Synthese der 4-Deoxy-D-lyxo-hexose-Derivate und Untersuchung zur
Synthese des Makrolid-Antibiotikums „LL-Z 1640-2“.
Von der Fakultät für Naturwissenschaften
Department Chemie
der Universität Paderborn
zur Erlangung des Grades eines
Doktors der Naturwissenschaften
-Dr.rer.nat.-
genehmigte Dissertation
von
Ivan Shuklov
aus Moskau
Paderborn 2006
Eingereicht am: 29 August 2006
Mündliche Prüfung am: 21 September 2006
Referent: Prof. Dr. K. Krohn
Korreferent: Prof. Dr. B. Westermann
Die vorliegende Arbeit wurde in dem Zeitraum von September 2002 bis August 2006 im Fach
der Organischen Chemie der Fakultät für Naturwissenschaften Universität Paderborn
angefertigt.
Herrn Prof. Dr. K. Krohn danke ich für die interessante Themenstellung, die für dieses Thema
nötige ständige Diskussionsbereitschaft und die Unterstützung bei der Bearbeitung.
Herrn Prof. Dr. B. Westermann danke ich für die Übernahme des Korreferates und die
Ratschläge rund um die Chemie.
Für die hervorragende Zusammenarbeit bei der Betreuung der NMR-Spektrometer und
Messung von NMR-Spektren bedanke ich mich bei Herrn Prof. Dr. H. Marsmann, Herrn PD
Dr. H. Egold, Frau K. Stolte.
Mein besonderer Dank gilt Brigitta Elsässer, Ines Kock, Jürgen Vitz, Dietmar Gehle,
Krisztina Vukics und Trang Tran-Thien für ihre Unterstützung und Anregungen.
Weiterhin danke ich allen anderen Mitarbeiter(innen) des Departments für die gute
Zusammenarbeit.
Bei meiner Familie und bei Natasha bedanke ich mich für deren Hilfe und Unterstützung in
jeglicher Situation.
"All the structures of natural compounds are very beautiful and attractive."
K. Tatsuta, ACS Symposium 841: Carbohydrate
Synthons in Natural Products Chemistry:
Synthesis, Functionalization, and Applications
1. Allgemeine Einführung........................................................................................................ 1
2. Teil I. Desoxyzucker............................................................................................................. 5
2.1 Aufgabenstellung: 4-Desoxy-D-mannose........................................................................5
2.2. Desoxyzucker: Eigenschaften und Verwendungen.........................................................5
2.2.1. Desoxymannose: Verwendungen zu Synthesen von Naturstoffen ..............................8
2.3. Syntheseplanung............................................................................................................ 10
2.4. Durchführung und Diskussion ......................................................................................11
2.4.1. Synthese von 4-Desoxylyxose aus Glucose...........................................................11
2.4.2. Synthese von 4-Desoxylyxose aus Mannose .........................................................15
2.5. Zusammenfassung.........................................................................................................20
3. Teil II...................................................................................................................................21
3.1 Aufgabenstellung: Untersuchungen zur Anwendung von Desoxymannose in der
Totalsynthese vom LL-Z 1640-2..........................................................................................21
3.2. Einleitung ...................................................................................................................... 21
3.2.1. Biologische Eigenschaften der LL-1640-2 ............................................................ 21
3.2.2. Bekannte Synthesen von Zearalenone-Makroliden................................................ 22
3.2.3. Die bekannten Synthesen von LL-Z 1640-2 .......................................................... 25
3.3. Retrosynthese ................................................................................................................30
3.4. Eigene Ergebnisse ......................................................................................................... 31
3.4.1. Baustein A. Syntheseplanung.................................................................................31
3.4.2 Baustein C ...............................................................................................................34
3.4.3. Baustein B. Aromatischer Anteil ...........................................................................38
3.4.4. Kupplung der Bausteine.........................................................................................45
3.5 Zusammenfassung und Ausblick ...................................................................................50
4. Experimenteller Teil .......................................................................................................... 54
5. Abkürzungsverzeichnis.................................................................................................... 102
6. Literaturverzeichnis.........................................................................................................104
1. Allgemeine Einführung
Die Naturstoffchemie bringt jedes Jahr eine große Vielfalt an Strukturen hervor. In 2004
wurden allein 716 neue Substanzen nur aus marinen Habitaten[ ]1 isoliert. Die Naturstoffe
werden nicht nur als solche in der medizinischen Chemie genutzt, sondern können auch als
Leitstrukturen für die Entwicklung von Medikamenten dienen.[ ]2 Von Vorteil ist auch, dass
Substanzen entsprechend ihrem Wirkungsprofil und der Verfügbarkeit in der Natur optimiert
werden können. Die Entwicklung von Synthesemethoden für bestimmte Substrukturen, die
häufig in Naturstoffen bzw. Wirkstoffen vorkommen, ist ein wichtiges Teilgebiet der
Naturstoffsynthese. Damit wird es möglich, komplexe Moleküle retrosynthetisch auf solche
Bausteine zurückzuführen, für deren Synthese bereits etablierte Methoden entwickelt worden
sind.
Die Naturstoffe konnten häufig als ein einziges Enantiomer aus der Natur isoliert werden. Die
beiden Antipoden eines Enantiomerenpaares werden von lebenden Organismen
unterschieden. Zwei Enantiomere eines Moleküls können sehr unterschiedliche
Eigenschaften, wie physiologische Aktivität, Geschmack, Geruch, Toxizität oder bestimmte
Nebenwirkungen haben.[ , , ]3 4 5 Das Schlafmittel Contergan®, das als Racemat verkauft wurde,
ist deswegen auf traurige Weise berühmt geworden. Bei diesem Arzneimittel hat ein
Enantiomer des Wirkstoffs Thalidomid die gewünschte schlaffördernde Wirkung, das andere
konnte jedoch für die teratogene Nebenwirkung verantwortlich gemacht werden[ ]6 . Neue
Regelungen der US Food and Drug Administration (FDA) als auch vom European Committee
for Proprietary Medical Products lassen nur die Wirkstoffe zu, für die eine gezielte Synthese
und die physiologische Charakterisierung jedes Enantiomers nachgewiesen wurde[ , ]7 8 . Auch
wenn keine Nebenwirkungen des ungewünschten Isomers bekannt sind, wird der andere
Antipode in einem racemischen Produkt als Verunreinigung betrachtet.[7] Von Jahr zu Jahr
steigt der Anteil der homochiralen Wirkstoffe auf dem Arzneimarkt. In 2003 waren 7 von 10
Wirkstoffe der "Bestseller"-Arzneimittel enantiomerenrein.[ ]9 Angesichts dieser Tatsachen ist
eine gezielte Synthese eines einzigen Enantiomeres so wichtig für pharmazeutische und
agrochemische Anwendungen.[2, ]10
Die gezielte Synthese der chiralen Substanzen braucht allerdings chirale Bausteine oder die
Hilfe der asymmetrischen Synthese. Dieser Hintergrund macht die Kohlenhydrate, die eine im
Molekül vorhandene Chiralität haben, als chirale Bausteine für die Synthese der
enantiomerenreinen Naturstoffe und Arzneimittel besonders wertvoll. Die Kohlenhydrate sind
eine große Klasse organischer Substanzen, von denen viele häufig in der Natur vorkommen.
- 1 -
Die Zucker findet man wie viele andere Naturstoffe auch nur in Form eines reinen
Stereoisomeres. Diese Tatsache wie auch die Verfügbarkeit großer Mengen zu geringen
Preisen haben viele Kohlenhydrate (Tabelle 1) zu guten Ausgangsstoffen für die
stereoselektive Synthese gemacht.
Stereoselektive Synthesen können auf drei verschiedenen Wegen durchgeführt werden:
• Asymmetrische Synthese
• Racematspaltung
• Chiral-pool Synthese
Tabelle 1. Der Produktionsmaßstab und die Preise der Zucker und Zuckerderivate.[11]
Welt Produktion
(t/Jahr)
Preis (€/kg)
Zucker Sucrose 130.000.000 0.30
D-Glucose 5.000.000 0.60
Lactose 295.000 0.60
D-Fructose 60.000 1.00
Isomaltulose 50.000 2.00
Maltose 3.000 3.00
D-Xylose 25.000 4.50
L-Sorbose 60.000 7.50
Zuckeralkohole D-Sorbitol 650.000 1.80
D-Xylitol 30.000 5.00
D-Mannitol 30.000 8.00
Säuren aus
Zuckern
D-Gluconsäure 60.000 1.40
L-Milchsäure 100.000 1.75
Zitronensäure 500.000 2.50
L-Weinsäure 35.000 6.00
„Die asymmetrische Synthese“ ist ein sehr intensiv erforschtes Gebiet der synthetischen
Chemie. Von 1994 bis 2003 erhalten 82 Prozent aller synthetischen Veröffentlichungen dieses
Schlüsselwort, obwohl nur 46 % aller industriellen Prozesse diese Methode anwenden.[8]
Unter einer asymmetrischen Synthese versteht man eine Transformation, bei der aus einem
- 2 -
prochiralen Ausgangsstoff die stereoisomeren Produkte in ungleichen Mengen entstehen.
Dieses kann durch Verwendung von chemischen (chirale Auxillarie, Lösungsmittel,
Reagenzien oder Katalysatoren) und biologische Methoden (Mikroorganismen, Enzyme)
geschehen.[ , , , ]12 13 14 15 . Zahlreiche Methoden mit teils ausgezeichneten Stereoselektivitäten
sind durch die intensive Erforschung der asymmetrischen Synthese entwickelt worden. Aber
für die industrielle Anwendung ist die asymmetrische Synthese oft zu teuer und zu aufwendig.
Als weitere Nachteile kann man die Übertragung auf große Maßstäbe und die leichte
Vergiftung der chiralen Katalysatoren nennen. Die Stereoselektivität der asymmetrischen
Transformationen ist sehr von dem eingesetzten Substrat abhängig. Das bedeutet, dass in
manchen Fällen auch das unerwünschte Enantiomer in mehr oder weniger geringen Anteilen
gebildet wird und somit abgetrennt werden muss.
Als Racematspaltung werden unterschiedliche Methoden zur Trennung von Racematen
bezeichnet. Racemate können direkt oder durch die Überführung in diastereomere Derivate
mit Hilfe unterschiedlicher Reagenzien getrennt werden[ ]16 . Als direkte Racematspaltung
kann man chirale Chromatographie und die enzymatische Racematentrennung bezeichnen.
Die Trennung diastereomerer Derivate aufgrund unterschiedlicher chemischer und
physikalischer Eigenschaften kann durch Kristallisation, Chromatographie oder Destillation
geschehen. Zusammen mit der „Chiral pool“ Synthese ist die Racematenspaltung der
üblichste industrielle Weg zu enantiomerreinen Substanzen (56 % aller Prozesse).
Die „Chiral pool“ Synthese ist die dritte Methode der Darstellung von enatiomeren- bzw.
diastereomerenreinen Substanzen.[ ]17 Als „Chiral pool“ bezeichnet man aus der Natur
gewonnene chirale Substanzen, die in großer Menge zur Verfügung stehen. Der „Chiral pool“
bietet eine Auswahl an vielfältigen, enantiomerenreinen, preisgünstigen Substanzen. Die
„Chiral pool“ Synthese verwendet Amino- und Hydroxysäuren, Terpene oder Kohlenhydrate,
die durch geschickte Transformationen unter Erhalt der stereochemischen Information in die
Zielverbindung eingebaut werden. Für die Anwendung des „Chiral pools“ hat Hanessian
einen Begriff „Chiron“ bzw. enantiomerenreines Synthon eingeführt.[ ]18 Die Kohlenhydrate
sind eine wichtige Substanzklasse in der „Chiral pool“ Synthese. Allerdings sind sie keine
idealen Ausgangsstoffe. Die Kohlenhydrate sind eine wichtige Substanzklasse in der chiral
pool Synthese. Zu den Nachteilen zählen allerdings die vielen Stereozentren, die vielen fast
chemisch äquivalenten Hydroxygruppen und der Mangel an funktionellen Gruppen (wie.
Carbonylgruppen oder Doppelbindung), die in einer Synthese leicht umgewandelt werden
können.
- 3 -
Angesichts dieser Tatsachen ist die Entwicklung von Bausteinen aus Zuckern, die ohne die
genannten Nachteile auskommen, ein eigenständiges und wichtiges Arbeitsgebiet.
- 4 -
2. Teil I. Desoxyzucker
2.1 Aufgabenstellung: 4-Desoxy-D-mannose
Desoxyzucker wie 2-Desoxy-, 6-Desoxy- und 2,6-Didesoxyhexosen kommen häufig in
Naturstoffen vor. Dagegen findet man 3-Desoxy- und 4-Desoxyhexosen relativ selten.
Allerdings haben Buchanan und Mitarbeiter 4-Desoxy-D-lyxo Hexopyranuronat als den
Zuckeranteil von Neosidomycin und SF-2140[ ]19 , zwei Indolnucleosid-Antibiotika, entdeckt.
Andere Derivate der 4-Desoxyzucker findet man in vielen Oligosacchariden[ ]20 und
Antikörpern[ ]21 . Diese Derivate sind wichtig für die chemischen und biologischen
Untersuchungen. 4-Desoxy-D-lyxo-hexose (4-Desoxy-D-mannose) ist als wichtiger chiraler
Ausgangsstoff in der Synthese von Naturstoffen bekannt. Zum Beispiel haben Nicolaou et al.
diesen Zucker als den Baustein in der Synthese von Brevetoxin B[ ]22 verwendet. Bei der
Synthese von Hemibrevetoxin, Myxovirecin B, Neosidomycin und SF-2140 wurde auch von
diesem Stoff ausgegangen.[ ]23
4-Desoxy-D-mannose ist aber leider nicht kommerziell erhältlich. Einige synthetische
Zugänge zu dieser Substanz sind zur Zeit bekannt.[19,23,24,26] Dieser 4-Desoxyzucker ist zuerst
von Černý et al. über eine lange synthetische Sequenz aus 1,6-Anhydro-β-D-glucopyranose
dargestellt worden.[] 24 Als alternative Synthesemethode ist die Barton-McCombie
Desoxygenierung mit Tributylzinn als einen Wasserstoff-Donator bekannt.[23]
Angesichts dieser Tatsachen ist die Entwicklung von neuen effektiven, preisgünstigen und
umweltfreundlichen Zugängen zu 4-Desoxy-D-mannose und deren unterschiedlich
geschützten Derivaten nützlich.
2.2. Desoxyzucker: Eigenschaften und Verwendungen
Desoxyzucker können auf verschiedenen Wegen hergestellt werden, von denen im Folgenden
einige übliche vorgestellt werden. Die Zugänge zu Desoxyzucker[ ]25 sind:
1) Öffnung von Epoxidringen;
2) Reduktion von Halogenozuckern;
3) Radikalische-Desoxygenierung von Schwefel-enthaltenden Derivaten
(Xanthoganten, Thiobenzoaten);
4) Nucleophile Reduktion der Sulfonate;
5) Addition an ungesättigte Verbindungen.
-5-
Die oben genannten Zugänge wurden auch für die Synthese von 4-Desoxymannose-Derivaten
verwendet.
In der ersten Synthese von Černý et al.[24] wurde die Reduktion des Epoxids für die
Desoxygenierung genutzt (Schema 2.1). In zwei Stufen wurde Levoglucosan in ein Epoxid
umgewandelt. Diese Verbindung 2 wurde mit Natriumborhydrid reduziert. Der entstandene
Alkohol 3 wurde zu einem Keton oxidiert und das α-Stereozentrum mit Hilfe von Pyridin
isomerisiert. Das Keton 4 wurde zu einer Mischung der diasteromeren Alkohole (im
Verhältnis 5:1) reduziert. Der Alkohol mit der benötigten Stereochemie der 4-
Desoxymannose wurde nach der Trennung des Diastereomerengemisches mit 70-prozentiger
Ausbeute isoliert. 4-Desoxymannose wurde durch die Abspaltung der Tosylatgruppe und der
Hydrolyse dargestellt.
OO
OH OTs
OO
OH
OHHO
a, b OO
OH OTs
OO
OOTs
O
OH
OH OH
OH
d, e
fg, h
OO
OOTs
c
12 3
456
Schema 2.1: Die erste Synthese des 4-Desoxy-D-mannose (6) nach Černý: a) TsCl, Py, 90 %;
b) NaOMe, MeOH, 73 %; c) NaBH4, BF3*Et2O, 80 %; d) CrO3, 90 %; e) Py, 95 %; f) NaBH4,
d.e. = 5:1, 90 %; g) Na-Hg, 70 %; h) Amberlite-120 R.
Die Reduktion von Halozuckern konnte durch die radikalische Dehalogenierung mit
Wasserstoff-Donatoren oder einer nucleophilen Substitution mit Metallhydriden durchgeführt
werden. Die Wahl der Dehalogenierungsmethode ist von der Struktur des Zuckers abhängig.
Die Reduktion von Halozuckern wurde in der Synthese der 4-Desoxymannose 6 von Katsuya
et al. aus dem Levoglucosenon (7) genutzt[ ]26 (Schema 2.2). Die Reduktion des
Levoglucosenons mit Lithiumaluminiumhydrid läuft stereoselektiv zum Alkohol in der β-
Konfiguration. Die nachfolgende Addition des Iodacetats zur Doppelbindung führte zu einem
einzigen Isomer des Iodids 8. Das Iodid 8 wurde mit Hilfe von n-Tributylzinnhydrid
radikalisch dehalogeniert. 4-Desoxymannose 6 ist durch Abspaltung der Schutzgruppe und
- 6 -
die Hydrolyse der Anhydrobrücke entstanden. Dieser Syntheseweg ist kurz, aber der
Ausgangsstoff ist im Moment recht teuer.
OO
O
OO
OHIOAc
OO
OH
OAc
O
HO
OH
OH
OH
a, b cd
789 6
Schema 2.2: Der Syntheseweg zur 4-Desoxymannose (6) durch die Reduktion des Iodzuckers
8. a) LiAlH4, 70 %; b) I2, AcOH, AgOAc, 92 %; c) n-Bu3SnH, AIBN, 90 %; d) HCl, dann
IRA-410, 81 %.
Der effektivste Syntheseweg zu den 4-Desoxymannose-Derivaten ist eine radikalische
Desoxygenierung der entsprechenden 4-Xanthogenate oder Thiobenzoate nach Barton-
McCombie. Zum Beispiel ist der Desoxyzucker 13 durch die Reduktion des Thiobenzoats 12
mit n-Tributylzinnhydrid dargestellt worden[ ]27 (Schema 2.3). Alle bekannten Zugänge zur
Desoxymannose-Derivaten durch radikalische Desoxygenierung verwenden n-
Tributylzinnhydrid als Hydriddonator. Die Ausbeuten liegen in Bereich von 70 bis 95
Prozent. Der größte Nachteil dieser Synthese ist die Giftigkeit des Zinnreagenzes[ ]28 , das
außerdem schwer abtrennbar ist.
O
OO
O
HO OH
OH
OHO
OBz
OHO O
OO
OBz
OO
S
N
N
O
OO
OBz
O
a, b cd
10 11 12 13
Schema 2.3: Radikalische Desoxygenierung: a) 2,2-Dimethoxypropan, p-TsOH, 75 %; b)
BzCl, Py, 80 %; c) TCDI, 92 %; d) n-Bu3SnH, 87 %.
Eine radikalische Desoxygenierung konnte nicht für Substanzen mit Doppelbindungen in den
Seitenketten verwendet werden[25]. Die Anwendung solcher ungesättigter Substanzen in
radikalischen Desoxygenierungen führte manchmal zur Addition an die Doppelbindung und
zu Cyclisierungsprodukten. Deshalb konnte in solchen Fällen eine nucleophile Substitution
verwendet werden. Die freie Hydoxygruppe sollte in ein Sulfonat (bzw. Mesylat, Tosylat oder
Triflat) umgewandelt werden. Die entsprechenden Sulfonate könnten mit verschiedenen
- 7 -
Metallhydriden (NaBH4, LiAlH4, LiBHEt3, DIBAL, etc.) reduziert werden. Die besten
Substrate für die nucleophile Desoxygenierung sind primäre Alkohole. Allerdings konnten
auch sekundäre Alkohole in dieser Reaktion mit guten Ausbeuten eingesetzt werden. Die
Eliminierung ist eine übliche Nebenreaktion bei der nucleophilen Desoxygenierung.
O
OOBn
O
OHO (CH
2
)
7
CH
3
O
OOBn
O
O
(CH
2
)
7
CH
3
a, b
13 14
Schema 2.4: Nucleophile Desoxygenierung des Zuckers 13 nach Meinjohans et al. a) Tf2O,
Py, CH2Cl2; b) NaBH4, CH3CN, 25 % in zwei Stufen.
Meinjohanns et al.[ ]29 haben die nucleophile Desoxygenierung zur Herstellung des
Desoxymannose-Derivates 14 genutzt (Schema 2.4). Dieser Zucker wurde für die Synthese
von modifizierten Oligosacchariden der N-Glycoproteine zur Untersuchung der
Substratspezifität der N-Acetylglucosaminyltransferase Il des Trimming-Prozesses verwendet.
Das Mannose-Derivat 14 wurde in ein Triflat umgewandelt. Der Desoxyzucker 14 entstand
durch die Reduktion des Triflats mit Natriumborhydrid.
2.2.1. Desoxymannose: Verwendungen zu Synthesen von Naturstoffen
Zucker findet man häufig als preiswerte Ausgangsstoffe in der Naturstoffsynthese. Der so
genannte „Chiron approach“ wurde in mehreren Synthesen von enantiomerenreinen
Substanzen verwendet. Die Desoxyzucker-Derivate spielen auch eine wichtige Rolle als
Ausgangsstoffe. Diese Derivate konnten für den Aufbau der cyclischen Pyraneinheiten mit
der entsprechenden Stereochemie verwendet werden. Sie konnten auch durch Wittig-Reaktion
oder Dithian-Aufbau geöffnet werden und für die Synthese großer Moleküle genutzt werden.
In der Literatur gibt es folgende erfolgreiche Anwendungen von Desoxyzuckern als chirale
Bausteine. Das 4-Desoxymannopyrannosid 15 wurde für die Synthesen der Alkaloide SF-
2140 (19) und Neosidomycin von Wightman et al.[19] genutzt. Diese Alkaloide erhalten einen
cyclischen Uronsäure-Anteil mit der Stereochemie der entsprechenden 4-Desoxymannose.
Die Synthese von SF-2140 (19) ist in Schema 2.5 zusammengefasst. Die Desoxymannose 15
wurde zur Uronsäure oxidiert und danach mit Diazomethan in ein Uronat 16 umgewandelt.
Das Uronat 16 wurde in ein anderes Uronat 17 mit der Pivaloylschutzgruppe umgewandelt,
- 8 -
die für spätere Transformationen stabil sind. Der Austausch der Methoxygruppe gegen Acetat
am anomeren Zentrum und nachfolgende Reaktion des entstandenen Acetats mit
Dichlordimethylether und Zinkchlorid führten zum Glycosylchlorid 18. Das Pivaloat des
Alkaloids 19 entstand durch die Reaktion des Glycosylchlorids 18 mit 3-Cyanomethyl-4-
methoxyindol und NaH. SF-2140 (19) wurde durch milde Hydrolyse der Pivaloate mit
Lithiumhydroxid hergestellt.
O
OO
OH
O
O
OO
COOMe
OO
PivO OPiv
COOMe
O
O
PivO OPiv
COOMe
Cl O
HO OH
COOMe
N
OMe
CN
ab, c d, e
f, g
15 16 17
18 19
Schema 2.5: Synthese des Alkaloids SF-2140 (19) aus 4-Desoxyzucker 15: a) RuCl3, NaIO4,
dann CH2N2, 72 %; b) CF3COOH, 89 %; c) PivCl, Py, 81 %; d) Ac2O, AcOH, 89 %; e)
Cl2CHOCH3, ZnCl2, 96 %; f) 3-Cyanomethyl-4-methoxyindol, NaH, 31 %; g) LiOH, MeOH,
76 %.
Das offenkettige Derivat der Desoxymannose wurde in einer Synthese eines Makrolids
genutzt. Williams und McGill haben 4-Desoxymannose 20 für die Synthese des
Mixovirescins B (25) verwendet[23b]. Der Naturstoff 25 erhält sechs Stereozentren. Die
Retrosynthese von Williams und McGill zeigte, dass das C5-C14 Segment 24 des
Mixovirescins B mit drei Stereozentren aus 4-Desoxymannose 20 hergestellt werden konnte.
- 9 -
OHN
OO
OH OH
OH
O
O
OTBDMS
OH
OOOOO
OH
OMe
OTBDMS
OO
OMOM
OMe
OTBDMS
O
10 Stufen
O
20 22
21
23 R=OEt
24 R=H 25
Ph
3
POMe
OMe
a
b, c, d
R
e, f
Schema 2.6: Synthese des C5-C14 Segments 24 des Mixovirescins B: a) 21, kat.
CH3CH2COOH, 81 %; b) H2, 1 atm, Rh/Al2O3, 96 %; c) CH3OCH2Cl, i-Pr2NEt, 88 %; d)
(EtO)2POCH2COOEt, NaH, HMPA, dann 22, 77 %; e) DIBAL, 88 %; f) MnO2, 92 %.
Das C5-C14 Segment 24 wurde aus 4-Desoxymannose 20 in 5 Stufen mit einer
Gesamtausbeute von 43 Prozent synthetisiert (Schema 2.6). Die Reaktion des cyclischen
Halbacetals 20 mit dem Wittig-Reagenz 21 führte zum ungesättigten Keton 22. Durch Zusatz
von Propionsäure wird die ungewünschte Michael Addition zum entstehenden Produkt
vermieden. Die Doppelbindung des ungesättigten Ketons 22 wurde hydriert und die freie
Hydroxygruppe wurde mit MOM geschützt. Die entstandene Ketoverbindung wurde in einer
Horner-Emmons Kondensation mit dem stabilisierten Anion des Triethylphosphonoacetats
eingesetzt. Der Ester 23 wurde in zwei Stufen in das C5-C14 Segment 24 umgewandelt.
2.3. Syntheseplanung
Zu der Synthese der Verbindung 26 gibt es zwei parallele Reaktionswege (Schema 2.7).
- 10 -
OOR1
HO
OH
HO OH
OOR1
HO
OR2
OO
OOR1
OR2
OO
O
OAc
OOR1
OR2
HO
Deoxygenierung
Dihydroxylieung
AcO
AcO
Deoxygenierung
26
27 28
29 30
Schema 2.7: Syntheseplan für 4-Desoxy-D-mannose (26).
4-Desoxymannose 26 wurde aus dem Glucal-Derivat 29 durch eine allylische
Desoxygenierung und eine asymmetrische Dihydroxylierung hergestellt. Dieser Synthese lag
folgende Idee zugrunde: Die Hydroxygruppe an C-4 in der Verbindung 29 ist eine allylische
Gruppe und soll deswegen in Form eines entsprechenden Sulfonates mit dem Metallhydrid
leichter reduzierbar sein [ ]30 .
Die zweite Möglichkeit zur Herstellung von 26 beruht auf der Möglichkeit einer direkten
Desoxygenierung[ ]31 an C-4 des Mannose-Derivats 27.
2.4. Durchführung und Diskussion
2.4.1. Synthese von 4-Desoxylyxose aus Glucose
Als Startmaterial wurde 3,4,6-Triacetyl-D-glucal (30) ausgewählt. Diese Verbindung ist
kommerziell erhältlich und leicht aus D-Glucose herzustellen.
O
HO O
OH
Bn
O
AcO
OAc
a
30 31
AcO
b
O
AcO O
OAc
Bn
32
Schema 2.8: Darstellung des Diols 32: a) BnOH, FeCl3, CH2Cl2, 30 min, RT, 91 %; b)
MeONa, MeOH, 2 h, 95 %.
- 11 -
Die Verbindung 30 wurde nach einer bekannten Vorschrift hergestellt.[ ]32 3,4,6-Triacetyl-D-
glucal wurde zuerst in einer Ferrier-Umlagerung eingesetzt (Schema 2.8).[ ]33 Diese Reaktion
wurde in unserem Arbeitskreis in der Doktorarbeit von GEHLE[ ]34 untersucht. Eisen(III)-
chlorid wurde als Katalysator für die effektive und α-regioselektive Ferrier-Umlagerung
ausgewählt. Nachfolgende Verseifung des Acetats 31 nach Literaturvorschrift[ ]35 ergab das
Diol 32 als einziges Produkt.
Das Monobenzoat 33 wurde durch eine regioselektive Acylierung am primären Alkohol in
trockenem Dichloromethan mit Hilfe von Benzoylchlorid und 2,6-Lutidin als sterisch
behinderter Base hergestellt (Schema 2.9). Die weitere Reaktion zwischen 33 und
Methansulfonsäurechlorid lieferte in fast quantitativer Ausbeute (95 %) das Mesylat 34, das
übrigens ein gutes Substrat für die nucleophile Substitution sein sollte.[27]
O
HO O
OBz
Bn
O
HO O
OH
Bn
ab
32 33
O
MsO O
OBz
Bn
34
Schema 2.9: Darstellung des Mesylats 34: a) BzCl, 2,6-Lutidin, CH2Cl2, 24 h, 70 %; b)
MsCl, TEA, 4-DMAP, CH2Cl2, 3 h, 95 %.
Bei massenspektroskopischen Untersuchungen der Reaktionsprodukte wurde ein interessanter
Prozess beobachtet. Ein Molekül-Ion für das Monobenzoat 33 ist im Massenspektrum (CI,
FAB) kaum zu sehen. Das kann durch eine hohe Affinität dieses Moleküls zum Natrium
erklärt werden und die Substanz kann als ein Natrium-Chelat existieren, wenn sie vom
Kontakt mit dem Natrium (normales Glass z. B.) nicht geschützt ist. Deshalb kann man im
APCI-HR Massespektrum ein C20H20O5Na+-Ion beobachten, ebenso ein Dimer
(C40H40O10Na+) und ein Trimer (C60H60O15Na+). Bei diesen ist das Natrium-Ion mit zwei bzw.
drei Molekülen cheliert (siehe Abbildung 3.1). Darüber hinaus stehen gemessene und
berechnete MS-Spektren in Einklang.
- 12 -
Abbildung 2.1: Das APCI-HR Massespektrum und die vermutliche Struktur des Trimers.
Die Reaktion von Mesylat 34 mit Lithiumaluminiumhydrid führte mit guter Ausbeute (70 %)
zu einem gewünschten 4-Desoxyzucker 35 (Schema 2.10). Gleichzeitig wurde das Benzoat an
C-6 mit Lithiumaluminiumhydrid zum Alkohol reduziert. Die etwas geringe Ausbeute liegt an
den Isolierungsschwierigkeiten. Die Substanz 35 ist wegen der Doppelbindung säurelabil und
wegen einer Hydroxygruppe in basischem Medium gut wasserlöslich. Das macht eine sauere
oder basische Aufarbeitung der Reaktionsmischung schwierig.
- 13 -
OO
OTs
Bn
HO OH
OO
OTs
Bn
OO
OH
Bn
c
d
OO
38 39
O
MsO O
OBz
Bn
35
a
OO
OTs
Bn
OO
OH
Bn
HO OH
b
c
34 36
37
Schema 2.10: Darstellung des Tosylats 39: a) LiAlH4, THF, 70 %; b) TsCl, TEA, DMAP,
CH2Cl2, 95 %; c) OsO4, NMO, 38 = 90 %; d) 2,2-Dimethoxypropan, PPTS, 95 %.
Die ungesättigte Verbindung 35 wurde in einer cis-Dihydroxylierung mit Osmiumtetroxid[ ]36
eingesetzt. Aber der entstandene Zucker 36 war wegen der hohen Löslichkeit im Wasser
schwer isolierbar. Deshalb wurde die Hydroxygruppe an C-6 zuerst als Tosylat geschützt, um
die Löslichkeit in unpolaren Lösungsmitteln zu verbessern. Die Tosyl-Gruppe könnte später
gegen Iod leicht ausgetauscht werden.[ ]37 Die Reaktion wurde in Dichlormethan mit
Tosylchlorid und Triethylamin mit einer Ausbeute von 95 % durchgeführt. Die nachfolgende
cis-Dihydroxilierung des Tosylats 37 mit Osmiumtetroxid und NMO als Co-Oxidant verlief
absolut diastereoselektiv und führte mit einer Ausbeute von 90 % nur zu einem Produkt 38.
Die Struktur des Produktes wurde mit Hilfe der NMR-Spektroskopie bewiesen.
