. 340.2157

Experimenteller Teil 151

2-{Acetyl-[4-((E,Z)-5-Oxo-hex-1-enyl)-2-vinyl-cyclopentylmethyl]-amino}-4-

ethylsulfanyl-butansäuremethylester (219a) + Regioisomer (219b) m

NSMe

CO2Me

SMe

CO2Me

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift G wurden Norbornenderivat 208 (62 mg, 0.2

mmol), 5-Hexen-2-on 212 (30 mg, 0.3 mmol) und Katalysator 204 (1.40 mg, 1 mol %) in 4

ml CH2Cl2 gelöst und 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen des

46, 52.20, 52.52 (s),

50 (30), 308 (45), 292 (42), 278 (100%), 218

gef. 409.2288

Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck und säulenchromatographischer Reinigung

des Rückstandes wurde Produkt 219a,b (38 mg, 0.092 mmol, 46 %) als Regio- und

Stereoisomerengemisch in Form eines farblosen, hochviskosen Öls erhalten.

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 1.14-1.33 (m, 2H), 1.75-2.20 (m, 13H), 2.21-2.39 (m,

3H), 2.41-2.65 (m, 6H), 2.65-3.55 (m, 3H), 3.69 (s, 3H, -CO2CH3), 3.85-4.01 (m, 1H), 4.88-

5.06 (m, 2H, =CH2), 5.19-5.46 (m, 2H, -CH=), 5.66-5.85 (m, 1H, -CH=)

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 15.33, 21.65, 21.96, 22.10, 22.60, 26.71, 28.34 (s),

28.77 (s), 30.03 (s), 30.06, 30.11, 31.30 (s), 31.36 (s), 31.64 (s), 37.21, 38.31 (s), 38.54 (s),

38.73 (s), 39.69, 42.62, 42.81, 43.00, 43.36 (s), 43.48 (s), 43.68 (s), 45.

53.01 (s), 58.40, 58.97, 113.10 (s), 113.21 (s), 115.37 (s), 115.46 (s), 115.55 (s), 127.40,

127.52, 127.61, 128.58, 128.67, 129.48, 131.94, 131.97, 132.20, 135.24, 135.38, 135.80,

139.22, 139.31, 139.43, 139.53, 142.62, 142.70, 142.76, 170.45 (q), 170.89 (q), 171.38 (q),

207.77 (q), 207.89 (q), 207.99 (q), 208.12 (q)

IR : (cm-1) 912 (w), 998 (w), 1160 (m), 1230 (m), 1268 (m), 1364 (m), 1434 (s), 1647 (s),

1714 (s), 1740 (s), 2918 (w), 2948 (w)

EI-MS (70°C) : m/z= 409 (M+), 366 (25), 3

(50), 176 (63), 102 (70), 43 (97)

HR-MS : (C22H35NO4S) ber. 409.2287,

152 Experimenteller Teil

2-{Acetyl-[4-((E,Z)-5-Oxo-hex-1-enyl)-2-vinyl-cyclopentylmethyl]-amino}-3-(1H-indol-3-

l)-propansäuremethylester (220a) + Regioisomer (220b) y

Ac Ac

MeO2C

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift G wurden Norbornenderivat 209 (73 mg, 0.2

mmol), 5-Hexen-2-on 212 (30 mg, 0.3 mmol) und Katalysator 204 (1.40 mg, 1 mol %) in 4

ml CH2Cl2 gelöst und 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen des

, 1H), 8.42-8.74

43.62 (s), 43.70 (s), 45.11, 52.24, 53.04 (s), 53.52 (s), 60.81, 60.91, 61.22,

464 (M+), 264 (28), 201 (100%), 130 (85), 43 (8)

Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck und säulenchromatographischer Reinigung

des Rückstandes wurde Produkt 220a,b (46 mg, 0.1 mmol, 50 %) als Regio- und

Stereoisomerengemisch in Form eines farblosen, hochviskosen Öls erhalten.

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 0.70-1.55 (m, 3H), 1.55-2.55 (m, 14H), 2.55-3.18 (m,

2H), 3.45-3.66 (m, 2H), 3.74 (s, 3H, -CO2CH3), 3.83-4.10 (m, 1H), 4.52-4.99 (m, 2H, =CH2),

5.00-5.80 (m, 3H, -CH=), 6.95-7.23 (m, 3H), 7.30-7.40 (m, 1H), 7.49-7.58 (m

(br, 1H, NH)

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 22.04, 22.11, 22.31, 24.41 (s), 24.56 (s), 26.68 (s),

26.81 (s), 29.99, 30.12, 36.91, 37.41 (s), 37.38 (s), 41.36, 41.59, 42.35, 42.61, 42.88, 43.30

(s), 43.50 (s),

61.79, 111.42, 111.58, 112.27, 112.83 (s), 112.91 (s), 114.95 (s), 115.11 (s), 118.40, 119.34,

119.43, 121.99, 123.13, 126.93, 127.05, 127.14, 127.25, 127.56, 131.81, 135.44, 135.95,

136.38, 139.24, 139.30, 139.38, 142.83, 142.89, 142.94, 170.46 (q), 171.09 (q), 171.36 (q),

171.49 (q), 208.55 (q)

IR : (cm-1) 744 (m), 1009 (w), 1226 (m), 1274 (w), 1363 (m), 1435 (m), 1629 (s), 1714 (m),

1739 (s), 2948 (m), 3321 (br)

EI-MS (200°C) : m/z=

HR-MS : (C28H36N2O4) ber. 464.2675, gef. 464.2671

Experimenteller Teil 153

(E,Z)-6-(1-Benzyl-5-vinyl-pyrrolidin-3-yl)-hex-5-en-2-on (221a) + Regioisomer (221b)

Entsprechend der allgemeinen

Norbornenderivat 210 (37 mg, 0.2 mmol),

gerührt. Nach dem Einengen des Reaktionsgem

säulenchromatographischer Reinigung des Rücksta

7 (s), 61.92, 67.82, 68.72, 68.76, 112.84 (s), 116.68 (s), 126.42,

°C) : m/z= 283 (M+), 256 (10), 240 (8), 159 (40), 91 (100), 68 (35)

Arbeitsvorschrift G wurd

5-Hexen-2-on 212 (30 mg, 0.3 mmol) und

NPh NPh

Katalysator 204 (4.21 mg, 3 mol %) in 4 ml CH Cl2 gelöst und 18 h bei Raumtemperatur

isches unter vermindertem Druck und

ndes wurde Produkt 221a,b (22 mg, 0.078

mmol, 39 %) als Regio- und Stereoisomerengemisch in Form eines farblosen, hochviskosen

Öls erhalten.

H-NMR (500 MHz; CDCl

13) : δ(ppm) 1.39-1.51 (m, 1H), 2.05-2.53 (m, 8H), 2.55-3.05 (m,

3H), 3.05-3.35 (m, 1H), 3.92-4.03 (m, 1H), 4.80-5.25 (m, 2H, =CH2), 5.25-5.88 (m, 3H, -

CH=), 7.18-7.34 (m, 5H)

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 21.81 (s), 22.15 (s), 26.60 (s), 30.00, 30.10, 33.86,

39.22, 39.37, 40.00 (s), 40.21 (s), 40.34 (s), 40.46, 43.50 (s), 43.63 (s), 43.68 (s), 57.71 (s),

58.01 (s), 58.95 (s), 59.2

126.72, 127.20, 128.17, 128.74, 128.76, 128.81, 135.62, 136.15, 140.84 (q), 143.12 (q),

208.37 (q)

IR : (cm-1) 698 (m), 740 (m), 917 (m), 1161 (m), 1366 (m), 1453 (w), 1717 (s), 2788 (w),

2922 (w)

EI-MS (110

HR-MS : (C19H25NO) ber. 283.1936, gef. 283.1933

154 Experimenteller Teil

N-[4-((E,Z)-6-Oxiranyl-hex-1-enyl)-2-vinyl-cyclopentylmethyl]-N-pyridin-3-yl-acetamid

22a) + Regioisomer (222b) (2

Ac Ac

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift G wurden Norbornenderivat 207 (48 mg, 0.2

mmol), 7,8-Epoxyocten 213 (38 mg, 0.3 mmol) und Katalysator 204 (1.40 mg, 1 mol %) in 4

ml CH2Cl2 gelöst und 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen des

-8.48 (m, 1H), 8.55-8.61 (m,

(s), 39.47 (s), 39.98 (s), 40.62, 40.78, 42.22, 43.22, 44.62, 45.73, 47.12 (s), 47.18 (s),

, 137 (42), 107 (100%), 69 (55)

lyse : ber. für C23H32N2O2 (%) C 74.96, H 8.75, N 7.60; gef.: C 75.32, H 8.82, N

Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck und säulenchromatographischer Reinigung

des Rückstandes wurde Produkt 222a,b (40 mg, 0.11 mmol, 55 %) als Regio- und

Stereoisomerengemisch als farbloses, hochviskoses Öl erhalten.

