Die Verwendung von Kohlenhydraten als Bausteine
für bioaktive Naturstoffe
Der Fakultät für Naturwissenschaften
Department Chemie
der Universität Paderborn
zur Erlangung des Grades eines
Doktors der Naturwissenschaften
-Dr. rer. nat.-
vorgelegte Dissertation
von
Mohammed Al-Sahli
aus Palästina
Paderborn 2007
Eingereicht am: 28. 11. 2007
Mündliche Prüfung am: 21. 12. 2007
Referent: Prof. Dr. K. Krohn
Korreferent Priv. Doz. Dr. K. Khanbabaee
Die vorliegende Arbeit wurde im Zeitraum von Oktober 2004 bis November 2007 im
Fach organische Chemie der Fakultät für Naturwissenschaften der Universität Paderborn
angefertigt.
Herrn Prof. Dr. K. Krohn danke ich für die interessante Themenstellung, seine
Diskussionsbereitschaft und die stete Unterstützung meiner Arbeit.
Herrn Priv. Doz. Dr. K. Khanbabaee danke ich für die Übernahme des Korreferates.
Bei den Herren Ishtiaq Ahmed und Abdulselam Aslan möchte ich mich für die tatkräftige
Unterstützung und der ständigen Diskussionsbereitschaft bedanken.
Mein besonderer Dank für das unermüdliche Korrekturlesen dieser Arbeit geht an Frau A.
Kröber, Trang Tran-Thien und Cüneyt Karakuş.
Weiterhin danke ich allen anderen Mitarbeiter(innen) des Departments für die gute
Zusammenarbeit. Meinen Kommilitonen Bilal Al-Bader und Amir Sharafi sage ich Dank
für die vielen Erinnerungen ans Studium.
Bei meiner Familie bedanke ich mich für ihre Hilfe und Unterstützung in jeglicher
Situation.
Für meine liebe Frau Tülin Al-Sahli
Inhaltsverzeichnis
1 Einleitung 1
1.1 Naturstoffe 3
1.2 Kohlenhydrate und Naturstoffsynthese 4
1.3 Levoglucosan in der Naturstoffsynthese 6
2 Aufgabenstellung 11
3 Durchführung und Diskussion 13
3.1 Synthese von Levoglucosan 13
3.1.1 Synthese über 6-O-Trityl-pyranose 14
3.1.2 Synthese über das Phenyl-Glycoside 15
3.1.3 Synthese über 6-O-Tosyl-pyranose 15
3.1.4 Synthese von Iodlevoglucosan (40) 16
3.1.5 Levoglucosan aus Pyrolysen 17
3.2 Grundlagen für Anwendung des Levoglucosan als Startmaterial 17
3.2.1 Herstellung der Epoxide 17
3.2.2 Öffnung der Epoxide 20
3.2.3 Anhydrobrücke und Stereoselektivität 21
3.3 Synthese von bekannten Methyl-Hydroxy-Methyl-Triaden 22
3.4 Herstellung weiterer Methyl-Hydroxy-Methyl-Triaden 28
3.4.1 Strategiesynthese 29
3.4.2 Retrosynthese von Triaden 73, 72, 71 und 65 30
3.5 Syntheseplanung 32
3.5.1 Synthese ausgehend von D-Glucal (7) 32
3.5.2 Synthese ausgehend von Levoglucosan (8) 37
3.6 Versuche zur Synthese des Desoxyzuckers 91 43
3.6.1 Erster Syntheseversuch 43
3.6.2 Zweiter Syntheseversuch 48
3.7 Untersuchungen zur Öffnung von 1,6-Anhydrozuckern 51
3.8 Öffnung mit 1,3-Propandithiol 52
4 Zusammenfassung und Ausblick 54
5 Experimenteller Teil 56
6 Abkürzungen 93
7 Literaturverzeichnis 94
Einleitung
1
1 Einleitung
Stoffe, die aus den lebenden Organismen gewonnen werden können, werden Naturstoff
genannt. Sie zeigen häufig biologische Aktivität. Diese Substanzen besitzen oft eine
komplexe Struktur, was eine Synthese erschwert, aber auch die hohe chemische und
strukturelle Vielseitigkeit, die zu unterschiedlicher biologischer Aktivität führt, deutlich
macht. Daher werden sie zu einem Teil als pharmazeutische und agrochemische
Substanzen angewendet (z.B. Penicilline, Brevetoxin A, Taxol).[1,2]
Die Natur dient als Reservoir für Naturstoffe, welche entweder nach ihrem Produzenten
(Pilze, Bakterien, etc.) oder ihrer chemische Struktur (Polyketide, Terpene, Glykoside,
etc.) in verschiedene Klassen eingeteilt werden. Die Menschen haben Pflanzen als
Heilmittel oder als Gifte benutzt, z. B. dienten die Säfte von Bilsenkraut als
Pfeilgift.[3,4,5] Für die direkte Anwendung von Naturstoffen gibt es aber häufig
Probleme. Die neu entdeckte Substanz kann z. B. nur in geringen Mengen aus der Natur
isoliert werden. Manchmal reicht die isolierte Menge für klinische Studien nicht aus,
und die Substanz wird auch nicht von anderen Organismen erzeugt. Wegen ihrer großen
Bedeutung im Einsatz gegen Krankheiten beschäftigt sich ein Teilgebiet der
organischen Chemie mit Naturstoffsynthesen.
Es ist vor allem für die Herstellung von biologisch aktiven Verbindungen von großer
Bedeutung, ein reines Enantiomer zu synthetisieren. Die Enantiomere pharmakologisch
aktiver Substanzen (wie Thalidomid) können unterschiedliche physiologische Wirkung
zeigen.[6,7] Um deshalb Toxizität oder Nebenwirkungen zu vermeiden, muss das
hergestellte Produkt rein sein.
N
N
HO
O
O
O
H
NN
O
OO H
O
H
S-Thalidomid (1)
stark teratogen R-Thalidomid (2)
keine Missbildungen
Abb. 1.1: Enantiomere des Thalidomids (1,2).
Einleitung
2
Die Aufgabe der Naturstoffsynthese ist es, unter Beachtung bestimmter Aspekte, neue
Strategien und Wege zu entwickeln. Es gelten folgende Anforderungen:
• Möglichst wenige Stufen,
• Nebenprodukte vermeiden,
• Geringer finanzieller Aufwand.
Vor diesem Hintergrund werden verschiedene Methoden (Racemattrennung,
Asymmetrische Synthese und Chiral-Pool Synthese) zur Herstellung optisch reiner
Zielmoleküle durchgeführt.
• Die Racemattrennung von racemischen Gemischen gelingt z. B mit Hilfe der
chiralen Chromatographie, durch Kristallisation, biochemische Spaltung,
chemische Spaltung mit einer optisch aktiven Hilfsverbindung oder durch
kinetische Racematspaltung.[8]
• Der zweite Weg, der häufig benutzt wird, um reine Enantiomeren bzw.
Diastereomeren zu erhalten, ist die asymmetrische Synthese. Dabei wird eine
achirale oder prochirale Verbindung durch chemische Reaktion in eine chirale
Gruppierung überführt. Die stereoisomeren Produkte (Enantiomere oder
Diastereomere) entstehen in ungleichen Mengen. Die chemische Reaktion wird
durch chirale Auxiliare wie Enzyme, Reagenzien oder Katalysatoren
beeinflusst.[9,10,11,12,13,] Der Vorteil der Anwendung der asymmetrischen
Synthese sind die zumeist sehr guten Stereoselektivitäten. Nachteile sind, dass
das unerwünschte Isomer oft in geringen Mengen erhalten wird, und das
Verfahren unter den hohen Kosten und der toxischen Wirkung der Katalysatoren
leidet.
• Die Gewinnung von chiralen Substanzen sowohl durch asymmetrische
Synthesen als auch durch Auftrennung von racemischen Gemischen ist
aufwendig und teuer, und wird durch die Verwendung von preiswertem und
optisch reinem Ausgangsmaterial vermieden. Solche natürliche
Ausgangsmaterialien nennt man einen „chiral pool“.[14] Die Naturstoffe können
aus tierischen oder pflanzlichen Quellen gewonnen werden. Sie sind oft bis zu
Einleitung
3
100 % enantiomerenrein, und Ihre Anwendung in der stereoselektiven Synthese
nimmt wie das Beispiel der Kohlenhydrate zeigt, immer noch zu.[15]
1.1 Naturstoffe
Die Naturstoffe haben für die Menschheit große Bedeutungen in der Therapie von
Krankheiten. Die alten Zivilisationen wussten zum damaligen Zeitpunkt nicht, welche
Substanz für die Wirkung verantwortlich war. Im Verlauf der neueren Zeit wurden viele
Naturstoffe isoliert, ihre Strukturen charakterisiert und später sogar synthetisiert.
Eine der größten Naturstoffklassen bilden die Polyketide, die aufgrund ihrer chemischen
Strukturvielfalt zahlreiche aliphatische, cyclische, acyclische und aromatische
Verbindungen einschließen. Die Vielseitigkeit der Strukturen von Polyketiden hat ihren
Ursprung in ihrer Biosynthese.[16,17,18] Sie sind als Arzneimittel von großer Bedeutung.
Die Polyketide können in zwei Hauptgruppen unterteilt werden: Die aliphatischen und
aromatischen Polyketide [z.B. Erythromycin A (3) und Oxytetracline (4)].
Erythromycin A (3)
OH
O
O O
O
HO
O
OH
O
O
NMe
2
HO
OMe
OH
OHOHOOO
H
2
N
HO
NOH OH
OH
Oxytetracycline (4)
Abb. 1.2: Erythromycin A (3) und Oxytetracilne (4)
Neue interessante Naturstoffe wurden in den letzten Jahrzehnten aus Meerschwämmen
wie Discodermia dissoluta isoliert. Meerschwämme haben sich als ergiebige
Naturstoffquelle erwiesen; ein Beispiel dafür ist Discodermolid (5), das erstmals 1990
von GUNASEKERA et al. isoliert wurde.[19] Das Interesse an Discodermolid liegt darin,
dass es ein hochwirksames Antitumormittel ist und im Vergleich zum Taxol einfacher
synthetisch zugänglich ist.[20] Die Substanz 5 wird nur in unzureichenden Mengen im
Schwamm produziert, und der Bedarf an Discodermolid für Klinikstudien übersteigt bei
Einleitung
4
weitem die Menge, die aus Schwämmen gewonnen werden kann. So sind im kurzen
Zeitraum seit der Entdeckung von Discodermolid fünf Total- und zahlreiche
Fragmentsynthesen publiziert.[21] Eine der Totalsynthesen gelang den Chemikern der
Firma Novartis bereits zur Herstellung größerer Mengen an Discodermolid. Für
klinische Studien synthetisieren sie trotz der dreißig Einzelschritte und der hohen
Kosten den Naturstoff im Multigrammmaßstab.[22,23,24,25,26]
O
HO
OH
OH O OO
OH
NH
2
HO CO
2
Me
OH O
N
O
O
O
5
Schema 1.1: Novartis Retrosynthese von (+)-Discodermolid (5)
In den aktuellen Forschungen wird die Ursache für die Nebenwirkungen durch
Modifikation der ursprünglichen Struktur des Naturstoffs vermindert oder ausgeschaltet.
Durch das Studium der Struktur-Wirkungs-Beziehung einer Substanz wird versucht, die
Anwendung als Medikament zu optimieren.[27]
1.2 Kohlenhydrate und Naturstoffsynthese
Kohlenhydrate spielen in der Natur eine sehr wichtige Rolle. Sie bilden die Gerüststoffe
aller pflanzlichen Zellwände, wirken als chemisches Energiespeichersystem, und sie
sind eine der wichtigsten Nahrungsquellen. Die Grundlagen der Kohlenhydratchemie
wurden in Deutschland am Ende des 19. Jahrhunderts unter Anderem von EMIL
FISCHER gelegt.[28]
Einleitung
5
In dieser Arbeit wird die Mills-Projektion für Zucker verwendet. Bei der Mills-
Projektion liegt die Ringebene in der Tafelebene, wobei die Positionen der
Substituenten in Relation zur Ringebene durch die gestichelten (unter der Ebene) oder
durch die fettgedrukten Bindungen (über der Ebene) hergestellt werden.
O
HO
OH
OH
HO OH
6
Abb.1.3: Mills-Projektion für D-Glucose (6)
Nachwachsenden Rohstoffen kommt im Hinblick auf eine ökonomische und
ökologische Bewältigung des zukünftigen Rohstoffbedarfs eine besondere Bedeutung
zu. Das Rohstoffvorkommen der organischen Chemie basiert zurzeit überwiegend auf
Erdöl, das für die heutigen Chemieproduktlinien das günstigste Kohlenstoff-
Wasserstoff-Verhältnis besitzt.
Durch Biosynthese werden jährlich Milliarden Tonnen Saccharide aus Kohlendioxid
und Wasser erzeugt. Der Mensch nutzt bisher, vor allem im Nahrungsmittelbereich, nur
3 % dieses immensen Rohstoffpotenzials. Als Rohstoff für die Herstellung von
Produkten mit industriellem Anwendungspotenzial ist sie jedoch nach dem derzeitigen
Stand ihrer umfangreichen Chemie nur begrenzt einsetzbar. Gründe hierfür sind die
Säurelabilität der glycosidischen Bindung sowie die Überfunktionalisierung mit
zahlreichen reaktiven Hydroxygruppen. Für die breite industrielle Anwendung fehlen
hingegen wichtige funktionelle Gruppen, wie C=O- und C=C-Doppelbindungen.[29,30]
Um Zucker wie D-Glucose (6) in brauchbare Synthesebausteine umzuwandeln, muss
die Anzahl der Hydroxygruppen und der Chiralitätszentren reduziert und weitere
transformierbare Funktionalitäten müssen eingeführt werden (wie z.B. im D-Glucal (7),
Levoglucosan (8) und Levoglucosenon (9).
Einleitung
6
O
HO
OH
HO
7
O
HO
OH
OH
OO
O
O
89
Abb. 1.4: D-Glucal, Levoglucosan und Levoglucosenon
Die Zahl der Naturstoffsynthesen aus Kohlenhydraten steigt stetig im Vergleich zu
asymmetrischer Synthese an. Als Beispiel für Verwendung des chiral pool in der
stereoselektiven Synthese dienen enantiomerenreine Zucker wie D-Glucose für die
Synthese des Antibiotikums Spectinomycin (10). Das Antibiotikum hemmt die
Proteinbiosynthese an den Ribosomen und wird vor allem gegen gramnegative
Bakterien eingesetzt. Die Substanz 11 wird aus D-Glucose (6) hergestellt und weiter mit
dem Fragment 12 umgesetzt. Das Antibiotikum wird in 12 Schritten aus D-Glucose
hergestellt.[31]
O
OHHO
OH
HO
OH
O
OBzBzO
OBz
O
O
OBz
Cl
OHHO
HO NMe
NMeCbz
OH Cbz
6
6 Schritte 3 Schritte
+
12
OHO
ONHMe
NHMe
OH
10
O
OH
H
OH
11
Schema 1.2: Totalsynthese des Spectinomycin (10) ausgehend von D-Glucose (6)
1.3 Levoglucosan in der Naturstoffsynthese
1,6-Anhydro-β-D-glucopyranose (8) (Levoglucosan) ist seit vielen Jahren bekannt, seine
breite industrielle Verwendung scheitert allerdings an der aufwendigen Herstellung. In
letzter Zeit kann Levoglucosan mit preiswerten Methoden hergestellt werden. Diese
Verfahren werden in Kapitel 3 diskutiert.
Einleitung
7
1,6-Anhydrozucker wurde aber in vielen wissenschaftlichen Arbeiten als Startmaterial
in der stereoselektiven Synthese eingesetzt. Die Positionen an C-1 und C-6 im Molekül
werden durch eine intramolekulare, basenstabile Anhydrobrücke geschützt. Sie lässt
sich durch verdünnte Säure unter Erwärmung rasch spalten. Die Anhydrobrücke steigert
die Stereoselektivität angreifender Reagenzien durch die Stabilisierung der Struktur in
der 1C4-Konformation, weil die Sesselkonformation nicht umklappen kann. So ist es
möglich, auch die sterische Abschirmung der endo-seitigen Ringebene des
Levoglucosans für gezielte Angriffe zu steuern und den Angriff nur von der Unterseite
zu ermöglichen, um ein reines Diastereomer zu erhalten.[32]
14
O
HO
O
O
O
O
15
16
O
O
O
OOa
13
b
HO
Schema 1.3: Eine sterische Hinderung durch die Anhydrobrücke[33] a) LiBHEt3, 100 %
de, b) MeMgCl, 100 % de.
Im Vergleich zu 1,6-Anhydro-β-D-glucopyranose (8) bevorzugt D-Glucose die 4C1
Konformation. Die Substituenten an den Positionen C-1, C-2, C-3, C-4 und C-5 sind
äquatorial, im Gegensatz dazu sind sie in Levoglucosan axial. Zusätzlich sind schon
zwei Positionen als internes Acetal geschützt, das im Vergleich zu D-Glucose zwei
Hydroxygruppen weniger besetzt. Im Einklang mit der Stereochemie wurde
nachgewiesen, dass sich die drei axialen Hydroxygruppen in ihrer Reaktivität
unterscheiden. Diese unterschiedliche Reaktivität ermöglicht die selektive Reaktion
(Tosylierung) an den Position C-2 und C-4 im Levoglucosan.[34]
Die Chemie des Levoglucosan kann in zwei Bereiche unterteilt werden. Zum einen sind
dies Reaktionen an C-2, C-3 und C-4, die die Herstellung zahlreicher Fragmente
erlauben. Diese gewünschten Fragmente werden meist mit Hilfe von Transformationen
an den Epoxiden durchgeführt, die eine wichtige funktionelle Gruppe für die organische
Synthese herstellen. Epoxide können leicht durch Nucleophile, Säuren oder Basen
geöffnet werden, wobei in Abhängigkeit von der Reaktionsbedingung eine hohe
Einleitung
8
Stereoselektivität erreicht wird. Die Herstellung und die Eigenschaften dieser Epoxide
wurden eingehend von M. ČERNÝ, J. PACAK und J. STANEK dargelegt und werden im
Kapitel 3 diskutiert.[35,36,37]
O
O
OH
OH
OH
O
OH
OH
OH
HO
HO
Levoglucosan 1C4 ( 8)
D
-Glucose 4C1 ( 6)
Abb. 1.5: Konformation von Levoglucosan (8) und D-Glucose (6)
Zum anderen hat Levoglucosan noch weitere Vorteile, wie z. B. die Anhydrobrücke,
welche eine Art Schutzgruppenfunktion darstellt. Der Schutz lässt sich jedoch auf
einfache Weise zum gewünschten Zeitpunkt leicht wieder durch Hydrolyse oder
Alkoholyse aufheben. Die Funktionalitäten an C-1 und C-6 können so freigelegt
werden. Über diese freigelegten funktionellen Gruppen kann der sechsgliedrige
Pyranring mit anderen Fragmenten verbunden werden. Außerdem kann der
sechsgliedrige Ring geöffnet und als Kohlenstoffkette mit anderen Fragmenten
gekoppelt werden, um neue Derivate zu synthetisieren (siehe Schema 1.4).
Im Folgenden werden interessante Anwendungen von Levoglucosan diskutiert.
TATSUTA beschreibt in seiner Arbeit die Herstellung des C21-C25 Segments von
Rifamycin W, einem antibiotisch aktiven Makrolid.[38] Die Synthese (Schema 1.4)
beginnt mit der Herstellung des Epoxids 17 aus Levoglucosan (8). Dieses wurde mit
Methylmagnesiumchlorid zum 4-Methyl-gluco-derivat 18 geöffnet und weiter mit
Natriummethanolat umgesetzt. Epoxid 19 wurde methyliert und schließlich mit PDC
oxidiert. Das so erhaltene Produkt 21 wurde selektiv reduziert und vollständig
benzyliert. Mit Säurebehandlung wurde das 1,6-Ether-derivat 23 geöffnet, und weiter
zum Produkt 25 reduziert und geschützt. Im letzten Schritt wurde eine Swern-Oxidation
der OH-Gruppe durchgeführt. Dieses Fragment 26 bildete den C21-C25 Baustein der
Rifamycine.
Einleitung
9
19
OO
OO
OO
O
OBn
OH
O
OBn
OO
OTs
O
HO
OH
O
OH
O
OH
O
OTs
O
da,b c
f
22
8
20
OO
O
OO
OH
h
17 18
e
g
21
23
OH
HO HO O
OBn O
OHC O
OBn O
24 25 26
21
25
i
j,k m
Schema 1.4: Synthese des C21-C25 Fragments von Rifamycin[38]; a) TsCl, Py.; b)
NaOMe, MeOH; c) MeMgCl, CuCl; d) NaOMe, MeOH; e) NaH, DMSO, Raney-Nickel
W-4, MeOH; f) PDC, MS 3AP; g) LiAl(OMe)3H; h) BnBr, NaH; i) TsOH, MeOH,
AcOH; j) LiAlH4 k) Me2C(OMe)2 , H2SO4; m) Swern.
Als Beispiel für die Verwendung von 1,6-Anhydrozuckern als cyclische Bausteine zeigt
NAKAT in seiner Arbeit die Synthese des cyclischen C29-C44 Fragmentes von
Spongistatin 33.[39] Nach der Bis-Tosylierung von Levoglucosan und Basenbehandlung
folgte eine regio- und stereoselektive Epoxid-Öffnung zum Benzyloxy-Derivat 27,
welches durch Basenbehandlung zum Epoxid 28 umgesetzt wurde. Nachfolgende
Öffnung mit Dimeythylmagnesium lieferte das 2-Desoxy-gluco-derivat 29. Dieses
wurde benzyliert und mit TFA / Essigsäureanhydrid geöffnet, wobei ein
Anomerengemisch von 5:1 entstand. Das anomere Acetat wurde mit
Trimethylsilylcyanid in Gegenwart von BF3 behandelt, mit NaOH in Methanol
hydrolysiert und das Gemisch 31 getrennt. Nach der Umesterung 31 wurde das
gewünschte Weinreb-Amid 32 hergestellt. Der Ring F wurde mit dem Ring E gekuppelt
um Spongistatin zu bilden (Schema 1.5).
Einleitung
10
28
O
BnO
O
O
BnO
O
OH
O
OO
OTs
O
BnO
OH
O
OTs
O
b
a
d,e
8
29
O
BnO
OBn
17 27
c
f,g
30
32
OAc
OAc
O
BnO
OBn
OAc
OMe
O
O
BnO
OBn
OTBS
N
O
OMe
31
F
O
HO
O
OH
O
H
OR
3
OH
OH
R
1
R
2
FE
33
h-j
Schema 1.5: Herstellung der Südhälfte von Spongistatin 33[39]: a) BnOH, TsOH; b)
NaOMe; c) Me2Mg; d) BnBr, NaH; e) TFA, Ac2O; f) TMSCN, BF3 / Et2O; g) NaOH,
MeOH, Trennung; h) HCl, MeOH; i) TBSCl, Imidazol; j) MeNH(OMe)·HCl, AlMe3.
Aufgabenstellung
11
2 Aufgabenstellung
Wie im ersten Kapitel bereits angesprochen, hat die Verwendung der Kohlenhydrate in
der Synthese an Bedeutung gewonnen. Zu den Nachteilen zählen die vielen
Stereozentren der Kohlenhydrate, was meist eine hohe Stufenzahl beim Einbau dieser
Bausteine bedeutet. Aus diesem Grunde sind die 1,6-Anhydrozucker bessere
Ausgangstoffe für chirale Bausteine als normale Zucker bei der Synthese von
Naturstoffen. Mit 1,6-Anhydrozuckern sollte die Synthese enantiomerenreiner Produkte
im Grammaßstab möglich sein. Besonderes für die Synthese der Makrolide sollten die
Bausteine aus 1,6-Anhydrozucker mehreren Kriterien genügen. Die hochinteressanten
Makrolide lassen sich aber meist nur mit großem Aufwand herstellen.
Das erste Ziel dieser Arbeit ist es, ausgehend von 1,6-Anhydrozuckern neue verzweigte
chirale Bausteine zu synthetisieren. Besonders wichtig ist die Synthese von Triaden, die
Bestandteile von bestimmten Makroliden sind. Wichtige Kombinationen von
Strukturelementen wie Methyl-Hydroxy-Desoxy, Methyl-Desoxy-Methyl oder Methyl-
Hydroxy-Methyl kommen oft in Makroliden vor und sind auf anderen Wegen schwer
zugänglich. Die Synthesen sollten stereoselektiv verlaufen und nur einheitliche
Diastereomere liefern (Abb. 2.1).