Eine 3J-Kopplungskonstante von 1-H und 2-H kann man nicht beobachten. Das NOE-
Experiment durch selektive Ausstrahlung des 1-H Signals zeigte keinen NOE-Effekt.
Angesichts dieser Tatsachen müssen 1-H und 2-H eine trans-Stellung entnehmen. Ebenfalls
aus mechanistischen Gründen müssen die beiden neu eingeführten OH-Gruppen cis stehen, so
dass die Zentren sowohl an C-2 als auch an C-3 die (S)-Konfiguration aufwiesen. Die hohe
Diastereoselektivität kann man durch die sterische Hinderung einer Seite des Moleküls
aufgrund der axialen Benzyloxygruppe an C-1 erklären. Das Diol 38 wurde anschließend mit
einer Ausbeute von 95 % in das vollständig geschützte 4-Desoxy-D-mannose-Derivat 39
transformiert.
- 14 -
2.4.2. Synthese von 4-Desoxylyxose aus Mannose
2.4.2.1. Nucleophile Desoxygenierung
Die lange Reaktions-Kette macht es trotz guter Ausbeuten schwer, eine große Menge von 4-
Desoxy-D-Mannose 26 herzustellen. Deshalb musste eine einfachere Lösung gefunden
werden. Nach dem Erfolg mit der allylischen Reduktion des Mesylats 34 wollten wir eine
verwandte Reduktion von nicht-allylischen Sulfonaten durchführen. Diese Substanzen
wurden aus Methyl D-Mannopyranosid in drei Stufen synthetisiert.
Die Reaktion von Mannopyranosid 10 mit Tritylchlorid im Pyridin mit einer katalytischen
Menge von 4-DMAP führte zu einer regioselektiven Tritylierung an C-1 (Schema 2.11), die
in der Arbeit von Tennant-Eyles beschrieben wurde.[ ]38 Die nachfolgende Reaktion mit 2,2-
Dimethoxypropan[ ]39 führt zu einem Acetonid 41.[ ]40 Die Acetonid-Bildung an C-2 und C-3
ist absolut regioselektiv, weil dieses Regioisomer thermodynamisch günstiger ist. Die
Darstellung des Acetonids benötigt einen sauren Katalysator. Jedoch ist auch die
Tritylschutzgruppe säurelabil. Deshalb musste ein Katalysator ausgewählt werden, der die
Bildung des Acetonids katalysiert, aber die Tritylschutzgruppe nicht spaltet. Deshalb wurde
Pyridinium-(p-toluolsulfonat) (PPTS) als Katalysator für die effektive Bildung des Acetonids
ausgewählt. Das Acetonid 41 wurde durch die Reaktion des entsprechenden Triols 40 mit
Hilfe von Dimethoxypropan und PPTS als Katalysator mit einer Ausbeute von 75 %
hergestellt. Als Nebenprodukt entstand ein bekanntes 2,3:4,6-Di-O-isopropyliden-α-D-
mannopyranosid[ ]41 mit 5 %iger Ausbeute.
OOHO
OTrt
HO OH
OOHO
OH
HO OH
OOHO
OTrt
OO
ab
75%
10 40 41
Schema 2.11: Darstellung des Acetonids 41: a) TrtCl, 4-DMAP, Py, 80°C, 5 h, 80 %; b) 2,2-
Dimethoxypropan, p-Toluolsulfonsäure, 60 °C, 3 h, 75 %.
Das Mesylat 42a wurde in trockenem Dichloromethan mit Hilfe von Mesylchlorid und
Triethylamin als Base mit einer Ausbeute von 95 % hergestellt. Die Reaktion von Alkohol 41
mit Trifluoromethansulfonsäureanhydrid und Triethylamin als Base bei -10 °C führte zu
einem Triflat 42b. Bei der Durchführung dieser Reaktion bei höheren Temperaturen wurden
eine Epimerisierung am anomeren Zentrum und eine geringere Ausbeute des Zielprodukts
- 15 -
beobachtet. Das Triflat 42b ist eine instabile Substanz und zersetzt sich vollständig innerhalb
von 2-3 Wochen schon bei -20 °C im Kühlschrank.
OOHO
OTrt
OO
41
OORO
OTrt
OO
R=Ms 42a
R=Tf 42b
OO
OTrt
OO
ab
43
Schema 2.12: Darstellung der Desoxymannose 43: a) MsCl, NEt3, RT, 95 %, 42a; Tf2O,
Et3N, -40 °C, 65 %, 42b; b) NaBH4, 35 %.
Für die folgende Reduktion der Sulfonate 42a-b wurden Lithiumaluminiumhydrid und
Natriumborhydrid als Reduktionsmittel ausgewählt (Schema 2.12).[29] Überraschenderweise
wurde keine Reduktion des Mesylats 42a mit LiAlH4 beobachtet, selbst nicht bei Rückfluss in
THF. Die Reduktion von 42a mit Hilfe von Natriumborhydrid war ebenfalls erfolglos, auch
beim Rückfluss in Acetonitril. Das könnte mit einer höheren sterischen Hinderung und der
nicht allylischen Position des Mesylats 42a an C-4 erklärt werden (Abbildung 2.2). Das
Triflat 42b wurde mit Hilfe der NaBH4 in Acetonitril reduziert. Die Desoxyverbindung 43
entstand als farbloser Feststoff mit einer Ausbeute von 35 %. Die Reduktion mit LiAlH4 hat
kein gewünschtes Produkt ergeben.
- 16 -
C-4
C-6 H
M
Abbildung 2.2: Aspekte zur sterischen Hinderung der Metallhydridreduktion am Mesylat
42a.
Nach der misslungenen Reduktion war eine Idee, die Tritylgruppe abzuspalten, um die
sterische Hinderung zu vermildern. Darüber hinaus kann die freie Hydroxygruppe eine
Nachbargruppenbeteiligung der Hydroxygruppe in diesem Reduktionsprozess fördern. Um
diese Hypothese zu prüfen, sind zwei bisher unbekannte Zuckerderivate 44a und 44b mit
einer freien Hydroxygruppe als Vorstufe synthetisiert worden (Schema 2.13).
R=Ms 42a
R=Tf 42b
OO
OH
OO
OORO
OTrt
OO
OORO
OH
OO
ab
R=Ms 44a
R=Tf 44b 15
Schema 2.13: Untersuchung der Desoxygenierung der Alkohole 44a und 44b: a) TMSCl,
MeOH, CH2Cl2, 44a = 60 %, 44b = 67 %; b) LiAlH4, oder NaBH4.
Für die Abspaltung der Tritylgruppe wurde eine neue Methode (in situ generiertes HCl aus
TMSCl in DCM) erfolgreich angewendet. Die Alkohole 44a-b entstehen als farblose Öle mit
Ausbeuten von 60 % und 67 %. Die Verbindungen 44a-b wurden mit LiAlH4 und NaBH4
- 17 -
umgesetzt. Unglücklicherweise waren alle Reduktionsversuche erfolglos. Es wurde nur ein
schwer identifizierbares Gemisch vieler Produkte erhalten.
2.4.2.2. Radikalische Desoxygenierung
Ein weiterer synthetischer Zugang zur Desoxymannose 15 ist die radikalische
Desoxygenierung. Die besten Substrate für diese Reaktion sind Xanthogenate.[ ]42
OOO
OTrt
S
S
OO
OO
OTrt
OO
OOHO
OTrt
OO
41 45 43
abOO
OH
OO
15
c
Schema 2.14: Radikalische Desoxygenierung des Xanthogenats 45: a) 1. NaH; 2. CS2; 3.
MeI, THF, 98 %; b) n-Bu3SnH, AIBN, Toluol, 3 h, 90 % oder H3PO2/AlBN, Et3N, Dioxan,
Rückfluss, 95 %; c) p-TsOH, Aceton, 90 %.
Der Alkohol 41 wurde zunächst mit Natriumhydrid in ein Alkoholat überführt und das
entstehende Alkoholat wurde dann mit Schwefelkohlenstoff umgesetzt. Anschließend wurde
dem Reaktionsgemisch Methyliodid zugegeben und das gewünschte Produkt 45 konnte in fast
quantitativer Ausbeute (98 %) erhalten werden (Schema 2.14).
Das Xanthogenat 45 wurde in einer radikalischen Desoxygenierung nach Barton-
McCombie[ ]43 mit Tributylzinnhydrid umgesetzt. Diese Reaktion führte in einer Ausbeute von
90 % zu der Desoxyverbindung 43. Als Nebenprodukt entstand der Alkohol 40, der mit einer
Ausbeute von 10 % isoliert werden konnte.
Trotz guter Ausbeute hat die Barton-McCombie Reaktion einen sehr großen Nachteil: Das
Zinnreagenz ist sehr giftig. Deswegen ist die Reaktion, insbesondere bei großen Ansätzen,
problematisch.
Es war eine Herausforderung, eine umweltfreundliche und kostengünstige Variante zu finden.
Aus der Literatur (Arbeit von Barton-Jang)[ ]44 ist bekannt, dass Phosphinsäure als
Hydriddonor eingesetzt werden konnte, also als Tributylzinn-Ersatz dienen kann. Es ist uns
gelungen, die Phosphinsäure auch als preisgünstigen und ungiftigen Hydriddonor erfolgreich
anzuwenden.
Die Reaktion von Mannopyranosid 45 mit Phosphinsäure als Hydriddonor und AIBN als
Radikalstarter in Dioxan führte zu einer regioselektiven Spaltung der C-O Bindung an C-4.
- 18 -
Die Desoxyverbindung 43 entstand als ein einziges Produkt mit einer Ausbeute von 95 %
(Schema 2.14). Die Zugabe von AIBN zur Reaktionsmischung mit Hilfe einer Spritzpumpe
hält die Konzentration der Radikale in der Reaktionsmischung konstant, diese Verbesserung
reduziert den Verbrauch an Radikalstarter und die Reaktionszeit.
Die Desoxyverbindung 43 erhält zwei säurelabile Schutzgruppen: Das Acetonid und die
Tritylgruppe. In der nächsten Stufe musste nur die Tritylgruppe selektiv gespalten werden.
Als erstes haben wir eine Spaltung der Tritylgruppe mit Hilfe des in situ generierten HCl
getestet. Diese Vorschrift funktionierte gut für kleine Ansätze (bis zu 100 mg), ließ sich aber
schwer auf größere Ansätze übertragen. Bei großen Ansätzen entstand als Nebenprodukt
ungeschütztes Methyl 4-Desoxy-α-D-mannopyranosid (46) in einer Ausbeute bis zu 50 %.
Deswegen musste für große Ansätze ein neues Reagenz gefunden werden. Die Hydrolyse mit
Hilfe von Ameisensäure in Ether[ ]45 lieferte das Triol 46 als Hauptprodukt. Bei der Spaltung
der Tritylgruppe mit Eisen-(III)-chlorid-Hexahydrat in Dichloromethan[ ]46 wurde nur eine
geringe Ausbeute an Produkt beobachtet. Die hydrogenolytische Spaltung wurde auch
getestet, aber die Desoxyverbindung 43 war inert gegen Wasserstoff an Palladium Kohle.[ ]47
Uns ist es gelungen, die Hydrolyse der Desoxyverbindung 43 mit Hilfe von p-
Toluolsulfonsäure und Wasser in Aceton durchzuführen. Die Wahl von Aceton als
Lösungsmittel verschiebt das Gleichgewicht Acetonid 15/Triol 46 in Richtung des
gewünschten Addukts bzw. Acetonids (siehe Abbildung 2.3).
OO
OH
OO
H
+
OO
OH
HO OH
O
15 46
Abbildung 2.3: Das Gleichgewicht Acetonid 15/Triol 46 bei der Hydrolyse.
Der Alkohol 15 entstand als farbloses Öl in guter Ausbeute. Nach chromatographischer
Reinigung wurde das gesuchte Produkt in einer Ausbeute von 90 % erhalten.
- 19 -
2.5. Zusammenfassung
Drei verschiedene Zugänge zu unterschiedlich geschützten Derivaten von 4-Desoxy-D-
mannose wurden untersucht. Über den besten fünfstufigen Syntheseweg konnte 4-Desoxy-D-
mannopyranosid 15 grammweise mit einer Gesamtausbeute von 57 % hergestellt werden.
Dieser Zugang ist effektiver, preisgünstiger und umweltfreundlicher als zur Zeit bekannte
Synthesen.
• Zwei neue Vorschriften für die Hydrolyse der Tritylgruppe in Gegenwart von
Acetonid wurden entwickelt.
• Die hervorragende Diastereoselektivität der substratkontrollierten Osmylierung von 4-
Desoxyglucal-Derivat 37 ohne chirale Katalyse wurde gefunden.
• Zusammen mit einer nukleophilen Reduktion des allylischen Mesylats ist ein neuer
Syntheseweg ausgehend von preisgunstigen Glucose-Derivaten zu 4-Desoxymannose-
Derivate entwickelt worden.
• Es wurde festgestellt, dass die Verwendung von Phosphinsäure als Hydriddonor in der
radikalischen Desoxygenierung in diesem Fall effektiver als Tributylzinnhydrid war.
Die Desoxygenierung mit diesem Reagenz führte zu einem 4-Desoxymannose-
Derivaten mit guter Ausbeute und ohne Nebenprodukte. Die größten Vorteile dieses
Reagenzes ist seine niedrige Giftigkeit und die leichte Abtrennbarkeit in Vergleich
zum Zinnreagenz.
- 20 -
3. Teil II
3.1 Aufgabenstellung: Untersuchungen zur Anwendung von Desoxymannose in der
Totalsynthese vom LL-Z 1640-2
Wie oben erwähnt, sind 4-Desoxymannose-Derivate schon für unterschiedliche
Totalsynthesen genutzt worden. Das Ziel der vorliegenden Dissertation war es, neue
Verwendungen für 4-Desoxymannose in der Totalsynthese zu finden. Es schien sinnvoll, nach
einem konvergenten und einfachen Syntheseweg zu LL-Z 1640-2[,51]48 mit 4-Desoxymannose
als Ausgangsstoff zu suchen. Die größte Herausforderung war dabei, eine günstige „Chiral
pool“ Synthese mit umweltfreundlichen Methoden zu finden. Trotz aller Bemühungen
(Arbeiten von Tatsuta[ ]49 und Lett[ ]50 ) ist die Herstellung des LL-Z 1640-2 eine schwierige
Aufgabe, vor allem wegen der schwer zugänglichen Ausgangsstoffe.
3.2. Einleitung
3.2.1. Biologische Eigenschaften der LL-1640-2
Der Naturstoff LL-Z 1640-2 (47) gehört zu den Makroliden, nämlich zu den Zearalenon-
Derivaten. Er wurde in der Arbeitsgruppe von McGahren in 1978 aus einem Curvularia-
Pilzstamm isoliert und als ein Antiprotozoikum erkannt.[ ]51 Nach den Patenten von Takeda
Chemical Industries und Cor Therapeutics hat sich das Interesse an dieser Substanz 1996
wieder belebt.
O
OH
O
O
O
OH
HO
47
Cor Therapeutics hat eine Anwendung von LL-1640-2 als spezifischen Inhibitor für PTK
patentiert.[ ]52 Dieses Patent hat gezeigt, dass LL-1640-2 spezifisch die Enzyme PTK (Protein-
Tyrosinkinasen) und nicht PKA (Proteinkinase A) oder PKC (Proteinkinase C) inhibiert. Die
Substanz 47 ist also ein höchstspezifischer Inhibitor der Tyrosinkinasen.
Kinasen sind Enzyme, die eine Schlüsselfunktion bei der Übermittlung von Signalen in Zellen
haben. Die Tyrosinkinasen übertragen einen Phosphatrest von ATP auf das Tyrosin und sind
an den Prozessen der Zellvermehrung, der Zelldifferenzierung und der Kanzerogenese
beteiligt. Die Studien bestätigen, dass die Tyrosin-Phosphorylierung auch eine essentielle
-21-
Rolle bei der Signalübertragung der Wachstumsfaktor-Rezeptoren spielt. Deshalb können die
Substanzen, die die Aktivität der Tyrosinkinase inhibieren können, für die Regelung der
Zellvermehrung verwendet werden.
Viele Krankheiten sind durch unkontrollierte Zellvermehrung charakterisiert. Diese
Krankheiten umfassen verschiedene Zelltypen. Der Krebs, die Psoriasis, die Lungenfibrose,
die Glomerulonephritis, die Arteriosklerose und die Restenose nach Angioplastie werden
durch die unkontrollierte Zellvermehrung verursacht. Den Nutzen von Tyrosinkinase-
Inhibitoren für die Behandlung solcher Funktionsstörungen haben mehrere in vivo
Untersuchungen demonstriert.
Das Patent von Takeda Chemical Industries[ ]53 hat gezeigt, dass LL-Z 1640-2 (47) die
Freisetzung der Zytokine (IL-1β, IL-1α, IL-6 (Interleukine)), TNFα (Tumornekrosefaktoren)
inhibieren kann. Zytokine sind Proteine und spielen vor allem eine wichtige Rolle als
Mediatoren in immunologischen Reaktionen. Deswegen macht die inhibitorische Aktivität
von 47 diese Substanz interessant für die Behandlung der Krankheiten, die nach der
Überproduktion des Interleukins-1α folgen, wie Gelenkrheumatismus, die Osteoporose, die
Sepsis oder die Psoriasis oder das Asthma.
Letzte Untersuchungen haben die Inhibition von der CdCl2-[ ]54 und HgCl2-[ ]55 induzierte
Aktivierung der jNK/p38 gezeigt. Das LL-Z 1640-2 kann die Entzündung durch die Inhibition
der katalytischen Aktivität der TAK1 MAPK unterdrücken.[ ]56
Deshalb ist es wichtig, eine konvergente stereospezifische Synthese dieses Makrolides zu
entwickeln, das als Leitstruktur zur Entwicklung von Wirkstoffen gegen autoimmune
Krankheiten und Krebs dienen kann. Die Substanz kann als ein wichtiges Werkzeug für die
biochemischen Untersuchungen und in der Zellbiologie dienen.
3.2.2. Bekannte Synthesen von Zearalenone-Makroliden
Verschiedene synthetische Zugänge zu Zearalenon (48) und seinen einfachen Analoga, wie
Lasiodipolin (48) oder Monocillin I (50) sind aus der Literatur bekannt (Schema 3.1).
- 22 -
O
OOH
HO O
O
OOH
HO O
Zearalenon (48) Lasiodiplodin (49)
O
O
HO
OH
O
O
Monocillin I (50)
Schema 3.1. Zearalenon (48) und Derivate.
Der Makrocyclus des Zearalenons ist nach verschiedenen Methoden aufgebaut worden:
1. Wittig-Reaktion mit polysubstituierten Aldehyden[ ]57 ;
2. Dieckmann- oder Aldol-Reaktion[ ]58 ;
3. Reaktion von Phenylsulfonylbenzolen mit Alkyliodiden[ ]59 ;
4. Mitsounobu-Veresterung und Stille-Reaktion mit Iodbenzolen[ ]60 ;
5. Mitsounobu-Veresterung und Alken-Ringschlussmetathese[ ]61 ;
6. Kupplung von Benzylchloriden mit Dithianen und Alken-
Ringschlussmetathese.[] 62
Nicht alle obengenannten Methoden konnten für die asymmetrische Synthese der Zearalenon-
Derivate verwendet werden. Die modernen Synthesewege zum 14-gliedrigen Cyclus des
Zearalenons verwenden am häufigsten die Alken-Ringschlussmetathese oder
palladiumkatalysierte Kupplungen (Stille, Suzuki).
- 23 -
O
O
OMEM
MEMO
O
OH
OMEMO
MEMO
O
OTBS
Snn-Bun-Bu
I
Snn-Bun-Bu
I48
d, e f, g
O
OOMe
MeO O
O
O
MeO
OMe O
Oa, b
5352
54 55
NN
Ru
RR
PCy
3
Ph
Cl
Cl
51 (R=mesityl)
c
Schema 3.2: Moderne Synthesewege zum Zearalenon (48):
Der Syntheseweg von Fürstner[61]: a) Komplex 51 (5 mol %), Toluol, 80°C, 4 h, 91 %; b)
wässriges Aceton, p-TsOH; c) BCI3, BBr3, CH2CI2.
Der Syntheseweg von Nicolaou[60]: d) TBAF, THF; e) 2,4-Bis-(methoxyetoxymethoxy)-6-
iod-benozoesäure, PPh3, DEAD, 76 %, zwei Stufen; f) Pd(PPh3)4, Toluol, 100 °C, 48 h , 54
%; g) 2:1 THF/HCl aq., 120 h, 80 %.
In der Synthese des Zearalenons von Fürstner[61] wurde eine Ringschlussmetathese als
Schlüsselreaktion zum Aufbau des Makrocyclus verwendet (Schema 3.2). Die Anwendung
des Grubbs-Katalysators der ersten Generation führte nicht zu cyclischen Produkten. Dabei
wurde gezeigt, dass für eine erfolgreiche Cyclisierung des Styrolderivats 52 der Grubbs-
Katalysator der zweiten Generation 51, der einen NHC-Ligand hat, erforderlich ist. Die
Abspaltung der Dioxolanschutzgruppe am Carbonyl führte zum gewünschten
Dimethylzearalenon (53). Die Abspaltung der Methoxygruppen liefert Zearalenon (48).
In der Synthese des Zearalenons von Nicolaou[60] wurde eine andere Strategie eingesetzt. Der
Aufbau des Makrocyclus wurde durch eine intramolekularen Stille-Kupplung des
immobilisierten Esters 55 erstellt. Das Stannan 54 wurde in 6 Stufen aus dem Merrifield-Harz
hergestellt. Die richtige Stereochemie an der Doppelbindung des trans-Alkenylstannans 54
wurde durch die Kupplung des Trialkylzinnchlorids mit trans-Alkenyllithium erhalten. Das
Stannan 54 wurde durch die Spaltung der TBDMS-Gruppe und Mitsunobu-Veresterung in
einen Ester 55 umgewandelt. Bei der intramolekulare Stille-Kupplung hat mit Tetrakis-
(triphenylphosphin)-palladium als Katalysator das Dimethylethoxymethyl-Zearalenon
gebildet. Die Abspaltung der Schutzgruppen führte zum gewünschten Zearalenon (48).
- 24 -
OO
HO
OH
O
O
O
O
RO
OTBDPS
OH
H
SS
O
O
HO Cl
OTBDPS
OH
Hac, d
5056 58 R=H
59 R=TBS
Li
SS
57 b
Schema 3.3: Syntheseweg zum Monocillin I (50) von Danishefsky[62]: a) n-BuLi, -78 °C, 50
%; b) TBDMSCl, 88 %; c) 51, 60 %; d) (i) mCPBA; (ii) Ac2O, Et3N, H2O, 60 °C; (iii)
NaHCO3, MeOH, 60 %.
Monocillins I (50) ist aus drei Bausteinen von Danishefsky et al.[62] in 5 Stufen hergestellt
worden (Schema 3.3). Die Kupplung der Bausteine erfolgte durch Veresterung, Dithian-
Kupplung und anschließende Alken-Ringschlussmetathese. Der Ester wurde durch eine
Mitsunobu-Reaktion der entsprechenden Säure erhalten. Die Kupplung des lithierten Dithians
57 mit dem Benzylchlorid 56 führte zur Substanz 58, der die Stereochemie des Naturstoffs
schon enthält. Die freie Hydroxygruppe wurde als TBDMS-Ether geschützt um das Addukt
59 für die Ringschlussmetathese zu erhalten. Trotz der Gegenwart der Dithiangruppe, des
Vinylepoxids und des konjugierten Alkens als Kupplungspartner war die Alkene-
Ringschlussmetathese mit dem Grubbs Katalysator der zweiten Generation erfolgreich. Das
geschützte Monocillin-I-Derivat wurde in einer Ausbeute von 60 Prozent erhalten. Dieses
Derivat wurde in Monocillin I (50) umgewandelt.
3.2.3. Die bekannten Synthesen von LL-Z 1640-2
Zwei Synthesen von LL-Z 1640-2 (47) sind bis 2006 publiziert worden. Den ersten
synthetischen Zugang hat Tatsuta mit den Mitarbeitern entwickelt.[49] Der Syntheseweg von
Tatsuta verwendet die „Chiral pool“-Methode mit D-Ribose als Ausgangsstoff. Die längste
synthetische Kette in dieser Synthese beträgt 19 Stufen. Die Gesamtausbeute von LL-Z 1640-
2 (47) aus D-Ribose (64) beträgt 2.3 % und die gesamte Anzahl der Stufen in dieser Synthese
ist 30.
Die synthetischen Überlegungen von Tatsuta beruhten darauf, dass das Zielmolekül durch
Sonogaschira-Kupplung und Mukaiyama-Makrolactonisierung erhalten werden kann (Schema
3.4).
- 25 -
OOH
HO OH
HO
OPivOH
MOMO OMOM
MOMO
MOMO
OMOM
OMOM
MeO
MOMO OH
OH
O
O
MOMO
MeO
O
O
OH
HO
OMe
O
MOMO
OMe
OOMOM
OMOM
MOMO OPiv
OCOEt I
OCH
3
MOMO
MeO
O
+
47 60
61 62 63
64
Schema 3.4: Die Retrosynthese des LL-Z 1640-2 (47) von Tatsuta et al.[49]
Die D-Ribose (64) wurde in wenigen Stufen in ein geschütztes Ribopyranosid 65
umgewandelt. Das Acetylen 63 wurde aus diesem Zucker in 3-Stufen dargestellt. Das
Kupplungsprodukt 61 des Acetylens 63 mit dem aromatischen Iodid 62 wurde durch
Sonogashira-Reaktion erhalten. Die weitere Acylierung und cis-Hydrierung des Acetylens 66
führte zu einem cis-Allylcarbonat 61 (Schema 3.5). Die Desoxygenierung dieses Substrats
nach Tsuji[ ]63 , die ein Schlüsselschritt bei dieser Synthese ist, führte zum trans-Alken 67. Die
Schutzgruppe am primären Alkohol 67 wurde abgespalten und der entstandene freie Alkohol
nach Swern oxidiert. Das Produkt dieser Reaktion wurde nach Corey-Fuchs in ein
Dibromolefin 68 umgewandelt. Ein Lithiumacetylid entstand durch die Reaktion des
Dibromolefins 68 mit n-BuLi. Dieses Zwischenprodukt wurde in einer weiteren Reaktion mit
(S)-Propylenepoxid eingesetzt. Die Umwanderung des Moleküls, das eine
Methylcarboxygruppe enthält, mit einem Alkyllithium-Reagenz führte zu 69 in mäßiger 45
%-iger Ausbeute. Die Verseifung des Methylesters und nachfolgende Makrolactonisierung
nach Mukaiyama führte zu einem Lacton 70. Das Lacton musste ungeschützt und mit
Mangandioxid oxidiert werden, um das gewünschte Naturprodukt 47 zu erhalten.
Der Vorteil dieser Strategie von Tatsuta ist der Einbau von zwei Stereozentren durch „Chiral
pool“-Synthese mit 100 % e.e. Dennoch muss auch ein Nachteil herausgestellt werden: Der
Syntheseansatz nach Tatsuta ist keine konvergente Synthese.
- 26 -
OOH
HO OH
HO OOH
MOMO OMOM
MOMO
OPivOH
MOMO OMOM
MOMO OPiv
OH OMOM
MOMO
OMOM
MeO
MOMO
OMe
O
OMe OPiv
OMOM
OMOM
OMOMMeO
MOMO O
OMeOMOM
OMOM
OMOMMeO
MOMO OBr
Br MOMO
OMOM
OMOM
MeO
MOMO OH
OMe
O
O
MOMO
MeO
O
OMOM
MOMO
OMOM
O
OH
MeO
O
O
OH
HO
MeO
MOMO
OMe
O
OPiv
EtOCOO
OMOM
MOMO OMOM
a, b, c d, e, f
g
OMe
MeO
MOMO O
I
+
h, i
jk, l, m
n, o p, q
r,s
64 65
63 62 66
61 67
47
68 69
70
Schema 3.5: Der längste Syntheseweg nach Tatsuta et al. [49] zu LL-Z 1640-2 (47): a)
CSA/BnOH, 80°C, 89 %; b) MOMCl, i-Pr2NEt, MeCN, 85 %; c) H2, Pd(OH)2, EtOH, 99 %;
d) TMS-Acetylen, n-BuLi, BF3*Et2O, THF; e) PivCl, Py, 0°C, 48 %; f) TBAF, AcOH/THF,
99 %; g) Pd(OAc)2, CuI, Ph3P/Et3N, 85 %; h) ClCO2Et, Py, 98 %; i) H2, Pd/BaCO3, Chinolin,
EtOH; j) Pd2(dba)3CHCl3, n-Bu3P, HCOONH4, Dioxan, 96 %; k) NaOMe, MeOH, 95 %; l)
Oxalylchlorid, DMSO, Et3N, CH2Cl2; m) Ph3P, CBr4, CH2Cl2, 85 %; n) n-BuLi,
BF3*Et2O/THF, dann (S)-Propylenoxid, 45 %; o) H2, Pd/BaCO3, Chinolin, EtOAc; p) NaOH,
MeOH/Dioxan; q) Et3N, MeCN, 47 % in 3 Stufen; r) HCl, MeOH, 76 %; s) Dess-Martin-
Periodinat, CH2Cl2, 62 %.
Lett und Selles von CNRS-Aventis Pharma gelang 2002 die zweite Synthese von LL-Z 1640-
2.[50] Im Syntheseweg von Lett wurde eine asymmetrische Synthese für den Aufbau der
Stereozentren des Zielmoleküls verwendet. Der längste Syntheseweg beträgt 24 Stufen. Die
Gesamtausbeute von LL-Z 1640-2 (47) aus Bis-(hydroxymethyl)-acetylen (80) beträgt 2.05 %
und die gesamte Anzahl der Stufen in dieser Synthese ist 30.
- 27 -
Die retrosynthetische Analyse von Lett zum Aufbau von LL-Z 1640-2 (47) ist in Schema 3.6
zusammengefasst. Das Zielmolekül konnte nach dieser Analyse aus drei Bausteinen 72, 73
und 76 hergestellt werden. Der Aufbau des Makrocyclus konnte durch Suzuki-Kupplung oder
eine Makrolactonisierung durchgeführt werden.
O
MOMO
MeO
O
OH
OH
HO
OH
OH
O
H
3
CO Br
+
HO
OR'
O
O
R
2
B
HO
OR'
O
O
Li
+
O+SiMe
3
OH
OH
O
XOH
47
71
72
73
76
74 75
77 78
79
H
Schema 3.6: Die Retrosynthese der LL-Z 1640-2 (47) von Selles und Lett.[50]
Der Syntheseweg von Lett verwendet Bis-(hydroxymethyl)-acetylen (80) als Ausgangsstoff
(Schema 3.7). Das Allyliodid 81 wurde in wenigen Stufen aus Bis-(hydroxymethyl)-acetylen
(80) hergestellt. Die Kupplung des Allyliodids 81 mit Lithiumtrimethylsilylacetylenid und die
folgende Abspaltung der TBDMS-Schutzgruppe führte zum Allylalkohol 82, der ein gutes
Substrat für die Epoxidierung nach Sharpless ist. Das (R)-Epoxid 83 entstand mit einer
Ausbeute von 90 Prozent und nur 90 % e.e. nach Epoxidierung von 82 unter Sharpless–
Bedingungen und weiterer Acylierung. Die nötige Stereochemie des Naturstoffs entstand
durch die Epoxidöffnung mit Hilfe des Bortrifluorid-etherats. Die TMS-Gruppe und das
cyclische Carbonat von Produkt 84 sind in der nächsten Stufe gespalten worden. Das
Acetylen 85 entstand durch die Schützung der freien Hydroxygruppen. Der Aldehyd 86
wurde aus diesem Acetylen 85 in 3 Stufen dargestellt. Das Kupplungsprodukt 87 entstand
durch eine Addition des Alkenyllithiums an die Carbonylgruppe des Aldehyds 86 und
nachfolgende Abspaltung der TBDMS-Schutzgruppe.