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 1.08-1.68 (m, 9H), 1.68-2.32 (m, 5H), 2.34-2.92 (m,

5H), 3.40-4.00 (m, 2H, CH2-N), 4.82-4.97 (m, 2H, =CH2), 5.08-5.39 (m, 2H, -CH=), 5.54-

5.80 (m, 1H, -CH=), 7.34-7.39 (m, 1H), 7.47-7.55 (m, 1H), 8.42

1H)

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 23.09, 25.53 (s), 25.57 (s), 25.62 (s), 27.29 (s),

27.40 (s), 29.34 (s), 29.51 (s), 29.66 (s), 32.37 (s), 36.90 (s), 37.05 (s), 37.55 (s), 37.82 (s),

39.19

50.91 (s), 52.29, 52.36, 52.39, 112.92 (s), 114.79 (s), 124.23, 128.87, 129.89, 130.68, 131.04,

134.54, 135.52, 139.47, 139.63, 142.71 (q), 148.92, 149.71

IR : (cm-1) 716 (m), 912 (w), 1024 (w), 1289 (m), 1392 (m), 1421 (m), 1479 (m), 1684 (s),

2931 (m)

EI-MS (140°C) : m/z= 368 (M+), 338 (3), 216 (3), 144 (45)

HR-MS : (C23H32N2O2) ber. 368.2464, gef. 368.2467

CHN-Ana

7.54

Experimenteller Teil 155

2-{Acetyl-[4-((E,Z)-6-Oxiranyl-hex-1-enyl)-2-vinyl-cyclopentylmethyl]-amino}-4-

ethylsulfanyl-butansäuremethylester (223a) + Regioisomer (223b) m

NSMe

CO2Me

SMe

CO2Me

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift G wurden Norbornenderivat 208 (62 mg, 0.2

mmol), 7,8-Epoxyocten 213 (38 mg, 0.3 mmol) und Katalysator 204 (0.70 mg, 0.5 mol %) in

4 ml CH2Cl2 gelöst und 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen des

, 45.49, 45.93, 47.07 (s), 47.12 (s), 52.16

Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck und säulenchromatographischer Reinigung

des Rückstandes wurde Produkt 223a,b (63 mg, 0.144 mmol, 72 %) als Regio- und

Stereoisomerengemisch in Form eines farblosen, hochviskosen Öls erhalten.

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 1.10-1.75 (m, 8H), 1.88-2.22 (m, 11H), 2.22-2.92 (m,

7H), 2.99-3.46 (m, 2H), 3.68 (s, 3H, -CO2CH3), 3.85-4.01 (m, 1H), 4.85-5.06 (m, 2H, =CH2),

5.19-5.46 (m, 2H, -CH=), 5.66-5.85 (m, 1H, -CH=)

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 15.27, 15.29, 21.94, 22.11, 25.54 (s), 25.60 (s),

25.65 (s), 26.95 (s), 27.02 (s), 28.34 (s), 28.76 (s), 29.31 (s), 29.64 (s), 31.34 (s), 31.62 (s),

32.38 (s), 32.41 (s), 41.95, 42.60, 42.76, 42.87, 43.01

(s), 52.27 (s), 52.33 (s), 53.01 (s), 58.38, 58.94, 112.97 (s), 113.02 (s), 113.09 (s), 115.27 (s),

115.37 (s), 115.46 (s), 128.97, 129.10, 129.30, 130.22, 130.37, 131.00, 131.18, 131.27,

134.41, 134.55, 134.72, 134.88, 139.28, 139.38, 139.49, 139.61, 142.67, 142.74, 142.80,

142.85, 170.38 (q), 170.45 (q), 170.89 (q), 171.36 (q), 171.43 (q)

IR : (cm-1) 913 (w), 998 (w), 1230 (m), 1434 (s), 1648 (s), 1740 (s), 2929 (m)

EI-MS (160°C) : m/z= 437 (M+), 394 (30), 378 (35), 336 (33), 320 (58), 304 (60), 218 (55),

176 (80), 102 (80), 69 (100%)

HR-MS : (C24H39NO4S) ber. 437.2600, gef. 437.2601

CHN-Analyse : ber. für C24H39NO4S (%) C 65.87, H 8.98, N 3.20; gef.: C 65.63, H 8.71, N

3.03

156 Experimenteller Teil

2-{Acetyl-[4-((E,Z)-6-Oxiranyl-hex-1-enyl)-2-vinyl-cyclopentylmethyl]-amino}-3-(1H-

dol-3-yl)-propansäuremethylester (224a) + Regioisomer (224b) in

MeO2C

HMeO2C

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift G wurden Norbornenderivat 209 (73 mg, 0.2

mmol), 7,8-Epoxyocten 213 (38 mg, 0.3 mmol) und Katalysator 204 (0.70 mg, 0.5 mol %) in

4 ml CH2Cl2 gelöst und 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen des

(m, 1H), 7.49-7.58 (m, 1H),

.43, 42.35, 42.53, 45.16, 47.18 (s), 47.24 (s), 49.50, 52.21, 52.34,

Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck und säulenchromatographischer Reinigung

des Rückstandes wurde Produkt 224a,b (67 mg, 0.136 mmol, 68 %) als Regio- und

Stereoisomerengemisch als farbloses, hochviskoses Öl erhalten.

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 0.75-1.63 (m, 8H), 1.64-2.55 (m, 12H), 2.56-3.18 (m,

3H), 3.44-3.62 (m, 2H), 3.70-3.80 (m, 3H, -CO2CH3), 3.87-4.11 (m, 1H), 4.52-4.94 (m, 2H,

=CH2), 4.95-5.80 (m, 3H, -CH=), 6.95-7.23 (m, 3H), 7.30-7.40

8.40-8.74 (br, 1H, NH)

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 22.04, 22.16, 22.45 (s), 24.57 (s), 24.74 (s), 25.54

(s), 25.69 (s), 25.86 (s), 27.05, 29.18 (s), 29.32 (s), 32.36 (s), 32.39 (s), 32.46 (s), 36.89 (s),

38.51 (s), 38.60 (s), 41

52.41, 52.46, 52.50 (s), 52.65 (s), 60.49, 60.81, 61.73, 111.41, 111.47, 112.24 (s), 112.82 (s),

112.92 (s), 114.87 (s), 114.95 (s), 115.10 (s), 118.38, 119.35, 119.43, 121.98, 123.14, 123.18,

123.32, 127.46, 127.50, 128.78, 130.71, 130.96, 131.10, 134.67, 136.39, 139.40, 139.51,

142.79, 142.92, 170.30 (q), 170.47 (q), 170.89 (q), 171.11 (q), 171.39 (q), 171.52 (q)

IR : (cm-1) 742 (s), 913 (w), 1009 (w), 1226 (m), 1273 (m), 1363 (w), 1434 (s), 1629 (s),

1740 (s), 2930 (m), 3322 (br)

EI-MS (190°C) : m/z= 492 (M+), 292 (6), 201 (100%), 170 (4), 130 (80)

HR-MS : (C30H40N2O4) ber. 492.2988, gef. 492.2994

Experimenteller Teil 157

1-Benzyl-4-((E,Z)-6-oxiranyl-hex-1-enyl)-2-vinyl-pyrrolidin (225a) + Regioisomer (225b)

Entsprechend der allgemeinen

Norbornenderivat 210 (37 mg, 0.2

Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen des

Druck und säulenchromatographischer Reinigung de

40.22 (s), 40.46, 47.15 (s), 47.18 (s), 52.33, 52.37, 57.70 (s), 57.75

Arbeitsvorschrift G wurden

mmol), 7,8-Epoxyocten 213 (38 mg, 0.3

) in 4 ml CH

NPh NPh

mmol) und Katalysator 204 (1.40 mg, 1 mol % 2Cl2 gelöst und 18 h bei

Reaktionsgemisches unter vermindertem

s Rückstandes wurde Produkt 225a,b (29

mg, 0.092 mmol, 46 %) als Regio- und Stereoisomerengemisch in Form eines farblosen,

hochviskosen Öls erhalten.

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 1.20-1.90 (m, 7H), 1.90-2.22 (m, 3H), 2.25-2.80 (m,

5H), 2.81-3.29 (m, 3H), 3.92-4.04 (m, 1H), 4.75-5.25 (m, 2H, =CH2), 5.25-5.92 (m, 3H, -

CH=), 7.18-7.34 (m, 5H)

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 25.48 (s), 25.53 (s), 25.59 (s), 25.71 (s), 27.27 (s),

27.73 (s), 29.27 (s), 29.31 (s), 29.60 (s), 29.70 (s), 32.26 (s), 32.40 (s), 32.41 (s), 33.92, 39.36,

39.43, 39.80 (s), 40.18 (s),

(s), 57.82 (s), 57.95 (s), 58.58 (s), 58.63 (s), 59.12 (s), 59.39 (s), 61.96, 67.99, 68.79, 112.75

(s), 116.55 (s), 116.61 (s), 126.69, 126.73, 128.15, 128.19, 128.75, 128.80, 132.16, 132.50,

132.71, 132.95, 134.88, 135.22, 139.79 (q), 140.96, 141.00, 143.28

IR : (cm-1) 699 (m), 916 (m), 1258 (w), 1369 (w), 1453 (w), 2787 (w), 2857 (m), 2928 (s)

EI-MS (70°C) : m/z= 311 (M+), 284 (10), 270 (8), 159 (40), 120 (20), 91 (100), 68 (35)

HR-MS : (C21H29NO) ber. 311.2249, gef. 311.2257

158 Experimenteller Teil

zu Abschnitt 4.3

ricyclohexylphosphin-[(2-isopropoxyphenyl)-methylen]-ruthenium-bis-trifluoracetat

Silbertrifluoracetat (23.2 mg, 0.105 mmol) wurde in 10 ml CH2Cl2

3 (30 mg, 0.05 mmol) wurde 30 min unter Lichtausschluss gerührt.

wurde als roter schaum

nadelförmige rote Kris

dd, J1=J2=7.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J1=J2=8 Hz, 1H), 7.80 (d, J=7.5 Hz,

0 (d, J=15.1 Hz)

), 1144 (s), 1190 (ss), 1391 (w), 1453 (m), 1642

0 (6), 404 (10), 375 (10), 281 (24), 243

6.1946, gef. 756.1933

methylen]-ruthenium-bis-

In der glove box wurde unter N2–Schutzgas Silbertrifluoracetat (12.7

0.5

l CH2Cl2 gelöstem Ru-Komplex 234 (17.3 mg, 0.027 mmol) wurde

30 min unter Lichtausschluss gerührt. Danach wurde das

(235)

PCy3

F3CCO

F3CCO2suspendiert. Nach Zugabe von in 0.5 ml CH2Cl2 gelöstem Ru-Komple

Danach wurde das Reaktionsgemisch über Celite/Cellulose filtriert und

ndertem Druck eingeengt. Das Produkt 235 (37 mg, 0.049 mmol, 98 %)

iger Feststoff erhalten. Die Umkristallisation aus Hexan/CH

das Filtrat unter verm

2Cl2 ergab

talle, deren Ordnungsgrad für eine Röntgenstrukturanalyse jedoch nicht

ausreicht.