OO
OHHO
OH
AA
OH AA
OH
AA
HO
OH
AA
OH
OH
AA
OH
AA
OH
AA
OH
OH AA
HO
8
Abb. 2.1: Einige mögliche Bausteine aus Levoglucosan (8)
Aufgabenstellung
12
Als Grundlage für die Herstellung aus 1,6-Anhydrozucker sind folgende Punkte zu
beachten:
• Herstellung des Epoxids
• Öffnung des Epoxids
• Einfluss der Anhydrobrücke
Im zweiten Teil der Arbeit werden Versuche zur Synthese bestimmter Naturstoffe
beschrieben. Diese Tetrahydropyran-Derivate wurden aus dem Wasserpilz Ophioceras
venezuelense isoliert.[40]
Durchführung und Diskussion
13
3 Durchführung und Diskussion
3.1 Synthese von Levoglucosan
1,6-Anhydro-β-D-glucopyranose (8) (Levoglucosan) ist für die in der vorliegenden
Arbeit beschriebenen Untersuchungen das hauptsächliche Ausgangsmaterial. 1,6-
Anhydro-β-D-glucopyranose (8) wurde zuerst von TANRET als Acetat und Benzoat
isoliert und charakterisiert.[41] Die Isolierung erfolgte durch die Behandlung der
Glucoside Picein, Salicin und Coniferin mit wässrigem Bariumhydroxid unter
Rückfluss. Er erkannte es als 1,6-Anhydrid der D-Glucose und nannte es Levoglucosan
(8) (Levo oder Laevo ist vom lateinischen „links“ abgeleitet).
Die anderen Verfahren sind mehrstufige Synthesen, wobei 1,6-Anhydrozucker nach vier
verschiedenen Methoden hergestellt werden können.[35,42] Drei dieser Methoden haben
ein ähnliches Prinzip. So wird immer eine von fünf Hydroxygruppen in eine gute
Abgangsgruppe übergeführt und nachfolgend unter Abspaltung dieser Gruppe der 1,6-
Anhydrozucker gebildet.
• In der ersten Strategie wird eine gute Fluchtgruppe (L) am anomeren Zentrum
eingeführt. Diese wird weiter unter basischen oder sauren Bedingungen durch
die Hydroxygruppe an C-6 substituiert, um so eine Anhydrobrücke zu bilden
(Schema 3.1).
O
OO
L
HO
Base
Säure
OOL
OOHL
Schema 3.1: 1,6-Anhydrozucker über die Aktivierung am anomeren Zentrum
Durchführung und Diskussion
14
• Alternativ kann die Anhydrobrücke auch unter basischen Bedingungen
hergestellt werden, falls an C-6 die Abgangsgruppe (L) und am anomeren
Zentrum eine Hydroxygruppe vorliegt (Schema 3.2).
OOH
LOO
Base
O O
L
Schema 3.2: 1,6-Anhydrobrücke über Aktivierung an C-6
• Eine weitere Methode zur Herstellung der Anhydrobrücke ist die Aktivierung
der Doppelbindung in Glucalen durch Elektrophile wie z.B. Iod, wobei unter
Beteiligung der 6-OH-Gruppe der 1,6-Anhydrozucker gebildet wird (Schema
3.3).
OO
O
HO I
2
I
Schema 3.3: 1,6-Anhydrozucker über die Aktivierung Glucalen
3.1.1 Synthese über 6-O-Trityl-pyranose
Der primäre Alkohol in D-Glucose (6) wird zunächst selektiv mit Tritylchlorid als Ether
geschützt. Anschließend werden alle sekundären Alkoholfunktionen acetyliert. Unter
Lewis-sauren Bedingungen bildet sich die Anhydrobrücke zwischen dem anomeren
Zentrum und dem geschützten primären Alkohol. Die restlichen Acetatschutzgruppen
bleiben erhalten (Schema 3.4).[43]
Durchführung und Diskussion
15
O
AcO
OAc
O
OAc
OOH
HO
HO
OH
OH
OOAc
Ph
3
CO
AcO
OAc
OAc
a,b c
35
634
Schema 3.4: Bildung von Levoglucosan über Tritylether:[43] a) Ph3CCl, Pyridin; b)
Ac2O; c) Lewis Säure.
3.1.2 Synthese über das Phenyl-Glycoside
In diesem Fall wird die Hydroxygruppe am anomeren Zentrum mit Phenol und p-
Toluolsulfonsäure bei 80-100 °C unter reduziertem Druck 40 Minuten als Phenylether
geschützt; die restlichen Hydroxygruppen sind als Acetat geschützt. Die Acetatgruppen
werden im Basischen verseift und nach 24 Stunden unter Rückfluss bildet sich durch
Eliminierung des Phenolat-Anions die Anhydrobrücke aus. Zur Reinigung wird erneut
acetyliert und kristallisiert (Schema 3.5).[44]
O
AcO
OAc
O
OAc
OOH
HO
HO
OH
OH
OOPh
AcO
AcO
OAc
OAc
a,b c,d
35
636
Schema 3.5: Bildung von Tri-O-acetyl-levoglucosan:[44] a) Ac2O, NaOAc; b) PhOH, p-
TSA, 40 min; c) NaOH, 24 h; d) Ac2O, 1 h.
3.1.3 Synthese über 6-O-Tosyl-pyranose
Die Herstellung des Levoglucosans nach FRASER-REID[45] beruht auf der selektiven
Tosylierung der primären Hydroxygruppe der D-Glucose unter genau kontrollierten
Bedingungen, wobei sich nach Zugabe von Natriumhydroxid unter intramolekularer
Substitution der Tosylgruppe an C-6 die Anhydrobrücke bildet. Zur Reinigung wurde
das Rohprodukt acetyliert und aus Methyl-tert-butylether umkristallisiert. Die Reaktion
Durchführung und Diskussion
16
verlief in unseren Händen aber anders als unter den von FRASER-REID beschriebenen
Reaktionsbedingungen. Die Zeit- und Temperaturangaben, die wichtig für die Bildung
der Anhydrobrücke sind, wurden zunächst der Literatur entnommen. Da diese nicht zu
den gewünschten Umsetzungen führte, wurden die Bedingungen variiert. Die
Optimierung der Reaktionsbedingungen wurde in der Diplomarbeit beschrieben
(Schema 3.6).[46]
O
HO
OH
O
OH
OOH
HO
HO
OH
OH
OOH
TsO
HO
OH
OH
ab
8
37
6
O O
TsO
HO
OH
OH
38
O
AcO
OAc
O
OAc
c
35
Schema 3.6: Bildung von Levoglucosan über Monotosylat:[46] a) TsOCl, Pyridin, 6 h,
RT; b) NaOH, pH = 9, 2 d, 65 °C; c) Ac2O, 1 h.
3.1.4 Synthese von Iodlevoglucosan (40)
Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung von 1,6-Anhyozuckern ist die Aktivierung der
Doppelbindung von D-Glucal durch Iod. Der Mechanismus verläuft über die
Stannylierung der Hydroxygruppen an C-6 und C-3 mit polaren Lösungsmitteln.[47]
Diese Zwischenstufe kann nur entstehen, wenn die Hydroxygruppen axial sind. Die
Komplexierung fixiert die D-Glucal in der sog. 5H4 (D) Konformation 39. Unter Zugabe
von Iod, das aus sterischen und elektronischen Gründen von der Unterseite der
Doppelbindung addiert, öffnet ein nucleophiler Angriff des Sauerstoffs an C-6 den Ring
und bildet die Anhydrobrücke (Schema 3.7).[48.49,50]
Durchführung und Diskussion
17
O
O
OH
Bu
3
SnO
Bu
3
Sn
I
O
HO
OH
O
I
40
O
HO
HO
OH
739
Schema 3.7 : Bildung von Iodlevoglucosan aus D-Glucal:[48] a) (Bu3Sn)2O, 0.8 Äq.,
Molsieb, MeCN, 6 h, Rückfluss; dann I2, 1.5 Äq., 4 h, 68 %.
3.1.5 Levoglucosan aus Pyrolyse
Levoglucosan kann mit unterschiedlichen Methoden hergestellt werden. Das wichtigste
Verfahren ist die Pyrolyse von Stärke oder Cellulose bei vermindertem Druck. Dieses
Verfahren wurde von PICTET und SARASIN[41] angewendet um 1,6-Anhydrozucker (8)
herzustellen. Die Pyrolyse der Stärke und Cellulose bietet eine einfache und billige
Methode zur Herstellung von 1,6-Anhydrozucker, deren Ausbeute akzeptabel ist (etwa
30 %). Für diese Arbeit wurde Levoglucosan benutzt, das durch Pyrolyse hergestellt
wurde. Aufgrund der verbesserten Technik, die von der Arbeitsgruppe DOBBELE aus
Lettland angewandt wurde, konnten DOBBELE und MEIER mit Hilfe der Pyrolyse das
Levoglucosan im Hundertgramm-Maßstab herstellen. Dabei spielt das eingesetzte
Material eine entscheidende Rolle für die erzielten Ausbeuten. Aus mikrokristalliner
Cellulose liegt die Ausbeute bei 40 %; für Holz bei 18 % und für Zeitungspapier bei 22
%.[51,52,53]
3.2 Grundlagen für Anwendung des Levoglucosan als Startmaterial
Um Levoglucosan als Startmaterial für verzweigte Fragmente wie Methyl-Hydroxy-
Methyl, Methyl-Desoxy-Hydroxy, Methyl-Hydroxy-Desoxy und andere mögliche
Derivate zu benutzen, müssen einige Regeln befolgt werden, die im Folgenden erläutert
werden.
Durchführung und Diskussion
18
3.2.1 Herstellung der Epoxide
Epoxide sind aus chemischer Sicht aufgrund ihrer Reaktivität sehr wichtig für
organische Synthesen. Aufgrund der in einem Dreiring herrschenden Ringspannung
sind Epoxide instabil. Wegen ihrer Ringspannung können Sie mit einer Vielzahl von
nucleophilen Reagenzien unter Ringöffnung reagieren. Die Eigenschaften und
Reaktionen der Epoxide in 1,6-Anhydrozuckern wurden intensiv von ČERNÝ[35,54,55]
erforscht. Deshalb werden sie nach seinem Namen auch als „Černý-Epoxide“
bezeichnet. Die Epoxide in 1,6-Anhydrozucker werden im basischen Milieu gebildet,
wenn die Abgangsgruppe und die benachbarte Hydroxygruppe axial angeordnet sind.
Aufgrund dieser Einschränkung sind die Möglichkeiten für die Bildung von Epoxiden
aus 1,6-Anhydrozucker nur auf vier mögliche Isomere beschränkt. Die Epoxide können
über der Ringebene (44 und 48) oder unter der Ringebene (42 und 46) angeordnet sein
und sind zwischen C-2 und C-3 (46 und 48) oder C-3 und C-4 (42 und 44) möglich
(Schema 3.8).
O
L
OH
O
R
OO
R
O
OO
R
O
O
R
OH
O
L
O
R
O
O
O
R
O
O
O
HO
L
O
R
O
R
L
O
OH
42 41 43 44
4847
4546
Schema 3.8: Herstellung der möglichen Epoxide aus 1,6-Anhydrozuckern
Es gilt also, dass keine Epoxide aus 1,6-Anhydrozucker gebildet werden können, wenn
die Hydroxygruppe und die Abgangsgruppe in einer ungünstigen Anordnung vorliegen
(axial-äquatorial oder bisäquatorial). Bis jetzt wurde keine Ausnahme von dieser Regel
beobachtet (Schema 3.9).
Durchführung und Diskussion
19
O
L
OH
O
R
OO
R
O
OO
R
O
O
R
OH
O
L
O
R
O
O
O
R
O
O
O
HO
L
O
R
O
R
L
O
OH
42 50 49 44
48
51
52
46
Schema 3.9: Ungünstige Anordnungen für die Bildung von Epoxiden
Wie bereits oben bei der Herstellung der Epoxide erwähnt, werden Epoxide nur
gebildet, wenn im 1,6-Anhydrozucker die Hydroxygruppe und die benachbarte
Abgangsgruppe diaxial orientiert sind (wie z. B. in 53 und 54). Die Epoxide 17 und 55
(über und unter der Ringebene angeordnet) könnten unter Austausch der
Hydroxygruppe und der Abgangsgruppe hergestellt werden. Ein Versuch zur
Herstellung des Epoxids 57 (zwischen C-2 und C-3) aus 56 wird scheitern,[33] weil die
Hydroxygruppe und Abgangsgruppe in ungünstiger Anordnung (diäquatorial) vorliegen
(Schema 3.10).
O
OH
O
OTs
56
OO
57
O
HO
OMs
O
OO
54
55
O
TsO
OH
O
OTs
53 17
OO
OTs
a
b
O
O
O
Schema 3.10: Beispiele zur Epoxidherstellung
Durchführung und Diskussion
20
3.2.2 Öffnung der Epoxide
Die Öffnung von Epoxiden kann sowohl unter basischen als auch unter sauren
Bedingungen geschehen. Die Ringöffnung läuft regio- und stereoselektiv nach einem
wohl definierten Mechanismus (s. u.). In der Literatur sind die Eigenschaften und die
Reaktionen der Epoxide in mehreren Arbeiten sehr gut untersucht. Bedingt durch ihre
Struktur lassen Epoxide sich nach der Fürst-Plattner-Regel[56] öffnen, von der es nur
wenige Ausnahmen gibt. Diese Regel bezieht sich auf die Vorzugsrichtung aller
nucleophilen Ringöffnungen von beliebigen „cyclohex-anellierten“ Dreiring-
heterocyclen. Unter der Voraussetzung kinetischer Reaktionskontrolle ist die
Regioselektivität bevorzugt, bei der primär zwei trans-diaxial angeordnete Gruppen mit
Nucleophil und Hydroxygruppe in einer Cyclohexan-Sesselkonformation entstehen.
Fürst-Plattner-Regel:
Das Nucleophil greift an demjenigen C-Atom an, bei dem der Angriff zu einer
Sesselkonformation führt, in der sowohl die C-Nu-Bindung als auch die verbleibende C-
OH-Bindung axial orientiert sind. Bei der umgekehrten Regioselektivität entstünde als
primäres Ringöffnungsprodukt ein Cyclohexan-Twistwannen-Konformer, das erheblich
gespannter und dessen Bildung deshalb kinetisch benachteiligt ist (siehe Abb. 3.1).[57]
O
O
Nu
-
O
Nu
OH
Abb. 3.1: Diastereo- und regioselektive Öffnung von Epoxiden
Durch die Öffnung von Epoxiden mit verschiedenen Reagenzien können zahlreiche
Derivate mit verschiedenen Resten hergestellt werden (R = Amino-, Desoxy-, Halogen-,
Thio-, Ether-, Ester- oder C-C Verknüpfung) (Schema 3.11).[54,55]
Durchführung und Diskussion
21
O
R
OH
O
R'
OO
R'
5958
O
Schema 3.11: Mögliche Derivate durch Öffnung des Epoxids
Die nucleophilen Öffnungen verlaufen mit wenigen Ausnahmen nach der Fürst-Plattner
Regel. Ausnahmen, die nicht der Früst-Plattner-Regel unterliegen, basieren auf zwei
Annahmen:
• Harte Nucleophile öffnen ausschließlich trans-diaxial, weiche hingegen
gelegentlich äquatorial.[35,55,58,59]
• ČERNÝ unterscheidet dabei zwischen polaren und sterisch kontrollierten
Öffnungsreaktionen.[35]
Ein Beispiel ist die Behandlung Epoxid 60 in Gegenwart katalytischer Mengen an
Kupfer(I)iodid mit Methylmagnesiumchlorid (Schema 3.12).[33]
O
OH
O
OTs
OO
OTs
56
60
O
HO
O
OTs
61
a
O
Schema 3.12: Öffnung von Epoxid 60 zum äquatorialen Produkt 56:[33] a) MeMgCl (4
Äq.), CuI (15 mol%), THF, 40 , 12 h, 89 %, 100 % de.
3.2.3 Anhydrobrücke und Stereoselektivität
Wie im ersten Kapitel erklärt, steigert die Anhydrobrücke die Stereoselektivität. Durch
die effektive Abschirmung der Ringoberseite im Vergleich zur Unterseite erfolgt der
Angriff meist von der Unterseite, was zu reinen Diastereomeren führt (Schema 3.13).[33]
Durchführung und Diskussion
22
O
O
OO
O
O
OO
HO
64
62
63
ab
Schema 3.13: Stereoselektivität durch der Anhydrobrücke:[33] a) MeMgCl (1.2 Äq.),
THF, -76 °C bis RT, 98 %, 100 % de; b) Pd / C (10 % Pd), H2, MeOH, 2 h, 94 %, 100
% de.
3.3 Synthese von bekannten Methyl-Hydroxy-Methyl-Triaden
Wie in der Aufgabenstellung beschrieben, sollten unterschiedlichste Substitutionsmuster
an C-2, C-3 und C-4 vor allem C-Verzweigungen der 1,6-Anhydrozucker hergestellt
werden. In der Literatur sind bis jetzt nur drei Triaden von den 8 möglichen Isomeren
der Abfolge Methyl-Hydroxy-Methyl bekannt (Abb. 3.2).[18,60,61,62]
O
OH
O
O
OH
OO
OH
O
22
20
65
Abb. 3.2: Die drei bekannten Methyl-Hydroxy-Methyl-Triaden[63, 64,65]
In den letzten Jahren wurden diese drei Methyl-Hydroxy-Methyl-Triaden,[66,67,68,69] die
häufig in Polyketiden vorkommen, durch die synthetischen Arbeiten stereoselektiv aus
1,6-Anhydrozuckern erzeugt. Sie wurden meist mit Hilfe der Černý-Epoxide hergestellt.
Die Triade 22 wurde als reines Diastereomer aus der Verbindung 20 durch Oxidation
und stereoselektive Reduktion mit Lithiumtrimethoxyaluminohydrid (Clean reduction)
gebildet.[38] Die Gründe für diese Stereoselektivität sind:
• Die Reduktion verläuft langsamer als mit Lithiumaluminiumhydrid.
• Zusätzlich ist die Unterseite wegen der beiden Methylgruppen stärker
abgeschirmt (Schema 3.14).
Durchführung und Diskussion
23
O
O
O
O
OH
OO
OH
O
22
21
20
ab
Schema 3.14: Stereoselektive Reduktion:[38] a) PDC, MS 3AP, CH2Cl2, RT, 3 h; b)
LiAL(OMe) 3H, THF, 0 °C, 1.5 h, 97 % 100 % ds.
Die Triade 65 wurde durch die Hydrierung von 66 mit Cp2Zr(H)Cl (Schwartz Reagenz)
hergestellt. Die Reaktion führte unter thermodynamischer Kontrolle zu einem
Diastereomerengemisch des galacto Isomeren 65 und dem gluco Isomeren 20 in
Verhältnis 12:1 (Schema 3.15).[70,71]
O
OH
O
O
OH
O
65
66
a
Schema 3.15: Hydrierung von 66 mit dem Schwartz-Reagenz:[70] a) Cp2Zr(H)Cl,
Benzene, Rückfluss, 15 min, HCl, RT.
Die Synthese des syn-Dimethyl-Derivates 20 lässt sich hingegen bequem und
stereoselektiv in fünf Stufen aus 1,6-Anhydrozuckern mit Hilfe der Černý-Epoxide
erzeugen. Diese Triade wurde auch in unserer Arbeitsgruppe reproduziert, um weitere
wichtige Transformationen wie die Öffnung der Anhydrobrücke mit unterschiedlichen
Reagenzien durchzuführen (Schema 3.16).[72,73,74]
Durchführung und Diskussion
24
OO
OO
O
OH
O
OH
OTs
O
OO
OTs
O
HO
OH
O
OH
O
TsO
OH
O
OTs O
b
ac
e
d
1767
8
19
20
18
Schema 3.16: Herstellung des syn-Dimethylzuckers 20:[72,73,74] a) TsCl (2.2 Äq.),
Pyridin / Aceton 1 : 1, 2 h, 71 %; b) NaOMe (2 Äq.), MeOH, 4 h, 96 %; c) MeMgCl (4
Äq.), CuCl (kat.), THF, 12 h, Rückfluss, 72 %; d) NaH, THF, 91 %; e) MeMgCl (4
Äq.), CuI (kat.), 12 h, 67 %.
Ein Weg zur Triade 22 ist ausgehend von Levoglucosan (8) möglich. Das Levoglucosan
existiert in wässriger Lösung in der Sesselkonformation, in der alle Hydroxygruppen die
axiale Position einnehmen. Unter der Voraussetzung, dass bei der Tosylierung das
Levoglucosan aus der Sesselkonformation heraus reagiert, lässt sich auf Grund der
sterischen Verhältnisse im Molekül die bevorzugte Substitution der Hydroxygruppen an
den Kohlenstoffatomen C-2 und C-4 voraussagen:
Die Hydroxygruppe an C-3 wird nicht tosyliert, da sie durch den überbrückenden
Fünfring sterisch abgeschirmt ist.
Zur Herstellung des Ditosylats 67 wurde Levoglucosan (8) mit überschüssigem
Tosylchlorid (1.1-1.2 Äq.) bei Raumtemperatur in Aceton und trockenem Pyridin
umgesetzt. Das Rohprodukt des Ditosylats 67 konnte direkt zur weiteren Synthese
eingesetzt werden. Die Ausbeute war 20 % Tritosylderivat und 80 % Ditosylat 67.[75]
Zur Synthese des Černý-Epoxids 17 wurde das Rohprodukt 67 in Chloroform gelöst und
Natriummethanolat in Methanol (als Base) langsam zugetropft. Das Epoxid 17 konnte
säulenchromatographisch leicht von dem Tritosylderivat abgetrennt werden. Die
isolierte Ausbeute lag bei 71 % (Schema 3.17).[67]
Durchführung und Diskussion
25
OO
OTs
O
HO
OH
O
OH
O
TsO
OH
O
OTs
ab
817
67
O
Schema 3.17: Herstellung von 17 über das Bistosylderivat 67:[67,75] a) TsCl (2.6 Äq.),
Pyridin / Aceton 1 : 1, 2 h, 71 %; b) NaOMe (2 Äq.), MeOH, 4 h, 96 %.
Der Versuch wurde nach einer Vorschrift von FRASER-REID durchgeführt, wobei die
Reaktion in THF und unter Schutzgas erfolgte.[67] Die Öffnung des Epoxids 17 wurde
mit dem Grignardreagenz in THF bei einer Katalysatormenge von 0.1 Äquivalenten
Kupfer(I)iodid („Normant Cuprat“)[76] bei −44 °C durchgeführt und zeigte nach
Aufarbeitung eine Ausbeute von 72 %. Bei Verwendung von Methylmagnesiumchlorid
mit Kupfer(I)bromid als Katalysator gab es dagegen eine schlechtere Ausbeute von 55
%. Zusätzlich war der Einfluss der Temperatur auf die Ausbeute bei dieser Reaktion
von Bedeutung, wobei bei Raumtemperatur die Ausbeute geringer war und die Reaktion
schneller als der Versuch bei 0 °C verlief (Schema 3.18).
OO
OTs
O
OH
O
OTs
a
17 18
O
Schema 3.18: Herstellung von 18:[67] a) MeMgCl (4 Äq.), CuI (kat.), THF, 12 h,
Rückfluss, 72 %.
Das Epoxid 19 wurde nach der gleichen Methode wie das Epoxid 17 hergestellt. Die
Hydroxygruppe, die sich antiperiplanar zu der einzigen benachbarten Tosylgruppe
orientieren kann, reagierte im basischen Milieu unter Bildung des Epoxids 19. In einem
ersten Versuch wurde Natriummethanolat in trocknem Methanol und Chloroform gelöst
und zu einer Lösung des Tosylats 18 gegeben. Die Reaktion erfolgt glatt in einer
Durchführung und Diskussion
26
Ausbeute von 80 % und das Produkt wurde als farbloses Harz erhalten (Schema
3.19).[77]
19
OO
O
O
OH
O
OTs
a
18
Schema 3.19: Herstellung von Epoxid 19:[77] a) NaOMe, CH2Cl2, 4 h, RT, 80 %.
Ein weiterer Versuch wurde mit Natriumhydrid als Base durchgeführt. Dazu wurde das
Tosylat 18 in THF gelöst und 1.5 Äquivalente Natriumhydrid (60 % in Öl) wurden
portionsweise bei 0 °C zugegeben. Nach dreistündigem Rühren bei Raumtemperatur
bildete sich das Epoxid 19 in quantitativer Ausbeute. Aufgrund der starken Basizität des
Natriumhydrids war diese Methode schneller und lieferte eine bessere Ausbeute 96
%.[78]
Zur Öffnung des Epoxids 19 wurden zwei Reaktionen durchgeführt. Im ersten Versuch
diente das Gilman Cuprat Me2CuLi als C-Nucleophil. Das Epoxid 19 sollte mit
Kupfer(I)iodid und Methyllithium behandelt werden, um die Dimethylverbindung 20
herzustellen. Dazu wurde 19 in Diethylether gelöst und 5 Äquivalente CuI und 10
Äquivalente MeLi bei −76 °C zugegeben. Danach wurde die Reaktion 12 Stunden lang
bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt 20 konnte nach Reinigung durch
Chromatographie an Kieselgel in einer Ausbeute von 67 % isoliert werden (Schema
3.20).[76,75]
19
OO
O
O
OH
O
a
20
Schema 3.20: Herstellung des syn-Dimethyl-anhydrozuckers 20:[76] a) CuI (5 Äq),
MeLi (10 Äq), Et2O / THF, -76 °C bis RT, 12 h, 67 %.