- 28 -
OH
HO IOTBDMS
a, b, c, d OH
Me
3
Si
e,f
g, h O
Me
3
Si O
NHPhO
O
Me
3
Si OH
OO
iOTBDMS
O
O
j, k, l
O
O
O
Me
3
Si
m, n, o
TBDMSO
OMPM
O
O
p, q, r s, t
HO
HO
MeO OMPM
O
OO
HO
MeO OH
O
O
O
O
HO
MeO O
OH
OH
O
u, v, w x ,y
80 81 82
83 84 85
86 87
88 89 47
OMe
O
Schema 3.7: Der längste Syntheseweg nach Selles und Lett[50] zu LL-Z 1640-2 (47): a) Red-
Al®/Toluol, THF, 81 %; b) NaH, THF, dann TBDMSCl, 74 %; c) MsCl, NEt3, CH2Cl2; d)
NaI, Aceton, 86 %; e) 75, n-BuLi, HMPA; f) DDQ, MeCN/H2O (9/1), 90 %; g) Ti(OiPr)4,
(+)-DET, CH2Cl2, t-BuOOH, -25°C, 85 %, 90 e.e.; h) PhNCO, CH2Cl2/Pyridin, 99 %; i)
BF3·Et2O, Et2O, -20°C, dann H2SO4, 91 %; j) MeONa, MeOH, dann Dowex 50 WX, 99 %; k)
TBDMSCl, Imidazol, DMF; (l) 2-Methoxypropen, TsOH cat., CH2Cl2, 73 %; m) n-
BuLi/Hexan, Et2O, -30°C, dann TMSCl, -30 - -10°C, 98 %; n) DDQ, MeCN/H2O (9/1), 73 %;
o) Oxalylchlorid, DMSO, NEt3, CH2Cl2, -78 - 0°C, 99 %; p) 74, t-BuLi, Et2O, -78 - 0°C, 88
%; q) K2CO3, MeOH; (r) CCl3C(=NH)OMPM, Et2O, CF3SO3H, 74 %; s) Sia2BH, THF, dann
aq. K3PO4, dann 72 und [Pd(OAc)2+4TFP], DME/H2O, 71 %; t) TBAF, THF, 93 %; u)
NaOH, MeOH, 71 %; v) PPh3, DEAD, Toluol, 67 %; w) DDQ, CH2Cl2/pH 7 Puffer (9/1), 94
%; x) PCC, 2,5-DMP, CH2Cl2, 62 %; y) p-TsOH, CH2Cl2/MeOH, 92 %.
Selles und Lett haben verschiedene Kupplungsmethoden für die Bausteine 87 und 72
untersucht. Der beste Syntheseweg verwendet eine Suzuki-Reaktion für die Kupplung Boran
71 (hergestellt aus Alkyn 87) mit einem Bromid 72. Das Kupplungsprodukt wurde in einem
Ester 88 durch TBDMS-Spaltung umgewandelt. Die Verseifung des Methylesters, die
folgende Makrolactonisierung nach Mitsunobu und anschießende Spaltung der MPM-
Schutzgruppe führten zu einem Lacton 89. Das Alkohol 89 musste mit PCC oxidiert und dann
- 29 -
die Acetonid-Schutzgruppe gespalten werden, um das gewünschte Naturprodukt 47 zu
erhalten.
Der Vorteil der Strategie von Lett und Selles ist eine konvergente Synthese. Gleichzeitig
musste man nur 90 % e.e. in der stereoselektiven Stufe und den etwas längeren Syntheseweg
als Nachteile nennen.
3.3. Retrosynthese
Die retrosynthetischen Überlegungen unseres Syntheseweges beruhen darauf, dass das
Zielmolekül LL-Z 1640-2 (47) aus drei Bausteinen erhalten werden kann. Eine weitere
Anforderung an die Bausteine ist deren Verfügbarkeit aus nachhaltigen Rohstoffen.
Als Ausgangstoff für den achiralen Baustein B wurde die kommerziell erhältliche ß-
Resorcylsäure (90) ausgewählt (Schema 3.8). Die ungesättigte Vorstufe B konnte in wenigen
Stufen ausgehend von der Säure 90 hergestellt werden.
Der Baustein A sollte aus einem Desoxyzucker hergestellt werden, der aus einem preiswerten
Kohlenhydrat aus der Natur wie z.B. Glucose oder Mannose (92) herstellbar sein sollte. Hier
dient ein Zucker als chirales Templat.
Für die Synthese des TBDMS-Ethers des Bausteins C ist die Vorschrift aus der Literatur
bekannt (Selles und Lett).[50] Leider konnte diese Synthese in einer Stufe nicht reproduziert
werden. Deswegen war es notwendig, die Synthese zu optimieren. Als günstiger chiraler
Ausgangstoff wurde in diesem Fall (-)-Ethyl-L-lactat (93) gewählt.
- 30 -
OH
O
O
O
OH
OH O
Metathese
Veresterung
Grignard-Reaktion
OR
O
OH
O
+
+
HO I
O
OH
HO
OH
O
BA
C
47
90 91 74
O
OO
OR
I
O
HO OH
OH
OH
HO OH
COOEt
92 93
OO
O
Schema 3.8: Retrosynthese von LL-Z 1640-2 (47).
Die anschließende Kupplung der Bausteine musste durch eine Veresterung (die Reaktion
zwischen den Vorstufen C und B), eine Addition eines metallorganischen Reagenzes an die
Carbonylgruppe von A und schließlich eine Olefinmetathese[ ]64 geschehen.
3.4. Eigene Ergebnisse
3.4.1. Baustein A. Syntheseplanung
Der Bausteins A sollte nach den retrosynthetischen Überlegungen (Schema 3.8) hergestellt
werden. Der Schwerpunkt ist der Aufbau zweier Stereozentren im Zielmolekül. Wie oben
- 31 -
erwähnt, wurden die Ausgangstoffe aus dem „chiral pool“ genutzt, nämlich Kohlenhydrate
und Milchsäure.
OOR
1
OR
OO
OOR
1
I
OO
O
OO
A
Vasella
Offnung
91 15 oder 39
Schema 3.9: Syntheseplan für Baustein A.
Die vorgestellte Idee zur schnellen Darstellung von Baustein A beruht auf der Erwartung,
dass man diese Substanz aus einem 6-Iod-4-desoxymannose-Derivat 91 durch die Vasella-
Öffnung[ ]65 herstellen kann (Schema 3.9).
3.4.1.2. Untersuchung der Vasella Reaktion und Synthese des Bausteins A
Die Reaktion von Alkohol 15 mit Triphenylphosphin und Iod hat das gewünschte Iodid 94
mit einer Ausbeute von 90 % geliefert (Schema 3.10). Dagegen ergab der Austausch der
Trityloxygruppe in 41 gegen Iod mit Hilfe des in situ generierten Trimethylsiyliodids in
Acetonitril[ ]66 kein Iodid 94.
OO
OH
OO
OO
I
OO
a
15 94
Schema 3.10: Darstellung des Iodids 94: a) PPh3, I2, Toluol, RT, 90 %, 1 h.
Weiterhin haben wir die Vassela Ring-Öffnung[65] mit aktiviertem Zink im Isopropanol zur
Herstellung des Bausteins A getestet. 4-Desoxyzucker ist ein neue Substrat Type für diese
Reaktion. Diese moderne Vorschrift ist vor allem für substitutierte Hex-5-enale and Pent-4-
enale gut anwendbar.[] 67 Scheinmann und Mitarbeiter haben die Vorschrift in der Synthese
von (-)-Agelastatin A genutzt.[ ]68
- 32 -
Wir haben das Iodid 94 mit Zink in Isopropanol nach einer Vorschrift von Fürstner et. al.[67]
eingesetzt (Schema 3.11).
OO
I
O
OO
OO
Zn
sonication 60%
OO
Zn
OO
I
-Zn(OCH
3
)I
94 A
Schema 3.11: Synthese des Bausteins A durch Vasella-Ringöffnung.
Mit metallischem Zink wird dieses Iodid zu einem Alkylzinkiodid reduziert. Dieses
Zwischenprodukt ist unter den Reaktionsbedingungen nicht stabil und zersetzt sich zu einem
δ,ε-ungesättigen Aldehyd und dem Zink(II)-salz. Den Mechanismus dieser Reaktion kann
man als eine β-Eliminierung mit darauf folgender Zersetzung des entstandenen Halbacetals
zum Aldehyd beschreiben.
Das beste Ergebnis wurde mit Ultraschallbehandlung erzielt. Der gewünschte Baustein A
entstand mit zufrieden stellender Ausbeute von 60 %.
OORO
OH
OO
R=Ms 44a
R=Tf 44b
OORO
I
OO
O
RO
OO
R=Ms 95a
R=Tf 95b
ab
96
Schema 3.12: Darstellung und Untersuchung der Vasella-Ringöffnung des Iodids 95a: a)
PPh3, I2, Toluol, RT, 1 h, 90 %; b) aktiviertes Zn, Isopropanol, Ultraschallbehandlung.
Das Iodid 95 wurde aus dem entsprechenden Alkohol 44a hergestellt (Schema 3.12). Die
Reaktion von Alkohol 44a mit Triphenylphosphin und Iod im Toluol führte zu dem
erwünschten Produkt 95a mit einer Ausbeute von 90 %. Bei gleichen Reaktionsbedingungen
führte die Reaktion des Alkohols 44b nicht zum Iodid 95b. Die Vasella-Reaktion von 95a mit
aktiviertem Zink führte auch nicht zu den gewünschten Produkten 96 sondern zur Zersetzung.
Eine Isolierung der Zersetzungsprodukte war leider nicht möglich.
- 33 -
Zusammenfassend ist es uns gelungen, den Baustein A aus Methyl-α-D-mannopyranosid in 7
Stufen mit einer Gesamtausbeute von 35 Prozent zu synthetisieren. Die Synthese nutzt billige
Startmaterialien und eine umweltfreundliche Chemie, wie z.B. Phosphinsäure als
Hydriddonor.
3.4.2 Baustein C
3.4.2.1. Syntheseplanung
Nach den retrosynthetischen Überlegungen musste der Bausteins C hergestellt werden. Zur
Synthese des TBDMS-Ethers vom C gibt es in der Literatur eine Vorschrift von Selles und
Lett.[50]
HO
I
C
Die vorgestellte Idee war die Synthese des TBDMS-ethers nach Lett und eine nachfolgende
Abspaltung der Silyl-Schutzgruppe durchzuführen. Die cis-Hydrierung musste optimiert
werden.
3.4.2.2. Synthese des (S)-Propylenepoxid
Das (S)-Propylenoxid (74) wurde aus L-Milchsäure-ethylester (93) in drei Stufen hergestellt
(Schema 3.13).[ ]69
O
c
OAc
Br
ab
OH
OH
COOEt
OH
93 97 98 74
Schema 3.13: Synthese des (S)-Propylenepoxids (74): a) LiAlH4, THF, 3 h; b) AcOH, HBr;
c) n-C5H11OK, n-Pentanol, 90 %.
Die Reduktion des Esters 93 zum Alkohol 97 wurde mit Hilfe von LAH durchgeführt. Das
entstandene Diol 97 wurde in die Reaktion mit Bromwasserstoff in Essigsäure eingesetzt. Ein
Acetylbromhydrin 98 entstand dabei als Hauptprodukt dieser Reaktion. Anschließend wurde
- 34 -
eine intramolekulare stereoselektive Cyclisierung des Acetylbromhydrins 98 zum Epoxid 74
durchgeführt. Das (S)-Propylenoxid (74) hat denselben e.e.-Wert wie das eingesetzte (-)-
Ethyl-L-lactat (93).
3.4.2.3. Versuch der Synthese nach LETT
Die Synthese der Verbindung 101 wurde nach einer Vorschrift von Lett und Selles[50a]
durchgeführt (Schema 3.14).
Trimethylsilylacetylen 75 wurde mit n-BuLi in Ether deprotoniert und das entstandene
Lithiumsalz des Acetylens mit Propylenoxid und Bortrifluorid-ethyletherat als Katalysator
umgesetzt.[ ]70 Der gewünschte Alkohol 99 wurde mit einer Ausbeute von 40 % isoliert. Mit
HMPT als Katalysator in THF wurde bei dieser Reaktion eine Ausbeute von 65 %
beobachtet.[ ]71
TMS TMS
HO
TMS
TBDMSO TBDMSO
abc
75 99 100 101
Schema 3.14: Versuch zur Synthese des Ethers 101 nach SELLES: a) 75 (1.05 Äq.), THF,
−78°C, n-BuLi (1.05 Äq.), 30 min, dann Propyleneoxid (1.0 Äq.), HMPT (1.0 Äq.), 0°C, 6 h,
dann RT, 12 h, 65 %; b) TBDMSCl/Imidazol/DMF, RT, 87 %; c) K2CO3 (1.1 Äq.)/MeOH,
RT, 5 h, nicht isoliert;
Der Schutz des entstandenen Alkohols wurde mit tert-Butyldimethylsilylchlorid und Imidazol
als Base in absoluten DMF durchgeführt. In der nächsten Stufe sollte eine der beiden
Trialkylsilylgruppen gespalten werden. Die Reaktion des Silylethers mit K2CO3 in Methanol
führte zum gewünschten Silylether 101. Aber dieser Reaktionsweg hat den großen Nachteil,
dass ein azeotropes Produkt-Methanol-Gemisch gebildet wird. Deswegen gibt es große
Schwierigkeiten bei der Produkt-Isolierung.
Deswegen wurde ein neuer Weg gesucht und gefunden (Schema 3.15). Dieses Problem
konnte gelöst werden, indem die Silylgruppe in 99 mit Hilfe von TBAF in THF gespalten
wurde. Der Alkohol 102 entstand als eine farblose Flüssigkeit mit einer sehr guten Ausbeute
von 90 %.
- 35 -
TMS
HO HO TBDMSO
ab
99 102 101
Schema 3.15: Synthese des Ethers 101: a) TBAF, THF, 2 h, RT, 90 %; b) TBDMSCl,
Imidazol, DMF, RT, 95 %
Die Reaktion des Alkohols 102 mit tert-Butyldimethylsilylchlorid und Imidazol als Base in
absolutem DMF lieferte den gewünschten Silylether 101 mit einer Ausbeute von 95 %.
3.4.2.4. Optimierte Synthese
Die Synthese des Silylethers 101a in dieser Form war wegen der hohen Anzahl der Stufen
und des großen Verbrauchs an TBDMSCl nicht optimal. In der Tat konnte der Alkohol 101a
in einer Stufe aus Propylenoxid nach der Vorschrift von Gill hergestellt werden.[ ]72
HO TBDMSO
b
102a 101a
c
TBDMSO
103a
O
I
a
74
Schema 3.16: Synthese des Ethers 103a: a) Lithiumacetylid-Ethylenediamin-Komplex,
DMSO, 3 h, RT, 65 %; b) TBDMSCl, Imidazol, DMF, RT, 95 %; c) n-BuLi, dann I2, THF, -
78 °C, 98 %.
Der Alkohol 102a ist als Hauptprodukt der Reaktion von (S)-Propylenoxid mit dem
Lithiumacetylid-Ethylenediamin-Komplex in trockenem DMSO mit einer Ausbeute von 65 %
entstanden (Schema 3.16). Diese Reaktion ist regio- und stereoselektiv. Der Alkohol 102a
wurde in der Reaktion mit TBDMSCl und Imidazol in DMF eingesetzt. Der Silylether
101a[ ]73 bildete sich mit einer Ausbeute von 95 %. Die Reaktion des Silylethers 101a mit n-
BuLi in THF führte zum Lithiumacetylid. Dieses wurde mit Iod abgefangen, um das
gewünschte Iodid 103a herzustellen.
Die stereoselektive Reduktion des Alkins 103a zum cis-Vinyliodid 104a mit Hilfe
Disiamylboran ist in der Arbeit von Selles[50] beschrieben worden (Schema 3.17).
- 36 -
TBDMSO
103a
I
TBDMSO 104a
I
a
HO I
C
b
OTBDMS I
105a
Schema 3.17: Synthese des Ethers C: a) KOOCN=NCOOK, CH3COOH, MeOH, 60 %; b)
HF, Py, THF, 15 min, 90 %.
Diese Reduktion braucht aber große Mengen des teuren Reagenzes Disiamylboran. Die
Kosten dieser Reduktion mussten in der Synthese verringert werden. Das Iodalkin konnte
nicht mit den üblichen Palladium- oder Platinum-Katalysatoren hydriert werden. Eine Diimid-
Reduktion ist die andere Möglichkeit zu der cis-Hydrierung zu gelangen.[ ]74 Die Reduktion
des Alkins 103a wurde mit Kaliumdiazodicarboxylat und Essigsäure in Methanol bei
Raumtemperatur durchgeführt. Die entstandene Mischung von cis-Vinyliodid 104a und
Alkyliodid 105a ist mit n-Propylamin gerührt worden. Das Alkyliodid 105a gibt mit n-
Propylamin ein Ammoniumsalz, das mit Wasser extrahiert wurde. Leider konnte nicht das
Produkt 104a von Spuren des Ausgangstoff 103a gereinigt werden (wegen den minimalen
Unterschieden bei Siedepunkten). Deswegen wurde das Produkt C mit der Reinheit ca. 95 %
weiter benutzt. cis-Vinyliodid 104a entstand als eine farblose Flüssigkeit in 60 %-ge
Ausbeute. Die Verbindung dunkelt schnell bei Lichtenwirkung.
Der Alkohol C ist aus dem TBDMS-Ether 104a mit Hilfe von 70-prozentigem
Fluorwasserstoff in Pyridin als Spaltungsreagenz[ ]75 in trockenem THF mit einer Ausbeute
von 90 % hergestellt worden. Die Entschützung des TBDMS-Ethers 104a mit TBAF in
THF[ ]76 führte aber nicht zu den gewünschten Produkten C sondern nur zur Zersetzung.
Der Baustein C konnte aus S-Propyleneoxid in 5 Stufen oder aus L-Milchsäure in 8 Stufen
synthetisiert werden. Die gesamte Ausbeute für die Synthese aus dem (S)-Propylenoxid
betrug 25 Prozent. Die Synthese nutzt billige Reagentien und Startmaterialien. Der Baustein
konnte im Gramm-Maßstab hergestellt werden.
- 37 -
3.4.3. Baustein B. Aromatischer Anteil
3.4.3.1. Syntheseplanung
Nach den retrosynthetischen Überlegungen musste der Baustein B hergestellt werden. Das
Zielprodukt B musste durch eine Verseifung des Esters 111 (R = MOM oder TBDMS)
hergestellt werden (Schema 3.18).
R'O COOCH
3
O
IR'O COOH
O
R'O CONEt
2
O
R'O CONEt
2
O
IHO COOR
O
Stille
Amide spaltung
ortho-Metallierung
Li-I Austausch
B
106 R=CH
3
107 R=H 108a R'=TBDMS
108b R'=MOM 109
110
HO COOH
OH
90
R'O COOCH
3
O
Verseifung
111
Schema 3.18: Syntheseplan für den Baustein B.
Der ungeschützte Ester 111 (R = H) war aus der Literatur bekannt.[ ]77 Diese Verbindung
wurde als Nebenprodukt mit einer Ausbeute von 5 % aus einer photochemischen Reaktion
isoliert. Die gesamte Ausbeute des Esters 111 aus Methyl-2-methoxybenzoat in 4 Stufen lag
nur bei 2.5 Prozent. Dieser Zugang war wegen der geringen Ausbeute für unsere Synthese
nicht akzeptabel. Die andere Gelegenheit zum Aufbau des Esters 111 ist eine Stille-Kupplung
des bekannten Iodids 110 (R=MOM).[49] Diese Verbindung konnte in 3 Stufen aus dem Amid
109 hergestellt werden. Amid 109 konnte aus 2-Hydroxy-4-methoxybenzoesäure-methylester
(106) nach Tatsuta[49] oder 2-Hydroxy-4-methoxybenzoesäure (107) nach Lett[50] hergestellt
werden. Die beiden Ausgangsstoffe 106 und 107 sind kommerziell erhältlich. Der Ester 43
konnte aus β-Resorcylsäure (90) hergestellt werden, um die Synthesekosten zu reduzieren.
3.4.3.2. Synthese der Amide 108a-b
3.4.3.2.1. Synthese des Amids 108a aus 2-Hydroxy-4-methoxybenzoesäure (107)
Um einen optimalen Syntheseweg zu finden, mussten zwei Darstellungsmethoden verglichen
werden.
Die Synthese der Amide 108 aus 2-Hydroxy-4-methoxybenzoesäure (107) musste eine
bessere Ausbeute geben und wurde zuerst getestet (Schema 3.19). Die Reaktion der Säure 107
- 38 -
mit TBDMSCl und i-Pr2NEt als Base in DMF führte zu einer bis-silylierten Verbindung 112.
Der Silylester 112 ist nicht auf Kieselgel und bei wässriger Aufarbeitung stabil. Das macht
die Isolierung dieser Substanz in guter Ausbeute schwierig. Die beste isolierte Ausbeute von
112 war nur 51 %. In der nächsten Stufe wurde der Silylester mit Hilfe von Oxalylchlorid in
CH2Cl2 selektiv gespalten.[ ]78 Das Amid 108a ist durch die Reaktion des in situ generierten
Acylchlorids und Diethylamin entstanden. Die Einsetzung des ungereinigten Esters 112 führte
zu geringer Ausbeute dieser Stufe. Die gesamte Ausbeute von 108a war 35 % über zwei
Stufen.
HO COOH
O
TBDMSO
O
TBDMSO CONEt2
O
OOTBDMS
ab
107 112 108a
Schema 3.19: Darstellung des Amids 108a über ein Acylchlorid nach Lett: a) TBDMSCl (2.5
Äq.), i-Pr2NEt (3.6 Äq.), DMF, RT, 2 h, 51%; b) (COCl)2 (1.1 Äq.), DMF cat., CH2Cl2,
−10°C, RT, übernacht, dann Et2NH (2.0 Äq.), 1 h, RT, 70%.
Die chelierte Hydroxygruppe an C-2 ist ziemlich unreaktiv, deshalb ist die direkte Herstellung
der Salicylamide unter Steglich-Bedingungen[ ]79 auch möglich. Die Reaktion von 2-Hydroxy-
4-methoxybenzoesäure 107 mit DCC und Diethylamin in Dichloromethan führte zum Amid
113 mit einer Ausbeute von 50 % (Schema 3.20).
HO CONEt
2
O
HO COOH
O
+
OCONEt
2
O
HO
O
O
107 113
114
aTBDMSO CONEt
2
O
108a
b
Schema 3.20: Darstellung des Amids 113: a) DCC, CH2Cl2, 1 h, dann Et2NH, DMAP, 3 h,
RT, 50%; b) TBDMSCl (1.2 Äq.), i-Pr2NEt (1.8 Äq.), DMF, RT, 2 h, 90%.
- 39 -
Das Dimer 114 wurde als Nebenprodukt mit einer Ausbeute von 10 % isoliert. Das Amid 113
wurde mit Hilfe von TBDMSCl und Imidazol als Base in DMF silyliert. Das geschützte Amid
108a ist mit einer Ausbeute von 90 % entstanden.
3.4.3.2.2. Synthese der Amide 108a-b aus Methyl-2-Hydroxy-4-methoxybenzoat (106)
Die gesamte Ausbeute an Amid 108a in beiden Synthesewegen liegt um 50 Prozent. Deshalb
wurde auch die alternative Darstellung des Amids 108 aus 2-Hydroxy-4-
methoxybenzoesäure-methylester (106) untersucht.
2-Hydroxy-4-methoxybenzoesäure-methylester (106) konnte leicht aus β-Resorcylsäure (90)
hergestellt werden. Die Methylierung von 90 mit Methyliodid und Kaliumcarbonat als Base
führte zum Ester 106 mit einer isolierten Ausbeute von 50 % (Schema 3.21).
O
OH
OH
O
O
O
O
O
a
H
90 106
H
Schema 3.21: Regioselektivität der Methylierung der Säure 90: a) MeI, K2CO3, Aceton,
Ruckfluss, 5h, 50 %.
Die hohe Regioselektivität der Methylierung konnte wegen des großen Unterschiedes der
pKa-Werten (13.4 chelirte Hydroxygruppe an C-2 und 8.6 nicht chelierte Hydoxygruppe an
C-4) erklärt werden.[ ]80
HO COOCH
3
O
106
abTBDMSO CONEt
2
O
108a
RO COOCH
3
O
115a R=TBDMS
115b R=MOM
Schema 3.22: Darstellung des Amids 108a durch Weinreb-Amidation: a) NaH, THF, 0 °C,
15 min, dann TBDMSCl, 1h, RT, 90 %, 52a; oder MOMCl, 1h, RT, 95 %, 52b; b) AlMe3,
HNEt2, Toluol, 10 h, 90°C, 70 %.
- 40 -
Die geschützten Ester 115a-b wurden aus Methyl-2-hydroxy-4-methoxybenzoat (106)
hergestellt mit Ausbeuten von je 90 % und 95 %. Die Reaktion von Methyl-2-hydroxy-4-
methoxybenzoat (106) mit NaH in THF führte zu einem Phenolat, das mit Hilfe von
TBDMSCl oder MOMCl alkyliert wurde (Schema 3.22). Die beiden Ester wurden in der
Herstellung der Amide nach Weinreb[ ]81 getestet. In dieser Reaktion wurde ein Tris-
(diethylamino)-alan verwendet, das aus einem Äquivalent Trimethylaluminium und drei
Äquivalenten Diethylamin in Toluol hergestellt worden ist. Die Reaktion der entstandenen
Aluminium-Spezies mit dem Ester 115a in Toluol führte zum gewünschten Amid 115a. Das
Amid 115a wurde nach chromatographischer Reinigung in 70 % Ausbeute erhalten. Der Ester
115b mit MOM als Schutzgruppe war unter den gleichen Reaktionsbedingungen inert. Diese
Reaktionsträgheit kann man wahrscheinlich durch die Chelatisierung des
Aluminiumreagenzes mit der Methoxymethylgruppe erklären.
MOMO COOCH
3
O
115b
abMOMO CONEt
2
O
108b
MOMO COOH
O
116
Schema 3.23: Darstellung des Amids 108b unter Geiger-Bedingungen[ ]82 : a) NaOH, EtOH, 5
h, Rückfluss, dann RT, H+, 77%; b) DCC, HOBt, CH2Cl2, 70%.
Als alternative Darstellung des Amids 108b wurden die Verseifung und die nachfolgende
Amidierung der entstandenen Säure vorgeschlagen (Schema 3.23). Das Natrium-Salz von 116
ist aus dem Ester 115b nach 5 Stunden Rückfluss mit Natriumhydroxid in 50 % Ethanol
entstanden. Die Säure 116 wurde nach der Zugabe von HCl mit einer Ausbeute von 77 %
isoliert. Das Amid 108b wurde durch die Reaktion der entsprechenden Säure 116 mit Hilfe
von Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), 1-Hydroxy-benzotriazol (HOBt) und Diethylamin mit
einer Ausbeute von 70 % hergestellt.
Durch Addition von Carbonsäuren an die C=N Doppelbindung des DCC entsteht ein
Acylisoharnstoff 117. Dieser reagiert mit Diethylamin nur sehr langsam, weil Diethylamin als
sekundäres Amin ein schlechtes Nucleophil ist. In diesem Fall wurde als gutes Nucleophil 1-
Hydroxy-1,2,3-benzotriazol zugegeben. Dieser substituiert rasch am Carboxylkohlenstoff des
Acylisoharnstoffs 117 und produziert einen Aktivester 118. Das Amid 108b ist durch die
Reaktion des Aktivesters 118 und Diethylamin entstanden (Abbildung 3.1).
- 41 -
MOMO
O
O O
H
MOMO
O
OO
NH
C N
- (CyNH)
2
CO
NN
N
OH
DCC
NN
N
MOMO
O
OOMOMO
O
NO
Et
2
NH
-HOBt
116 117 118 108b
Abbildung 3.1.: Aktivierung der Säure mit DCC und HOBt.
Um das Produkt vom DCC zu reinigen, braucht man eine saure Aufarbeitung des
Reaktionsgemisches. Die Verbindung 108b enthält jedoch eine säurelabile MOM-
Schutzgruppe; das die saure Aufarbeitung schwierig macht. In diesem Fall sind große Ansätze
mit DCC problematisch. Deshalb wurde Amid 108 weiterhin nur mit Hilfe der Weinreb-
Amidation hergestellt.
3.4.3.3. Synthese des Bausteins B aus Amid 108a-b
Die Diethylamidgruppe ist eine gut dirigierende Gruppe für die ortho-Metallierung. Das
Amid 108a könnte leicht in ortho-Stellung mit tert-BuLi in Ether [49,50] oder mit sec-BuLi und
TMEDA in THF lithiiert werden (Schema 3.24).
RO
O
NO
RO
O
NO
Li RO
O
NO
I
ab
108a R=TBDMS
108b R=MOM 120a R=TBDMS
120b R=MOM
120c R=H
119
Schema 3.24: Darstellung der Iodiden 120a-b: a) sec-BuLi, TMEDA, THF, b) I2, THF, 120a,
50 %, 120b, 65 %.
Die nachfolgende Reaktion des entstandenen Zwischenprodukts 119 mit Iod führte mit guter
Ausbeute von 50 Prozent zu einem ortho-Ioddiethylamid 120a. Das ungeschützte Iodamid
120c wurde in einer Ausbeute von 10 % als Nebenprodukt isoliert. Das MOM-geschützte
Iodamid 120b ist mit einer Ausbeute von 65 Prozent unter den gleichen
Reaktionsbedingungen entstanden. Die MOM-Schutzgruppe ist etwas stabiler als die
- 42 -
TBDMS-Gruppe in den Reaktions- und Aufarbeitungsbedingungen. Das erklärt die höhere
Ausbeute an 120a im Vergleich zu 120b.
Wegen der gehinderten Drehung in 120b kann man die Methylengruppe des MOM als zwei
Dupletts um 5.11 ppm beobachten. Die Methylengruppen des Amids geben eine Resonanz als
Duplett von Tripletts bei 3.76, 3.38 und 3.15 ppm.
In der nächsten Stufe musste ein Diethylamid in einen Ester verwandelt werden (Schema
3.25).
120a R=TBDMS
120b R=MOM
ab
RO
O
NO
BF
4-
HO
O
O
I
H
3
CO
121 122
I
N O
RO
O
I
Schema 3.25: Spaltung der Amide 120a-b: a) (CH3)3O+BF4-, CH2Cl2, b) aq. gesät. Na2CO3,
MeOH, 60 %.
Die Amide 120a-b sind Dialkylamide und konnten nicht mit üblichen Methoden wie z.B.
HCl/MeOH[ ]83 umgesetzt werden. In diesem Fall wurden die Amide 120a-b mit Hilfe des
Meerwein Salzes in CH2Cl2 in ein Aminiumsalz 121 umgewandelt. Die Reaktion dieses
Zwischenprodukts 121 mit Natriumcarbonat im Methanol führte zu einem Ester 122 in 60
%iger Ausbeute.[ ]84 Eine Durchführung dieser Reaktion in wässrigem Acetonitril führte zu
den Addukten 120a-b zurück. Die Spaltung der Schutzgruppen kann man leider in beiden
Fällen nicht vermeiden.
Die geplante Stille-Kupplung ist mit dem Molekül 122 mit ungeschützter Hydroxygruppe
unmöglich. Für diesen Fall musste die Hydroxygruppe an C-6 wieder geschützt werden. Der
Ether 123 bildete sich nach üblichen Alkylierungsvorschriften mit MOMCl (Schema 3.26).
- 43 -
HO
O
O
I
O
122
MOMO
O
O
O
MOMO
O
O
I
O
MOMO
O
O
HO
ab c
123 124 B
Schema 3.26: Darstellung des Bausteins B: a) NaH, THF, 0°C, 15 min, dann MOMCl, RT, 1
h, 95 %; b) n-Bu3SnCH=CH2, Pd(PPh3)4, Toluol, 90°C, 10 h, 95 %; c) NaOH, EtOH,
Rückfluss, 5 h, dann HCl, 80 %.
Die weitere Stille-Kupplung[ ]85 des Esters 123 wurde mit Tri-n-butylvinylzinn und Tetrakis-
(triphenylphosphin)-palladium als Katalysator in Toluol durchgeführt. Der Ester 124 wurde
als ein Öl mit 91 %iger Ausbeute erhalten. Die Säure B enstand aus dem Ester 124 durch eine
Verseifung mit Hilfe von 1M Natriumhydroxid in Ethanol mit einer Ausbeute von 80 %. Die
Substanz B ist säureempfindlich. Die pH-Werte höher als 7 führen zur kompletten Zersetzung
dieser Substanz.
Der Baustein B konnte aus dem 2-Hydroxy-4-methoxybenzoesäure-methylester (106) in 7
Stufen synthetisiert werden mit einer Gesamtausbeute von 22 Prozent. Es ist gelungen, den
Weg zur Herstellung des Bausteins B in Gramm-Maßstab durchführen.