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 1.22-1.33 (m, 9H), 1.45 (d, J=6.7 Hz, 6H), 1.48-1.58

(m, 6H), 1.67-1.76 (m, 3H), 1.78-1.95 (m, 12H), 2.02-2.12 (m, 3H), 4.96-5.05 (m, 1H), 7.03

(d, J=8 Hz, 1H), 7.19 (

1H), 18.39 (d, J=6 Hz, 1H)

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 21.06, 26.26, 27.68, 29.00, 34.24, 34.43, 76.65,

112.70, 113.80 (Quartett, J=288.5 Hz), 123.35, 124.37, 131.22, 144.16 (q), 155.22 (q), 163.48

(Quartett, J=33.7 Hz), 308.5

31P-NMR (202.5 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 56.63

19F-NMR (470.6 MHz; CDCl3) : δ(ppm) -74.62

IR : (cm-1) 724 (m), 735 (m), 863 (m), 929 (w

(m), 1712 (s), 2854 (m), 2931 (s)

EI-MS (200°C) : m/z= 756 (M+), 642 (46), 60

(100%), 198 (54), 120 (62), 91 (36), 83 (54), 78 (60), 55 (75)

HR-MS : (C32H45F6O5PRu) ber. 75

Tricyclohexylphosphin-[(2-isopropoxy-3-methoxy-phenyl)-

trifluoracetat (236)

mg, 0.058 mmol) in 10 ml CH2Cl2 suspendiert. Nach Zugabe von in

PCy3

OMe

F3CCO2

Experimenteller Teil 159

Reaktionsgemisch unter Schutzgas über Celite/Cellulose filtriert und das Filtrat unter

vermindertem Druck eingeengt. Dabei wurde ein bräunlich-violetter schaumiger Feststoff

erhalten. Die Umkristallisation aus Hexan/CH2Cl2 ergab das Produkt 236 (16 mg, 0.0203

mmol, 75 %) in Form nadelförmige rosa-violetter Kristalle. Bei tiefkalter Lagerung unter

Schutzgas ist der Komplex stabil, bei Luftzutritt, besonders in Lösung erfolgt sehr schnelle

Zersetzung unter Aldehydfreisetzung

1H-NMR (500 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 1.18-1.35 (m, 15H), 1.48-1.60 (m, 6H), 1.68-1.75 (m,

3H), 1.77-1.96 (m, 12H), 1.98-2.08 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 5.49-5.58 (m, 1H), 7.15-7.23 (m,

2H), 7.40 (d, J=6.5 Hz, 1H), 18.38 (d, J=6 Hz, 1H)

261 (w), 1440 (w), 1473 (w), 1693 (s),

00%), 432 (18), 375 (24), 281 (55), 152

F6PRu) ber. 786.2052, gef. 786.2061

hylphenyl)-4,5-dihydroimidazolidin-2-yliden]-(2-isopropoxy-3-

- tat (238)

Silbertrifluoracetat (47.5 mg, 0.214 mmol) wurde in 20 ml CH2Cl2

plex

205 (67 mg, 0.102 mmol) wurde 30 min unter Lichtausschluss gerührt.

Zugabe von Pentan

mikrokristalliner Fests

1H-NMR (500 MHz;

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 21.61, 22.34, 26.26, 27.67, 27.75, 29.00, 34.30,

34.49, 56.49, 76.37, 113.7 (Quartett, J=286.6 Hz), 115.97, 117.93, 123.73, 130.22 (q), 142.18

(q), 153.72 (q), 164.17 (Quartett, J=33.7 Hz), 310.52

31P-NMR (202.5 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 55.07 (s)

19F-NMR (470.6 MHz; CDCl3) : δ(ppm) -75.25 (s)

IR : (cm-1) 725 (w), 1104 (w), 1145 (m), 1198 (s), 1

2853 (w), 2932 (w)

EI-MS (200°C) : m/z = 786 (M+), 672 (50), 630 (1

(94), 69 (80), 55 (75)

HR-MS : (C33H47O6

[1,3-Bis-(2,4,6-trimet

methoxyphenyl) methyliden]-ruthenium-bis-trifluorace

IHMes

OMe

F3CCO2

F3CCO2suspendiert. Nach Zugabe von in 1 ml CH2Cl2 gelöstem Ru-Kom

Danach wurde das Reaktionsgemisch über SiO2/Celite/Cellulose

t unter vermindertem Druck auf 1/10 des Volumens eingeengt. Nach

fiel das Produkt 238 (66 mg, 0.081 mmol, 80 %) als violetter

toff aus, der über eine G4-Glasfritte abgesaugt wurde.

CDCl

filtriert und das Filtr

3) : δ(ppm) 0.88 (d, J=6.5 Hz, 6H), 2.27 (s, 12H), 2.44 (s, 6H),

3.69 (s, 3H), 4.11 (s, 4H), 5.40-5.55 (m, 1H), 6.70 (dd, J1=7.4 Hz, J2=1.1 Hz, 1H), 6.91 (dd,

J1=J2=7.4 Hz, 1H), 6.96 (dd, J1=7.4 Hz, J2=1.1 Hz, 1H), 17.36 (s, 1H)

160 Experimenteller Teil

13C-NMR (125.8 MHz; CDCl3) : δ(ppm) 17.74, 20.74 (q), 21.11, 51.29 (s), 56.45, 79.56,

114.18 (Quartett, J=291.1 Hz), 115.48, 117.15, 123.97, 129.68, 134.56 (q), 138.78 (q), 139.34

(q), 140.98 (q), 145.82 (q), 147.91 (q), 160.24 (Quartett, J=36.5 Hz), 210.47 (q), 316.63

(42), 527 (24), 404 (75), 301 (82), 97 (56),

rbeitsvorschrift zur Durchführung von RCM-Reaktionen der Diene 239, 241 bzw. 243 zur

19F-NMR (470.6 MHz; CDCl3) : δ(ppm) -73.86

IR : (cm-1) 721 (m), 765 (w), 782 (w), 817 (w), 828 (w), 846 (w), 1139 (s), 1184 (ss), 1265

(s), 1395 (m), 1448 (m), 1482 (m), 1701 (s), 2922 (w), 2975 (w)

EI-MS (280°C) : m/z= 812 (M+), 698 (40), 656

83 (63), 69 (96), 55 (100%)

HR-MS : (C36H40O6N6F6Ru) ber. 812.1828, gef. 812.1836

vergleichenden Bestimmung der Aktivität von Metathesekatalysatoren : Die Versuche mit

omogenen Katalysatoren wurden in einer Carousel Reaction Station (12 Glas-

Parallelreaktoren mit Septum) unter N2-Schutzgas durchgeführt, Versuche mit heterogenen

Katalysatoren in verschraubbaren Eppendorf-Röhrchen auf einem Thermo-Shaker in der

glove box (N2). Zu in 2.5 ml frisch absolutiertem CH2Cl2 gelöstem RCM-Edukt (1 mmol)

wurde eine Lösung des Katalysators in 0.5 ml CH2Cl2 gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde

18 h refluxiert (45-50 °C). Anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck

entfernt und nach Zugabe von Durol als internem Standard Umsatz und Produktselektivität

durch Roh-1H-NMR in CDCl3 bestimmt.