Durchführung und Diskussion
27
Der zweite Versuch sollte mit einem Normant Cuprat durchgeführt werden. Die
Ummetallierung wird mit katalytischen Mengen an CuI durchgeführt. Der Versuch
wurde nach der Vorschrift von FRASER-REID[78] durchgeführt. Die Reaktion mit
Methylmagnesiumchlorid in THF mit 0.2 Äquivalenten Kupfer(I)iodid zeigte nach 12
Stunden die Bildung der Dimethylverbindung 20, das nach der Aufarbeitung in einer
Ausbeute von 60 % erhalten wurde.[78]
In einem zweiten Versuch zur Herstellung des Dimethyl-Produkts 20 wurde der Einsatz
von Cyano-Gilman Cupraten[33] getestet, um die Zeit zu verkürzen und die Ausbeute zu
verbessern. Cyano-Gilman Cuprate werden auch als „higher order cuprates” oder
„Lipshutz Cuprat” bezeichnet. Sie zeigen meist eine höhere Reaktivität als die Normant
Cuprate. Daher wurde CuCN (6 Äq) in absolutem Diethylether suspendiert und bei −76
°C mit MeLi (12 Äq.) versetzt. Danach wurde die Mischung kurz auf 0 °C erwärmt und
gerührt, bis eine gelbe Flüssigkeit entstand. Dann wurde das Epoxid 19 in absolutem
THF gelöst und bei −76 °C zur zuvor hergestellten Cuprat-Lösung gegeben. Nach einer
Stunde wurde der Ansatz langsam auf Raumtemperatur erwärmt, und mittels DC bis
zum vollständigen Umsatz (2 h) kontrolliert. Zur Aufarbeitung der Reaktion wurde zur
Hydrolyse mit Wasser versetzt und anschließend mit ges. NH4Cl-Lösung gerührt. Die
Reaktion lieferte unerwartet zwei polare Produkte. Das Hauptprodukt 68 konnte nach
Reinigung an Kieselgel in einer Ausbeute von 63 % isoliert werden. Das Nebenprodukt
wurde als die Dimethylverbindung 20 identifiziert und in einer Ausbeute von 31 %
isoliert (Schema 3.21).
O
OH
O
OOOH
O
OH
O
+
19 20 68
a
Schema 3.21: Umsetzung von 19 mit einem Cyano-Gilman Cuprat:[33] a) CuCN (6 Äq),
MeLi (12 Äq.), Et2O / THF, -78 °C bis 0 °C, 2 h RT, 68, 63%, 20, 31 %.
Durchführung und Diskussion
28
Die Auswertung des 13C-NMR Spektrum für 68 zeigte dabei neun Kohlenstoffatome:
ein tertiäres Kohlenstoffatom an C-1 war bei 101 ppm ist jetzt zu 48 ppm verschoben.
Weiter war ein quartäres Kohlenstoffatom an C-3 bei 215 ppm, ein sekundäres
Kohlenstoffatom an C-2 bei 51 ppm und zwei primäre Kohlenstoffatome an C-1 sind
bei 22.4 ppm und 22.5 ppm zu beobachten.
3.4 Herstellung weiterer Methyl-Hydroxy-Methyl-Triaden
Wie bereits in Abschnitt 3.3 aufgeführt, wurden in der Literatur bisher nur drei Triaden
beschrieben. Zwei von ihnen, 20 und 22[38] wurden als reine Isomere synthetisiert. Ob
das Levoglucosan (8) auch als Ausgangsmaterial für andere Triade geeignet ist, muss
noch geprüft werden (Schema 3.22).
O
OH
O
O
OH
OO
OH
O
65
69
70
O
OH
O
O
OH
OO
OH
O
71
72
73
Schema 3.22: Mögliche Isomere der Methyl-Hydroxy-Methyl-Triaden
Die Bemühungen zur Herstellung aller acht theoretisch möglichen Isomere hängt von
der Existenz lohnender Zielmolekülen ab. Man kann ferner zwischen offenkettigen und
den cyclischen Pyranring Bausteinen unterscheiden. Bei offenkettigen Fragmenten
werden die synthetischen Bemühungen nur auf 4 Triaden konzentriert. In Schema 3.23
sind die Triaden 73 und 72 in der Stereochemie unterscheidbar, aber bei den
entsprechenden offenkettigen Fragmenten gibt es keinen Unterschied mehr. Nach
Drehung des Fragments 74 um 180 Grad geht es in das Fragment 75 über. Bei den
anderen Triaden gilt das gleiche Symmetrie-Prinzip.
Durchführung und Diskussion
29
(S)
(S)
(S)
(S)
(R)
O
OH
O
(S)
(S)
(R)
(S)
(R)
O
OH
O
72
73
AA
OH
AA
OH
75
74
AA
OH
74
AA
OH
75
=
=
Schema 3.23: Offenkettige Bausteine aus 72 und 73
Bei Öffnung der Anhydrobrücke bleiben die Triaden 76 und 78 verschieden, weil sie
mehr als drei Stereozentren haben. Schema 3.24 zeigt, dass Fragment 77 und 79 nicht
identisch sind.
(S)
(S)
(S)
(S)
(R)
O
OH
O
(S)
(S)
(R)
(S)
(R)
O
OH
O
72
73
(R)
(S)
(R)
(S)
O
OH
(R)
(S)
(S)
(S)
O
OH
78
76
A
AA
A
(S)
(R)
(S)
(R)
O
OH
77
A
(S)
(S)
(S)
(R)
O
OH
79
AA
A
=
=
Schema 3.24: Unterschiedlich substituierte Pyranringe 76 und 78
3.4.1 Strategiesynthese
Die Strategiesynthesen beruhen auf der oben genannten Grundlage, dass aus
Levoglucosan (8) die Triaden erhalten werden können. Um diese Hypothese zu
untersuchen, sind zwei Retrosynthesen durchgedacht worden. Durch diese
Durchführung und Diskussion
30
retrosynthetischen Analysen ist die Synthese von acht Triaden möglich. Die Planung
basiert auf der Herstellung der Černý-Epoxide und nachfolgender Öffnung dieser
Epoxide. Es ist dabei ein Ziel, nur diastereomerenreine Produkte herzustellen.
3.4.2 Retrosynthese von Triaden 73, 72, 71 und 65
Bei der Oxidation und der nachfolgenden selektiven Reduktion des Alkohols 72 mit
stark gehinderten Reduktionsreagentien wird der Alkohol 73 als isomerenreines Produkt
erwartet, weil die Hinderung von der Unterseite gering ist, da die axiale Methylgruppe
an C-4 fehlt. Die Öffnung des Epoxids 80 könnte durch weiche Nucleophile wie
MeMgCl erfolgen. Epoxid 80 wird durch Debenzylierung von 81 und mit Basen
hergestellt, weil die Abgangsgruppe (hier Mesyl-) und die Hydroxygruppe beide axial
angeordnet sind. Das Epoxid 17 wird aus Levoglucosan (8) wie im Schema 3.17 gezeigt
hergestellt.
O
OH
O
O
OTs
O
O
O
OMs
OBn
O
OO
O
O
OH
OTs
O
O
OH
O
72
OO
O
O
HO
OH
OH
O
73 80
19
81
18 17 8
Schema 3.25: Retrosynthetische Überlegungen zur Synthese der Triaden 72 und 73
Nach der gleichen Methode sollen auch die beiden Methyl-Hydroxy-Methyl-Triaden 65
und 71 hergestellt werden. Das Epoxid 27 wird mit Benzylalkohol umgesetzt und dann
weiter zum Epoxid 28 mit einer Base cyclisiert. Das Epoxid 55 wird nach Mesylierung,
Durchführung und Diskussion
31
Debenzylierung und nach Aufarbeitung in basischem Milieu erhalten. Die Öffnung des
Epoxids 55 erfolgt mit weichen Nucleophilen. Der Alkohol 71 wird oxidiert und
reduziert, um die Triade 65 herzustellen (Schema 3.26).
O
OH
O
O
OTs
O
O
O
BnO
OMs
O
O
BnO
OH
OTs
O
O
OH
O
71
O
BnO
O
O
O
HO
OH
OH
O
65
28
82
27 17 8
OO
O
55
Schema 3.26: Retrosynthetische Überlegungen zur Synthese den Triaden 65 und 71
In dieser Arbeit wird die Anwendung der Grundlagen getestet, die in der Retrosynthese
vorgestellt wurden. Wie die erwünschten Triaden tatsächlich synthetisiert wurden, wird
im nächsten Abschnitt diskutiert. Als Beispiel wird Verbindung 71 herangezogen. Der
Baustein 71 sollte für den Aufbau der Stereozentren des Zielmoleküls verwendet
werden. Die Analyse der Transformation von 71 zum Aufbau von Discodermolid ist in
Schema 3.27 gezeigt. Das Zielmolekül hat 13 Stereozentren. Nach dieser Analyse
könnten 9 der Stereozentren aus 71 hergestellt werden. Beim Aufbau von
Discodermolid aus 71 und 65 könnten bis zu 10 Stereozentren und ein Pyranring
aufgebaut werden.
Durchführung und Diskussion
32
O
HO
OH
OH OOO
OH
NH
2
5
O
OH
O
O
OH
O
71
65
Schema 3.27: Mögliche Nutzung chiraler Zentren aus 71 und 65 in Discodermolid
3.5 Syntheseplanung
Zu der Synthese der Verbindung 71 wurden zwei parallele Reaktionswege
ausgearbeitet. Als Startmaterial diente Levoglucosan (8) und auch D-Glucal (7). Trotz
der unterschiedlichen Ausgangsmaterialien waren die Schlüsselschritte in beiden
Synthesen ähnlich.
3.5.1 Synthese ausgehend von D-Glucal (7)
Als Startmaterial wurde ein geschütztes Glucal ausgewählt. Diese Verbindung ist
kommerziell erhältlich und sollte auf kurzem Weg zur gesuchten Verbindung führen.
Zur Deacetylierung von 83 zum ungeschützten D-Glucal (7) wurde die Methode von
ZEMPLÉN[78] angewendet. Dazu wurde das Tri-O-acetylglucal (83) in Methanol mit
Natriummethanolat behandelt und durch Transesterifizierung verseift. Der pH-Wert
nach der Reaktion musste sehr genau auf pH = 7 eingestellt werden. Die Umsetzung
erfolgte glatt in einer Ausbeute von 94 % (Schema 3.28).
Durchführung und Diskussion
33
O
HO
OH
I
O
O
AcO
OAc
40
83
aAcO O
HO
OH
7
bHO
Schema 3.28: Herstellung des Iodlevoglucosan:[38,48,49] (40) aus D-Glucal (7): a)
MeOH, MeONa, RT, 1 h, 94 %; b) (Bu3Sn)2O, (0.8 Äq.), Molsieb, MeCN, 6 h,
Rückfluss; dann I2, (1.5 Äq)., 4 h, 68 %.
Zur Synthese des Iodlevoglucosans (40) wurde D-Glucal (7) zunächst in absolutem
Acetonitril und getrocknetem Molsieb (4 Ǻ) gelöst und anschließend 0.8 Äq
Tributylzinnoxid (TBTO) hinzugegeben. Die Reaktion wurde unter Rückfluss
durchgeführt. Das Verfolgen des Reaktionsverlaufes per Dünnschichtchromatographie
zeigte die Bildung der stannylierten Verbindung. Nach 6 Stunden wurde die Reaktion
auf Raumtemperatur abgekühlt und protionsweise mit Iod umgesetzt, wobei nach
vollständigem Umsatz (4 h) das gewünschte Derivat 40 gebildet wurde. Anstatt der
üblichen wässrigen Aufarbeitung wurde die Reaktion zunächst filtriert, das
Lösungsmittel am Rotationsverdampfer fast bis zum Trocknen abgedampft und der
Rückstand mit wässriger Thiosulfat-Lösung aufgenommen. Thiosulfat-Lösung wurde
mit Petrolether extrahiert, um die Zinnverbindungen zu entfernen. Nach der
Phasentrennung und Entsorgung der Petrolether-Phase war aufgrund der hohen
Wasserlöslichkeit des Iodlevoglucosans 40 eine mehrfache Extraktion der wässrigen
Phase mit Ethylacetat nötig. Anschließende säulenchromatographische Reinigung
lieferte die Verbindung 40 als Feststoff in 68 %iger Ausbeute (Schema 3.28).[48,49]
Zur Herstellung des TBDMS-geschützten gluco-Produkts 88 wurde zuerst der
Syntheseweg über 1,6:2,3-Dianhydro-β-D-gluco-pyranose (84) aus Iodlevoglucosan
(40) analysiert, weil das Iodlevoglucosan (40) durch die trans-diaxiale Anordnung der
Abgangsgruppe (Iod) an C-2 und der freien Hydroxygruppe an C-3 die nötigen
Voraussetzungen zur Bildung von Epoxid 84 erfüllte.[33]
Es ist aber bekannt, dass die 1,6:2,3-Dianhydro-β-D-manno-pyranose (84) unter
basischen Bedienungen nicht stabil ist. Unter diesen Bedingungen tritt eine
Durchführung und Diskussion
34
intramolekulare Wanderung der Epoxidgruppe ein (Payne-Umlagerung)[79,80]. Dieser
Prozess ist reversibel, wobei das Gleichgewicht auf der Seite des Epoxids 85 liegt. Um
eine Payne-Umlagerung zu vermeiden, musste das Iodlevoglucosan an C-4 geschützt
werden. Auf diese Weise wird die zum Epoxid trans stehende Hydroxygruppe fixiert
und die Umlagerung kann nicht stattfinden (Schema 3.29).[81]
O
HO
O
O
HO
OH
I
OOO
85
84
40
a
OOOH
Schema 3.29: Payne-Umlagerung:[81] a) NaOMe, 4 Äq., CH2Cl2, 12 h, 87 %.
Zu Beginn soll die Hydroxygruppe in Iodlevoglucosan selektiv an C-4 geschützt
werden. Die beiden Hydroxygruppen an C-3 und C-4 sind sekundäre Alkohole und
axial angeordnet. Deshalb lässt sich die Reaktivität der beiden Hydroxygruppen
schwierig unterscheiden. Im Einklang mit der Stereochemie wurde nachgewiesen, dass
bei Tosylierung des Levoglucosans (8) die Hydroxygruppen an C-2 und C-4 tosyliert
wurden. Auch die Hydroxygruppe an C-4 kann selektiv tosyliert werden. Die
Selektivität bei der Tosylierung an C-2 und C-4 beruht darauf, dass die Hydroxygruppe
an C-3 durch den überbrückenden Fünfring sterisch abgeschirmt ist (Schema 3.30).[33]
O
TsO
OH
I
O
O
HO
OH
I
O
86
40
a
Schema 3.30: Selektive Tosylierung von Iodlevoglucosan 40:[33] Et3N, TsCl, DMAP,
RT, 4 h, 88 %.
In diesem Fall wurde das tosylierte Produkt 86 für die gedankliche Analyse ausgewählt.
Das Epoxid müsste bei Basenbehandlung auf der linken Seite des Moleküls gebildet
werden. Das bedeutete aber mehr Syntheseschritte. Aus diesem Grund sollte die
Durchführung und Diskussion
35
Hydroxygruppe an C-4 mit sterisch anspruchsvollen Gruppen geschützt und gleichzeitig
stabil in basischem Milieu sein. Eine geeignete Schutzgruppe ist z. B. das tert-
Butyldimethylsilylchlorid (TBDMSCl), welche sehr raumerfüllend ist (Schema 3.31).[33]
O
TBSO
OH
I
O
O
HO
OH
I
OO
TBSO
O
88
87
40
ab
O
Schema 3.31: Herstellung von Epoxid 88 über den TBDMS-Ether 87:[33] a) Imidazol,
TBDMSCl (1.1 Äq.), 0 °C, 4 h; b) NaH (3 Äq.), DMF, 0 °C, 2 h, 85 % zwei Stufen.
Bei der Ausführung der Synthese wurde der Schutz des Iodlevoglucosans (40) durch
Reaktion mit tert-Butyldimethylsilylchlorid und Imidazol als Base bei 0 °C in absoluten
DMF selektiv an C-4 durchgeführt. In der nächsten Stufe wurde nach vollständigem
Umsatz Natriumhydrid (3 Äq.) zugegeben. Zur Aufarbeitung wurde mit Wasser versetzt
und anschließend extrahiert. Die säulenchromatographische Reinigung lieferte das
TBDMS-geschützte gluco-Produkt 88 in 85 %iger Ausbeute (Schema 3.31).[33]
O
TBSO
O
88
O
O
TBSO
OH
O
89
a
Schema 3.32: Herstellung von TBDMS-geschütztem Methylderivat 89:[33] a) MeLi,
CuI, THF / Et2O, -78 °C bis RT, 2 h, 72 %.
Um die Methylgruppe an C-2 einführen zu können, wurde das geschützte gluco-Epoxid
88 analog wie für 19 beschrieben mit Methyllithium (4 Äq) und CuI (8 Äq) behandelt.
Die Methylierung liefert wie vermutet selektiv das TBDMS-geschützte Methylderivat
Durchführung und Diskussion
36
89. Nach Aufarbeitung konnte 89 in 72 %iger Ausbeute isoliert werden (Schema
3.32).[33]
O
HO
OMs
O
O
TBSO
OMs
O
54
90
b
a
89
Schema 3.33: Herstellung des 54:[82,33] a) MsCl, Et3N, DMAP, CHCl3, 1 h, 93 %; b)
TBAF (1.1 Äq.), THF, RT, 1 h, 81 %.
Um das Epoxid 55 zu bilden, musste die Hydroxygruppe an C-3 in eine bessere
Abgangsgruppe übergeführt werden. Dafür bietet sich die Mesylatgruppe an. Die
Mesylierung der Hydroxygruppe an Position C-3 erfolgte mit Mesylchlorid unter den
üblichen Bedingungen mit Triethylamin als Base. Innerhalb einer Stunde und mit
katalytischen Mengen an Dimethylaminopyridin (DMAP) verlief die Reaktion in
Chloroform sehr rasch und die Ausbeute von 90 lag nach Aufarbeitung bei 93 %.[82]
Der Alkohol 54 wurde aus dem TBSDM-Derivat 90 mit Hilfe von TBAF in THF
hergestellt. Die Ausbeute lag bei 81 % (Schema 3.33).[33]
OO
55
O
O
HO
OMs
O
54
a
Schema 3.34: Herstellung des 55: a) NaH, THF, 78 %.
Analog zu 19 wurde auch das Epoxid 55 mit Natriumhydrid umgesetzt. Die Reaktion
verlief glatt zu dem erwarteten Epoxid 55 in 78 %iger Ausbeute (Schema 3.34).
Durchführung und Diskussion
37
OO
55
O
aO
OH
O
71
Schema 3.35: Herstellung des trans-Dimethylzuckers 71: a) MeMgCl (4 Äq.), CuI 15
mol%), THF, 0 °C, 10 h, 62 %.
Die Öffnung des Epoxids 55 mit einer Grignard-Verbindung würde zum Methyl-
Hydroxy-Methyl-Derivat führen. Die Selektivität dieser Öffnung wird durch den Ring
der Brücke bestimmt. Daher wurde das Epoxid 55 in absoluten THF gelöst und bei –20
°C zu einer zuvor hergestellten Lösung, bestehend aus CuI und
Methylmagnesiumchlorid, gegeben. Die Herstellung der Cuprat-Lösung erfolgte analog
zur oben beschriebenen Weise, d.h. CuI (15 mol%) wurde in absolutem THF
suspendiert und bei -20 °C mit Methylmagnesiumchlorid (4 Äq.) versetzt. Nach Zugabe
des Epoxids 55 wurde langsam auf 0 °C erwärmt. Die Reaktion wurde per DC
kontrolliert und die Bildung eines Produktes konnte beobachtet werden. Nach
vollständigem Umsatz (10 h) lag das Produkt 71 vor. Die Aufarbeitung der Reaktion
erfolgte durch Hydrolyse mit Wasser und Zugabe von ges. NH4Cl-Lösung. Nach der
Blaufärbung der wässrigen Phase wurden die entstandenen Salze abfiltriert und die
wässrige Phase extrahiert. Die säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel ergab
ein farbloses Öl in 62 %iger Ausbeute (Schema 3.35).[33,35,55]
3.5.2 Synthese ausgehend von Levoglucosan (8)
Die zweite Möglichkeit zur Herstellung von 71 beruhte auf der Möglichkeit einer
direkten Anwendung des Levoglucosans als Ausgangsmaterial.
Durchführung und Diskussion
38
OO
17
OOTs
aO
BnO
OH
OTs
O
27
Schema 3.36: Öffnung des Epoxids 17 mit Benzylalkohol:[83] a) BnOH (3 Äq.),
BF3.Et2O, Benzen, 50 °C, 76 %.
Das Epoxid 17 wurde in analoger Weise wie oben beschrieben aus 2,4-Di-O-tosyl-1,6-
anhydro-β-D-glucopyranose (67) hergestellt. Der Grund für die Bildung des Epoxids auf
der linken Seite des Moleküls liegt an der ungünstigen Wechselwirkung des Alkoxy-
Intermediates an C-3 mit der Anhydrobrücke. Ebenso wichtig ist die höhere Reaktivität
der Tosylgruppe an C-4 (Schema 3.36).[82]
Um das Epoxid 55 zu bilden, mussten die Abgangsgruppe an C-3 und eine freie
Hydroxygruppe an C-4 eingeführt werden (Schema 3.10). Daher wurde das Epoxid 17
mit Benzylalkohol und der Lewis-Säure Bortrifluorid-etherat eingesetzt. So konnte eine
Schutzgruppe an C-4 eingebaut werden.
Die Reaktion wurde in Benzen mit drei Äquivalenten Benzylalkohol in Anwesenheit
der Lewis-Säure BF3.Et2O durchgeführt und lieferte in guten Ausbeuten die geöffnete
Verbindung 27 (Schema 3.36). Die Verwendung von BF3.Et2O erweist sich als
vorteilhaft gegenüber schwächeren Säuren wie p-Toluolsulfonsäure, da eine bessere
Aktivierung des Epoxids erfolgt. Das scheint aufgrund der verhältnismäßig schwachen
Nucleophile von Benzylalkohol erforderlich. Das Versuchsergebnis verdeutlicht noch
einmal, wie selektiv und schonend die Öffnung des Epoxids ist.[82]
O
BnO
O
O
BnO
OH
OTs
O
28
27
a
O
Schema 3.37: Herstellung des Epoxids 28: a) NaH, THF, 80 %.
Durchführung und Diskussion
39
Die Verbindung 27 wurde mit Natriumhydrid umgesetzt; als Produkt wurde das Epoxid
28 in 80 %iger Ausbeute gebildet (Schema 3.37).
Die 1,6:2,3-Dianhydro-4-O-benzyl-β-D-glucopyranose (28) wurde bei der Umsetzung
mit Methyllithium und Kupfer(I)iodid (Normant Cuprat) unter identischen Bedingungen
umgesetzt. Wie zuvor lieferte schon ein erster Versuch das erwartete Produkt 29 in einer
Ausbeute von 73 % (Schema 3.38).
Der Versuch mit Me2CuLi.LiCN (Cyano-Gilman Cuprat) war auch erfolgreich und
führte ebenfalls zum Produkt 29. Die Produktbildung wurde nicht wie bei der Öffnung
des Epoxids 19 von einem polaren Nebenprodukt begleitet.
O
BnO
O
28
O
O
BnO
OH
O
29
a
Schema 3.38: Herstellung 29 aus Epoxid 28: a) MeLi (8 Äq), CuI (4 Äq), THF / Et2O, -
78 °C bis RT, 2 h, 73 %.
Die Mesylierung der Hydroxygruppe an C-3 wurde durchgeführt, um danach Epoxid 55
zu bilden. Die Reaktionsbedingungen waren die gleichen wie bei der Herstellung der
Verbindung 90. Die Ausbeute nach Aufarbeitung lag bei 83 % (Schema 3.39).[82]
O
BnO
OMs
O
O
BnO
OH
O
82
29
a
Schema 3.39: Herstellung 82:[82] a) MsCl, Et3N, DMAP, CHCl3, 1 h, 83 %.