- 44 -
3.4.4. Kupplung der Bausteine
3.4.4.1. Veresterung
Nach den retrosynthetischen Überlegungen mussten die Bausteine B und C zuerst gekuppelt
werden. Der Baustein C ist ein sekundärer Alkohol mit einer Vinylgruppe in der Seitenkette.
Der Baustein B ist eine Vinylsäure mit MOM-Schutzgruppe. Diese Tatsachen beschränken
die möglichen Veresterungsmethoden[ ]86 für die Kupplung der entsprechenden Bausteine. Die
Veresterung über die Bildung des Carbonsäurechlorids mit Oxalyl- oder Thionylchlorid
führen zu einer Entwicklung von freiem Chlorwasserstoff und können wegen der säurelabilen
Gruppe nicht benutzt werden. Deshalb wurde Baustein C in einer Test-Reaktion mit 3,5-
Dimethoxybenzoesäure (125) und DCC umgesetzt (Schema 3.27). Das Produkt 126 wurde
mit einer Ausbeute von 90 Prozent nach chromatographischer Reinigung isoliert. Die
Veresterung des Bausteins B wurde mit Isobutanol unter Steglich-Bedingungen[ ]87 erfolgreich
durchgeführt. Das Isobutylester 127 wurde in einer Ausbeute von 95 Prozent isoliert.
I
O
O
O
O
HO
O
O
O
I
HO
+
O
O
O
OOH
O
O
O
O O
a
a
125 126
127
C
B
Schema 3.27: Testkupplungen unter Steglich-Bedingungen: a) DCC, DMAP, CH2Cl2, 95 %
126; 90 %, 127.
Nach den erfolgreichen Reaktionen der beiden Bausteine unter Steglich-Bedingungen wurden
die Bausteine B und C mit DCC und DMAP in CH2Cl2 eingesetzt. Nach 120 Stunden konnte
man nur Spuren an Veresterungsprodukten mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie
beobachten. Die Veresterung nach Steglich scheint für diese Substrate zu langsam zu laufen.
Die geringe Reaktionsgeschwindigkeit der Veresterung kann durch sterische Hinderung der
beiden Addukte erklärt werden. Der Baustein B ist eine ortho-disubstituierte Carbonsäure und
der Baustein C ist ein langkettiger sekundärer Alkohol.
- 45 -
Deshalb wurden die anderen Veresterungsmethoden über Aktivierung der Säure getestet. Die
Veresterung nach Yamaguchi[ ]88 durch ein gemischtes Anhydrid mit 2,4,6-
Trichlorbenoesäure in Dichloromethan blieb erfolglos. Die Corey-Nicolaou Methode[ ]89 der
Veresterung mit 2,2’-Dithiodipyridin, Diethylazodicarboxylat (DEAD) und
Triphehylphosphin führte zum gewünschten Produkt 128. Die isolierte Ausbeute des Esters
128 war allerdings nur 20 Prozent (Schema 3.28).
I
O
O
O
O O
IO
O
O
OOH
OH
+a
C B 128
12
3
5
H
78
Schema 3.28: Kupplung der Bausteine B und C: a) Ph3P, DEAD, Toluol, 96 %; oder 2,2’-
Dithiodipyridin, DEAD, Ph3P, CH2Cl2, 20%.
Bei der Strukturaufklärung des Esters 128 ist ein interessantes Phänomen beobachtet worden.
Die Signale der C-1 und C-8 Kohlenstoffe liegen direkt hintereinander. Sie konnten nicht
durch HMBC zugeordnet werden. Das Signal an C-1 wurde mit Hilfe des INAPT-
Experiments durch die selektive Ausstrahlung an H-5 an 6.7 ppm zugeordnet.
Eine andere Möglichkeit der Veresterung ist die Aktivierung des Alkohols. Die Aktivierung
des Alkohols wird gelegentlich nach der Mitsunobu-Vorschrift[ ]90 durchgeführt. Diese
Reaktion findet unter neutralen Bedingungen statt und soll die Schutzgruppen und
Doppelbindungen der Bausteine tolerieren. In der Tat wurde die Veresterung nach Mitsunobu
mit einer Ausbeute an gewünschtem Ester 128 von 96 Prozent durchgeführt (Schema 3.28).
Leider führte die Mitsonubu-Reaktion zu einer Inversion des Stereozentrums des Alkohols.
Der Mechanismus der Mitsunobu-Inversion ist in Abbildung 3.2 zusammengefasst.
- 46 -
Ph
3
PNN
COOEt
EtOOC
Ph
3
PNN
COOEt
EtOOC
OR
H
Ph
3
PNN
COOEt
EtOOC
OR
H
Ph
3
PNN
COOEt
EtOOC
OR
H
OR
PPh
3
O
O
Ar
OR
O
Ar
NN
COOEt
EtOOC H
OH
O
Ar
NN
COOEt
EtOOC H
H
Abbildung 3.2: Inversion des Stereozentrums von Alkoholen nach Mitsunobu.[ ]91
Die Verwendung dieser Reaktion in unserer Synthese bedeutet, dass das andere Enantiomer
des Propylenoxids als Ausgangsmaterial eingesetzt werden sollte, um die Stereochemie des
Naturstoffs zu erhalten.
3.4.4.2. Addition an der Carbonyl-Gruppe nach Nozaki-Hiyama-Kishi
Der Baustein A musste mit Baustein C oder Segment 128 durch eine Addition an die
Carbonylgruppe gekuppelt werden. Der Baustein A erhält ein Proton in α−Position zur
Carbonylgruppe. Diese Position ist ein Stereozentrum; deswegen besteht die Gefahr der
Epimerisierung bzw. Racemisierung an dieser Position bei Basenbehandlung.
128 enthält eine Estergruppe, die mit Alkyllithiumverbindungen reagieren kann. Diese
Tatsache beschränkt deshalb die verwendbaren Kupplungsmethoden von 128 und A. Die
Nozaki-Hiyama-Kishi-Reaktion ist eine chromkatalysierte Kupplungsmethode, die in
ähnlichen Fällen verwendet werden konnte.[ ]92 Z.B. Kobayashi et al. haben diese Methode für
die Kupplung des Vinyliodids, das eine Estergruppe enthält, mit einem Aldehyd genutzt.[] 93
Als Test-Reaktion wurde die Kupplung des Bausteins 104 (TBS-ether von C) mit
Benzaldehyd ausgewählt (Schema 3.29). Die Reaktion des metallorganischen Reagenzes, das
aus Vinyliodid 104, Chrom(II)-chlorid und Nickel(II)-chlorid im DMF hergestellt wurde,
führte mit Benzaldehyd zu einem Alkohol 129. Die Reaktion verlief nicht stereoselektiv.
- 47 -
OSiOO SiOHOSi
I
ab
104 129 130
Schema 3.29: Testkupplung des Bausteins 104 und nachfolgende Oxidation des
Kupplungsprodukts: a) CrCl2, NiCl2 (kat.), PhCHO (3 Äq.), DMF, RT, 5 h, 85 %; b) MnO2,
(5 Äq.), Benzol, RT, 10 h, 70 %.
Der entstehende Alkohol musste später zu einer Ketoverbindung oxidiert werden. Deshalb
haben wir die Oxidation des Alkohols auch mit der entstandenen Modellsubstanz 129
getestet. Die Modellsubstanz ist ein Allylalkohol, der auch eine säurelabile Silylschutzgruppe
erhält. Deshalb mussten basische oder neutrale Oxidationsmittel für diese Transformation
ausgewählt werden. Aus der Literatur ist bekannt, dass Mangandioxid ein gutes
Oxidationsmittel für die Allylalkohole[ ]94 ist. Die Reaktion des Alkohols 129 wurde mit
Mangandioxid in Benzol durchgeführt. Das Produkt 130 wurde in einer Ausbeute von 70
Prozent erhalten.
Der Ester 128 wurde mit dem Aldehyd A unter Nozaki-Hiyama-Kishi-Bedingungen[92]
eingesetzt (Schema 3.30). Nach 5 Stunden konnte man keine Spuren der Kupplungsprodukte
mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie beobachten.
I
O
O
O
O O
OO
O
+OO
O
O
O
OO
HO
128 131
A
Schema 3.30: Untersuchung der Kupplung der Bausteinen 128 und A: a) CrCl2, NiCl2 (kat.),
DMF.
3.4.4.2. Kupplung der Bausteine A und C
Weil die verwendbaren Kupplungsmethoden von 128 und A wegen der strukturellen
Komplexität der Bausteine begrenzt sind, wurde die Kupplung der Bausteine A und 104
- 48 -
(TBS-ether von C) weiter untersucht. Der Baustein 104 konnte in einer Lithiierung bzw.
Litium-Iod Austauschreaktion mit sec- oder tert-BuLi[ ]95 eingesetzt werden, während der
Einsatz von 128 nicht möglich war. Weil Baustein 104 nicht vollständig von Ausgangstoff
103 abgetrennt werden konnte (wegen der praktisch gleichen Siedepunkte, siehe S. 38) wurde
die Substanz 104 mit der Reinheit von ca. 95 % in der Kupplungsreaktion eingeführt. Der
Baustein 104 wurde mit tert-BuLi bei – 60 °C im THF eingesetzt und eine halbe Stunde
gerührt. Die THF-Lösung des Aldehyds A wurde bei -40°C zu dieser Mischung zugegeben.
Bei dieser Reihenfolge der Zugabe der Chemikalien sollten der freie Aldehyd und das
entstandene Alkoholat nicht zusammen vorliegen, um die Racemisierung am α-Stereozentrum
des Aldehyds zu vermeiden. Der gewünschte Allylalkohol 132 ist aber nicht entstanden
(Schema 3.31). Aus der Reaktion wurde ein Propargylalkohol 133 mit einer Ausbeute ca. 5%
isoliert, der durch die Addition des Lithium-Anions des Acetylens an der Carbonylgruppe
entstanden ist. Das Lithiumacetylid entstand durch die Transmetallierung des Iodids 103 mit
tert-BuLi.
I
OTBDMS OO
O
+
OTBDMS
OO
HO
104 A132
Schema 3.31: Untersuchung der Kupplung der Bausteie A und 104.
Deshalb sind wir auf die Idee gekommen, den Baustein A direkt mit einem entsprechenden
Acetylen 101b zu kuppeln (Schema 3.32). Die Reaktion des Aldehyds mit dem
Lithiumacetylenid, der aus Acetylen 101b und n-BuLi in THF hergestellt wurde, führte zu
einem Alkohol 133 mit einer Ausbeute von 50 Prozent. Die Addition an der Carbonylgruppe
läuft nicht stereoselektiv. Das 1H-NMR Spektrum des Reaktiongemisches zeigte, dass ein
Diastereomerenverhältnis der beiden möglichen Isomeren von 1:2.3 erhalten wurde. Die
Protonsignale am neuen entstandenen Stereozentrum lassen sich gut unterscheiden und die
Signale erscheinen bei δ = 4.23 und 4.42 ppm.
Für die Umsetzung von Alkinen zu (Z)-Alkenen steht eine Vielzahl von Katalysatoren zur
Verfügung, von denen die Heterogenkatalysatoren wie der Lindlar-Katalysator[ ]96 ,
Nikelborid[ ]97 , der „P2Ni“ Katalysator[ ]98 und an Ton immobilisiertes Palladium[ ]99 die
bekanntesten und effektivsten sind. Die Propagylalkohole konnten zu den cis-Allylalkoholen
mit Hilfe dieser Katalysatoren umgewandelt werden. Mit dem Lindlar-Katalysator lässt sich
- 49 -
die Dreifachbindung in Präsenz der terminalen Doppelbindung auch selektiv hydrieren.[ ]100
Die Hydrierung des Propargylalkohols 133 wurde mit dem Lindlar-Katalysator und Chinolin
im Gemisch aus Ethylacetat/Octen-1 1:1 untersucht. Das gewünschte Produkt 131 konnte
jedoch nach 0.5, 4 oder 16 Stunden unter 1 Bar Wasserstoffsdruck nicht aufgefunden werden.
Es ist bekannt[95], dass die Geschwindigkeit der Hydrierung von der sterischen Hinderung der
Dreifachbindung abhängt. Die geringe Aktivität 133 des Addukts kann durch die tert-
Butyldimethylsilylgruppe in der Nähe der Dreifachbindung erklärt werden.
HO
OO
O
OSi
OO
HO
HO
OO
HO
+OSi
a
b
133
134 135
OO
O
A101b
c
Schema 3.32: Kupplung des Acetylens 101b mit dem Baustein A und weitere
Modifizierungen: 1) n-BuLi, THF, -78°C, dann A, 50%; b) HF, Py, THF, 15 min. 73 %; c)
MnO2, CH2Cl2, 14 h, RT, 20%.
Deshalb wurde die tert-Butyldimethylsilylgruppe mit Hilfe einer 70 %-igen Lösung
Fluorowasserstoff in Pyridin gespalten. Das Produkt 134 entstand in einer Ausbeute von 73
Prozent.
Das Produkt 134 enthält zwei Hydroxygruppen: eine in der Propargyl-Position und die zweite
in einer Homopropargyl-Position. Die propargylische Hydroxygruppe konnte mit
Mangan(IV)-oxid leicht und selektiv[ ]101 zur Ketogruppe oxidiert werden. Keton 135 wurde
nach chromatographischer Reinigung mit einer Ausbeute von 20 Prozent isoliert.
3.5 Zusammenfassung und Ausblick
Im zweitem Teil der vorliegenden Arbeit wurden Desoxymannosen als Bausteine in einer
Totalsynthese eingestzt. Es wurde ein neuer Syntheseweg zu LL-Z 1640-2 vorgeschlagen und
untersucht. Der Naturstoff LL-Z 1640-2 könnte in 5-6 Stufen aus den drei hier beschriebenen
- 50 -
Bausteinen hergestellt werden. Von Vorteil ist die gute Zugänglichkeit der Ausgangsstoffe
aus dem „chiral pool“. Es ist gelungen, effektive und ökonomisch vorteilhafte Synthesen aller
Bausteine A, B und C in 7-8 Stufen aus preiswerten Ausgangsstoffen durchzuführen (Schema
3.33).
OH
O
O
O
OH
OH
O
Metathese
Veresterung
Grignard-Reaktion
MOMO
O
OH
O
++
HO I
BAC
47
OH
HO
OH
O
8 Stufen 8 Stufen
COOEt
OH
O
HO OH
HO O
OH
7 Stufen
90 10 93
OO
O
Schema 3.33: Zusammenfassung
Der Baustein A ist ein neuer offenkettiger Baustein aus 4-Deoxymannose. Er wurde aus
Methyl 4-Deoxy-2,3-isopropylidenmannopyranosid (15) durch Iod-Hydroxy Austausch und
Vasella-Ringöffnung hergestellt. Dabei wurde erfolgreich ein 4-Deoxyzucker als ein neues
Substrat eingesetzt. Der Baustein A wurde aus Methyl α-D-mannopyranosid 10 in 7 Stufen
(siehe Teil 1) mit einer Gesamtausbeute von 35 Prozent synthetisiert. Die Synthese nutzt
billige Startmaterialien und eine umweltfreundliche Chemie, wie z.B. Phosphinsäure als
Hydriddonor.
Der Baustein B konnte aus β-Resorcynsäure (90) in 8 Stufen mit einer Gesamtausbeute von
11 Prozent dargestellt werden. Vier verschiedene Zugänge zu den geschützten ortho-
Salicylamiden 108a-b wurden getestet. Ein unerwartet großer und Einfluss der Schutzgruppen
an den ortho-Positionen zur Hydroxyguppe auf dem Verlauf der Weinreb-Amidierung wurde
- 51 -
gefunden. Die Vinylsäure B wurde mit guter Ausbeute durch Stille-Reaktion des Iodesters
124 und nachfolgende Verseifung des Esters gebildet. Es ist gelungen, den Weg zur
Herstellung des Bausteins B in Gramm-Maßstab durchzuführen.
Der Baustein C konnte aus S-Propyleneoxid in 5 Stufen oder aus L-Milchsäure in 8 Stufen
synthetisiert werden. Bedingungen für die Herstellung des basisch- und säure- empfindlichen
Bausteins C aus einem TBDMS-ether mit hervorragender Ausbeute wurde gefunden. Der zum
bekannten TBDMS-ether 104a wurde verbessert. Die Diimide-Reduktion wurde als
Schlüsselreaktion für die Darstellung des stereoisomerreinen cis-Iodalkens verwendet. Die
Synthese nutzt billige Reagentien und Startmaterialien. Der Baustein konnte im Gramm-
Maßstab hergestellt werden.
Anschließend wurde die Kupplung der Bausteine untersucht. Die Kupplung zwischen den
Bausteinen B und C konnte mit guter Ausbeute durchgeführt werden. Es wurde auch
festgestellt, dass die Kupplung dieses Produkts mit dem Baustein A nicht zum gewünschten
Produkt führt. Trotz vieler Versuche und der Variierung der Reaktionsbedingungen bei der
Kupplung zwischen den Bausteinen A und C wurde festgestellt, das diese Reaktionsroute
nicht zum gewünschten Produkt führt und damit nicht anwendbar ist.
3.5 Ausblick
Als alternativer Weg wurde die Kupplung von Baustein A mit dem Acetylen 101, die zum
Produkt 133 führte, untersucht, welcher prinzipiell durch cis-Hydrierung zum gewünschten
Kupplungsprodukt 132 der Bausteine B und C führen könnte (Schema 3.34).
TBDMSO
OO
HO
TBDMSO OO
OTBDMSO
OOOR
OH
O
O
O
O
OOR
Metathese
Veresterung
O
HO
MeO OR
O
O
O
89
[Ref. 49] LL-Z 1640-2 (47)
101 A 133 132
136
Schema 3.34: Möglicher Syntheseweg zum LL-Z 1640-2 (47).
Dieses Produkt könnte prinzipiell durch die Veresterung und Ringschlussmetathese zu einem
LL-Z 1640-2-Derivat 89 führen. Diese Veresterung wurde in einem ähnlichen Fall an den
- 52 -
Bausteinen B und C untersucht. Das Derivat 89 könnte in zwei Stufen durch bekannte
Transformationen in den Naturstoff 47 umgewandelt werden. Leider waren die
Hydrierungsversuche erfolglos. Deswegen war die Reaktionsroute auch nicht anwendbar und
die Untersuchungen wurden an dieser Stelle aus Zeitgründen eingestellt.
- 53 -
4. Experimenteller Teil
Allgemeines
Analytische Dünnschichtchromatographie
Die analytische Dünnschichtchromatographie wurde mit Kieselgelfolien (Kieselgel 60 F254)
der Firma Merck AG, Darmstadt, durchgeführt. Die Detektion der Substanzen erfolgte mit
Hilfe von:
• UV-Licht (Löschung der Fluoreszenz des Indikators bei λ = 254 nm oder
Anregung der Eigenfluoreszenz bei λ = 366 nm).
• Besprühen mit 8 %iger ethanolischer Schwefelsäurelösung, anschließendes
Erhitzen (Heißluftgebläse) bewirkt eine Braunfärbung der zu detektierenden
Substanzen.
• Besprühen mit Cer(IV)molybdatophosphorsäure-Reagenz, anschließendes
Erhitzen (Heißluftgebläse) bewirkt eine Blaufärbung der zu detektierenden
Substanzen. Zusammensetzung des Sprühreagenzes: Cer(IV)sulfat (10 g),
Molybdatophosphorsäure (25 g) in konz. H2SO4 (60 mL) und H2O (940 mL).
Präparative Chromatographie
Als stationäre Phase für die Säulenchromatographie diente Kieselgel 60 (230 – 400 mesh,
0.040 – 0.063 mm) der Firma Merck AG, Darmstadt. Die präparative
Dickschichtchromatographie wurde mit Kieselgel 60 beschichteten Fertigplatten (20 cm × 20
cm) der Firma Macherey und Nagel durchgeführt. Die Schichtdicke (0.5 mm, 1 mm oder 2
mm) wurde nach Trennproblem und Substanzmenge gewählt.
Die Lösungsmittel bzw. -gemische sind der jeweiligen Versuchsvorschrift zu entnehmen.
Trocknung und Reinigung von Lösungsmitteln, Reaktionen unter inerten Bedingungen
Die Trocknung und die Reinigung der verwendeten Lösungsmittel erfolgten nach den in der
Literatur[ ]102 beschriebenen gängigen Methoden. Absolutes THF und Diethylether wurden mit
KOH vorgetrocknet und direkt vor dem Gebrauch von Natrium abdestilliert. DMF und
Pyridin wurden als absolutierte Lösungsmittel von der Firma Acros Organics, Geel, Belgien,
bezogen. Die Reaktionen sind in ausgeheizten und unter Inertgasatmosphäre abgekühlten
Reaktionsgefäßen durchgeführt worden. Flüssigkeiten wurden mit Spritzen durch
Septendurchstichkappen, Feststoffe unter einem Inertgas-Gegenstrom zugeführt.
- 54 -
Instrumentelle Analytik
Schmelzpunkte: Die Schmelzpunkte wurden mit einer Gallenkamp Melting Point Apparatur
in offenen Kapillaren gemessen und sind nicht korrigiert.
Gas-Chromatographie: GC-Analysen wurden mit einem Hewlett-Packard 5890 Series II
aufgenommen.
IR-Spektroskopie: Die IR-Spektren wurden mit einem FT-IR Spektrometer
NICOLET 510 P aufgenommen und die Bearbeitung der Spektren erfolgte
mit Hilfe des PCIR-Programmes derselben Firma. Wenn nicht anders
angegeben, handelt es sich um Filmaufnahmen auf NaCl Fenstern.
Elementaranalysen: Zur Analyse der Substanzen wurde der Elementar
Analysator 240 der Firma Perkin-Elmer benutzt.
Drehwertmessung: Die Drehwerte wurden in den angegebenen
Lösungsmitteln und Konzentrationen mit dem Perkin-Elmer Polarimeter
241 in einer unthermostatisierten Standardküvette (d = 10 cm) unter
Verwendung einer Natriumlampe (D-Linie α = 589 nm) bestimmt.
Massenspektrometrie: Zur Aufnahme der Massenspektren und zur
Bestimmung der Feinmassen dienten ein FINNIGAN MAT 8200 und ein
FISON MD 800. Die relativen Intensitäten, bezogen auf den Basispeak,
sind hinter den Massen in Klammern angegeben.
NMR-Spektroskopie: Die Kernresonanzspektren wurden an Bruker ARX
200 (200 / 50 MHz) und an Bruker Avance 500 (500 / 125 MHz)
Spektrometern aufgenommen.
Die angegebenen chemischen Verschiebungen der 1H-NMR und der 13C-NMR sind auf die
chemischen Verschiebungen der verwendeten deuterierten Lösungsmittel bezogen und
werden in ppm angegeben. Die Signalmultiplizitäten werden durch die Phasenlage im DEPT
(135)- Spektrum bestimmt. Die Indizes a und b bezeichnen H-Atome am selben C-Atom und
wurden nach der Reihenfolge der chemischen Verschiebungen angegeben.
Signalmultiplizitäten:
• s = Singulett bzw. quartäres Kohlenstoffatom
• d = Dublett bzw. tertiäres Kohlenstoffatom
• t = Triplett bzw. sekundäres Kohlenstoffatom
- 55 -
• q = Quartett bzw. primäres Kohlenstoffatom
• dd = Doppeldublett
• ddd = Dublett vom Doppeldublett usw.
• m = Multiplett
Die Nummerierung der Kohlenstoffe erfolgt wenn nicht anders angegeben im Uhrzeigersinn
(Abb. 5.1).
OO
1
2
3
4
5
6
Abbildung 5.1: Nummerierung der Kohlenstoffe
Bei Herrn Prof. Dr. H. Marsmann, Herrn PD Dr. H. Egold und Frau K. Stolte möchte ich
mich recht herzlich für die Messung von NMR-Spektren bedanken.
Frau M. Zukowski, Frau K. Stolte und Herrn Dr. Weber sage ich Dank für die vor Jahren
noch nicht für möglich gehaltene Qualität und Geschwindigkeit bei der Aufnahme von
Massenspektren. Bei Frau M. Busse bedanke ich mich für die Durchführung der
Elementaranalysen.
Ein ganz besonderer Dank gilt dem Auszubildenden Herrn Lukas Kurtze, den ich betreuen
durfte, und der mich bei meinen Arbeiten unterstützt hat.
- 56 -
Benzyl 6-O-Benzoyl-2,3-diDesoxy-α-D-erythro-hex-2-enopyranosid (33)
OO
OBz
HO
Zu der Lösung des 2,3-DiDesoxy-α-D-erythro-hex-2-enopyranosids (32) (2.2 g., 9.3 mmol) in
getrocknetem CH2Cl2 (150 mL) werden nacheinander 2,6-Lutidin (2 mL, 17 mmol) und
Benzoylchlorid (2 mL, 17 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wird 18 h bei
Raumtemperatur gerührt (DC-Kontrolle, CH2Cl2/MeOH, 98:2). Zur Aufarbeitung wird
NaHCO3-Lösung (15 mL) hinzu gegeben, die Phasen getrennt und die wässrige Phase
zweimal mit CH2Cl2 (je 30 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit
MgSO4 getrocknet und filtriert. Nach Einengen unter reduziertem Druck und Trocknung im
Ölpumpenvakuum wird das Rohprodukt mittels Säulen-Chromatographie (CH2Cl2) gereinigt
und das Produkt 33 wird in Form eines farblosen Öls (2.2 g, 70%) erhalten. Rf = 0.25
(CH2Cl2/MeOH, 98:2).-
Schmelzpunkt = 65 °C.-
[α]D20 = -44.5 (c = 1.0, CHCl3).-
IR (Film):5 = 3462 (O-H), 1720 (C=O), 1277, 1051, 1039, 1026.-
1H-NMR (500 Hz, CDCl3): δ = 4.00-4.03 (m, 1H, 5-H), 4.15 (d, 1H, J = 8.6 Hz, 4-H), 4.45
(dd, 1H, J6a,5 = 1.7 Hz Jgem = 12.0 Hz, 6a-H), 4.60 (d, 1H, Jgem = 11.7 Hz, OCH2Ph), 4.75 (dd,
1H, J6b,5 = 5.0 Hz, Jgem = 12.0 Hz, 6b-H), 4.81 (d, 1H, Jgem = 11.7 Hz, OCH2Ph), 5.12 (s, 1H,
1-H) 5.79-5.82 (m, 1H, 2-H), 6.00 (d, 1H, J3,2 = 10.1 Hz, 3-H), 7.27-7.34 (m, 5H, Ph), 7.41-
7.45 (m, 2H, Ph), 7.55-7.59 (m, 1H, Ph), 8.08 (m, 2H, Ph).-
13C-NMR (125 Hz, CDCl3): δ = 64.0 (C-6), 64.2 (C-4), 70.2 (CH2Ph), 70.8 (C-5), 77.2
(CPh3), 93.8 (C-1), 126.6 (C-2), 127.8 (CAr), 127.9 (CAr), 128.4 (CAr), 129.7 (CAr), 129.8
(CAr), 133.1 (C-3), 133.3 (CAr), 137.8 (CAr), 167.3 (COO).-
MS (APCI): m/z (%) = 1043 (1) [3M + Na]+, 363 (1) [M + Na]+.
- 57 -
Elementaranalyse C20H20O5 (340.37) ber. C 70.57 H 5.92.
gef. C 70.57 H 5.72.-
Benzyl 6-O-Benzoyl-4-O-methanesulfonyl-2,3-diDesoxy-α-D-erythro-hex-2-enopyranosid
(34)
OO
OBz
O
S
O
O
Zu der Lösung des 2,3-DiDesoxy-α-D-erythro-hex-2-enopyranosids (33) (2.2 g, 6.4 mmol) in
einer Mischung aus absolutem Pyridin (1.5 mL, 18 mmol) und trockenem CH2Cl2 (150 mL)
wird Methanesulfonylchlorid (1.4 mL, 18 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben. Die
Reaktionsmischung wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach vollständigem
Umsatz wird zur Reaktion die gesättigte NaHCO3-Lösung (10 mL) zugegeben. Die
organischen Phasen werden vereinigt und mit ges. NaCl-Lösung (20 mL) ausgeschüttelt. Die
vereinigten organischen Phasen werden mit MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wird
unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach der chromatographischen Reinigung
(CH2Cl2/MeOH, 98:2) konnte das Methansulfonat 34 (2.5 g, 0.01 mmol) als weißer
Feststoff in 95 %iger Ausbeute erhalten werden.
Schmelzpunkt = 82-84 °C (Zerstor.).-
[α]D20 +45.8 (c 1.0, CHCl3).-
IR (Film):5 = 2920, 2360, 2339, 1724, 1346, 1277, 1217, 1176, 1117, 1095, 1041, 1016, 949.-
1H-NMR (500 Hz, CDCl3): δ = 3.07 (s, 3H, SO2CH3), 4.31 (ddd, 1H, J5,6a = 2.2 Hz, J5,6b = 5.2
Hz, J5,4 = 9.4 Hz, 5-H), 4.50 (dd, 1H, J6b,5 = 5.2 Hz, Jgem = 12.2 Hz, 6b-H), 4.57-4.60 (m, 2H,
OCH2Ph, 6a-H), 4.79 (d, 1H, Jgem = 11.8 Hz, OCH2Ph), 5.12 (d, 1H, J1,2 = 2.0 Hz, 1-H), 5.31
(m, 1H, 4-H), 5.93-5.96 (m, 1H, 2-H), 6.11 (d, 1H, J2,3 = 10.3 Hz, 3-H), 7.27-7.34 (m, 5H,
Ph), 7.41-7.45 (m, 2H, Ph), 7.55-7.59 (m, 1H, Ph), 8.06-8.08 (m, 2H, Ph).-
- 58 -
13C-NMR (125 Hz, CDCl3): δ = 38.7 (CH3SO2), 62.9 (C-6), 67.1 (C-4), 70.5 (CH2Ph), 70.8
(C-5), 93.5 (C-1), 127.9 (C-2), 128.0 (CAr), 128.5 (CAr), 128.6 (CAr), 129.3 (CAr), 129.7 (CAr),
129.8 (CAr), 133.2 (C-3), 137.3 (CAr), 166.2 (COO).-
MS (FAB): m/z (%) = 419 (1) [M + 1]+, 305 (10), 248 (5), 171 (20), 153 (80), 95 (100)
[CH3SO3]+.-
Elementaranalyse C30H34O8S (418.46) ber. C 60.27 H 5.30.
gef. C 60.26 H 5.01.
Benzyl 2,3,4-TriDesoxy-α-D-glycero-hex-2-enopyranosid (35)
OO
OH
Mesylat 34 (0.55 g, 1.4 mmol) wird in absolutem THF (50 mL) gelöst und im Eisbad auf 0 °C
abgekühlt. Zu dieser Lösung wird das Lithiumaluminiumhydrid (0.30 g, 8 mmol) langsam
zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach
vollständigem Umsatz (DC-Kontrolle, CH2Cl2/MeOH, 98:2) wird der Überschuss von LiAlH4
durch tropfenweise Zugabe von Wasser hydrolisiert. Die wässrige Phase wird mit
Diethylether (3x50 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit MgSO4
getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach
säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (CH2Cl2) wird der Alkohol 35 (0.20 g,
70%) als farbloses Öl erhalten. Rf = 0.5 (CH2Cl2/MeOH, 98:2).