Anhang 161

Verzeichnis der verwendeten Abkürzungen

Ac Acetyl

Ar Aromat

ax axial

ber. berechnet

Bn Benzyl

Bz Benzoyl

Cbz Benzyloxycarbonyl

CM Cross metathesis

CHN Elementaranalyse

DC Dünnschichtchromatographie

DCM Dichlormethan

DMAP 4-Dimethylaminopyridin

DMF Dimethylformamid

DMSO Dimethylsulfoxid

DVB Divinylbenzol

EE Essigsäureethylester

ee enantiomeric excess

eq equatorial

Et Ethyl

EWG Electron Withdrawing Group

Fmoc Fluorenylmethoxycarbonyl

GC Gaschromatographie

gef. gefunden

ges. gesättigt

Hex (a) Hexan (im exp. Teil), (b) Hexyl (in Formelschemata)

HR High Resolution

IHMes 1,3-Bis-(2,4,6-trimethylphenyl)-2-imidazolidinyliden-carben

IR Infrarot

konz. konzentriert

Me Methyl

MeOH Methanol

Mes Mesityl

MS Massenspektrometrie

162 Anhang

Ms Mesyl

MtBE Methyl-tert-butylether

NHC N-heterocyclisches Carben

NMR Nuclear Magnetic Resonance

Nos Nosyl

PG Protecting group

Ph Phenyl

ppm part per million

Troc 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl

p-TsOH para-Toluensulfonsäure

Py Pyridin

RCM Ring closing metathesis

ROM Ring opening metathesis

ROMP Ring opening metathesis polimerization

RT; rt Raumtemperatur

m.p. melting point

TBAF Tetrabutylammoniumfluorid

TBAI Tetrabutylammoniumiodid

TBDMS tert-Butyldimethylsilyl (auch TBS)

THF Tetrahydrofuran

TMS Trimethylsilyl

Ts Tosyl

Anhang 163

Literaturverzeichnis

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Jernelius, J. A.; Hoveyda, A. H.; Schrock, R. R., Angew. Chemie, Int. Ed. 2002, 41,

589; (c) Van Veldhuizen, J. J.; Gillingham, D. G.; Garber, S. B.; Kataoka, O.;

Hoveyda, A. H., J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 12502; (d) Van Veldhuizen, J. J.;

Garber, S. B.; Kingsbury, J. S.; Hoveyda, A. H., J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 4954

(e) Zhu, S. S.; Cefalo, D. R.; La, D. S.; Jamieson, J. Y.; Davis, W. M.; Hoveyda, A.

H.; Schrock, R. R., J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 8251; (f) La, D. S.; Ford, J. G.;

164 Anhang

Sattely, E. S.; Bonitatebus, P. J.; Schrock, R. R.; Hoveyda, A. H., J. Am. Chem. Soc.,

1999, 121, 11 603

6 (a) Nguyen, S. T.; Johnson, L. K.; Grubbs, R. H., J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 3974;

Schwab, P.; France, M. B.; Ziller, J. W.; Grubbs, R. H., Angew. Chemie, Int. Ed. 1995,

34, 2039; (c) Schwab, P.; Grubbs, R. H.; Ziller, J. W., J. Am. Chem. Soc. 1996, 118,

100

7 (a) Dias, E. L.; Nguyen, S. T.; Grubbs, R. H., J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 3887; (b)

Sanford, M. S.; Ulman, M.; Grubbs, R. H., J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 749; (c)

Sanford, M. S.; Love, J. A.; Grubbs, R. H., J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 6543

8 Ulman, M.; Grubbs, R. H., J. Org. Chem. 1999, 64, 7202

9 Kingsbury, J. S.; Harrity, J. P.; Bonatitebus Jr., P. J.; Hoveyda, A. H., J. Am. Chem.

Soc. 1999, 121, 791

10 (a) Huang, J.; Schanz, H.-J.; Stevens, E. D.; Nolan, S. P., Organometallics 1999, 18,

2370; (b) Huang, J.; Stevens, E. D.; Nolan, S. P.; Peterson, J. L., J. Am. Chem. Soc.

1999, 121, 2674; (c) Scholl, M.; Trnka, T. M.; Morgan, J. P.; Grubbs, R. H.,

Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2247

11 (a) Scholl, M.; Ding, S.; Lee, C. W.; Grubbs, R. H., Org. Lett. 1999, 1, 953; (b)

Chatterjee, A. K.; Morgan, J. P.; Scholl, M.; Grubbs, R. H., J. Am. Chem. Soc. 2000,

122, 3783

12 (a) Chatterjee, A. K.; Grubbs, R. H., Org. Lett. 1999, 1, 1751; (b) Chatterjee, A. K.;

Sanders, D. P.; Grubbs, R. H., Org. Lett. 2002, 4, 1939

13 (a) Garber, S. B.; Kingsbury, J. S.; Gray, B. L.; Hoveyda, A. H., J. Am. Chem. Soc.,

2000, 122, 8168; (b) Gessler, S.; Randl, S.; Blechert, S., Tetrahedron Lett., 2000, 41,

9973; (c) Cossy, J.; BouzBouz, S.; Hoveyda, A. H., J. Organomet. Chem. 2001, 624,

327; (d) Cossy, J.; Bargiggia, F.; BouzBouz, S., Org. Lett. 2003, 5, 459

Anhang 165

14 Ausgewählte Reviews zur RCM: (a) Maier, M. E., Angew. Chemie 2000, 112, 2153;

(b) Grubbs, R. H.; Chang, S., Tetrahedron 1998, 54, 4413; (c) Armstrong, S. K., J.

Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1998, 371; s.a. Ref. 2

15 Ausgewählte Beipsiele: (a) Aiessa, C.; Riveiros, R.; Ragot, J.; Fürstner, A., J. Am.

Chem. Soc. 2003, 125, 15512; (b) Evans, P. A.; Cui, J.; Gharpure, S. J.; Polosukhin,

A.; Zhang, H.-R., J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 14702; (c) Fürstner, A.; Radkowski,

K.; Wirtz, C.; Goddard, R.; Lehmann, C. W.; Mynott, R., J. Am. Chem. Soc. 2002,

124, 7061; (d) Walters, M. A., Progress in Heterocyclic Chemistry 2003, 15, 1; (e)

Felpin, F.-X.; Lebreton, J., Eur. J. Org. Chem. 2003, 3693; (f) Mulzer, J.; Ohler, E.;

Enev, V. S.; Hanbauer, M. Adv. Synth. & Catal. 2002, 344, 573

16 Epothilone durch RCM : (a) Nicolaou, K. C.; Roschangar, F.; Vourloumis, D., Angew.

Chemie, 1998, 110, 2120; (b) Nicolaou, K. C.; Winssinger, N.; Pastor, J.; Ninkovic,

S.; Sarabia, F.; He, Y.; Vourloumis, D.; Yang, Z.; Li, T.; Giannakakou, P.; Hamel, E.,

Nature, 1997, 387, 268; (c) Meng, D.; Su, D.-S.; Balog, A.; Bertinato, P.; Sorensen, E.

J.; Danishefsky, S. J.; Zheng, Y.-H.; Chou, T. C.; He, L.; Horwitz, S. B., J. Am. Chem.

Soc., 1997, 119, 2733

17 Ausgewählte Referenzen: (a) Snapper, M. L.; Limanto, J., J. Am. Chem. Soc. 2000,

125, 8071; (b) Schneider, M. F.; Lucas, N.; Velder, J.; Blechert, S., Angew. Chem.

1997, 109, 257; (c) Schneider, M. F.; Blechert, S., Angew. Chem. 1996, 108, 479; (d)

Randl, S.; Connon, S, J.; Blechert, S., J. Chem. Soc., Chem.Commun. 2001, 1796

18 Ausgewählte Referenzen: (a) Ovaa, H.; Stapper, C.; van der Marel, G. A.; Overkleeft,

H. S.; van Boom, J. H.; Blechert, S., Tetrahedron 2002, 58, 7503; (b) Buschmann, N.;

Rückert, A.; Blechert, S., J. Org. Chem. 2002, 67, 4325; (c) Wrobleski, A.;

Sahasrabudhe, K.; Aube, J., J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 9974; (d) Voigtmann, U.;

Blechert, S., Org. Lett. 2000, 2, 3971; (e) Stragies, R.; Blechert, S., J. Am. Chem. Soc.

2000, 122, 9584; (f) Harrity, J. P. A.; La, D. S.; Cefalo, D. R.; Visser, M. S.; Hoveyda,

A. H., J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 2343; (g) Stragies, R.; Blechert, S., Synlett. 1998,

169

166 Anhang

19 Ausgewählte Referenzen: (a) Chatterjee, A. K.; Choi, T.-L.; Sanders, D. P.; Grubbs, R.

H., J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 11360; (b) Connon, S.; Blechert, S, Angew. Chemie,

Int. Ed. 2003, 42, 1900; (c) Herrmann, W.A., Angew. Chemie, Int. Ed. 2002, 41, 1290;

(d) Fürstner, A.; Thiel, O. R.; Ackermann, L.; Schanz, H.-J.; Nolan, S. P., J. Org.

Chem. 2000, 65, 2204; (e) Blackwell, H. E.; O’Leary, D. J.; Chatterjee, A. K.;

Washenfelder, R. A.; Bussmann, D. A.; Grubbs, R. H., J. Am. Chem. Soc. 2000, 122,

58; (f) Chatterjee, A. K.; Grubbs, R. H., Org. Lett. 1999, 1, 1751; (g) Imhof, S.; Randl,

S.; Blechert, S., J. Chem. Soc., Chem.Commun. 2001, 1692; (h) Chatterjee, A. K.;

Morgan, J. P.; Scholl, M.; Grubbs, R. H., J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 3783

20 Mo-katalysierte selektive CM: (a) Crowe, W. E.; Goldberg, D. R., J. Am. Chem. Soc.

1995, 117, 5126; (b) Crowe, W. E.; Zhang, Z. J., J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 10998;

Ru-katalysierte selektive CM : (d) Blechert, S.; Brümmer, O.; Rückert, A., Chem. Eur.