Durchführung und Diskussion
40
In der Literatur findet sich eine Reihe von Methoden, die die Spaltung von Benzylethern
beschreiben. Zur Debenzylierung wird oft die Birch-Reduktion benutzt.[84] Durch
Spaltung der Benzylgruppe würde an C-4 eine Hydroxygruppe frei, die in basischem
Milieu (z. B. in flüssigem Ammoniak) weiter zum Epoxid 55 reagieren könnte. Auf
diese Weise könnten zwei Syntheseschritte in einer Operation ablaufen (Schema 3.40).
O
BnO
OMs
O
82
aO
HO
OMs
O
54
OO
55
O
Schema 3.40: Debenzylierung nach Birch:[84] a) Na, fl. NH3, tert-Butanol, –78 °C.
Das Verfolgen des Reaktionsverlaufs mittels Dünnschichtchromatographie zeigte die
Bildung zweier Produkte an. Eins davon war Produkt 54. Bei dem zweiten Produkt
handelt es sich um das Dehydroxy-Produkt 83. Die Produktverteilung hatte sich nach
einer Stunde zum unerwünschten Produkt verschoben. Daraus lässt sich schließen, dass
zuerst die Benzylgruppe abgespalten wird. Danach erfolgt die Demesylierung, was zum
Produkt 83 führte. Debenzylierung und Demesylierung mit Natrium in flüssigem
Ammoniak waren also sehr stark von der Zeit und der Natrium-Menge abhängig
(Schema 3.41).
O
HO
OMs
O
O
BnO
OMs
O
54
82
a+
O
HO
O
83
Schema 3.41: Die Debenzylierung mit Birch-Reduktion
Anschließend wurde eine andere Methode eingesetzt, um die Verbindung 54 als reine
Substanz nach der misslungenen Debenzylierung mit der Birch-Reduktion herzustellen.
Durchführung und Diskussion
41
Die übliche Methode der Debenzylierung ist die Hydrogenolyse mit Palladium auf
Aktiv-Kohle. Wir hofften, mit dieser Methode die Bildung des Produkts 83 zu
vermeiden. Die Abspaltung der Benzylether war nach der ersten Zugabe von Pd/C noch
nicht vollständig. Deshalb wurde erneut Pd/C zugegeben, jedoch ohne große Änderung
der Produktzusammensetzung. Erst bei einer Erhöhung der Reaktionstemperatur auf 65
°C reagierte das Edukt 82 nach 24 Stunden vollständig ab. Die Debenzylierung mit
Pd/C erforderte jedoch relativ drastische Reaktionsbedingungen, und verbrauchte große
Mengen an Pd/C (Schema 3.42).[85]
O
HO
OMs
O
O
BnO
OMs
O
54
82
a
Schema 3.42: Debenzylierung mit Palladium auf Aktiv-Kohle:[85] a) Pd/C 10%, H2,
EtOH, 76 %.
Eine weitere Möglichkeit ist die Debenzylierung mit Raney-Nickel. In der Tat konnte
die Verbindung 82 durch Behandlung mit hochaktivem alkalischem Raney-Nickel
debenzyliert und dann weiter zum Epoxid 55 umgesetzt werden (Schema 3.43).
O
BnO
OMs
O
82
aO
HO
OMs
O
54
OO
55
O
Schema 3.43: Debenzylierung mit Raney-Nickel: a) Raney-Nickel, H2, EtOH, 69 %
von 55.
In diesem Experiment wurde die Reaktion in Ethanol mit alkalischen Raney-Nickel und
Wasserstoff durchgeführt. Die Umsetzung bei Raumtemperatur führte schon in kurzer
Durchführung und Diskussion
42
Zeit zu zwei Produkten (Schema 3.43). Die beiden Produkte wurden isoliert und als 54
und 55 identifiziert.
Zu Optimierung der Reaktion wurde ein Überschuss an Raney-Nickel zugegeben, um
die Produktverteilung zum gewünschten Produkt 55 zu verschieben. Aber trotz eines
Überschusses an Raney-Nickel wurde kein großer Unterschied in der Produktverteilung
beobachtet. Das Rohprodukt 54 wurde nach Debenzylierung unter basischen
Bedingungen vollständig zum Epoxid 55 umgesetzt (Schema 3.43).
Die Reaktion könnte möglicherweise bei Einsatz von neutralem Raney-Nickel auch zur
selektiven Bildung der Verbindung 54 gelenkt werden. Unter diesen Bedingungen
wurde das Produkt 54 in einer Ausbeute von 77 % isoliert.
O
HO
OMs
O
54
OO
55
O
O
OH
O
71
b
a
Schema 3.44: Herstellung der Substanz 71: a) NaH, THF, 78 %; b) MeMgCl (4 Äq.),
CuI 15 mol%), THF, 0 °C, 10 h, 62 %.
Die Öffnung des Epoxids 55 zum Produkt 71 wurden wie oben in den Schemata 3.34
und 3.35 beschrieben reproduziert (Schema 3.44).
Wenn man die Synthese von 71 aus Levoglucosan mit der aus D-Glucal vergleicht, so
stellt man fest, dass aus Levoglucosan lediglich zwei Syntheseschritte mehr benötigt
werden als aus D-Glucal. Beide Verfahren lieferten in guten Ausbeuten den 2,4-
dimethylierten Anhydrozucker 71. Die Verwendung von Iodlevoglucosan bietet aber die
einfache Methode zum Zugang zu 71. Der wesentliche Unterschied liegt in der
aufwendigeren Schutzgruppenchemie an C-4. Benzylgruppen konnten nach kleinen
Hindernissen vergleichbar gut wie TBDMS-Gruppe entfernt werden. Von Vorteil ist die
gute Zugänglichkeit der Ausgangsstoffe aus dem „chiral pool“. Die Chemikalien waren
relativ preiswert. Im Prinzip könnte das Verfahren auf andere Triaden als 72 oder 73
übertragen werden.
Durchführung und Diskussion
43
3.6 Versuche zur Synthese des Desoxyzuckers 91
Ein weiteres Thema dieser Arbeit war der Versuch, die Naturstoff 91 ausgehend von
Levoglucosan (8) zu synthetisieren. Wie bereits in der Aufgabestellung aufgeführt,
wurden die Tetrahydropyran-Derivate 91, 92, 93 und 94 aus dem Wasserpilz
Ophioceras venzuelense von GLOER et. al. isoliert.[40] Die Tetrahydropyran-Derivate
sind Desoxyzucker wie 1,4,6-Tridesoxyhexosen 91, 92, 93 und 1,6-Didesoxyhexosen 94
(Schema 3.45).
O
OH
OH
92
O
OH
91
OH
O
OH
OH
93
O
OH
OH
94
O
O
Schema 3.45: Tetrahydropyran-Derivate aus Wasserpilz
Desoxyzucker können auf verschiedenen Wegen wie der reduktiven Öffnung von
Epoxiden oder der Reduktion von Halogenzuckern hergestellt werden.
3.6.1 Erster Syntheseversuch
Der Naturstoff 93 erhält drei Stereozentren. Schema 3.46 zeigt einen denkbaren Weg
zur Herstellung der Substanz 93 in nur wenigen Schritten. Zunächst erfolgt die
Reduktion des Epoxids 17 mit Natriumborhydrid. Das Tosylat 95 wird mit Hilfe von 33
%igem Bromwasserstoff in Essigsäure dihalogeniert. Die Reduktion von
Dihalogenozuckern kann mit Hilfe von Raney-Nickel durchgeführt werden.
Durchführung und Diskussion
44
Anschließend wird 93 durch die Abspaltung der Tosylgruppe und Verseifung
hergestellt.
OO
17
OOTs
O
OH
OTs
O
95
O
OAc
OTs
Br
Br
96
O
OAc
OTs
97
O
OH
OH
93
ab
c
d,e
Schema 3.46: Syntheseplan für die Tetrahydropyran-Derivate 93: a) NaBH4, BF3.Et2O,
80 %; b) 33 % HBr in CH3COOH, (CH3CO)2O, 24 RT, 6 h, unter Rückfluss; c) Raney-
Nickel, H2, EtOH; d) Na-Hg; e) Amberlite-120 R.
In einer ersten Untersuchung sollte getestet werden, ob sich die Anhydrobrücke bei der
dihalogenierten Verbindung 96 durch Behandlung mit 33 % Bromwasserstoff in
Essigsäure im Prinzip öffnen lässt. Deshalb wurde die Dibromierung zunächst an der
einfacheren Modellsubstanz 98 getestet.
Das dibromierte Tri-Tosylats 99 wurde durch eine saure Öffnung der 1,6-
Anhydrobrücke unter gleichzeitiger Dibromierung am anomeren Zentrum und an C-6
gebildet. Die beiden Produkte 99 und 100 wurden in einem Verhältnis von 3:2 gebildet
und ließen sich durch Säulenchromatographie trennen. Die Gesamtausbeute der beiden
Produkte lag bei 80 % (Schema 3.47).[86]
Durchführung und Diskussion
45
OO
OTs
OTs
98
a
TsO
O
OTs
OTs
Br
Br
99
TsO
O
OTs
OTs
Br
AcO
100
TsO
Schema 3.47: Dibromierung von Tri-Tosyllevoglucosan (99) als Modellsubstanz:[86] a)
33 % HBr in CH3COOH, (CH3CO)2O, 24 h RT, dann 6 h unter Rückfluss.
Als weiteres Beispiel für die Untersuchung der Debromierung wurde D-Galactose (101)
verwendet. Die Halogenierung der Modellsubstanz erfolgte ohne Schwierigkeiten.
Hierzu wurde die D-Galactose (101) in Essigsäureanhydrid gelöst und Kaliumacetat
versetzt. Die Reaktion erfolgte innerhalb von 20 Minuten bei 100 °C.[87] Das gebildete
Pentaacetat 102 wurde mit 33 %igem Bromwasserstoff in Essigsäure behandelt, um
halogenierte Zucker zu erhalten. Nach 4 Stunden bei 0 °C hatte sich das Monobrom-
Produkt 103 in einer Ausbeute von 67 % gebildet (Schema 3.48).[88]
O
OH
OH
OH
HO
101
O
OAc
OAc
Br
AcO
103
HO AcO
aO
OAc
OAc
OAc
AcO
102
AcO
b
Schema 3.48: Herstellung des Monobromzuckers 103:[87,88] a) (CH3CO)2O, KOAc, 20
min. 100 °C; b) 33 % HBr in CH3COOH, 4 h, 0 °C, 67 %.
Der nächste Reaktionsschritt an dem Monobromderivat 103 ist die Entbromierung. Das
Brom in der Verbindung 103 wurde mit Raney-Nickel in Ethanol problemlos
abgespalten (Schema 3.49).[89]
O
OAc
OAc
Br
AcO
103
O
OAc
OAc
AcO
104
AcO AcO
a
Durchführung und Diskussion
46
Schema 3.49: Debromierung mit der Modellverbindung 103:[89] a) Raney-Nickel, H2,
EtOH, Et3N, RT, 4h, 61 %.
Die Reaktionen an den Modellsubstanzen wurden anschließend auf die Verbindung 95
übertragen. Der erste Schritt war die Desoxygenierung durch reduktive Öffnung des
Epoxids. Die regio- und stereoselektive Reduktion des Epoxids 17 zum Alkohol 95 mit
Hilfe von Natriumborhydrid war in der Arbeit von ČERNÝ[90] beschrieben worden. Die
Reaktion wurde mit Natriumborhydrid und der Lewis-Säure Bortrifluorid-diethyletherat
in 1,2-Dimethoxyethan durchgeführt. Die Reaktion lieferte das gewünschte Produkt in
einer Ausbeute von 92 % (Schema 3.50).
OO
17
OOTs
aO
OH
OTs
O
95
Schema 3.50: Herstellung des Alkohols 95:[90] a) NaBH4, BF3.Et2O, 1,2-Dimethoxy-
ethan, 50 °C, 92 %.
Die 1,6-Anhydrobrücke wurde durch die Behandlung mit Essigsäureanhydrid und
Lewis-Säure bei Raumtemperatur in 24 Stunden in das entsprechende C-6, C-1 Diacetat
übergeführt. Nach Erhitzen auf 70 °C mit 33% Bromwasserstoff in Essigsäure für 6
Stunden wurden die zwei Produkte isoliert. Nach der Aufarbeitung konnte neben dem
Dibrom-Produkt 96 das Monobromid 105 isoliert werden. Die Ausbeute lag bei 45 %
für 105 und 34 % für 96 (Schema 3.51).[86]
OO
OTs
O
OAc
OTs
OH
95
Br
AcO
105
O
OAc
OTs
Br
Br
96
a
+
Durchführung und Diskussion
47
Schema 3.51: Herstellung von Alkohol 95:[86] a) 33 % HBr in CH3COOH, (CH3CO)2O,
24 h RT, 6 h unter Rückfluss.
Analog zur Modellverbindung 103 wurde für die Entbromierung der Substanz 105
Raney-Nickel und Wasserstoffgas in Ethanol verwendet. Die Umsetzung führte in
diesem Fall nicht zum erwarteten Produkt 106, sondern zur detosylierten Verbindung
107, welches in einer Ausbeute von 64 % isoliert werden konnte (Schema 3.52). Die
Reaktion zeichnete sich durch eine sehr kurze Reaktionszeit von 30 Minuten und eine
hohe Selektivität aus.[89, 91]
O
OAc
OTs
Br
AcO
105
O
OAc
AcO
107
a
O
OAc
OTs
AcO
106
Schema 3.52: Untersuchung der Debromierung der Verbindung 105:[89, 91] a) Raney-
Nickel, H2, EtOH, RT, 30 min, 64 %.
Die Entstehung dieses Produkts lässt sich mit Hilfe einer zweistufigen
Reaktionssequenz erklären. Wahrscheinlich erfolgt zunächst eine β-Eliminierung, die
durch den Angriff von aktiviertem Wasserstoff auf das Bromatom eingeleitet wird und
unter Eliminierung der Tosylatgruppe die Doppelbindung ausbildet (Schema 3.53).
O
OAc
Br
AcO
105
O
OAc
AcO
108
O
OAc
AcO
107
OTs
HH
Schema 3.53: Möglicher Reaktionsmechanismus für die Bildung des 107
In einer Hydrierungs-Reaktion wird dann die Doppelbindung in der Substanz 108
abgesättigt und das Produkt 107 gebildet. Aufgrund dieses Resultats wurden keine
Durchführung und Diskussion
48
weiteren Versuche zur Debromierung der Verbindung 96 vorgenommen. Eine selektive
reduktive Entfernung von Brom in Gegenwart der Tosylgruppe an C-2 in Verbindung
96 erschien aussichtslos.
Der Versuch der Abspaltung von Brom mit Pd/C und Wasserstoffgas war nicht
erfolgreich, auch durch Erhöhung des Druckes und der Temperatur.
Im Abschnitt 3.6.1 konnte gezeigt werden, dass die Synthese von 93 durch
Dibromierung von 95 aufgrund der β-Eliminierung nicht möglich ist.
3.6.2 Zweiter Syntheseversuch
Nach den obigen Ausführungen sind nur Bromverbindungen geeignet, die keine
Abgangsgruppe an C-2 enthalten. Die Debromierung wird daher an dem Dibromacetat
111 untersucht.
Die Tosylgruppe wurde in einer Acetatgruppe umgewandelt. Die Acetatgruppe ist eine
weniger gute Abgangsgruppe als die Tosylgruppe. Bei der Debromierung der
Modellsubstanz 103 konnte die übliche Eliminierung nicht beobacht werden.
O
OH
OTs
O
95
O
OAc
OAc
Br
Br
111
O
OAc
OAc
112
ab
c
d
OO
109
O
O
OAc
OAc
O
110
Schema 3.54: Mögliche Reaktionssequenz für die Bildung von 112: a) NaH, THF; b)
CH3COOH, (CH3CO)2O, BF3.Et2O; c) 33 % HBr in CH3COOH, (CH3CO)2O, 24 RT, 6
h unter Rückfluss; d) Raney-Nickel, H2, EtOH.
Durchführung und Diskussion
49
Die mögliche Bildung des Produkts 112 kann durch eine vierstufige Reaktionssequenz
erklärt werden (Schema 3.54). Dabei erfolgt zunächst die Bildung des Epoxids 109,
welches anschließend durch Säurebehandlung zum Acetatderivat 110 geöffnet wird. Die
Öffnung der 1,6-Anhydrobrücke und die Dibromierung erfolgt durch Behandlung mit
Bromwasserstoff. Durch Reduktion des Dibromzuckers 111 mit Raney-Nickel sollte das
gewünschte Produkt 112 entstehen.
Für die folgende Epoxidbildung 109 wurde Natriumhydrid als Base ausgewählt. Die
Reaktion wurde analog zu der oben beschriebenen Epoxidbildung durchgeführt. Die
Ausbeute war 88 % (Schema 3.55).
OO
O
OH
OTs
O
109
95
a
O
Schema 3.55: Herstellung des Epoxids 109: a) NaH, THF, 88 %.
Die regio- und stereoselektive Öffnung des Epoxids 109 zum Diacetat 110 wurde mit
Hilfe von Essigsäureanhydrid und Bortrifluorid-diethyletherat in Essigsäure
durchgeführt und lieferte das Diacetat in einer Ausbeute von 78 % (Schema 3.56).
OO
109
O
O
OAc
OAc
O
110
a
Schema 3.56: Öffnung des Epoxids 109 zum Diacetat 110: a) CH3COOH, (CH3CO)2O,
BF3.Et2O, 78 %.
Durchführung und Diskussion
50
Das Diacetat 110 wurde unter den gleichen Reaktionsbedingungen wie die Substanz 95
umgesetzt. Die Umsetzung des Diacetats mit 33-prozentigem Bromwasserstoff in
Essigsäure und Essigsäureanhydrid lieferte zwei Produkte. Die beiden Produkte, das
Monobromid 113 und das Dibromid 111, wurden in einem Verhältnis von 4:1 gebildet
und ließen sich durch Säulenchromatographie trennen. Die Gesamtausbeute der beiden
Produkte betrug 76 % (Schema 3.57).
OO
OAc
O
OAc
OAc
OAc
110
Br
AcO
113
O
OAc
OAc
Br
Br
111
a+
Schema 3.57: Herstellung der beiden Produkte 111 und 113: a) 33 % HBr in
CH3COOH, (CH3CO)2O, 24 RT, 6 h unter Rückfluss.
Eine Hydrierung des Dibrom-Derivats 111 zur Desoxyverbindung 112 wird zu einem
hochgradig desoxygenierten Zucker führen. Die Hydrierungs-Reaktion mit Raney-
Nickel führte aber nicht nur zu einem einzigen Produkt, sondern es bildeten sich
verschiedene Nebenprodukte. Eine Isolierung der Zersetzungsprodukte in reiner Form
war erfolglos. Es konnten nur stark verunreinigte Gemische isoliert werden, die im 1H-
NMR Spektrum schwer zu identifizieren waren (Schema 3.58).
O
OAc
OAc
Br
Br
111
O
OAc
112
a
OAc
Schema 3.58: Versuche zur Debromierung der 111: a) Raney-Nickel, H2, EtOH, RT.
Die Synthesesequenz bis zur Verbindung 111 konnte in guten bis sehr guten Ausbeuten
durchgeführt werden. Jedoch kam es bei der Debromierung von 111 durch Raney-
Nickel zu unerwarteten Schwierigkeiten. Die Produkte konnten nicht voneinander
getrennt werden.
Durchführung und Diskussion
51
Die Debromierung konnte auch nicht mit dem üblichen Palladium-Katalysator
durchgeführt werden. Ein weiterer Versuch konnte aufgrund der geringen
Substanzmenge nicht mehr vorgenommen werden. Leider scheiterte die geplante
Synthese erst im letzten Schritt, der Debromierung von 111. Die Synthese wurde daher
abgebrochen.
3.7 Untersuchungen zur Öffnung von 1,6-Anhydrozuckern
Die 1,6-Anhydrobrücke, die als Schutzgruppe und zu Fixierung des Pyranoserings in
der 1C4 Konfirmation dient, kann durch Öffnung der 1,6-Anhydrobrücke einen Zugang
zu Pyranose-Derivaten ermöglichen. Die Freisetzung der Positionen an C-1 und C-6
erfolgt durch saure Spaltung des intramolekularen Acetals unter wenig drastischen
Bedingungen. Als saure Katalysatoren können Mineralsäuren[35,92,93,94] wie
Schwefelsäure, Salzsäure, oder auch p-Toluolsulfonsäure sowie Lewis-Säuren dienen.
Durch Öffnung der 1,6-Anhydrobrücke besteht auch die Möglichkeit, die Seitenketten
zu verlängern, wie z. B. die Öffnung der 1,6-Anhydrobrücke mit Allyltrimethylsilan
unter Lewis-Säure Katalyse. Analog dazu können C-1 oder C-1 und C-6 selektiv
geöffnet und bromiert werden (Abschnitt 3.6). C-1 Chloride können durch die
Behandlung mit TiCl4 erzeugt werden.[95,96,97,98,99,100]
Eine weitere Möglichkeit zur Öffnung bietet die Behandlung mit Essigsäureanhydrid
und Trifluoressigsäureanhydrid zum entsprechenden C-6, C-1 Diacetat 114 (Schema
3.59). Das intramolekulare Acetal wurde mit säurekatalysiertem Verfahren in einem
10:1-Gemisch von Acetanhydrid und Trifluoressigsäure gespalten. Die 114 fällt hierbei
als Anomerngemisch (α/β = 4:1) an.[101]
O
OTs
OTs
O
98
aO
OTs
OTs
114
AcO OAc
TsO TsO
Durchführung und Diskussion
52
Schema 3.59: Öffnung von Modellsubstanz 98 zum Pyranring 114: a) CF3COOH,
(CH3CO)2O, RT.
Eine weitere interessante Öffnung der 1,6-Anhydrobrücke könnte mit
Silylverbindungen geschehen. Die Reaktionen würden zu C-Glycosiden führen, welche
in weiteren Fragmentverknüpfungen wertvoll sein könnten.
3.8 Öffnung mit 1,3-Propandithiol
Weiter sind Reaktionen wichtig, welche Triaden wie 115 direkt in offenkettige
Fragmente als Bausteine für Naturstoffe überführen. Als Beispiel sei die Öffnung mit
1,3-Propandithiol aufgeführt (Schema 3.60). In der Literatur wurde diese Methode
häufig benutzt, um eine C-C Verknüpfung zwischen Fragmenten durchzuführen. Die als
Thioacetal geschütze Aldehydgruppe kann entweder wieder regeneriert, oder als
Acylanion-Equivalent für die C-C-Kupplung von Fragmenten eingesetzt werden. Die
Anwendung der Methode für die Naturstoffsynthese zeigen die Arbeiten von Smith und
Kishi.[102,103,104] Auch in Makrolidsynthesen wurde diese Methode zur offenkettigen
Fragmenten und Fragmentverknüpfung im Einbau von Zielmolekülen häufig
eingesetzt.[65,68,69,105,106]
O
R
R'
R''
O
115
a
1
2
5
43
6
HO S
SOH R'
R''R
1
2
3
4
5
6
116
Schema 3.60: Die Öffnung mit 1,3-Propandithiol: a) Lewis-Säure, HS(CH2)3SH.
Die Reaktion mit Dithiolen hat Vorteile, weil die Reaktion gute Ausbeute liefert und das
Stereozentrum an C-2 während der Öffnung nicht epimerisiert. Es können auch die
beiden Hydroxygruppen an C-5 und C-6 durch Reaktion mit 2,2-Dimethoxypropan als
Acetal geschützt werden. Die beiden Reaktionen können auch nacheinander in einem
Topf durchgeführt werden.[102,103,104]
Durchführung und Diskussion
53
O
OH
O
20
a
1
2
5
43
6
HO S
SOH OH
1
2
3
4
5
6
117
Schema 3.61: Öffnung der Modellsubstanz 20 zum Triol 117: a) HS(CH2)3SH,
BF3.Et2O, 4 h, RT, 63 %..
Für die Überführung in ein offenkettiges Fragment wurde das syn-Dimethyl-Derivat 20
in absolutem CH2CL2 gelöst und bei Raumtemperatur mit 1,3-Propandithiol versetzt.
Bei dieser Temperatur wurde Bortrifluorid-diethyletherat langsam zur diesem Gemisch
zugetropft und die resultierende Lösung 4 Stunden lang bei dieser Temperatur gerührt.
Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionslösung mit einer ges. NH4Cl-Lösung versetzt.
Das Gemisch wurde mit Wasser extrahiert und nach säulenchromatographischer
Trennung an Kieselgel wurde das Triol 117 in 63 % Ausbeute erhalten.