[α]D20 = -35.7 (c = 0.33, CHCl3).-
IR (Film): 5 = 3448 (OH), 2924 (CH), 2881 (CH), 1454, 1400, 1219, 1184, 1113, 1086, 1043,
1022, 953.-
1H-NMR (500 Hz, CDCl3): δ = 1.88 (dddd, J4a,2 = 1.4 Hz, J4a,2 = 3.4 Hz, J4a,3 = 5.7 Hz, Jgem =
17.7 Hz, 1H, 4a-H), 2.11-2.19 (m, 1H, 4b-H), 3.57 (dd, J6a,5 = 3.1 Hz, Jgem = 11.6 Hz, 1H, 6a-
H), 3.67 (dd, J6b,5 = 6.2 Hz, Jgem = 11.6 Hz, 1H, 6b-H), 4.06 (ddd, J5,6a = 3.1 Hz, J5,6b = 6.2
- 59 -
Hz, J5,4b = 11.3 Hz, 1H, 5-H), 4.61 (d, Jgem = 12.0 Hz, 1H, CH2Ph), 4.78 (d, 1H, Jgem = 12.0
Hz, CH2Ph), 5.11 (t, J = 1.3 Hz, 1H, 1-H), 5.77 (dddd, J2,1= 1.4 Hz, J2,4a = 1.4 Hz, J2,4b = 4.3
Hz, J2,3 = 10.1 Hz, 1H, 2-H), 6.03 (dddd, 1H, J3,1 = 1.4 Hz, J3b,4 = 1.4 Hz, J3,4a = 5.7 Hz, J3,2 =
10.1 Hz, 3-H), 7.28-7.39 (m, 5H, Ph).-
13C-NMR (125 Hz, CDCl3): δ = 26.0 (C-4), 65.2 (C-6), 65.3 (CAr), 67.2 (C-5), 69.8 (CH2Ph),
94.2 (C-1), 125.4 (C-2), 127.0 (CAr), 127.6 (C-3), 127.7, 128.6, 138.2, 140.1 (4 x CAr).-
MS (EI, 70eV): m/z (%) = 220 (1) [M]+, 203 (2) [M - H2O]+, 129 (10) [M - PhCH2]+, 91
(100), [PhCH2]+, 77 (60) [Ph]+.-
Benzyl 6-O-Tosyl-2,3,4-triDesoxy-α-D-glycero-hex-2-enopyranosid (37)
OO
OTs
Der Alkohol 35 (0.25 g, 1.2 mmol), eine katalytische Menge von 4-DMAP und wasserfreies
Pyridin (0.15 mL, 1.5 mmol) werden in trockenem CH2Cl2 (100 mL) gelöst. Tosylchlorid
wird (0.26 g, 1.2 mol.) zu dieser Mischung gegeben und das Reaktionsgemisch wird bei
Raumtemperatur 12 h gerührt. Nach beendeter Umsetzung (DC-Kontrolle, CH2Cl2/MeOH,
98:2) wird gesättigte NaHCO3-Lösung (10 mL) zu dieser Mischung zugegeben. Nach der
Phasentrennung wird die organische Phase mit Wasser (20 mL) und ges. NaCl-Lösung (20
mL) ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit MgSO4 getrocknet, und
das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Das Rohprodukt wird per
Flash-Chromatographie (CH2Cl2 / Aceton 95 : 5) an Kieselgel getrennt. Als Produkt konnte
das Tosylat 37 (0.4 g, 95%) in Form eines farblosen Öls erhalten werden. Rf = 0.9
(CH2Cl2/MeOH, 98:2).
[α]D20 = -28.7 (c = 0.8, CHCl3).-
IR (Film): 5 = 3367, 2974 (CH), 2891 (CH), 1361, 1190, 1176, 1093, 1047, 1022, 1003, 991,
966, 949, 814.-
- 60 -
1H-NMR (500 Hz, CDCl3): δ = 1.92 (dddd, 1H, J4a,2 = 1.4 Hz, J4a,5 = 3.6 Hz, J4a,3 = 5.7 Hz,
Jgem = 17.5 Hz, 4a-H), 2.02-2.10 (m, 1H, 4b-H), 2.44 (s, 3H, CH3Ph), 4.03-4.13 (m, 2H, 6a-H,
6b-H), 4.15-4.20 (m, 1H, 5-H), 4.51 (d, 1H, Jgem = 11.8 Hz, CH2Ph), 4.60 (d, 1H, Jgem = 11.8
Hz, CH2Ph), 5.01 (t, 1H, J = 1.3 Hz, 1-H), 5.72-5.76 (m, 1H, 2-H), 5.95-6.00 (m, 1H, 3-H),
7.26-7.36 (m, 7H, Ph, Ts), 7.80-7.83 (m, 2H, Ts).-
13C-NMR (125 Hz, CDCl3): δ = 21.7 (C-4), 26.2 (CH3), 64.4 (C-5), 69.5 (CH2Ph), 71.4 (C-6),
93.7 (C-1), 125.6 (C-2), 127.6 (C-3), 127.7, 127.8, 128.0, 128.2 (4 x CAr), 128.4 (CAr, Ts),
133.1, 137.9, 144.8 (3 x CAr).-
MS (EI, 70eV): m/z (%) = 375 (1) [M]+, 172 (18) [CH3C6H4SO3H]+, 91 (100) [C6H5CH2]+.-
Benzyl 4-Desoxy-6-O-tosyl-α-D-mannopyranosid (38)
OO
OTs
HO OH
Zu einer Lösung aus Olefin 37 (0.4 g, 1.3 mmol) in Aceton / Wasser (im Verhältnis 1 : 1; 20
mL) wird bei Raumtemperatur OsO4 (0.005 g, 0.02 mmol) in tert-Butanol (0.05 mL) gegeben.
Anschließend wird NMO (0.16 g, 1.3 mmol, 1.1 Äq.) zugesetzt und 18 Stunden gerührt. Nach
erfolgter Reaktion wird festes NaHSO3 (0.1 g.) und Florisil® (0.5 g) zugegeben und 10
Minuten gerührt. Die Mischung wird über Celite filtriert und der Filterkuchen mit Aceton (3x
15 mL) gewaschen. Das Filtrat wird mit 2N H2SO4 auf pH 7 neutralisiert. Das Aceton wird
unter vermindertem Druck abdestilliert und die wässrige Phase wird mit n-Butanol (50 mL)
extrahiert. Nach Einengen unter reduziertem Druck und Trocknung im Ölpumpenvakuum
wird das Rohprodukt mittels Kristallisation (CHCl3) gereinigt und das Produkt 38 wird in
Form eines weißen Feststoffes (0.4 g, 90%) erhalten. Rf = 0.3 (CH2Cl2/MeOH, 98:2).
Schmelzpunkt = 136-138 °C.-
[α]D20 = +62.2 (c = 0.5, CHCl3).-
IR (Film): 5 = 3346, 2916, 2360, 2341, 1363, 1186, 1173, 1080, 1061, 1047, 1020, 987, 960,
847, 810.-
- 61 -
1H-NMR (500 Hz, CDCl3): δ = 1.53-1.60 (m, 1H, 4a-H), 1.70 (ddd, 1H, J = 2.5 Hz, J = 5.2
Hz, Jgem = 12.6 Hz, 4b-H), 2.12 (s br, 2H, OH), 2.43 (s, 3H, Ph-CH3), 3.74-3.76 (m, 1H, H-2),
3.97-4.04 (m, 3H, 3-H, 5-H, 6a-H), 4.12 (m, 1H, 6b-H), 4.46 (d, 1H, Jgem = 11.7 Hz,
OCH2Ph), 4.66 (d, 1H, Jgem = 11.7 Hz, OCH2Ph), 4.90 (d, 1H, J1,2 = 1.6 Hz, 1-H), 4.26-4.35
(m, 7H, HTs, HBn), 7.81 (d, 2H, J = 7.8 Hz, Ho,Ts).-
13C-NMR (125 Hz, CDCl3): δ = 21.6 (PhCH3), 30.3 (C-4), 65.2 (C-3), 66.1 (C-2), 68.9 (C-5),
69.3 (CH2Ph), 71.5 (C-6), 99.2 (C-1), 128.0, 128.1, 128.5, 129.9, 133.0, 136.9, 145.0 (7 x
CAr).-
MS (70 eV) m/z (%) = MS (70 eV) m/z (%) = 426 (1) [M+H2O]+, 408 (1) [M]+, 172 (85)
[CH3PhSO3H]+, 91 (100) [PhCH2]+.-
Elementaranalyse C23H28O7S (448.53) ber. C 58.81 H 5.93.
gef. C 58.23 H 5.78.
Benzyl 2,3-O-Isopropyliden-4-desoxy-6-O-tosyl-α-D-mannopyranosid (39)
OO
OTs
OO
Zu einer Lösung des Diols 38 (0.90 g., 2.6 mmol) in 2,2-Dimethoxypropan (5.0 mL) wird bei
Raumtemperatur p-Toluolsulfonsäure (0.10 g, 0.52 mmol.) zugegeben. Die
Reaktionsmischung wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung
(DC-Kontrolle, CH2Cl2/MeOH, 98:2) wird die organische Phase mit NaHCO3-Lösung (20
mL) und ges. NaCl-Lösung (20 mL) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden
mit MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert.
Das Rohprodukt wird per Säulen-Chromatographie (CH2Cl2) an Kieselgel getrennt. Als
Produkt wird das Acetonid 39 (0.94 g, 95%) in Form eines farblosen Öls erhalten.
[α]D20 = +43 (c = 1.0, CHCl3).-
- 62 -
IR (Film): 5 = 2931, 1363, 1190, 1176, 1138, 1090, 1065, 987.-
1H-NMR (500 Hz, CDCl3): δ = 1.29 (s, 3H, CCH3), 1.42 (s, 3H, CC'H3), 1.47-1.53 (m, 1H,
4a-H), 1.91 (ddd, 1H, J4b,5 = 3.3 Hz, J4b,3 = 6.0 Hz, Jgem = 13.4 Hz, 4b-H), 2.43 (s, 3H, Ph-
CH3), 3.97-4.04 (m, 3H, 2-H, 5-H, 6b-H), 4.32-4.36 (ddd, 1H, J3,4b = 6.0 Hz, J3,4a = 6.0 Hz,
J3,2 = 8.2 Hz, 3-H), 4.46 (d, 1H, Jgem = 11.7 Hz, OCH2Ph), 4.66 (d, 1H, Jgem = 11.7 Hz,
OCH2Ph), 4.99 (d, 1H, J1,2 = 1.6 Hz, 1-H), 4.26-4.35 (m, 7H, HTs, HBn), 7.81 (d, 2H, J = 7.82
Hz, Ho-Ts).-
13C-NMR (125 Hz, CDCl3): δ = 21.6 (PhCH3), 25.9 (CCH3), 27.7 (CC'H3), 28.9 (C-4), 64.6
(C-2), 69.3 (CH2Ph), 70.0 (C-3), 72.0 (C-6), 73.0 (C-5), 96.63 (CMe2), 109.13 (C-1), 127.99,
128.27, 128.49, 129.84, 133.08, 136.98, 144.85 (7 x CAr).-
MS (CI, Isobutan) m/z (%) = 446 (12) [M - 2]+, 329 (11), 228 (35).-
Elementaranalyse C20H24O7S (448.53) ber. C 61.59 H 6.29.
gef. C 61.43 H 6.18.
Methyl 6-O-Triphenylmethyl-α−D-mannopyranosid (40)
OOHO
OTrt
HO OH
Triphenylmethylchlorid (21.56 g, 77.3 mmol) und 4-DMAP (0.25 g, 2 mmol) werden zu einer
Lösung von Methyl--D-mannopyranosid 10 (10 g, 51.5 mmol) in wasserfreiem Pyridin (150
mL) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 3 Stunden bei 80 °C gerührt. Nach erfolgter
Reaktion (DC-Kontrolle, Ethylacetat : Methanol, 9:1) wird destilliertes Wasser (1 mL) zu
dieser Mischung gegeben. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert.
Entstandenes Öl wird in CH2Cl2 gelöst und die organische Phase wird mit ges. NH4Cl-Lösung
(2×200 mL) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden mit MgSO4 getrocknet,
und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach
säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan : Ethylacetat, 1:1) wird der
Tritylether 40 (18.19 g, 80 %) als farbloser Schaum erhalten.
- 63 -
Schmelzpunkt = 98 °C (101 °C Lit. [ ]103 °C).-
[α]D22 +22.6 (c = 0.79, CHCl3) (Lit.[ ]104 [α]D20 +23.45 (c = 1.47, CHCl3)).-
1H-NMR (500 Hz, CDCl3): δ = 3.39 (3H, s, MeO), 3.37-3.47 (2H, m), 3.69–3.79 (3H, m),
3.91 (1H, s), 4.73 (1H, d, J1,2=1.5 Hz, 1-H), 7.21–7.49 (15H, m, Ph3C).
13C-NMR (125 Hz, CDCl3): δ = 54.8 (OCH3), 64.7 (C-6), 69.6, 70.4, 71.7, 71.8 (d x 4, C-2,
C-3, C-4, C-5), 87.1 (Ph3C), 100.7 (C-1), 127.1, 127.2, 127.9, 128.0, 128.7, 143.8, 146.9 (7 x
Ar).
MS (EI, 70 eV) m/z (%) = 436 (50) [M]+, 404 (45) [M-CH4O]+, 359 (70) [M-C6H5]+, 243
(100) [Ph3CH]+.
Methyl 2,3-O-Isopropyliden-6-O-trityl-α-D-mannopyranosid (41)
OOHO
OTrt
OO
Methyl-6-O-triphenylmethyl--D-mannopyranosid (40) (10.1 g, 23.2 mmol) wird in 2,2-
Dimethoxypropan (50 mL) gelöst. p- Toluolsulfonsäure (0.1 g, 0.52 mmol) wird zu dieser
Mischung zugegeben. Das entstandene Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Nach erfolgtem Umsatz (DC-Kontrolle, 1:1 Petrolether-Et2O) wird
Et3N (1 mL) zur Reaktionsmischung zu getropft und die Mischung wird mit CH2Cl2 (200 mL)
verdünnt. Die organische Phase mit NaHCO3-Lösung (50 mL) und ges. NaCl-Lösung (50
mL) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden mit MgSO4 getrocknet, und das
Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Das Rohprodukt (11.2 g) wird
per Säulen-Chromatographie (Petrolether- Ethylacetat Gradient von 9/1 bis 3/1) an Kieselgel
abgetrennt. Als Produkt wird das Acetonid 41 (10.0 g, 75%) in Form eines farblosen Schaums
erhalten.
Schmelzpunkt = 109-111 °C (Lit.[ ]105 59-61 °C).-
[α]D20 +9.0 (c 1.0, CHCl3), (Lit.[105] [α]D20 + 9 (c, 1.1 in EtOH)).-
- 64 -
1H-NMR (500 Hz, CDCl3): δ = 1.35 (s, 3H, CCH3), 1.50 (s, 3H, CC'H3), 2.60 (br s, 1H, OH),
3.38 (dd, J = 5.0 Hz, J6a,6b = 10.0 Hz,1H, 6b-H), 3.44 (s, 3H, OCH3), 3.43-3.46 (m, 1H, 6a-H),
3.66-3.74 (m, 2H, 5-H, 4-H), 4.11 (dd, J = 6.0 Hz, J = 11.8 Hz, 1H, 3-H), 4.13 (d, J = 6.0 Hz,
1H, 2-H), 4.95 (s, 1H, 1-H), 7.22-7.27 (m, 3H, Ho, Trt), 7.29-7.34 (m, 6H, Hp, Trt), 7.47-7.51
(m, 6H, Hm, Trt).
13C-NMR (125 Hz, CDCl3): δ = 26.1 (CCH3), 27.9 (CC'H3), 55.0 (OCH3), 64.2 (C-6), 68.9
(C-4 oder 5), 70.5 (C-5 oder 4), 75.4 (C-2), 78.1 (C-3), 87.1 (CPh3), 98.3 (C-1), 109.5
(CMe2), 127.1 (Trt, Cp), 127.9 (Trt, Co), 128.7 (Trt, Cm), 143.8 (Trt, Cipso).
Methyl 2,3-O-Isopropyliden-4-O-methanesulfonyl-6-O-trityl-α-D-mannopyranosid (42a)
OOO
OTrt
OO
S
O
O
Zu einer Lösung des Mannopyranosids 41 (1.3 g., 2.7 mmol) in trockenem CH Cl (30 mL)
wird
2 2
Triethylamin (0.5 mL, 3.1 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben. Mesylchlorid (0.25
mL, 3.1 mmol) wird langsam zu dieser Lösung bei 0 °C zugetropft. Die Reaktionsmischung
wird auf Raumtemperatur erwärmt und eine Stunde gerührt. Nach beendeter Umsetzung (DC-
Kontrolle, CH2Cl2/MeOH, 98:2) wird die organische Phase mit NaHCO3-Lösung (20 mL)
und ges. NaCl-Lösung (20 mL) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden mit
MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Das
Rohprodukt wird per Säulen-Chromatographie (CH2Cl2) an Kieselgel gereinigt. Nach
säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (CH2Cl2) konnte der Mesylat 42a (1.5 g,
95%) als farbloser Feststoff erhalten werden. Rf = 0.8 (CH2Cl2).
Schmelzpunkt = 183 °C (Zerstor.).
[α]D20 = +7.2 (c = 1.0, CHCl3).
IR (Film): 5 = 1635, 1612, 1464, 1454, 1261, 1203, 1167.
- 65 -
1H-NMR (500 Hz, CDCl3): δ = 1.40 (s, 3H, CCH3), 1.61 (s, 3H, CC'H3), 2.97 (s, 3H, OCH3),
3.33-3.37 (m, 1H, 6b-H), 3.42-3.45 (m, 1H, 6a-H), 3.55 (s, 3H, CH3SO2), 3.85-3.88 (m, 1H,
5-H), 4.21-4.22 (m, 1H, 2-H), 4.26-4.29 (m, 1H, 3-H), 4.57-4.61 (m, 1H, 4-H), 5.05 (s, 1H, 1-
H), 7.24-7.29 (m, 3H, Ho, Trt), 7.30-7.35 (m, 6H, Hp, Trt), 7.50-7.53 (m, 6H, Hm, Trt).
13C-NMR (125 Hz, CDCl3): δ = 26.3 (CCH3), 27.7 (CC'H3), 38.8 (CH3SO2), 55.0 (OCH3),
62.7 (C-6), 67.2 (C-5), 76.2 (C-3), 76.23 (C-2), 78.8 (C-4), 86.9 (CPh3), 97.8 (C-1), 110.3
(CMe2), 127.0 (Trt, Cp), 127.8 (Trt, Co), 127.9 (Trt, Cm), 128.8 (Trt, Cm), 143.8 (Trt, Cipso).
MS (CI, Isobutan) m/z (%): 554 (66) [M]+, 522 (11) [M - CH4O]+, 477 (68) [M - C6H5]+, 311
(60) [M - Ph3C]+, 243 [Ph3C]+, 77 (42) [C6H5]+.
Elementaranalyse C30H34O8S (554.65) ber. C 64.96 H 6.18.
gef. C, 64.83 H 6.12.
Methyl 2,3-O-Isopropyliden-4-O-trifluoromethanesulfonyl-6-O-trityl-α-D-mannopyranosid
(42b)
OOO
OTrt
OO
S
OO
F
3
C
Zu einer Lösung des Mannopyranosids 41 (1.80 g, 3.2 mmol) in trockenem CH Cl (50 mL)
wird
2 2
Pyridin (0.3 mL, 3.5 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben.
Trifluoromethanesulfonsäureanhydrid (0.6 mL, 0.035 mmol) wird langsam zu dem
Reaktionsgemisch bei -40 °C zugetropft. Die Reaktionsmischung wird auf 0 °C erwärmt und
eine Stunde gerührt. Nach beendeter Umsetzung (DC-Kontrolle, CH2Cl2/MeOH, 98:2) wird
die organische Phase mit NaHCO3-Lösung (2 mL) und ges. NaCl-Lösung (20 mL)
gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Na2SO4 getrocknet, und das
Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Das Rohprodukt wird durch
Kristallisation aus CH2Cl2-Hexan gereinigt. Nach Kristallisation konnte das Triflat 42b (1.5 g,
65%) als weißer Feststoff erhalten werden. Rf = 0.9 (CH2Cl2).
Schmelzpunkt = 50 °C (Zerstor.).-
- 66 -
[α]D20 = -1.9 (c = 1.1, CHCl3).-
IR (Film): 5 = 3535, 2987, 2937, 1354, 1174, 1090, 960, 858.-
1H-NMR (500 Hz, CDCl3): δ = 1.38 (s, 1H, 3H, CCH3), 1.55 (s, 1H, 3H, CC'H3), 3.30 (dd,
1H, J6a,5 = 6.5 Hz, Jgem = 10.5 Hz, 6a-H), 3.37 (dd, 1H, J6b,5 = 2.4 Hz, Jgem = 10.5 Hz, 6b-H),
3.53 (s, 1H, 3H, OCH3), 3.95 (ddd, 1H, J5,6b = 2.4 Hz, J5,6a = 6.5 Hz, J5,4 = 10.4 Hz, 5-H), 4.21
(d, 1H, J2,3 = 5.5 Hz, 2-H), 4.29 (dd, 1H, J3,2 = 5.5 Hz, J3,4 =7.2 Hz, 3-H), 4.80 (dd, 1H, J4,3 =
7.2 Hz, J5,4 = 10.4 Hz, 4-H), 5.03 (s, 1H, 1-H), 7.23-7.26 (m, 6H, Trt), 7.28-7.33 (m, 6H, Trt),
7.47-7.49 (m, 3H, Trt).-
13C-NMR (125 Hz, CDCl3): δ = 26.2 (CCH3), 27.5 (CC'H3), 55.2 (OCH3), 62.4 (C-6), 66.6
(C-5), 75.4 (C-3), 76.6 (C-2), 83.9 (C-4), 97.8 (C-1), 127.1, 127.3, 127.8, 127.9, 128.8 (5 x
CAr, Tr), (5 x CAr,Tr), 118.5 (q, JC,F = 319 Hz, CF3).-
MS (EI, 70eV): m/z (%) = 608 (0.1) [M]+, 244 (100) [Ph3CH]+.-
Methyl 2,3-O-Isopropyliden-4-O-methanesulfonyl-α-D-mannopyranosid (44a)
OOO
OH
OO
S
O
O
Tritylether 42a (0.4 g, 0.7 mmol) wird in trockenem CH2Cl2 (50 mL) gelöst. Zu dieser
Lösung wird MeOH (1 mL, 25 mmol) zugegeben und dann Trimethylsilylchlorid (0.1 mL, 8
mmol) bei Raumtemperatur langsam zugetropft. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde
gerührt. Zur Aufarbeitung wird NaHCO3-Lösung (2 mL) hinzu gegeben, die Phasen getrennt
und die wässrige Phase zweimal mit CH2Cl2 (je 30 mL) extrahiert. Die vereinigten
organischen Phasen werden mit MgSO4 getrocknet und filtriert. Nach Einengen unter
reduziertem Druck und Trocknung im Ölpumpenvakuum wird das Rohprodukt mittels
Säulen-Chromatographie (CH2Cl2/MeOH 98:2) gereinigt und das Produkt 44a konnte in Form
eines weißen Feststoffes (0.13 g, 60%) erhalten werden. Rf = 0.25 (CH2Cl2/MeOH, 98:2).-
Schmelzpunkt = 90°C.-
- 67 -
[α]D20 = -48 (c = 0.6, CHCl3).-
IR (Film): 5 = 1373, 1354, 1223, 1174, 1140, 1090, 1020, 1005, 960, 858, 802.
1H-NMR (500 Hz, CDCl3): δ = 1.37 (s, 3H, CCH3), 1.59 (s, 3H, CC'H3), 3.21 (s, 3H,
SO2CH3), 3.42 (s, 3H, OCH3), 3.68-3.73 (m, 1H, 5-H), 3.88 (m, 2H, 6-H), 4.20 (d, 1H, J2,3 =
5.6 Hz, 2-H), 4.33 (m, 1H, 3-H), 4.61 (dd, J4,3 = 7.6 Hz, J4,5 = 10.4 Hz, 4-H), 5.0 (s, 1H, 1-H).
13C-NMR (125 Hz, CDCl3): δ = 26.2 (CCH3), 27.8 (CC'H3), 38.9 (SO2CH3), 55.2 (OCH3),
60.8 (CH2OH), 67.5 (C-5), 75.8 (C-3), 76.2 (C-2), 78.9 (C-4), 97.9 (C-1), 110.3 (CMe2).
MS (CI, Isobutan) m/z (%) = 313 (35) [M + 1]+, 281 (3) [M - CH4O]+.
Elementaranalyse C11H20O8S: (366.31) ber. C 42.3 H 6.45.
gef. C 42.35 H 6.51.
Methyl 2,3-O-Isopropyliden-4-O-trifluoromethanesulfonyl-α-D-mannopyranosid (44b)
OOO
OH
OO
S
O
O
F
3
C
Tritylether 42b (0.4 g, 0.66 mmol) wird in trockenem CH2Cl2 (50 mL) gelöst. Zu dieser
Lösung wird MeOH (1 mL, 25 mmol) zugegeben und dann Trimethylsilylchlorid (0.1 mL, 8
mmol) bei Raumtemperatur langsam zugetropft. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde
gerührt. Zur Aufarbeitung wird NaHCO3-Lösung (2 mL) hinzu gegeben, die Phasen getrennt
und die wässrige Phase zweimal mit CH2Cl2 (je 30 mL) extrahiert. Die vereinigten
organischen Phasen werden mit MgSO4 getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird unter
vermindertem Druck abdestilliert. Nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel
(CH2Cl2/MeOH 98:2) wird der Alkohol 44b (0.16 g, 67%) in Form eines gelben Öls (0.16 g,
67%) erhalten. Rf = 0.3 (CH2Cl2/MeOH, 98:2).-
[α]D20 = +23 (c = 1.1, CHCl3).-
- 68 -
IR (Film): 5 = 3471, 1714, 1414, 1363, 1221, 1140, 1092.
1H-NMR (500 Hz, CDCl3): δ = 1.38 (s, 1H, 3H, CCH3), 1.55 (s, 1H, 3H, CC'H3), 3.30 (dd,
1H, J6a,5 = 6.5 Hz, Jgem = 10.5 Hz, 6a-H), 3.37 (dd, 1H, J6b,5 = 2.4 Hz, Jgem = 10.5 Hz, 6b-H),
3.53 (s, 1H, 3H, OCH3), 3,95 (ddd, 1H, J5,6b = 2.4 Hz, J5,6a = 6.5 Hz, J5,4 = 10.4 Hz, 5-H), 4.21
(d, 1H, J2,3 = 5.5 Hz, 2-H), 4.29 (dd, 1H, J3,2 = 5.5 Hz, J3,4 = 7.2 Hz, 3-H), 4.78 (dd, 1H, J4,3
=7.2 Hz, J5,4 = 10.4 Hz, 4-H), 5.01 (s, 1H, 1-H).-
13C-NMR (125 Hz, CDCl3): δ = 26.3 (CCH3), 27.4 (CC'H3), 55.2 (OCH3), 62.4 (C-6), 66.6
(C-5), 75.4 (C-3), 76.7 (C-2), 83.9 (C-4), 97.8 (C-1), 118.4 (q, JC,F= 319 Hz, CF3).-
MS (CI, Isobutan) m/z (%) = 367 [M + 1]+ (13), 233 [M - CF3SO2]+ (12), 217 [M - CF3SO3]+
(46).
Methyl 2,3-O-Isopropyliden-4-Desoxy-6-O-trityl-α-D-mannopyranosid (43)
OO
OTrt
OO
Vorschrift A: NaBH4 (0.2 g, 5.3 mmol) wird zu einer Lösung des Triflats 42b (1.8 g,
2.9 mmol) in trockenem Acetonitril (100 mL) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 2
Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach erfolgtem Umsatz (DC-Kontrolle, CH2Cl2) wird
der Überschuss des Nathriumborhydrids durch die Zugabe von Wasser (30 mL) hydrolisiert.
Das Reaktionsgemisch wird mit CH2Cl2 (3 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen werden mit NaCl-Lösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und filtriert. Das
Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach säulenchromatographischer
Reinigung an Kieselgel (CH2Cl2/MeOH 98) wird die Desoxymannose 43 (0.5 g, 35%) in
Form eines farblosen Schaums erhalten.
Vorschrift B: Xanthogenat 45 (5 g, 8.83 mmol) wird in Dioxan (150 mL) gelöst.
Diese Lösung wird entgast. Phosphinsäure (50 % Lösung in Wasser, 5 mL, 37.8 mmol) und
Triethylamin (7.5 mL, 54.0 mmol) werden zu dieser Mischung zugegeben. Die
Reaktionsmischung wird auf 80 °C erhitzt. Die Lösung von AIBN (2 g, 14 mmol) in Dioxan
- 69 -
(20 mL) wird mit Hilfe der Spritzenpumpe innerhalb von 2 Stunden zugetropft. Nach
erfolgtem Umsatz (DC-Kontrolle, CH2Cl2) wird die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur
gekühlt. 2N NaOH (30 mL) und 35% H2O2 (30 ml) werden zu dieser Lösung gegeben und
entstandene Mischung 15 Minuten kräftig gerührt. Die Phasen werden abgetrennt und die
vereinigten organischen Phasen werden mit NaCl-Lösung gewaschen. Nach Einengen unter
reduziertem Druck und Trocknung im Ölpumpenvakuum wird das Rohprodukt mittels
Säulen-Chromatographie (CH2Cl2) gereinigt und das Produkt 43 wird in Form eines weißen
Feststoffes (3.9 g, 95%) erhalten. Rf = 0.55 (CH2Cl2).-
Schmelzpunkt = 186°C.
[α]D20 = +15 (c = 0.6, CHCl3).-
IR (Film): 5 = 1730, 1599, 1433, 1267, 1153, 1043, 1020, 922.-
1H-NMR (500 Hz, CDCl3): δ = 1.36 (s, 3H, CCH3). 1.50 (s, 3H, CC'H3), 1.52-1.57 (m, 1H,
4a-H), 1.85-1.89 (m, 1H, 4b-H), 3.04 (dd, 1H, J6a,5 = 4.2 Hz, Jgem =9.6, 6a-H), 3.35 (dd, 1H,
J6b,5 = 6.8 Hz, Jgem = 9.6, 6b-H), 3.50 (s, 3H, OCH3), 3.87-3.91 (m, 1H, 5-H), 3.9 (d, 1H, J2,3
= 5.7 Hz, 2-H), 4.25 (m, 1H, 3-H), 5.00 (s, 1H, 1-H), 7.25-7.28 (m, 3H, Hp, Trt), 7.30-7.36
(m, 6H, Ho, Trt), 7.50-7.52 (m, 6H, Hm, Trt).-
13C-NMR (125 Hz, CDCl3): δ = 26.3 (CCH3), 28.1 (CC'H3), 31.1 (C-4), 54.9 (C-5), 66.6 (C-
6), 70.9 (C-3), 73.2 (C-2), 86.6 (CPh3), 98.7 (C-1), 108.9 (CMe2), 127.0, 127.3, 127.8, 127.9,
128.8, 144.1 (6 x CAr, Trt).-
MS (EI, 70eV): m/z (%) = 458 (10) [M - 2]+, 243 (100) [CPh3]+, 215 (10) [M -H2 -CPh3]+, 185
(80) [M - CH3OH - CPh3]+.-
Elementaranalyse C29H32O5 (460.56) ber. C 75.6 H 7.00.
gef. C 75.4 H 6.87.
- 70 -
Methyl 2,3-O-Isopropyliden-4-O-(methylthio)thiocarbonyl-6-O-trityl-α-D-mannopyranosid
(45)
OOO
OTrt
SS
OO
Mannopyranosid 41 (5.05 g, 10.6 mmol) und Imidazol (0.025 g, 4 mmol) werden unter
Argon in wasserfreiem THF (100 mL) gelöst. Die Lösung wird auf 0 °C abgekühlt und 50 %
Natriumhydrid-Dispersion (0.76 g, 15 mmol) wird langsam zugegeben. Das
Reaktionsgemisch wird weitere 20 Minuten gerührt, danach wird CS
2(2.3 mL, 15.0 mmol)
gegeben. Nach 30 Minuten wird Iodomethan (1.2 mL, 17.7 mmol) zugetropft und die
entstandene Mischung noch weitere 15 Minuten gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird der
Überschuss des Nathriumhydrids durch die Zugabe von Essigsäure (5 mL) neutralisiert. Die
Lösung wird filtriert und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der
halbfeste Rückstand wird mit Et2O (3 x 200 mL) extrahiert. Die organische Phase wird mit
NaHCO3-Lösung (100 mL) und mit dem Brine (ges. NaCl-Lösung) (100 mL) gewaschen. Die
vereinigten organischen Phasen werden mit Na2SO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wird
unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach säulenchromatographischer Reinigung an
Kieselgel (CH2Cl2) konnte der Xanthogenat 45 (6.0 g, 98%) als weiße Kristalle erhalten
werden. Rf = 0.85 (CH2Cl2).-
Schmelzpunkt = 204 °C.-
[α]D = +22.0 (c = 1.2, CHCl3).-
IR (Film): 5 = 1630, 1265.-
1H-NMR (500 Hz, CDCl3): δ = 1.26 (s, 3H, CCH3), 1.47 (s, 3H, CC'H3), 2.31 (s, 3H, SCH3),
2.97 (dd, 1H, J6a,5 = 2.2 Hz, Jgem = 10.4, 6a-H), 3.16 (dd, 1H, J6b,5 = 7.1 Hz, Jgem = 10.4, 6b-
H), 3.47 (s, 3H, OCH3), 3.85 (ddd, J5,6a = 2.2 Hz, J5,6b = 7.1 Hz, J5,4 = 10.4 Hz, 1H, 5-H), 4.11
(d, 1H, J2,3 = 5.6 Hz, 2-H), 4.25 (m, 1H, 3-H), 4.95 (s, 1H, 1-H), 5.78 (dd, 1H, J4,3 =7.4, J4,5 =
10.4, 4-H), 7.11-7.16 (m, 3H, Hp, Trt ), 7.17-7.21 (m, 6H, Ho, Trt ), 7.37-7.39 (m, 6H, Hm,
Trt).-
- 71 -
13C-NMR (125 Hz, CDCl3): δ = 19.2 (CCH3), 26.4 (CC'H3), 27.6 (SCH3), 55.0 (OCH3), 63.2
(C-6), 68.1 (C-5), 75.8 (C-3), 76.0 (C-2), 78.4 (C-4), 86.8 (CPh3), 98.0 (C-1), 110.1, 126.9,
127.8, 128.0, 128.8, 143.8, 215.6 (7 x CAr, Tr).-
MS (70 eV) m/z (%): 566 (0.1) [M]+, 551 (10) [M-CH3]+, 458 (71) [M - C2H4OS2]+, 398 (32)
[M - C8H5S2]+, 323 (19) [M - CPh3]+, 243 (100) [Ph3C]+, 228 (59) [M - CH3 - CPh3]+, 185
(94) [M - CH4O - CPh3 - C2H4OS2]+, 165 (98).-
Elementaranalyse C31H34O6S2 (566.73) ber. C 65.7 H 6.05
gef. C, 65.4 H 5.83.