J. 1997, 3, 441; (e) Blanco, O. M.; Castede, L., Synlett. 1999, 557; (f) Pietraszuk, C.;

Marciniec, B.; Fischer, H., Organometallics 2000, 19, 913; (g) Randl, S.; Gessler, S.;

Wakamatsu, H.; Blechert, S., Synlett. 2001, 430; (h) Engelhardt, F. C.; Schmitt, M. J.;

Taylor, R. E., Org. Lett. 2001, 3, 2209; (i) Engelhardt, F. C.; Schmitt, M. J.;Yuan, H.;

Taylor, R. E., J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 2964

21 Ergebnisse Dipl.-Chem. D. Koch, TU Berlin

22 Aktueller Review: (a) Diver, S. T.; Giessert, A. J., Chem. Rev. 2004, 104, 1317

23 intramolekulare Eninmetathesen werden auch von Metallsalzen bzw. Chrom-Fischer-

Carbenen katalysiert: (a) Trost, B. M.; Tanoury, G. J., J. Am. Chem. Soc. 1988, 110,

1636; (b) Trost, B. M.; Trost, M. K., Tetrahedron Lett. 1991, 32, 3647; (c) Trost, B.

M.; Trost, M. K., J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 1850; (d) Trost, B. M.; Chang, V. K.,

Synthesis 1993, 824; (e) Trost, B. M.; Yanai, M.; Hogsteen, K., J. Am. Chem. Soc.

1993, 115, 5294 (f) Chatani, N.; Furukawa, N. ; Sakurai, H. ; Murai, S.,

Organometallics 1996, 15, 901; (g) Fürstner, A.; Szillat, H.; Stelzer, F., J. Am. Chem.

Soc. 2000, 122, 6785; (h) Hoye, T. R.; Rehberg, G. M., J. Am. Chem. Soc. 1990, 112,

2841; (i) Watanuki, S.; Mori, M., Organometallics 1995, 14, 5054

Anhang 167

24 Ausgewählte Beispiele: (a) Kinoshita, A.; Mori, M., Synlett 1994, 1020; (b) Kinoshita,

A.; Mori, M., J. Org. Chem. 1996, 61, 8356; (c) Kinoshita, A.; Sakakibara, M.; Mori,

M., J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 12388; (d) Dolhem, F.; Lievre, C.; Demailly, G.,

Eur. J. Org. Chem. 1996, 61, 8356; (e) Mori, M.; Sakakibara, M.; Kinoshita, A., J.

Org. Chem. 1998, 63, 6082; (f) Hoye, T. R.; Donaldson, S. M.; Vos, T. J., Org. Lett.

1999, 1, 277; (g) Schramm, M. P.; Reddy, D. S.; Kozmin, S. A., Angew. Chemie, Int.

Ed. 2001, 40, 4274

25 (a) Kim, S.-H.; Bowden, N.; Grubbs, R. H., J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 10801; (b)

Kim, S.-H.; Zuercher, W. J.; Bowden, N.; Grubbs, R. H., J. Org. Chem. 1996, 61,

1073; (c) Barrett, A. G. M.; Baugh, S. P. D.; Braddock, D. C.; Flack, K.; Gibson, V.

C.; Giles, M. R.; Marshall, E. L.; Procopiou, P. A.; White, A. J. P.; Williams, D. J., J.

Org. Chem. 1998, 63, 7893

26 (a) Imhof, S.; Blechert, S., Synlett 2003, 609; (b) Randl, S.; Lucas, N.; Connon. S. J.;

Blechert, S., Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 631; (c) Kitamura, T.; Mori, M., Org. Lett.

2001, 3, 1161; (d) Rückert, A.; Eisele, D.; Blechert, S., Tetrahedron Lett. 2001, 42,

5245; (e) Royer, F.; Vilain, C.; Elkaiem, L.; Grimaud, L., Org. Lett. 2003, 5, 2007

27 (a) Hansen, E. C.; Lee, D., J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 9582; (b) Kitamura, T.; Sato,

Y.; Mori, M., Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 678; (c) Kitamura, T.; Sato, Y.; Mori, M.,

J. Chem. Soc., Chem. Commun. 2001, 1258

28 (a) Stragies, R.; Schuster, M.; Blechert, S., Angew. Chemie, Int. Ed. 1997, 36, 2518;

(b) Hoye, T. R.; Donaldson, S. M.; Vos, T. J., Org. Lett. 1999, 1, 277; (c) Smulik, J.

A.; Diver, S. T., J. Org. Chem. 2000, 65, 1788; (d) Smulik, J. A.; Giessert, A. J.;

Diver, S. T., Tetrahedron Lett. 2002, 43, 209; (e) Rodriguez-Conesa, S.; Candal, P.;

Jimenez, C.; Rodriguez, J., Tetrahedron Lett. 2001, 42, 6699

29 (a) Smulik, J. A.; Diver, S. T., Org. Lett. 2002, 2, 2271; (b) Giessert, A. J.; Snyder, L.;

Markham, J.; Diver, S. T., Org. Lett. 2003, 5, 1793; (c) Mori, M.; Tonogaki, K.;

Nishiguchi, N., J. Org. Chem. 2002, 67, 224; (d) Stragies, R.; Voigtmann, U.;

Blechert, S., Tetrahedron Lett. 2000, 41, 5465; (e) Kulkarni, A. A.; Diver, S. T., Org.

Lett. 2003, 5, 3463

168 Anhang

30 Allgemeine Referenzen und Nachschlagewerke: (a) „The Alkaloids“, Brossi, A. (Ed.),

Academic Press, New York, NY 1987; (b) Koskinen, A. „Asymmetric Synthesis of

Natural Products“, John Wiley & Sons Ltd., Chichester 1993; (c) Habermehl, G.;

Hammann, P. “Naturstoffchemie”, Springer-Verlag, Berlin Heidelberg 1992

31 aktuelle Beispiele der Verwendung von Spartein: (a) Seppi, M.; Kalkofen, R.;

Reupohl, J.; Froehlich, R.; Hoppe, D., Angew. Chemie, Int. Ed. 2004, 43, 1423; (b)

Mueller, J. A.; Jensen, D. R.; Sigman, M. S., J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 8202; (c)

Majumdar, S.; DeMejere, A.; Marek, I., Synlett. 2002, 423

aktuelle Reviews über Chinchona-Alkaloid-Derivate als Liganden: (d) Becker, H.;

Sharpless, K., B., „Asymmetric Dihydroxylation“, Katsuki, T. (Ed.) Asymmetric

Oxidation Reaktions, S.81-104, Oxford University Press, Oxford 2001; (e) Kolb, H.

C.; Sharpless, K. B., „Asymmetric Dihydroxylation“, Transition Metals for Organic

Synthesis, S.219-42, Beller, M.; Bolm, C. (Ed.), Wiley-VCH Verlag GmbH,

Weinheim 1998; Kolb, H. C.; VanNieuwenhuze, M. S.; Sharpless, K. B., Chem. Rev.

1994, 94, 2483

32 aktueller Review: Felpin, F.-X.; Lebreton, J., Tetrahedron 2004, 60, 10127

33 (a) Daly, J. W.; “Progress in the chemistry of organic natural products”, Springer-

Verlag, Wien New York, 1982, S. 205; (b) Nishimura, Y. “Studies in Natural Products

Chemistry”, Vol. 10, S. 495, Atta-ur-Rahman (Ed.), Elsevier: Amsterdam 1992

34 (a) O´Hagan, D. Nat. Prod. Rep. 2000, 17, 435; (b) O´Hagan, D. Nat. Prod. Rep. 1997,

14, 637; (c) Gerson, E. A.; Kelsey, R. G., Biochemical Systematics and Ecology, 2004,

32, 63; (d) Khuong-Huu, Q.; Ratle, G.; Monseur, X.; Goutarel, R. Bull. Soc. Chim.

Belg. 1972, 81, 425; (e) Khuong-Huu, Q.; Ratle, G.; Monseur, X.; Goutarel, R. Bull.

Soc. Chim. Belg. 1972, 81, 443; (f) Kristensen, I.; Larsen, P.O.; Olsen, C.E.

Tetrahedron 1976, 32, 2799

35 (a) Numata, A.; Ibuka, T. “The Alkaloids” Vol. 31, S.193, Brossi, A. (Ed.), Academic

Press, New York, NY, 1987; (b) Attygalle, A. B.; Morgan, E. D. Chem. Soc. Rev.

1984, 13, 245; (c) Jones, T. H.; Blum, M. S. “Alkaloids: Chemical and Biological

Anhang 169

Perspectives”, Vol. 1, S. 33, Pelletier, S. W.(Ed.), Wiley, New York, NY, 1983; (d)

Braekman, J. C.; Daloze, D. “Studies in Natural Products Chemistry”, Vol. 6, S. 421,

Atta-ur-Rahman (Ed.), Elsevier, 1990; (e) Jones, T. H.; Highet, R. J.; Blum, M. S.;

Fales, H. M. J. Chem. Ecol. 1984, 10, 1233; (f) Gorman, J. S. T.; Jones, T. H.;

Spande, T. F.; Snelling, R. R.; Torres, J. A. J. Chem. Ecol. 1998, 24, 933; (g) Ritter,

F. J.; Rotgans, I. E. M.; Talman, E.; Verwiel, P. E. J.; Stein, F. Experientia 1973, 29,

530; (h) Ritter, F. J.; Persoons, C., J. Neth. J. Zool. 1975, 25, 261

36 Ausgewählte Reviews: (a) Buffat, M. G. P. Tetrahedron 2004, 60, 1701; (b) Felpin,

F.-X.; Lebreton, J. Current Organic Synthesis 2004, 1, 83-109; (c) Laschat, S.;

Dickner, T. Synthesis 2000, 13, 1781-1813; (d) Leclercq, S.; Daloze, D.; Braekman, J.-

C. Org. Prep. Proced. Int. 1996, 28, 501; (e) Mitchison, A.; Nadin, A. J. Chem. Soc.,

Perkin Trans. 1 1999, 2553; (f) Nadin, A. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1998, 3493;

(g) Bols, M. Acc. Chem. Res. 1998, 31, 1; (h) Kazmaier, U. Recent Res. Dev. Org.