Zusammenfassung und Ausblick
54
4 Zusammenfassung und Ausblick
Die vorliegende Arbeit befasste sich mit der Synthese von Stereotriaden aus
Levoglucosan als Bausteinen für Makrolide und anderen komplexen Naturstoffen. Die
Synthesestrategie basiert auf der Öffnung von Černý-Epoxiden und der Fürst-Plattner-
Regel, die die Regiochemie der Öffnung von Epoxiden beschreibt. Nach Modifikation
der funktionellen Gruppen an C-2, C-3 und C-4 führte die Öffnung der Anhydrobrücke
und des Pyranrings zu den erwünschten Bausteinen.
Im ersten Teil dieser Arbeit konnte das Syntheseprinzip erfolgreich auf die Herstellung
der Triade 71 übertragen wurde. Dabei wurde das Methyl-Hydroxy-Methyl-Derivat 71
in acht Schritten ausgehend von kommerziell erhältlichem Tri-O-acetylglucal (83)
synthetisiert. Die Einführung der Methylgruppe an C-3 gelang durch einen
regioselektiven nucleophilen Angriff der Methylgruppe auf das Epoxid 88. Zur
Synthese des Epoxids 55 wurde das TBDMS-geschützten gluco-Produkts 89 mesyliert
und mit Tetra-n-butylammoniumfluorid gespalten. Im Anschluss wurde das Epoxid 55
mit weichen Nucleophilen zu der Dimethylverbindung 71 geöffnet (Schema 4.1).
OO
OH
8O
TBSO
O
O
TBSO
O
O
TBSO
OMs
O
OO
OH
HO
OMs
4
OO
O
HO
OH
O
I
O
2
13
56
O
HO
OH
HO O
TBSO
O
O
7
40
7
OH
I
86 88
89
9054
55
71
Schema 4.1: Syntheseweg aus D-Glucal (7)
In den weiteren Untersuchungen sollte geklärt werden, ob das Potential der Strategie auf
die Synthese der Triade 71 erweitert werden kann, die bislang nur über D-Glucal
zugänglich war.
Zusammenfassung und Ausblick
55
Ausgehend vom Levoglucosan (8) wurde analog zur Synthese aus D-Glucal die Triade
71 hergestellt. Die Tosylierung des Levoglucosans führte zum Ditosylat 67, das mit
Base zum Epoxid 17 umgesetzt wurde. Um später das Epoxid 55 zu bilden, wurde das
Epoxid 17 mit Benzylalkohol zum Benzylether 27 geöffnet. Die Spaltung des
Benzylethers 82 war jedoch problematisch und konnte erst durch die Verwendung von
verschiedenen Reagenzien optimiert werden. Bei Verwendung von Raney-Nickel
könnte das unerwünschte Produkt 83 vermieden werden. Die Bildung und die Öffnung
des Epoxids 55 wurde danach analog wie in der Synthese aus D-Glucal durchgeführt
(Schema 4.2).
OO
OH
9O
BnO
O
O
BnO
OMs
O
OO
OH
HO
OMs
5
OO
O
34
67
8
29
8254
55
71
8
O
BnO
OO
BnO
O
OH
OTs O
OO
OTs
O
HO
OH
O
OH
O
TsO
OH
O
OTs O
67 17 27 28
12
Schema 4.2: Syntheseweg aus Levoglucosan (8)
Die Herstellung der Triaden 72 und 73 wurde noch nicht untersucht, kann aber im
Prinzip auf ähnlichem Wege erfolgen und dann für die Herstellung von chiralen
Bausteinen für Makrolide eingesetzt werden.
Im zweiten Teil dieser Arbeit wurde die Synthese des Tetrahydropyran-Derivates 93
versucht. Der Versuch zur Herstellung der Substanz 93 war nicht erfolgreich. Die
Debromierung der Verbindung 105 mit Raney-Nickel führte zum unerwünschten
Produkt 107. Es wurde auch weitere Alternativen untersucht. Bei der Debromierung der
Verbindung 111 mit Raney-Nickel bildeten es sich verschieden Nebenprodukte.
Experimenteller Teil
56
5 Experimenteller Teil
Allgemeines
Analytische Dünnschichtchromatographie
Die analytische Dünnschichtchromatographie wurde mit Kieselgel-Folien (Kieselgel 60
F254) der Firma Merck AG, Darmstadt durchgeführt. Die Detektion der Substanzen
erfolgte mit Hilfe von:
• UV-Licht (Löschung der Fluoreszenz des Indikators bei λ = 254 nm oder
Anregung der Eigenfluorezenz bei λ = 366 nm).
• Besprühen mit 10 %iger ethanolischer Schwefelsäurelösung, anschließendes
Erhitzen (Heißluftgebläse) bewirkt eine Braunfärbung der zu detektierenden
Substanzen.
• Besprühen mit Cer(IV)molybdatophosphorsäure-Reagenz, anschließendes
Erhitzen (Heißluftgebläse) bewirkt eine Blaufärbung der zu detektierenden
Substanzen. Zusammensetzung des Sprühreagenzes: Cer(IV)sulfat (10 g),
Molybdatophosphorsäure (25 g) in konz. H2SO4 (60 mL) und H2O (940 mL).
Präparative Chromatographie
Als stationäre Phase für die Säulenchromatographie diente Kieselgel 60 (230 – 400
mesh, 0.040 - 0.063 mm) der Firma Merck AG, Darmstadt. Die präparative
Dickschicht-Chromatographie wurde mit Kieselgel 60 beschichteten Fertigplatten (20
cm × 20 cm) der Firma Macherey und Nagel durchgeführt. Die Schichtdicke (0.5 mm, 1
mm oder 2 mm) wurde je nach Trennproblem und Substanzmenge gewählt.
Die Lösungsmittel bzw. -gemische sind der jeweiligen Versuchsvorschrift zu
entnehmen.
Trocknung und Reinigung von Lösungsmitteln, Reaktionen unter inerten
Bedingungen
Die Trocknung und die Reinigung der verwendeten Lösungsmittel erfolgten nach den in
der Literatur.[109,110] beschriebenen gängigen Methoden. Absolutes THF und
Diethylether wurden mit KOH vorgetrocknet und direkt vor dem Gebrauch von Natrium
abdestilliert. DMF und Pyridin wurden als absolutierte Lösungsmittel von Firma Acros
Organics, Geel, Belgien bezogen. Die Reaktionen sind in ausgeheitzen und unter
Inertgasatmosphäre abgekühlten Reaktionsgefäßen durchgeführt worden. Flüssigkeiten
Experimenteller Teil
57
wurden mit Spitzen durch Septendurchstichkappen, Feststoffe unter einem Inertgas-
Gegenstrom zugeführt.
Instrumentelle Analytik
Schmelzpunkte: Die Schmelzpunkte wurden mit einer Gallenkamp Melting Point
Apparatur in offenen Kapillaren gemessen und sind nicht
korrigiert.
Gas-Chromatographie: GC-Analysen wurden mit einem Hewlett-Packard 5890 Series II
aufgenommen.
IR-Spektroskopie: Die IR-Spektren wurden mit einem FT-IR Spektrometer
NICOLET 510 P aufgenommen, und die Bearbeitung der
Spektren erfolgt mit Hilfe des PCIR-Programmes derselben
Firma. Wenn nicht anders angegeben, handelt es sich um
Filmaufnahmen auf NaCl Fenstern.
Elementaranalysen: Zur Analyse der Substanzen wurde der Elementar Analysator 240
der Firma Perkin-Elmer benutzt.
Drehwertmessung: Die Drehwerte wurden in den angegebenen Lösungsmitteln und
Konzentrationen mit dem Perkin-Elmer Polarimeter 241 in einer
unthermostatisierten Standardküvette (d = 10 cm) unter
Verwendung einer Natriumlampe (D-Linie α = 589 nm)
bestimmt.
Massenspektrometrie: Zur Aufnahme der Massenspektren und zur Bestimmung der
Feinmassen dienten ein FINNIGAN MAT 8200 und ein FISON
MD 800. Die relativen Intensitäten, bezogen auf den Basispeak,
sind hinter den Massen in Klammern angegeben.
NMR-Spektroskopie: Die Kernresonanzspektren wurden an Bruker ARX 200 (200 / 50
MHz) und Bruker Avance 500 (500 / 125 MHz) Spektrometern
aufgenommen.
Die angegebenen chemischen Verschiebungen der 1H-NMR und der 13C-NMR sind auf
die chemischen Verschiebungen der verwendeten deuterierten Lösungsmittel bezogen
und werden in ppm angegeben. Die Signalmultiplizitäten werden durch die Phasenlage
im DEPT (135)-Spektrum bestimmt. Die Indizes a und b bezeichnen H-Atome an
Experimenteller Teil
58
selben C-Atom und wurden nach der Reihenfolge der Chemischen Verschiebungen
angegeben.
Signalmultiplizitäten:
• s = Singulett bzw. quartäres Kohlenstoffatom
• d = Dublett bzw. tertiäres Kohlenstoffatom
• t = Triplett bzw. sekundäres Kohlenstoffatom
• q = Quartett bzw. primäres Kohlenstoffatom
• dd = Doppeldublett
• ddd = Dublett vom Doppeldublett usw.
• m = Multiplett
Die Nummerierung der Anhydrozucker erfolgte, wenn nicht anders angegeben, in
Uhrzeigersinn (Abb.5.1).
OO
1
2
3
4
5
6
Abb.5.1: Nummerierung der Anhydrozucker
Bei Herrn PD Dr. H. Egold und Frau K. Stolte möchte ich mich recht herzlich für die
Messung der NMR-Spektren bedanken.
Herrn Dr. Weber und Frau M. Zukowski sage ich Dank für die Aufnahme der
Massenspektren.
Experimenteller Teil
59
2,4-O-Ditosyl-1,6-anhydro-β-D-gluco-pyranose (67)
O
TsO
OH
O
OTs
Das ungeschützte Levoglucosan (8) (50 g, 0.31 mol) wird in einem Gemisch aus
wasserfreiem Pyridin (150 mL) und wasserfreiem Aceton (150 mL) gelöst. Bei 20-25
°C wird unter ständigem Rühren portionenweise innerhalb von 30 Minuten p-
Toluolsulfonsäurechlorid (150 g, 0.8 mol, 2,6 Äq) zugesetzt. Die gebildete Lösung wird
24 Stunden bei 15-20 °C gerührt ehe anschließend ca. 50 g Eis zugefügt wird und die
erhaltene Lösung unter Rühren in 1000 mL Eiswasser gegossen wird. Es scheidet sich
ein Sirup ab, welcher innerhalb von 24 Stunden völlig erstarrt. Das Produkt wird
abgesaugt, ausgiebig mit Wasser und anschließend mit einer kleinen Menge Ether
verrührt. Nach Absaugen und Trocknen bei 70 °C wird 155 g farbloses Rohprodukt
erhalten, welches säulenchromatographisch an Kieselgel mit (CH2Cl2/Aceton 95:5)
gereinigt wird. Als Produkt wird das 2,4-Ditosylat 67 in form farbloser Kristalle
erhalten (103.4 g, 0.22 mol, 71%).
Schmelzpunkt = 119°C (Lit.[75] 119-121°C).−
[α]D = -44° (c = 0.99, CHCl3), (Lit.[75] -43° (c = 0.96, CHCl3)).−
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 2.46 (s, 3 H, Ar-CH3), 2.47 (s, 3 H, Ar-CH3), 2.94
(brs, 1 H, OH), 3.68 (dd, J6a,6b = 7.8 Hz, J6a,5 = 5.2 Hz, 1 H, 6a-H), 3.96 (brs, 1 H, 3-H),
4.02 (d, J6b,6a = 7.8 Hz, 1 H, 6b-H), 4.22 (d, J2,3 = 3.0 Hz, 1 H, 2-H), 4.38 (d, J4,3 = 3.5
Hz, 1 H, 4-H), 4.65 (d, J5,6a = 5.2 Hz, 1 H, 5-H), 5.34 (s, 1 H, 1-H), 7.37 (m, 4 H, Ar-H),
7.82 (dd, JAr,Ar = 8.0 Hz, JAr,Ar = 8.0 Hz, 4 H, Ar-H).−
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 27.7 (q, CH3-Ar), 66.2 (t, C-6), 69.6 (d, C-3), 74.8 (d,
C-5), 77.8 (d, C-2), 79.0 (d, C-4), 99.9 (d, C-1), 127.9 (d, C-Ar), 127.8 (d, C-Ar), 130.0
(d, C-Ar), 130.1 (d, C-Ar), 132.9 (s, C-Ar), 133.1 (s, C-Ar), 145.4 (s, C-Ar), 145.5 (s,
C-Ar).−
Experimenteller Teil
60
2-O-Tosyl-1,6:3,4-dianhydro-β-D-gluco-pyranose (17)
OO
OTs
O
Zu einer Lösung von 2,4-Ditosylat 67 (69.0 g, 0.147 mol) in CH2Cl2 (500 mL) werden
250 mL Methanolatlösung (16 g Natrium (296 mmol) in 250 mL Methanol) zugetropft,
wobei die Temperatur im Bereich von 0−10 °C gehalten wird. Die Reaktion wird per
Dünnschichtchromatographie überwacht und nach vollständigem Umsatz durch Zugabe
von Wasser (200 mL) beendet. Nach Extraktion mit Wasser wird die organische Phase
abgetrennt und die wässrige Lösung zweimal mit (50 mL) CH2Cl2 ausgeschüttelt. Die
vereinigten organischen Lösungen werden mit MgSO4 getrocknet, filtriert und das
Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert und getrocknet. Der anfallende
Rückstand wird aus CH2Cl2/MeOH oder aus heißem Ethanol umkristallisiert. Das
Epoxid 17 wird in form farbloser Nadeln in einer Ausbeute von 96 % erhalten (41.2 g,
0.142 mol).
Schmelzpunkt = 145°C (Lit.[67] 148-150°C).−
[α]D = -43° (c = 1.43, CHCl3), (Lit.[67] -42° (c = 2.0, CHCl3)).−
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 2.48 (s, 3 H, Ar-CH3), 3.15 (d, J3,4 = 4.0 Hz, 1 H, 3-
H), 3.52 (dd, J6a,6b = 6.7 Hz, J6a,5 = 4.8 Hz, 1 H, 6a-H), 3.63 (dd, J4,3 = 4.0 Hz, J4,5 = 4.8
Hz, 1 H, 4-H), 3.96 (d, J6b,6a = 6.7 Hz, 1 H, 6b-H), 4.41 (s, 1 H, 2-H) 4.86 (dd, J5,4 = 4.8
Hz, J5,6a = 4.8 Hz, 1 H, 5-H), 5.19 (s, 1 H, 1-H), 7.40 (d, JAr,Ar = 7.9 Hz, 2 H, Ar-H),
7.87 (d, JAr,Ar = 7.9 Hz, 2 H, Ar-H) .−
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 21.7 (q, CH3-Ar), 47.6 (d, C-3), 52.9 (d, C-4), 64.8 (t,
C-6), 71.6 (d, C-2), 71.8 (d, C-5), 98.1 (d, C-1), 128.0 (d, C-Ar), 128.1 (d, C-Ar), 130.2
(d, C-Ar), 130.3 (d, C-Ar), 132.8 (s, C-Ar), 145.7 (s, C-Ar).−
4-Methyl-2-O-tosyl-1,6-anhydro-β-D-gluco-pyranose (18)
Experimenteller Teil
61
O
OH
O
OTs
In einem Zweihalskolben wird unter Argon CuI (800 mg, 0.4 mmol) in trockenem THF
(200 mL) suspendiert. Bei -40 °C wird eine Lösung von Methylmagnesiumchlorid (2.9
M in THF, 60 mL, 160 mmol) hinzugetropft, und anschließend nach 10 Minuten eine
Lösung des Epoxids 17 in THF (12 g, 40 mmol) hinzu gegeben. Es wird 6 h lang bei 0
°C gerührt. Nach dem Verdünnen der Reaktionslösung mit Diethylether (400 mL) wird
ges. NH4Cl-Lösung (400 mL) zugegeben und eine weitere Stunde kräftig gerührt bevor
im Scheidetrichter die Phasen getrennt werden. Die wässrige Phase wird mit
Diethylether (3 × 30 mL) extrahiert, und wird am Rotationsverdampfer abdestilliert, und
die Reinigung des Produkts erfolgt mittels Chromatographie an Kieselgel mit PE/EtOAc
7:3 als Laufmittel. Das Produkt 18 wird als farbloser Feststoff in einer Ausbeute von 72
% (8.5 g, 27 mmol) erhalten.
Schmelzpunkt = 92-94 °C (Lit.[67] 91.5-92 °C).−
[α]D = -55.3° (c = 1.43, CHCl3), (Lit.[67] -54.2° (c = 1.0, CHCl3)).−
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.15 (d, J7,4 = 7.4 Hz, 3 H, 7-H), 1.79 (m, 1 H, 4-H),
2.46 (s, 3 H, Ar-CH3), 2.82 (brs, 1 H, OH), 3.72-3.62 (m, 2 H, 3-H, 6-H), 4.08 (m, 1 H,
6-Hb), 4.22 (m, 1 H, 5-H), 4.29 (m, 1 H, 2-H), 5.28 (s, 1 H, 1-H), 7.31 (d, JAr,Ar = 8.3
Hz, 2 H, Ar-H), 7.78 (d, JAr,Ar = 8.3 Hz, 2 H, Ar-H).−
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 17.8 (q, C-7), 22.0 (q, CH3-Ar) 38.9 (d, C-4), 68.6 (d,
C-3), 72.1 (t, C-6), 78.1 (d, C-5), 79.0 (d, C-2), 99.9 (d, C-1), 128.2 (d, C-Ar), 130.4 (d,
C-Ar), 133.6 (s, C-Ar), 154.7 (s, C-Ar).−
MS (CI, Isobutan): m/z (%) = 315 (5) [M+ + 1], 159 (80), 155 (62), 113 (100), 91 (74),
85 (40), 83 (77), 71 (30), 57 (22), 55 (56), 43 (26).−
Experimenteller Teil
62
IR (Film): =v
~
3508 (brs, O−H), 2960 (m, C−H), 2903 (m, C−H), 2898 (m, C−H), 1589
(w, C=C), 1455 (m, C−S), 1356 (s, C−H), 1175 (s, C−H), 1129 (s, C−H), 1020 (s,
C−O), 953 (s, C−O), (s, C−H).−
4-Methyl-1,6:3,2-dianhydro-β-D-gluco-pyranose (19)
OO
O
Zu einer Lösung von 18 (7 g, 21.4 mmol) in THF (300 mL) wird ein Mischung von
Natriumhydrid (60 % in Öl, 1.7 g, 31.1 mmol) in THF (60 mL) zugetropft, wobei die
Temperatur bei 0 °C gehalten wird. Dann lässt man die Reaktionsmischung 3 h bei
Raumtemperatur rühren. Die Lösung wird anschließend mit ges. NH4Cl-Lösung eine
weitere Stunde kräftig gerührt. Nach der Zugabe von Diethylether werden im
Scheidtrichter die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird mit Diethylether (3 × 30
mL) extrahiert, und die vereinigten org. Phasen werden über MgSO4 getrocknet und
filtriert. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt, und die Reinigung
des Produkts erfolgt mittels Chromatographie an Kieselgel mit PE/EtOAc 7:3 als
Laufmittel. Das Epoxid fällt in quantitativer Ausbeute als farbloses Öl an (3.03 g, 19.5
mmol, 91 %).
[α]D = -23.2° (c = 1.43, CHCl3), (Lit.[67] -24.6° (c = 1.57, CHCl3)).−
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.20 (d, J7,4 = 7.4 Hz, 3 H, 7-H), 2.00 (m, 1 H, 4-H),
2.76 (dd, J3,2 = 4.0 Hz, J3,4 = 0.6 Hz, 1 H, 3-H), 3.26 (m, 1 H, 2-H), 3.55-3.60 (m, 2 H,
5-H, 6-Ha), 4.00 (m, 1 H, 6-Hb), 5.54 (d, J1,2 = 3.2 Hz, 1 H, 1-H).−
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 16.7 (q, C-7), 34.6 (d, C-4), 51.6 (d, C-2), 53.9 (d, C-
3), 68.7 (t, C-6), 73.7 (d, C-5), 98.3 (d, C-1).−
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 142 (56) [M+], 101 (55), 98 (44), 97 (12), 83 (65), 73 (50),
71 (70), 57 (100), 55 (98), 47 (60), 43 (57), 39 (40).−
Experimenteller Teil
63
IR (Film): =v
~
2962 (s, C−H), 2957 (s, C−H), 2889 (s, C−H), 2360 (w, O-C-O), 1458
(s, C−H), 1381 (s, C−H), 1170 (s, C-H), 1127, (s, C−O), 1034 (s, C−O), 1003 (s, C−O),
998 (s, C-O).−
2,4-Dimethyl-1,6-anhydro-β-D-gluco-pyranose (20)
O
OH
O
Zu einer Lösung von CuI (5.3 g, 28 mmol) in trocknem THF (25 mL) wird
Methyllithium (40 mL, 1.6 M, 55 mmol) bei -10 °C unter Argon zugegeben. Die
Mischung wird bei 0 °C 10 min gerührt, ehe das Epoxid 19 (1.0 g, 7 mmol) in THF (10
mL) zugetropft wird. Nach 40 Minuten bei 0 °C wird dir Reaktionsmischung bei RT 12
h gerührt. Die Lösung wird anschließend mit Diethylether (50 mL) verdünnt. Nach der
Zugabe von ges. NH4Cl-Lösung (50 mL) wird eine weitere Stunde kräftig gerührt,
bevor im Scheidetrichter dir Phasen getrennt werden. Die wässrige Phase wird mit
Diethylether (3 × 10 mL) extrahiert, und dir vereinigten org. Phasen werden über
Na2SO4 getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer
abdestilliert, und die Reinigung des Produkts erfolgt mittels Säulen-Chromatographie
mit PE/EtOAc 7:3 als Laufmittel.
Das Produkt 20 wird als farbloses Öl mit einer Ausbeute von 67 % (690 mg, 4.34
mmol) erhalten.
[α]D = -63.3° (c = 1.13, CHCl3), (Lit.[67] -62.4° (c = 0.82, CHCl3)).−
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.06 (d, J8,2 = 6.1 Hz, 3 H, 8-H), 1.20 (d, J7,4 = 7.6 Hz,
3 H, 7-H), 1.74 (m, 2 H, 2-H, 4-H), 2.65 (brs, 1 H, OH), 3.34 (s, 1 H, 3-H), 3.72 (dd,
J6a,5 = 5.2 Hz, J6a,6b = 6.9 Hz, 1 H, 6-H), 4.15 (d, J6b,6a = 6.9 Hz, 1 H, 6-H), 4.26 (m, 1
H, 5-H), 5.23 (d, J1,2 = 13.2 Hz, 1 H, 1-H).−
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 16.3 (q, C-8), 18.8 (q, C-7), 41.0 (d, C-4), 43.0 (d, C-
2), 68.5 (t, C-6), 75.4 (d, C-3), 78.0 (d, C-5), 105.0 (d, C-1).−
Experimenteller Teil
64
IR (Film): =v
~
3505 (brs, O−H), 2960 (m, C−H), 2918 (m, C−H), 2898 (m, C−H), 1503
(w, C-H), 1377 (m, C−H), 1268 (s, C-H), 1170 (s, C-O), 1093 (s, C−O), 1063 (s,
C−O).−
2,4-Dimethyl-3-O-benzyl-1,6-Anhydro-β-D-gluco-pyranose (118)
O
OBn
O
Zu einer Lösung aus Dimethyl 20 (500 mg, 3.16 mmol) in getrocknetem DMF (10 mL)
werden nacheinander Natriumhydrid (60 % in Öl, 227 mg, 31.1 mmol) und
Tetrabutylammoniumiodid (117 mg, 0.1 mmol) gegeben. Nach 30 min. wird
Benzylbromid (0.4 mL, 5.6 mmol) zugetropft. Die Reaktionsmischung wird 3 h bei
Raumtemperatur gerührt (DC-Kontrolle PE/EtOAc 3:1).Zur Aufarbeitung wird Wasser
(10 mL) hinzu gegeben, die Phasen getrennt und die wässrige Phase zweimal mit
Diethylether (2 × 10 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit
Na2SO4 getrocknet und filtriert. Nach Einengen unter reduziertem Druck und
Trocknung im Ölpumpenvakuum wird das Rohprodukt mittels Säulen-Chromatographie
(PE/EtOAc 3:1) gereinigt und das Produkt 118 wird in Form eines farblosen Öls mit
einer Ausbeute von 86 % (675 mg, 2.7 mmol) erhalten.