Methyl 2,3-O-Isopropyliden-4-Desoxy-α-D-mannopyranosid (15)
OO
OH
OO
Zu einer Lösung des Mannopyranosids 43 (5.0 g, 10.9 mmol) in einer Mischung von
Aceton/2,2-Dimethoxypropan (110 mL, 10:1) wird p-TsOH (1.0 g, 5.2 mmol) zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 12 Stunden gerührt. Nach erfolgtem Umsatz
(DC-Kontrolle, CH2Cl2/MeOH 98:2) wird Et3N (1 mL) zur Reaktionsmischung zu getropft
und die Mischung wird mit CH2Cl2 (400 mL) verdünnt. Die organische Phase mit NaHCO3-
Lösung (50 mL) und ges. NaCl-Lösung (50 mL) gewaschen. Die vereinigten organischen
Phasen werden mit MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem
Druck abdestilliert. Das Rohprodukt wird per Säulen-Chromatographie (CH2Cl2/MeOH 98:2)
an Kieselgel getrennt. Als Produkt wird das Acetonid 15 (2.1 g, 90%) in Form eines farblosen
Öls erhalten.
[α]D20 = +70.0 (c = 0.8, CHCl3), lit.[27] [α]D20 +66.0.-
1H-NMR (500 Hz, CDCl3): δ = 1.35 (s, 3H, CCH3), 1.53 (s, 3H, CC'H3), 1.66 (ddd, J4a,3 = 8.6
Hz, J4a,5 = 9.8 Hz, Jgem = 13.6 Hz, 1H, 4a-H), 1.88 (ddd, J = 3.5 Hz, J = 4.5 Hz, Jgem = 13.6
Hz, 1H, 4b-H), 2,17 (s br, 1H, OH), 3.42 (s, 3H, OCH3), 3.63 (dd, Jgem = 11.6 Hz, 1H, 6a-H),
- 72 -
3.66 (dd, Jgem = 11.6 Hz, 1H, 6a-H), 3.80-3.84 (m, 1H, 5-H), 3.93 (d, J2,3 = 5.9 Hz, 1H, 2-H),
4.36 (dt, J3,4a =8.6 Hz, J3,2 = 5.9 Hz, 1H, 3-H), 4.92 (s, 1H, 1-H).-
13C-NMR (125 Hz, CDCl3): δ = 26.1 (CCH3), 27.9 (CC'H3), 29.1 (C-4), 55.2 (OCH3), 65.6
(C-6), 66.8 (C-5), 70.4 (C-3), 73.1 (C-2), 98.9 (CMe2), 109.1 (C-1).-
Methyl 6-Desoxy-6-iodo-2,3-O-isopropylidene-4-O-mesyl-α-D-mannopyranosid (95a)
OOO
I
OO
S
O
O
Alkohol 44a (130 mg, 0.42 mmol), Triphenylphosphin (120 mg., 0.46 mmol) und Imidazol
(60 mg, 0.88 mmol) werden in trockenem Toluol (10 mL) gelöst. Eine Lösung von Iod (0.12
g, 0.47 mmol) in Toluol (5 mL) wird innerhalb von 3 Minuten unter starkem Rühren zu dieser
Mischung zugetropft. Die Reaktion wird 0.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach
erfolgtem Umsatz (DC-Kontrolle, CH2Cl2) wird die Lösung dekantiert und der Rückstand
wird mit Diethylether (2x100 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit
Na2S2O3-Lösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter
vermindertem Druck abdestilliert. Das Rohprodukt wird per Säulen-Chromatographie
(CH2Cl2/Petrolether 1:1) an Kieselgel getrennt. Als Produkt konnte das Iodid 95a (150 mg,
90%) in Form eines farblosen Öls erhalten werden.
[α]D20 = +20.3 (c = 1.3, CHCl3).-
IR (Film): 5 = 2987 (CH), 2935 (CH), 2922, 1373, 1352 (SO2O), 1248 (C-O), 1223, 1201,
1171, 1134, 1092, 1030, 1011, 978, 964, 852.-
1H-NMR (500 Hz, CDCl3): δ = 1.38 (s, 3H, CCH3), 1.59 (s, 3H, CCH3), 3.22 (s, 3H,
SO2CH3), 3.21 (dd, J6a,5 = 10.0 Hz, J6a,6b = 11.0 Hz, 1H, 6a-H), 3.56 (s, 3H, OCH3), 3.60 (dd,
1H, J6b,5 = 2.2 Hz, J6b,6a = 11.0 Hz, 6b-H), 3.75-3.80 (ddd, J5,6b = 2.2 Hz, J5,6a = 10.0 Hz, J5,4 =
10.1 Hz, 1H, 5-H), 4.15 (d, J2,3 = 5.4 Hz, 1H, 2-H), 4.29 (m, J3,4 = 7.4 Hz, J3,2 = 5.4 Hz, 1H,
3-H), 4.41 (dd, J4,3 = 7.4 Hz, J4,5 = 10.1 Hz, 4-H), 4.99 (s, 1H, 1-H).-
- 73 -
13C-NMR (125 Hz, CDCl3): δ = 3.49 (CH2I), 26.2 (C(CH3)2), 27.8 (C(CH3)2), 39.1 (SO2CH3),
56.0 (OCH3), 67.7(C-5), 77.2(C-3), 75.6(C-2), 82.6(C-4), 98.0 (C-1), 110.5 (CMe2).-
MS (70 eV) m/z (%): 422 (2) [M]+, 407 (19) [M - CH3]+, 268 (8) [M - CH4SO3 – C3H6O]+,
235 (100) [M - CH4SO3 – C3H6O - CH4O]+, 69 (8) [C3H6O]+.
Methyl 6,4-Didesoxy-6-iodo-2,3-O-isopropyliden-α-D-mannopyranosid (94)
OO
I
OO
Alkohol 15 (0.9 g, 4.1 mmol), Triphenylphosphin (1.2 g., 4.6 mmol) und Imidazol (0.6 g, 8.8
mmol) werden in trockenem Toluol (160 mL) gelöst. Eine Lösung von Iod (1.2 g, 4.7 mmol)
in Toluol (40 mL) wird innerhalb von 20 Minuten unter starkem Rühren zu dieser Mischung
zugetropft. Die Reaktion wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach erfolgtem Umsatz
(DC-Kontrolle, CH2Cl2) wird die Lösung dekantiert und der Rückstand wird mit Diethylether
(2x100 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Na2S2O3-Lösung
gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wird in Vakuum abgezogen. Das
Rohprodukt wird per Säulen-Chromatographie (CH2Cl2/Petrolether 1:1) an Kieselgel
gereinigt. Als Produkt wird das Iodid 94 (1.22 g, 90%) in Form eines farblosen Öls erhalten.
[α]D20 = +66.1 (c = 1.1, CHCl3).-
IR (Film): 5 = 1383, 1371, 1221, 1138, 1092, 1084, 1057, 1024, 862.-
1H-NMR (500 Hz, CDCl3): δ = 1.35 (s, 3H, CCH3),1.53 (s, 3H, CCH3), 1.55-1.60(m, 1H, 4a-
H), 2.07 (ddd, 1H, J4b,5 = 2.7 Hz, J4b,3 = 6.4 Hz, J4b,4a = 13.2 Hz, 4b-H), 3.25-3.26 (m, 2H, 6-
H), 3.5 (s, 3H, OCH3), 3.74-3.8 (m, 1H, 5-H), 3.93 (d, J2,3 = 5.7 Hz, 1H, 2-H), 4.36 (ddd, J3,2
= 5.7 Hz, J3,4b = 6.4 Hz, J3,4b = 9.0 Hz ,1H, 3-H), 4,95 (s, 1H, 1-H).-
13C-NMR (125 Hz, CDCl3): δ = 8.40 (C-6), 26.1(CCH3), 28.1 (CCH3), 33.8 (C-4),
55.5(OCH3), 66.5 (C-2), 70.6 (C-5), 72.3 (C-3), 99.2 (C-1), 109.1 (CMe2).-
- 74 -
MS (CI, Isobutan) m/z (%): 329 (17) [M + 1]+, 297 (2) [M - CH3O]+.-
Elementaranalyse C10H17IO4 (328.14) ber. C 36.6 H 5.22
gef. C, 37.2 H 5.27.
(4S,5S)-5-Allyl-2,2-dimethyl-[1,3]dioxolane-4-carbaldehyd
O
OO
Zink-Staub (0.6 g, 9.2 mmol) wird mit 1N HCl (50 mL) innerhalb von 5 Minuten gerührt.
Aktivierter Zink-Staub wird mit destilliertem Wasser (2 x 20 mL) und Ethanol (2 x 20 mL)
gewaschen. Dieses Zink wird zu einer Lösung des Iodids 94 (0.65 g, 2.0 mmol) in Propanol-2
(10 mL) zugegeben. Die entstandene Mischung wird 3 Stunden im Ultraschallbad bei 40 °C
behandelt. Nach beendeter Umsetzung (DC-Kontrolle) wird diese Mischung durch Celite
filtriert und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand
wird in Ether (100 mL) gelöst und mit Wasser (20 mL) gewaschen. Die vereinigten
organischen Phasen werden mit Na2SO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter
vermindertem Druck abdestilliert. Nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel
(CH2Cl2) wird der Aldehyd A (0.20 g, 60%) als farbloses Öl erhalten.
[α]D20 = -18.5 (c = 0.3, CHCl3).-
IR (Film): 5 = 3459, 2986 (CH), 2937 (CH), 1732 (C=O), 1642, 1382, 1371, 1219, 1164,
1068, 917.-
1H-NMR (500 Hz, CDCl3): δ = 2.37-2.43 (m, 2H, CH2), 4.33 (dd, J = 3.2 Hz, J = 7.1 Hz, 1H,
CH-CHO), 4.45 (m, 1H, CH2-CH), 5.15-5.20 (m, 2H, =CH2), 5.86-5.90 (m, 1H, =CH), 9.71
(d, J = 3.2 Hz, 1H, CHO).-
13C-NMR (125 Hz, CDCl3): δ = 25.3 (CH3), 27.5 (CH3), 34.1 (CH2), 78.0 (CH-All), 81.9
(CH-CHO), 118.2 (CH2=), 133.3 (CH=), 201.8 (CHO).-
- 75 -
MS (CI, Isobutan) m/z (%): 171 (18) [M + 1]+, 141 (20) [M - CHO]+, 113 (21) [M - C3H5O]+.-
5-(Trimethylsilyl)-4-pentyn-2-ol (99)
HO
Si
Zu einer Lösung des Trimethylsilylacetylen (3.8 mL, 27.5 mmol) in absolutem THF (50 mL)
wird n-BuLi (18 mL, 27.5 mmol, 1.54 M/L in Hexan) bei -78 °C zugetropft. Zu der
entstandenen Mischung werden nach 5 Minuten HMPA (4 mL, 22 mmol) und Propylenoxid
(2 mL, 28 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird auf 0 °C erwärmt und innerhalb
von 6 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Nach 10 Stunden bei Raumtemperatur wird
Wasser (10 mL) zu dieser Lösung gegeben. Die wässrige Phase wird mit Diethylether (3 x
100 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (50 mL) und ges.
NaCl-Lösung (50 mL) gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter
vermindertem Druck abdestilliert. Nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel
(Ethylacetat/Petrolether 1:3) wird der Alkohol 99 (2.8 g, 65%) als farblose Flüssigkeit
erhalten.
1H-NMR (500 Hz, CDCl3): δ = 0.16 (s, 9H, Si(CH3)3). 1.25 (d, J = 6.0, 3H, 1-H), 2.32 (dd,
J3b,2 = 6.2 Hz, J3b,3a = 18.5 Hz, 1H, 3b-H), 2.43 (dd, J3a,2 = 6.2 Hz, J3a,3b = 16.7 Hz, 1H, 3a-H),
2.65 (bs, 1H, OH), 3.93 (m, 1H, 2-H).-
13C NMR (125 MHz, CDCl3): 0.1 (SiCH3), 22.2 (C-1), 30.4 (C-3), 66.2 (C-2), 87.2 (C-4),
103.4 (C-5).-
4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-1-trimethylsilanyl-pent-1-yn (100)
OTBDMS Si
5-(Trimethylsilyl)-Pent-4-yn-2-ol (99) (1.8 g, 10.9 mmol) und Imidazol (0.9 g, 13.3 mmol)
werden in trockenem DMF (10 mL) gelöst. TBDMSCl (2.0 g, 13.3 mmol) in DMF (10 mL)
wird zu dieser Mischung bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 12 Stunden wird eine
NaHCO3-Lösung (20 mL) zu dieser Mischung gegeben. Die wässrige Phase wird mit
Diethylether (3 x 75 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser
- 76 -
(3 x 50 mL) und ges. NaCl-Lösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, und das
Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Das Rohprodukt wird per Säulen-
Chromatographie (Ethylacetat/Petrolether 1:9) an Kieselgel getrennt. Als Produkt wird der
Silylether 100 (2.7 g, 87%) in Form einer farblosen Flüssigkeit erhalten.
1H-NMR (500 Hz, CDCl3): δ = 0.1 (s, 3H, SiCH3), 0.11 (s, 3H, SiCH3), 0.17 (s, 9H,
Si(CH3)3), 0.92 (s, 9H, C(CH3)3),1.23 (d, J1,2 = 6.22 Hz, 3H, 1-H), 2.29 (dd, J3b,2 = 6.2 Hz,
J3b,3a = 18.5 Hz, 1H, 3b-H), 2.40 (dd, J3a,2 = 6.2 Hz, J3a,3b = 16.7 Hz, 1H, 3a-H), 3.98 (dt, J3,2 =
6.6 Hz, J3a,3b = 16.7 Hz, 1H, 2-H).-
13C-NMR (125 Hz, CDCl3): δ = -4.2 (SiCH3), 0.5 (Si(CH3)3), 18.5 (SiC(CH3)3), 23.9 (C-1),
26.2 (SiC(CH3)3), 31.3 (C-3), 68.2 (C-2), 86.2 (C-4), 105.3 (C-5).-
4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy) -pent-1-yn (101)
OTBDMS
Pent-4-yn-2-ol (102) (0.75 g, 8.5 mmol) und Imidazol (1.2 g, 17.6 mmol) werden in
trockenem DMF (10 mL) gelöst. TBDMSCl (1.6 g, 10.2 mmol) in DMF (10 mL) wird zu
dieser Mischung bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 12 Stunden wird eine NaHCO3-
Lösung (20 mL) zu dieser Mischung gegeben. Die wässrige Phase wird mit Diethylether (3 x
75 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (3 x 50 mL) und
ges. NaCl-Lösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter
vermindertem Druck abdestilliert. Das Rohprodukt wird unter vermindertem Druck (20 mbar,
72 °C) destilliert Als Produkt wird der Silylether 101 (1.7 g, 95%) in Form einer farblosen
Flüssigkeit erhalten.
Siedepunkt = 72-75 °C/20 mbar (Kügelrohr) (Lit.[72] 70-71°C/19 mmHg).
1H-NMR (500 Hz, CDCl3): δ = 0.11 (s, 3H, Si-CH3), 0.12 (s, 3H, Si-CH3), 0.93 (s, 9H, Si-
C(CH3)3), 1.28 (d, J1,2 = 6.0 Hz, 1H, 1-H), 2.02 (t, J5,3 = 2.6 Hz, 1H, 5-H), 2.35 (ddd, J3a,2 =
2.7 Hz, J3a,2 = 7.1 Hz, J3a,3b = 16.5 Hz, 1H, 3a-H), 2.42 (ddd, J3b,2 = 2.7 Hz, J3b,2 = 5.5 Hz,
J3b,3a = 15.6 Hz, 1H, 3b-H), 3.95-4.05 (m, 1H, 2-H).-
- 77 -
13C-NMR (125 Hz, CDCl3): δ = -4.6 (Si-CH3), -4.7 (Si-CH3), -2.9 (Si-C(CH3)3), 23.2 (C-5),
25.7 (C(CH3)3), 29.4 (C-3), 67.5 (C-2), 69.9 (C-5), 81.9 (C-4).-
IR (Film): 5 = 3315 cm-1 (s, ≡C-H), 2956 (vs, CH2), 2931 (vs), 2887 (s), 2858 (s), 1473 (m),
1464 (m), 1377 (m), 1361 (m), 1255 (s), 1128 (s), 1101 (s), 1084 (s), 1003 (vs), 856 (s), 837
(vs), 810 (s, SiMe2), 777 (vs), 636 (s).-
(S)-4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy) -pent-1-yn (101a)
Siedepunkt = 72-75 °C/20 mbar (Kügelrohr) (Lit.[72] 70-71°C/19 mmHg).
[α]D20 = -0.66 (c = 10.1, CHCl3), (lit. [α]D20 = - 0.70 (c 10.7, CHCl3) [72].-
(R)-4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy) -pent-1-yn (101b)
Siedepunkt = 72-75 °C/20 mbar (Kügelrohr) (Lit.[72] 70-71°C/19 mmHg).
[α]D20 = +0.63 (c = 10.0, CHCl3), (lit. [α]D20 = + 0.67 (c 10.7, CHCl3) [72].-
Pent-4-yn-2-ol (102).
HO
Der Lithiumacetylid-Ethylendiamin-Komplex (3.05 g, 33.1 mmol) wird in trockenem DMSO
(40 mL) suspendiert. Zu dieser Suspension wird Propylenoxid (74) (2.0 mL, 28.5 mmol) bei
15 °C langsam getropft (exotermische Reaktion). Die Reaktionsmischung wird auf
Raumtemperatur erwärmt und 10 Stunden gerührt. Diese Mischung wird auf Eis (50 mL)
eingegossen und mit Ether (3 x 50 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen
werden mit Wasser (3 x 30 mL) und ges. NaCl-Lösung (30 mL) gewaschen, mit MgSO4
getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Das
Rohprodukt wird destilliert. Als Produkt wird der Alkohol 102 (1.5 g, 65%) in Form einer
farblosen Flüssigkeit erhalten.
Siedepunkt = 124 °C (Lit. [72] 126 °C)
- 78 -
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 1.26 (d, J1,2 = 6.2 Hz, 1H, 1-H), 2.01 (br s, 1H, OH), 2.08 (t, J5,3
= 2.6 Hz, 1H, 5-H), 2.35 (ddd, J3a,2 = 2.6 Hz, J3a,2 = 6.6 Hz, J3a,3b = 16.6 Hz, 1H, 3a-H), 2.42
(ddd, J3b,2 = 2.6 Hz, J3b,2 = 5.0 Hz, J3b,3a = 16.6 Hz, 1H, 3b-H), 4.00 (m, 1H, 2-H).-
13C-NMR (125 Hz, CDCl3): δ = 22.3 (C-1), 28.9 (C-3), 66.2 (C-2), 70.8 (C-5), 80.7 (C-4).-
(S)-Pent-4-yn-2-ol (102a)
Siedepunkt = 124 °C (Lit. [72] 126 °C)
[α]D20 +17.2 (c 1.1, CHCl3), (lit. [α]D20 + 17.8 (c 0.13, CHCl3) [72].-
(R)-Pent-4-yn-2-ol (102b)
Siedepunkt = 124 °C (Lit. [72] 126 °C)
[α]D20 -17.5 (c 1.2, CHCl3), (lit. [α]D20 - 17.7 (c 0.16, CHCl3) [72].-
4-tert-Butyl-dimethylsilanyloxy-1-iodopent-1-yn (103)
I
TBDMSO
Zu einer Lösung des Trimethylsilylacetylens 101 (2.65 g, 3.2 mL, 13.4 mmol) in absolutem
THF (50 mL) wird n-BuLi (9.5 mL, 14.7 mmol, 1.54 M/L in Hexan) bei -78 °C zugetopft. Zu
der entstandenen Mischung wird nach 20 Minuten Iod (3.75 g, 14.7 mmol) in THF (10 mL)
zugegeben. Die Reaktionsmischung wird innerhalb von 30 Minuten bei -40 °C gerührt und
auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wird ges. Na2S2O3-Lösung
(10 mL) zu dieser Mischung gegeben. Die wässrige Phase wird mit Diethylether (3 x 100 mL)
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (50 mL) und ges. NaCl-
Lösung (50 mL) gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter
vermindertem Druck abdestilliert. Das Rohprodukt wird unter vermindertem Druck (20 mbar,
130 °C) destilliert. Als Produkt wird das Iodid 103 (4.2 g, 98%) in Form einer farblosen
Flüssigkeit erhalten.
Siedepunkt = 130 °C/20 mbar (Kügelrohr).
- 79 -
1H-NMR (500 Hz, CDCl3): δ = 0.09 (s, 3H, Si-CH3), 0.10 (s, 3H, Si-CH3), 0.91 (s, 9H, Si-
C(CH3)3), 1.23 (d, J1,2 = 6.0 Hz, 3H, 1-H), 2.42 (dd, 1H, J3b,2 = 6.6 Hz, J3b,3a = 16.6 Hz, 3b-H),
2.51 (dd, J3a,2 = 6.2 Hz, J3a,3b = 16.6 Hz, 1H, 3а-H), 3.98(m, 1H, 2-H).-
13C-NMR (125 Hz, CDCl3): δ = -4.73 (Si-CH3), -4.68 (Si-CH3), -2.9 (Si-C(CH3)3), 18.1 (C-5),
23.5 (C-1), 25.7 (Si-C(CH3)3), 25.8 (Si-C(CH3)3), 31.6 (C-3), 67.6 (C-2), 92.2 (C-4).-
(S)-4-tert-Butyl-dimethylsilanyloxy-1-iodopent-1-yn (103a)
Siedepunkt = 130 °C/20 mbar (Kügelrohr).
(Z)-tert-Butyl(5-iodopent-4-en-2-yloxy)dimethylsilan (104)
TBDMSO I
Zu einer Lösung des Sylilethers 103 (2.0 g, 6.2 mmol) in Methanol (40 mL) wird
Kaliumazodicarboxylat (20.0 g, 100 mol) zugegeben. Zu der entstandenen Mischung wird
Essigsäure (5.9 mL) in Methanol (20 mL) getropft. Die Reaktionsmischung wird farblos sein.
Nach erfolgtem Umsatz (1 Stunde, GC-Kontrolle, 80 °C) wird mit Wasser (100 mL) verdünnt
und mit Petrolether (3 x 125 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit
Wasser (100 mL) gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter
vermindertem Druck abdestilliert. Das Rohrprodukt enthält große Mengen des Iodalkans. Das
Rohprodukt wird mit n-Propylamin (10 mL) versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur
gerührt. Diese Mischung wird mit Petrolether (200 mL) verdünnt und mit Wasser (3 x 100
mL) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden mit MgSO4 getrocknet, und das
Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Das Iodalken 104 (1.2 g, 60%)
wird in Form einer farblosen Flüssigkeit durch Destillation unter vermindertem Druck
erhalten.
1H-NMR (500 Hz, CDCl3): δ = 0.10 (s, 6H, Si(CH3)2), 0.95 (s, 9H, C(CH3)3), 1.01-1.02 (d,
J1,2 = 6.1 Hz, 3H, 1-H), 2.16-2.27 (m, 2H, 3-H), 3.71-3.77 (m, 1H, 2-H), 5.97-6.00 (m, 1H, 5-
H und 4-H).-
- 80 -
13C NMR (125 MHz, C6D6): -4.9 (SiCH3), -4.6 (SiCH3), -3.0 (Si-C(CH3)3), 24.0 (C-1), 26.3
(C(CH3)3), 44.6 (C-3), 67.3 (C-2), 83.7 (C-5), 138.1 (C-4).-
(S)-(Z)-tert-Butyl(5-iodopent-4-en-2-yloxy)dimethylsilan (104)
[α]D20 = +1.1 (c = 2.3, CHCl3).-
(Z)-5-Iodopent-4-en-2-ol (C)
I
OH
Silylether (104) (400 mg, 1.22 mmol) wird in trockenem THF (20 mL) in einer PE-Flasche
gelöst. Unter Rühren wird Fluorowasserstoff in Pyridin (TBAF) (0.20 ml, 2.4 mmol, 1.9 Äq.)
langsam zugetropft. Nach erfolgtem Umsatz (15 min, DC-Kontrolle) wird die NaHCO3-
Lösung (5 ml) zur Reaktionsmischung zu gegeben. Die wässrige Phase wird mit Diethylether
(3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit MgSO4 getrocknet,
und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Das Rohprodukt liefert
nach der chromatographischen Reinigung (Z)-5-Iodopent-4-en-2-ol (C) (230 mg, 0.039
mmol) in 90 %iger Ausbeute als farblose Flüssigkeit.
IR (Film): 5 = 3357 (OH), 2968 (CH), 2927 (CH), 1375 (CH3 symm), 1308, 1261 (C-O),
1120, 1082, 939.-
1H-NMR (500 Hz, CDCl3): δ = 1.28 (d, J1,2 = 6.2 Hz, 3H, 1-H), 1.38 (br s, 1H, OH), 2.35-
2.38 (m, 2H, 3-H), 4.0-4.05 (m, 1H, 1-H), 6.30-6.34 (m, 1H, 4-H), 6.39-6.45 (dd, J5,3 = 1.3
Hz, J5,4 = 7.5 Hz, 1H, 5-H).-
13C-NMR (125 Hz, CDCl3): δ = 23.2 (C-1), 44.0 (C-3), 66.9 (C-2), 84.8 (C-5), 137.5 (C-4).-
MS (70 eV) m/z (%) = 212 (10) [M]+, 167 (80) [M - C2H4O]+, 127 (10) [I]+.-
HREIMS: C5H9IO 432.9698 (ber.)
432.9704 (gef.).-
- 81 -
Methyl-2-hydroxy-4-methoxybenzoat (106)
COOCH
3
OH
O
β-Resorcylsäure (90) (30.0 g, 0.2 mol) wird in trockenem Aceton (400 mL) gelöst. Zu dieser
Lösung werden Kaliumcarbonat (56.0 g, 0.40 mmol) und Methyliodid (26.0 mL, 40 mmol)
zugegeben. Diese Mischung wird 5 Stunden gekocht. Nach erfolgtem Umsatz (DC-Kontrolle)
wird die Reaktionsmischung filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand
wird mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser
gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und filtriert. Nach Einengen unter reduziertem Druck
konnte der Ester (106) (17.8 g, 51%) in Form weisser Kristalle durch Kristallisation aus
Ethanol erhalten werden.
Schmelzpunkt = 49 °C (Lit.[ ]106 51 °C)
1H NMR (500 MHz, CDCl3): = 3.82 (s, 3H, CH3), 3.90 (s, 3H, CH3), 6.41-6.45 (m, 2H, 3-H
und 5-H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H, 6-H), 10.95 (s, 1H, OH).-
tert-Butyldimethylsilyl 2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-4-methoxybenzoat (112)[] 107
COOTBDMS
OTBDMS
O
1
2
2-Hydroxy-4-methoxybenzoesäure (107) (1.01 g, 6.0 mmol) und i-Pr2NEt (2.87 g, 22.1
mmol) werden in trockenem DMF (10 mL) gelöst. TBDMSCl (2.25 g, 15.0 mmol, 1.25 Äq)
in DMF (10 mL) wird zu dieser Mischung bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 12 Stunden
wird eine NaHCO3-Lösung (20 mL) zu dieser Mischung gegeben. Die wässrige Phase wird
mit Diethylether (3 x 75 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit
Wasser (3 x 50 mL) und ges. NaCl-Lösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, und das
Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Das Rohprodukt wird per Säulen-
- 82 -
Chromatographie (CH2Cl2) an Kieselgel getrennt. Als Produkt wird der Silylether 112 (1.2 g,
51 %) in Form eines farblosen Öls erhalten.
1H-NMR (500 Hz, CDCl3): δ = 0.26 (s, 6H, Si(CH3)2), 0.38 (s, 6H, Si(CH3)2), 1.04 (s, 9H,
C(CH3)3), 1.06 (s, 9H, C(CH3)3), 3.84 (s, 3H, OCH3), 6.43 (d, J3,5 = 2.5 Hz, 1H, 3-H), 6.55
(dd, J5,3 = 2.5 Hz, J5,6 = 8.8 Hz, 5-H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H, 6-H).-
13C-NMR (125 Hz, CDCl3): δ = -4.2 (Si-CH3), -4.0 (Si-CH3), 18.2 (SiCMe3), 18.9 (SiCMe3),
26.2 (C(CH3)3), 26.3 (C(CH3)3), 55.8 (OCH3), 107.1 (C-3 oder C-5), 107.7 (C-3 oder C-5),
116.8 (C-1), 133.9 (C-6), 158.4 (C-2 oder C-4), 163.9 (C-2 oder C-4), 164.9 (COO).-
2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-N,N-diethyl-4-methoxybenzamid (108a)
CONEt
2
O
O
Si
Methode A[50]: DMF (0.1 mL) und Oxalylchlorid (1.2 mL, 6.3 mmol) werden zu einer
Lösung des TBDMS-Esters 112 (2.4 g, 6 mmol) in trockenem CH2Cl2 (50 mL) bei 0 °C
langsam getropft. Die entstandene Lösung wurde 2 Stunden bei 0 °C und weitere 12 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0 °C abgekühlt und
Diethylamin (1.2 mL, 12 mmol) wurde zu dieser Lösung getropft. Zu dem Reaktionsgemisch
wurde eine NaHCO3-Lösung zugegeben. Die organische Phase wird mit Wasser (3 x 50 mL)
und ges. NaCl-Lösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter
vermindertem Druck abdestilliert. Das Rohprodukt liefert nach der chromatographischen
Reinigung das Amid 108a (1.4 g) in 70 %iger Ausbeute als farbloses Öl.
Methode B[49]: Zu einer Lösung des Trimethylaluminiums (0.5 mol/L, 160 mL, 40.0 mmol)
in absolutem Toluol wurde Diethylamin (8.8 mL, 85.6 mmol) bei 0 °C unter Argon getropft.
Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zu entstandener Lösung wurde
Ester 115a (10.0 g, 33.2 mmol) in absolutem Toluol (150 mL) zugegeben und weitere 12
Stunden bei 90 °C gerührt. Nach erfolgtem Umsatz (DC-Kontrolle) wurde 2N HCl (45 ml)
zur Reaktionsmischung bei 0 °C unter starkem Rühren sehr langsam gegeben. Die
entstandene Mischung wurde durch Celite filtriert, die organische Phase wurde getrennt und
die wässrige Phase zweimal mit Et2O (2 x 200 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen
- 83 -
Phasen werden mit MgSO4 getrocknet und filtriert. Nach Einengen unter reduziertem Druck
und Trocknung im Ölpumpenvakuum wird das Rohprodukt mittels Säulen-Chromatographie
(Pethrolether/Ethylacetat 3:1) gereinigt und das Produkt 108a (8.1 g, 70%) konnte in Form
eines farbolsen Öls erhalten werden.