Chem. 1998, 2, 351

37 Ausgewählte Beispiele: (a) Takahata, H.; Inose, K.; Araya, N.; Momose, T.

Heterocycles 1994, 38, 1961; (b) Takahata, H. ; Takahashi, S.; Kouno, S.-I.; Momose,

T. J. Org. Chem. 1998, 63, 2224; (c) Huser, N.; Solladie, G. Rec. Trav. Chim. Pays-

Bas 1995, 114, 153; (c) Kiguchi, T.; Shirakawa, M.; Honda, R.; Ninomiya, I.; Naito,

T. Tetrahedron 1998, 54, 15589; (d) Cossy, J.; Willis, C.; Bellosta, V.; BouzBouz, S.

J. Org. Chem. 2002, 67, 1982

38 Beispiele reduktiver Cyclisierungen: (a) Jefford, C. W.; Wang, J. B. Tetrahedron Lett.

1993, 34, 2911; (b) Taber, D. F.; Deker, P. B.; Gaul, M. D. J. Am. Chem. Soc. 1987,

109, 7489; (c) Ukaji, Y.; Watai, T.; Sumi, T.; Fujisawa, T. Chemistry Lett. 1991, 1555

39 diastereoselektive Aminalbildung als Schlüsselschritt einer chiral-pool-basierenden

Totalsynthese von (-)- Solenopsin A: Kotsuki, H.; Kusumi, M.; Inoue, M.; Ushio, Y.;

Ochi, M. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 4159

40 (a) Takao, K.; Nigawara, Y.; Nishino, E.; Takagi, I.; Maeda, K.; Tadano, K.; Ogawa,

S. Tetrahedron 1994, 50, 5681; (b) Hirai, Y.; Watanabe, J.; Nozaki, T.; Yokoyama,

170 Anhang

H.; Yamaguchi, S. J. Org. Chem. 1997, 62, 776; (c) Hirai, Y.;Shibuya, K.; Fukuda, Y.;

Yokoyama, H.; Yamaguchi, S. Chem. Lett. 1997, 221

41 Meguro, M.; Yamamoto, Y. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5421

42 Bochet, C. G.; Merifield, E.; Oppolzer, W. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 7015

43 Leclercq, S.; Thirionet, I.; Broeders, F.; Daloze, D.; Vander Meer, F. K.; Braekman,

J.-C. Tetrahedron 1994, 50, 8465

44 (a) Guerrier, L.; Royer, J.; Grierson, D. S.; Husson, H.-P. J. Am. Chem. Soc. 1983,

105, 7754; (b) Guerrier, L.; Royer, J.; Grierson, D. S.; Husson, H.-P. J. Org. Chem.

1986, 51, 4475

45 (a) Meyers, A. I.; Brengel, G. B. Chem. Commun. 1997, 1; (b) Munchhof, M. J.;

Meyers, A. I. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 5399; (c) Royer, J.; Husson, H.-P.

Heterocycles 1993, 36, 1493

46 Toyooka, N.; Yoshida, Y.; Yotsui, Y.; Momose, T. J. Org. Chem. 1999, 64, 4914

47 (a) Comins, D. L.; Benjelloun, N. R. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 829; (b)

Chackalamannil, S.; Davies, R. J.; Asberom, T.; Doller, D.; Leone, D. J. Am. Chem.

Soc. 1996, 118, 9812; (c) Reding, M. T.; Buchwald, S. L. J. Org. Chem. 1998, 63,

6344; (d) Adamo, M. F.; Aggarwal, V. K.; Sage, M. A. Synth. Commun. 1999, 29,

1747; (e) Serino, C.; Stehle, N.; Park, Y. S.; Florio, S.; Beak, P. J. Org. Chem. 1999,

64, 1160; (f) Wilkinson, T. J.; Stehle, N.; Beak, P. Org. Lett. 2000, 2, 155

48 Desymmetrisierungen azabicyclischer Ketone oder Diester: (a) Momose, T.; Toyooka,

N.; Jin, M. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 5389; (b) Momose, T.; Toyooka, N.

Tetrahedron Lett. 1993, 34, 5785; (c) Momose, T.; Toshima, M.; Toyooka, N.; Hirai,

Y.; Eugster, C. H. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1997, 1307; (d) Momose, T.;

Toyooka, N.; Jin, M. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1997, 2005

Anhang 171

49 Desymmetrisierungen von 2,6-Piperidindicarbonsäurediestern: (a) Chevenert, R.;

Dickman, M. J. J. Org. Chem. 1996, 61, 3332; (b) Danieli, B.; Lesma, G.; Pasarella,

D.; Silvani, A. J. Org. Chem. 1998, 63, 3492; (c) Chevenert, R.; Ziarani, G. M.;

Morin, M. P.; Dasser, M. Tetrahedron Asymmetry 1999, 10, 3117

50 (a) Review: Ciufolini, M. A.; Hermann, C. W.; Dong, Q.; Shimizu, T.; Swaminathan,

S.; Xi, N. Synlett. 1998, 105; (b) Ciufolini, M. A.; Hermann, C. W.; Whitmire, K. H.;

Byrne, N. E. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 3473; (c) Xu, Y.-M.; Zhou, W.-S. J. Chem.

Soc., Perkin Trans. 1 1997, 741; (d) Yang, C.-F.; Liao, L.-X.; Xu, Y.-M.; Zhang, H.;

Xia, P.; Zhou, W.-S.; Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 2311; (e) Yang, C.-F.; Xu,

Y.-M.; Liao, L.-X.; Zhou, W.-S.; Tetrahedron Lett. 1998, 39, 9227; (f) Koulocheri, S.

D.; Haroutounian, S. A. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 6869

51 Ausgewählte Reviews: (a) Angle, S. R.; Breitenbucher, J. G. Studies in Natural

Products Chemistry: Stereoselective Synthesis; Atta-ur Rahman (Ed.) Elsevier: New

York, 1995; Vol. 16, Part J, S. 453-502; (b) Wang, C. J.; Wuonola, M. A. Org. Prep.

Proced. Int. 1992, 24, 583; (c) Leclercq, S.; Daloze, D.; Braekman, J.-C. Org. Prep.

Proced. Int. 1996, 28, 501

52 (a) Review: Chai, Y.; Hong, S.; Lindsay, H. A.; McFarland, C.; McIntosh, M. C.

Tetrahedron 2002, 58, 2905; (b) Angle, S. R.; Breitenbucher, J. G.; Arnaiz, D. O. J.

Org. Chem. 1992, 57, 5947; (c) Angle, S. R.; Henry, R. M. J. Org. Chem. 1997, 62,

8549; (d) Angle, S. R.; Henry, R. M. J. Org. Chem. 1998, 63, 7490; (e) Angle, S. R.;

Breitenbucher, J. G. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 3985

53 (a) Ahman, J.; Somfai, P. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 9781; (b) Ahman, J.; Jarevang,

T.; Somfai, P. J. Org. Chem. 1996, 61, 8148; (c) Ahman, J.; Somfai, P. J. Am. Chem.

Soc. 1994, 116, 9781; (d) Ahman, J.; Somfai, P. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 303; (e)

Ahman, J.; Somfai, P. Tetrahedron 1995, 51, 9747

54 (a) Khim, S.-K.; Wu, X.; Mariano, P. S. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 571; (b) Castro,

P.; Overman, L. E.; Zhang, X.; Mariano, P. S. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 5243

172 Anhang

55 Anwendung fand diese Strategie in der Synthese von Pinidin: Yang, T.-K.; Teng, T.-

F.; Lin, J.-H.; Lay, Y.-Y. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 3581

56 eine auxiliarkontrollierten Variante: Agami, C.; Comesse, S.; Kadouri-Puchot, C. J.

Org. Chem. 2002, 67, 2424

57 (a) Craig, D.; McCague, R.; Potter, G. A.; Williams, M. R. V. Synlett. 1998, 55; (b)

Tjen, K. C. M. F.; Kinderman, S. S.; Schoemaker, H. E.; Hiemstra, H.; Rutjes, F. P. J.

T. Chem. Commun. 2000, 699; (c) Hanson, G. J.; Russell, M. A. Tetrahedron Lett.

1989, 30, 5751

58 (a) Compere, D.; Marazano, C.; Das, B. C. J. Org. Chem. 1999, 64, 4528; (b)

Guilloteau-Bertin, B.; Compere, D.; Gil, L.; Marazano, C.; Das, B. Eur. J. Org. Chem.