[α]D = -79.3° (c = 1.53, CHCl3).−
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.09 (d, J8,2 = 7.1 Hz, 3 H, 8-H), 1.21 (d, J7,4 = 7.4 Hz,
3 H, 7-H), 1.73 (m, 2 H, 2-H, 4-H), 3.65 (s, 1 H, 3-H), 3.73 (dd, J6a,5 = 6.2 Hz, J6a,6b =
7.9 Hz, 1 H, 6-Ha), 4.17 (d, J6b,6a = 6.3 Hz, 1 H, 6-Hb), 4.25 (m, 1 H, 5-H), 4.61 (d, Jgem
= 12.0 Hz, 1 H, Ar-CH2), 4.78 (d, Jgem = 12.0 Hz, 1 H, Ar-CH2), 5.27 (d, J1,2 = 12.2 Hz,
1 H, 1-H), 7-28-7.39 (m, 5 H, Ar-H).−
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 16.4 (q, C-8), 19.2 (q, C-7), 39.0 (d, C-4), 41.7 (d, C-
2), 64.7 (t, C-Ar), 68.5 (t, C-6), 76.3 (d, C-3), 78.2 (d, C-5), 101.5 (d, C-1), 128.3 (d, C-
Ar), 129.0 (d, C-Ar), 137.9 (s, C-Ar).−
Experimenteller Teil
65
IR (Film): =v
~
3460 (brs, O−H), 2053 (m, C−H), 2955 (m, C−H), 2887 (m, C−H), 1584
(s, C=C), 1439 (m, C−H), 1289 (s, C-H), 1175 (s, C-O), 1092 (s, C−O), 1006 (s,
C−O).−
(2S,3R)-1,2-Dihydroxy-3,6-dimethylheptan-4-one (68)
OH
O
OH
In einem Zweihalskolben wird CuCN (1.88 g, 21 mmol, 6 Äq.) mit absolutem
Diethylether (50 mL) unter Argonatmosphäre suspendiert. Die Mischung wird auf -78
°C abgekühlt und mit Methyllithium (1.6 M in Diethylether, 26.2 mL, 42 mmol, 12 Äq)
versetzt. Danach wird langsam 0 °C erwärmt 15 min gerührt. Die klare Lösung wird
erneut auf -78 °C abgekühlt, bevor eine Lösung des Epoxids 19 (0.5 g, 3.5 mmol) in
getrocknetem THF (20 mL) mit Spritze durch Septum hinzugeben wird. Die
entstandene Reaktionsmischung wird 1 h bei dieser Temperatur gehalten, ehe auf
Raumtemperatur erwärmt wird. Nach weiteren 2 h ist die Reaktion beendet (DC-
Kontrolle), und das im Überschuss eingesetzte Cuprat wird durch tropfenweise Zugabe
von Wasser (5 mL) hydrolisiert. Dann wird ges. NH4Cl-Lösung (25 mL) hinzu gegeben
und gerührt, bis die Lösung eine blaue Farbe angenommen hat. Anschließend wird der
ausfallende Feststoff abfiltriert und die Phasen im Scheidetrichter getrennt. Die
wässrige Phase wird mit Diethylether (3 × 20 mL) extrahiert, und die vereinigten
organischen Phasen werden mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter reduziertem
Druck eingeengt. Nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (PE/EtOAc
1:1) wird das Produkt in 63 % als farbloses Öl erhalten.
[α]D = -26.5° (c = 0.87, MeOH).−
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 0.86 (d, J8,1 = 6.9 Hz, 3 H, 8-H), 0.88 (d, J7,1 = 6.9 Hz,
3 H, 7-H), 1.03 (d, J9,4 = 15.4 Hz, 3 H, 9-H), 2.09 (m, J1,7,8 = 6.9 Hz, 1 H, 1-H), 2.35 (d,
J2,1 = 6.8 Hz, 2 H, 2-H), 2.71 (q, J4,9 = 14.8 Hz, 1 H, 4-H), 3.50 (m, 1 H, 6a-H), 3.64 (m,
1 H, 5-H), 3.77 (brs, 1 H, 6b-H).−
Experimenteller Teil
66
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 11.5 (q, C-9), 22.4 (q, C-8), 22.5 (q, C-7), 23.9 (d, C-
1), 48.2 (d, C-4), 51.5 (t, C-2), 64.7 (t, C-6), 73.7 (d, C-5), 215.2 (s, C-3).−
IR (Film): =v
~
3505 (brs, O−H), 2968 (m, C−H), 2910 (m, C−H), 2897 (m, C−H), 1713
(C=O), 1376 (m, C−H), 1267 (s, C-H), 1168 (s, C-O), 1093 (s, C−O), 1063 (s, C−O),
989 (s, C-H), 860 (s, C-H).−
D-Glucal (7)
O
HO
OH
HO
Zu einer Lösung des acetylierten D-Glucal 83 (25 g, 91.9 mmol) in 200 mL absoluten
Methanol wird bei Raumtemperatur Natriummethanolat (1 g, 19 mmol) in 100 mL
Methanol gegeben. Der Verlauf der Reaktion lässt sich per DC-Kontrolle verfolgen.
Nach vollständiger Reaktion (1 h) wird die Lösung durch Zugabe von saurem
Kationenaustauscherharz neutral gestellt (pH =7) und anschließend filtriert, bevor die
Lösung an Rotationsverdampfer eingeengt wird. Nach Trocknung im Ölpumpenvakuum
wird ein Feststoff in einer Ausbeute 94 % (12.6 g, 86.4 mmol).
2-Iod-2-desoxy-1,6-anhydro-β-D-gluco-pyranose (2-Iodlevoglucosan) (40)
O
HO
OH
I
O
Das ungeschützte D-Glucal (7) (12.5 g, 86.0 mmol) wird in trockenem Acetonitril (400
mL) gelöst, mit getrocknetem Molsieb (4 Å, 36 g) und Bis-tributylzinnoxid (34.9 mL,
69 mmol, 0.8 Äq) versetzt und 6 h unter Argonatmosphäre am Rückfluss gekocht.
Danach wird auf Raumtemperatur abgekühlt, portionsweise elementares Iod (33.8 g, 3
Äq) hinzu gegeben und für 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach vollständiger
Reaktion (DC-Kontrolle) wird die Lösung filtriert und am Rotationsverdampfer fast bis
Experimenteller Teil
67
zur Trockene eingeengt. Anschließend wird der Rückstand mit Natriumthiosulfatlösung
(200 mL) aufgenommen und bis zur Entfärbung im Scheidetrichter geschüttelt. Zur
Abtrennung der Zinnderivate wird mit PE (2 × 100 mL) extrahiert. Die PE-Phase wird
verworfen und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (10 × 50 mL) ausgeschüttelt.
Die Ethylacetat-Phasen werden mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel
unter reduziertem Druck abdestilliert. Zur Reinigung wird das Rohprodukt auf Kieselgel
aufgezogen und säulenchromatographisch an Kieselgel (CH2Cl2/MeOH 98:2) getrennt.
Das Iodlevoglucosan wird als farbloser Feststoff (15.2 g, 58 mmol, 68 %) erhalten.
Schmelzpunkt = 99 °C (Lit.[107] 101-103 °C).−
[α]D = +10.3° (c = 0.96, MeOH), (Lit.[107] +10° (c = 1.0, MeOH)).−
1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ = 3.64 (brs, 1 H, 4-H), 3.68 (dd, J6a,6b = 7.3 Hz, J6a,5 =
5.8 Hz, 1 H, 6a-H), 3.91 (dd, J2,3 = 2.4 Hz, J2,1 = 1.5 Hz, 1 H, 2-H), 4.14 (dd, J3,2 = 2.4
Hz, J3,4 = 1.2 Hz, 1 H, 3-H), 4.19 (dd, J6b,6a = 7.3 Hz, J6b,5 = 1.2 Hz, 1 H, 6b-H), 4.54
(dd, J5,6b = 1.2 Hz, J5,6a = 5.8, Hz, 1 H, 5-H), 5.69 (brs, 1 H, 1-H).−
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 27.1 (d, C-2), 65.6 (t, C-6),72.5 (d, C-4), 75.1 (d, C-
3), 76.5 (d, C-5), 103.7 (d, C-1).−
4-O-tert-Butyldimethylsilyl-2-iod-2-desoxy-1,6-Anhydro-β-D-gluco-pyranose (87)
O
TBSO
OH
I
O
Das Substanz 40 (15 g, 58 mmol) und Imidazol (8.6 g, 127.6 mmol) werden in
trockenem DMF (50 mL) gelöst. Nach 20 min wird eine Lösung von TBDMSCl (9.59
g, 63.8 mmol) in DMF (10 mL) langsam zugetropft. Die Mischung wird 4 h bei 0 °C
gerührt (DC-Kontrolle). Nach vollständigem Umsatz wird eine NaHCO3-Lösung (50
mL) zu dieser Mischung gegeben. Die wässrige Phase wird mit Diethylether (3 × 50
mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit ges. NaCl-Lösung (3 ×
25 mL) gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter
Experimenteller Teil
68
vermindertem Druck abdestilliert. Nach säulenchromatographischer Reinigung am
Kieselgel (PE/EtOAc 1:1) wird Alkohol 87 (19.3 g, 50 mmol) in Ausbeute von 91 %
erhalten.
Schmelzpunkt = 56 °C (Lit.[111] 54-56 °C).−
[α]D = -23° (c = 0.96, CH2Cl2), (Lit.[111] -23° (c = 1.0, , CH2Cl2)).−
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 0.15 (s, 3 H, Si-CH3), 0,17 (s, 3 H, Si-CH3), 0.97 (s, 9
H, C(CH3)3), 3.71-3.74 (m, 2 H, 6-H), 3.91 (dd, J2,3 = 2.4 Hz, J2,1 = 1.5 Hz, 1 H, 2-H),
3.94 (s, 1 H, 4-H), 4.14 (dd, J3,2 = 2.4 Hz, J3,4 = 1.2 Hz, 1 H, 3-H), 4.32 (m, 1 H, 5-H),
5.69 (brs, 1 H, 1-H).−
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = -4.6 (q, Si-CH3), -4.4 (q, Si-CH3), 18.6 (s, Si-C(CH3)
3), 26.1 (q, C(CH3) 3), 27.1 (d, C-2), 66.1 (t, C-6), 68.8 (d, C-4), 75.1 (d, C-3), 76.5 (d,
C-5), 103.7 (d, C-1).−
4-O-tert-Butyldimethylsilyl-1,6:2,3-dianhydro-β-D-gluco-pyranose (88)
O
TBSO
O
O
Eine Lösung aus Iodlevoglucosan (87) (18.5 g, 48 mmol) in absolutem THF (300 mL)
wird bei 0 °C Natriumhydrid (60 % in Öl, 7.87 g, 144 mmol) in kleinen Portionen hinzu
gegeben wird. Die Reaktion wird nach vollständigem Umsatz (2 h, DC-Kontrolle) mit
Diethylether (100 mL) verdünnt und mit Wasser (3 × 50 mL) extrahiert. Nach dem
Trocknen mit Na2SO4 wird das Lösungsmittel abrotiert und säulenchromatographisch
an Kieselgel (PE/EtOAc 3:1) gereinigt. Das Epoxid 88 wird als farbloser Feststoff (10.1
g, 39.3 mmol) in 82%iger Ausbeute isoliert.
Schmelzpunkt = 55-56 °C.−
[α]D = -22° (c = 0.86, CH2Cl2).−
Experimenteller Teil
69
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 0.15 (s, 3 H, Si-CH3), 0,17 (s, 3 H, Si-CH3), 0.97 (s, 9
H, C(CH3)3), 3.07 (d, J3,2 = 3.8 Hz, 1 H, 3-H), 3.46 (dd, J2,3 = 3.8 Hz, J2,1 = 3.2 Hz, 1 H,
2-H), 3.71-3.74 (m, 2 H, 6-H), 3.94 (s, 1 H, 4-H), 4.32 (m, 1 H, 5-H), 5.71 (d, J1,2 = 3.2
Hz, 1 H, 1-H).−
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = -4.6 (q, Si-CH3), -4.4 (q, Si-CH3), 18.6 (s, Si-C(CH3)
3), 26.1 (q, C(CH3) 3), 50.1 (d, C-3), 54.7 (d, C-2), 66.1 (t, C-6), 68.8 (d, C-4), 75.0 (d,
C-5), 97.9 (d, C-1).−
IR (Film): =v
~
3450 (brs, O−H), 2968 (m, C−H), 2910 (m, C−H), 2897 (m, C−H), 1376
(m, C−H), 1267 (s, C-H), 1168 (s, C-O), 1075 (s, C−O), 1023 (s, C−O), 989 (s, C-H),
860 (s, C-H), 810 (s, SiMe2).−
4-O-tert-Butyldimethylsilyl-2-methyl-1,6-anhydro-β-D-gluco-pyranose (89)
O
TBSO
OH
O
Zur Reaktion von Epoxid 88 wird wasserfreies CuCN (13.98 g, 155 mmol, 5 Äq bez.
Auf das Epoxid) mit trockenem Diethylether (200 mL) in einem Zweihalskolben
suspendiert und auf -78 °C abgekühlt. Zu dieser Suspension wird langsam
Methyllithium (1.6 M in Diethylether, 194 mL, 310 mmol, 10 Äq) gegeben. Nach 30
min bei dieser Temperatur wird die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt und weitere
30 min gerührt, wobei die Lösung klar wird. Das Epoxid 88 (8 g, 31 mmol) wird in
absolutem Diethylether (100 mL) gelöst und zu der erneut auf -78 °C abgekühlten
Cupratlösung zugetropft. Die gelbe Mischung wird 30 min bei dieser Temperatur
gehalten, ehe auf Raumtemperatur erwärmt wird. Nach 1 h ist die Reaktion
abgeschlossen (DC-Kontrolle) und das überschüssige metallorganische Reagenz wird
vorsichtig durch tropfenweise Zugabe von Wasser bei 0 °C hydrolisiert. Danach wird
ges. NH4Cl-Lösung (400 mL) zugegeben und 2 h gerührt. Der entstandene anorganische
Feststoff wird abfiltriert und die Phasen im Scheidetrichter getrennt. Die wässrige Phase
wird mit Diethylether (6 × 100 mL) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen
Experimenteller Teil
70
werden mit Na2SO4 getrocknet. Nach dem Einengen im Vakuum wird der verbleibende
Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel (PE/EtOAc 3:1). Das Produkt 89 (6.1
g, 22.3 mmol) wird in 72 % Ausbeute als farbloses Öl erhalten.
Schmelzpunkt = 55-56 °C.−
[α]D = -40.2° (c = 0.91, CHCl3).−
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 0.18 (s, 6 H, Si(CH3)2), 0.97 (s, 9 H, C(CH3)3), (d, J7,2
= 7.6 Hz, 3 H, 7-H), 1.91 (q, J2,7 = 7.6 Hz, 1 H, 2-H), 3.36 (s, 1 H, 3-H), 3.71-3.74 (m, 2
H, 6-H), 3.94 (s, 1 H, 4-H), 4.32 (m, 1 H, 5-H), 5.71 (s, 1 H, 1-H).−
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = -4.6 (q, Si-CH3), -4.4 (q, Si-CH3), 15.3 (q, C-7) 18.2
(s, Si-C(CH3) 3), 26.0 (q, C(CH3) 3), 39.2 (d, C-2), 64.9 (t, C-6), 70.8 (d, C-3), 76.8 (d,
C-4) 81.3 (d, C-5), 103.5 (d, C-1).−
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 274 (3) [M+], 257 (48), 199 (48), 171 (69), 129 (48), 119
(40), 103 (38), 99 (15), 75 (100), 73 (75), 69 (20), 65 (30), 58 (26), 44 (22), 41 (18), 29
(7).−
HREIMS: C7H12O3 274.4286 (ber.).
274.1600 (gef.).−
4-O-tert-Butyldimethylsilyl-3-O-mesyl-2-methyl-1,6-anhydro-β-D-gluco-pyranose
(90)
O
TBSO
OMs
O
Das Substanz 89 (5.8 g, 21.1 mmol) wird in CH2Cl2 (200 mL) unter Rühren gelöst.
Dazu wird Triethylamin (12.5 mL, 87.1 mmol) und DMAP (108 mg, 0.83 mmol)
gegeben. Die Mischung wird bei -10 °C gekühlt und Mesylchlorid (8.3 mL, 108 mmol)
zugetropft. Danach wird die Reaktion bei RT 1 h gerührt. Anschließend wird bei 0 °C
Experimenteller Teil
71
HCl (80 mL 6 %ige) zugegeben und mit CH2Cl2 (3 × 100 mL) extrahiert. Die org.
Phasen werden vereinigt, mit Na2SO4 getrocknet und filtriert. Nach Verdampfen des
Lösungsmittels am Rotationsverdampfer und der Trocknung wird das Rohprodukt
säulenchromatographisch an Kieselgel (PE/EtOAc 3:1) gereinigt. Das Mesylat 90 wird
in 93 % Ausbeute (6.9 g, 19.6 mmol) erhalten.
[α]D = -52.4° (c = 0.75, CHCl3).−
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 0.15 (s, 3 H, Si-CH3), 0,17 (s, 3 H, Si-CH3), 0.97 (s, 9
H, C(CH3)3), 1.24 (d, J7,2 = 7.6 Hz, 3 H, 7-H), 2.06 (q, J2,7 = 7.6 Hz, 1 H, 2-H), 3.06 (s,
3 H, S-CH3), 3.76 (s, 1 H, 3-H), 3.86 (s, 1 H, 6a-H), 4.10 (m, 1 H, 6b-H), 4.34-4.46 (m,
2 H, 4-H, 5-H), 5.32 (s, 1 H, 1-H).−
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = -4.6 (q, Si-CH3), -4.4 (q, Si-CH3), 15.3 (q, C-7) 18.2
(s, Si-C(CH3) 3), 26.0 (q, C(CH3) 3), 38.3 (d, C-2), 39.2 (q, S-CH3), 64.9 (t, C-6), 70.8
(d, C-3), 76.8 (d, C-4), 81.3 (d, C-5), 103.5 (d, C-1).−
3-O-Mesyl-2-methyl-1,6-anhydro-β-D-gluco-pyranose (54)
O
HO
OMs
O
Zur Freisetzung der Hydroxyfunktion an C-4 wird der Silylether 90 (6.8 g, 19.5 mmol)
in trockenem THF (150 mL) gelöst. Unter starkem Rühren wird portionsweise tert-
Butylammoniumfluorid (TBAF) (6.75 g, 21.3 mmol) hinzu gegeben. Nach
vollständigem Umsatz (20 min, DC-Kontrolle) wird eine NaHCO3-Lösung (30 mL) zu
dieser Mischung gegeben. Die wässrige Phase wird mit Diethylether (5 × 20 mL)
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Na2SO4 getrocknet, und das
Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird über
Kieselgel filtriert. Das Filtrat wird abrotiert und liefert nach der Trocknung am Vakuum
3-O-mesyl-2-methyl-1,6-dianhydro-β-D-gluco-pyranose (54) (3.6 g, 15.3 mmol) in 81
%iger Ausbeute als farbloses Öl.
Experimenteller Teil
72
[α]D = -27.2° (c = 0.68, CHCl3).−
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 1.27 (d, J7,2 = 7.7 Hz, 3 H, 7-H), 2.06 (q, J2,7 = 7.7 Hz,
1 H, 2-H), 3.04 (s, 3 H, S-CH3), 3.76 (dd, J6a,6b = 7.6 Hz, J6a,5 = 5.8 Hz, 1 H, 6a-H), 3.82
(s, 1 H, 3-H), 4.05 (d, J6b,6a = 7.7Hz, 6b-H), 4.43 (s, 1 H, 4-H), 4.51 (d, J5,6a = 5.6 Hz, 1
H, 5-H), 5.28 (s, 1 H, 1-H).−
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 15.4 (q, C-7), 38.6 (d, C-2), 39.0 (q, S-CH3), 65.1 (t,
C-6), 70.8 (d, C-3), 76.0 (d, C-4), 81.5 (d, C-5), 103.4 (d, C-1).−
2-Methyl-1,6:3,4-dianhydro-β-D-allo-pyranose (55)
OO
O
Zur einer Lösung aus 54 (3.2 g, 13.4 mmol) in absolutem THF (50 mL) gelöst, auf 0 °C
abgekühlt und portionsweise mit Natriumhydrid (60 % in Öl, 1.83 g, 33.4 mmol 2.5 Äq)
versetzt. Nach vollständiger Reaktion (DC-Kontrolle) wird mit Wasser (20 mL)
extrahiert. Nach der Phasentrennung wird die wässrige Phase mit EtOAc (3 × 10mL)
ausgeschüttelt, die organischen Phasen werden mit Na2SO4 getrocknet und das
Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Das Rohprodukt wird per
Flash-Chromatographie (PE/EtOAc 3:1) an Kieselgel getrennt. Nach Trocknen an der
Ölpumpe wird das gewünschte Produkt (1.48 g, 10.4 mmol) in 78 %iger Ausbeute als
farbloses Öl erhalten.
[α]D = -8° (c = 0.86, CHCl3).−
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 1.27 (d, J7,2 = 7.7 Hz, 3 H, 7-H), 2.06 (q, J2,7 = 7.7 Hz,
1 H, 2-H), 3.05 (dd, J3,2 = 2.9 Hz, J3,2 = 3.5 Hz, 1 H, 3-H), 3.15 (d, J4,3 = 3.5 Hz, 1 H, 4-
H), 3.88 (dd, J6a,6b = 7.6 Hz, J6a,5 = 4.4 Hz, 1 H, 6a-H), 4.13 (d, J6b,6a = 7.6 Hz, 1 H, 6b-
H), 4.73 (dd, J5,6a = 4.4 Hz, 1 H, 5-H), ), 5.28 (s, 1 H, 1-H).−
Experimenteller Teil
73
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 16.1 (q, C-7), 38.5 (d, C-2), 49.0 (d, C-3), 49.7 (d, C-
4), 67.5 (t, C-6), 69.9 (d, C-5), 102.9 (d, C-1).−
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 144 (80) [M+ +1], 99 (100), 91 (80), 71 (64), 69 (88), 65
(30), 58 (30), 44 (41), 41 (66), 31 (20).−
HREIMS: C7H12O3 144.1525 (ber.).
144.0786 (gef.).−
IR (Film): =v
~
2962 (s, C−H), 2957 (s, C−H), 2889 (s, C−H), 2360 (w, O-C-O), 1471
(s, C−H), 1383 (s, C−H), 1177 (s, C-H), 1129 (s, C−O), 1034 (s, C−O), 1003 (s, C−O),
998 (s, C-O).−
2,4-Dimethyl-1,6-anhydro-β-D-gulo-pyranose (71)
O
OH
O
2-Methyl-1,6:3,4-dianhydro-β-D-allo-pyranose (55) (320 mg, 2.25 mmol) wird in
absolutem THF (30 mL) gelöst und unter Schutzgasatmosphäre zu einer zuvor bei -40
°C hergestellten Lösung aus CuI (42.2 mg, 0.22 mmol) und MeMgCl (2.9 mL, 8.85
mmol einer 3 M Lösung in THF, 4 Äq.) gegeben. Die Mischung wird 3 h bei 0 °C
gehalten und nach vollständiger Reaktion (DC-Kontrolle) mit Diethylether verdünnt (60
mL) und durch die Zugabe von NH4Cl-Lösung (25 mL) bei 0 °C beendet. Nach der
Phasentrennung im Scheidetrichter wird die wässrige Phase mit Diethylether (5 × 10
mL) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden mit Na2SO4 getrocknet,
filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Zur Reinigung
wird der Rückstand per Flash-Chromatographie an Kieselgel filtriert (PE/EtOAc 3:1).
Das Produkt 71 (220 mg, 1.39 mmol) wird als farbloses Öl in 62 %iger Ausbeute
erhalten.
[α]D = -19° (c = 0.19, MeOH).−
Experimenteller Teil
74
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 1.06 (d, J8,2 = 6.9 Hz, 3 H, 8-H), 1.11 (d, J7,4 = 7.0 Hz,
3 H, 7-H), 1.34-138 (m, 2 H, 2-H, 4-H), 3.29 (d, J3,? = 3.2 Hz, 1 H, 3-H), 3.65 (dd, J6a,5
= 5.4 Hz, J6a,6b = 7.4 Hz, 1 H, 6a-H), 3.75 (d, J6b,6a = 7.5 Hz, 1 H, 6b-H), 4.4 (d, J5,6a =
5.4 Hz 1 H, 5-H), 5.18 (s, 1 H, 1-H).−
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 12.9 (q, C-8), 16.1 (q, C-7), 38.5 (d, C-2), 40.3 (d, C-
4), 43.0 (d, C-2), 64.9 (t, C-6), 72.0 (d, C-3), 77.5 (d, C-5), 102.9 (d, C-1).−
IR (Film): =v
~
3505 (brs, O−H), 2965 (m, C−H), 2922 (m, C−H), 2895 (m, C−H), 1511
(w, C-H), 1368 (m, C−H), 1258 (s, C-H), 1171 (s, C-O), 1103 (s, C−O), 1056 (s,
C−O).−
4-O-Benzyl-2-O-tosyl-1,6-anhydro-β-D-gluco-pyranose (27)
O
BnO
OH
OTs
O
Eine Lösung aus 2-O-Tosyl-1,6:3,4-dianhydro-β-D-gluco-pyranose (17) (10 g, 33.4
mmol) in Benzen (30 mL) unter Argon gelöst. Zu dieser Mischung wird Benzylalkohol
(10.8 mL, 103.4 mmol) zugegeben. Anschließend wird Bortrifluorid-etherat (0.7 mL,
5.2 mmol) zugetropft, wobei die Temperatur bis 50 °C steigen sollte. Nach Beendigung
der Reaktion (24 h DC-Kontrolle) wird die Lösung abgekühlt, und zweimal mit ges.