1H-NMR (500 Hz, CDCl3): δ = 0.22 (s, 6H, Si(CH3)2), 0.96 (s, 9H, C(CH3)3), 1.00 (t, J = 7.0
Hz, 3H, CH2CH3), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H, CH2CH3), 3.10 (br s, 1H, NCH2), 3.21 (br s, 1H,
NCH2), 3.42 (br s, 1H, NCH2), 3.55 (br s, 1H, NCH2), 3.73 (s, 3H, OCH3), 6.33 (d, J3,4 = 2.0
Hz, 1H, 3-H), 6.49 (dd, J4,3 = 2.0 Hz, J4,5 = 8.5 Hz, 1H, 5-H), 7.07 (d, J5,4= 8.5 Hz, 1H, 6-H).
13C-NMR (125 Hz, CDCl3): δ = -3.6 (Si-CH3), 13.2 (NCH2CH3), 13.3 (NCH2CH3), 14.1
(NCH2CH3), 18.0 (SiCMe3), 25.6 (C(CH3)3), 25.7 (C(CH3)3), 39.3 (NCH2Me), 42.9
(NCH2Me), 55.2 (OCH3), 105.7 (C-3 oder C-5), 106.3 (C-3 oder C-5), 122.6 (C-1), 128.7 (C-
6), 152.3 (C-2 oder C-4), 160.7 (C-2 oder C-4), 169.0 (COO).
N,N-Diethyl-4-methoxy-2-(methoxymethoxy)benzamid (108b)
CONEt
2
O
O
O
Säure 116 (2.01 g, 0.98 mmol) wird in trockenem CH2Cl2 (100 mL) gelöst. Zu dieser Lösung
werden DCC (2.40 g, 1.2 mmol, 1.2 Äq.) und HOBt (1.70 g, 1.2 mmol) bei Raumtemperatur
zugegeben und die entstandene Mischung wurde 15 Minuten gerührt. Diethylamin (1.05 g,
13.1 mmol) in CH2Cl2 (50 mL) wird zu dieser Mischung gegeben und weitere 2 Stunden
gerührt. Nach erfolgtem Umsatz (DC-Kontrolle) wird Wasser (50 ml) zur Reaktionsmischung
gegeben. Die wässrige Phase zweimal mit CH2Cl2 (2 x 200 mL) extrahiert. Die vereinigten
organischen Phasen werden mit Wasser (2 x 50mL), NaCl-Lösung (50 mL) gewaschen, mit
MgSO4 getrocknet und filtriert. Nach Einengen unter reduziertem Druck und Trocknung im
Ölpumpenvakuum wird das Rohprodukt mittels Säulen-Chromatographie (CH2Cl2/Methanol
98:2) gereinigt und das Produkt 108b (1.8 g, 70 %) konnte in Form eines farblosen Öls
erhalten werden.
- 84 -
1H-NMR (500 Hz, CDCl3): δ = 1.07 (t, J = 7.0 Hz, 3H, CH2CH3), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H,
CH2CH3), 3.21 (m, 2H, NCH2), 3.49 (s, 3H, OCH3), 3.53 (br s, 2H, NCH2), 3.82 (s, 3H,
OCH3), 5.18 (s, 2H, OCH2O), 6.58 (dd, J5,6 = 2.2 Hz, J5,3 = 8.3 Hz, 1H, 5-H), 6.73 (dd, J6,5 =
2.2 Hz, 1H, 6-H), 7.15 (d, J3,5 = 8.3 Hz, 1H, 3-H).-
13C-NMR (125 Hz, CDCl3): δ = 13.3 (CH2CH3), 14.5 (CH2CH3), 39.3 (NCH2), 43.2 (NCH2),
55.8 (OCH3), 56.6 (OCH3), 95.4 (OCH2O), 102.2 (C-3), 107.2 (C-5), 121.0 (C-1), 128.6 (C-
6), 154.6 (C-2), 161.4 (C-4), 169.0 (C=O).-
MS (70 eV) m/z (%): = 267 (63) [M+], 195 (91) [M+-NEt2], 165 (86) [M+-CH3O-NEt2], 151
(76) [M+-C2H5O-NEt2].-
N,N-Diethyl-4-methoxybenzamid (113)
CONEt
2
OH
O
Säure 107 (0.50 g, 3.0 mmol) wird in trockenem CH2Cl2 (200 mL) gelöst. Zu dieser Lösung
werden DCC (2.10 g, 10.1 mmol) und 4-DMAP (0.20 g, 1.6 mmol) bei Raumtemperatur
zugegeben und die entstandene Mischung wird 15 Minuten gerührt. Diethylamin (1.05 g, 13.1
mmol) in CH2Cl2 (50 mL) wird zu dieser Mischung gegeben und weitere 2 Stunden gerührt.
Nach erfolgtem Umsatz (DC-Kontrolle) wird 2N HCl (10 ml) zur Reaktionsmischung bei 0
°C gegeben. Die wässrige Phase zweimal mit CH2Cl2 (2 x 200 mL) extrahiert. Die vereinigten
organischen Phasen werden mit Wasser (2 x 50mL), NaHCO3-Lösung (50 mL), NaCl-Lösung
(50 mL), mit MgSO4 getrocknet und filtriert. Nach Einengen unter reduziertem Druck und
Trocknung im Ölpumpenvakuum wird das Rohprodukt mittels Säulen-Chromatographie
(CH2Cl2/Methanol 98:2) gereinigt und das Produkt 113 (0.32 g, 50 %) konnte in Form eines
farblosen Öls erhalten werden. Als Nebenprodukt wird das Dimer 114 (0.06 g, 10%) isoliert.
Schmelzpunkt = 116-118 °C (Lit.[ ]108 120-121 °C)
1H-NMR (500 Hz, CDCl3): δ = 1.00 (t, J = 7.0 Hz, 3H, CH2CH3), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H,
CH2CH3), 3.10 (br s, 1H, NCH2), 3.21 (br s, 1H, NCH2), 3.42 (br s, 1H, NCH2), 3.55 (br s,
- 85 -
1H, NCH2), 3.73 (s, 3H, OCH3), 6.33 (d, J3,4 = 2.0 Hz, 1H, 3-H), 6.49 (dd, J4,3 = 2.0 Hz, J4,5 =
8.5 Hz, 1H, 4-H), 7.07 (d, J5,4= 8.5 Hz, 1H, 5-H).
13C-NMR (125 Hz, CDCl3): δ = 13.4, 42.3, 55.3, 102.0 (C-3), 105.5 (C-5), 110.3 (C-1), 128.7
(C-1), 128.7 (C-6), 161.6 (C-2), 162.6 (C-2), 162.8 (C-4), 171.8 (C=O).-
2-(Diethylcarbamoyl)-5-methoxyphenyl 2-hydroxy-4-methoxybenzoat (114)
O O
O
OH
N O
O
1
2
3
4
5
6
1'
3'
4'
5'
2'
Schmelzpunkt = 115-117 °C.-
1H-NMR (500 Hz, CDCl3): δ = 1.05 (br s, 6H, (N(CH2CH3)2), 3.23 (br s, 2H, NCH2), 3.43 (br
s, 2H, NCH2), 3.84 (s, 3H, OCH3), 3.85 (s, 3H, OCH3), 6.45-6.55 (m, 2H, Ar), 6.70-6.90 (m,
2H, Ar), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H, 6-H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H, 6’-H), 10.6 (s, 1H, OH).-
13C-NMR (125 Hz, CDCl3): δ = 12.5 (CH2CH3), 14.1 (CH2CH3), 38.8 (NCH2), 42.9 (NCH2),
55.6 (OCH3), 55.7 (OCH3), 100.8 (C-5/5’ oder C-3/3’), 104.5 (C-5/5’ oder C-3/3’), 108.1 (C-
5/5’ oder C-3/3’), 108.6 (C-5/5’ oder C-3/3’), 128.2 (C-6’), 132.0 (C-6), 147.4, 160.8, 164.4,
166.5, 167.2, 168.0.-
MS (70 eV) m/z (%) = 373 (35) [M]+, 222 (50) [M - C8H7O3]+, 151 (100) [C8H7O3]+.
Methyl-4-methoxy-2-(methoxymethoxy)benzoat (115b)[108]
COOCH
3
O
O
O
- 86 -
Methyl-4-methoxy-2-hydroxybenzoat (106) (3.05 g, 16.8 mmol) wird in absolutem THF (100
mL) gelöst, auf 0 °C abgekühlt und portionsweise mit NaH (60% susp. in Öl, 0.88 g., 21.9
mmol, 1.3 Äq.) versetzt. Nach 15 min wurde MOMCl (1.65 ml, 21.9 mmol, 1.3 Äq.) zu dem
Reaktionsgemisch zugegeben. Die so entstandene Reaktionsmischung wird auf
Raumtemperatur erwärmt und 1 Stunde bei dieser Temperatur gehalten, anschließend noch 1
Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Die Reaktion (nach DC-Kontrolle) wird mit wenig
Wasser extrahiert. Nach der Phasentrennung wird die wässrige Phase mit EtOAc (5 ×100 ml)
ausgeschüttelt, die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und nach dem
Abdestillieren des Lösungsmittels konnte Methyl-4-methoxy-2-(methoxy-methoxy)benzoat
115b (3.60 g, 15.9 mmol) in 95 %iger Ausbeute erhalten werden.
1H-NMR (500 Hz, CDCl3): δ = 3.55 (s, 3H, ArOCH3), 3.86 (s, 3H, COOCH3), 3.89 (s, 3H,
OCH3), 5.27 (s, 2H, OCH2O), 6.59 (dd, J = 2.4 Hz, J = 8.8 Hz, 1H, 5-H), 6.75 (d, J = 2.4 Hz,
1H, 3-H), 7.85 (dd, J = 2,3 Hz, J = 8.8 Hz, 1H, 6-H).-
13C-NMR (125 Hz, CDCl3): δ = 51.7, 55.5, 56.4, 95.3 (OCH2O), 102.7 (C-5), 106.9 (C-3),
113.4 (C-1), 133.4 (C-2), 159.0 (C-4), 163.9 (C-6), 166.0 (COOMe).-
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 226 (50) [M+], 195 (40) [M - CH3O]+, 179 (14), 165 (55), 150
(64), 122 (14), 107 (13), 45 (100).-
Elementaranalyse C11H14O5 (226.23) ber. C 58.4 H 6.24
gef. C 57.9 H 6.23
4-Methoxy-2-(methoxymethoxy)-benzoesäure (116)
COOH
O
O
O
Für die Verseifung des Esters wird Methyl-4-methoxy-2-(methoxy-methoxy)benzoat (3.60 g,
15.9 mmol) (115b) in Ethanol (50 mL) gelöst. Zur entstandenen Lösung wird 1N
Natriumhydroxyd-Lösung (40 mL, 40 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 12
Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach erfolgtem Umsatz (DC-Kontrolle) wird die 1N HCl-
- 87 -
Lösung (38 ml) unter starkem Rühren zur Reaktionsmischung langsam zu getropft. Die
wässrige Phase wurde mit Diethylether (3x100 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen werden mit MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem
Druck abdestilliert. 4-Methoxy-2-(methoxymethoxy)benzoesäure (116) (2.60 g, 12.3 mmol)
konnte in 77 %iger Ausbeute als weißer Feststoff isoliert werden.
Schmelzpunkt = 89-92 °C (Lit.[ ]109 91-93 °C)
1H-NMR (500 Hz, CDCl3): δ = 3.56 (s, 3H, ArOCH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 5.39 (s, 2H,
OCH2O), 6.68 (dd, J = 2,3 Hz, J = 8.8 Hz, 1H, 5-H), 6.78 (d, J = 2,3 Hz, 1H, 3-H), 8.12 (dd, J
= 2,3 Hz, J = 8.8 Hz, 1H, 6-H), 10.59 (br s, 1H, COOH).-
13C-NMR (125 Hz, CDCl3): δ = 55.7 (ArOCH3), 57.1 (OCH3), 95.9 (OCH2O), 101.3 (C-3),
108.2 (C-5), 111.0 (C-1), 135.3 (C-6), 157.6 (C-2), 165.0 (C-4), 166.9 (COOH).
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 212 (37) [M+], 168 (19) [M - CO2]+, 150 (86) [M - C2H6O2]+, 122
[M - CO2 - C2H5O]+, 107 (20), 45 (100).-
Elementaranalyse C10H12O5 ber. C 56.60 H 5.70
gef. C 56.81 H 5.32.-
2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-N,N-diethyl-6-iodo-4-methoxybenzamid (120a)[49]
CONEt
2
O
O
SiI
1
2
Zu einer Lösung des Amids 108a (3.70 g, 11.0 mmol) in absolutem THF (200 mL) werden
TMEDA (0.50 mL, 3.3 mmol) und sec-BuLi (12.0 mL, 15.6 mmol, 1.3 M/L in Hexan) bei -78
°C zugetropft. Die Reaktionsmischung wird innerhalb von 1 Stunde bei -78 °C gerührt. Zu
der entstandenen Mischung wird nach 1 Stunde eine Lösung von Jod (3.95 g, 15.6 mmol) in
THF (50 mL) zugetropft. Nach 1 Stunde bei -78 °C wird die Reaktionsmischung auf
Raumtemperatur erwärmt und ges. Na2S2O3-Lösung (10 mL) zu dieser Mischung gegeben.
Die wässrige Phase wird mit Diethylether (3 x 100 mL) extrahiert. Die vereinigten
- 88 -
organischen Phasen werden mit Wasser (50 mL) und ges. NaCl-Lösung (50 mL) gewaschen,
mit MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert.
Das Rohprodukt wird per Säulen-Chromatographie (CH2Cl2/MeOH 98:2) an Kieselgel
getrennt. Als Produkt wird das Iodid 120a (2.6 g, 50%) in Form eines farblosen Öls erhalten.
Als Nebenprodukt wird ungeschutztes Iodid 120c (0.4 g, 10 %) isoliert.
1H-NMR (500 Hz, CDCl3): δ = 0.17 (s, 3H, SiCH3), 0.21 (s, 3H, SiCH3), 0.91 (s, 9H,
C(CH3)3), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH2CH3), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH2CH3), 3.06-3.30 (m,
2H, NCH2), 3.63-3.86 (m, 2H, NCH2), 3.71 (s, 3H, OCH3), 6.31 (d, J5,3= 2.3 Hz, 1H, 5-H),
6.91 (d, J3,5 = 2.3 Hz, 1H, 3-H).-
13C-NMR (125 Hz, CDCl3): δ = -4.3 (SiCH3), -3.7 (SiCH3), 13.0 (CH2CH3), 14.3 (CH2CH3),
18.4 (SiCMe3), 25.9 (C(CH3)3), 39.6 (NCH2), 43.5 (NCH2), 55.9 (OCH3), 94.3 (C-6), 106.3
(C-3), 117.1 (C-5), 128.5 (C-1), 152.9 (C-2), 160.7 (C-4), 168.3 (C=O).-
N,N-Diethyl-2-iodo-4-methoxy-6-(methoxymethoxy)benzamid (120b)
O
O
I O
ON
1
2
7
8
9
10
Zu einer Lösung des Amids 107b (1.72 g, 6.37 mmol) in absolutem THF (100 mL) werden
TMEDA (0.20 mL, 1.3 mmol) und sec-BuLi (6.3 mL, 8.2 mmol, 1.3 M/L in Hexan) bei -78
°C zugetropft. Die Reaktionsmischung wird innerhalb von 1 Stunde bei -78 °C gerührt. Zu
der entstandenen Mischung wird nach 1 Stunde eine Lösung von Jod (2.1 g, 8.2 mmol) in
THF (20 mL) zugetropft. Nach 1 Stunde bei -78 °C wird die Reaktionsmischung auf
Raumtemperatur erwärmt und ges. Na2S2O3-Lösung (10 mL) zu dieser Mischung gegeben.
Die wässrige Phase wird mit Diethylether (3 x 75 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen werden mit Wasser (25 mL) und ges. NaCl-Lösung (25 mL) gewaschen, mit MgSO4
getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Das
Rohprodukt wird per Säulen-Chromatographie (CH2Cl2/MeOH 98:2) an Kieselgel getrennt.
Als Produkt wird das Iodid 120b (1.65 g, 65 %) in Form eines farblosen Öls erhalten.
- 89 -
1H-NMR (500 Hz, CDCl3): δ = 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H, 9-H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H, 7-H),
3.10-3.20 (m, 2H, 10-H), 3.39 (dd, J = 7.1 Hz, J = 7.2 Hz, 1H, 8b-H), 3.44 (s, 3H, OCH3),
3.76 (s, 3H, OCH3), 3.77 (dd, J = 7.1 Hz, J = 7.2 Hz, 1H, 8a-H), 5.09 (d, J = 7.0 Hz, 1H,
OCH2O), 5.12 (d, J = 7.0 Hz, 1H, OCH2O), 6.70 (d, J4,2 = 2.2 Hz, 1H, 3-H), 6.98 (d, J2,4 = 2.2
Hz, 1H, 5-H).-
13C-NMR (125 Hz, CDCl3): δ = 12.5 (C-7), 13.9 (C-9), 38.8 (C-8), 42.7 (C-10), 56.1
(ArOCH3), 56.8 (CH2OCH3), 94.1 (C-6), 95.4 (OCH2O), 102.1 (C-3), 117.2 (C-5), 126.0 (C-
1), 154.5 (C-2), 160.8 (C-4), 167.8 (C=O).-
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 393 (30) [M]+, 378 (10) [M - CH3]+, 348 (10) [M - C2H5O]+, 321
(30), 293 (30) [M - C5H10NO]+, 149 (100) [C8H5O3].-
Elementaranalyse C14H20INO4 (393.22) ber. C 42.76 H 5.13 N 3.56
gef. C 42.88 H 4.97 N 3.82.-
N,N-Diethyl-2-hydroxy-6-iodo-4-methoxybenzamid (120c)
CONEt
2
OH
O
I
Schmelzpunkt = 114-116 °C.-
1H-NMR (500 Hz, CDCl3): δ = 1.19 (br s, 6H, CH2CH3), 3.25 (m, 2H, NCH2), 3.66 (s, 3H,
OCH3), 3.81 (br s, 2H, NCH2), 6.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H, 3-H), 6.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H, 5-H),
8.85 (br s, 1H, OH).-
13C-NMR (125 Hz, CDCl3): δ = 13.0 (br s, CH2CH3), 40.0 (br s, NCH2), 43.5 (br s, NCH2),
55.4 (OCH3), 92.6 (C-6), 102.7 (C-3), 117.2 (C-5), 122.6 (C-1), 155.1 (C-4), 160.9 (C-2),
170.3 (COO).-
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 349 (30) [M]+, 277 (50) [M - C5H10NO]+, 222 (35) [M - I]+, 84
(100) [C4H7NO].-
- 90 -
Elementaranalyse C12H26INO3 (349.17) ber. C 41.28 H 4.62 N 4.01
gef. C 40.72 H 4.42 N 4.16.-
Methyl-4-methoxy-2-hydroxy-6-iodbenzoat (122)[49].
COOCH
3
OH
O
I
Zu einer Lösung des Amids 108a (3.61 g, 1.05 mmol) in trockenem CH2Cl2 (100 mL) wird
Trimethyloxoniumtetrafluoroborat (1.6 g, 1.10 mmol) unter Argon zugegeben. Die
Reaktionsmischung wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach erfolgtem Umsatz
(DC-Kontrolle) wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der
Rückstand wird wieder in Methanol (100 mL) gelöst. Zu dieser Mischung wird gesättige
Na2CO3-Lösung (50 mL) gegeben. Nach weiteren 10 Stunden ist die Reaktion beendet (DC-
Kontrolle) und die Reaktionsmischung wird abfiltriert. Methanol wird unter vermindertem
Druck abdestilliert. Die wässrige Phase wird mit 1N HCl (60 mL) und mit CH2Cl2 (3 x 100
mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit ges. NaCl-Lösung (25 mL)
gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck
abdestilliert. Das Rohprodukt wird per Säulen-Chromatographie (Petrolether/Ethylacetat 3:1)
an Kieselgel getrennt. Als Produkt wird der Ester 122b (1.51 g, 60 %) in Form eines farblosen
Feststoffes erhalten.
Schmelzpunkt = 115-117 °C.-
1H-NMR (500 Hz, CDCl3): δ = 3.81 (s, 3H, COOCH3), 3.96 (s, 3H, ArOCH3), 6.46 (d, J3,5 =
2.5 Hz, 1H, 3-H), 7.22 (d, J5,3 = 2.5 Hz, 1H, 5-H), 11.48 (s, 1H, OH).-
13C-NMR(50 MHz, CDCl3): 51.6 (ArOCH3), 55.6 (COOCH3), 94.4 (C-6), 101.5 (C-3), 109.2
(C-1),122.8 (C-5), 164.0 (C-4), 164.5 (C-2), 169.0 (C=O).-
- 91 -
Methyl-4-methoxy-2-(methoxymethoxy)-6-iodbenzoat (123) [49].
COOCH
3
O
O
I O
Methyl-4-methoxy-2-hydroxy-6-iodbenzoat (122) (1.50 g, 5.0 mmol) wird in absolutem THF
(100 mL) gelöst, auf 0 °C abgekühlt und portionsweise mit NaH (60% susp. in Öl, 0.22 g, 5.5
mmol, 1.1 Äq.) versetzt. Nach 15 min wird MOMCl (0.5 ml, 5.5 mmol, 85%, 1.1 Äq.) zu dem
Reaktionsgemisch zugegeben. Die so entstandene Reaktionsmischung wird auf
Raumtemperatur erwärmt und 1 Stunde bei dieser Temperatur gehalten, anschließend noch 1
Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Die Reaktion (nach DC-Kontrolle) wird mit wenig
Wasser extrahiert. Nach der Phasentrennung wird die wässrige Phase mit EtOAc (5 ×100 ml)
ausgeschüttelt, die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und nach dem
Abdestillieren des Lösungsmittels konnte Methyl-4-methoxy-2-(methoxy-methoxy)benzoat
123 (1.63 g,) in 95 %iger Ausbeute erhalten werden.
1H-NMR (500 Hz, CDCl3): δ = 3.46 (s, 3H, CH2OCH3),3.78 (s, 3H, COOCH3), 3.92 (s, 3H,
ArOCH3), 5.14 (s, 2H, OCH2O), 6.73 (d, J3,5 = 2.1 Hz, 1H, 3-H), 7.02 (d, J5,3 = 2.1 Hz, 1H, 5-
H).-
Methyl-4-methoxy-2-(methoxymethoxy)-6-vinylbenzoat (124).
COOCH
3
O
O
O
Iodid 123 (1.5 g, 4.26 mmol) und Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium (50 mg, 0.04 mmol)
werden in absolutem Toluol (100 ml) gelöst. Zu entstandener Lösung wird Tri-n-
butylvinylzinn (1.6 mL, 5.45 mmol) zugetropft. Die Reaktionsmischung wird 10 Stunden bei
90 °C unter Argon gerührt. Nach erfolgtem Umsatz (DC-Kontrolle) wird zu dieser Mischung
eine 20% KF-Lösung (30 mL) zugegeben und 30 Minuten kräftig gerührt. Die Phasen werden
getrennt und die wässrige Phase wird mit Et2O (2 x 50 mL) extrahiert. Die vereinigten
organischen Phasen werden mit ges. NaCl-Lösung (25 mL) gewaschen, mit MgSO4
- 92 -
getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Das
Rohprodukt wird per Säulen-Chromatographie (CH2Cl2) an Kieselgel getrennt. Als Produkt
wird der Ester 124 (1.01 g, 95 %) in Form eines farblosen Öls erhalten.
1H-NMR (500 Hz, CDCl3): δ = 3.50 (s, 3H, CH2OCH3), 3.85 (s, 3H, COOCH3), 3.92 (s, 3H,
ArOCH3), 5.19 (s, 2H, OCH2O), 5.35 (dd, Jgem = 0.9 Hz, J = 11.0 Hz, 1H, =CH2), 5.72 (dd,
Jgem = 0.9 Hz, J = 17.3 Hz, 1H, =CH2), 6.67 (d, J3,5 = 2.2 Hz , 1H, 3-H), 6.74 (dd, J = 11.0
Hz, J = 17.3 Hz, 1H, =CH-), 6.75 (d, J5,3 = 2.2 Hz , 1H, 5-H).-
13C-NMR (125 Hz, CDCl3): δ = 52.2 (COOCH3), 55.5 (ArOCH3), 56.2 (CH2OCH3), 94.9
(OCH2O), 101.4 (C-3), 103.7 (C-5), 116.8 (C-1), 117.1 (=CH2), 133.8 (CH=), 137.8 (C-6),
155.7 (C-2), 161.4 (C-4), 168.2 (COOMe).-
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 252 (40) [M]+, 221 (20) [M - CH3O]+, 191 (20) [M - C2H5O2]+,
176 (100) [M - CH3O- C2H5O]+.-
Elementaranalyse C13H16O5 (252.26) ber. C 61.90 H 6.39
gef. C 61.72 H 6.42.-
4-Methoxy-2-(methoxymethoxy)-6-vinylbenzoesäure (B)
COOH
O
O
O
Ester 124 (0.80 g, 3.2 mmol) wird in Ethanol (10 mL) gelöst. Zur entstandenen Lösung wird
1N Natriumhydroxyd-Lösung (10 mL, 10 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 12
Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach erfolgtem Umsatz (DC-Kontrolle) wird die 1N HCl-
Lösung (9 ml) unter starkem Rühren zur Reaktionsmischung langsam zu getropft. Die
wässrige Phase wird mit Diethylether (3x100 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen werden mit MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem
Druck abdestilliert. Benzoesäure B (0.61 g, 2.6 mmol) konnte in 80 %iger Ausbeute als
farbloses Öl isoliert werden.
- 93 -
1H-NMR (500 Hz, CDCl3): δ = 3.55 (s, 3H, CH2OCH3), 3.88 (s, 3H, ArOCH3), 5.29 (s, 2H,
OCH2O), 5.39 (d, J = 11.0 Hz, 1H, =CH2), 5.70 (d, J = 17.3 Hz, 1H, =CH2), 6.73 (dd, J = 2.2
Hz , 1H, 5-H), 6.79 (dd, J = 2.2 Hz , 1H, 3-H), 7.14 (dd, J = 11.0 Hz, J = 17.3 Hz, 1H, =CH-
).-
13C-NMR (125 Hz, CDCl3): δ = 55.5 (ArOCH3), 56.6 (CH2OCH3), 95.5 (OCH2O), 100.3,
101.3 (C-3), 105.6 (C-5), 117.0 (=CH2), 135.2 (CH=), 144.8, 156.6, 162.2, 169.7.-
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 238 (15) [M]+, 206 (20) [M - CH3OH]+, 176 (60) [M - C2H5O2-
CHO2]+, 148 (25) [M - C2H5O2 - CHO2]+.-
(Z)-5-Iodopent-4-en-2-yl 3,5-Dimethoxybenzoat (126)
O O
O O
I
Säure 125 (200 mg, 1.1 mmol) wurde in trockenem CH2Cl2 (50 mL) gelöst. Zu dieser Lösung
wurden DCC (230 mg, 1.1 mmol) und 4-DMAP (0.10 g, 0.8 mmol) bei Raumtemperatur
zugegeben und die entstandene Mischung wurde 15 Minuten gerührt. Alkohol C (0.2 g, 0.95
mmol) in CH2Cl2 (10 mL) wurde zu dieser Mischung gegeben und weitere 2 Stunden gerührt.
Nach erfolgtem Umsatz (DC-Kontrolle) wird Wasser zur Reaktionsmischung gegeben. Die
wässrige Phase zweimal mit CH2Cl2 (2 x 50 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen werden mit Wasser (2 x 50mL), ges. NaCl-Lösung (50 mL), mit MgSO4 getrocknet
und filtriert. Nach Einengen unter reduziertem Druck und Trocknung im Ölpumpenvakuum
wird das Rohprodukt mittels Säulen-Chromatographie (CH2Cl2/Methanol 98:2) gereinigt und
das Produkt 126 (0.34 g, 95 %) konnte in Form eines farblosen Öls erhalten werden.
1H-NMR (200 Hz, CDCl3): δ = 1.43 (d, J = 6.3 Hz, 3H, 1-H), 2.49-2.69 (m, 2H, 3-H), 3.87 (s,
6H, OCH3), 5.25-5.40 (m, 1H, 2-H), 6.25-6.35 (m, 1H, 4-H), 6.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H, 5-H),
6.69 (t, J = 2.3 Hz, Hp), 7.23 (t, J = 2.3 Hz, Ho).-
- 94 -
13C-NMR (50 Hz, CDCl3): δ = 20.2 (C-1), 41.6 (C-3), 56.0 (OCH3), 70.5 (C-2), 85.7 (C-1),
106.0, 107.7, 132.8, 137.0 (3 x Ar, C-4), 161.1 (C-OMe), 166.2 (COO).-
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 376 (14) [M+], 210 (84) [C5H8IO]+, 181 (75) [M+ - C5H8I], 165
(100) [C9H9O3]+, 138 (75).-
Isobutyl 4-Methoxy-2-(methoxymethoxy)-6-vinylbenzoat (127)
O
O
O
O O
Benzoesäure B (103 mg, 0.42 mmol) wird in trockenem CH2Cl2 (30 mL) gelöst. Zu dieser
Lösung werden DCC (120 mg, 0.6 mmol) und 4-DMAP (50 mg, 0.4 mmol) bei
Raumtemperatur zugegeben und die entstandene Mischung wird 15 Minuten gerührt.
Isopropanol (0.1 mL, 1.4 mmol) wird zu dieser Mischung gegeben und weitere 2 Stunden
gerührt. Nach erfolgtem Umsatz (DC-Kontrolle) wird Wasser zur Reaktionsmischung
gegeben. Die wässrige Phase zweimal mit CH2Cl2 (2 x 50 mL) extrahiert. Die vereinigten
organischen Phasen werden mit Wasser (2 x 30mL), ges. NaCl-Lösung (30 mL), mit MgSO4
getrocknet und filtriert. Nach Einengen unter reduziertem Druck und Trocknung im
Ölpumpenvakuum wird das Rohprodukt mittels Säulen-Chromatographie (CH2Cl2/Methanol
98:2) gereinigt und das Produkt 127 (115 mg, 90 %) konnte in Form eines farblosen Öls
erhalten werden.
1H-NMR (500 Hz, CDCl3): δ = 0.99 (d, J = 6.7 Hz, 6H, CH(CH3)2), 2.04 (m, J = 6.7 Hz, 1H,
CHMe2), 3.46 (s, 3H, CH2OCH3), 3.83 (s, 3H, ArOCH3), 4.09 (d, , J = 6.7 Hz, 1H, COOCH2),
5.16 (s, 2H, OCH2O), 5.32 (dd, Jgem = 0.9 Hz, J = 11.0 Hz, 1H, =CH2), 5.70 (dd, Jgem = 0.9
Hz, J = 17.3 Hz, 1H, =CH2), 6.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H, 3-H), 6.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H, 5-H), 6.73
(dd, J = 11.0 Hz, J = 17.3 Hz, 1H, =CH2).-
13C-NMR (125 Hz, CDCl3): δ = 19.2 (CH(CH3)2), 27.8 (CHMe2), 55.5 (ArOCH3), 56.1
(CH2OCH3), 71.5 (COOCH), 94.8 (OCH2O), 101.2 (C-3), 103.5 (C-5), 117.0 (C-1), 117.2
(=CH2), 133.9 (CH=), 137.7 (C-6), 155.6 (C-2), 161.2 (C-4), 167.9 (COO).-
- 95 -
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 294 (3) [M]+, 195 (16) [M - C2H3 - C4H9O]+, 150 (80), 83 (92).-
(Z)-5-Iodopent-4-en-2-yl 4-Methoxy-2-(methoxymethoxy)-6-vinylbenzoat (128)
I
O
O
O
O O
1
2
3
4
5
6
78
1'
2'
3'
4'
5'
(Z)-5-Iodopent-4-en-2-ol (C) (300 mg, 1.42 mmol, 2.2 Äq.) wird in absolutem Toluol (20
mL) gelöst. Zu dieser Lösung werden Triphenylphosphin (300 mg, 1.2 mmol, 2 Äq.),
Diethyldiazocarboxylat (0.2 mL, 1.2 mmol, 2 Äq.) unter Argon bei 0 °C zugegeben. Die
Lösung der 4-Methoxy-2-(methoxymethoxy)-6-vinylbenzoesäure (B) (150 mg, 0.63 mmol)
wird zu dieser Mischung nach 15 Min zugegeben. Nach der Zugabe wird weitere 5 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt (DC-Kontrolle). Das Lösungsmittel wird unter vermindertem
Druck abdestilliert. Der Ester (128) (260 mg, 0.6 mmol) konnte nach der
chromatographischen Reinigung (Kieselgel, CH2Cl2) in 96 %iger Ausbeute als farbloses Öl
isoliert werden.