2000, 1391

59 Bailey, T. R.; Garigipati, R. S.; Morton, J. A.; Weinreb, S. M. J. Am. Chem. Soc. 1984,

106, 3240

60 (a) Hamada, T.; Zenkoh, T.; Sato, H.; Yonemitsu, O. Tetrahedron Lett. 1991, 32,

1649; (b) Hamada, T.; Sato, H.; Hikota, M.; Yonemitsu, O. Tetrahedron Lett. 1989,

30, 6405

61 (a) Bailey, P. D.; Brown, G. R.; Korber, F.; Reed, A.; Wilson, R. D. Tetrahedron:

Asymmetry 1991, 2, 1263; (b) Bailey, P. D.; Smith, P. D.; Pederson, F.; Clegg, W.;

Rosair, G. M.; Teat, S. J. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 1067

62 Stella, L.; Abraham, H.; Feneau-Dupont, J.; Tinant, B.; Declercq, J. P. Tetrahedron

Lett. 1990, 31, 2603

63 Bailey, P. D.; Londesbrough, D. J.; Hancox, T. C.; Heffernan, J. D.; Holmes, A. B.

Chem. Commun. 1994, 2543

64 Shi, Z.-D.; Yang, B.-H.; Wu, Y.-L.; Pan, Y.-J.; Ji, Y.-Y.; Yeh, M. Bioorg. Med. Chem.

Lett. 2002, 12, 2321

Anhang 173

65 Ausgewählte Reviews: (a) Jørgensen, K. A.; Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3558;

(b) Kobayashi, S. „Catalytic Enantioselektive aza Diels-Alder-Reactions“ in

Cycloaddition Reactions in Organic Synthesis 2002, S. 187-209; (c) Kobayashi, S.;

Jørgensen, K. A. (Ed.); Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KgaA, Weinheim,

Deutschland; (d) Yao, S.; Johannsen, M.; Hazell, R. G.; Jørgensen, K. A. Angew.

Chem. Int. Ed. 1998, 37, 3121; (e) Mancheno, O. G.; Arrayas, R. G.; Carretero, J. C.

J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 456; (f) Kobayashi, S.; Kusakabe, K.-I.; Komiyama, S.;

Ishitani, H. J. Org. Chem. 1999, 64, 4220

66 Yao, S.; Saaby, S.; Hazell, R. G.; Jørgensen, K. A. Chemistry: A European Journal

2000, 6, 2435

67 Schürer, S. C.; Blechert, S. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 1877

68 (a) Review: Felpin, F.-X.; Lebreton, J. Eur. J. Org. Chem. 2003, 19, 3693;

Ausgewählte Referenzen : (b) Takahata, H.; Banba, Y.; Sasatani, M.; Nemoto, H.;

Kato, A.; Adachi, I. Tetrahedron 2004, 60, 8199; (c) Raghavan, S.; Rajender, A.

Tetrahedron 2004, 60, 5059; (d) Ginestra, X.; Pericas, M. A.; Riera, A., Tetrahedron

Lett. 2002, 43, 779; (e) Jo, E.; Na, Y.; Chang, S. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 5581; (f)

Huwe, C. M.; Blechert, S. Synthesis 1997, 1, 61; (g) Rutjes, F.; Schoemaker, H. E.

Tetrahedron Lett. 1997, 38, 677; (h) Huwe, C. M.; Kiehl, O. C.; Blechert, S. Synlett.

1996, 65; (j) Huwe, C.; Velder, J.; Blechert, S., Angew. Chem. Int. Ed. 1996, 35, 2376

69 Ausgewählte Beispiele: (a) Agami, C.; Couty, F.; Rabasso, N. Tetrahedron 2001, 57,

5393; (b) Wybrow, R. A. J.; Stevenson, N. G.; Harrity, J. P. A. Synlett. 2004, 140; (c)

Neipp, C. E.; Martin, S. F. J. Org. Chem. 2003, 68, 8867; (d) Felpin, F.-X.;

Boubekeur, K.; Lebreton, J. Eur. J. Org. Chem. 2003, 23, 4518; (e) Kumareswaran,

R.; Hassner, A. Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, 2269; Pernerstorfer, J.; Schuster,

M.; Blechert, S. Synthesis 1999, 1, 138

70 Ausgewählte Beispiele: (a) Zaja, M.; Blechert, S., Tetrahedron 2004, 60, 9629; (b)

Lesma, G.; Crippa, S.; Danieli, B.; Pasarella, D.; Sacchetti A.; Silvani, A.; Virdis, A.

Tetrahedron 2004, 60, 6437; (c) Schaudt, M.; Blechert, S., J. Org. Chem. 2003, 68,

174 Anhang

2913; (d) Zaminer, J.; Stapper, C.; Blechert, S., Tetrahedron Lett. 2002, 43, 6739; (e)

Blechert, S.; Stapper, C. Eur. J. Org. Chem. 2002, 16, 2855; (f) Stapper, C.; Blechert,

S. J. Org. Chem. 2002, 67, 6456; (g) Buschmann, N.; Rückert, A.; Blechert, S. J. Org.

Chem. 2002, 67, 4325; (h) Voigtmann, U.; Blechert, S. Synthesis 2000, 6, 893; (i)

Stragies, R.; Blechert, S. Tetrahedron 1999, 55, 8179

71 (a) Randl, S.; Blechert, S. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 1167; (b) Randl, S.; Blechert, S.

J. Org. Chem. 2003, 68, 8879

72 (a) Boto, A.; Hernandez, R.; Suarez, E., J. Org. Chem. 2000, 65, 4930; (b) Fuji, T.;

Mukaihara, M.; Agematu, H.; Tsunekawa, H., Biosci. Biotechnol. Biochem. 2002, 66,

622

73 (a) Biagini, S. C. G.; Gibson, S. E.; Keen, S. P.; J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1998,

16, 2485; (b) s. Experimenteller Teil; (c) Broxterman, Q. B.; Kaptein, B.; Kamphuis,

J.; Schoemaker, H. E., J. Org. Chem. 1992, 57, 6286; (d) Pernerstorfer, J.; Schuster,

M.; Blechert, S., Chem. Commun. 1997, 1949; (e) Turner, N. J.; Whitesides, G. M., J.

Am. Chem. Soc. 1989, 111, 624; (f) Easton, C. J.; Peters, S. C., Tetrahedron Lett.

1992, 33, 5581; (g) Dondas, H. A.; Balme, G.; Clique, B.; Grigg, R.; Hodgeson, A.;

Morris, J.; Sridharan, V., Tetrahedron Lett. 2001, 42, 8673; (h) Witulski, B.;

Goessmann, M., Chem. Commun. 1999, 1879

74 (a) Bailey, P. D.; Brown, G. R.; Korber, F.; Reed, A.; Wilson, R. D. Tetrahedron:

Asymmetry 1991, 2, 1263; (b) Greene, T. W.; Wuts, P. G. M., (Ed.), “Protective

Groups in Organic Synthesis”, Jon Wiley & Sons, Inc., 1999

75 Hanessian, S.; Sailes, H.; Munro, A.; Therrien, E. J. Org. Chem. 2003, 68, 7219

76 (a) Wilkinson, T. J.; Stehle, N. W.; Beak, P., Org. Lett. 2000, 2, 155; (b) Reding, M.

T.; Buchwald, S. L., J. Org. Chem. 1998, 63, 6344

77 Ausgewählte Revievs: (a) Michael, J. P., Nat. Prod. Rep. 2003, 20, 458; (b) Michael,

J. P., Nat. Prod. Rep. 2002, 19, 719; (c) Michael, J. P., Nat. Prod. Rep. 2001, 18, 520;

Anhang 175

(d) Michael, J. P., Nat. Prod. Rep. 2000, 17, 579; (e) Michael, J. P., Nat. Prod. Rep.

1999, 16, 675; (f) Michael, J. P., Nat. Prod. Rep. 1998, 15, 571

78 (a) Celimene, C.; Dhimane, H.; Lhommet, G., Tetrahedron 1998, 54, 10457; (b)

Celimene, C.; Dhimane, H.; Sabourreau, A.; Lhommet, G., Tetrahedron : Asymmetry

1996, 7, 1585; (c) Fleurant, A.; Saliou, C.; Celerier, J. P.; Platzer, N.; Vu Moc, T.;

Lhommet, G., J. Heterocyclic Chem. 1995, 32, 255

79 (a) Gorman, J. S. T.; Jones, T. H.; Spande, T. F.; Snelling, R. R.; Torres, J. A. J.

Chem. Ecol. 1998, 24, 933; (b) Takahata, H.; Bandoh, H.; Momose, T., Tetrahedron

1993, 49, 11205; (c) Sonnet, P. E.; Netzel, D. A.; Mendoza, R., J. Heterocyclic Chem.

1979, 16, 1041

80 Shishido, K.; Shindo, M.; Fukuda, Y., Org. Lett. 2003, 5, 749

81 Dallanoce, C.; De Amici, M.; Carrea, G.; Secundo, F.; Castellano, S.; De Micheli, C.,

Tetrahedron : Asymmetry 2000, 11, 2741

82 Stach, H.; Huggenberg, W.; Hesse, M., Helvetica Chimica Acta 1987, 70, 369

83 (a) Zakarian, A.; Batch, A.; Holton, R. A., J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 7822; (b)

Ichikawa, J.; Wada, Y.; Fujiwara, M.; Sakoda, K., Synthesis 2002, 1917; (c) Ichikawa,

J., Pure and Applied Chemistry 2000, 72, 1685

84 Vyas, D. M.; Chiang, Y.; Doyle, T. W., J. Org. Chem. 1984, 49, 2037

85 Cardillo, G.; Orena, M.; Sandri, S., J. Org. Chem. 1986, 51, 713

86 (a) Hoye, T. R.; Donaldson, S. M.; Vos, T. J., Org. Lett. 1999, 1, 277; (b) Bentz, D.;

Laschat, S., Synthesis 2000, 1766; (c) Rosillo, M.; Dominguez, G.; Casarrubios, L.;

Amador, U.; Perez-Castells, J, J. Org. Chem. 2004, 69, 2084; (d) Layton, M. E.;

Morales, C. A.; Shair, M. D., J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 773; (e) Moreno-Manas,

M.; Pleixats, R.; Santamaria, A., Synlett 2001, 1784; (f) Kinoshita, A.; Mori, M.,

176 Anhang

Heterocycles 1997, 46, 287; (g) Kinoshita, A.; Mori, M., J. Org. Chem. 1996, 61,

8356

87 Ausgewählte Beispiele: (a) Giessert, A. J.; Snyder, L.; Markham, J.; Diver, S. T., Org.

Lett. 2003, 5, 1793; (b) Timmer, M. S. M.; Ovaa, H.; Filippov, D. V.; van der Marel,

G. A.; van Boom, J. H., Tetrahedron Lett. 2001, 42, 8231; (c) Clark, J. S.; Elustondo,

F.; Trvitt, G. P.; Boyall, D.; Robertson, J.; Blake, A. J.; Wilson, C.; Stammen, B.,

Tetrahedron 2002, 58, 1973; (d) Renaud, J.; Graf, C.-D.; Oberer, L., Angew. Chem.