NaHCO3-Lösung (15 mL) extrahiert. Nach Phasentrennung wird die organische Phase
nacheinander mit Wasser und NaCl-Lösung (10 mL) ausgeschüttelt. Nach dem
Trocknen über Na2SO4 wird filtriert und anschließend das Lösungsmittel am
Rotationsverdampfer abdestilliert. Das gewünschte benzylierte Produkt 27 fällt als
farbloser Feststoff (10.3 g, 25.5 mmol, 76 %) an.
Schmelzpunkt = 124-126 °C (Lit.[83] 126-127 °C).−
[α]D = -19.0° (c = 0.96, CHCl3), (Lit.[83] -18° (c = 2.09, CHCl3)).−
Experimenteller Teil
75
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 2.08 (brs, 1 H, OH), 2.51 (s, 3 H, Ar-CH3), 3.34 (d,
J4,3 = 3.4 Hz, 1 H, 4-H), 3.66 (dd, J6a,6b = 7.5 Hz, J6a,5 = 5.3 Hz, 1 H, 6a-H), 3.88 (d,
J6b,6a = 7.4 Hz, 6b-H), 4.01 (dd, J3,4 = 3.4 Hz, J3,2 = 3.7 Hz, 1 H, 3-H), 4.25 (d, J2,3 = 3.7
Hz, 1 H, 2-H), (d, J5,6a = 3.4 Hz, 1 H, 5-H), 4.69 (d, Jgem = 7.3 Hz, 2 H, Ar-CH2), 5.37
(s, 1 H, 1-H), 7.36-7.38 (m, 7 H, Ar-H), 7.86 (d, 2 H, Ar-H).−
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 27.7 (q, CH3-Ar), 64.7 (t, C-Ar), 68.5 (t, C-6), 69.6 (d,
C-3), 76.3 (d, C-4), 77.8 (d, C-2), 78.2 (d, C-5), 99.9 (d, C-1), 127.9 (d, C-Ar), 127.8 (d,
C-Ar), 128.3 (d, C-Ar), 129.0 (d, C-Ar), 130.0 (d, C-Ar), 130.1 (d, C-Ar), 132.9 (s, C-
Ar), 137.9 (s, C-Ar), 145.4 (s, C-Ar).−
4-O-Benzyl-1,6:2,3-dianhydro-β-D-gluco-pyranose (28)
O
BnO
O
O
Zur Epoxidbildung wird zu einer Lösung aus 4-O-Benzyl-2-O-tosyl-1,6-anhydro-β-D-
gluco-pyranose (27) (10 g, 24.6 mmol) in CH2Cl2 (300 mL) eine 0.8 M Methanolat-
Lösung (122 mL, 89.3 mmol, 4 Äq.) zugetropft. Die Mischung wird 4 h bei
Raumtemperatur gerührt und nach vollständigem Umsatz (DC-Kontrolle) durch Zugabe
von 10 %iger HCl zu pH = 7 neutralisiert. Die Phasen werden getrennt, und die
wässrige Phase wird mit EtOAc (3 × 50 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen werden mit Na2SO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wird am
Rotationsverdampfer abdestilliert. Zur Reinigung wird der Rückstand per Flash-
Chromatographie an Kieselgel filtriert (PE/EtOAc 3:1). Nach dem Trocknen am
Hochvakuum wird das Produkt 28 (2.65 g, 11.3 mmol) als farbloses Öl in 80 %iger
Ausbeute erhalten.
Schmelzpunkt = 61-63 °C.−
[α]D = -27° (c = 0.96, CHCl3).−
Experimenteller Teil
76
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 3.17 (5, 1 H, 3-H), 3.36 (s, 1 H, 2-H), 3.65-3.72 (m, 2
H, 6-H), 3.97 (s, 1 H, 4-H), 4.62 (m, 1 H, 5-H), 4.68 (d, Jgem = 7.3 Hz, 2 H, Ar-CH2)
5.53 (d, J1,2 = 3.2 Hz, 1 H, 1-H), 7.31-7.38 (m, 5 H, Ar-H).−
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 58.4 (d, C-3), 66.7 (t, C-Ar), 72.2 (t, C-6), 72.6 (d, C-
4), 75.6 (d, C-2), 79.0 (d, C-5), 102.5 (d, C-1) 128.3 (d, C-Ar), 129.0 (d, C-Ar), 137.9
(s, C-Ar).−
4-O-Benzyl-2-methyl-1,6-anhydro-β-D-gluco-pyranose (29)
O
BnO
OH
O
Hergestellt nach AAV20
Eingesetzte Mengen:
• CuI (7.1 g, 37.6 mmol, 4 Äq. (bezogen auf das eingesetzte Epoxid)) in
absolutem THF (100 mL)
• Methyllithium (1.6 M in Diethylether, 54 mL, 73.7 mmol, 8Äq.)
• 4-O-Benzyl-1,6:2,3-dianhydro-β-D-gluco-pyranose (28) (2.2 g, 9.4 mmol) in
getrocknetem THF (30 mL)
Ausbeute:
• Das Produkt 29, farbloses Öl mit einer Ausbeute von 73 % (1.7 g, 6.8 mmol)
(PE/EtOAc 2:1)
Schmelzpunkt = 80-82 °C.−
[α]D = -33.2° (c = 0.78, CHCl3).−
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.17 (d, J7,2 = 7.5 Hz, 3 H, CH3), 187 (q, J7,2 = 7.4 Hz,
1 H, 2-H), 3.34 (s, 1 H, 3-H), 3.65-3.72 (m, 2 H, 6-H), 4.01 (d, J4,3 = 7.3 Hz, 1 H, 4-H),
Experimenteller Teil
77
4.58 (d, J5,6a = 5.1 Hz, 1 H, 5-H), 4.66 (s, 2 H, Ar-CH2), 5.36 (s, 1 H, 1-H), 7.36-7.38
(m, 5 H, Ar-H).−
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 15.4 (q, C-7), 41. 6 (d, C-2), 65.7 (t, C-Ar), 71.7 (t, C-
6), 71.8 (d, C-3), 75.0 (d, C-4), 79.7 (d, C-5), 104.9 (d, C-1), 128.0 (d, C-Ar), 128.8 (d,
C-Ar), 138.5 (s, C-Ar).−
4-O-Benzyl-3-O-mesyl-2-methyl-1,6-anhydro-β-D-gluco-pyranose (82)
O
BnO
OMs
O
Hergestellt nach AAV90
Eingesetzte Mengen:
• Benzylalkohol 29 (1.6 g, 6.4 mmol)
• Triethylamin (3.8 mL, 26.4 mmol)
• Mesylchlorid (2.6 mL, 32.7 mmol)
• DMAP (33 mg, 0.25 mmol)
• CH2Cl2 (80 mL)
Ausbeute:
• 4-O-Benzyl-3-O-mesyl-2-methyl-1,6-anhydro-β-D-gluco-pyranose (82) (2.1 g,
6.4 mmol, 83 %)
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 1.17 (d, J7,2 = 7.6 Hz, 3 H, 7-H), 187 (q, J7,2 = 7.6 Hz,
1 H, 2-H), 2.93 (s, 3 H, S-CH3), 3.34 (s, 1 H, 3-H), 3.66 (dd, J6a,5 = 5.8 Hz, J6a,6b = 7.3
Hz, 1 H, 6a-H), 3.94 (d, J6b,6a = 7.1 Hz, 1 H, 6b-H), 4.51 (d, J5,6a = 5.5 Hz, 1 H, 5-H),
4.54 (s, 1 H, 4-H), (d, Jgem = 12.1 Hz, 2 H, Ar-CH2), 5.26 (s, 1 H, 1-H), 7.26 (m, 1 H,
Ar-H), 7.30-7.35 (m, 4 H, Ar-H).−
Experimenteller Teil
78
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 14.9 (q, C-7), 38.5 (d, C-2), 39.0 (q, S-CH3), 64.9 (t,
C-Ar), 71.5 (t, C-6), 74.1 (d, C-3), 76.4 (d, C-4), 78.5 (d, C-5), 103.1 (d, C-1), 128.0 (d,
C-Ar), 128.5 (d, C-Ar), 137.4 (s, C-Ar).−
2-Methyl-2,3-didesoxy-β-D-gluco-pyranose (83)
O
HO
O
Ein Dreihalskolben mit Rührer, Gaseinleitungsrohr, und Thermometer wird auf -78 °C
abgekühlt und dann solange langsam ein Ammoniakstrom eingeleitet, bis etwa (40 mL)
Ammoniak kondensiert sind. Anschließend wird Natrium (73 mg, 3.2 mmol) in kleinen
Streifen nach und nach zu der Lösung gegeben, bis die Blaufärbung erhalten bleibt.
Danach wird eine Lösung des Mesylderivates 82 (500 mg, 1.5 mmol) in abs. THF (10
mL) unter Rühren zu dem flüssigen Ammoniak bei -76 °C gegeben. Nach
vollständigem Umsatz 30 min (DC-Kontrolle) wird zu der Lösung tert-Butanol (3-4
mL) getropft, bis sich die Reaktionslösung entfärbt. Die Reaktionsmischung wird auf
Raumtemperatur erwärmt, dabei verdampft der Ammoniak über Nacht. Der Rückstand
wird in Diethylether (25 mL) aufgenommen und mit ges. Natriumchloridlösung (10 mL)
gewaschen. Nach Phasentrennung wird die Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der
verbleibende Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (PE/ET 2:1).
Nach dem Trocknen am Hochvakuum wird das Produkt 83 (158 mg, 1.09 mmol) als
farbloses Öl in 72 %iger Ausbeute erhalten.
[α]D = -250° (c = 0.56, CHCl3).−
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 1.09 (d, J7,2 = 7.4 Hz, 3 H, H-7), 1.43 (dd, J3a,3b = 11.6
Hz, J3a,2 = 8.5 Hz, 1 H, 3a-H), 1.71 (q, J2,7 = 7.4 Hz, 1 H, 2-H), 2.02 (m, 1 H, 3b-H),
2.30 (brs, 1 H, OH), 3.61 (dd, J6a,6b = 8.0 Hz, J6a,5 = 2.2 Hz, 1 H, 6a-H), 3.75-3.77 (m, 2
H, 4-H, 6b-H), 4.45 (dd, J5,6a = 2.2 Hz, J5,4 = 2.1 Hz, 1 H, 5-H), 5.24 (s, 1 H, 1-H).−
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 16.1 (q, C-7), 33.8 (t, C-3), 35.9 (d, C-2), 64.6 (t, C-
6), 65.9 (d, C-4), 75.4 (d, C-5), 104.1 (d, C-1).−
Experimenteller Teil
79
IR (Film): =v
~
3425 (brs, O−H), 2965 (s, C−H), 2960 (s, C−H), 2893 (s, C−H), 2360
(w, O-C-O), 1460 (s, C−H), 1382 (s, C−H), 1129 (s, C−O), 1036 (s, C−O), 968 (s,
C−O).−
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 144 (50) [M+], 101 (65), 98 (62), 97 (20), 83 (60), 73 (52),
71 (69), 57 (90), 55 (100), 47 (60), 43 (59), 41 (57), 39 (40), 27 (38).−
HREIMS: C7H12O3 144.0786 (ber.).
144.0782 (gef.).−
3-O-Mesyl-2-methyl-1,6-anhydro-β-D-gluco-pyranose (54)
O
HO
OMs
O
Variante a):
Eine Lösung aus 4-O-Benzyl-3-O-mesyl-2-methyl-1,6-anhydro-β-D-gluco-pyranose
(82) (250 mg, 0.75 mmol) in trocknem Ethanol (15 mL) wird unter Argonatmosphäre
mit 10 % Pd/C (100 mg) versetzt und anschließend das Argon durch Wasserstoff
verdrängt. Die Lösung wird 24 h bei 65 °C unter Wasserstoffatmosphäre gerührt (DC-
Kontrolle). Nach vollständigem Umsatz wird die Lösung abfiltriert, und das Filtrat am
Rotationsverdampfer eingeengt. Der gewünschte Alkohol 54 wird als farbloses Öl (136
mg, 0.57 mmol, 76 %) erhalten.
Variante b):
Eine Lösung aus 4-O-Benzyl-3-O-mesyl-2-methyl-1,6-anhydro-β-D-gluco-pyranose
(82) ) (250 mg, 0.75 mmol) in trocknem Ethanol (15 mL) wird unter Argonatmosphäre
gelöst. Zu dieser Lösung wird frisch zubereitetes Raney-Nickel (Urushibara-Nickel)
(500 mg) gegeben, und die Argonatmosphäre durch Wasserstoff verdrängt. Die
Reaktion wird bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck 2 h bei
Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit Argon gespült und über Celite
filtriert. Das Produkt 54 wird nach säulen-chromatographischer Trennung an Kieselgel
Experimenteller Teil
80
als farbloses Öl an (91 mg, 0.38 mmol, 51 %). Neben dem Debenzylderivat 54 wird
Epoxid 55 (23 mg, 0.16 mmol, 26 %) isoliert.
Variante c):
Hergestellt nach AAV54b
Eingesetzte Mengen:
• Benzylderivat 82 (250 mg, 0.75 mmol)
• Neutrales Raney-Nickel (500 mg)
• Ethanol (15 mL)
Ausbeute:
• 3-O-Mesyl-2-methyl-1,6-anhydro-β-D-gluco-pyranose (54) (191 mg, 0.58
mmol, 78 %)
Herstellung von Raney-Nickel:
In einem Dreihalskolben (500 mL) wird gepulvertes Nickel (5 g, 50 % enthaltenden
Aluminium-Nickel-Legierung) in Wasser (50 mL) zugegeben. Zur Lösung wird festes
Natriumhydroxid (8 g) ohne Kühlen so schnell zugegeben, dass die Lösung gerade nicht
überschäumt. [Vorsicht! Es tritt bei der sehr stürmisch verlaufenden Reaktion eine
Induktionsperiode von ½ bis 1 Minute auf]. Anschließend wird 10 min bei
Raumtemperatur stehengelassen, danach 30 min auf 70 °C in Wasserbad erwärmt. Das
Nickel fällt schwammig zu Boden, die wässrige Phase abdekantiert wird und dreimal
mit Wasser und Ethanol gewaschen.[110]
Neutral Raney-Nickel wird mit 0.1 %iger Essigsäure gewaschen.
Zur Vernichtung der Ruckstand vom Raney-Nickel wird mit 6 %iger HCl langsam
versetzt.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 1.27 (d, J7,2 = 7.7 Hz, 3 H, 7-H), 2.06 (q, J2,7 = 7.7 Hz,
1 H, 2-H), 3.04 (s, 3 H, S-CH3), 3.76 (dd, J6a,6b = 7.6 Hz, J6a,5 = 5.8 Hz, 1 H, 6a-H), 3.82
(s, 1 H, 3-H), 4.05 (d, J6b,6a = 7.7Hz, 6b-H), 4.43 (s, 1 H, 4-H), 4.51 (d, J5,6a = 5.6 Hz, 1
H, 5-H), 5.28 (s, 1 H, 1-H).−
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 15.4 (q, C-7), 38.6 (d, C-2), 39.0 (q, S-CH3), 65.1 (t,
C-6), 70.8 (d, C-3), 76.0 (d, C-4), 81.5 (d, C-5), 103.4 (d, C-1).−
Experimenteller Teil
81
2,3,4-Tri-O-tosyl-6-bromo-6-desoxy-D-gluco-pyranose Bromide (99)
O
OTs
OTs
Br
Br
TsO
Tri-Tosyl-levoglucosan (98) (2 mg, 8.0 mmol) wird in Essigsäureanhydrid (16 mL)
gelöst und mit 33 % Bromwasserstoff in Essigsäure (35 mL) versetzt. Nach Zugabe
wird das Reaktionsmischung 24 h bei Raumtemperatur gerührt und weiter 6 h auf 70 °C
erwärmt, bis sich das gesamte Edukt umgesetzt hat (DC-Kontrolle). Die
Reaktionslösung wird am Rotationsverdampfer abdestilliert und auf ges. NaHCO3-
Lösung aufgenommen. Die wässrige Phase wird auf CH2Cl2 gegeben. Die organische
Phase wird mit Wasser (3 × 30 mL) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im
Vakuum eingeengt. Nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel
(PE/EtOAc 1:5) lieferte zwei Substanzen. das Produkt 99 wird als farbloser Feststoff
(3.18 mg, 4.16 mmol, 52 %) erhalten.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 2.40 (s, 3 H, Ar-CH3), 2.42 (2 × s, 2 × 3 H, 2 × Ar-
CH3), 3.44 (dd, J6a,5 = 5.3 Hz, J6a,6b = 11.9 Hz, 1 H, 6a-H), 3.65 (dd, J6b,5 = 2.7 Hz, J6a,6b
= 11.9 Hz, 1 H, 6b-H), 4.23 (ddd, J5,6b = 2.7 Hz, J5,6a = 5.3 Hz, J5,4 = 7.1 Hz, 1 H, 5-H),
4.39 (dd, J2.1 = 1.7 Hz, J2.3 = 9.7 Hz, 1 H, 2-H), 4.82 (dd, J4,5 = 7.1 Hz, J4,5 = 4 Hz 1 H,
4-H), 5.11 (d, J3.2 = 9.1 Hz, 1H, 3-H), 6.36 (d, J1.2= 3.9 Hz, 1 H, 1-H), 7.26 (d, JAr,Ar =
4.1 Hz, 4 H, Ar-H), 7.34 (d, JAr,Ar.= 6.2 Hz, 2 H, Ar-H), 7.59 (d, JAr,Ar.= 7.7 Hz, 2 H,
Ar-H) 7.76 (d, JAr,Ar.= 7.2 Hz, 2 H, Ar-H), 7.89 (d, JAr,Ar.= 7.7 Hz, 2 H, Ar-H).−
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 21.7 (q, Ar-CH3), 21.7 (2 × q, 2 × Ar-CH3), 30.5 (t,
C-6), 73.2 (d, C-4), 74.2 (d, C-2), 74.5 (d, C-3), 75.5 (d, C-5), 85.4 (d, C-1), 128.1 (d, 4
× C-Ar), 128.5 (d, 4 × C-Ar), 128.7 (d, 4 × C-Ar), 129.7 (s, S- CAr), 129.8 (s, S-CAr),
130.0 (s, S-CAr), 145.2 (s, CAr-CH3), 145.8 (s, CAr-CH3), 145.9).−
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 765 [M+], 433 (12), 383 (10), 281 (13), 257 (22), 169 (24),
172 (18), 169 (24), 157 (34), 155 (58), 143 (46), 139 (19), 127 (34), 113 (15), 109 ( 93),
99 (41), 91 (100), 85 (45), 83 (83), 79 (10), 71 (79), 57 (76), 55 (45), 43 (58), 41 (44).−
Experimenteller Teil
82
HREIMS: C7H12O3 768.5082 (ber.).
767.9190 (gef.).−
2,3,4-Tri-O-tosyl-6-O-acetyl-D-gluco-pyranose Bromide (100)
Charakterisierung des Nebenproduktes:
O
OTs
OTs
Br
AcO
TsO
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 2.01 (s, 3 H, Ac-CH3), 2.36 (2 × s, 2 × 3 H, 2 × Ar-
CH3), 2.39 (s, 3 H, Ar-CH3), 4.07 (m, 1 H, 6b-H), 4.19 (m, 1 H, 5-H), 4.40 (dd, J6a,5 =
2.1 Hz, J6a,6b = 12.6 Hz, 1 H, 6a-H), 4.89 (dd, J3,2 = 9.3 Hz, J3,4 = 9.8 Hz, 1 H, 3-H),
5.11 (d, J2,3 = 9.3 Hz, 1 H, 2-H), 6.35 (d, J1,2 = 3.9 Hz 1 H, 1-H) 7.23 (s, 6 H, Ar-H),
7.57 (d, JAr,Ar = 8.3 Hz, 2 H, Ar-H), 7.73 (d, JAr,Ar.= 8.3 Hz, 2 H, Ar-H), 7.85 (d, JAr,Ar.=
8.3 Hz, 2 H, Ar-H).−
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 20.6 (q, Ac-CH3), 20.9 (q, Ar-CH3), 21.6 (2 × q, 2 ×
Ar-CH3), 64.9 (t, C-6), 71.9 (d, C-4), 72.1 (d, C-2), 73.7 (d, C-3), 75.6 (d, C-5), 85.9 (d,
C-1), 128.4 (d, 4 × C-Ar), 128.7 (d, 4 × C-Ar), 128.9 (d, 4 × C-Ar), 129.6 (s, S- CAr),
129.7 (s, S-CAr), 130.0 (s, S-CAr), 145.1 (s, CAr-CH3), 145.5 (s, CAr-CH3), 145.9 (s, CAr-
CH3), 170.1 (s, Ac-C=O).−
1,2,3,4,6-Penta-O-acetyl-D-galacto-pyranose (102)
O
OAc
OAc
OAc
AcO
AcO
Zur Acetylierung von D-Galactose 101 (1.0 g, 5.5 mmol) wird dieser in absolutem
CH2Cl2 (50 mL) gelöst und bei Raumtemperatur nacheinander mit Et2N (14.4 mL,
107.3 mmol), Ac2O (11 mL, 107.3 mmol) und DMAP (68.7 mg) versetzt. Nach 5 h
(DC-Kontrolle) wird die Reaktionslösung auf Eiswasser (50 mL) gegeben, kurz gerührt
Experimenteller Teil
83
und anschließend das Wasser dekantiert. Das verbleibende Öl wird in CH2Cl2 (100 mL)
aufgenommen und mit Wasser (20 mL), ges. NaHCO3-Lösung (2 × 10 mL) und ges.
NaCl-Lösung (10 mL) extrahiert. Nach dem Trocknen mit Na2SO4 wird filtriert und das
Lösungsmittel abrotiert. Das Acetat 102 wird in 95 %iger (2.05 g, 5.20 mmol) Ausbeute
als farbloser Feststoff erhalten.
Schmelzpunkt = 97 °C (Lit.[108] 98 °C).−
[α]D = +35° (c = 1.23, CHCl3), (Lit.[108] +32° (c = 1.0, CHCl3)).−
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.94 (s, 3 H, Ac-CH3), 1.97 (2 × s, 2 × 3 H, 2 × Ac-
CH3), 2.05 (2 × s, 2 × 3 H, 2 × Ac-CH3), 3.96-4.13 (m, 2 H, 6-H), 4.61-4.68 (m, 3 H, 2-
H, 4-H, 5-H), 4.99-5.12 (m, 1 H, 3-H), 6.11 (d, J1,2 = 8.1 Hz 1 H, 1-H).−
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 20.5 (2 × q, 2 × Ac-CH3), 21.0 (2 × q, 2 × Ac-CH3)
21.9 (q, Ac-CH3) 65.1 (t, C-6), 70.1 (d, C-2), 70.8 (d, C-4), 71.5 (d, C-3), 78.7 (d, C-5),
91.8 (d, C-1),169.1 (2 × s, 2 × Ac-C=O), 170.3 (2 × s, 2 × Ac-C=O), 171.0 (s, Ac-
C=O).−
2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-D-galacto-pyranose Bromide (103)
O
OAc
OAc
Br
AcO
AcO
Zu einer gerührten Lösung von 1,2,3,4,6-Penta-O-acetyl-D-galacto-pyranose (102) (1.8
g, 4.6 mmol) in Essigsäureanhydrid (7 mL) wird 33% Bromwasserstoff in Essigsäure
(15 mL) Die Reaktionsmischung wird 2 h bei 70 °C gerührt (DC-Kontrolle). Zur
Aufarbeitung wird die Lösung am Rotationsverdampfer fast bis zur Trockene eingeengt.
Anschließend wird der Rückstand mit ges. NaHCO3-Lösung (10 mL) aufgenommen.