1H-NMR (500 Hz, CDCl3): δ = 1.37 (d, J= 6.3 Hz, 3H, CHCH3), 2.52 (t, J= 6.3 Hz, 2H,
CH2CHO), 3.47 (s, 3H, OCH3), 3.82 (s, 3H, ArOCH3), 5.16 (s, 2H, OCH2O), 5.32 (m, 1H,
CHO), 5.33 (m, 1H, =CH2), 5.70 (d, J= 17.3 Hz, =CH2), 6.32 (dd, J= 6.4 Hz, J= 13.5 Hz, 1H,
4’-H), 6.37 (d, J= 7.6 Hz, 1H, 5’-H), 6.64 (d, J= 2.2 Hz, 1H, 5-H), 6.71 (d, J= 2.2 Hz, 1H, 3-
H), 6.73 (dd, J= 11.0 Hz, J= 17.3 Hz, 1H, 7-H).-
13C-NMR (125 Hz, CDCl3): δ = 19.7 (C-1’), 41.0 (C-3’), 55.5 (Ar-OCH3), 56.2 (OCH3), 70.2
(C-2’), 84.9 (OCH2O), 94.7 (C-5’), 101.1 (C-5), 103.5 (C-3), 117.1 (C-8), 133.7 (C-7), 136.8
(C-4’), 137.6 (C-2), 155.5 (C-6), 161.3 (C-4), 167.2 (COO).-
IR (Film): 5 = 2976 (C-H), 2935 (C-H), 1722 (C=O), 1716, 1604, 1265 (C-O), 1217 (C-O),
1153, 1045, 1020.-
- 96 -
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 432 (37) [M]+, 409 (10), 278 (8) [C15H8O5]+, 238 (72) [M -
C5H7I]+, 221 (74) [M - C5H8IO]+, 195 (22) [C5H8I]+, 176 (100) [C10H8O3]+, 148 (17)
[C10H8O2]+.-
HREIMS: C17H21IO5 432.0434 (ber.)
432.0434 (gef.).-
Elementaranalyse C14H21IO5 (432.25) ber. C 47.24 H 4.90
gef. C 45.24 H 4.91.-
(Z)-5-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-1-phenylhex-2-en-1-ol (129)
OTBDMS
OH
13
9
11
67
CrCl2 (80 mg, 0.63 mmol) und NiCl2 (5 mg, 0.04 mmol) werden in sauerstofffreiem DMF (10
mL) bei 0 °C gelöst und entstandene Lösung wird weitere 10 Minuten gerührt. Benzaldehyd
(0.1 mL, 1.0 mmol) und Alkenyliodid C (100 mg, 0.31 mmol) in DMF (10 mL) werden zu
dieser Lösung zugetropft. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
Nach erfolgtem Umsatz (DC-Kontrolle) wird die Lösung mit Et2O (50 mL) verdünnt und auf
eiskaltes Wasser gegossen (50 mL). Die wässrige Phase wird mit Et2O (2 x 50 mL) extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen werden mit MgSO4 getrocknet, filtriert und unter
reduziertem Druck eingeengt. Nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel
(CH2Cl2 / Methanol 98:2) wird der Allylalkohol 129 (80 mg, 85%) in Form eines farblosen
Öls erhalten.
Hauptisomer:
1H-NMR (500 Hz, CDCl3): δ = 0.09 (s, 3H, SiCH3), 0.10 (s, 3H, SiCH3), 0.93 (s, 9H,
SiC(CH3)3), 1.21 (d, J = 6.0 Hz, 3H, 1-H), 2.41-2.45 (m, 1H, 3a-H), 2.47-2.54 (m, 1H, 3b-H),
3.90-4.00 (m, 1H, 2-H), 5.52 (dd, J = 1.9 Hz, J = 7.9 Hz, 1H, 6-H), 5.62-5.67 (m, 1H, 4-H),
5.76-5.82 (m, 1H, 5-H), 7.28-7.31 (m, 1H, PhHp), 7.36-7.39 (m, 2H, PhHo), 7.42-7.44 (m, 2H,
PhHm).-
- 97 -
13C-NMR (125 Hz, CDCl3): δ = -4.7 (SiCH3), -4.4 (SiCH3), 18.2 (SiCMe3), 23.4 (C-1), 25.8
(SiC(CH3)3), 37.6 (C-3), 67.4 (C-2), 69.4 (C-6), 126.0 (C-5), 127.3, 127.4, 128.2 (3 x Ar),
128.5 (C-4), 134.0, 134.4 (2 x Ar), 143.8 (C-7).-
(Z)-5-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-1-phenylhex-2-en-1-one (130)
OTBDMS
O
Allylalkohol 129 (100 mg, 0.33 mmol) wird in absolutem Benzol (5 mL) gelöst und mit
MnO2 (100 mg, 0.105 mmol, 3 Äq.) versetzt. Die Mischung wird 5 h bei Raumtemperatur
gerührt und der Verlauf der Reaktion dünnschichtchromatographisch kontrolliert. Nach
vollständigem Umsatz wird die Lösung über Celite filtriert und das Lösungsmittel am
Rotationsverdampfer abdestilliert. Nach der chromatographischen Reinigung wird das
Produkt 130 (71 mg, 0.24 mmol) als farbloses Öl in 70 %iger Ausbeute erhalten.
1H-NMR (500 Hz, CDCl3): δ = 0.07 (s, 3H, SiCH3), 0.08 (s, 3H, SiCH3), 0.90 (s, 9H,
Si(CH3)3), 1.23 (d, J = 6.1 Hz, 3H, 1-H), 2.42-2.52 (m, 2H, 3-H), 4.03 (dt, J = 6.1 Hz, J = 6.1
Hz, 1H, 2-H), 6.91 (dt, J5,3 = 1.2 Hz, J5,4 = 15.4 Hz, 1H, 5-H), 6.91 (dt, J4,3 = 7.5 Hz, J4,5 =
15.4 Hz, 1H, 4-H), 7.48-7.51 (m, 2H, PhHm), 7.56-7.60 (m, 1H, PhHp), 7.94-7.96 (m, 2H,
PhHo).-
13C-NMR (125 Hz, CDCl3): δ = -4.8 (SiCH3), -4.5 (SiCH3), 18.1 (SiCMe3), 23.9 (C-1), 25.8
(SiC(CH3)3), 43.1 (C-3), 67.7 (C-2), 127.9 (C-5), 128.5, 128.5 (2 x Ar), 132.6 (C-10), 138.0
(C-7), 146.6 (C-4), 190.8 (C-6).-
(5S)-1-((4R,5S)-5-Allyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)-5-(tert-butyldimethylsilyloxy)hex-
2-yn-1-ol (133)
OSi
OO
HO
36
In einem Zweihalskolben wird (S)-Isopropyldimethyl(pent-4-yn-2-yloxy)silan (101) (90 mg,
0.5 mmol) in absolutem THF (20 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wird n-Buthyllithium (1.6 M/l
- 98 -
in Hexan, 0.45 ml, 0.5 mmol) bei –60 °C zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird weitere 15
min bei –60 °C gerührt. Die Reaktionslösung wird auf –78 °C abgekühlt, bevor eine Lösung
des Aldehyds A (30 mg, 0.16 mmol) in getrocknetem THF langsam unter Argon
hinzugegeben wird. Die so entstandene Reaktionsmischung wird 1 Stunde bei dieser
Temperatur gehalten, ehe auf 0 °C erwärmt wird. Nach weiteren 30 min ist die Reaktion
beendet (DC-Kontrolle), und das im Überschuss eingesetzte Lithiumacetylennid wird durch
tropfenweise Zugabe von NH4Cl-Lösung hydrolisiert. Die wässrige Phase wird mit
Diethylether extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden mit MgSO4
getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Nach säulenchromatographischer
Reinigung an Kieselgel (CH2Cl2 / Methanol 98:2) wird der Propargylalkohol 133 (30 mg, als
farbloses Öl in 50 %iger Ausbeute erhalten.
1H-NMR (500 Hz, CDCl3): δ = 0.07 (s, 6H, Si-CH3), 0.88 (s, 9H, Si-C(CH3)3), 1.21 (d, J =
6.0 Hz , 3H, 1-H), 1.38 (s, 3H, 14-H), 1.49 (s, 3H, 13-H), 2.23-2.43 (m, 2H, 3-H), 2.33-2.53
(m, 2H, 9-H), 3.90-3.99 (m, 1H, 2-H), 4.09-4.21 (m, 1H, 7-H), 4,23-4.30 (m, 1H, 8-H), 4.33-
4.36 (m, 1H, 6-H), 5.08-5.18 (m, 2H, 11-H), 5.84-5.92 (m, 1H, 10-H).
13C-NMR (125 Hz, CDCl3): δ = -4.8 (Si-CH3), -4.7 (Si-CH3), 18.1 (SiCMe3), 23.3 (C-1), 25.4
(C-14), 25.8 (SiCMe3), 27.9 (C-13), 29.7 (C-3), 34.0 (C-9), 61.3 (C-6), 67.4 (C-2), 76.7 (C-8),
79.3 (C-4), 84.7 (C-7), 80.4 (C-5), 108.7 (C-12), 117.1 (C-11), 134.7 (C-10).
IR (Film): 5 = 2985(OH), 1421, 1265 (C-O), 897 (C=C-H).-
MS (CI, Isobutan): m/z (%) = 369 (11) [M+1]+, 341 (1), 323 (5), 311 (5) [M - C4H9]+, 243 (5),
159(5).-
(5S)-1-((4R,5S)-5-Allyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)hex-2-yne-1,5-diol (134)
HO
OO
HO
Zur Freisetzung der Hydroxyfunktion an C-4 wird der Silylether (133) (20 mg, 0.054 mmol)
in trockenem THF (1 mL) in einer PE-Flasche gelöst. Unter Rühren wird Fluorowasserstoff in
Pyridin (TBAF) (0.05 ml, 0.8 mmol, 15 Äq.) langsam zugetropft. Nach erfolgtem Umsatz (15
- 99 -
min, DC-Kontrolle) wird die NaHCO3-Lösung (1 ml) zur Reaktionsmischung zu gegeben.
Die wässrige Phase wird mit Diethylether (3 x 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen werden mit MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem
Druck abdestilliert. Das Rohprodukt liefert nach der chromatographischen Reinigung (5S)-1-
((4R,5S)-5-Allyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)hex-2-yne-1,5-diol (134) (10 mg, 0.039
mmol) in 73 %iger Ausbeute als farblose Öl.
1H-NMR (500 Hz, CDCl3): δ = 1.25 (d, J = 6,3 Hz , 3H, 1-H), 1.38 (s, 3H, 14-H), 1.50 (s, 3H,
13-H), 1.62 (br s, 1H, OH), 2.13 (br s, 1H, OH), 2.29-2.46(m, 2H, 3-H), 2.39-2.55(m, 2H, 9-
H), 3.93-4.00 (m, 1H, 2-H), 4.10-4.14 (m, 1H, 7-H), 4.25-4.29 (m, 1H, 8-H), 4.35-4.41(m,
1H, 6-H), 5.09-5.19 (m, 2H, 11-H), 5.83-5.93 (m, 1H, 10-H).
13C-NMR (125 Hz, CDCl3): δ = 22.4 (C-1), 25.3 (C-14), 27.8 (C-13), 29.4 (C-3), 33.9 (C-9),
61.3 (C-6), 66.2 (C-2), 76.7 (C-8), 80.2 (C-7), 80.6 (C-4), 83.8 (C-5), 108.7 (C-12), 117.2 (C-
11), 134.6 (C-10).
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 253 (3) [M - 1]+, 239 (36) [M - CH3]+, 213 (6), 155 (8), 141 (100)
[C8H13O2]+, 83 (64) [C5H7O]+.
(S)-1-((4S,5S)-5-Allyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)-5-hydroxyhex-2-yn-1-one (135)
HO
OO
O
Zur Oxidation des Allylalkohols 134 (10 mg, 0.04 mmol) wird dieser in absolutem
Dichloromethan (5 mL) gelöst und mit MnO2 (20 mg, 0.23 mmol, 6 Äq.) versetzt. Die
Mischung wird 12 h bei Raumtemperatur gerührt und der Verlauf der Reaktion
dünnschichtchromatographisch kontrolliert. Nach vollständigem Umsatz wird die Lösung
über Celite filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Nach der
chromatographischen Reinigung wird das Produkt 135 (2 mg, 0.01 mmol) als farbloses Öl
in 20 %iger Ausbeute erhalten.
1H-NMR (500 Hz, CDCl3): δ = 1.31 (d, J1,2 = 6,3 Hz , 3H, 1-H), 1.40 (s, 3H, 14-H), 1.65 (s,
3H, 13-H), 2.01 (br s, 1H, OH), 2.25-2.45 (m, 2H, 3-H), 2.55-2.64 (m, 2H, 9-H), 4.04-.4.10
- 100 -
(m, 1H, 2-H), 4.44 (ddd, J8,6a = 3.6 Hz, J7,8 = 7.3 Hz, J8,6b= 9.2 Hz, 1H, 8-H), 4.52 (d, J7,8= 7.3
Hz, 1H, 7-H), 5.10-5.18 (m, 2H, 11-H), 5.80-5.89 (m, 1H, 10-H).
13C-NMR (125 Hz, CDCl3): δ = 22.7 (C-1), 25.2 (C-14), 27.0 (C-13), 29.7 (C-3), 34.5 (C-9),
65.8 (C-2), 77.9 (C-8), 83.0 (C-7), 77.2 (C-4), 82.2 (C-5), 110.8 (C-12), 117.8 (C-11), 133.8
(C-10), 186.49 (C-6).
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 253 (4) [M + 1]+, 237 (16) [M - CH3]+, 211 (10) [M - C3H5]+, 167
(12), 149 (9), 83 (93) [C5H7O]+.
- 101 -
5. Abkürzungsverzeichnis
Ac Acetyl
AIBN Azobisisobutyronitril
Äq. Äquivalent
ber. berechnet
Bn Benzyl
br breit
Bz Benzoyl
DC Dünnschicht-Chromatogramm
DCC Dicyclohexylcarbodiimid
DDQ 2,3-Dichloro-5,6-dicyan-1,4-benzochinon
DEAD Diethylazodicarboxylat
DIBAL Diisobutylaluminumhydrid
DMAP Dimethylaminopyridin
DMSO Dimethylsulfoxid
Et Ethyl
Et2O Diethylether
EtOAc Essigsäureethylester
GC Gas- Chromatogramm
gef. gefunden
ges. gesättigt
HMPA Hexamethylphosphoramid
HOBt 1-Hydroxy-benzotriazol
Hz Herz
IR Infrarot
J Kopplungskonstante
Lit. Literatur
MOM Methoxymethyl
Ms Mesyl
NMO N-Methylmorpholin-N-oxid
NMR Nuclear Magnetic Resonance
PE Petrolether
Ph Phenyl
- 102 -
PMB p-Methoxybenzyl
ppm part per million
PPTS Pyridinium-(p-toluolsulfonat)
Piv Pivaloyl
Py Pyridin
Sia Siamyl (3-Methyl-2-butyl)
TBAF Tetra-n-butylammoniumfluorid
TBS, TBDMS tert-Butyldimethylsilyl
TEA Triethylamin
TMS Trimethylsylil
Tf Trifluormethansulfonyl
Trt Trityl, Triphenylmethyl
Ts Tosyl
THF Tetrahydrofuran
TMEDA N,N,N’,N’,-Tetramethylethylendiamin
- 103 -
6. Literaturverzeichnis
[1] J. W. Blunt, B. R. Copp, M. H. G. Munro, P. T. Northcote, M. R. Prinsep, Nat. Prod. Rep.
2006, 23, 26–78.
[2] D. J. Newman, G. M. Cragg, K. M. Snader, J. Nat. Prod. 2003, 63(7), 1022-1037.
[3] R. Crossley, Tetrahedron 1992, 48(38), 8155-8178.
[4] D. Enders, W. Hoffmann, Chemie in unserer Zeit 1985, 19(6), 177-190.
[5] Perspektiven nachwachsender Rohstoffe in der Chemie (Hrsg.: H. Eierdanz), VCHWiley,
Weinheim 1996.
[6] G. Blaschke, H. P. Kraft, K. Fickentscher, F. Köhler, Arzneim.-Forsch. 1979, 29,
1640-1642.
[7] W. DeCamp, Chirality 1989, 1(1), 2-6.
[8] M. Breuer, K. Ditrich, T. Habicher, B. Hauer, M. Keßeler, R. Stürmer, T. Zelinski,
Angew. Chem. 2004, 116(7), 806-843.
[9] A. M. Rouhi, Chemical & Engineering News 2004, 82, 47-62.
[10] Lexikon der Biochemie (Hrsg.: A. Fahlert-Müller), 2. Ausgabe, Spektrum Akademischer
Verlag, Heidelberg 2000.
[11] F. W. Lichtenthaler, ACS Symposium Series 841 (Hrsg.: Z. J. Witczak, K. Tatsuta), 2003,
47-83.
[12] Catalytic Asymmetric Synthesis (Hrsg.: I. Ojima), 2. Ausgabe, VCHWiley, 2000.
[13] G. Q. Lin, Y.-M. Li, A. S. C. Chan, Principles and Applications of Asymmetric Synthesis,
Wiley&Sons, 2001.
[14] Comprehensive Asymmetric Catalysis (Hrsg. E. N. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto),
Springer, 2000.
[15] K. Totani, K. Takao, K. Tadano, Synlett 2004, 12, 2066–2080.
[16] (a) J. Jacques, A. Collet, S. H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, Wiley,
New York, 1981; (b) J. Mülzer, Houben-Weyl, E21a, 1995, 77-101.
[17] D. Seebach, H. O. Kalinowski, Nachr. Chem. Techn. 1976, 24, 415-418.
[18] S. Hanessian, Total Synthesis of Natural Products: The 'Chiron' Approach, 1.
Ausgabe, Pergamon Press, New York 1983.
[19] J. G. Buchanan, J. Stoddart, R. H. Wightman, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1989, 823-
824.
[20] D. R. Bundle, E. Eichler, M. A. J. Gidney, M. Meldal, A. Ragaukas, B. W. Sigurskjold,
B. Sinnott, D. C. Watson, M. Yaguchi, N. M.Young, Biochemistry 1994, 33, 5172-5182.
- 104 -
[21] T. K. Dam, B. S. Cavada, T. B. Grangeiro, C. F. Santos, V. M. Ceccatto, F. A. M. de
Sousa, S. Oscarson, C. F. Brewer, J. Biol. Chem. 2000, 275, 16119–16126.
[22] K. C. Nicolaou, M. E. Duggan, C.-K.Hwang, J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 6666-6675.
[23] (a) T. Saleh, G. Rousseau, Tetrahedron 2002, 58, 2891-2898; (b) D. R. Williams, J. M.
McGill, J. Org. Chem. 1990, 55, 3457-3459; (c) J.G. Buchanan, J. Stoddart, R. H. Wightman,
J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1994, 1417-1426.
[24] M. Černý, J. Stanek, J. Pacak, Collect. Czech. Chem. Commun. 1969, 34, 1750-1764.
[25] B. Fraser-Reid, K. Tatsuta, J. Thiem, Glycoscience - Chemistry and Chemical Biology,
Springer, 2001, 231-253.
[26] M. Katsuya, E. Takashi, K. Koshi, O. Koji, K. Hiroshi, M. Hajime, EP 0582153, 1994.
[27] J. R. Rasmussen, J. Org. Chem. 1980, 45, 2725-2727.
[28] Agency for Toxic Substances and Disease Registry (ATSDR). 2005. Toxicological
profile for tin. Atlanta, GA: U.S. Department of Health and Human Services, Public Health
Service.
[29] H. Paulsen, J. A. L. M. van Dorst, F. Reck, Folkert, E. Meinjohanns, Liebigs Ann. Chem.
1992, 513-522.
[30] J. Seyden-Penne, Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis,
Wiley-VCH, 2 ed., 1997.
[31] W. Hartwig, Tetrahedron 1983, 39, 2609-2645.
[32] W. Roth, W. Pigman, Methods Carbohydr. Chem. 1963, 2, 405-408.
[33] R. J. Ferrier, N. Passad, J. Chem. Soc. (C) 1969, 570-575.
[34] D. Gehle, Dissertation, 2005
[35] G. Zemplen, A. Kuntz, Chem. Ber. 1923, 56B, 1705-1710.
[36] V. Van Rheenen, R. C. Kelly, D. Y. Cha, Tetrahedron Lett. 1976, 1973-1976.
[37] H. O. House, R. C. Lord, H. S. Rao, J. Org. Chem. 1956, 21, 1487–1491.
[38] R. J. Tennant-Eyles, B. G. Davis, A. J. Fairbanks, Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11,
231-243.
[39] B. Grzeszczyk, A. Zamojski, Carbohydr. Res. 1994, 262, 49-58.
[40] F. Smith, J. Chem. Soc. 1951, 2646-2651.
[41] NMR: F. Chretien, Y. Chapleur, B. Castro, B. Gross, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1
1980, 381-384.
[42] W. P. Neumann, Synthesis 1987, 665-683.
[43] D. H. R. Barton, S. W. McCombie, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1975, 1574-1585.
[44] D. H. R. Barton, D. O. Jang, J. C. Jaszberenyi, J. Org Chem. 1993, 58, 6838-6842.
- 105 -
[45] M. Bessodes, D. Komiotis, K. Antonakis, Tetrahedron Lett. 1986 27, 579-592.
[46] X. Ding, W. Wang, F. Kong, Carbohydr. Res. 1997, 303(4), 445-448.
[47] R. N. Mirrington, K. J. Schmalzl, J. Org. Chem., 1972, 37, 2877-2892.
[48] K. Takehana, S. Sato, M. Kobayasi, H. Tatsuya, Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999,
257, 19-23.
[49] K. Tatsuta, S. Takano, T. Sato, S. Nakano, Chemistry Lett. 2001, 172-173.
[50] a) P. Selles, R. Lett, Tetrahedron Lett. 2002, 43, 4627-4631. b) P. Selles, R. Lett,
Tetrahedron Lett. 2002, 43, 4621–4625.
[51] G. A. Ellestad, F. M. Lovell, N. A. Perkinson, R. T. Hargreaves, W. J. McGahren, J.
Org. Chem. 1978, 43, 2339-2343.
[52] N.A. Giese, N. Lokker, WO 9613259, 1996.
[53] K. Yoshimura, M. Yamane, S. Harada, JP 8040893, 1996.
[54] N. Sugisawa, M. Matsuoka, T. Okuno, H. Igisu, Toxicol. Appl. Pharmacol. 2004, 196,
206–214.
[55] M. Matsuoka, B. Wispriyono, Y. Iryo, H. Igisu, T. Sugiura, Eur. J. Pharmacol. 2000,
409, 155–158.
[56] J. Ninomiya-Tsuji, T. Kajino, K. Ono, T. Ohtomo, M. Matsumoto, M. Shiina, M. Mihara,
M. Tsuchiya, K. Matsumoto, J. Biol. Chem. 2003, 278, 18485–18490..
[57] D. Taub, N. N. Girotra, R. D. Hoffsommer, C. H. Kuo, H. L. Slates , S. Weber, N. L.
Wendler, Tetrahedron 1968, 24, 2443-2461.
[58] R. N. Hurd, D. H. Shah, J. Org. Chem. 1973, 38(3), 607-609; b) Review: M. T.
Shipchandler, Heterocycles 1975, 471-520.
[59] G. Solladie, A. Rubio, MC. Carreno, J.L.G. Ruano, Tetrahedron Asymmetry 1990, 1,
187-198.
[60] K. C. Nicolaou, N. Winssinger, J. Pastor, F. Murphy, Angew. Chem. 1998, 110, 2677-
2680; Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2534-2537.
[61] A. Fürstner, O. R. Thiel, N. Kindler, B. Bartkowska, J. Org. Chem. 2000, 65, 7990-7995.
[62] R. M. Garbaccio, S. J. Stachel, D. K. Baeschlin, S. J. Danishefsky, J. Am. Chem. Soc.
2001, 123, 10903-10908.
[63] J. Tsuji, I. Shimizu, I. Minami, Chem. Lett. 1984, 1017-1020.
[64] a) R. H. Grubbs, S. Chang, Tetrahedron 1998, 54, 4413-4450. b) A. Fürstner, Angew.
Chem. 2000, 112, 3140-3172; Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3013-3043.
[65] B. Bernet, A. Vasella, Helv. Chim. Acta 1979, 62, 1990-2016.
[66] A. Klemer, M. Bieber, Liebigs Ann. Chem. 1984, 5, 1052-1056.
- 106 -
[67] a) A. Fürstner, D. Jumbam, J. Teslic, H. Weidmann, J. Org. Chem. 1991, 56, 2213-2217;
b) K. J. Hale, M. M. Domostoj, D. A. Tocher, E. Irving, F. Scheinmann, Org. Lett. 2003, 5,
2927-2930.
[68] A. Fürstner, J. Baumgartner, Tetrahedron 1993, 49, 8541-8560.
[69] M. K. Ellis, B. T. Golding, Organic Syntheses, Coll. Vol. 7, 1990, 356-360.
[70] M. J. Eis, J. E. Wrobel, B. Ganem, J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 3693-3694.
[71] J. D. White, T. C. Somers, G. N. Reddy, J. Org. Chem. 1992, 57, 4991-4998.
[72] C. Dimitriadis, M. Gill, M. F. Harte, Tetrahedron: Asymmety 1997, 8, 2153-2158.
[73] A. S. Cotterill, M. Gill, Tetrahedron Lett. 1993, 34, 3155-3158.
[74] D. J. Pasto, R. T. Taylor, Organic Reactions, 1991, 40, 91-155.
[75] K. C. Nicolaou, S. E. Webber, Synthesis, 1986, 453-461.
[76] E. J. Corey, A. Venkateswarlu, J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 6190-6191.
[77] A. G. Schultz, N. J. Green, J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 1824-1829.
[78] A. Wisaner, C. V. Grudzinskas, J. Org. Chem. 1978, 49, 3972-3974.
[79] A. Lutz, T. R. Ward, M. Albrecht, Tetrahedron 1996, 52, 12197-12208.
[80] L. H. J. Lajunen, J. Saarinen, S. Parhi, Talanta 1980, 27, 71-74.
[81] A. Basha, M. Lipton, S. M. Weinreb, Tetrahedron Lett. 1977, 4171-4174.
[82] W. König, R. Geiger,. Chem. Ber. 1970, 103, 788–798.
[83] J. M. Bobbit, D. A. Scola, J. Org. Chem. 1960, 25, 560-564.
[84] L. Weinhub, S.R. Oles, N. Kalieh, J. Org. Chem. 1968, 33, 1679-1681.
[85] J. K. Stille, Angew. Chem. 1986, 98, 504-519; Angew. Chem. Int. Ed. 1986, 25, 508-524.
[86] a) J. Otera, Esterification, Wiley, 2003; b) A. Parenty, X. Moreau, J.-M. Campagne,
Chem. Rev. 2006, 106, 911-939.
[87] B. Neises, W. Steglich, Angew. Chem. 1978, 90, 556-557; Angew. Chem. Int. Ed. 1978,
17, 522-524.
[88] J. Inanaga, K. Hirata, H. Saeki, T. Katsuki, M. Yamaguchi, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1979,
52, 1989-1993.
[89] E. J. Corey, K. C. Nicolaou, J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 5614-5616.
[90] O. Mitsunobu, M. Eguchi, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1967, 40, 2380-2382.
[91] O. Mitsunobu, M. Yamada, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1971, 44, 3427-3430.
[92] K. Takai, K. Kimura, T. Kuroda, T. Hiyama, H. Nozaki, Tetrahedron Lett. 1983, 24,
5281-5284.
- 107 -
[93] a) Y. Kobayashi, A. Fukuda, T. Kimachi, M. Ju-ichi, Y. Takemoto, Tetrahedron, 2005,
61, 2607–2622; b) R. A. Pilli, M. M. Victor, A. de Meijere, J. Org. Chem. 2000, 65, 5910-
5916.
[94] A. J. Fatiadi, Synthesis 1976, 65-104.
[95] L. A. Paquette, J. E. Hofferberth, J. Org. Chem. 2003, 68, 2266-2275.
[96] H. Lindlar, Helv. Chim. Acta 1952, 35, 446-450.
[97] J. Choi, N. M. Yoon, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 1057-1059.
[98] a) C. A. Brown, V. K. Ahuja, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1973, 553-554; b) C. A.
Brown, V. K. Ahuja, J. Org. Chem. 1973, 38, 2226-2230.
[99] B. M. Choudary, G. Vasantha, M. Sharma, P. Bharathi, Angew. Chem. 1989, 101, 506-
507; Angew. Chem. Int. Ed. 1989, 28, 465-466.
[100] Â. de Fatima, L. K. Kohn, M. A. Antônio, J. E. de Carvalho, R. A. Pilli, Bioorganic &
Medicinal Chemistry 2004, 5437–5442.
[101] M. Toyota, N. Yamamoto, Y. Nishikawa, K. Fukumoto, Heterocycles 1995, 40, 115-
118.
[102] W. L. F. Armarego, C. Chai, Purification of Laboratory Chemicals, 5 Aulflage,
Elsevier, 2003.
[103] A. J. Watters, R. C. Hockett, C. S. Hudson, J. Am. Chem. Soc. 1939, 61, 1528-1530.
[104] A. D. Winkler, G. J. Holan, J. Med. Chem. 1989, 32, 2084-2089.
[105] R. R. Contreras, J. P. Kamerling, J. F. G. Vliegenthart, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas.
1991, 110, 85-88.
[106] R. L. Lyman, A. L. Livingston, E. M. Bickoff, A. N. Booth, J. Org. Chem. 1958, 23(5),
756–758.
[107] A. S. Bhat, J. L. Whetstone, R. W. Brueggemeier, Tetr. Lett. 1999, 2469-2472.
[108] Y. Tanoue, A. Terada, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1992, 65(10), 2854-2856.
[109] G-A. Craze, A. J. Kirby, J. Chem. Soc., Perkin II, 1974, 61-66.
- 108 -
Lebenslauf
Personliche Daten:
Name: Ivan Shuklov
Geburtstag: 27.07.1979
Geburtsort: Moskau, Russland
Familienstand: ledig
Schulausbildung:
1985 - 1994 Schule N158 in Moskau
1994 - 1996 Schule N1303, „Chemisches Lyzeum“, Moskau
Hochschulbildung:
Sep.1996 – 16 Feb. 2002 Studium Chemie am Höheren chemischen College der Russischen
Akademie der Wissenschaften, Mendeleev Russische Universität für
chemische Technologie, Russland
Jan. 2001 - Nov. 2001 Auslandsstudium an der TU Braunschweig
16 Feb. 2002 Diplomarbeit: “Synthesis new ortho-disubstituted[2.2]paracyclophanes
as a chiral N,O- and N,P- lygands
Abschluss: Dipl.-Chem.
Berufstätigkeit:
Jan. 2001 - Nov. 2001 Technische Universität Braunschweig, Deutschland
Mar. 2002 – Aug. 2002 Zentrum für Photochemie, Moskau, Rußland
12.02.2003 - 31.12.2004 Wissenschaftliche Hilfskraft, Universität Paderborn
01.09.2002 - 31.12.2002; Wissenschaftlicher Mitarbeiter, Universität Paderborn
01.01.2005 - 31.06.2006
Promotion:
Sep.2002 - Sep.2006 Arbeiten zur Promotion an der Universität Paderborn unter der
Leitung von Prof. Dr. K. Krohn
Thema der Dissertation: „Synthese der 4-Deoxy-D-lyxo-hexose-
Derivate und Untersuchung zur Synthese des Makrolid-Antibiotikums
LL-Z 1640-2“
Publikationsliste:
Aus der vorliegenden Arbeit sind folgende Veröffentlichungen hervorgegangen:
[1] K. Krohn, I. Shuklov, Two Efficient Syntheses of Protected 4-Deoxy-D-lyxo-hexose (4-Desoxy-
mannose), Journal of Carbohydrate Chemistry, 2006, 25(4), 331-343.
[2] Posterbeitrag bei der „7 Frühjahrssymposium 2005“ in Berlin
Weitere Veröffentlichungen:
[3] V. I. Rozenberg, T. I. Danilova, E. V. Sergeeva, I. A. Shouklov, Z. A. Starikova, Henning Hopf,
Klaus Kühlein, Efficient Synthesis of Enantiomerically and Diastereomerically Pure
[2.2]Paracyclophane-Based N,O-Ligands, European Journal of Organic Chemistry, 2003, 432 –
440.