Int. Ed. 2000, 39, 3101; (e) Saito, N.; Sato, Y.; Mori, M., Org. Lett. 2002, 4, 803

88 (a) Schürer, S. C.; Blechert, S., Synlett 1998, 166; (b) Schürer, S. C.; Blechert, S.,

Synlett 1999, 1879; (c) Schürer, S. C.; Blechert, S., Chem. Commun. 1999, 1203

89 Lee, H.-Y.; Kim, B. G.; Snapper, M. L., Org. Lett. 2003, 5, 1855

90 Die zu Brückenkopf-Alkenen führenden IMDA Typ 2 Reaktionen erfordern meist

drastische Reaktionsbedingungen. Aktueller Review: Bear, B. R.; Sparks, S. M.; Shea,

K. J., Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 820

91 Mix, S., „Studien zur In-En-Metathese“; Diplomarbeit TU-Berlin, 2001

92 (a) Review: Basaviah, D.; Rao, P. D.; Hyma, R. S., Tetrahedron 1996, 52, 8001; (b)

Synthese von 155 – 158 : Randl. S. “Beiträge zur Entwicklung und Anwendung von

Metathesekatalysatoren”, Dissertation, TU-Berlin, 2003, S. 104ff.

93 Ulman, M.; Grubbs, R. H., Organometallics. 1998, 17, 2484

94 homogene Katalysatoren: (a) Wakamatsu, H.; Blechert, S., Angew. Chem. Int. Ed.

Engl. 2002, 41, 2403; (b) Buschmann, Nicole, Wakamatsu, H.; Blechert, S., Synlett

2004, 667; (c) Wakamatsu, H.; Blechert, S. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2002, 41,

794; (d) Zaja, M.; Connon, S. J.; Dunne, A.; Rivard, M.; Buschmann, N.; Jiricek, J.;

Blechert, S., Tetrahedron 2003, 59, 6545; (f) Michrowska, A.; Bujok, R.;

Harutyunyan, S.; Sashuk, V.; Dolgonos, G.; Grela, K., J. Am. Chem. Soc. 2004, 126,

9318; (g) Grela, K.; Kim, M., Eur. J. Org. Chem. 2003, 6, 963

Anhang 177

heterogene Katalysatoren: (h) Connon, S. J.; Dunne, A.; Blechert, S., Angew. Chem.

Int. Ed. Engl. 2002, 41, 3835; (i) Randl, S.; Buschmann, N.; Connon, S. J.; Blechert,

S., Synlett 2001, 1547; (j) Kingsbury, J. S.; Garber, S. B.; Giftos, J. M.; Gray, B. L.;

Okamoto, M. M.; Farrer, R.; Fourkas, J. T.; Hoveyda, A. H., Angew. Chem. Int. Ed.

Engl. 2001, 40, 4251; (k) Yao, Q., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2001, 39, 3896; (l)

Jafarpour, L.; Nolan, S. P., Org. Lett. 2000, 2, 4075; (m) Ahmed, M.; Barrett, A. G.

M.; Braddock, D. C.; Cramp, S. M.; Procopiou, P. A., Synlett. 2000, 1007

95 Ergebnisse von Dr. Aideen Dunne, publiziert in : Dunne A.; Mix, S.; Blechert, S.,

Tetrahedron Lett. 2003, 44, 2733

96 Referenzen zu jüngsten Fortschritten bei der Metathese schwefelhaltiger Substrate:

(a) Giesser, A. J.; Brazis, N.; Diver, S. T., Org. Lett. 2003, 5, 3819; (b) Spagnol, G.;

Heck, M.-P.; Nolan, S. P.; C. Mioskowski, C. Org. Lett. 2002, 4, 1767-1770; (c)

Smulik, J. A.; Giessert, A. J.; Diver, S. T. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 209-211; (d)

Gan, Z.; Roy, R. Tetrahedron 2000, 56, 1423-1428

97 (a) Larsen, S. D.; Grieco, P. A. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 1768; (b) Waldmann,

H.; Braun, M., Liebigs Annalen der Chemie 1991, 10, 1045

98 Schürer, S. C.; Gessler, S.; Buschmann, N.; Blechert, S., Angew. Chem. Int. Ed. Engl.

2000, 39, 3898

99 (a) Jafarpour, L.; Nolan, S. P., Org. Lett. 2000, 2, 4075; (b) Nguyen, S. T.; Grubbs, R.

H., J. Organomet. Chem. 1995, 497, 195; s. a. Ref. 94i

100 (a) Dias, E. L.; Nguyen, S. T.; Grubbs, R. H., J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 3887; (b)

Sanford, M. S.; Love, J. A.; Grubbs, R. H., J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 6543

101 Krause, J. O.; Nuyken, O.; Wurst, K.; Buchmeiser, M. R., Chem. Eur. J. 2004, 10,

777

102 Krause, J. O., „Development of new ruthenium catalysts for homogenous and

heterogenous olefin-metathesís”, Dissertation, TU München, 2004

178 Anhang

103 (a) Krause, J. O.; Lubbad, S. H.; Nuyken, O.; Buchmeiser, M. R., Adv. Synth. Catal.

2003, 345, 996; (b) Krause, J. O.; Lubbad, S. H.; Nuyken, O.; Buchmeiser, M. R.,

Macromol. Rapid Comm. 2003, 24, 875

104 Stragies, R.; Schuster, M.; Blechert, S., Chem. Commun. 1999, 237

105 (a) Krause, J. O.; Nuyken, O.; Buchmeiser, M. R., Chem. Eur. J. 2004, 10, 2029; (b)

Anders, U.; Krause, J. O.; Wang, D.; Nuyken, O.; Buchmeiser, M. R., Designed

Monomers and Polymers 2004, 7, 151; (c) Krause, J. O.; Zarka, M. T.; Anders, U.;

Weberskirch, R.; Nuyken, O., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2003, 42, 5965

106 Van Veldhuizen, J. J.; Gillingham, D. J.; Garber, S. B.; Kataoka, O.; Hoveyda, A. H.,

J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 12502

107 Buchmeiser, M. R.; Halbach, T.; Wörndle, A., noch unveröffentlichte Ergebnisse

108 Diethyldiallylmalonat wurde von Aldrich bezogen und durch Destillation gereinigt

109 Diethyl-2,2-allyl-methallyl-malonat wurde hergestellt nach : Kirkland, T. A.; Grubbs,

R. H., J. Org. Chem. 1997, 62, 7310

110 Crotonamid 243 wurde hergestellt nach: Buschmann, N. „Beiträge zur

Weiterentwicklung der Olefinmetathese: Naturstoffsynthese und Neue Katalysatoren“,

Dissertation, TU Berlin, 2002

Anhang 179

Lebenslauf

Persönliche Daten:

Name: Stefan Mix

Geburtsdatum: 07. Mai 1971 in Berlin

Nationalität: deutsch

Familienstand: ledig

Schulbildung:

1977 - 1979 Franz-Mett-Oberschule in Berlin-Mitte

1979 - 1987 Ernst-Wildangel-Oberschule in Berlin-Mitte

1987 - 1989 Erweiterte-Oberschule in Berlin-Mitte

1988, 1989 Teilnahme an der Internationalen Chemie-Olympiade

Wehr-/Zivildienst:

September 1989 - April 1990 Grundwehrdienst in der NVA (DDR)

April 1990 - August 1990 Zivildienst

Studium:

Oktober 1990 – September 1993 Studium der Chemie an der HU Berlin

August 1992 Vordiplom

Oktober 1993 – September 1997 Freie Tätigkeit für den Deutschen Wetterdienst;

Sozialwissenschaftliches Studium an der HU Berlin;

Organisation von Veranstaltungen im Auftrag von

KKConcept; künstlerische Betätigung als DJ

Oktober 1997 – Mai 2001 Hauptstudium an der TU Berlin

August 2000 – Mai 2001 Diplomarbeit unter der Leitung von Herrn Prof. Dr. S.

Blechert mit dem Thema „Studien zur In-En-

Kreuzmetathese“

Mai 2001 Diplom

Juli 2001 – Dezember 2004 Promotion in der Arbeitsgruppe von Herrn Prof. Dr. S.

Blechert mit dem Thema „Synthese von Carbo- und

Heterocyclen durch Ruthenium-katalysierte

Kreuzmetathese – Beiträge zur Katalysatorentwicklung“

November 2001 – Oktober 2004 Wissenschaftlicher Mitarbeiter an der TU Berlin

mit Lehraufgaben

180 Anhang

Wissenschaftliche Publikationen :

Aideen M. Dunne, Stefan Mix, Siegfried Blechert „A highly efficient olefin metathesis

initiator: Improved synthesis and reactivity studies“, Tetrahedron Letters 2003, 44, 2733-

2736