Die wässrige Phase wird mit CH2Cl2 (3 × 30 mL) ausgeschüttelt. Die organische Phasen
werden mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter reduzierten Druck
abdestilliert. Das Rohprodukt wird auf Kieselgel aufgezogen und säulen-
Experimenteller Teil
84
chromatographisch an Kieselgel (PE/EtOAc 4:1) getrennt. Das Produkt 103 wird als
farbloser Feststoff (1.26 g, 3.1 mmol, 67 %) erhalten.
Schmelzpunkt = 90 °C (Lit.[108] 91-92 °C).−
[α]D = +43° (c = 1.43, CHCl3), (Lit.[108] +42° (c = 1.0, CHCl3)).−
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.94 (s, 3 H, Ac-CH3), 1.97 (s, 3 H, Ac-CH3), 2.05 (2
× s, 2 × 3 H, 2 × Ac-CH3), 3.98-4.11 (m, 2 H, 6-H), 4.56-4.68 (m, 3 H, 2-H, 4-H, 5-H),
4.95-5.09 (m, 1 H, 3-H), 3.9 (d, J1,2 = 8.1 Hz 1 H, 1-H).−
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 20.7 (q, Ac-CH3), 21.1 (2 × q, 2 × Ac-CH3) 21.6 (q,
Ac-CH3) 64.1 (t, C-6), 69.8 (d, C-4), 70.1 (d, C-2), 72.3 (d, C-3), 76.6 (d, C-5), 87.8 (d,
C-1),169.4 (s, Ac-C=O), 170.6 (2 × s, 2 × Ac-C=O), 171.0 (s, Ac-C=O).−
2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-1,5-anhydro-D-galactitol (104)
O
OAc
OAc
AcO
AcO
Eine Lösung aus 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-D-galacto-pyranose Bromide (103) (750 mg,
1.8 mmol) in trockenem Ethanol (15 mL) wird mit Raney-Nickel (800 mg) und Et3N (5
mL) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 12 h bei Raumtemperatur gerührt (DC-
Kontrolle, PE/EtOAc 4/1). Zur Aufarbeitung wird mit Argon gespült und über Celite
filtriert. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der
verbliebene Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (1. PE; 2.
PE/EtOAc). Durch Kristallisation aus CH2Cl2/Et2O wird das Produkt 104 (370 mg,
1.1mmol, 61 %) in Form eines farblosen Feststoffs erhalten.
Schmelzpunkt = 79-80 °C (Lit.[108] 75-77 °C).−
[α]D = +52° (c = 1.93, CHCl3), (Lit.[108] +49° (c = 2.0, CHCl3)).−
Experimenteller Teil
85
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.67 (s, 3 H, Ac-CH3), 1.73 (2 × s, 2 × 3 H, 2 × Ac-
CH3), 1.83 (s, 3 H, Ac-CH3), 3.03 (d, J2,1a = 10.4 Hz 1 H, 2-H), 3.57-3.63 (m, 1 H, 3-H),
3.76-3.88 (m, 3 H, 2 × 2-H, 4-H), 4.70-4.87 (m, 2 H, 6-H), 5.11 (s, 1 H, 5-H).−
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 20.5 (2 × q, 2 × Ac-CH3), 20.6 (2 × q, 2 × Ac-CH3)
62.6 (t, C-6), 66.5 (d, C-2), 68.0 (t, C-1), 68.8 (d, C-4), 71.5 (d, C-3), 74.9 (d, C-5),
169.8 (2 × s, 2 × Ac-C=O), 169.9 (2 × s, 2 × Ac-C=O).−
2,3,4-Tri-O-tosyl-1,6-O-diacetyl-α-D-gluco-pyranose (114)
O
OTs
OTs
OAc
AcO
TsO
Tri-Tosyllevoglucosan (98) (1 g, 1.6 mmol) wird in Essigsäureanhydrid (20 mL) gelöst
und bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Lösung wird Trifluoressigsäure (1 mL)
zugetropft. Nach 12 h (DC-Kontrolle) wird die Lösung unter vermindertem Druck
abdestilliert, und mit Toluol (3 × 20 mL) am Rotationsverdampfer codestilliert. Nach
säulenchromatographischer Rennung an Kieselgel wird das Produkt 114 als farbloser
Feststoff (593 mg, 0.8 mmol, 51 %) erhalten.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 2.05 (s, 3 H, Ac-CH3), 2.07 (s, 3 H, Ac-CH3), 2.42 (2
× s, 2 × 3 H, 2 × Ar-CH3), 2.43 (s, 3 H, Ar-CH3), 3.99 (m, 1 H, 6b-H), 4.02-4.16 (m, 2
H, 5-H, 6a-H), 4.47 (dd, J4,5 = 3.7 Hz, J4,3 = 9.8 Hz, 1 H, 4-H), 4.85 (dd, J3,2 = 9.1 Hz,
J3,4 = 9.7 Hz, 1 H, 3-H), 5.11 (d, J2,3 = 9.3 Hz, 1 H, 2-H), 6.07 (d, J1,2 = 3.7 Hz 1 H, 1-
H), 7.27 (d, JAr,Ar = 8.2 Hz, 2 H, Ar-H), 7.32 (d, JAr,Ar = 7.1 Hz, 4 H, Ar-H), 7.59 (d,
JAr,Ar.= 8.3 Hz, 2 H, Ar-H), 7.86 (d, JAr,Ar.= 8.3 Hz, 4 H, Ar-H).−
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 20.5 (q, Ac-CH3), 20.6 (q, Ac-CH3), 21.3 (q, Ar-
CH3), 21.6 (q, Ar-CH3), 21.6 (q, Ar-CH3), 61.5 (t, C-6), 69.6 (d, C-4), 72.6 (d, C-2),
73.7 (d, C-3), 73.9 (d, C-5), 88.2 (d, C-1), 128.4 (d, 4 × C-Ar), 128.7 (d, 4 × C-Ar),
128.9 (d, 4 × C-Ar), 129.6 (s, S-CAr), 129.7 (s, S-CAr), 130.0 (s, S-CAr), 145.2 (s, CAr-
CH3), 145.4 (s, CAr-CH3), 145.6 (s, CAr-CH3), 167.7 (s, Ac-C=O), 170.2 (s, Ac-C=O).−
Experimenteller Teil
86
2,3,4-Tri-O-tosyl-1,6-O-diacetyl-β-D-gluco-pyranose (114)
Charakterisierung des Nebenproduktes:
O
OTs
OTs
OAc
AcO
TsO
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 1.85 (s, 3 H, Ac-CH3), 2.05 (s, 3 H, Ac-CH3), 2.42 (2
× s, 2 × 3 H, 2 × Ar-CH3), 2.43 (s, 3 H, Ar-CH3), 3.87 (m, 1 H, 6b-H), 4.02 (m, 1 H, 5-
H), 4.16 (dd, J6a,5 = 3.5 Hz, J6a,6b = 12.3 Hz, 1 H, 6a-H), 4.68 (d, J4,3 = 6.6 Hz, 1 H, 4-
H), 4.82 (dd, J3,2 = 7.5 Hz, J3,4 = 7.3 Hz, 1 H, 3-H), 4.87 (d, J2,3 = 7.1 Hz, 1 H, 2-H),
5.72 (d, J1,2 = 6.5 Hz 1 H, 1-H), 7.33 (d, JAr,Ar = 8.2 Hz, 6 H, Ar-H), 7.75 (d, JAr,Ar = 9.0
Hz, 2 H, Ar-H), 7.80 (d, JAr,Ar.= 5.7 Hz, 2 H, Ar-H), 7.84 (d, JAr,Ar.= 6.7 Hz, 4 H, Ar-
H).−
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 20.4 (q, Ac-CH3), 20.6 (q, Ac-CH3), 21.6 (q, Ar-
CH3), 21.6 (q, Ar-CH3), 21.7 (q, Ar-CH3), 61.8 (t, C-6), 72.3 (d, C-4), 72.9 (d, C-2),
75.4 (d, C-3), 75.6 (d, C-5), 90.8 (d, C-1), 128.4 (d, 4 × C-Ar), 128.7 (d, 4 × C-Ar),
128.8 (d, 2 × C-Ar), 128.9 (d, 2 × C-Ar), 129.6 (s, S- CAr), 129.7 (s, S-CAr), 130.0 (s, S-
CAr), 145.2 (s, CAr-CH3), 145.4 (s, CAr-CH3), 145.6 (s, CAr-CH3), 168.3 (s, Ac-C=O),
170.1 (s, Ac-C=O).−
4-Deoxy-2-O-tosyl-1,6-anhydro-β-D-xylo-hexopyranose (95)
O
OH
OTs
O
Eine Lösung aus 2-O-Tosyl-1,6:3,4-dianhydro-β-D-gluco-pyranose (17) (11 g, 37
mmol) and Natriumborhydrid (5.5 g, 145 mmol) in 1,2-Dimethoxyethan (110 mL) bei
Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird Bortrifluorid-diethyletherat (11 mL) über
einem Zeitraum von 1 h zugetropft, wobei die Temperatur nicht über Raumtemperatur
steigen sollte. Nach der Zugabe wird weitere 20 h gerührt und nach vollständigem
Experimenteller Teil
87
Umsatz (DC-Kontrolle) durch Zugabe von 5 %iger HCl zu pH = 7 neutralisiert. Die
Lösung wird am Rotationsverdampfer geeinigt. Das verbleibende Öl wird im kalten
Wasser (200 mL) aufgenommen und mit CH2Cl2 (5 × 100 mL) extrahiert. Die
vereinigten organischen Phasen werden mit CaCl2 getrocknet und filtriert. Das Filtrat
wird am Rotationsverdampfer abdestilliert. Durch Kristallisation aus CH2Cl2/Et2O/PE
wird das Produkt 95 (10.2 g, 35.1 mmol, 92 %) in Form eines farblosen Feststoffs
erhalten.
Schmelzpunkt = 89-90 °C (Lit.[90] 89-91 °C).−
[α]D = -42° (c = 1.1, CHCl3), (Lit.[90] -40° (c = 1.0, CHCl3)).−
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.61 (d, J4a,4b = 15 Hz 1 H, 4a-H), 2.20 (dd, J4b,3 = 1.3
Hz, J4b,4a = 15.3 Hz, 4b-H), 2.35 (s, 3 H, Ar-CH3), 3.15 (brs, 1 H, OH), 3.57 (m, 1 H, 3-
H), 2.38 (m, 1 H, 4-H), 3.85 (m, 1 H, 6b-H), 4.08 (d, J6a,6b = 6.9 Hz, 1 H, 6a-H), 4.17 (d,
J2,1 = 4.5 Hz, 1 H, 2-H), 4.44 (m, 1 H, 5-H), 5.18 (d, J1,2 = 4.5 Hz 1 H, 1-H), 7.29 (d,
JAr,Ar = 8.1 Hz, 2 H, Ar-H), 7.74 (d, JAr,Ar = 8.3 Hz, 2 H, Ar-H).−
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 21.6 (q, Ar-CH3) 32.5 (t, C-4), 64.8 (d, C-3), 67.6 (t,
C-6), 72.1 (d, C-5), 76.9 (d, C-2), 99.0 (d, C-1), 127.8 (d, C-Ar), 127.9 (d, C-Ar), 130.0
(d, C-Ar), 130.1 (d, C-Ar), 133.1 (s, C-Ar), 145.3 (s, C-Ar).−
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 300 [M+], 188 (10), 155 (38), 145 (80), 99 (100), 91 (80), 71
(64), 69 (88), 65 (30), 58 (30), 44 (41), 41 (66), 31 (20).−
HREIMS: C7H12O3 300.3275 (ber.).
300.0775 (gef.).−
4-Desoxy-3,6-O-diacetyl-2-O-tosyl-D-gluco-pyranose Bromide (105)
O
OAc
OTs
Br
AcO
Experimenteller Teil
88
Hergestellt nach AAV99
Eingesetzte Mengen:
• Tosylalkohol 95 (1 g, 3.33 mmol)
• Essigsäureanhydrid (6.5 mL)
• 33 % Bromwasserstoff in Essigsäure (14.5 mL)
Ausbeute:
• 4-Desoxy-3,6-O-diacetyl-2-O-tosyl-D-gluco-pyranose Bromide (105) (696 mg,
1.5 mmol, 45 %)
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.61 (m, 1 H, 4a-H), 1.87 (s, 3 H, Ac-CH3), 2.04 (s, 3
H, Ac-CH3), 2.20 (m, 1 H, 4b-H), 2.42 (s, 3 H, Ar-CH3), 4.11 (m, 2 H, 6a-H, 6b-H),
4.29-4.43 (m, 2 H, 2-H, 3-H), 5.29 (m, 1 H, 5-H), 6.42 (d, J1,2 = 3.9 Hz 1 H, 1-H), 7.32
(d, JAr,Ar = 8.1 Hz, 2 H, Ar-H), 7.78 (d, JAr,Ar = 7.8 Hz, 2 H, Ar-H).−
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 21.0 (q, Ac-CH3), 21.1 (q, Ac-CH3), 22.1 (q, Ar-CH3)
32.3 (t, C-4), 64.7 (d, C-3), 67.6 (t, C-6), 70.7 (d, C-5), 76.6 (d, C-2), 88.4 (d, C-1),
128.3 (d, 2 × C-Ar), 130.2 (d, C-Ar), 130.3 (d, C-Ar), 133.5 (s, C-Ar), 145.9 (s, C-Ar),
170.0 (s, Ac-C=O), 170.9 (s, Ac-C=O).−
4-Desoxy-3-O-acetyl-2-O-tosyl-6-bromo-6-desoxy-D-gluco-pyranose Bromide (96)
Charakterisierung des Nebenproduktes:
O
OAc
OTs
Br
Br
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.62 (m, 1 H, 4a-H), 1.87 (s, 3 H, Ac-CH3), 2.18 (m,
1 H, 4b-H), 2.39 (s, 3 H, Ar-CH3), 3.43-3.51 (m, 2 H, 6a-H, 6b-H), 4.29-4.43 (m, 2 H,
2-H, 3-H), 5.17 (m, 1 H, 5-H), 6.34 (d, J1,2 = 3.7 Hz 1 H, 1-H), 7.37 (d, JAr,Ar = 8.1 Hz, 2
H, Ar-H), 7.72 (d, JAr,Ar = 7.8 Hz, 2 H, Ar-H).−
Experimenteller Teil
89
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 21.0 (q, Ac-CH3), 22.2 (q, Ar-CH3) 30.3 (t, C-6), 32.1
(t, C-4), 64.8 (d, C-3), 71.2 (d, C-5), 76.5 (d, C-2), 88.2 (d, C-1), 128.4 (d, 2 × C-Ar),
130.1 (d, C-Ar), 130.4 (d, C-Ar), 133.3 (s, C-Ar), 145.9 (s, C-Ar), 170.1 (s, Ac-C=O).−
3,6-Diacetyl-2,4-dideoxy-1,5-anhydro-hexitol (107)
O
OAc
AcO
Hergestellt nach AAV103
Eingesetzte Mengen:
• 4-Desoxy-3,6-O-diacetyl-2-O-tosyl-D-gluco-pyranose Bromide (105) (500 mg,
1.07 mmol)
• Ethanol (9 mL)
• Et3N (0.7 mL)
• Raney-Nickel (600 mg)
• Wasserstoffgas
Ausbeute:
• 3,6-Diacetyl-2,4-dideoxy-1,5-anhydro-hexitol (107) (148 mg, 0.69 mmol, 64 %)
[α]D = +1.5 ° (c = 0.9, MeOH).−
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.32 (m, 1 H, 2a-H), 1.61 (m, 1 H, 4a-H), 1.85-1.94
(m, 2 H, 2b-H, 4b-H), 1.97 (s, 3 H, Ac-CH3), 2.01 (s, 3 H, Ac-CH3), 3-38-3.45 (m, 1 H,
1a-H), 3.51-3.61 (m, 1 H, 1b-H), 3.91-4.96 (m, 3 H, 6a-H, 6b-H, 3-H), 4.80-4.91 (m, 1
H, 5-H).−
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 21.1 (q, Ac-CH3), 21.5 (q, Ac-CH3), 31.9 (t, C-4), 34.0
(t, C-2), 66.1 (t, C-1), 67.0 (t, C-6), 70.1 (d, C-3), 74.1 (d, C-5), 170.6 (s, Ac-C=O),
171.1 (s, Ac-C=O).−
Experimenteller Teil
90
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 216 [M+], 172 (14), 172 (13), 145 (3), 101 (18), 99 (10), 91
(25), 86 (100), 58 (33), 44 (22), 30 (34).−
HREIMS: C7H12O3 216.2310 (ber.).
216.0997 (gef.).−
4-Deoxy-1,6:2,3-dianhydro-β-D-xylo-hexopyranose (109)
OO
O
Hergestellt nach AAV19
Eingesetzte Mengen:
• 4-Deoxy-2-O-tosyl-1,6-anhydro-β-D-xylo-hexopyranose (95) (564 mg, 5 mmol)
• THF (70 mL)
• Natriumhydrid (60 % in Öl, 404 mg, 7.4 mmol)
Ausbeute:
• 4-Deoxy-1,6:2,3-dianhydro-β-D-xylo-hexopyranose (109) (563 mg, 4.4 mmol,
88 %) als farbloses Öl
[α]D = -12.4° (c = 0.82, MeOH).−
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.67 (m, 1 H, 4a-H), 2.07 (m, 1 H, 4b-H), 2.73-278
(m, 1 H, 3-H), 3.23 (m, 1 H, 2-H), 3.55-3.60 (m, 2 H, 5-H, 6-Ha), 4.00 (m, 1 H, 6-Hb),
5.54 (d, J1,2 = 3.2 Hz, 1 H, 1-H).−
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 34.8 (t, C-4), 51.3 (d, C-2), 53.6 (d, C-3), 68.9 (t, C-6),
73.3 (d, C-5), 101.1 (d, C-1).−
4-Deoxy-2,3-O-Diacetyl-1,6-anhydro-β-D-xylo-hexopyranose (110)
Experimenteller Teil
91
OO
OAc
OAc
Eine Lösung aus 4-Deoxy-1,6:2,3-dianhydro-β-D-xylo-hexopyranose (109) (500 mg, 3.9
mmol) in Essigsäure (12 mL) gelöst. Zu dieser Mischung wird Essigsäureanhydrid (0.4
mL) Bortrifluorid-etherat (0.2 mL, 1.9 mmol) zugetropft. Die Lösung wird 15 min unter
Rückfluss gekocht und der Verlauf der Reaktion dünnschichtchromatographisch
kontrolliert. Nach vollständigem Umsatz wird die Lösung abgekühlt, und am
Rotationsverdampfer abdestilliert. Anschließend wird der Rückstand mit ges. NaHCO3-
Lösung (15 mL) aufgenommen und mit CH2Cl2 (3 × 15 mL) im Scheidetrichter
geschüttelt. Nach Phasentrennung wird die organische Phase über Na2SO4 getrocknet
und filtriert. Anschließend wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer
abdestilliert. Das 4-Deoxy-2,3-O-Diacetyl-1,6-anhydro-β-D-xylo-hexopyranose (110)
wird in Ausbeute (699 mg, 3.1 mmol, 78 %) erhalten.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 1.67 (ddd, J4a,5 = 1.7 Hz, J4a,3 = 4.1 Hz, J4a,4b = 13.6
Hz, 1 H, 4a-H), 1.84 (s, 3 H, Ac-CH3), 1.90 (s, 3 H, Ac-CH3), 2.08 (ddd, J4b,5 = 4.1 Hz,
J4b,3 = 1.9 Hz, J4b,4a = 13.6 Hz, 1 H, 4b-H), 3.61 (dd, J6a,5 = 1.9 Hz, J6a,6b = 12.9 Hz,1 H,
6a-H), 3.77 (d, J6b,6a = 12.9 Hz 1 H, 6b-H), 4.46 (m, 1 H, 3-H), 4.64 (dd, J2,3 = 8.7 Hz,
J2,1 = 1.7 Hz, 1 H, 2-H), 5.00 (dd, J5,6a = 2.1 Hz, J5,6b = 6.9 Hz, 1 H, 5-H), 5.54 (d, J1,2 =
1.6 Hz, 1 H, 1-H).−
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 20 (q, Ac-CH3), 20.7 (q, Ac-CH3), 34.4 (t, C-4), 68.1
(d, C-3), 68.2 (t, C-6), 72.6 (d, C-2), 73.9 (d, C-5), 99.4 (d, C-1), 169.9 (s, Ac-C=O),
170.0 (s, Ac-C=O).−
(2S,3S,4S,5R)-5-(1,3-dithian-2-yl)-3-methylhexane-1,2,4-triol (117)
HO S
SOH OH
1
2
3
4
5
6
Experimenteller Teil
92
Eine Lösung aus 2,4-Dimethyl-1,6-anhydro-β-D-gluco-pyranose (20) (200 mg, 1.27
mmol) in absolutem CH2Cl2 (10 mL) wird bei 0 °C nacheinander mit 1,3-Propandithiol
(0.19 mL, 1.9 mmol, 1.5 Äq.) und Bortrifluorid-etherat (0.34 mL, 2.67 mmol, 2.1 Äq.)
versetzt. Anschließend wird die Mischung 3 h bei RT bis zum vollständigen Umsatz
gerührt (DC-Kontrolle). Zur Aufarbeitung wird ges. NHCO3-Lösung (10 mL)
zugegeben und 30 min gerührt. Nach der Phasentrennung im Scheidetrichter wird die
wässrige Phase mit EtOAc (5 × 10 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen
werden mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer
abdestilliert. Das erhaltene Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel
gereinigt. Das Triol 117 wird als farblos Öl (212 mg, 0.8 mmol) in 63 %iger Ausbeute
erhalten.
[α]D = -27° (c = 1.13, CHCl3).−
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 1.01 (d, J7,2 = 6.6 Hz, 3 H, 8-H), 1.23 (d, J8,4 = 6.5 Hz,
3 H, 7-H), 1.90-2.05 (m, 5 H, 2-H, 4-H, CH2), 2.34 (brs, 1 H, OH), 2.77-2.85, 2.9-3.03
(2 × m, 2 × 2 H, S-CH2), 3.74 (m, 1 H, 3-H), 3.85 (dd, J6a,6b = 10.0 Hz, J6a,5 = 2.0 Hz, 1
H, 6a-H), 3.90 (dd, J6b,6a = 10.0 Hz, J6b,5 = 4.0 Hz, 1 H, 6b-H), 4.15 (d, J1,2 = 6.4 Hz, 1
H, 1-H), 4.47 (ddd, J5,6a = 2.0 Hz, J5,6b = 4.0 Hz, J5,4 = 8.4 Hz, 1 H, 5-H).−
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 9.3 (q, C-8), 11.8 (q, C-7), 25.4 (t, CH2), 30.8, 31.0
(2 × t, 2 × S-CH2), 39.6 (d, C-4), 41.2 (d, C-2), 43.3 (t, C-1), 73.4 (d, C-5), 74.2 (t, C-6),
76.1 (d, C-3).−
IR (Film): =v
~
3505 (brs, O−H), 2974 (m, C−H), 2918 (m, C−H), 2898 (m, C−H), 1377
(m, C−H), 1268 (s, C-H), 1170 (s, C-O), 1093 (s, C−O), 1063 (s, C−O).−
Abkürzungen
93
6 Abkürzungen
AAV Allgemeine Arbeitsvorschrift
Ac Acetyl
Ac2O Essigsäureanhydrid
AcK Kaliumacetat
Äq. Äquivalent
ber. berechnet
Bn Benzyl
br breit
DC Dünnschicht-Chromatogramm
DMAP Dimethylaminopyridin
Et2O Diethylether
EtOAc Essigsäureethylester
gef. gefunden
Hz Herz
IR Infrarot
J Kopplungskonstante
Lit. Literatur
NMR Nuclear Magnetic Resonance
PE Petrolether
ppm part per million
TBAF Tetra-n-butylammoniumfluorid
TBS,TBDMS tert-Butyldimethylsilyl
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran
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Lebenslauf
Persönliche Daten
Name Mohammed Al-Sahli
Geburtsdatum 25.06.1976
Geburtsort Damaskus, Syrien
Schulausbildung
1982-1993 Schule in Yarmuk
1993-1995 Abitur in Damaskus
Hochschulausbildung
1995-1999 Bachelor in angewandeter Chemie an der Universität
Damaskus
2000-2001 Deutschkurs an der Universität Paderborn
2001-2004 Universität Paderborn: Chemie, Abschluss: Diplom
Chemiker Thema der Diplomarbeit in Organischer Chemie
(Betreuer: Prof. Dr. K. Krohn): „Verwendung von 1,6-
Anhydrozuckern als Bausteine für Makrolide”
2004-2007 Promotion in Organischer Chemie an der Universität
Paderborn (Betreuer: Prof. Dr. K. Krohn)
